JP3265029B2 - ５−アシル−２−フェニルチオフェニル酢酸の製造方法 - Google Patents
５−アシル−２−フェニルチオフェニル酢酸の製造方法Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、例えば解熱鎮痛抗炎剤
等の医薬中間体として有用な5-アシル-2-フェニルチオ
フェニル酢酸の製造方法に関する。
等の医薬中間体として有用な5-アシル-2-フェニルチオ
フェニル酢酸の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】アリール基とアルキル基またはアリール
基とが硫黄原子を介して結合したアリールスルフィド誘
導体を製造するには、通常は非水系溶媒中でハロゲン化
アリールとチオールとのチオエーテル化反応を行う。例
えば、アルコールを溶媒とする方法においては、塩基と
してアルカリ金属アルコキシドを用いてチオールを求核
性のよいチオラートイオンとし、生成してくるアルコー
ルを溶媒のアルコールと共に留去した後、無溶媒状態で
上記チオエーテル化反応を行っている。
基とが硫黄原子を介して結合したアリールスルフィド誘
導体を製造するには、通常は非水系溶媒中でハロゲン化
アリールとチオールとのチオエーテル化反応を行う。例
えば、アルコールを溶媒とする方法においては、塩基と
してアルカリ金属アルコキシドを用いてチオールを求核
性のよいチオラートイオンとし、生成してくるアルコー
ルを溶媒のアルコールと共に留去した後、無溶媒状態で
上記チオエーテル化反応を行っている。
【０００３】ところで、本発明における目的物である5-
アシル-2-フェニルチオ酢酸を得ようとする場合にも、
このチオエーテル化反応を適用することができる。その
場合、従来行われていた方法の一例としては、メタノー
ル中、ナトリウムメトキシドを用い、5-アシル-2-ハロ
ゲノフェニル酢酸とチオフェノールとを混合する方法が
あった。しかしこの方法においては、ナトリウムメトキ
シドが高価であり、また、無溶媒状態でチオエーテル化
反応を行うために、反応混合物の攪拌に工夫を要した
り、副生成物や未反応物等の不純物が生成物に多く付着
するなどの問題があった。
アシル-2-フェニルチオ酢酸を得ようとする場合にも、
このチオエーテル化反応を適用することができる。その
場合、従来行われていた方法の一例としては、メタノー
ル中、ナトリウムメトキシドを用い、5-アシル-2-ハロ
ゲノフェニル酢酸とチオフェノールとを混合する方法が
あった。しかしこの方法においては、ナトリウムメトキ
シドが高価であり、また、無溶媒状態でチオエーテル化
反応を行うために、反応混合物の攪拌に工夫を要した
り、副生成物や未反応物等の不純物が生成物に多く付着
するなどの問題があった。
【０００４】また、別法としてナトリウムメトキシドの
代わりに水酸化ナトリウム水溶液を塩基に用いる方法が
特開昭61ー50961号公報に記載されている。しかし、この
方法においてもチオエーテル化反応は溶媒を留去した後
の無溶媒状態で行っており、攪拌が困難であったり、生
成物がタール化したりする等の問題があった。
代わりに水酸化ナトリウム水溶液を塩基に用いる方法が
特開昭61ー50961号公報に記載されている。しかし、この
方法においてもチオエーテル化反応は溶媒を留去した後
の無溶媒状態で行っており、攪拌が困難であったり、生
成物がタール化したりする等の問題があった。
【０００５】一方、上記チオエーテル化反応において
は、反応を完結させて基質であるハロゲン化アリールを
完全に消費するために、試剤のチオフェノールを過剰に
使用する必要がある。しかし、このような条件下で反応
を行った場合、反応終了後の反応液中には未反応のチオ
フェノールが残留することになる。この未反応チオフェ
ノールは、反応系から完全に除去することが困難である
ので、精製後も生成物への混入が避けられなかった。従
って、このチオフェノールが原因で製品に不快な異臭が
付着してしまうことが製造上の問題となっていた。
は、反応を完結させて基質であるハロゲン化アリールを
完全に消費するために、試剤のチオフェノールを過剰に
使用する必要がある。しかし、このような条件下で反応
を行った場合、反応終了後の反応液中には未反応のチオ
フェノールが残留することになる。この未反応チオフェ
ノールは、反応系から完全に除去することが困難である
ので、精製後も生成物への混入が避けられなかった。従
って、このチオフェノールが原因で製品に不快な異臭が
付着してしまうことが製造上の問題となっていた。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】このように、従来の5-
アシル-2-フェニルチオフェニル酢酸の製造方法におい
ては、使用する塩基が高価である、無溶媒反応下での攪
拌が困難である、反応液中の不純物が多い等の問題があ
り、これらの方法は工業的に有利な方法とは言えなかっ
た。特に、反応後に残存する未反応のチオフェノールは
製品に着臭等の悪影響を及ぼすため、このチオフェノー
ルを容易にかつ完全に反応系から除去し得る方法を考え
出す必要があった。
アシル-2-フェニルチオフェニル酢酸の製造方法におい
ては、使用する塩基が高価である、無溶媒反応下での攪
拌が困難である、反応液中の不純物が多い等の問題があ
り、これらの方法は工業的に有利な方法とは言えなかっ
た。特に、反応後に残存する未反応のチオフェノールは
製品に着臭等の悪影響を及ぼすため、このチオフェノー
ルを容易にかつ完全に反応系から除去し得る方法を考え
出す必要があった。
【０００７】本発明は上記問題点を解決するためのもの
であり、工業的に有利な方法で目的物を純度良く得るこ
とができる5-アシル-2-フェニルチオフェニル酢酸の製
造方法を提供することを目的とする。
であり、工業的に有利な方法で目的物を純度良く得るこ
とができる5-アシル-2-フェニルチオフェニル酢酸の製
造方法を提供することを目的とする。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明は、下記一般式
〔II〕で示される5-アシル-2- ハロゲノフェニル酢酸と
下記式〔III 〕で示されるチオフェノールとを塩基性水
溶液中、加圧下、１００℃〜２１０℃の反応温度で反応
させ、反応終了後の反応液中に存在する未反応のチオフ
ェノールをハロゲン化アルキルと反応させて水に不溶の
アルキルフェニルスルフィド誘導体となし、次いで該ア
ルキルフェニルスルフィド誘導体を疎水性溶媒で抽出す
ることにより、該未反応のチオフェノールを除去する工
程を含む、下記一般式〔Ｉ〕で示される5-アシル-2- フ
ェニルチオフェニル酢酸の製造方法に関する。
〔II〕で示される5-アシル-2- ハロゲノフェニル酢酸と
下記式〔III 〕で示されるチオフェノールとを塩基性水
溶液中、加圧下、１００℃〜２１０℃の反応温度で反応
させ、反応終了後の反応液中に存在する未反応のチオフ
ェノールをハロゲン化アルキルと反応させて水に不溶の
アルキルフェニルスルフィド誘導体となし、次いで該ア
ルキルフェニルスルフィド誘導体を疎水性溶媒で抽出す
ることにより、該未反応のチオフェノールを除去する工
程を含む、下記一般式〔Ｉ〕で示される5-アシル-2- フ
ェニルチオフェニル酢酸の製造方法に関する。
【０００９】
【化４】
【００１０】（式中、Ｒ1は炭素原子数１〜４のアルキ
ル基を示す）。
ル基を示す）。
【００１１】
【化５】
【００１２】（式中、Ｘは塩素原子、臭素原子またはヨ
ウ素原子を示し、Ｒ1は炭素原子数１〜４のアルキル基
を示す）。
ウ素原子を示し、Ｒ1は炭素原子数１〜４のアルキル基
を示す）。
【００１３】
【化６】
【００１４】上記塩基性水溶液は水酸化ナトリウム水溶
液が好ましい。
液が好ましい。
【００１５】Ｒ1はメチル基、エチル基およびn-プロピ
ル基よりなる群から選択される１種が好ましい。
ル基よりなる群から選択される１種が好ましい。
【００１６】上記チオフェノールは、上記5-アシル-2-
ハロゲノフェニル酢酸に対し１．００〜１．５倍モル使
用するのが好ましい。
ハロゲノフェニル酢酸に対し１．００〜１．５倍モル使
用するのが好ましい。
【００１７】上記加圧は０．１〜１０ｋｇ／ｃｍ2Ｇの
圧力で行うのが好ましい。
圧力で行うのが好ましい。
【００１８】好適な実施態様としては、上記製造方法は
反応終了後の反応液中に存在する未反応のチオフェノー
ルをハロゲン化アルキルと反応させて水に不溶のアルキ
ルフェニルスルフィド誘導体となし、次いで該アルキル
フェニルスルフィド誘導体を疎水性溶媒で抽出すること
により、該未反応のチオフェノールを除去する工程を含
む。
反応終了後の反応液中に存在する未反応のチオフェノー
ルをハロゲン化アルキルと反応させて水に不溶のアルキ
ルフェニルスルフィド誘導体となし、次いで該アルキル
フェニルスルフィド誘導体を疎水性溶媒で抽出すること
により、該未反応のチオフェノールを除去する工程を含
む。
【００１９】上記ハロゲン化アルキルは1,2-ジクロロエ
タン、1,2-ジブロモエタン、塩化tert-ブチル、塩化ベ
ンジル、臭化iso-プロピル、臭化n-ブチルよりなる群か
ら選択される少なくとも１種が好ましい。
タン、1,2-ジブロモエタン、塩化tert-ブチル、塩化ベ
ンジル、臭化iso-プロピル、臭化n-ブチルよりなる群か
ら選択される少なくとも１種が好ましい。
【００２０】次に、本発明を詳しく説明する。
【００２１】本発明の上記一般式〔I〕で示される5-ア
シル-2-フェニルチオフェニル酢酸の製造方法において
は、塩基性水溶液中、上記一般式〔II〕で示される5-ア
シル-2-ハロゲノフェニル酢酸〔II〕と上記式〔III〕で
示されるチオフェノールとを用いて、下記反応式で示さ
れるチオエーテル化反応を行う。
シル-2-フェニルチオフェニル酢酸の製造方法において
は、塩基性水溶液中、上記一般式〔II〕で示される5-ア
シル-2-ハロゲノフェニル酢酸〔II〕と上記式〔III〕で
示されるチオフェノールとを用いて、下記反応式で示さ
れるチオエーテル化反応を行う。
【００２２】
【化７】
【００２３】（式中、Ｘは塩素原子、臭素原子またはヨ
ウ素原子を示し、Ｒ1は炭素原子数１〜４のアルキル基
を示す）。
ウ素原子を示し、Ｒ1は炭素原子数１〜４のアルキル基
を示す）。
【００２４】上記5-アシル-2-ハロゲノフェニル酢酸と
しては、例えば5-アセチル-2-クロロフェニル酢酸、5-
プロピオニル-2-クロロフェニル酢酸、5-n-ブタノイル-
2-クロロフェニル酢酸、5-アセチル-2-ブロモフェニル
酢酸、5-プロピオニル-2-ブロモフェニル酢酸、5-n-ブ
タノイル-2-ブロモフェニル酢酸、5-アセチル-2-ヨード
フェニル酢酸、5-プロピオニル-2-ヨードフェニル酢
酸、5-n-ブタノイル-2-ヨードフェニル酢酸等が挙げら
れる。
しては、例えば5-アセチル-2-クロロフェニル酢酸、5-
プロピオニル-2-クロロフェニル酢酸、5-n-ブタノイル-
2-クロロフェニル酢酸、5-アセチル-2-ブロモフェニル
酢酸、5-プロピオニル-2-ブロモフェニル酢酸、5-n-ブ
タノイル-2-ブロモフェニル酢酸、5-アセチル-2-ヨード
フェニル酢酸、5-プロピオニル-2-ヨードフェニル酢
酸、5-n-ブタノイル-2-ヨードフェニル酢酸等が挙げら
れる。
【００２５】上記5-アシル-2-ハロゲノフェニル酢酸
は、以下の反応式に示すフリーデル−クラフト反応に従
ってLewis酸の存在下、2-ハロゲノフェニル酢酸エステ
ル〔IV〕とハロゲン化アシル〔V〕とから常法により製
造される。
は、以下の反応式に示すフリーデル−クラフト反応に従
ってLewis酸の存在下、2-ハロゲノフェニル酢酸エステ
ル〔IV〕とハロゲン化アシル〔V〕とから常法により製
造される。
【００２６】
【化８】
【００２７】（式中、ＸおよびＹは各々独立して塩素原
子、臭素原子またはヨウ素原子を示し、Ｒ1、Ｒ2は炭素
原子数１〜４のアルキル基を示す）。
子、臭素原子またはヨウ素原子を示し、Ｒ1、Ｒ2は炭素
原子数１〜４のアルキル基を示す）。
【００２８】上記反応において、2-ハロゲノフェニル酢
酸エステル〔IV〕としては、例えば2-クロロフェニル酢
酸メチル、2-ブロモフェニル酢酸メチルを挙げることが
でき、またハロゲン化アシル〔V〕としてはプロピオン
酸クロライド、プロピオン酸ブロマイド、アセチルクロ
ライド、n-酪酸クロライドを挙げることができる。ハロ
ゲン化アシル〔V〕は、2-ハロゲノフェニル酢酸〔IV〕
に対し、１〜５倍モルの割合で使用するのが好ましい。
また、Lewis酸としては例えば、無水塩化アルミニウ
ム、無水塩化亜鉛、無水四塩化チタン等が挙げられる。
反応溶媒としては1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、
ニトロベンゼン等が好適に使用され、反応温度は０〜１
００℃が好ましく、反応時間としては１〜２４時間が好
ましい。反応終了後、Lewis酸を除去し、アルカリにて
加水分解し、原料として用いる5-アシル-2-ハロゲノフ
ェニル酢酸〔II〕を得る。
酸エステル〔IV〕としては、例えば2-クロロフェニル酢
酸メチル、2-ブロモフェニル酢酸メチルを挙げることが
でき、またハロゲン化アシル〔V〕としてはプロピオン
酸クロライド、プロピオン酸ブロマイド、アセチルクロ
ライド、n-酪酸クロライドを挙げることができる。ハロ
ゲン化アシル〔V〕は、2-ハロゲノフェニル酢酸〔IV〕
に対し、１〜５倍モルの割合で使用するのが好ましい。
また、Lewis酸としては例えば、無水塩化アルミニウ
ム、無水塩化亜鉛、無水四塩化チタン等が挙げられる。
反応溶媒としては1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、
ニトロベンゼン等が好適に使用され、反応温度は０〜１
００℃が好ましく、反応時間としては１〜２４時間が好
ましい。反応終了後、Lewis酸を除去し、アルカリにて
加水分解し、原料として用いる5-アシル-2-ハロゲノフ
ェニル酢酸〔II〕を得る。
【００２９】チオエーテル化反応で用いる塩基性水溶液
としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
水酸化リチウム等の塩基の水溶液が挙げられる。経済的
な面を考慮すると水酸化ナトリウムが好ましい。また、
上記塩基の使用量は、上記5-アシル-2-ハロゲノフェニ
ル酢酸に対し、２〜５倍モルが好ましく、より好ましく
は２．０〜２．５倍モルである。上記塩基の使用量が２
倍モル未満の場合には、目的物である5-アシル-2-フェ
ニルチオフェニル酢酸が収率良く得られない恐れがあ
り、また上記使用量が５倍モルを超える場合には、原料
の5-アシル-2-ハロゲノフェニル酢酸が加水分解されて5
-アシル-2-ヒドロキシフェニル酢酸が生成し、反応が進
まない恐れがある。
としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
水酸化リチウム等の塩基の水溶液が挙げられる。経済的
な面を考慮すると水酸化ナトリウムが好ましい。また、
上記塩基の使用量は、上記5-アシル-2-ハロゲノフェニ
ル酢酸に対し、２〜５倍モルが好ましく、より好ましく
は２．０〜２．５倍モルである。上記塩基の使用量が２
倍モル未満の場合には、目的物である5-アシル-2-フェ
ニルチオフェニル酢酸が収率良く得られない恐れがあ
り、また上記使用量が５倍モルを超える場合には、原料
の5-アシル-2-ハロゲノフェニル酢酸が加水分解されて5
-アシル-2-ヒドロキシフェニル酢酸が生成し、反応が進
まない恐れがある。
【００３０】上記チオフェノールの使用量は、5-アシル
-2-ハロゲノフェニル酢酸に対して１．０〜１．５倍モ
ルとするのが好ましく、より好ましくは１．０１〜１．
２倍モルである。上記使用量が１．０倍モル未満の場合
には目的物である5-アシル-2-フェニルチオフェニル酢
酸が収率良く得られない恐れがあり、また上記使用量が
１．５倍モルを超える場合には、目的物の収率向上の効
果が期待されず、未反応チオフェノールが多くなるだけ
である。
-2-ハロゲノフェニル酢酸に対して１．０〜１．５倍モ
ルとするのが好ましく、より好ましくは１．０１〜１．
２倍モルである。上記使用量が１．０倍モル未満の場合
には目的物である5-アシル-2-フェニルチオフェニル酢
酸が収率良く得られない恐れがあり、また上記使用量が
１．５倍モルを超える場合には、目的物の収率向上の効
果が期待されず、未反応チオフェノールが多くなるだけ
である。
【００３１】上記チオエーテル化反応は、オートクレー
ブ中、０．１〜１０ｋｇ／ｃｍ2Ｇの範囲の圧力の下で
行うのが好ましい。上記が０．１ｋｇ／ｃｍ2Ｇ未満の
場合には反応の進行が遅くなる恐れがあるので好ましく
なく、また上記圧力が１０ｋｇ／ｃｍ2Ｇを超える場合
には、高圧装置を必要とするので、設備、安全等の面で
好ましくない。さらに好ましくは、上記圧力は３〜８ｋ
ｇ／ｃｍ2Ｇの範囲である。また、反応温度は１００〜
２１０℃とする。反応温度が１００℃未満の場合には、
目的物の5-アシル-2-フェニルチオフェニル酢酸の収率
が低下するので好ましくなく、上記反応温度が２１０℃
を超える場合には、目的物のタール化が進行したり、分
解物や副生成物等の不純物が増加するので好ましくな
い。
ブ中、０．１〜１０ｋｇ／ｃｍ2Ｇの範囲の圧力の下で
行うのが好ましい。上記が０．１ｋｇ／ｃｍ2Ｇ未満の
場合には反応の進行が遅くなる恐れがあるので好ましく
なく、また上記圧力が１０ｋｇ／ｃｍ2Ｇを超える場合
には、高圧装置を必要とするので、設備、安全等の面で
好ましくない。さらに好ましくは、上記圧力は３〜８ｋ
ｇ／ｃｍ2Ｇの範囲である。また、反応温度は１００〜
２１０℃とする。反応温度が１００℃未満の場合には、
目的物の5-アシル-2-フェニルチオフェニル酢酸の収率
が低下するので好ましくなく、上記反応温度が２１０℃
を超える場合には、目的物のタール化が進行したり、分
解物や副生成物等の不純物が増加するので好ましくな
い。
【００３２】上記チオフェノールは5-アシル-2-ハロゲ
ノフェニル酢酸に対して過剰量使用するので、反応後の
反応液中には未反応のチオフェノールが残留することに
なる。このチオフェノールは、前述のように反応系から
完全に除去することが困難であり、製品への着臭が製造
上の問題となっていた。チオフェノールを反応系から除
去するには通常、過酸化水素等の酸化剤を用いて酸化処
理してジフェニルジスルフィドに変換し、次いでこれを
分離する方法が用いられている。しかし、本発明のよう
に目的物がジフェニルスルフィド誘導体である場合に
は、目的物も酸化剤により酸化される恐れがあり、この
処理方法を採用することはできない。
ノフェニル酢酸に対して過剰量使用するので、反応後の
反応液中には未反応のチオフェノールが残留することに
なる。このチオフェノールは、前述のように反応系から
完全に除去することが困難であり、製品への着臭が製造
上の問題となっていた。チオフェノールを反応系から除
去するには通常、過酸化水素等の酸化剤を用いて酸化処
理してジフェニルジスルフィドに変換し、次いでこれを
分離する方法が用いられている。しかし、本発明のよう
に目的物がジフェニルスルフィド誘導体である場合に
は、目的物も酸化剤により酸化される恐れがあり、この
処理方法を採用することはできない。
【００３３】そこで、本発明の5-アシル-2-フェニルチ
オフェニル酢酸の製造方法においては、反応液が塩基性
であることに着目して、この条件下で未反応のチオフェ
ノールを目的物と分離可能な物質に変換することによ
り、反応系からチオフェノールを容易に除去することが
可能となった。すなわち、未反応のチオフェノールは反
応後の反応液中でナトリウムフェニルチオラートとして
存在しているので、以下に示す方法によってこれを除去
する。
オフェニル酢酸の製造方法においては、反応液が塩基性
であることに着目して、この条件下で未反応のチオフェ
ノールを目的物と分離可能な物質に変換することによ
り、反応系からチオフェノールを容易に除去することが
可能となった。すなわち、未反応のチオフェノールは反
応後の反応液中でナトリウムフェニルチオラートとして
存在しているので、以下に示す方法によってこれを除去
する。
【００３４】まず、反応液にハロゲン化アルキルを添加
することにより、下記反応式で示されるナトリウムフェ
ニルチオラート〔III'〕とハロゲン化アルキル〔VI〕と
のチオエーテル化反応を行う。反応温度は０〜１００℃
とする。すると、ナトリウムフェニルチオラート〔II
I'〕は容易にアルキルフェニルスルフィド誘導体〔VI
I〕に変換される。
することにより、下記反応式で示されるナトリウムフェ
ニルチオラート〔III'〕とハロゲン化アルキル〔VI〕と
のチオエーテル化反応を行う。反応温度は０〜１００℃
とする。すると、ナトリウムフェニルチオラート〔II
I'〕は容易にアルキルフェニルスルフィド誘導体〔VI
I〕に変換される。
【００３５】
【化９】
【００３６】（式中、Ｚは、ハロゲン原子であり、Ｒ3
は、炭素原子数１〜４のアルキル基またはベンジル基を
示す）。
は、炭素原子数１〜４のアルキル基またはベンジル基を
示す）。
【００３７】次に、上記反応で得られるアルキルフェニ
ルスルフィド誘導体〔VII〕を、これを溶解し得る疎水
性溶媒で抽出する。この操作を行うのは、アルキルフェ
ニルスルフィド誘導体〔VII〕は水に不溶であり、一
方、本発明の目的物である5-アシル-2-フェニルチオフ
ェニル酢酸は、塩基性水溶液中では水溶性のアルカリ金
属塩の形で存在しているからである。水層中の目的物
は、疎水性溶媒中のアルキルフェニルスルフィド誘導体
〔VII〕と分離後、水層を酸性にして析出させることに
より、容易に単離できる。
ルスルフィド誘導体〔VII〕を、これを溶解し得る疎水
性溶媒で抽出する。この操作を行うのは、アルキルフェ
ニルスルフィド誘導体〔VII〕は水に不溶であり、一
方、本発明の目的物である5-アシル-2-フェニルチオフ
ェニル酢酸は、塩基性水溶液中では水溶性のアルカリ金
属塩の形で存在しているからである。水層中の目的物
は、疎水性溶媒中のアルキルフェニルスルフィド誘導体
〔VII〕と分離後、水層を酸性にして析出させることに
より、容易に単離できる。
【００３８】上記ハロゲン化アルキル〔VI〕としては、
例えば塩化メチル、塩化エチル、塩化n-プロピル、塩化
iso-プロピル、塩化n-ブチル、塩化iso-ブチル、塩化se
c-ブチル、塩化tert-ブチル、臭化メチル、臭化エチ
ル、臭化n-プロピル、臭化iso-プロピル、臭化n-ブチ
ル、臭化iso-ブチル、臭化sec-ブチル、臭化tert-ブチ
ル、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化n-プロピル、
ヨウ化iso-プロピル、ヨウ化n-ブチル、ヨウ化iso-ブチ
ル、ヨウ化sec-ブチル、ヨウ化tert-ブチル等の炭素原
子数が１〜４のアルキル基を有するモノハロゲン化アル
キル：塩化ベンジル、臭化ベンジル、ヨウ化ベンジル等
のハロゲン化アリールアルキル：1,2-ジクロロエタン、
1,3-ジクロロプロパン、 1,2-ジブロモエタン等のハロ
ゲン化アルキル等が挙げられる。特に、1,2-ジクロロエ
タン、1,2-ジブロモエタン、塩化tert-ブチル、塩化ベ
ンジル、臭化iso-プロピル、臭化n-ブチル等が、液状で
取扱が容易であり、またチオフェノールとの反応性が良
好であるので好ましい。上記ハロゲン化アルキル〔VI〕
の使用量は、過剰量のチオフェノールに対して０．５〜
５倍モルとするのが好ましい。上記使用量が０．５倍モ
ル未満の場合には未反応のチオフェノールが残存する恐
れがあり、また上記使用量が５倍モルを超える場合に
は、それに見合う効果が期待されず経済的に有利でな
い。
例えば塩化メチル、塩化エチル、塩化n-プロピル、塩化
iso-プロピル、塩化n-ブチル、塩化iso-ブチル、塩化se
c-ブチル、塩化tert-ブチル、臭化メチル、臭化エチ
ル、臭化n-プロピル、臭化iso-プロピル、臭化n-ブチ
ル、臭化iso-ブチル、臭化sec-ブチル、臭化tert-ブチ
ル、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化n-プロピル、
ヨウ化iso-プロピル、ヨウ化n-ブチル、ヨウ化iso-ブチ
ル、ヨウ化sec-ブチル、ヨウ化tert-ブチル等の炭素原
子数が１〜４のアルキル基を有するモノハロゲン化アル
キル：塩化ベンジル、臭化ベンジル、ヨウ化ベンジル等
のハロゲン化アリールアルキル：1,2-ジクロロエタン、
1,3-ジクロロプロパン、 1,2-ジブロモエタン等のハロ
ゲン化アルキル等が挙げられる。特に、1,2-ジクロロエ
タン、1,2-ジブロモエタン、塩化tert-ブチル、塩化ベ
ンジル、臭化iso-プロピル、臭化n-ブチル等が、液状で
取扱が容易であり、またチオフェノールとの反応性が良
好であるので好ましい。上記ハロゲン化アルキル〔VI〕
の使用量は、過剰量のチオフェノールに対して０．５〜
５倍モルとするのが好ましい。上記使用量が０．５倍モ
ル未満の場合には未反応のチオフェノールが残存する恐
れがあり、また上記使用量が５倍モルを超える場合に
は、それに見合う効果が期待されず経済的に有利でな
い。
【００３９】上記疎水性溶媒としては、特に限定されな
いが、例えばトルエン、モノクロルベンゼン、キシレ
ン、シクロヘキサン等を使用することができる。また、
水層を酸性にして目的物を析出させるには、例えば塩
酸、硫酸、硝酸等の水溶性の酸性物質を水層に添加すれ
ばよい。
いが、例えばトルエン、モノクロルベンゼン、キシレ
ン、シクロヘキサン等を使用することができる。また、
水層を酸性にして目的物を析出させるには、例えば塩
酸、硫酸、硝酸等の水溶性の酸性物質を水層に添加すれ
ばよい。
【００４０】以上説明した本発明の5-アシル-2-フェニ
ルチオフェニル酢酸の製造方法においては、アルカリ種
として安価なアルカリ金属水酸化物（中でも水酸化ナト
リウム）を用い、加圧下、攪拌が容易な水溶液中でチオ
エーテル化反応を行う。この反応はほぼ定量的に進行
し、反応中に副成する不純物も極めて少なくなり、目的
物を高収率で得ることが可能となる。
ルチオフェニル酢酸の製造方法においては、アルカリ種
として安価なアルカリ金属水酸化物（中でも水酸化ナト
リウム）を用い、加圧下、攪拌が容易な水溶液中でチオ
エーテル化反応を行う。この反応はほぼ定量的に進行
し、反応中に副成する不純物も極めて少なくなり、目的
物を高収率で得ることが可能となる。
【００４１】
【実施例】以下、本発明を実施例に基づいて説明する
が、本発明はこれに何ら限定されるものではない。
が、本発明はこれに何ら限定されるものではない。
【００４２】（実施例１） 5-プロピオニル-2-クロロフェニル酢酸の製造方法 プロピオン酸クロライド、2-クロロフェニル酢酸メチル
およびLewis酸として無水塩化アルミニウムを用いてフ
リーデルクラフト反応を行い、常法により後処理した
後、加水分解して5-プロピオニル-2-クロロフェニル酢
酸を得た。
およびLewis酸として無水塩化アルミニウムを用いてフ
リーデルクラフト反応を行い、常法により後処理した
後、加水分解して5-プロピオニル-2-クロロフェニル酢
酸を得た。
【００４３】5-プロピオニル-2-フェニルチオフェニ
ル酢酸の製造方法 500mlのオートクレーブ中に上記で得た5-プロピオニ
ル-2-クロロフェニル酢酸（113.3g、0.5mol）を仕込
み、続いて２０重量％水酸化ナトリウム水溶液（220g、
1.1mol）を加えて溶解した。次に、チオフェノール（6
0.5g、0.55mol）を仕込み、密閉状態で反応温度180℃、
圧力7.5kg/cm2Gの条件で3時間、攪拌を行い反応を完結
させた。反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフ
により定量分析したところ、144.0g（収率96.0％）の5-
プロピオニル-2-フェニルチオフェニル酢酸が得られて
いた。
ル酢酸の製造方法 500mlのオートクレーブ中に上記で得た5-プロピオニ
ル-2-クロロフェニル酢酸（113.3g、0.5mol）を仕込
み、続いて２０重量％水酸化ナトリウム水溶液（220g、
1.1mol）を加えて溶解した。次に、チオフェノール（6
0.5g、0.55mol）を仕込み、密閉状態で反応温度180℃、
圧力7.5kg/cm2Gの条件で3時間、攪拌を行い反応を完結
させた。反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフ
により定量分析したところ、144.0g（収率96.0％）の5-
プロピオニル-2-フェニルチオフェニル酢酸が得られて
いた。
【００４４】（実施例２）500mlのオートクレーブ中に
実施例１ので得た5-プロピオニル-2-クロロフェニル
酢酸（113.3g、0.5mol）を仕込み、続いて２０重量％水
酸化ナトリウム水溶液（220g、1.1mol）を加えて溶解し
た。次に、チオフェノール（60.5g、0.55mol）を仕込
み、密閉状態で反応温度180℃、圧力7.5kg/cm2Gの条件
で3時間、攪拌を行い反応を完結させた。反応終了後、
反応液を75℃まで冷却し、1,2-ジクロロエタン（5g、0.
05mol）を加え１時間攪拌した。これにより未反応のチ
オフェノールはビス（フェニルチオ）エタンとなる。そ
の後、反応液にトルエン（100g）を加えて上記ビス（フ
ェニルチオ）エタンをトルエン層に抽出し、水層と分離
した。次いで、水層に塩酸を加えて酸性化し、析出して
きた結晶を８０℃のトルエン（300g）に溶解し、その後
熱時分液して水層とトルエン層を分離した。トルエン層
を０℃まで冷却して晶析物を濾別し、その後乾燥するこ
とにより、5-プロピオニル-2-フェニルチオフェニル酢
酸（129g、収率86%）を得た。得られた5-プロピオニル-
2-フェニルチオフェニル酢酸にチオフェノール臭はなか
った。
実施例１ので得た5-プロピオニル-2-クロロフェニル
酢酸（113.3g、0.5mol）を仕込み、続いて２０重量％水
酸化ナトリウム水溶液（220g、1.1mol）を加えて溶解し
た。次に、チオフェノール（60.5g、0.55mol）を仕込
み、密閉状態で反応温度180℃、圧力7.5kg/cm2Gの条件
で3時間、攪拌を行い反応を完結させた。反応終了後、
反応液を75℃まで冷却し、1,2-ジクロロエタン（5g、0.
05mol）を加え１時間攪拌した。これにより未反応のチ
オフェノールはビス（フェニルチオ）エタンとなる。そ
の後、反応液にトルエン（100g）を加えて上記ビス（フ
ェニルチオ）エタンをトルエン層に抽出し、水層と分離
した。次いで、水層に塩酸を加えて酸性化し、析出して
きた結晶を８０℃のトルエン（300g）に溶解し、その後
熱時分液して水層とトルエン層を分離した。トルエン層
を０℃まで冷却して晶析物を濾別し、その後乾燥するこ
とにより、5-プロピオニル-2-フェニルチオフェニル酢
酸（129g、収率86%）を得た。得られた5-プロピオニル-
2-フェニルチオフェニル酢酸にチオフェノール臭はなか
った。
【００４５】（実施例３〜７） 5-アシル-2-ハロゲノフェニル酢酸〔II〕の製造方法 下記に示す反応式に従い、ハロゲン化アシル〔V〕、2-
ハロゲノフェニル酢酸エステル〔IV〕およびLewis酸と
して表１に記載の化合物を用いて実施例１のと同様に
5-アシル-2-ハロゲノフェニル酢酸〔II〕を製造した。
ハロゲノフェニル酢酸エステル〔IV〕およびLewis酸と
して表１に記載の化合物を用いて実施例１のと同様に
5-アシル-2-ハロゲノフェニル酢酸〔II〕を製造した。
【００４６】
【化１０】
【００４７】なお、Ｘ、Ｙ、Ｒ1およびＲ2は、下記に示
す表１中のＸ、Ｙ、Ｒ1およびＲ2に対応する。
す表１中のＸ、Ｙ、Ｒ1およびＲ2に対応する。
【００４８】
【表１】
【００４９】5-アシル-2-フェニルチオフェニル酢酸
〔I〕の製造方法 下記に示す表２の反応条件で、上記で得た5-アシル-2
-ハロゲノフェニル酢酸〔II〕（0.5mol）を用いた他
は、実施例２と同様にして反応を行った後、下記に示す
表３に示す条件で、実施例２と同様にして未反応のチオ
フェノールを除去し、5-アシル-2-フェニルチオフェニ
ル酢酸〔I〕を得た。なお、各実施例３〜７で得られた
生成物および収量（収率）を表４に示す。
〔I〕の製造方法 下記に示す表２の反応条件で、上記で得た5-アシル-2
-ハロゲノフェニル酢酸〔II〕（0.5mol）を用いた他
は、実施例２と同様にして反応を行った後、下記に示す
表３に示す条件で、実施例２と同様にして未反応のチオ
フェノールを除去し、5-アシル-2-フェニルチオフェニ
ル酢酸〔I〕を得た。なお、各実施例３〜７で得られた
生成物および収量（収率）を表４に示す。
【００５０】
【表２】
【００５１】
【表３】
【００５２】
【表４】
【００５３】
【発明の効果】以上の説明から明らかなように、本発明
の5-アシル-2-フェニルチオフェニル酢酸の製造方法
は、安価な原料を用いて高収率で純度良く目的物を得る
ことができるものであり、工業的に大変有利である。ま
た、本方法においては、反応終了後に残存する未反応の
チオフェノールを目的物と容易に分離し得る化合物に変
換することができるため、従来、製品への着臭の原因と
なっていた未反応のチオフェノールを完全に除去するこ
とが可能となる。得られる5-アシル-2-フェニルチオフ
ェニル酢酸は、異臭のない良質の医薬中間体として、き
わめて優れたものである。
の5-アシル-2-フェニルチオフェニル酢酸の製造方法
は、安価な原料を用いて高収率で純度良く目的物を得る
ことができるものであり、工業的に大変有利である。ま
た、本方法においては、反応終了後に残存する未反応の
チオフェノールを目的物と容易に分離し得る化合物に変
換することができるため、従来、製品への着臭の原因と
なっていた未反応のチオフェノールを完全に除去するこ
とが可能となる。得られる5-アシル-2-フェニルチオフ
ェニル酢酸は、異臭のない良質の医薬中間体として、き
わめて優れたものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 矢野 健太 兵庫県加古郡播磨町宮西346番地の１ 住友精化株式会社第１研究所内 (72)発明者 林坂 徳之 兵庫県加古郡播磨町宮西346番地の１ 住友精化株式会社第１研究所内 (72)発明者 真子 恵一郎 兵庫県加古郡播磨町宮西346番地の１ 住友精化株式会社第１研究所内 (56)参考文献 特開 昭61−50961（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07C 323/62 C07C 319/14 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (2)
- 【請求項１】 下記一般式〔II〕で示される5-アシル-2
- ハロゲノフェニル酢酸と下記式〔III 〕で示されるチ
オフェノールとを塩基性水溶液中、加圧下、１００℃〜
２１０℃の反応温度で反応させ、反応終了後の反応液中
に存在する未反応のチオフェノールをハロゲン化アルキ
ルと反応させて水に不溶のアルキルフェニルスルフィド
誘導体となし、次いで該アルキルフェニルスルフィド誘
導体を疎水性溶媒で抽出することにより、該未反応のチ
オフェノールを除去する工程を含む、下記一般式〔Ｉ〕
で示される5-アシル-2- フェニルチオフェニル酢酸の製
造方法。 【化１】 （式中、Ｒ1 は炭素原子数１〜４のアルキル基を示
す）。 【化２】 （式中、Ｘは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を示
し、Ｒ1 は炭素原子数１〜４のアルキル基を示す）。 【化３】 - 【請求項２】 前記ハロゲン化アルキルが1,2-ジクロロ
エタン、1,2-ジブロモエタン、塩化tert- ブチル、塩化
ベンジル、臭化iso-プロピルおよび臭化n-ブチルよりな
る群から選択される少なくとも１種である、請求項１に
記載の5-アシル-2- フェニルチオフェニル酢酸の製造方
法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP01418193A JP3265029B2 (ja) | 1993-01-29 | 1993-01-29 | ５−アシル−２−フェニルチオフェニル酢酸の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP01418193A JP3265029B2 (ja) | 1993-01-29 | 1993-01-29 | ５−アシル−２−フェニルチオフェニル酢酸の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06228085A JPH06228085A (ja) | 1994-08-16 |
| JP3265029B2 true JP3265029B2 (ja) | 2002-03-11 |
Family
ID=11853976
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP01418193A Expired - Fee Related JP3265029B2 (ja) | 1993-01-29 | 1993-01-29 | ５−アシル−２−フェニルチオフェニル酢酸の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3265029B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP5730622B2 (ja) * | 2011-03-10 | 2015-06-10 | 住友精化株式会社 | ニトロフェニルアルキルスルフィドの製造方法 |
-
1993
- 1993-01-29 JP JP01418193A patent/JP3265029B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH06228085A (ja) | 1994-08-16 |
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