JP3148331B2 - 抗生物質レスピノマイシン、その製造法並びに抗腫瘍剤及び抗ウイルス剤 - Google Patents
抗生物質レスピノマイシン、その製造法並びに抗腫瘍剤及び抗ウイルス剤Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規抗生物質、その製
造法並びに該抗生物質を有効成分として含む抗腫瘍剤及
び抗ウイルス剤に関する。
造法並びに該抗生物質を有効成分として含む抗腫瘍剤及
び抗ウイルス剤に関する。
【従来の技術】アンスラサイクリン系抗生物質は、従来
より抗腫瘍剤としての有用性が報告され、例えば、Daun
orubicin（商品名：ダウノマイシン）、Doxorubicin
（商品名：アドリアシン）、Aclarubicinhydrochloride
（商品名：アグラシノン注射用）等は制癌剤として実用
化されている。
より抗腫瘍剤としての有用性が報告され、例えば、Daun
orubicin（商品名：ダウノマイシン）、Doxorubicin
（商品名：アドリアシン）、Aclarubicinhydrochloride
（商品名：アグラシノン注射用）等は制癌剤として実用
化されている。
【０００２】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上記抗
生物質を臨床に用いた場合には副作用が大きく、臨床上
の使用には制限があった。そこで、かかる欠点が少な
く、癌細胞の分化を誘導し、あるいは癌細胞の増殖を抑
制する新規アンスラサイクリン系抗生物質の提供が望ま
れていた。かかる課題を解決するための抗生物質とし
て、本発明者らは、アンスラサイクリン系抗生物質であ
る新規物質ＲＫ−４８３Ａ（以下、抗生物質レスピノマ
イシンＡ1と記す）が顕著なヒト白血病細胞Ｋ−５６２
の増殖抑制効果を示し、さらに分化誘導活性を有するこ
とを見出し、特許出願した（特願平２−２４０９５８号
（特開平４−１２００８８号公報））。さらに、本発明
者らは上記抗生物質レスピノマイシンＡ1が、ファージ
に対しても抗ファージ活性を示すことを明らかにし、本
物質を含む医薬用組成物が抗ウイルス剤として有用であ
ることをも見出した。該抗生物質レスピノマイシンＡ1
は、下記の構造式及び理化学的性質を有する。
生物質を臨床に用いた場合には副作用が大きく、臨床上
の使用には制限があった。そこで、かかる欠点が少な
く、癌細胞の分化を誘導し、あるいは癌細胞の増殖を抑
制する新規アンスラサイクリン系抗生物質の提供が望ま
れていた。かかる課題を解決するための抗生物質とし
て、本発明者らは、アンスラサイクリン系抗生物質であ
る新規物質ＲＫ−４８３Ａ（以下、抗生物質レスピノマ
イシンＡ1と記す）が顕著なヒト白血病細胞Ｋ−５６２
の増殖抑制効果を示し、さらに分化誘導活性を有するこ
とを見出し、特許出願した（特願平２−２４０９５８号
（特開平４−１２００８８号公報））。さらに、本発明
者らは上記抗生物質レスピノマイシンＡ1が、ファージ
に対しても抗ファージ活性を示すことを明らかにし、本
物質を含む医薬用組成物が抗ウイルス剤として有用であ
ることをも見出した。該抗生物質レスピノマイシンＡ1
は、下記の構造式及び理化学的性質を有する。
【０００３】
【化５】
【０００４】性 状：黄色粉末 融 点：２５０℃以上（分解点） 分子式：C51H72N2O20 マススペクトル（SIMS) ：m/z 1055（Ｍ＋Na）+ m/z 10
33（Ｍ＋Ｈ）+ 高分解能FAB 1033.4761(M+H)+ (C51H73O20N2 ,1033.4
765) 比旋光度：〔α〕D 20＝＋１７４°（ｃ＝0.28, CHCl3) 紫外部吸収スペクトル（メタノール中）； λMeOH max nm（Ｅ1% 1cm ）＝220(114.4), 265(64.8), 2
90(sh, 24.0), 395(sh, 23.2), 415(26.4), 440(sh, 2
0.8), 赤外線吸収スペクトル（KBr)；3410, 2910, 1675, 163
0, 1580, 1410, 1255, 1095, 965 cm-1 溶解性：ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、クロロホ
ルム、メタノールに易溶 ヘキサンに不溶 呈色反応：ヨウ素、アニスアルデヒドに陽性
33（Ｍ＋Ｈ）+ 高分解能FAB 1033.4761(M+H)+ (C51H73O20N2 ,1033.4
765) 比旋光度：〔α〕D 20＝＋１７４°（ｃ＝0.28, CHCl3) 紫外部吸収スペクトル（メタノール中）； λMeOH max nm（Ｅ1% 1cm ）＝220(114.4), 265(64.8), 2
90(sh, 24.0), 395(sh, 23.2), 415(26.4), 440(sh, 2
0.8), 赤外線吸収スペクトル（KBr)；3410, 2910, 1675, 163
0, 1580, 1410, 1255, 1095, 965 cm-1 溶解性：ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、クロロホ
ルム、メタノールに易溶 ヘキサンに不溶 呈色反応：ヨウ素、アニスアルデヒドに陽性
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、さらに、
上記抗生物質ＲＫ−４８３Ａの関連物質として、下記の
構造式で表され、下記の理化学的性質を有する抗生物質
レスピノマイシンＡ2、抗生物質レスピノマイシンＢ、
抗生物質レスピノマイシンＣ及び抗生物質レスピノマイ
シンＤを見出し、これらの抗生物質もヒト白血病細胞Ｋ
−５６２の増殖抑制効果を示し、さらに分化誘導活性を
有することを明らかにし、本発明を完成するに至った。
また、本発明者らは上記抗生物質レスピノマイシンが、
ファージに対しても抗ファージ活性を示すことを明らか
にし、本物質を含む医薬用組成物が抗ウイルス剤として
有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。 (1) 抗生物質レスピノマイシン A2
上記抗生物質ＲＫ−４８３Ａの関連物質として、下記の
構造式で表され、下記の理化学的性質を有する抗生物質
レスピノマイシンＡ2、抗生物質レスピノマイシンＢ、
抗生物質レスピノマイシンＣ及び抗生物質レスピノマイ
シンＤを見出し、これらの抗生物質もヒト白血病細胞Ｋ
−５６２の増殖抑制効果を示し、さらに分化誘導活性を
有することを明らかにし、本発明を完成するに至った。
また、本発明者らは上記抗生物質レスピノマイシンが、
ファージに対しても抗ファージ活性を示すことを明らか
にし、本物質を含む医薬用組成物が抗ウイルス剤として
有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。 (1) 抗生物質レスピノマイシン A2
【０００６】
【化６】
【０００７】性 状：黄色粉末 融 点：２０２℃以上（分解点） 分子式：C43H58O15N2 マススペクトル（SIMS) ：m/z 843 （Ｍ＋Ｈ）+ ，865
（Ｍ＋Na）+ 比旋光度：〔α〕D 20＝＋２１３°（ｃ＝0.1,CHCl3) 紫外部吸収スペクトル（メタノール中）； λMeOH max nm（Ｅ1% 1cm ）＝230(390.0), 265(310), 29
0(sh, 85), 400(sh,105), 415(120), 440(sh, 97.5), 赤外線吸収スペクトル（KBr)；3450, 2950, 1670, 162
5, 1580, 1420, 1245, 1090, 1065, 1040, 940 cm-1 (2) 抗生物質レスピノマイシン B
（Ｍ＋Na）+ 比旋光度：〔α〕D 20＝＋２１３°（ｃ＝0.1,CHCl3) 紫外部吸収スペクトル（メタノール中）； λMeOH max nm（Ｅ1% 1cm ）＝230(390.0), 265(310), 29
0(sh, 85), 400(sh,105), 415(120), 440(sh, 97.5), 赤外線吸収スペクトル（KBr)；3450, 2950, 1670, 162
5, 1580, 1420, 1245, 1090, 1065, 1040, 940 cm-1 (2) 抗生物質レスピノマイシン B
【０００８】
【化７】
【０００９】性 状：黄色粉末 融 点：１８１℃以上（分解点） 分子式：C35H43O14N マススペクトル（SIMS) ：m/z 702 （Ｍ＋Ｈ）+ 比旋光度：〔α〕D 20＝＋２０７°（ｃ＝0.1,CHCl3) 紫外部吸収スペクトル（メタノール中）； λMeOH max nm（Ｅ1% 1cm ）＝230(485), 262(320), 285
(s,115), 395(s, 110), 415(135), 435(s,110), 赤外線吸収スペクトル（KBr)；3420, 2940, 1670, 162
5, 1580, 1415, 1245, 1080, 960 cm-1 (3) 抗生物質レスピノマシイン C
(s,115), 395(s, 110), 415(135), 435(s,110), 赤外線吸収スペクトル（KBr)；3420, 2940, 1670, 162
5, 1580, 1415, 1245, 1080, 960 cm-1 (3) 抗生物質レスピノマシイン C
【００１０】
【化８】
【００１１】性 状：黄色粉末 融 点：１９０℃以上（分解点） 分子式：C36H45O14N マススペクトル（SIMS) ：m/z 754 （Ｍ＋Ｋ）+ ，m/z
716 （Ｍ＋Ｈ）+ 高分解能FAB-MS m/z 716.2952（Ｍ＋Ｈ）+ (C36H46O
14N,716.2985) 比旋光度：〔α〕D 20＝＋１８７°（ｃ＝0.09,CHCl3) 紫外部吸収スペクトル（メタノール中）； λMeOH max nm（Ｅ1% 1cm ）＝230(360), 265(235), 285
(sh,80), 400(sh, 90), 415(105), 440(sh,85), 赤外線吸収スペクトル（KBr)；3340, 2940, 1670, 162
5, 1580, 1420, 1250, 1085, 960 cm-1 (4) 抗生物質レスピノマイシン D
716 （Ｍ＋Ｈ）+ 高分解能FAB-MS m/z 716.2952（Ｍ＋Ｈ）+ (C36H46O
14N,716.2985) 比旋光度：〔α〕D 20＝＋１８７°（ｃ＝0.09,CHCl3) 紫外部吸収スペクトル（メタノール中）； λMeOH max nm（Ｅ1% 1cm ）＝230(360), 265(235), 285
(sh,80), 400(sh, 90), 415(105), 440(sh,85), 赤外線吸収スペクトル（KBr)；3340, 2940, 1670, 162
5, 1580, 1420, 1250, 1085, 960 cm-1 (4) 抗生物質レスピノマイシン D
【００１２】
【化９】
【００１３】性 状：黄色粉末 融 点：２１０℃以上（分解点） 分子式：C51H70O22N2 マススペクトル（SIMS) ：m/z 1063（Ｍ＋Ｈ）+ 高分解能FAB-MS m/z 1063.4491(Ｍ＋Ｈ）+ (C51H71O22
N2,1063.4483) 比旋光度：〔α〕D 20＝＋１９１°（ｃ＝0.31,CHCl3) 紫外部吸収スペクトル（メタノール中）； λMeOH max nm（Ｅ1% 1cm ）＝230(261.5), 265(161.5),
285(sh,61.5), 415(71), 440(sh,57.7), 赤外線吸収スペクトル（KBr)；3420, 2940, 1660, 163
0, 1580, 1545, 1420, 1250, 1090, 960 cm-1 上記抗生物質レスピノマイシンＡ2 、抗生物質レスピノ
マイシンＢ、抗生物質レスピノマイシンＣ及び抗生物質
レスピノマイシンＤは、長野県諏訪市より採取された土
壌から分離されたストレプトミセスＲＫ−４８３株（St
reptomyces sp.RK-483株) を培養して得た培養物からそ
れぞれ単離された。該ストレプトミセスＲＫ−４８３株
は平成２年７月２４日付で工業技術院微生物工業技術研
究所に寄託され、その寄託番号は微工研菌寄第11622 号
（FERMP-11622)である。
N2,1063.4483) 比旋光度：〔α〕D 20＝＋１９１°（ｃ＝0.31,CHCl3) 紫外部吸収スペクトル（メタノール中）； λMeOH max nm（Ｅ1% 1cm ）＝230(261.5), 265(161.5),
285(sh,61.5), 415(71), 440(sh,57.7), 赤外線吸収スペクトル（KBr)；3420, 2940, 1660, 163
0, 1580, 1545, 1420, 1250, 1090, 960 cm-1 上記抗生物質レスピノマイシンＡ2 、抗生物質レスピノ
マイシンＢ、抗生物質レスピノマイシンＣ及び抗生物質
レスピノマイシンＤは、長野県諏訪市より採取された土
壌から分離されたストレプトミセスＲＫ−４８３株（St
reptomyces sp.RK-483株) を培養して得た培養物からそ
れぞれ単離された。該ストレプトミセスＲＫ−４８３株
は平成２年７月２４日付で工業技術院微生物工業技術研
究所に寄託され、その寄託番号は微工研菌寄第11622 号
（FERMP-11622)である。
【００１４】ストレプトミセスＲＫ−４８３株の菌学的
性質は以下の通りである。 １．形態学的特徴1 /10イースト−スターチ寒天培地で、２８℃、２４日間
培養し、単純乾燥法により走査電子顕微鏡用サンプルを
調製して観察した。胞子連鎖の形態は直線から波状の間
であり、胞子の数は連鎖毎に５０胞子以上であり、胞子
表面は平滑であった。 ２．化学分類学的性状 (1) 細胞壁ジアミノピメリン酸の光学異性体 凍結乾燥菌体を６Ｎ塩酸で２０時間加水分解し、塩酸除
去後セルロースＴＬＣを用いて分析したところ、ジアミ
ノピメリン酸はＬＬ型であった。これは細胞壁タイプＩ
型に属する。 (2) メナキノン組成 凍結乾燥菌体からクロロホルム−メタノール（２：１，
vol/vol)で抽出し、アセトン可溶成分をシリカゲルＴＬ
Ｃで調製したものをメナキノン試料とした。分析はＨＰ
ＬＣと質量分析計を用いて行ったところ、メナキノンは
ＭＫ−９（H8）とＭＫ−９（H6) を主成分とした。
性質は以下の通りである。 １．形態学的特徴1 /10イースト−スターチ寒天培地で、２８℃、２４日間
培養し、単純乾燥法により走査電子顕微鏡用サンプルを
調製して観察した。胞子連鎖の形態は直線から波状の間
であり、胞子の数は連鎖毎に５０胞子以上であり、胞子
表面は平滑であった。 ２．化学分類学的性状 (1) 細胞壁ジアミノピメリン酸の光学異性体 凍結乾燥菌体を６Ｎ塩酸で２０時間加水分解し、塩酸除
去後セルロースＴＬＣを用いて分析したところ、ジアミ
ノピメリン酸はＬＬ型であった。これは細胞壁タイプＩ
型に属する。 (2) メナキノン組成 凍結乾燥菌体からクロロホルム−メタノール（２：１，
vol/vol)で抽出し、アセトン可溶成分をシリカゲルＴＬ
Ｃで調製したものをメナキノン試料とした。分析はＨＰ
ＬＣと質量分析計を用いて行ったところ、メナキノンは
ＭＫ−９（H8）とＭＫ−９（H6) を主成分とした。
【００１５】３．培養性状 シーリングとゴットリープ（１９６６年）の方法（ＩＳ
Ｐ法）を用いて、菌体の培養性状を調べた。色調はカラ
ーハーモニーマニュアル第４版（Container 社）によっ
た。 (1) イーストエキス・モルトエキス寒天培地（ISP no.
２） 発 育：豊 富 基生菌糸色調：金茶（３pi) 気 菌 糸 ：豊 富 気菌糸色調 ：暗灰（５in) 可溶性色素 ：無
Ｐ法）を用いて、菌体の培養性状を調べた。色調はカラ
ーハーモニーマニュアル第４版（Container 社）によっ
た。 (1) イーストエキス・モルトエキス寒天培地（ISP no.
２） 発 育：豊 富 基生菌糸色調：金茶（３pi) 気 菌 糸 ：豊 富 気菌糸色調 ：暗灰（５in) 可溶性色素 ：無
【００１６】 (2) オートミール寒天培地（ISP no.3) 発 育：豊 富 基生菌糸色調：金茶（３pg) 気 菌 糸 ：豊 富 気菌糸色調 ：灰（５fe) 可溶性色素 ：茶 (3) 無機塩−スターチ寒天培地 発 育：豊 富 基生菌糸色調：金茶（３pg) 気 菌 糸 ：豊 富 気菌糸色調 ：灰（５fe) 可溶性色素 ：茶 (4) グリセロール・アスパラギン寒天培地（ISP no.5) 発 育：豊 富 基生菌糸色調：竹色（２gc) 気 菌 糸 ：豊 富 気菌糸色調 ：灰（５fe) 可溶性色素 ：無
【００１７】(5) イーストエキス・スターチ寒天培地 発 育：豊 富 基生菌糸色調：丁子茶（３ni) 気 菌 糸 ：豊 富 気菌糸色調 ：灰（５fe) 可溶性色素 ：茶 (6) グルコース・アスパラギン寒天培地 発 育：良 好 基生菌糸色調：無 色 気 菌 糸 ：無 可溶性色素 ：無
【００１８】(7) 蔗糖硝酸塩寒天培地（Waksman's no.
1) 発 育：良 好 基生菌糸色調：ＤＫラッゲージタン（４pg) 気 菌 糸 ：良 好 気菌糸色調 ：パーチメント（１cb) 可溶性色素 ：茶 (8) Ｖ８ジュース寒天培地 発 育：豊 富 基生菌糸色調：金 茶（３pg) 気 菌 糸 ：豊 富 気菌糸色調 ：暗 灰（５ih) 可溶性色素 ：無 (9) ポテト−ニンジン寒天培地 発 育：良 好 基生菌糸色調：メイプル（４le) 気 菌 糸 ：良 好 気菌糸色調 ：５cb 可溶性色素 ：茶 気菌糸の色は灰色系を示し、基生菌糸には特徴的な色素
は蓄積されなかった。また、茶系の可溶性色素を産生し
た。
1) 発 育：良 好 基生菌糸色調：ＤＫラッゲージタン（４pg) 気 菌 糸 ：良 好 気菌糸色調 ：パーチメント（１cb) 可溶性色素 ：茶 (8) Ｖ８ジュース寒天培地 発 育：豊 富 基生菌糸色調：金 茶（３pg) 気 菌 糸 ：豊 富 気菌糸色調 ：暗 灰（５ih) 可溶性色素 ：無 (9) ポテト−ニンジン寒天培地 発 育：良 好 基生菌糸色調：メイプル（４le) 気 菌 糸 ：良 好 気菌糸色調 ：５cb 可溶性色素 ：茶 気菌糸の色は灰色系を示し、基生菌糸には特徴的な色素
は蓄積されなかった。また、茶系の可溶性色素を産生し
た。
【００１９】４．生理生化学的性状 (1) メラノイド色素の形成 下記の培地上にストレプトミセスＲＫ−４８３株を２７
℃、２０日間培養した後に、寒天培地中に分泌されるメ
ラノイド色素の有無を観察した。＋は色素生産陽性で、
−は陰性を示す。 ヘプトン−イーストエキス−鉄寒天培地（ＩＳＰ培地６） ＋＋ チロシン寒天培地（ＩＳＰ培地７） ± トリプトン−イーストエキス寒天培地（ＩＳＰ培地１） ±
℃、２０日間培養した後に、寒天培地中に分泌されるメ
ラノイド色素の有無を観察した。＋は色素生産陽性で、
−は陰性を示す。 ヘプトン−イーストエキス−鉄寒天培地（ＩＳＰ培地６） ＋＋ チロシン寒天培地（ＩＳＰ培地７） ± トリプトン−イーストエキス寒天培地（ＩＳＰ培地１） ±
【００２０】(2) 炭素源の利用性 下記の糖あるいは炭水化物を唯一の炭素源とするプリド
ハムゴットリーブ培地（以下に組成を示す）上にＲＫ−
４８３株を２７℃、２０日間培養し、生育の有無をもっ
て炭素源を利用性とした。 プリドハムゴットリーブ培地の組成 硫酸アンモニウム 2.６４ｇ リン酸第１カリウム 2.３８ｇ リン酸第２カリウム・３H2O 5.６５ｇ 硫酸マグネシウム・７H2O 1 ｇ 下記の微量塩液 1 ml 硫酸銅・５H2O 0.６４ｇ 硫酸鉄・７H2O 0.１１ｇ 塩化マンガン・４H2O 0.７９ｇ 硫酸亜鉛・７H2O 0.１５ｇ 水 １００ml 組成の全体１リットルとしてpH6.８〜７ ＋は生育良好で炭素源の利用性有、−は生育不能で炭素
源の利用性無を示す。
ハムゴットリーブ培地（以下に組成を示す）上にＲＫ−
４８３株を２７℃、２０日間培養し、生育の有無をもっ
て炭素源を利用性とした。 プリドハムゴットリーブ培地の組成 硫酸アンモニウム 2.６４ｇ リン酸第１カリウム 2.３８ｇ リン酸第２カリウム・３H2O 5.６５ｇ 硫酸マグネシウム・７H2O 1 ｇ 下記の微量塩液 1 ml 硫酸銅・５H2O 0.６４ｇ 硫酸鉄・７H2O 0.１１ｇ 塩化マンガン・４H2O 0.７９ｇ 硫酸亜鉛・７H2O 0.１５ｇ 水 １００ml 組成の全体１リットルとしてpH6.８〜７ ＋は生育良好で炭素源の利用性有、−は生育不能で炭素
源の利用性無を示す。
【００２１】 Ｄ−グルコース ＋＋ Ｌ−アラビノース ＋＋ Ｄ−キシロース ＋ Ｌ−イノシトール − Ｄ−マニトール − Ｄ−フルクトース ＋＋ ラムノース − ショ糖 ＋＋ ラフィノース ＋＋
【００２２】以上の菌学的性質からＲＫ−４８３株をス
トレプトミセス属に属する菌であると同定した。抗生物
質レスピノマイシンＡ2 、抗生物質レスピノマイシン
Ｂ、抗生物質レスピノマイシンＣ及び抗生物質レスピノ
マイシンＤからなる群から選ばれる抗生物質レスピノマ
イシンは、上記菌株を栄養源含有培地に接種し、好気的
に培養することにより製造される。抗生物質レスピノマ
イシンの生産菌としては上記菌株に限らず、ストレプト
ミセス属に属し、該抗生物質レスピノマシンを生産する
能力を有するものであれば、すべてこの生産に使用でき
る。上記微生物の培養方法は、原則的には一般微生物の
培養法に準ずるが、通常は液体培養による振盪培養法、
通気攪拌培養法などの好気的条件下で行なうのが好適で
ある。培養に用いられる培地としては、ストレプトミセ
ス属に属する微生物が利用できる栄養源を含有する培地
であればよく、各種の合成培地、半合成培地天然培地な
どいずれも用いることができる。培地組成としては炭素
源としてのグルコース、シュークロース、フルクトー
ス、グリセリン、デキストリン、澱粉、糖蜜、コーン・
スティーブ・リカー、有機酸などを単独または組み合せ
て用い得る。窒素源としてはファーマメディア、ペプト
ン、肉エキス、酵母エキス、大豆粉、カゼイン、アミノ
酸、尿素などの有機窒素源、硝酸ナトリウム、硫酸アン
モニウムなどの無機窒素源を単独または組み合せて用い
得る。
トレプトミセス属に属する菌であると同定した。抗生物
質レスピノマイシンＡ2 、抗生物質レスピノマイシン
Ｂ、抗生物質レスピノマイシンＣ及び抗生物質レスピノ
マイシンＤからなる群から選ばれる抗生物質レスピノマ
イシンは、上記菌株を栄養源含有培地に接種し、好気的
に培養することにより製造される。抗生物質レスピノマ
イシンの生産菌としては上記菌株に限らず、ストレプト
ミセス属に属し、該抗生物質レスピノマシンを生産する
能力を有するものであれば、すべてこの生産に使用でき
る。上記微生物の培養方法は、原則的には一般微生物の
培養法に準ずるが、通常は液体培養による振盪培養法、
通気攪拌培養法などの好気的条件下で行なうのが好適で
ある。培養に用いられる培地としては、ストレプトミセ
ス属に属する微生物が利用できる栄養源を含有する培地
であればよく、各種の合成培地、半合成培地天然培地な
どいずれも用いることができる。培地組成としては炭素
源としてのグルコース、シュークロース、フルクトー
ス、グリセリン、デキストリン、澱粉、糖蜜、コーン・
スティーブ・リカー、有機酸などを単独または組み合せ
て用い得る。窒素源としてはファーマメディア、ペプト
ン、肉エキス、酵母エキス、大豆粉、カゼイン、アミノ
酸、尿素などの有機窒素源、硝酸ナトリウム、硫酸アン
モニウムなどの無機窒素源を単独または組み合せて用い
得る。
【００２３】ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム
塩、リン酸塩、その他の重金属塩なども必要に応じて添
加使用され得る。なお、培養中発泡の著しいときは、ア
デカノール（登録商標）、シリコーンオイル等の公知の
各種消泡剤を適宜培地中に添加することもできるが、そ
の添加は目的物質の生産に悪影響を与えないものとする
必要がある。例えば0.５％以下で使用することが好まし
い。培地のpHは使用する微生物の至適pH範囲、通常中性
付近とするのが望ましい。培地温度は、微生物が良好に
生育する温度、通常2.０〜４０℃、とくに好ましくは２
７℃付近に保つのがよい。培養時間は液体培養の場合、
一般に１〜５日間程度、好ましくは約７２時間である。
上記培養によっで目的とする抗生物質レスピノマイシン
が生成蓄積される。もちろん上述した各種の培養条件
は、使用微生物の種類や特性、外部条件などに応じて適
宜変更でき、またそれぞれに応じて上記範囲から最適条
件を選択、調節される。
塩、リン酸塩、その他の重金属塩なども必要に応じて添
加使用され得る。なお、培養中発泡の著しいときは、ア
デカノール（登録商標）、シリコーンオイル等の公知の
各種消泡剤を適宜培地中に添加することもできるが、そ
の添加は目的物質の生産に悪影響を与えないものとする
必要がある。例えば0.５％以下で使用することが好まし
い。培地のpHは使用する微生物の至適pH範囲、通常中性
付近とするのが望ましい。培地温度は、微生物が良好に
生育する温度、通常2.０〜４０℃、とくに好ましくは２
７℃付近に保つのがよい。培養時間は液体培養の場合、
一般に１〜５日間程度、好ましくは約７２時間である。
上記培養によっで目的とする抗生物質レスピノマイシン
が生成蓄積される。もちろん上述した各種の培養条件
は、使用微生物の種類や特性、外部条件などに応じて適
宜変更でき、またそれぞれに応じて上記範囲から最適条
件を選択、調節される。
【００２４】上記培養により生産される抗生物質レスピ
ノマイシンの単離は、該抗生物質の蓄積が最大になる時
に、発酵生産物を採取する一般的方法に準じて、抗生物
質レスピノマイシンと不純物との溶解度差を利用する手
段、吸着親和力の差を利用する手段、分子量の差を利用
する手段のいずれによっても実施でき、それぞれの方法
は単独、または適宜組合せて、あるいは反復して使用さ
れる。具体的には、抗生物質レスピノマイシンは、培養
濾液と菌体に存在するので、その培養濾液または菌体の
アセトン抽出物を遠心液々分配クロマトグラフィー、各
種のゲル濾過クロマトグラフィー、吸着クロマトグラフ
ィー、分取薄層クロマトグラフィー等を組み合わせて精
製すると、抗生物質レスピノマイシンの精製黄色粉末を
得ることができる。この様にして得た抗生物質レスピノ
マイシンからさらに抗生物質レスピノマイシンＡ2 、抗
生物質レスピノマイシンＢ、抗生物質レスピノマイシン
Ｃ及び抗生物質レスピノマイシンＤを分離してもよい。
以下に製造例により本発明の抗生物質レスピノマイシン
の製造法の一例を示すが、本発明の抗生物質レスピノマ
イシンの製造法はこれらの製造例に限定されない。
ノマイシンの単離は、該抗生物質の蓄積が最大になる時
に、発酵生産物を採取する一般的方法に準じて、抗生物
質レスピノマイシンと不純物との溶解度差を利用する手
段、吸着親和力の差を利用する手段、分子量の差を利用
する手段のいずれによっても実施でき、それぞれの方法
は単独、または適宜組合せて、あるいは反復して使用さ
れる。具体的には、抗生物質レスピノマイシンは、培養
濾液と菌体に存在するので、その培養濾液または菌体の
アセトン抽出物を遠心液々分配クロマトグラフィー、各
種のゲル濾過クロマトグラフィー、吸着クロマトグラフ
ィー、分取薄層クロマトグラフィー等を組み合わせて精
製すると、抗生物質レスピノマイシンの精製黄色粉末を
得ることができる。この様にして得た抗生物質レスピノ
マイシンからさらに抗生物質レスピノマイシンＡ2 、抗
生物質レスピノマイシンＢ、抗生物質レスピノマイシン
Ｃ及び抗生物質レスピノマイシンＤを分離してもよい。
以下に製造例により本発明の抗生物質レスピノマイシン
の製造法の一例を示すが、本発明の抗生物質レスピノマ
イシンの製造法はこれらの製造例に限定されない。
【００２５】
製造例１：抗生物質レスピノマイシンＡ1 、抗生物質レ
スピノマイシンＢ、抗生物質レスピノマイシンＣ及び抗
生物質レスピノマイシンＤの製造 グルコース２％、可溶性デンプン１％、肉エキス0.１
％、乾燥酵母0.４％、大豆粉2.５％、食塩0.２％、リン
酸二カリウム0.００５％の組成からなる３６リットルの
培地に、ストレプトミセスＲＫ−４８３株を接種し、２
７℃で７２時間の通気攪拌培養した。この全培養液の濾
液をpH２に調整し、等量の酢酸エチルで抽出した。その
水量をpH7.５に調整し、再び等量の酢酸エチルで抽出
し、酢酸エチル層を減圧濃縮して粗活性物質を得た。粗
活性物質を遠心液々分配クロマトグラフィーに付し、酢
酸エチル：メタノール：0.０１モル酢酸アンモニウムバ
ッハー（pH7.５）４：１：５の上層を固定層、下層を移
動層として逆層分配の下降法で溶出することにより抗生
物質レスピノマイシンA1,Dを主成分とする活性画分を得
た。次にクロロホルム：メタノール：水：酢酸＝80:20:
6:14の溶媒系でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを
行い、最終的には分取用シリカゲル薄層クロマトグラフ
ィーでクロロホルム：メタノール：水：酢酸８０：２
０：６：１４を展開溶媒としてかき取りを行い、同溶媒
系で溶出した。抗生物質レスピノマイシンA1,B,C及びD
を含む各画分を減圧濃縮し、残った水溶液をpH7.５に調
整した後、等量の酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮乾固し、
黄色粉末として抗生物質レスピノマイシンA176.85mg 、
抗生物質レスピノマイシンB 6.35mg、抗生物質レスピノ
マイシンC 12.75mg 及び抗生物質レスピノマイシンD 8
8.75mg が得られた。 製造例２：抗生物質レスピノマイシンＡ1 及び抗生物質
レスピノマイシンＡ2 の製造 グルコース２％、可溶性デンプン１％、肉エキス0.１
％、乾燥酵母0.４％、大豆粉2.５％、食塩0.２％、リン
酸二カリウム0.００５％の組成からなる培地に、ストレ
プトミセスＲＫ−４８３株を接種し、２７℃で７２時間
の通気攪拌培養し、390 リットルの培養液を得た。この
全培養液を濾過し、濾液と菌体とを得た。菌体は80％ア
セトンにて抽出し、廃菌体を濾過後、流出液を減圧濃縮
し、アセトンを除去した。得られた水層を最初の濾液と
合わせ、pH2 に調整し、酢酸エチルで洗浄した。水層部
をpH 7.5に調整した後、クロロホルムで抽出した。水洗
後、濃縮して得られた黒褐色の水溶液をさらにクロロホ
ルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水濃縮乾固して
抗生物質レスピノマイシンＡ2 を主成分とする15g の黄
褐色の粉末を得た。粗活性物質をクロロホルム: メタノ
ール: 水: 酢酸＝80:20:6:14の溶媒系を用いてシリカゲ
ルクロマトグラフィーを二回行うことにより、4.4gの抗
生物質レスピノマイシンＡ2 と472mg の抗生物質レスピ
ノマイシンＡ1が得られた。
スピノマイシンＢ、抗生物質レスピノマイシンＣ及び抗
生物質レスピノマイシンＤの製造 グルコース２％、可溶性デンプン１％、肉エキス0.１
％、乾燥酵母0.４％、大豆粉2.５％、食塩0.２％、リン
酸二カリウム0.００５％の組成からなる３６リットルの
培地に、ストレプトミセスＲＫ−４８３株を接種し、２
７℃で７２時間の通気攪拌培養した。この全培養液の濾
液をpH２に調整し、等量の酢酸エチルで抽出した。その
水量をpH7.５に調整し、再び等量の酢酸エチルで抽出
し、酢酸エチル層を減圧濃縮して粗活性物質を得た。粗
活性物質を遠心液々分配クロマトグラフィーに付し、酢
酸エチル：メタノール：0.０１モル酢酸アンモニウムバ
ッハー（pH7.５）４：１：５の上層を固定層、下層を移
動層として逆層分配の下降法で溶出することにより抗生
物質レスピノマイシンA1,Dを主成分とする活性画分を得
た。次にクロロホルム：メタノール：水：酢酸＝80:20:
6:14の溶媒系でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを
行い、最終的には分取用シリカゲル薄層クロマトグラフ
ィーでクロロホルム：メタノール：水：酢酸８０：２
０：６：１４を展開溶媒としてかき取りを行い、同溶媒
系で溶出した。抗生物質レスピノマイシンA1,B,C及びD
を含む各画分を減圧濃縮し、残った水溶液をpH7.５に調
整した後、等量の酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮乾固し、
黄色粉末として抗生物質レスピノマイシンA176.85mg 、
抗生物質レスピノマイシンB 6.35mg、抗生物質レスピノ
マイシンC 12.75mg 及び抗生物質レスピノマイシンD 8
8.75mg が得られた。 製造例２：抗生物質レスピノマイシンＡ1 及び抗生物質
レスピノマイシンＡ2 の製造 グルコース２％、可溶性デンプン１％、肉エキス0.１
％、乾燥酵母0.４％、大豆粉2.５％、食塩0.２％、リン
酸二カリウム0.００５％の組成からなる培地に、ストレ
プトミセスＲＫ−４８３株を接種し、２７℃で７２時間
の通気攪拌培養し、390 リットルの培養液を得た。この
全培養液を濾過し、濾液と菌体とを得た。菌体は80％ア
セトンにて抽出し、廃菌体を濾過後、流出液を減圧濃縮
し、アセトンを除去した。得られた水層を最初の濾液と
合わせ、pH2 に調整し、酢酸エチルで洗浄した。水層部
をpH 7.5に調整した後、クロロホルムで抽出した。水洗
後、濃縮して得られた黒褐色の水溶液をさらにクロロホ
ルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水濃縮乾固して
抗生物質レスピノマイシンＡ2 を主成分とする15g の黄
褐色の粉末を得た。粗活性物質をクロロホルム: メタノ
ール: 水: 酢酸＝80:20:6:14の溶媒系を用いてシリカゲ
ルクロマトグラフィーを二回行うことにより、4.4gの抗
生物質レスピノマイシンＡ2 と472mg の抗生物質レスピ
ノマイシンＡ1が得られた。
【００２６】上記抗生物質レスピノマイシンＡ2 、抗生
物質レスピノマイシンＢ、抗生物質レスピノマイシンＣ
及び抗生物質レスピノマイシンＤは細胞増殖抑制効果な
らびに抗ファージ作用を示すので、これらの抗生物質レ
スピノマイシンを含有する組成物は制癌剤及び抗ウイル
ス剤として有用である。 試験例１：抗生物質レスピノマイシンの癌細胞増殖阻害
試験及び分化誘導活性試験 ヒト白血病細胞Ｋ−５６２をＲＰＭＩ １６４０培地
（１０％の牛胎仔血清を含む）で培養した。これに一連
の希釈系列の抗生物質レスピノマイシンを加え、９６時
間培養したのち、倒立顕微鏡下で生育を観察した後、ベ
ンジジン溶液を加え分化誘導活性を観察した。その結果
を表に示す。
物質レスピノマイシンＢ、抗生物質レスピノマイシンＣ
及び抗生物質レスピノマイシンＤは細胞増殖抑制効果な
らびに抗ファージ作用を示すので、これらの抗生物質レ
スピノマイシンを含有する組成物は制癌剤及び抗ウイル
ス剤として有用である。 試験例１：抗生物質レスピノマイシンの癌細胞増殖阻害
試験及び分化誘導活性試験 ヒト白血病細胞Ｋ−５６２をＲＰＭＩ １６４０培地
（１０％の牛胎仔血清を含む）で培養した。これに一連
の希釈系列の抗生物質レスピノマイシンを加え、９６時
間培養したのち、倒立顕微鏡下で生育を観察した後、ベ
ンジジン溶液を加え分化誘導活性を観察した。その結果
を表に示す。
【００２７】
【表１】 ヒト白血病細胞Ｋ−５６２に対する効果 分化誘導濃度と分化率 癌細胞増殖阻害 （ＭＩＣ） 抗生物質レスピノマイシン A1 1.58μg/ml(48 ％) 50μg/ml 抗生物質レスピノマイシン A2 5.0 μg/ml(76.3 ％) 50μg/ml 抗生物質レスピノマイシン B 5.0 μg/ml(10 ％以下) 15.8μg/ml 抗生物質レスピノマイシン C 5.0 μg/ml(10 ％以下) 15.8μg/ml 抗生物質レスピノマイシン D 0.5 μg/ml(10 ％以下) 1.58μg/ml 抗生物質レスピノマイシンA1、A2はヒト白血病細胞K-56
2 を赤血球系へ分化誘導する活性を有しており、特に抗
生物質レスピノマイシンA2は分化誘導率が高く、優れた
活性を示した。抗生物質レスピノマイシンD は強い癌細
胞増殖阻害作用を示した。
2 を赤血球系へ分化誘導する活性を有しており、特に抗
生物質レスピノマイシンA2は分化誘導率が高く、優れた
活性を示した。抗生物質レスピノマイシンD は強い癌細
胞増殖阻害作用を示した。
【００２８】試験例２ 抗ウイルス試験 水１リットル当たり普通ブイヨン（栄研製）１８ｇ、酵
母エキス（ディフコ社製）２ｇ、寒天１５ｇを成分とす
る寒天平板を作成し、その上層にストレプトミセス・グ
リセウスとファージＢを同一培地にて重層した。検定試
料を８mm径のペーパーディスクに４０μｇ含浸させて寒
天平板上に置いた。28℃で48時間インキュベートした後
に、ペーパーディスクの周辺にファージプラークを阻止
した放線菌の成育の有無を判定した。ダウノマイシン
（４０μｇ／ディスク）は、抗菌活性、抗ファージ活性
共に強く+++ で表した。対照としてメタノール液に浸し
たペーパーディスクでは抗菌抗ファージ活性共に無く−
で表した。+++ と−の間を抗菌活性あるいは抗ファージ
活性の強さに応じて++＋±で表示した。
母エキス（ディフコ社製）２ｇ、寒天１５ｇを成分とす
る寒天平板を作成し、その上層にストレプトミセス・グ
リセウスとファージＢを同一培地にて重層した。検定試
料を８mm径のペーパーディスクに４０μｇ含浸させて寒
天平板上に置いた。28℃で48時間インキュベートした後
に、ペーパーディスクの周辺にファージプラークを阻止
した放線菌の成育の有無を判定した。ダウノマイシン
（４０μｇ／ディスク）は、抗菌活性、抗ファージ活性
共に強く+++ で表した。対照としてメタノール液に浸し
たペーパーディスクでは抗菌抗ファージ活性共に無く−
で表した。+++ と−の間を抗菌活性あるいは抗ファージ
活性の強さに応じて++＋±で表示した。
【００２９】
【表２】 Streptomycesu griseus(ストレプトミセス・グリセウス) に対する抗ファージ活 性 抗菌活性 抗ファージ活性 抗生物質レスピノマイシン A1 ＋ − 抗生物質レスピノマイシン A2 +++ ＋ 抗生物質レスピノマイシン B ＋ − 抗生物質レスピノマイシン C ± − 抗生物質レスピノマイシン D ++ +++
【００３０】抗生物質レスピノマイシンＤは強い抗ファ
ージ活性を示した。上記抗生物質レスピノマイシン
Ａ2 、抗生物質レスピノマイシンＢ、抗生物質レスピノ
マイシンＣ及び抗生物質レスピノマイシンＤは、常法に
より錠剤、散剤、カプセル剤、注射剤、吸入剤または外
用剤等の製剤とすることができ、経口または非経口投与
により制癌剤若しくは抗ウイルス剤として臨床に供され
る。投与量は治療すべき症状及び投与方法により左右さ
れるが、制癌剤として投与する場合には成人１日あたり
１mg〜1,０００mgであり、抗ウイルス剤として投与する
場合には成人１日あたり１０mg〜1,０００mgである。制
癌剤又は抗ウイルス剤において、二以上の抗生物質レス
ピノマイシンを組み合わせて使用してもよい。
ージ活性を示した。上記抗生物質レスピノマイシン
Ａ2 、抗生物質レスピノマイシンＢ、抗生物質レスピノ
マイシンＣ及び抗生物質レスピノマイシンＤは、常法に
より錠剤、散剤、カプセル剤、注射剤、吸入剤または外
用剤等の製剤とすることができ、経口または非経口投与
により制癌剤若しくは抗ウイルス剤として臨床に供され
る。投与量は治療すべき症状及び投与方法により左右さ
れるが、制癌剤として投与する場合には成人１日あたり
１mg〜1,０００mgであり、抗ウイルス剤として投与する
場合には成人１日あたり１０mg〜1,０００mgである。制
癌剤又は抗ウイルス剤において、二以上の抗生物質レス
ピノマイシンを組み合わせて使用してもよい。
【図面の簡単な説明】
【図１】抗生物質レスピノマイシンＡ2 の赤外線吸収ス
ペクトル（KBr)である。
ペクトル（KBr)である。
【図２】抗生物質レスピノマイシンＡ2 の紫外線吸収ス
ペクトルである。
ペクトルである。
【図３】抗生物質レスピノマイシンＡ2 の４００MHZ 1H
-NMRスペクトル（CDCl3 中) である。
-NMRスペクトル（CDCl3 中) である。
【図４】抗生物質レスピノマイシンＢの赤外線吸収スペ
クトル（KBr)である。
クトル（KBr)である。
【図５】抗生物質レスピノマイシンＢの紫外線吸収スペ
クトルである。
クトルである。
【図６】抗生物質レスピノマイシンＢの４００MHZ 1H-N
MRスペクトル（CDCl3 中) である。
MRスペクトル（CDCl3 中) である。
【図７】抗生物質レスピノマイシンＣの赤外線吸収スペ
クトル（KBr)である。
クトル（KBr)である。
【図８】抗生物質レスピノマイシンＣの紫外線吸収スペ
クトルである。
クトルである。
【図９】抗生物質レスピノマイシンＣの４００MHZ 1H-N
MRスペクトル（CDCl3 中) である。
MRスペクトル（CDCl3 中) である。
【図１０】抗生物質レスピノマイシンＤの赤外線吸収ス
ペクトル（KBr)である。
ペクトル（KBr)である。
【図１１】抗生物質レスピノマイシンＤの紫外線吸収ス
ペクトルである。
ペクトルである。
【図１２】抗生物質レスピノマイシンＤの４００MHZ 1H
-NMRスペクトル（CDCl3 中) である。
-NMRスペクトル（CDCl3 中) である。
【図１３】抗生物質レスピノマイシンＢの４００MHZ 13
C-NMR スペクトル（CDCl3 中) である。
C-NMR スペクトル（CDCl3 中) である。
【図１４】抗生物質レスピノマイシンＣの４００MHZ 13
C-NMR スペクトル（CDCl3 中) である。
C-NMR スペクトル（CDCl3 中) である。
【図１５】抗生物質レスピノマイシンＤの４００MHZ 13
C-NMR スペクトル（CDCl3 中) である。
C-NMR スペクトル（CDCl3 中) である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ //(Ｃ１２Ｐ 19/44 Ｃ１２Ｒ 1:465） (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07H 17/04 C12P 19/44 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (8)
- 【請求項１】 下記式Ｉで表される抗生物質レスピノ
マイシンＡ2。 【化１】 - 【請求項２】 下記式IIで表される抗生物質レスピノ
マイシンＢ。 【化２】 - 【請求項３】 下記式IIIで表される抗生物質レスピ
ノマイシンＣ。 【化３】 - 【請求項４】 下記式IVで表される抗生物質レスピノ
マイシンＤ。 【化４】 - 【請求項５】 ストレプトミセス（Streptomyces）属
に属し、請求項１に記載の抗生物質レスピノマイシンＡ
2、請求項２に記載の抗生物質レスピノマイシンＢ、請
求項３に記載の抗生物質レスピノマイシンＣ及び請求項
４に記載の抗生物質レスピノマイシンＤからなる群から
選択される抗生物質レスピノマイシンの生産菌を培養
し、その培養物から抗生物質レスピノマイシンＡ2、抗
生物質レスピノマイシンＢ、抗生物質レスピノマイシン
Ｃ及び抗生物質レスピノマイシンＤを分離採取すること
を特徴とする抗生物質レスピノマイシンの製造方法。 - 【請求項６】 抗生物質レスピノマイシン生産菌が、
ストレプトミセスＲＫ−４８３株（Streptomyces sp. R
K-483）である請求項５記載の製造方法。 - 【請求項７】 請求項１に記載の抗生物質レスピノマ
イシンＡ2、請求項２に記載の抗生物質レスピノマイシ
ンＢ、請求項３に記載の抗生物質レスピノマイシンＣ及
び請求項４に記載の抗生物質レスピノマイシンＤからな
る群から選択される１以上の抗生物質レスピノマイシン
を有効成分として含有することを特徴とする抗腫瘍剤。 - 【請求項８】 請求項１に記載の抗生物質レスピノマ
イシンＡ2及び請求項４に記載の抗生物質レスピノマイ
シンＤからなる群から選択される１以上の抗生物質レス
ピノマイシンを有効成分として含有することを特徴とす
る抗ウイルス剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4328392A JP3148331B2 (ja) | 1992-02-28 | 1992-02-28 | 抗生物質レスピノマイシン、その製造法並びに抗腫瘍剤及び抗ウイルス剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4328392A JP3148331B2 (ja) | 1992-02-28 | 1992-02-28 | 抗生物質レスピノマイシン、その製造法並びに抗腫瘍剤及び抗ウイルス剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05239087A JPH05239087A (ja) | 1993-09-17 |
| JP3148331B2 true JP3148331B2 (ja) | 2001-03-19 |
Family
ID=12659483
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4328392A Expired - Fee Related JP3148331B2 (ja) | 1992-02-28 | 1992-02-28 | 抗生物質レスピノマイシン、その製造法並びに抗腫瘍剤及び抗ウイルス剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3148331B2 (ja) |
-
1992
- 1992-02-28 JP JP4328392A patent/JP3148331B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH05239087A (ja) | 1993-09-17 |
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