JP3364481B2 - 神経変性疾患治療薬 - Google Patents
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Description
治療薬に関する。
1,2−ベンズイソオキサゾールまたは1,2−ベンズイ
ソオキサゾール−3−メタンスルホンアミド;例えば M
erck Index、第12版、10323(1996)参照〕は
現在、日本、韓国等において抗てんかん薬として各種の
てんかん発作の治療および予防に使用されている。特公
昭60−33114号公報、特公昭61−59288号
公報および米国特許第4,172,896号明細書は、ゾ
ニサミドの製造法および抗てんかん薬としての有用性を
開示している。また、特公平7−84384号公報およ
び米国特許第5,128,354号明細書は、ゾニサミド
の虚血性脳障害治療薬としての有用性を開示している。
変性疾患で苦しむ患者数が増加してきている。パーキン
ソン病は協調性の運動機能が障害される進行性の疾患
で、時間の経過とともに患者の動作は緩慢となり、手足
の筋肉の固縮やふるえなどの症状を惹起する悲惨な疾患
で、その病因は黒質−線状体系のドパミン産生ニューロ
ンの崩壊・脱落による線状体ドパミンの枯渇に起因する
ことが知られている。
−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン(以下「MPT
P」という)を投与することにより作製される線状体ド
パミン枯渇動物は、パーキンソン病動物モデルとしてよ
く用いられている。Life Sci., 54, 245 (1994)は、抗
てんかん薬であるラモトリジン〔化学名:3,5−ジア
ミノ−6−(2,3−ジクロロフェニル)−1,2,4−ト
リアジン〕およびフェニトインがMPTPにより惹起さ
れるドパミン枯渇に対し抑制作用を示す一方、カルバマ
ゼピンは抑制作用を示さない、と記載している。しか
し、該論文の実験では、C57black系マウスにMPTP塩
酸塩15mg/kgが1回皮下注射されているだけで、パー
キンソン病動物モデルとしては必ずしも適切なものでは
ない。
薬(例、レボドパ単剤、レボドパとカルビドパとの合剤
または併用)、ドパミン受容体作動薬(例、ブロモクリプ
チン、テルグリド)、ドパミン遊離促進薬(例、アマンタ
ジン)、抗コリン薬(例、ピペリデン、トリヘキシフェニ
ジル)、B型モノアミンオキシダーゼ阻害薬(例、セレジ
リン)等が使用されているが、効力や副作用の面で必ず
しも満足できるものではなく、有効な新規薬物の出現が
期待されている。
がMPTPにより惹起されるドパミン系神経変性(dopam
inergic neurodegeneration)に対し極めて強い抑制作用
を示すことを見いだし、本発明を完成した。
効成分とする神経変性疾患治療薬を提供するものであ
る。
造のためのゾニサミドまたはそのアルカリ金属塩の使用
を提供するものである。
のアルカリ金属塩の有効量を、予防および/または治療
を必要としている哺乳動物に投与することからなる、哺
乳動物(ヒトを含む)の神経変性疾患の予防および/また
は治療方法を提供するものである。
mg/kgを1日1回、腹腔内に8日間反復投与し、MPT
P最終投与24時間後に摘出した線状体における各種モ
ノアミン神経伝達物質およびそれらの代謝物含有量を示
すグラフである。
り惹起されるドパミン系神経変性に対するゾニサミドお
よびカルバマゼピンのMPTP最終投与14日後の抑制
作用を示すグラフである。
リウム塩、カリウム塩、リチウム塩が挙げられる。ゾニ
サミドは、例えば特公昭60−33114号公報、特公
昭61−59288号公報および米国特許第4,172,
896号明細書に記載の方法に従って製造することがで
きる。
ての薬理試験の結果を示し、ゾニサミドの神経変性疾患
治療薬としての有用性を説明する。対照薬として薬理試
験に用いた抗てんかん薬は次の通りである。
26(1996)参照〕、 フェニトイン〔例えば Merck Index、第12版、747
5(1996)参照〕、 ラモトリジン〔例えば Merck Index、第12版、536
7(1996)参照〕、 フェノバルビタール〔例えば Merck Index、第12版、
7386(1996)参照〕、 エトスクシミド〔例えば Merck Index、第12版、37
94(1996)参照〕、 バルプロ酸ナトリウム〔例えば Merck Index、第12
版、10049(1996)参照〕、 ジアゼパム〔例えば Merck Index、第12版、3042
(1996)参照〕、および アセタゾラミド〔例えば Merck Index、第12版、50
(1996)参照〕。
およびそれらの代謝物含有量は高速液体クロマトグラフ
ィー(HPLC)法により測定した。HPLC法は、ポン
プ(L-6000、日立製作所製、日本)、オートインジェクタ
ー、カラム〔Cosmosil 5C18-A(ナカライテスク、日
本)、4.6φ×250mm〕および電気化学検出器(ECD-100、
エイコム製、日本)からなるシステムを用い、以下の条
件で行った。
含有):アセトニトリル緩衝液(92.5:7.5;pH
4.3) 該緩衝液は0.022%オクタンスルホン酸ナトリウ
ムと0.0015%EDTA・2ナトリウム塩を含有。
t's multiple comparison test)により行った。
た。MPTP塩酸塩は生理食塩水に3mg/ml濃度に溶解
し、マウス体重10g当たり0.1mlの割合、すなわち
30mg/kgの用量で1日1回、腹腔内に8日間反復投与
した。MPTP最終投与24時間後に、マウスの頭部に
マイクロウェーブ照射を行い、線状体を摘出した。
リプトフォール(5-hydroxytryptophol)20ng/ml〕を含む
50倍量の0.1Nギ酸:アセトン(15:85)を加え
てホモジネートにし、冷却遠心分離した後、一定量の上
清液を採取し、窒素ガスで蒸発乾固させた。次いで、
0.01N酢酸で溶解し、遠心分離により得られた上清
液中の各種モノアミン神経伝達物質およびそれらの代謝
物含有量を電気化学検出器付きHPLCで測定した。
達物質および代謝物の含有量変化を示す。各群の動物数
は8匹であり、図中の垂線は標準誤差を表し、**はp<
0.01で対照群(生理食塩水投与群)に比べて有意差の
あることを示す。
A)並びにその代謝物であるホモバニリン酸(HVA)お
よび3,4−ジヒドロキシフェニル酢酸(DOPAC)含
有量を有意に減少させたが、ノルアドレナリン(NA)や
セロトニン(5HT)並びにその代謝物である3−メトキ
シ−4−ヒドロキシフェニルエチレングリコール(MO
PEG)や5−ヒドロキシインドール酢酸(5HIAA)
の含有量には影響を与えず、ドパミン系神経選択性を示
した。
およびその代謝物含有量の減少は、試験例2の結果を示
す第2図から明らかなように、14日後においても観察
されることから、この変化は不可逆性の変化であり、こ
のドパミン枯渇マウスがパーキンソン病動物モデルとし
て極めて適切であることが示唆された。
性に対する抑制作用: 生後11週齢のC57black系雄性マウスに、試験例1と
同様にして、MPTP塩酸塩30mg/kgを1日1回、腹
腔内に8日間反復投与した、試験薬物の各種てんかん薬
は0.5%トラガント水溶液に懸濁し、マウス体重10
g当たり0.1mlの割合で、MPTP投与の30分前に
8日間経口投与した。MPTP最終投与24時間後に、
またゾニサミドまたはカルバマゼピンについてはさらに
14日後にも、マウスの頭部にマイクロウェーブ照射を
行い、線状体を摘出し、試験例1と同様にして、線状体
中のドパミンおよびその代謝物含有量を測定した。な
お、試験する各種てんかん薬中、ゾニサミド(ZNS)と
カルバマゼピン(CBZ)、ならびにフェニトイン(PH
T)、ラモトリジン(LTG)、フェノバルビタール(P
B)、エトスクシミド(ESM)、バルプロ酸ナトリウム
(VPA)、ジアゼパム(DZP)およびアセタゾラミド
(AZA)とは、それぞれ別の日に試験した。各種てんか
ん薬の1回当たりの投与量は次の通りである。なお、投
与量の後のカッコ内の数値は、マウスにおける抗けいれ
ん作用発現用量に対する比を表す。抗けいれん作用発現
用量は、ラモトリジンおよびジアゼパムについては、Ep
ilepsia, 27, 483(1986)に記載の値を、それら以外の薬
物についてはArzneim. Forsch. (Drug Res.), 30, 477
(1980)に記載の値を採用した。
れ約0.5倍、約1.5倍、約5.1倍)、 カルバマゼピン(CBZ):20、60mg/kg(それぞれ約
1.5倍、約4.5倍) フェニトイン(PHT):30mg/kg(約3.8倍)、 ラモトリジン(LTG):30mg/kg(約11.5倍)、 フェノバルビタール(PB):40mg/kg(約3.4倍)、 エトスクシミド(ESM):600mg/kg(約2.2倍)、 バルプロ酸ナトリウム(VPA):800mg/kg(約2.5
倍)、 ジアゼパム(DZP):5mg/kg(約4.2倍)、および アセタゾラミド(AZA):100mg/kg(約3.8倍)。
ン系神経変性に対する各種抗てんかん薬の抑制作用を、
線状体中のドパミン含有量、その代謝物である3,4−
ジヒドロキシフェニル酢酸(DOPAC)含有量および抑
制率の観点から示す。抑制率は、清浄動物群の値、溶媒
投与群の値および試験薬投与群の値から求めた。表中の
数値は平均値±標準誤差を表し、*はp<0.05で、**
はp<0.01で溶媒投与群に比べて有意差のあること
を示す。
神経変性に対するゾニサミドおよびカルバマゼピン(各
群5〜6匹の動物を使用)の抑制作用を第2図に示す。
図中の垂線は標準誤差を示し、*はp<0.05で、**は
p<0.01で溶媒投与群に比べて有意差のあることを
示す。
サミド(ZNS)は、MPTPにより惹起される線状体中
のドパミン(DA)およびその代謝物である3,4−ジヒ
ドロキシフェニル酢酸(DOPAC)の含有量の減少に対
して、24時間群および14日群ともに、抗けいれん作
用発現用量の約0.5倍量に相当する10mg/kgの用量か
ら用量依存性の抑制作用を示した。特に投与量30mg/k
g(抗けいれん作用発現用量の約1.5倍量)で、ドパミン
およびDOPACのいずれの含有量の減少に対しても極
めて高い抑制率を示し、100mg/kg(抗けいれん作用発
現用量の約5.1倍量)では、ほぼ100%の抑制率を示
した。
ら明らかなように、MPTPにより惹起される線状体中
のドパミンおよびDOPACの含有量の減少に対して、
24時間群および14日群ともに有意な抑制作用を示さ
なかった。また、その他の抗てんかん薬のうち、ラモト
リジン(LTG)およびフェニトイン(PHT)以外の抗て
んかん薬は、抗けいれん作用発現用量の2倍以上の用量
においても線状体におけるドパミンおよびDOPACの
含有量の減少を抑制することができなかった。フェニト
イン30mg/kg(抗けいれん作用発現用量の約3.8倍量)
はドパミンおよびDOPACの含有量の減少を有意に抑
制したが、その抑制率はそれぞれ37.4%および30.
2%にすぎなかった。ラモトリジン30mg/kg(抗けいれ
ん作用発現用量の約11.5倍量)は、フェニトインより
も強くドパミンおよびDOPACの含有量の減少を抑制
したが、その抑制率はそれぞれ51.6%および34.1
%にすぎず、ゾニサミド30mg/kg(抗けいれん作用発現
用量の約1.5倍量)の抑制率80.3%および82.1%
よりも遙かに弱いものであった。
そのアルカリ金属塩は、抗けいれん作用発現用量で、M
PTPにより惹起されるドパミン系神経変性に対して極
めて強い抑制作用を示し、かつ毒性も弱いので、神経変
性疾患治療薬として原発性あるいは続発性パーキンソン
病、ハンチントン病、舞踏病症候群、ジストニア症候群
等の哺乳動物(ヒトを含む)の各種神経変性疾患の予防お
よび治療に使用することができる。その投与経路として
は、経口投与、非経口投与あるいは直腸内投与のいずれ
でもよい。ゾニサミドまたはそのアルカリ金属塩の投与
量は、投与経路、疾患の種類、症状の程度、患者の年齢
等により異なるが、通常1〜50mg/kg/日、好ましくは
2〜20mg/kg/日であり、1回または数回に分けて投与
することができる。
あるいは医薬用担体と混合して調製した医薬組成物の形
で神経変性疾患治療薬として適用される。医薬組成物の
具体例としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シ
ロップ剤、注射剤、坐剤等が挙げられる。これらの医薬
組成物は常法に従って調製される。抗てんかん薬として
販売されている錠剤、散剤等を神経変性疾患治療薬とし
て適用することもできる。
つゾニサミドまたはそのアルカリ金属塩と反応しない物
質が用いられる。錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤製造
に用いられる医薬用担体の具体例としては、乳糖、トウ
モロコシデンプン、白糖、マンニトール、硫酸カルシウ
ム、結晶セルロースのような賦形剤、カルメロースナト
リウム、変性デンプン、カルメロースカルシウムのよう
な崩壊剤、メチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴ
ム、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ポリビニルピロリドンのような結合剤、軽質無水ケ
イ酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、硬化油のよ
うな滑沢剤が挙げられる。錠剤は、カルナウバロウ、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、ヒ
ドロキシプロピルメチルフタレート、セルロースアセテ
ートフタレート、白糖、酸化チタン、ソルビタン脂肪酸
エステル、リン酸カルシウムのようなコーティング剤を
用い、周知の方法でコーティングしてもよい。
白糖、ブドウ糖、果糖のような甘味剤、アラビアゴム、
トラガント、カルメロースナトリウム、メチルセルロー
ス、アルギン酸ナトリウム、結晶セルロース、ビーガム
のような懸濁化剤、ソルビタン脂肪酸エステル、ラウリ
ル硫酸ナトリウム、ポリソルベート80のような分散剤
が挙げられる。シロップ剤製造にあたっては、必要に応
じて矯味剤、芳香剤、保存剤等を添加することができ
る。また、用時溶解または懸濁するドライシロップの形
であってもよい。
グリセリンエステル、グリセロゼラチン、マクロゴール
が挙げられる。坐剤製造にあたっては、必要に応じて界
面活性剤、保存剤等を添加することができる。
用蒸留水に溶解して調製するが、必要に応じて溶解補助
剤、緩衝剤、pH調整剤、等張化剤、無痛化剤、保存剤
等を添加することができる。
ミドまたはそのアルカリ金属塩を0.5%以上(重量%、
以下同じ)、好ましくは10〜70%の割合で含有する
ことができる。これらの医薬組成物はまた、以下に述べ
る治療上有効な他の物質を含有していてもよい。
(例、レボドパ単剤、レボドパとカルビドパとの合剤ま
たは併用)、ドパミン受容体作動薬(例、ブロモクリプチ
ン、テルグリド)、ドパミン遊離促進薬(例、アマンタジ
ン)、抗コリン薬(例、ピペリデン、トリヘキシフェニジ
ル)、B型モノアミンオキシダーゼ阻害薬(例、セレジリ
ン)等の他の医薬とともに適用することもできる。
造具体例を以下に示す。
プンおよび結晶セルロースを混和し、水に溶解したヒド
ロキシプロピルセルロースを加えて練合したのち乾燥し
て顆粒状とする。これにステアリン酸マグネシウムおよ
び軽質無水ケイ酸を添加し、圧縮成形して1錠200mg
の錠芯1000錠を調製する。次いで、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、マクロゴール、酸化チタン、タ
ルクおよび軽質無水ケイ酸を用い、常法に従って剤皮を
施しフィルムコーティング錠とする。
にエチルセルロース40gおよびヒドロキシプロピルセ
ルロース20gを含むエタノール溶液200gをスプレ
ーし造粒後、乾燥・整粒を行って20%散剤とする。
は、抗けいれん作用発現用量でドパミン系神経変性に対
して強い抑制作用を示すので、神経変性疾患治療薬とし
て、パーキンソン病、ハンチントン病、舞踏病症候群、
ジストニア症候群等の哺乳動物(ヒトを含む)の各種神経
変性疾患の予防並びに治療に有用である。
Claims (6)
- 【請求項1】 ゾニサミドまたはそのアルカリ金属塩を
有効成分とする神経変性疾患治療薬。 - 【請求項2】 有効成分がゾニサミドである請求項1に
記載の治療薬。 - 【請求項3】 神経変性疾患がパーキンソン病である請
求項1または2に記載の治療薬。 - 【請求項4】 神経変性疾患治療薬の製造のためのゾニ
サミドまたはそのアルカリ金属塩の使用。 - 【請求項5】 神経変性疾患治療薬の製造のためのゾニ
サミドの使用。 - 【請求項6】 神経変性疾患がパーキンソン病である請
求項4または5に記載の使用。
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