HU215092B - Eljárás alfa-aminosav-amidok előállítására - Google Patents

Eljárás alfa-aminosav-amidok előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU215092B
HU215092B HU9401818A HU9401818A HU215092B HU 215092 B HU215092 B HU 215092B HU 9401818 A HU9401818 A HU 9401818A HU 9401818 A HU9401818 A HU 9401818A HU 215092 B HU215092 B HU 215092B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
amino acid
group
aryloxycarbonyl
compound
process according
Prior art date
Application number
HU9401818A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9401818D0 (en
HUT71706A (en
Inventor
Georges Blondeel
Roland Callens
Original Assignee
Solvay
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Solvay filed Critical Solvay
Publication of HU9401818D0 publication Critical patent/HU9401818D0/hu
Publication of HUT71706A publication Critical patent/HUT71706A/hu
Publication of HU215092B publication Critical patent/HU215092B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
    • C07K1/06—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using protecting groups or activating agents
    • C07K1/061—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using protecting groups or activating agents using protecting groups
    • C07K1/063—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using protecting groups or activating agents using protecting groups for alpha-amino functions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
    • C07C319/20—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides by reactions not involving the formation of sulfide groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

A találmány tárgyát új eljárás képezi a-aminosavamidok előállítására, amelyek különösen peptidszintézisekben alkalmazhatók.
A szintetikus peptideket általában oldatban állítják elő, például dipeptid előállítása során a peptidlánchoz vagy másik aminosavhoz olyan aminosavnak az addicionálásával (kondenzálásával), amelynek aminocsoportja védett és karboxilcsoportja aktivált. Az ilyen eljárások azonban sok lépésből állnak. így egy dipeptidnek két oldalláncán reakcióképes csoportokat nem tartalmazó két egyszerű aminosavból történő előállításához a kondenzációs reakció előtt az első aminosav aminocsoportját és a második aminosav karboxilcsoportját védeni kell, és az első aminosav karboxilcsoportját aktiválni kell, majd ezután folytatható le az első aminosav aktivált karboxilcsoportja és a második aminosav szabad aminocsoportja közötti kondenzációs reakció, majd ezt követően a dipeptidet alkotó első aminosav aminocsoportjáról és a dipeptidet alkotó második aminosav karboxilcsoportjáról a védőcsoportokat el kell távolítani. A szintézis átlagos kitermelését a reakciólépések nagy száma befolyásolja, főleg abban az esetben, ha királis szempontból tiszta terméket kívánunk előállítani, lásd Chemistry of Amino Acids, I. Wiley Sons Inc. New York, London 1961 (I. P. Greenstein és M. Winik szerzők) és The Peptides Vol. I. Academic Press, New York, London 1965 (E. Schröder és K. Lübke szerzők).
A találmány céljául tűztük ki az ismert, oldatban lefolytatott peptidszintézisek hátrányainak kiküszöbölését α-aminosavat és szabad aminocsoportot tartalmazó vegyületet felhasználó olyan új eljárással, amely kevesebb reakciólépésből áll, és amellyel a kívánt terméket jobb kitermeléssel tudjuk előállítani, és ugyanakkor a szerkezet királis tisztasága megmarad.
A találmány tárgyát tehát eljárás képezi N“-aril-oxikarbonil-csoporttól mentes α-aminosav-amid előállítására, amely szerint R,R2NH általános képletű vegyületet, ahol
R) és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkil-, cikloalkil- vagy aralkil-csoport vagy Rj és R2 együtt aliciklusos csoportot alkot, és az alkil-, cikloalkil-, aralkil-csoport és az aliciklusos csoportok adott esetben legalább egy oxigén-, nitrogén- vagy kénatomot tartalmazó funkciós csoporttal helyettesítettek. R-O-CO- általános képletű Na-aril-oxi-karbonil-csoportot tartalmazó α-aminosawal reagáltatunk, ahol az R-O-CO- általános képletű csoport az a-aminosav α-helyzetű nitrogénatomjához kapcsolódik, és ahol R jelentése arilcsoport, lúgos közegben az RjR2NH általános képletű vegyületnek az N“-aril-oxi-karbonil-aminosavhoz viszonyított legalább 1 mólaránya mellett. Az eljárás különösen előnyös a peptidszintézisben.
A találmányunk értelmében az aminosav olyan vegyület, amely legalább egy aminocsoportot és legalább egy karboxilcsoportot tartalmaz. Az „aminosav” kifejezés tágabb értelmezése szerint ez bármely olyan aminosavat jelent, amelyben meghatározott egyéb csoportok adott esetben szerves csoportokhoz, így védőcsoportokhoz kapcsolódnak. Az α-aminosavak különösen olyan aminosavakat jelentenek, amelyek legalább egy aminocsoportot és legalább egy karboxilcsoportot tartalmaznak, és ezek a molekula azonos szénatomjához kapcsolódnak. Az aminosav lehet különösen alanin, valin, leucin, izoleucin, prolin, fenil-alanin, triptofán, metionin, glicin, szerin, treonin, cisztein, tirozin, aszparagin, glutamin, lizin, arginin, hisztidin, glutaminsav vagy aszparaginsav.
Az N“-aril-oxi-karbonil-csoportot tartalmazó a-aminosav-származékokat a továbbiakban N“-aril-oxi-karbonil-amino-savaknak nevezzük, és olyan a-aminosavszármazékokat jelentenek, amelyekben az R-O-CO- általános képletű aril-oxi-karbonilcsoport - a képletben R jelentése arilcsoport - az aminosav a-aminocsoportjának nitrogénatomjához kapcsolódik.
A találmányunk értelmében a peptid legalább két előzőekben definiált aminosavból származó vegyület, amelyben legalább egy, két aminosav közötti kötés normál peptidkötés, azaz az aminosav a-aminocsoportja és a másik aminosav karboxilcsoportja közötti amidkötés.
A találmányunk szerinti eljárásban az N“-aril-oxikarbonil-aminosav alkalmazása lényeges. Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy az aminosav a-aminocsoportjához kapcsolódó aril-oxi-karbonil-csoport szabad aminocsoportot tartalmazó vegyület jelenlétében reakciót indukál az aminosav szabad karboxilcsoportja és a vegyület szabad aminocsoportja között, és felszabadítja az aminosav aminocsoportját a hozzá kapcsolódó aril-oxi-karbonil-csoporttól. A találmány szerinti eljárással könnyen lehet előállítani N“-aril-oxi-karbonilcsoporttól mentes a-aminosav-amidot.
A találmány szerint alkalmazott aminosav N“-ariloxi-karbonil-származéka általában 7-15 szénatomos aril-oxi-karbonil-csoportot tartalmaz. Az aril-oxikarbonil-csoport a leggyakrabban legalább egyszeresen 1—4 szénatomos alkilcsoporttal, nitrocsoporttal, halogénatommal vagy halogén-alkil-csoporttal helyettesített fenil-oxi-karbonil- vagy naftil-oxi-karbonil-csoport. A találmány szerinti eljárásban alkalmazható aril-oxikarbonil-csoportok példáiként felsoroljuk a következőket: fenil-oxi-karbonil-, tolil-oxi-karbonil-, xilil-oxikarbonil-, mezitilil-oxi-karbonil-, etil-fenil-oxikarbonil-, dietil-fenil-oxi-karbonil-, propil-fenil-oxikarbonil-, izopropil-fenil-oxi-karbonil-, nitro-fenil-oxikarbonil-, dinitro-fenil-oxi-karbonil-, klór-fenil-oxikarbonil-, (tríklór-metil)-fenil-oxi-karbonil-, (trifluormetil)-fenil-oxi-karbonil- és naftil-oxi-karbonil-csoport. Az aril-oxi-karbonil-csoport előnyösen fenil-oxikarbonil-, tolil-oxi-karbonil-, p-nitro-fenil-oxikarbonil-, 2,4-dinitro-fenil-oxi-karbonil-, p-klór-feniloxi-karbonil- vagy p-(triklór-metil)-fenil-oxi-karbonilcsoport. Jó eredményeket kapunk a találmány szerint az aminosav N“-fenil-oxi-karbonil-származékának alkalmazásával.
A találmányunk szerint bármely a-aminosav N“-aril-oxi-karbonil-származékát használhatjuk.
Az N“-aril-oxi-karbonil-aminosav könnyen hozzáférhető, olcsó termék. Előállítható az aminosavak
HU 215 092 Β aminocsoportjához alkil-oxi-karbonil- vagy aralkil-oxikarbonil típusú védőcsoportok kapcsolásához hasonló módon végzett acilezéssel. Ismert eljárás a SchottenBaumann-féle eljárás, amely szerint az aminosav nátriumsóját vizes közegben megfelelő acilezőszerrel, így aril-klór-formiáttal vagy aril-oxi-karbonil-szukcinimiddel reagáltatjuk.
Az N“-aril-oxi-karbonil-aminosavak jó eredménnyel, előnyösen állíthatók elő az aminosav perszililezett származékából. A perszililezett származék előállítható például feleslegben alkalmazott trimetil-ciano-szilánnal visszafolyatás közben addig történő forralással, míg homogén oldat keletkezik. Ezt az oldatot azután például metilénkloriddal hígítjuk, és lehűtjük -10 °C alatti, előnyösen -15 °C alatti vagy -15 °C hőmérsékletre. Ezután lassan beadagolunk sztöchiometrikus mennyiségű aril-klórformiátot, majd néhány perc reakció után a reakcióelegyet bepároljuk, és az N“-aril-oxi-karbonil-aminosavat a legcélszerűbb módon izoláljuk, figyelembevéve fizikaikémiai jellemzőit.
A találmány szerinti eljárásban az R]R2NH általános képletű vegyület természetétől függően primer, szekunder vagy tercier amidokat állíthatunk elő. Az N“aril-oxi-karbonil-aminosawal a találmány szerinti eljárásban reagáltatott RjR2NH általános képletű vegyületben az alkil-, cikloalkil-, aralkil- és aliciklusos csoportok egyszeresen vagy többszörösen helyettesítve lehetnek legalább egy oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot tartalmazó funkciós csoporttal, különösen karboxil-, hidroxil-, merkapto-, indolil- vagy imidazol-csoporttal. A találmány szerinti eljárásban alkalmazható vegyületek például az ammónia, a primer és szekunder aminok, az aminosavak és a peptidek. A találmány szerinti eljárást különösen előnyösen RjR2NH általános képletű vegyületként ammóniát felhasználva folytatjuk le. Ebben az esetben a dipeptidek szintézisére szolgáló eljárás rendkívül egyszerű.
A találmány szerinti eljárást lúgos közegben folytatjuk le.
A találmány szerinti eljárást általában vizes folyadékközegben folytatjuk le, előnyösen ez tartalmaz vízzel elegyedő szerves oldószert, amelyben az N“-ariloxi-karbonil-aminosav és az R|R2NH általános képletű vegyület legalább részben oldódik. Megfelelő szerves oldószerek a találmány szerinti eljárásban a rövid szénláncú alkoholok, különösen a metanol, az etanol és az izopropanol, továbbá a tetrahidrofürán és a dimetoxietán. Jó eredményeket kapunk közegként víz/etanol elegyét alkalmazva. A víz/szerves oldószer tömegaránya széles határok között változhat. Általában legalább 0,1 és nem haladja meg a 10-et.
A közeg lúgosságát elérhetjük a közeghez bázikus vegyületnek, például szervetlen bázisnak, így lítiumhidroxidnak, nátrium-hidroxidnak vagy kálium-hidroxidnak vagy a reakciókörülmények között inért szerves bázisnak, így tercier-aminnak az adagolásával. Jó eredményeket kapunk különösen lítium-hidroxid vagy trietil-amin alkalmazásával. Ha a szabad aminocsoportot tartalmazó vegyület szabad karboxil funkciós csoportot tartalmazó aminosav vagy peptid, a bázikus vegyületet olyan mennyiségben alkalmazzuk, hogy ez a karboxil funkciós csoportot semlegesítse. Ha a szabad aminocsoportot tartalmazó vegyület megfelelően lúgos jellegű, a közeg lúgosságát adott esetben úgy biztosítjuk, hogy ezt a vegyületet az N“-aril-oxi-karbonil-aminosavval a sztöchiometrikus mennyiségnél nagyobb mennyiségben reagáltatjuk.
A találmány szerinti eljárásban a folyékony reakcióközegben a reagensek koncentrációja széles határok között változhat. Az Na-aril-oxi-karbonil-aminosavat általában 0,05 és 5 mol/liter, előnyösen 0,1 és 1 mol/liter közötti mennyiségben alkalmazzuk.
Az RjR2NH általános képletű vegyületnek és az N“aril-oxi-karbonil-aminosavnak a mólaránya általában legalább 1. Ez az arány előnyösen legalább 1,1. Ennek az aránynak elvileg felső határa nincsen. A gyakorlatban általában a szabad aminocsoportot tartalmazó vegyületnek és az N“-aril-oxi-karbonil-aminosavnak a mólaránya 100-nál nagyobb. A legtöbb esetben ez a mólarány a 10-et nem haladja meg. Ha a szabad aminocsoportot tartalmazó vegyület aminosav vagy peptid, a mólarány előnyösen legfeljebb 5.
A reakciót lefolytathatjuk szobahőmérséklettől a szerves oldószer forráspontjáig teijedő hőmérsékleten. Előnyösen 30-80 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk. A reakcióhőmérséklet különösen előnyös 40-60 °C között.
A megadott reakciókörülmények között a reakcióidő általában legfeljebb 10 óra. A reakció a legtöbb esetben 1 és 4 óra közötti idő alatt befejeződik.
A találmány szerinti eljárás különösen előnyös az α-aminosav-amidok előállítására ismert eljárásokkal összehasonlítva. A találmány szerinti eljárásban alkalmazott aminosav N“-aril-oxi-karbonil-származéka könnyen és olcsón előállítható aminosavakból. Könnyen izolálható tiszta alakban. Stabil és hosszú ideig eltartható. A találmány szerinti eljárás különösen előnyös a peptidszintézisben, azaz ha az R]R2NH általános képletű vegyület aminosav vagy peptid. Ebben az esetben egy rendkívül egyszerű peptidszintézis-eljárásról van szó, amely hatásos és rendkívül kedvező a vegyületek kiralitásának szempontjából. A találmány szerinti eljárásban az aril-oxi-karbonil-csoport az α-aminocsoport védőcsoportjaként és a másik vegyület aminocsoportjának a karboxilcsoporttal végbemenő kondenzációs reakciójában aktivátorként is szerepel. Emellett az aminosav N“-aril-oxi-karbonilszármazéka reagál az R,R2NH általános képletű vegyülettel, az aminosav aminocsoportja ezzel egyidejűleg felszabadul a hozzá kapcsolódó aril-oxi-karbonilcsoportból. Az aril-oxi-karbonil-csoport eltávolításával a közegben csak viszonylag nem káros melléktermékek keletkeznek, és ezek a szintézist nem zavarják, így például ha fenil-oxi-karbonil-csoport-tartalmú vegyületet használunk, csak fenol és szén-dioxid keletkezik. Ha a felhasznált vegyületek nagyon labilis csoportokat, így védőcsoportokat tartalmaznak, a közegben keletkező melléktermékek a vegyületeknek semmiféle bomlását nem idézik elő. A szokásos szintézisutakkal összehasonlítva a találmányunk szerint a
HU 215 092 Β szintetikus peptideket sokkal egyszerűbben lehet előállítani. így például oldalláncúkon reakcióképes funkciós csoportokat nem tartalmazó két egyszerű aminosavból elő lehet a találmány szerinti eljárással dipeptidet állítani csak két egyszerű lépésben, az első lépésben az első aminosav aminocsoportjához kapcsoljuk az aril-oxi-karbonil-csoportot, és a második lépésben a kapott Na-aril-oxi-karbonil-aminosavat reagáltatjuk a második aminosavval. Nem szükséges az első aminosav karboxilcsoportját aktiválni, nincs szükség kapcsolószerre és védőcsoport-eltávolítási lépésre sem. A találmány szerinti eljárás különösen előnyös dipeptidek előállítására.
Leírásunkban az aminosavakat és a peptideket az IUPAC nómenklatúra szerint nevezzük el, mint azt például a „Nomenclature and Symbolism fór Amino Acids and Peptides, Recommendations 1983”, Eur. J. Biochem. (1984), 138, 9-37. oldal irodalom leíqa. Ellenkező értelmében az aminosavak (L)-aminosavak.
A következőkben találmányunkat példákkal mutatjuk be.
A példákban a végtermékeket és az intermediereket a következőkben ismertetett analitikai módszerekkel meghatározott jellemzőkkel jellemezzük:
- optikai forgatóképesség (a): 589 nm-nél mérjük 25 °C hőmérsékleten
- vékonyréteg-kromatográfía (TLC):
Merck 60F-254 szilikagél lemezek eluálószer: Rf(l) etil-acetát:n-butanol: ecetsav:víz 1:1:1:1 térf./térf./térf./térf.
Rf(2) acetonitril:kloroform:ecetsav:víz 5:2:2:1 térf./térf./térf./térf.
- Nagynyomású folyadékkromatográfia (HPLC):
pm Vydac C-18 oszlop eluálás: 98 térf.% A + 2 térf.% B —> 25 térf.% A + 75 térf.% B gradiens, perc alatt (A = 0,1 térf.% trifluor-ecetsavat tartalmazó víz;
B = 0,1 térf.% trifluor-ecetsavat tartalmazó acetonitril) áramlási sebesség: 2 ml/perc detektálás: 220 nm UV
- Magmágneses rezonancia (NMR):
500 MHz Brüker AMX berendezés eltolódás ppm-ben
A rezonancia megjelenése: m = multiplett, s = szingulett, d = dublett, t = triplett, q = kvartett, kvint = kvintett, o = oktett.
1. példa
Triptofil-alanin és triptofil-(D)-alanin szintézise 2,922 g (9 mmol) N“-fenil-oxi-karbonil-triptofánt feloldunk 20 ml metanolban. 3,204 g (36 mmol) (D,L)-alanint feloldunk 20 ml vízben, és 3,643 g amin hozzáadásával trietil-amin-sóját képezzük. A két oldatot összekeverjük, majd enyhe visszafolyatás közben forraljuk, míg az N“-fenil-oxi-karbonil-triptofán eltűnik. A metanolt csökkentett nyomáson lepároljuk, és a visszamaradó anyagot 4,9 g (36 mmol) KHSO4-gyel semlegesítjük 30 ml vízben. A reakció alatt felszabadult fenol nagy részét etil-acetáttal extraháljuk, a vizes fázist 250 ml-re hígítjuk, majd preparatív kromatográfiásan (DeltaPak Cl 8, fordított fázis) tisztítjuk. A tiszta frakciókat egyesítjük, majd fagyasztva szárítjuk, így
1.12 g triptofíl-alanint (Trp-Alá) és 0,66 g triptofil(D)-alanint (Trp-(D)-Ala) kapunk optikailag tiszta formában. A kapott termékek fizikai-kémiai jellemzői a következők:
a = + 17,9 (c = 1,1 térf.% ecetsav)
Olvadáspont: 104 °C
TLC: Rf(l) = 0,63
HPLC Rt: 8,44 perc
NMR (Ή) DMSO-d6-ban:
10,92 (1H, s), NH indol, 8,45 (1H, széles s), NH Alá, 7,63 (1H, d), H4 indol, 7,32 (1H, d), H7 indol, 7,20 (1H, s), H2 indol, 7,05 (1H, t), H6 indol,
6,97 (1H, t), H5 indol, 4,16 (1H, széles q), Ha Alá, 3,76 (1H, dd), Ha Trp, 3,19 (1H, dd), ΗβΑ Trp,
2,90 (1H, dd), ΗβΒ Trp, 1,25 (1H, t), CH3 Alá.
Trp-(D)-Ala a = +79,1 (c = 1,1 térf.% ecetsav)
Olvadáspont: 107 °C
TLC: Rf(l) = 0,59
NMR (’H) DMSO-d6-ban:
10.88 (1H, s), NH indol, 8,20 (1H, széles s), NH Alá, 7,58 (1H, d), H4 indol, 7,32 (1H, d), H7 indol, 7,16 (1H, s), H2 indol, 7,05 (1H, t), H6 indol,
6,97 (1H, t), H5 indol, 4,05 (1H, széles q), Ha Alá, 3,73 (1H, dd), Ha Trp, 3,12 (1H, dd), ΗβΑ Trp,
2.88 (1H, dd), ΗβΒ Trp, 1,12 (1H, t), CH3 Alá.
2. példa (z-terc-Butil-oxi-karbonil)-lizil-(z-terc-butil-oxikarbonil)-lizin ((Boc)Lys-(Boc)Lys) szintézise 1,46 g (4 mmol) Ne-terc-butil-oxi-karbonil-Nafenil-oxi-karbonil-lizint feloldunk 16 ml etanolban.
1.13 g (4,6 mmol) NMerc-butil-oxi-karbonil-lizint, 1,91 ml (13,8 mmol) trietil-amint és 4 ml vizet adunk a kapott oldathoz. Az így kapott oldatot enyhe visszafolyatás közben forraljuk (= 80 °C) 5 órán át, majd lehűtjük szobahőmérsékletre, és 12,2 ml 1 n sósavoldattal semlegesítjük. Az etanolt vákuumban lepároljuk. A visszamaradó anyagot (= 15 g) 3 órán át hűtőszekrénybe helyezzük. A kiváló csapadékot szűréssel elválasztjuk, majd 7 ml hideg vízzel és 25 ml éteres kénsavoldattal mossuk. Szárítás után 1,42 g (Boc)Lys(Boc)Lys-t kapunk, a kitermelés 75%. Egy mintát metanol/víz elegyéből átkristályosítunk, ennek fizikai-kémiai jellemzői a következők:
a = +19,2 (c = 1, metanol)
Olvadáspont: 180-189 °C
TLC: Rf(l) = 0,85
HPLC Rt: 20,79 perc
NMR (’H) CDjOD-ben:
4,26 (1H, dd), Ha Lys2 3,86 (1H, t), Ha Lysl,
3,04 (4H, kvint) Lysl+2 He, 1,95-1,80 (3H, m),
Lys Ηβ, 1,73 (1H, m), Lys Ηβ, 1,50-1,40 (26H, m) Ηγ+δ+t-Bu.
Ez a példa a találmányunk szerinti eljárás különösen előnyös voltát mutatja homodipeptidek előállítására, a
HU 215 092 Β szabad aminocsoportot tartalmazó vegyületet és az N“aril-oxi-karbonil-aminosavat sztöchiometrikus mólarányban kapjuk.
3. példa
S-(tritil)-cisztein-amidszintézise ((TrtjCys-NHfi
48,5 g (100 mmol) N“-fenil-oxi-karbonil-S-tritilciszteint feloldunk 200 ml tetrahidrofuránban. A kapott oldathoz 135 ml 25 tömeg%-os vizes ammónium-hidroxid-oldatot (= 1,75 mól) adunk. Az így kapott oldatot 5 órán át melegítjük keverés közben 50 °C hőmérsékleten. Lehűlés után a reakcióelegyet 400 ml metil-tercbutil-éterrel hígítjuk. A kapott vizes fázist elöntjük, és a szerves fázist háromszor mossuk 200 ml 5 tömeg%-os vizes nátrium-klorid-oldattal. A kapott reakcióelegyet 50 ml vízzel kezeljük, és a kapott S-(tritil)-ciszteinamidot 13,6 g, 70 ml vízben oldott KHSO4 adagolásával hemiszulfátja formájában kicsapjuk. A kapott terméket szűréssel elválasztjuk, és 150 ml hideg vízzel mossuk, majd szárítjuk. így 29 g terméket kapunk (kitermelés: 71%). A kapott termék fizikai-kémiai jellemzői a következők:
α = +18 (c = 1, metanol)
TLC: Rf(2) = 0,80
HPLC Rt: 25,3 perc
NMR (Ή) CD3OD-ben: (+ egy csepp trifluor-ecetsav)
7,42 (6H, d), 7,32 (6H, t), 7,26 (3H, d), ο-, m-, ptrítil, 3,53 (1H, t), Ha, 2,67 Ηβ (2H, o).
A példa mutatja a találmány szerinti eljárás előnyös voltát olyan aminosav-amid előállítására, amely oldalláncának végén nagyon labilis védőcsoport van.

Claims (10)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás N“-aril-oxi-karbonil-csoporttól mentes α-aminosav-amid előállítására, azzal jellemezve, hogy R]R2NH általános képletű vegyületet, ahol Rj és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkil-, cikloalkil- vagy aralkil-csoport vagy R, és R2 együtt aliciklusos csoportot alkot, és az alkil-, cikloalkil-, aralkil-csoport és az aliciklusos csoportok adott esetben legalább egy oxigén-, nitrogén- vagy kénatomot tartalmazó funkciós csoporttal helyettesítettek,
    R-O-CO- általános képletű N“-aril-oxi-karbonil-csoportot tartalmazó α-aminosavval reagáltatunk, ahol az R-O-CO- általános képletű csoport az a-aminosav α-helyzetű nitrogénatomjához kapcsolódik, és ahol R jelentése arilcsoport, lúgos közegben az RjR2NH általános képletű vegyületnek az N“-aril-oxi-karbonil-aminosavhoz viszonyított legalább 1 mólaránya mellett.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az aminosav N“-aril-oxi-karbonil-származékaként 7-15 szénatomos aril-oxi-karbonil-csoportot tartalmazó vegyületet használunk.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy aril-oxi-karbonil-csoportként adott esetben legalább egyszeresen 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, nitrocsoporttal, halogénatommal vagy halogén-alkil-csoporttal helyettesített fenil-oxi-karbonil- vagy naftil-oxikarbonil-csoportot tartalmazó vegyületet alkalmazunk.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy aril-oxi-karbonil-csoportként fenil-oxi-karbonil-, tolil-oxi-karbonil-, p-nitro-fenil-oxi-karbonil-, 2,4dinitro-fenil-oxi-karbonil-, p-klór-fenil-oxi-karbonilvagy p-(triklór-metil)-fenil-oxi-karbonil-csoportot tartalmazó vegyületet használunk.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy aril-oxi-karbonil-csoportként fenil-oxi-karbonilcsoportot tartalmazó vegyületet használunk.
  6. 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy RjR2NH általános képletű vegyületként ammóniát, primer vagy szekunder amint, aminosavat vagy pepiidet használunk.
  7. 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy RjR2NH általános képletű vegyületként aminosavat használunk.
  8. 8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót folyékony, vízzel elegyedő szerves oldószert tartalmazó vizes közegben folytatjuk le.
  9. 9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az Na-aril-oxi-karbonil-aminosavat 0,05-5 mol/liter koncentrációban használjuk.
  10. 10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az RjR2NH általános képletű vegyületnek és az Na-aril-oxi-karbonil-aminosavnak a mólaránya legalább 1,1.
HU9401818A 1993-06-18 1994-06-17 Eljárás alfa-aminosav-amidok előállítására HU215092B (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
BE9300622A BE1007184A3 (fr) 1993-06-18 1993-06-18 Procede de preparation d'un amide d'alpha-aminoacide, utilisable en synthese peptidique.

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9401818D0 HU9401818D0 (en) 1994-09-28
HUT71706A HUT71706A (en) 1996-01-29
HU215092B true HU215092B (hu) 1998-09-28

Family

ID=3887113

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9401818A HU215092B (hu) 1993-06-18 1994-06-17 Eljárás alfa-aminosav-amidok előállítására

Country Status (12)

Country Link
US (1) US5506362A (hu)
EP (1) EP0633267B1 (hu)
JP (1) JP3466709B2 (hu)
AT (1) ATE206134T1 (hu)
AU (1) AU684763B2 (hu)
BE (1) BE1007184A3 (hu)
CA (1) CA2125636C (hu)
DE (1) DE69428401T2 (hu)
ES (1) ES2164686T3 (hu)
HU (1) HU215092B (hu)
IL (1) IL109977A (hu)
SG (1) SG43028A1 (hu)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6160122A (en) * 1996-06-28 2000-12-12 Abbott Laboratories Process for the preparation of a disubstituted thiazole
WO1999014189A1 (en) * 1997-09-18 1999-03-25 Hyundai Pharm. Ind. Co., Ltd. Amino acid derivatives
KR101238133B1 (ko) * 2004-04-08 2013-03-04 밀레니엄 파머슈티컬스 인코퍼레이티드 엡티피바타이드 및 관련 중간체 화합물의 제조 방법

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3339308A1 (de) * 1983-10-29 1985-07-25 Heinz Dr. Berndt Der o-hydroxiphenyloxicarbonyl-rest, eine neue aminoschutzgruppe fuer aminosaeuren, aminosaeure-derivate, peptide sowie peptid-derivate
EP0401817B1 (en) * 1989-06-09 1995-09-13 Research Corporation Technologies, Inc. Reagents for rapid peptide synthesis
DE3936298A1 (de) * 1989-11-01 1991-05-02 Bayer Ag Substituierte aminosaeureamid-derivate deren herstellung und verwendung
DE4030062A1 (de) * 1990-09-22 1992-03-26 Bayer Ag Substituierte aminosaeureamid-derivate deren herstellung und verwendung
BE1005720A3 (fr) * 1992-03-20 1993-12-28 Solvay Procede de synthese peptidique et nouveaux intermediaires de synthese.

Also Published As

Publication number Publication date
BE1007184A3 (fr) 1995-04-18
ES2164686T3 (es) 2002-03-01
JPH0717998A (ja) 1995-01-20
CA2125636C (fr) 2008-05-06
CA2125636A1 (fr) 1994-12-19
SG43028A1 (en) 1997-10-17
EP0633267B1 (fr) 2001-09-26
IL109977A (en) 1999-10-28
HU9401818D0 (en) 1994-09-28
EP0633267A1 (fr) 1995-01-11
HUT71706A (en) 1996-01-29
DE69428401T2 (de) 2002-06-20
AU684763B2 (en) 1998-01-08
US5506362A (en) 1996-04-09
IL109977A0 (en) 1994-10-07
ATE206134T1 (de) 2001-10-15
AU6478294A (en) 1994-12-22
DE69428401D1 (de) 2001-10-31
JP3466709B2 (ja) 2003-11-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2875834B2 (ja) ウレタン保護アミノ酸‐ｎ‐カルボキシ無水物
FI79329B (fi) Nytt foerfarande foer framstaellning av pentapeptiden h-arg-x-asp-y-tyr-r och vid foerfarandet anvaenda mellanprodukter.
TWI383995B (zh) 擬脯胺酸二肽
HU215092B (hu) Eljárás alfa-aminosav-amidok előállítására
US5322931A (en) Process for synthesizing peptides - fragment condensation
BE1005720A3 (fr) Procede de synthese peptidique et nouveaux intermediaires de synthese.
US4038282A (en) Pyridyl-4-methyl-succinimidocarbonate and process for its preparation
HU208838B (en) Method for producing peptones containing aza aminoacides by means of solid-phase synthesis
US7030214B2 (en) Ureins derived from α, ω, diamino acids and process for their preparation
US3872099A (en) Method of producing active amino acid esters
US4033997A (en) Preparation of dopamine derivatives
FR2864830A1 (fr) Procede de synthese sur support solide de composes peptidiques, notamment de composes peptidiques comportant un residu arginine
US3984417A (en) Method of producing active amino acid esters
US3880838A (en) Amino acid derivatives
JPH0533946B2 (hu)
Gitu et al. Bepartment of Chemistry, University of Nairobi, PO Box 30197, Nairobi, Kenya (Received November 19, 1997)
SI21506A (sl) Postopek za pripravo perindoprila
JPH09278792A (ja) 新規ｎ−アルキルアスパルチルトリペプチド誘導体及び甘味剤
JPS6256857B2 (hu)
JPH085812B2 (ja) 酸アミド化合物の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees