JP3442073B2 - 中枢神経賦活剤 - Google Patents
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Description
は、ミカン科植物の植物体処理物若しくはその抽出処理
物又はリモノイド類を含有する中枢神経賦活剤に関す
る。
(Phellodendron amurense)の周皮を除いた樹皮であ
るオウバク(黄柏)あるいはそれを粉末としたオウバク
末(黄柏末)は、従来から健胃薬として用いられてい
る。しかしながら、従来、それらを中枢神経の賦活を目
的として使用することはなかった。本発明者は、意外に
も、ミカン科植物の植物体処理物又はその抽出処理物に
中枢神経賦活作用があることを見い出した。
物、特にはその抽出処理物を食品に添加すると著しい嗜
好向上作用を有することも見い出した。
物の植物体若しくはその乾燥物、又はそれらいずれかの
低級アルカン不溶部、前記低級アルカン不溶部の低級脂
肪酸エステル抽出物、前記低級脂肪酸エステル抽出物の
低級脂肪酸エステル−ハロゲン化低級アルカン可溶部、
前記低級脂肪酸エステル−ハロゲン化低級アルカン可溶
部のリモニン分画及び前記低級脂肪酸エステル−ハロゲ
ン化低級アルカン可溶部のオバクノン分画からなる群か
ら選んだ抽出処理物(但し、ミカン属に属する植物の植
物体及びその乾燥物を除く)を含有することを特徴とす
る、中枢神経賦活剤に関する。
物体及びその乾燥物を除く)」とは、ミカン属に属する
植物の植物体又はその乾燥物を有効成分とする中枢神経
賦活剤が、本発明の範囲に含まれないことを意味し、従
って、ミカン属に属する植物の植物体又はその乾燥物の
いずれかに由来する各種抽出処理物を有効成分とする中
枢神経賦活剤は、本発明の範囲に含まれる。
とする、中枢神経賦活剤にも関する。
は、キハダ属(Phellodendron)に属する植物[例え
ば、キハダ(Phellodendron amu−rense Ruprech
t)]、ミカン属(Citrus)に属する植物[例えば、レ
モン(Citruslimon BURM.f.)、オレンジ(Citrus si
nensis OSBECK.)、グレープフルーツ(Citrus pa−r
adishi MACF.)]、ゴシュユ属(Evodia)に属する植
物[例えば、ゴシュユ(Evodia ru−taecarpa Hook.f
il.et THOMSON)]、ハクセン属(Dictamnus)に属す
る植物[例えば、ハクセン(Dictamnus albus L.subs
p.dasycarpus KITAGAWA)]である。
ダ、ケキハダ(P.amurense Rupr.var.japonicum(Maxi
m.)Ohwi)、ヒロハノキハダ(P.amurenseRupr.var.sac
halinense Fr.Schm.)、ミヤマキハダ(P.amurense R
upr.var.lava−llei(Dode)Sprague)等]、シナキハ
ダ(P.chinense Schneid)及びその変種[P.chineseSc
hneid.forma gla−brinsculum(Schneid.)Hsiao、P.c
hinense Schneid.var.omei−ense Huang、P.chinense
Schneid.var.yunnanense Huang、P.chinense Schne
id.var.falcatum Huang等]、タイワンキハダ(P.wils
onii Hayata et Kanehira)、ゴシュユ、ハクセン等
である。
部、又はそれらの混合物を原料として用いる。植物体の
部位としては、茎、葉、果実又は果皮、更には、樹皮
(特にはキハダ属植物)、根(特にはハクセン属植物)
又は種子(特にはミカン属植物)が好ましい。
ト化又は果汁化した植物体処理物、あるいはそれらを乾
燥して粉末状とした植物体処理物を調製して用いること
ができる。
を粉砕乾燥して粉末化したオウバク末(後述するリモニ
ン及びオバクノンの両者が高含量で共存し、その両者が
相互に作用を強め合うものと考えられる)、又はグレー
プフルーツ、オレンジ等の柑橘類の濃縮果汁、粉末果
汁、あるいはそれらの種子(リモニン含量が高い)であ
る。
用いることもできる。本発明において用いることのでき
る抽出処理物は、前記植物体処理物の低級アルカン不溶
部、前記低級アルカン不溶部の低級脂肪酸エステル抽出
物、前記低級脂肪酸エステル抽出物の低級脂肪酸エステ
ル−ハロゲン化低級アルカン可溶部、前記低級脂肪酸エ
ステル−ハロゲン化低級アルカン可溶部のリモニン分
画、又は前記低級脂肪酸エステル−ハロゲン化低級アル
カン可溶部のオバクノン分画、あるいはそれらの混合物
である。
きる。
5〜8個(好ましくは5〜7個)のアルカン、例えば、
ペンタン、ヘプタン又はヘキサン、特にはn−ヘキサ
ン]で還流下に抽出する。抽出物残渣又はその乾燥体
(以下、「アルカン抽出残渣」と称する)には中枢神経
賦活活性及び食品の嗜好向上活性が認められる。
ば、酢酸、プロピオン酸又は酪酸の低級アルキルエステ
ル、好ましくは酢酸エステル、特には酢酸エチル)で還
流下に抽出する。抽出液又はその乾燥体(以下、「低級
脂肪酸エステル抽出物」と称する)には中枢神経賦活活
性及び食品の嗜好向上活性が認められる。
エステル(例えば、前記した化合物、好ましくは酢酸エ
ステル、特には酢酸エチル)−ハロゲン化低級アルカン
(例えば、炭素数1〜4個の低級アルカンの塩化物、特
にはクロロホルム)で、場合により両者の混合比を徐々
に変化させながらクロマトグラフィ処理し、リモニンを
含有する分画(以下、リモニン分画と称する)又はオバ
クノンを含有する分画(以下、オバクノン分画と称す
る)を得る。これらのリモニン分画及びオバクノン分画
には中枢神経賦活活性及び食品の嗜好向上活性が認めら
れる。
植物体処理物又は抽出処理物を単独で又はそれらを組み
合わせて含有させることができる。
モノイド類を含有するものであることができる。リモノ
イド類は、ミカン科、ニガキ科(Simaroubaceae)又は
センダン科(Meliaceae)等に属する植物に含まれる苦
味を有する四環式トリテルペンの酸化誘導体及びその配
糖体である。リモノイド類に属する好ましい化合物は、
リモニン又はオバクノン及びその配糖体である。リモノ
イド類は、前記又は同様の各種抽出処理物から分離精製
したものでも、化学合成したものでも、あるいは化学的
又は生物化学的に誘導したものでも、更には生物化学的
に合成したものでもよい。
形、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロッ
プ剤、エリキシル剤又は懸濁剤として用いることができ
る。これらの製剤は、常法によって調製することができ
る。
物体処理物若しくは抽出処理物又はリモノイド類(リモ
ニン、オバクノン等)の他に、医薬的に許容される担
体、例えば、一般的な経口用無毒性担体、結合剤、滑沢
剤、崩壊剤、着色剤、甘味料、香料及び/又は防腐剤等
を含有することができる。
に経口投与させることができる。投与対象者は眠気又は
倦怠感を有する者で、その除去あるいは緩和を必要とす
る者である。更に、本発明による中枢神経賦活剤を老人
性痴呆症薬として用いることもできる。本発明の中枢神
経賦活剤の投与量は、患者、治療すべき症状及び/又は
剤形によって変化するが、一般的には、前記の植物体処
理物若しくは抽出処理物に関しては(オウバク末とし
て)、1日当たり、10〜200mg/kg、好ましくは20〜150m
g/kgであり、そしてリモノイド類に関しては、1日当た
り、0.05〜10.0mg/kg、好ましくは0.1〜5.0mg/kgであれ
ば期待する効果が得られる。場合によっては増量するこ
とも可能である。これらの投与量を、1日に1回〜数回
に分けて投与することができる。
向上させることができる。ここで嗜好向上性とは、食品
本来の味覚に加えて、清涼感、爽やか感、さっぱり感、
すっきり感、及び/又ははっきり感を付与することを言
う。
品は特に制限されないが、本発明の食品添加剤を添加す
るのが好ましい食品としては、例えば、菓子類[例え
ば、糖菓(例えば、キャンディー、ゼリー)、ガム類、
アン類、焼物菓子若しくは打物菓子(例えば、クッキィ
ー、ビスケット)、蒸物菓子]、カカオ又はカカオ製品
(例えば、チョコレート、ココア)、冷菓(例えば、氷
菓子、アイスクリーム)、飲料品[例えば、果汁飲料、
清涼飲料(炭酸飲料)、健康飲料]、茶類(例えば、緑
茶、紅茶)、コーヒー等である。
に使用することができ、単に他の配合成分と共に食品配
合成分と混合するだけでよい。添加量は食品の種類によ
って異なるが、一般的には、1回の摂取分に対し、リモ
ノイド類として0.005%以上、好ましくは0.01%以上を
配合させる。
向上すると共に中枢神経賦活活性も有しているので、覚
醒的用途を有する食品(眠気を覚ますための食品)(例
えば、リフレッシュ飲料、ドライバー用食品、老人用健
康食品)に添加すると相乗的に作用するので極めて好ま
しい。
が、これらは本発明の範囲を限定するものではない。
器の抽出管に挿入し、n−ヘキサン 2000mlで24時間還
流下で抽出処理を行なった。抽出管に残留したn−ヘキ
サン抽出残渣約570gを取り出した(以下、n−ヘキサン
抽出残渣Aとする)。
レー抽出器の抽出管に挿入し、酢酸エチル2000mlで24時
間還流下で抽出処理を行なった。抽出管に残留した酢酸
エチル抽出残渣(以下、酢酸エチル抽出残渣Bとする)
約560g及び抽出フラスコに得られた酢酸エチル抽出物
(以下、酢酸エチル抽出物Cとする)約10gを取り出し
た。同様の操作を5回繰り返し、酢酸エチル抽出物Cを
合計約50g得た。
填したガラスカラムに前記の酢酸エチル抽出物C50gを挿
入し、酢酸エチル−クロロホルム混合液(10容量%:90
容量%)で溶出した。
においてエールリッヒ試薬で橙赤色に発色し、210nmに
おいて吸収を示した。この分画28〜35をクロロホルム−
エタノールで精製し、無色の針状結晶約5gを得た。以下
の理化学的データからこの無色針状結晶がリモニンであ
ることを確認した。(以下、前記の無色針状結晶をリモ
ニン結晶Dと称する。) 融点:298〜299℃ 比旋光度[α]D=−107゜(c=0.1;CHCl3) 高分解能質量スペクトルm/z:C26H30O8に対して 理論値:470.1925; 実測値:470.1933(M+)1 H−核磁気共鳴スペクトル(アセトン−d6)δ1.13
(s),1.15(s),1.21(s),1.23(s),4.08
(s),4.27(dd,J=2.6,1.5Hz),4.63(d,J=13.2H
z),4.98(d,J=13.2Hz),5.53(s),6.51(m),7.57
(t,J=1.5Hz),7.63(m)。
ールリッヒ試薬で橙赤色に発色し、208nmにおいて吸収
を示した、この分画7〜15をクロロホルムで精製し、無
色の柱状結晶約10gを得た。以下の理化学的データから
この結晶がオバクノンであることを確認した。(以下、
前記の無色柱状結晶をオバクノン結晶Eと称する。) 融点:228〜229℃ 比旋光度[α]D=−34゜(c=0.1;アセトン) 高分解能質量スペクトルm/z:C26H30O7に対して 理論値:454.1988; 実測値:454.1990(M+)1 H−核磁気共鳴スペクトル(アセトン−d6)δ:1.13
(s),1.30(s),1.42(s),1.51(s),1.53
(s),3.69(s),5.51(s),5.86(d,J=11.7Hz),
6.52(m),6.80(d,J=12.2Hz),7.57(t,J=1.5Hz),
7.64(m)。
薄層クロマトグラムにおいてエールリッヒ試薬で橙赤色
に発色しなかった。これらの分画全体を以下、非リモノ
イド分画Fと称する。
画分を以下、ベルベリン分画Gと称する。
活性を調べた。
末飼料(オリエンタル酵母:粉末飼料M)中に、オウバ
ク末(ウチダ和漢薬)、又はそれぞれ前記例1で得たn
−ヘキサン抽出残渣A若しくは酢酸エチル抽出残渣Bを
5重量%となるように加えて乳鉢で混和した。また、そ
れぞれ前記例1で得た酢酸エチル抽出物C、リモニン結
晶D、オバクノン結晶E、非リモノイド分画F又はベル
ベリン分画Gは、0.1重量%となるように前記のマウス
用粉末飼料に加えて乳鉢で混和した。対照用として、粉
末飼料Mを用いた。飼料は、毎日新しいものと交換し
た。
ついては、それらを0.25%カルボキシメチルセルロース
ナトリウム水溶液に懸濁させ、1日1回、200mg/kgの量
で経口投与した。対照用として、活性成分を含まない0.
25%カルボキシメチルセルロースナトリウム水溶液を用
いた。
雄性マウスを、1週間の馴致後に用いた。体重差は睡眠
時間に影響があるので、群間の差が10%以内となるよう
にして無作為抽出した。
を置き、その網の上にマウスを入れ、飼料以外のものを
極力食べさせないようにした。飼料と水とは自由に摂取
できるようにした。2〜3日毎に体重を計測し、飼料の
摂取状況、体重変化などを対照群と比較した。
ウスを使用した。
g)(麻酔薬)生理食塩水溶液(0.1ml/10g体重)をマウ
スに腹腔内投与し、麻酔薬投与後から正向反射[マウス
を背位にした時、直ちに伏位に起き直る反射をいい、麻
酔をかけたマウスからはこの反射が喪失して、起き上が
ることができなくなる]消失までの時間及び睡眠持続時
間の変化を各群において測定した。ここで、睡眠持続時
間とは、正向反射消失から正向反射回復までの時間とし
た。なお、正向反射回復までの時間は、1分間以内に3
回正向反射が起こった時点とした。各々の群の投与は3
分間以内に行なった。麻酔薬投与前に体重を測定した。
検定後、ステューデント(Student)のt−テストによ
り、平均値の差を検定した。P<0.05を有意とした。
抽出残渣B5重量%を含有した粉末飼料を投与した群と対
照群とには体重に有意差は認められなかった。また、酢
酸エチル抽出物C、リモニン結晶D、オバクノン結晶
E、非リモノイド分画F及びベルベリン分画G0.1重量%
を含有した粉末飼料を投与した群と対照群とにも体重に
有意差は認められなかった。更に、リモニン結晶D及び
オバクノン結晶Eのカルボキシメチルセルロースナトリ
ウム懸濁液を投与した群と対照群とにも体重に有意差は
認められなかった。
眠時間短縮率(S)は S=(1−投与群の睡眠時間/対照群の睡眠時間)×10
0 であり、数値は全て平均値±標準誤差であり、*及び*
*はそれぞれP<0.05及びP<0.01を意味し、そしてN
は使用動物数である。
投与群と対照群との間に有意な差は認められなかった。
また、実験終了後の剖検では、いずれの場合も対照群と
比較し、内臓に特別な異常は認められなかった。
練合した後、押し出し造粒機のスクリーンを通して顆粒
成形を行ない、十分に乾燥してから加圧して錠剤化し
た。なお、各成分を十分に混合してから直接加圧して錠
剤とすることもできる。
過機にかけて果汁を分取した。得られた果汁9容量部に
対して、賦形剤として30%カルボキシメチルセルロース
及び20%ショ糖を含む水溶液1容量部を混和して−60℃
の冷却下で凍結し、真空乾燥してバレンシアオレンジ果
汁粉末を得た。別にレモン及びグレープフルーツの各果
実を用いて同様の操作により、レモン果汁粉末及びグレ
ープフルーツ果汁粉末を得た。
生理活性を調べた。操作は実施例2に準じて、各果汁粉
末5重量%を含む粉末飼料Mを用いて同様に実施した。
結果を次の第2表(5日間投与)及び第3表(11日間投
与)に示す。なお、第2表及び第3表において、睡眠短
縮率(%)は対照群の睡眠時間を100%とした場合の各
果汁粉末投与群の睡眠時間である。また、睡眠時間の項
において、第2表の5%レモンの欄の数値はp<0.05で
あり、第3表の5%オレンジ、5%レモン及び5%グレ
ープフルーツの欄の数値はp<0.01である。
化学合成リモニン及びオバクノンを用いて、下記の組成
(単位:g)の5種の飲料組成物A〜E及び対照用飲料組
生物を調製した。
る官能試験を実施した。検査は、対照用飲料140mlを飲
んでから続けて供試飲料140mlを飲み、供試飲料が対照
用飲料と比較して飲みにくい味覚を有していないか(飲
み易さ)、及び供試飲料が対照用飲料と比較してリフレ
ッシュ感を与えるか(リフレッシュ感)について行なっ
た。飲み易さ及びリフレッシュ感を与えると評価したパ
ネラーの数を次の表に示す。飲料 飲み易さ リフレッシュ感 A 19 12 B 17 11 C 19 11 D 17 12 E 17 12 例6:チュウインガム 前記例4で調製した3種の凍結乾燥果汁粉末、並びに
化学合成リモニン及びオバクノンを用いて、下記の組成
(単位:g)の5種のチュウインガムA〜E及び対照用チ
ュウインガムを調製した。
ネラーによる官能試験を実施した。検査は、対照用チュ
ウインガム5gを噛んでから続けて供試チュウインガム5g
を噛み、供試チュウインガムが対照用チュウインガムと
比較して噛みにくい味覚を有していないか(噛み易
さ)、及び供試チュウインガムが対照用チュウインガム
と比較してリフレッシュ感を与えるか(リフレッシュ
感)について行なった。噛み易さ及びリフレッシュ感を
与えると評価したパネラーの数を次の表に示す。飲料 噛み易さ リフレッシュ感 A 14 10 B 13 10 C 13 10 D 12 11 E 13 10 例7:キャンディー 前記例4で調製したオレンジ凍結乾燥果汁粉末、化学
合成リモニン及びオバクノンを用いて、下記の組成(単
位:g)の3種のキャンディー(1個約5g)を調製し、前
記例5及び例6と同様のパネル試験を行なったところ、
前記例5及び例6とほぼ同様の結果が得られた。
末、化学合成リモニン及びオバクノンを用いて、下記の
組成(単位:g,100個分)の3種のクッキィーを調製し、
前記例5及び例6と同様のパネル試験を行なったとこ
ろ、前記例5及び例6とほぼ同様の結果が得られた。
理物若しくはその抽出処理物又はミカン科植物に一般に
含有されているリモノイド類を活性成分とするので、食
品に含有させて無理なく摂取させることができる。
の抽出処理物又はミカン科植物に一般に含有されている
リモノイド類を食品に添加すると、味覚上からもリフレ
ッシュ感を与えることができる。
Claims (3)
- 【請求項1】ミカン科(Rutaceae)に属する植物の植物
体若しくはその乾燥物、又はそれらいずれかの低級アル
カン不溶部、前記低級アルカン不溶部の低級脂肪酸エス
テル抽出物、前記低級脂肪酸エステル抽出物の低級脂肪
酸エステル−ハロゲン化低級アルカン可溶部、前記低級
脂肪酸エステル−ハロゲン化低級アルカン可溶部のリモ
ニン分画及び前記低級脂肪酸エステル−ハロゲン化低級
アルカン可溶部のオバクノン分画からなる群から選んだ
抽出処理物(但し、ミカン属に属する植物の植物体及び
その乾燥物を除く)を含有する、中枢神経賦活剤。 - 【請求項2】リモノイド類を含有する、中枢神経賦活
剤。 - 【請求項3】食品添加剤としての、請求項1又は2に記
載の中枢神経賦活剤。
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