JPS5943928B2 - 血糖降下剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は血糖降下剤、さらに詳しくはきはだ（Ｐｈｅｌ
ｌｏｄｅｎｄｒｏｎ ａｍｕｒｅｎｓｅ Ｒｕｐｒｅｃ
ｈｔ ）の乾燥核果の水工キスを主成分として含む血糖
降下剤に関するものである。

きはだの樹皮は苦味健胃薬、胃腸薬として局方にも収載
されており、またその樹皮が解毒、精神安定、疲労回復
、殺虫、湿気除去等に有効であること、苦味のため駆虫
薬として用いうろこと等カ古くから知られている。

さらにまたきはだの樹皮に含まれる主成分のベルベリン
に関しては抗アドレナリン作用、アセチルコリン様作用
の増強に基づく血圧降下作用が注目され、臨床的にも応
用されてきた。

しかしながら、きはだ核果に含まれる成分の薬理作用に
ついては何の報告も行なわれていない。

本発明者はきはだのベルベリン以外の成分に興味をいだ
き特にその乾燥核果の水抽出物について薬理学的研究を
行ない、中枢神経系に関与した顕著な血糖降下作用を認
め本発明を完成させるに至つたのである。

本発明に従えば、きはだ核果の水工キスを主成分として
含む血糖降下剤が提供せられる。

該水工キスはきはだの乾燥核果から常法に従い水および
／または低級アルコールで温浸を行い、減圧濃縮するこ
とにより得られる。

すなわち、きはだの乾燥核果を先づ細断し、多量の水あ
るいはアルコール、例えば５〜７倍量の水に分散させた
後、温浸が行なわれる。

この場合温浸温度および時間は適宜選択せられるが、約
６０℃以下で、３時間３回程度の温浸で充分であり又実
用的見地からこういった条件が好ましい。

温浸液を合わせろ過後、ろ液を減圧下、好ましくは６０
℃以下の温度で蒸発濃縮すると黒色水アメ状のエキスが
得られる。

１００７の乾燥核果からの得量は約３４７で、このエキ
スはわずかながら芳香を有し、味はわずかに甘く且つ苦
味を有す。

本発明に於てはこのようにして得られた粗水エキスをそ
のまま後述の各種調剤に供することもできるが、好まし
くはさらに常法に従い凍結乾燥に付し黒褐色カラメル状
となしたものが用いられる。

従って本願明細書において「水工キス」なる語は、上述
の如く温浸ろ液を減圧下に濃縮して得られる黒色水アメ
状液体のみならず、それをさらに凍結乾燥処理して得ら
れる黒褐色粘稠なカラメル状液体をも意図せるものであ
る。

さて１００ｆの乾燥きはだ核果からの上記凍結乾燥処理
物の得量は約２６７であり、におい、味ともに凍結乾燥
処理の前後において変りはない。

この凍結乾燥物は水、生理食塩水、水酸化す） ＩＪウ
ム試液、炭酸ナトリウム試液に極めて溶けやすくニア０
％エタノールに溶けやすいが：純エタノール、アセトン
に溶けに＜＜；エーテル、クロロホルム、ベンゼン、石
油エーテル等の有機溶剤には殆んど溶げない。

又その１０％水溶液のｐＨは５．３０〜５．３２である
。

本発明にかかるきはだ核果の水工キスは人間、哺乳動物
に対し殆んど無毒であり、経口ならびに非経口投与で著
るしい血糖降下作用を示し、しかもその作用機序はイン
シュリン分泌には殆んど無関係で、糖代謝の中枢系に作
用を及ぼす結果と考えられ、さらにまた投与３０〜６０
分頃より効果が現われかなり長時間その効果が持続する
特徴がある。

以下きはだ核果水エキスの毒性ならびに主な薬理作用に
ついて説明する。

■、急性毒性 体重１８〜２２７のＩＣＲ系雄マウス群を用い、本発明
にかかるきはだ核果水エキス（凍結乾燥処理物；以下Ｐ
Ａと称す）を皮下および腹腔内投与後、中毒症候を観察
し、７２時間の死亡数よりリッチフィールド、ウイルコ
クノン法で算出したＬＤ ５ｏを示せば下記の通りであ
る。

このようにＰＡの毒性は極めて低く、殆んど無毒と言う
ことができる。

■、主な薬理作用 （１）正常血糖値に及ぼす効果： 体重２．７〜３．５ｋｇの白色雄家兎群にＰＡの０．９
％食塩水溶液を耳介静脈より静注し、反対側の耳介静脈
より血清サンプルを採取し、血糖値をクレツエリウス、
ザイフエルト法で測定しその結果を第１図に示した。

同図に於て１は食塩水のみの投与例、２はＰＡ５０ｍｙ
／ｋｙ投与例、３ ハＰ Ａ １００７Ｖ／に！？ノ投
与例である。

図から明らかな如く、ＰＡ５０ｍｙ／ ｋｙ静注の場合
、３０〜６０分で血糖降下が認められ、１２０分で最大
３０〜５０％の降下に達した。

その後約３００分で一担元の値にもどったが再び降下し
１８〜２４時間には５０〜６０％の降下度を示した。

ＰＡ１００ｒ１１９／ｋｇ静注の場合には６０分で上昇
し、３００分までこの一過的上昇が認められたが、その
後はやはり同様の血糖降下作用がみられた。

何れの場合にも２相的な血糖値感応を示したが、これは
多くの血糖降下剤にも認められる現象で食飼にも関連し
複雑な生体反応を示唆するものと考えられる。

次に体重２．５〜３．５ ｋｇの猫でカテーテルにより
ＰＡを大腿静脈に注入し正常血糖値に及ぼす影響をしら
べたが、ＰＡ５０ｍｇ／ｋｇ静注の場合６０分で血糖降
下が始まり、９０〜１５０分で最大の低下３８〜６７％
に達し、１５０分から回復傾向を示した。

この様にＰＡ５０ｗ１９／ｋｇ静注ニヨリ家兎、猫等テ
、投与３０〜６０分で著るしい血糖降下を認め、マタソ
ノ効果は長時間持続することが確めらレタ。

（尚食飼投与のため試、験は２４時間でうちきられた。

）（２）薬物過血糖に対する効果： 上記と同様方法で、但しグルカゴンおよびグルコース投
与による過血糖に対するＰＡの効果を家兎および猫によ
りしらべた。

家兎でのグルカゴン５μ７／ｋｇ静注による過血糖に対
する効果が第２図に示されている。

図中４はグルカゴン５μ？／ｋｇ投与の際の血糖値変動
を、又５はＰＡ５０ｍ９／に９プラスグル力ゴン５μ？
／ｋｇ静注時の血糖値変化を経時的に示している。

尚何れの例も矢印の時点でグルカゴン投与が行なわれた
。

図に示す如＜ＰＡ５０ ｍ９／ｋｇ静注で６０分には８
０〜１ｏｏ％の抑制効果が認められた。

同様の結果がまた猫に於ても認められ、例えばグルカゴ
ン３μｆ／／に９静注による過血糖に対しＰＡ５０ｍｙ
／ ｋｇ投与で９０分に血糖上昇を３０〜５０％抑制し
た。

他方家兎でのグルコース（５０００ｍＶ′匹皮下）投与
による過血糖に対してはＰＡ５０〜／ｋｇ静注で９例中
３例に最大ピーク時間の延長が、また９例中１例に短縮
が認められ、また過血糖回復時間について９例中２例で
長くなり、７例では変化がない等作用発現は必らずしも
一様ではなかったが、投与後５〜１８時間においてはや
はり血糖降下作用が著るしく、また猫に対する１０００
ｒｎ４１／匹靜注でのグルコース過血糖にはＰ Ａ ５
０ ｗｔｙ／ｋｐ静注で弱い抑制効果を表わす結果が得
られた。

しかしながら５ｐｉｎａｌ ＣａｔにおいてはＰＡ５０
ｒｎ９／ｋｇ静注による血糖降下作用は非常に抑制され
た。

このことはＰＡの血糖降下作用が中枢神経系に関与する
ことをうかがわせるものであるため、猫を用いて脳波学
的にＰＡの中枢神経系に対する作用をしらべ次の様な結
果を得た。

（３）脳波に対する作用： 体重２．５〜３．５に９の猫（雄、雌）を用い、エーテ
ル麻酔下、脳定位固定装置（東大脳研型）に固定し、気
管切開術をほどこした後頭蓋骨を露出し、電極挿入部位
に歯科用ドリルでさつ孔した。

直径０．８ ｍｍのステンレススチール、エナメル絶縁
の双極同心円電極ジャスパーおよびアジセン。

マーサン（ザ ナショナル リサーチ カランシル オ
ブ カナダ１９５４年刊行「猫間脳のステレオタクシツ
ク アトラス」）の脳図譜に従いＶＰＬ （ｎｕｃ ｌ
。

Ｖｅｎｔｒａｌｉｓ ｐｏｓｔｅｒｏ −１ａｔｅｒａ
ｌｉｓ ） ：Ｈｉｐｐｏ （ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕＢ
） ； Ａｌ （ｎｕｃｌ 。

ａｍｙｇｄａｌｏｉｄ −ｅｎｓ １ａｔｅｒａｌｉｓ
） ； Ｈｖｍ（ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｕｓ ｖｅｎ
ｔｒｏ −ｍｅｄｉａｌｉｓ ）およびＨＬ （ｈｙｐ
ｏｔｈａｌａｍｕｓ １ａｔｅｒａｌｉｓ）に挿入した
。

尚ステンレススチール製（５Ｘ０．５ｍｍ）の針電極を
前頭、側頭、後頭皮質において単極誘導を行ない、不関
電極は前頭骨上に置き、エーテル麻酔から回復後、ガラ
ミントリエチオダイド５〜１０η／ゆ静注で不動化させ
た猫につき、人工呼吸下に脳波記録を行ない、同時に血
圧、心電図、必勝、体温ヘモグロビン量、酸素量も記録
した。

ＰＡ５０ｍＶ′ｋｇ静注後、自発脳波はＹＰＬにスパイ
クの出現、ＨＬに１３Ｈｚ波の出現、ＡＩに３〜４Ｈ３
波の増大、Ｈｉ ｐｐｏに１００〜２００μＶ１４〜７
ＨｚのＨｉｐｐｏｃａｍｐａｌａｒｏｕ −ｓａｌ ｗ
ａｖｅが出現し、Ｈｖｍ に振幅低下、スパイクの混入
を認め、皮質では１２〜１３ Ｈｚのスピンドルバース
ト様波が増大する変化がみられる等、ＡＩでの機能増大
、摂食センターと考えられているＨＬ（グルコース代謝
ハイレベルセンターの視床下部に属す）機能の抑制、同
じく飽食センターと考えられグルコース代謝ハイレベル
センターの視床下部に属するＨｖｍ機能の抑制が認めら
れた。

しかしながらＰＡ投与直後の段階では未だ血糖、血圧に
゛は何の影響もなかった。

注射約２０分後から、ＨＬに２〜３Ｈｚ波が出現しはじ
め、約３０〜４０分でスパイクが出現しその波はＡＩお
よびＨｉｐｐｏに広がった。

またＨｖｍでは振幅が低減し、この状態の時血糖の著る
しい低下が認められた。

グルコース代謝のハイレベルセンターの ＨｖｍおよびＨＬについて島津等はＨｖｍを刺戟すると
血糖値が増大し、ＨＬの一つを刺戟すると血糖値が低下
すると報じている。

このようにＰＡの効果はＡＬ Ｈｖｍ およびＨＬに
対する影響により顕著な血糖降下作用のもたらされるこ
とが実験的に確かめられた。

尚薬物過血糖に於ける脳波変化も測定したが、ＰＡ投与
でグルカゴンによる過血糖を抑制した時の脳波はＡＩ
で２〜３Ｈｚ波が減少し、ＩＨｚの徐波が増大、またＨ
ｖｍ、ＨＬ。

ＶＰＬではスパイクが出現し、皮質では徐波が増大して
いた。

又ＰＡ投与で血糖が下降している時にグルコースを投与
し血糖を上昇させるとＨｖｍ で低下していた振幅が回
復し、ＨＬでは２〜３Ｈｚの波が持続していた。

上記の如＜ＰＡは中枢神経系特にＨＬ、Ｈｖｍに作用し
て血糖降下作用を示すことが判明したが、この点が従来
の血糖降下剤にみられない特徴的性質である。

（４） その他の薬理作用： マウスを用いてのホットプレート法、酢酸ストレッチン
グ法での鎮痛効果は殆んど認められなかったが、電気刺
戟法では軽度の鎮痛効果が認められた。

循環器系に対しＰＡ１００〜５００η／ゆ静注でラッテ
に於て８〜２０ｍｍＨｇの血圧降下作用が認められ、ま
た兎において１０％の徐脈が認められた。

兎の生体腸管に対してはＰＡ５０ｒｎｇ／ｋｇ静注で腸
管運動の元通を、又モルモットの摘出腸管に対しては弛
緩作用を認めた。

しかしこうした作用は血糖降下のためのＰＡの通常使用
量では極めて弱（、心臓脈管系に対しては殆んどみるべ
き効果はないものと認められる。

本発明にかかるきはだ核果の水工キスは上記の如く中枢
神経系に作用しての血糖降下作用という独得の作用効果
を示すものである。

この水工キスは経口投与あるいは皮下、静脈、筋肉、腹
腔内等非経口投与の何れの方法によっても投与が可能で
ある。

投与量は個人差もあるが通常−口当り約１０〜５０〜１
ｋｇ程度であり、症状により適宜増減せられる。

このきはだ核果水エキスは経口投与にはカプセル剤、液
剤、エリキシル剤等が好ましく、又非経口投与には蒸留
水、生理食塩水等に溶解した溶液としてアンプルに調剤
されることが好ましい。

調剤に際しては固体あるいは液体の非毒性の通常の担体
、賦形剤、助剤等が用いられるが、血糖増大に関与する
ものの使用が回避せられるべきは当然である。

他薬剤との配合も可能である。

以下実施例により本発明を説明する。

実施例 １ きはだ核果水エキスの製造 きはだ（Ｐｈｅｌｌｏｄｅｎｄｒｏｎ ａｍｕｒｅｎｓ
ｅ ）の核果を水洗後４０℃にて送風乾燥し、細断せる
ものに５〜７倍量の水を加え分散させ、６０℃、３時間
の温浸を３回行なった。

浸出液を含わせ、ろ過（東洋ろ紙ＡＩ）後、ろ液を６０
℃で水アメ状になるまで減圧濃縮し、黒色水アメ状の粗
水エキスを得た。

乾燥核果からのエキス収量は３４，０％であった。次に
このものを凍結乾燥処理に付し黒褐色カラメル状のエキ
スを得た。

乾燥核果からの収率は２６％であった。

実施例 ２ 注射剤の製造 実施例１で得られた水工キス（凍結乾燥処理）を生理食
塩水にとかし無菌操作で１０％溶液となしくｐＨ５，３
０〜５．３２ ）、ろ過、アンプル封入、滅菌処理を行
ないエキス２００ｍ９含有の注射剤を作った。

実施例 ３ エリキシル剤の製造 実施例１で得られた水工キス（凍結乾燥処理物）２０７
、塩化カリウム５７を蒸留水１００ＣＣにとかし、エタ
ノール５％（Ｖ／Ｖ）を加え、さらに芳香剤を適量混合
しエリキシル剤を作った。

【図面の簡単な説明】

第１図は家兎にきはだ核果の水工キスを投与した際の経
時的な血糖値の変化を示す図であり、第２図はグルカゴ
ン投与で薬物過血糖とし゛た家兎にきはだ核果の水工キ
スを投与した際の経時的な血糖値の変化を示す図。 図において縦軸は血糖値（ｍｑ／ｄｌ ）を、又横軸は
時間（ｈｒ ）を示す。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ きはだ（Ｐｈｅｌｌｏｄｅｎｄｒｏｎ ａｍｕｒｅ
   ｎｓｅＲｕｐｒｅｃｈｔ ）の乾燥核果を水および／ま
   たは低級アルコールで温浸し、濾液を減圧濃縮して得た
   水工キスを主成分として含む血糖降下剤。