JP3145120B2 - 生物活性物質を運搬するための磁気応答組成物の製造方法 - Google Patents
生物活性物質を運搬するための磁気応答組成物の製造方法Info
- Publication number
- JP3145120B2 JP3145120B2 JP51728294A JP51728294A JP3145120B2 JP 3145120 B2 JP3145120 B2 JP 3145120B2 JP 51728294 A JP51728294 A JP 51728294A JP 51728294 A JP51728294 A JP 51728294A JP 3145120 B2 JP3145120 B2 JP 3145120B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- particles
- carbon
- iron
- size
- carrier
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 55
- 239000000126 substance Substances 0.000 title claims abstract description 25
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 title description 18
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 119
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 77
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 55
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 43
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 42
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims abstract description 34
- 230000005291 magnetic effect Effects 0.000 claims abstract description 32
- 239000000320 mechanical mixture Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 11
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 10
- 239000012867 bioactive agent Substances 0.000 claims description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 7
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 claims description 7
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000003801 milling Methods 0.000 claims description 4
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 claims 1
- 239000011860 particles by size Substances 0.000 claims 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 claims 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 claims 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 abstract description 9
- 239000002131 composite material Substances 0.000 abstract description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 26
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 239000011246 composite particle Substances 0.000 description 9
- 230000005294 ferromagnetic effect Effects 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 5
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 4
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 4
- GUGHGUXZJWAIAS-QQYBVWGSSA-N Daunorubicin hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 GUGHGUXZJWAIAS-QQYBVWGSSA-N 0.000 description 3
- 229930191933 Rubomycin Natural products 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 230000010102 embolization Effects 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003972 antineoplastic antibiotic Substances 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-YPZZEJLDSA-N carbon-10 atom Chemical compound [10C] OKTJSMMVPCPJKN-YPZZEJLDSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 239000003302 ferromagnetic material Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- SZVJSHCCFOBDDC-UHFFFAOYSA-N iron(II,III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]O[Fe]=O SZVJSHCCFOBDDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000274 Carcinosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241000555745 Sciuridae Species 0.000 description 1
- 241001351225 Sergey Species 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002690 local anesthesia Methods 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- -1 metabolic resistance Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- QMQXDJATSGGYDR-UHFFFAOYSA-N methylidyneiron Chemical compound [C].[Fe] QMQXDJATSGGYDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000009149 molecular binding Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000000554 physical therapy Methods 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 238000004663 powder metallurgy Methods 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 231100000057 systemic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5094—Microcapsules containing magnetic carrier material, e.g. ferrite for drug targeting
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
- A61K41/0052—Thermotherapy; Hyperthermia; Magnetic induction; Induction heating therapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Immobilizing And Processing Of Enzymes And Microorganisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Description
る組成物および方法に関し、そしてさらに詳しくは、薬
剤のキャリヤの製造方法に関し、キャリヤは薬剤の標的
磁気運搬と薬剤の予め定めた部位での維持を提供し、そ
の目的は人体の病理学的構造に局部的な影響を及ぼすこ
とである。
が今まで提案され、そして/または利用され(たとえば
米国特許4,849,209および4,106,488を参照。)また、こ
れらは、外部からの磁場に応答して人体内に導かれまた
は制御されるような組成物を含む。たとえば、米国特許
4,501,726、4,652,257および4,690,130を参照。これら
の組成物は、必ずしも実用的であるとかそして/または
充分に効力があるとか証明されていなかった。なぜなら
ば、たとえば治療部位に所望の生物活性剤を運搬する適
切な能力が欠けていたり、望ましい磁気感受性が足りな
かったり、そして/または製造、保存および/または使
用するのが困難であったりするからである。
の1つは、生体適合性ポリマ(アルブミン、ゼラチン、
多糖類)で覆われた強磁性成分から成る微小球体(micr
osphere)と薬剤とを含む。
キャンサー、リス,1980年.261頁(Driscol C.F,et al.P
rog Am.Assoc,Cancer Res.)を参照。
キソルビン(doxorubine)を含む大きさ3.0mcmmまでア
ルブメン微小球体を製造することは可能である。
年,68巻,1号,79〜82頁(Widder k,et al.J.Pharm,Sc
i.)を参照。このような微小球体は、エマルジョン(油
中,水)中、熱的および/または化学的にアルブミンを
変性し、薬剤溶液中に磁鉄鉱懸濁液を含む相を入れるこ
とにより製造される。同様な手法が、抗生物質ミチマイ
シン(mitimicine)を含むエチルセルローズで覆われ
た、磁気的に制御あるいは導かれるマイクロカプセルを
製造するのに用いられた。フジモト、エスら,キャンサ
ー、1985年,56巻,10号,2404〜2410頁(Fujimoto S.et a
l.,Cancer,)を参照。
る、大きさ200〜800nmの磁気的に制御されたリポゾーム
を製造するのに別の方法が用いられる。この方法は、水
の存在下、リン脂質が用いた膜製造を創生する能力に基
づく。グレゴリアディス、ジー,ライマン,ビー.イ
ー,バイオケム.ジェー,1971年,124巻,58頁(Gregoria
dis G.,Ryman B.E.,Biochem.J.)を参照。
する幾つかの重大な欠点を有する。これらは、制御する
のにきわめて高い磁束密度の磁場が要求され、標準的な
磁気的に制御された微小球体またはリポゾームを工業的
規模で製造する技術能力が欠如し、そして目的とする性
質を変えることなく、このような組成物を一様に滅菌し
そして貯蔵する能力が欠如していることを含む。
分散体を製造する方法が提案された。
ルコンスキ,ヴィ.エー,コレンスニク,エヌ.エフ
ら,Kholodov L.E.,Volkonsky V.E.,Kolesnik N.F,et a
l.)を参照。
(Ferrocarbon)を使用することである。
鉄粉を、酸素含有雰囲気下、800〜1200℃の温度で加熱
し、続いて炭素粒子が表面に10〜9%塊まり量で現れる
まで、400〜700℃の温度で一酸化炭素で加工することに
よって、製造される。生物活性物質がそれから粒子に吸
収される。
雑で大量の電力を要求する。この製法は、酸素含有雰囲
気下高温でフェロカーボン粒子を合成するため、強磁性
成分の酸化を伴う。これは得られた分散物の磁気感受性
を劇的に低下させる(金属鉄と比較して平均で2倍の減
少)。
物は比較的吸収能が低い(強磁性粒子の質量の2.0〜2.5
%がこのような粒子に生物活性物質を吸収する典型的な
上限である)。
円面状の強磁性成分とそれから延びた糸状の炭素鎖を有
する。このような複合粒子の全体の大きさは2.0μmよ
り小さい。強磁性粒子のこのような構造は、その比較的
低い吸収能を予め定め、そして保存および運搬の間にも
ろい糸状の炭素鎖の強磁性成分からの破断ならびにその
たるみ(looseness)のために包装の間の困難性を招
く。したがって、この分野における発展をさらに利用す
ることができる。
成物(いかなる溶解された物質も運搬され、それらの多
くは今まで提案されたものであり、たとえば、限定され
ないが、アルキル化剤、代謝抵抗剤、抗腫瘍性抗生物質
化学療法剤、またはそれらの混合剤、そして全身毒性阻
害剤、ヒドロコルトソン(hydrocortosone)等のような
他の療法剤ならびに薬物である)の製造方法を提案し、
それによって前記欠点が解決される。
いられる磁気的に制御された組成物の幾つかのパラメー
タを改善することである。これは相対的吸収能を増加さ
せる点、磁気感受性を増加させる点、受容効果ならびに
使用における容易さを増大させる点、同様に磁気的に制
御された組成物を製造する技術を簡単化し、そしてその
望ましい特性を変化させることなく長期間の保存を保証
することを含む。
物質として複合、体積混合したフェロカーボン流体を用
いることによって達成される。これらの流体は、0.2〜
5.0μm(好ましくは0.1〜4.0μm)の大きさを有し、
そして1.0〜95.0%(体積)の複合粒子の全体を通して
比較的均一に分散され、そして鉄に強く結合された炭素
を含む。これら粒子は鉄および炭素粉末の機械的混合物
を共に変形(joint deformation)することによって得
られる。
は、約1〜4μmの大きさの粒子を含むキャリアを含
み、各粒子が炭素および鉄を含み、その炭素は粒子全体
を通じて分散されており、そして病気を治療する効能に
基づいて選択された生物活性物質は粒子上に吸収されて
いる。
混合物を、各粒子が粒子の各々の全体を通じて分散して
いる炭素と鉄を含み、大きさが5μmより小さい粒子に
粉末を結合させるのに充分な時間、共に変形する工程を
含む。粒子は、好ましくは、約1μm〜4μmの大きさ
の粒子を選択的に離別され、そしてその後、生物活性物
質を選択された粒子の上に吸収させることができる。
む。この方法は、病気を治療する効能によって選択され
た生物活性物質をその上に吸収された磁気応答フェロカ
ーボンキャリア(たとえば本発明のキャリア)を提供
し、たとえば治療されるべき部位から短い距離内で、そ
の部位に血液を運ぶ血管のネットワークへの枝(好まし
くは最も隣接した)においてデリバリィ手段を血管に挿
入し、そしてキャリアをデリバリィ手段から注入するこ
とによりキャリアを患者の体内に注入し、そして注入さ
れたキャリアの相当量を部位に導くため、そしてキャリ
アの相当量を部位に保持するのに充分な強度の磁場を人
体の外側でかつその部位に近接して確立することからな
る。好ましくは、磁場は、血管のネットワークの柔組織
に近接する部位へキャリアを引き寄せるのに充分な強度
であり、それによって血管のネットワークのどれについ
ても実質的な塞栓化を避けることができる。
ための改善された磁気応答キャリア組成物の製造方法を
提供するものである。
キャリアであって磁気的応答性が改善され、生物活性物
質をより多く吸収する能力を有し、そして保存および使
用に耐えるものを提供することである。
磁気応答組成物であって、5μmより小さい大きさの粒
子から成り、そして各粒子が炭素と鉄を含み、該炭素が
粒子の体積全体に分散されているものを提供することで
ある。
に利用される組成物であって、大きさが約1μm〜4μ
mの粒子であり、各粒子は炭素と鉄を含み、該炭素が粒
子の体積全体に分散されている粒子を含むキャリアと、
粒子上に吸収され、病気を治療する効能によって選択さ
れた生物活性物質とを含む病気の局所的生体内治療に利
用される組成物を提供することである。
の製造方法であって、鉄粉末および炭素粉末の機械的混
合物を、大きさが5μmより小さい粒子であって、各粒
子が炭素と鉄を含み、該炭素が各粒子の体積全体に分散
されている粒子に粉末を結合させるのに充分な時間、共
に変形する工程を含むものを提供する。
法のための磁気応答組成物を製造する方法であって、鉄
と炭素の混合物を提供し、粒子の相当部分が炭素と鉄を
含み、炭素が粒子の全体を通して分散されている粒子に
炭素と鉄を充分に結合させるために機械的に加工し、粒
子の相当部分から約1μm〜4μmの大きさの粒子を選
択するように粒子を分別し、そして選択された粒子上
に、生物活性物質を吸収する工程を含むものを提供す
る。
れらおよびその他の目的を念頭において、本発明は実質
的にこれから後に期待される新規な構成、結合、部分の
配置および方法に関し、そしてより特定的には添付され
た特許請求の範囲によってより定義される。ここに開示
された発明の正確な実施形態についての変更は、特許請
求の範囲に記載された発明の技術的範囲の中に含まれる
ということを理解するべきである。
て、現在までに考案された最良の形態に従って本発明の
完全な実施例を例示するものである。
(12000×)である。
(30000×)である。
にデリバーされそしてその部位に維持される薬剤を利用
する治療期間中における腫瘍の例示のための説明図であ
る。
の一例を示す模式図である。
上に薬剤が吸収されている)を例示する模式図である。
ア組成物は、大きさが0.2〜5.0μm、そして好ましくは
1.0〜4.0μmの複合、体積混合されたフェロカーボン粒
子から成り、前記粒子は1.0〜95体積%好ましくは約20
〜50%の炭素(約40%の炭素が多くの適用において有用
な特性を示すことが知られている)を含む。粒子は、鉄
粉末および炭素粉末の機械的混合物を共に変形すること
によって製造され、その後、得られた粒子は、生物活性
物質の溶液中に置かれ、そして最終生成物が分離される
(分離は生物活性物質にさらされる前に起こり得ること
を理解すべきである)。
造されるフェロカーボン粒子は包含される炭素体積物が
各粒子の全体積(各粒子の表面上および内部の両方にお
いて)を通して配置されている一般的に回転楕円状の形
態である。各複合粒子の全体積を通しての炭素10の均一
な分散は、成分間(鉄12と炭素10)の強固な結合を提供
し、その結合は磁気的制御可能な組成物の長期間にわた
る保存、運転、バラマキ、包装そして直接使用の間に破
断しない。
子の製造に関する技術的可能性によって課せられる制約
によって決定される。好ましい粒子サイズ範囲に関し
て、1.0μmより小さい粒子については運搬能力が勿論
減少する。4.0μmを超える粒子サイズに関しては、望
ましくない程度の血管の塞栓化が可能であり、分散物の
凝固が起こり得る(これは注入をより困難にする)。粒
子から標的とする病理学的ゾーンへ生物活性物質を放出
する速度は減速する。
しての理由付けは、1体積%より少ない炭素含量でも磁
気的に制御される粒子8の比吸収能は、病理学的ゾーン
への生物活性物質の要求される量を輸送するのに充分で
あるが、損傷された組織中、生物活性物質の要求される
濃度に到達させるには、包容量を増加するかまたは注入
回数を増加するかによってより多量のキャリアが必要と
なる。炭素容量が95.00体積%を超えると複合粒子8の
磁場への感受性または応答性が減少し、そして体内にお
いてそれらを制御する条件が悪化する(吸収能は増加す
るけれども)。加えて、炭素容量が95%を超えると、粒
子がやや砕けやすくなる、そしてそのような場合、鉄と
炭素成分間の強固な結合が欠如し、より望ましくない技
術特性が発揮され、そして貯蔵そしてまたは直接使用の
間に破壊(構成成分への分離)が起こる。
下記のような方法を用いると、各複合粒子の体積を通し
て実質的に均一な炭素の分散を発生させることが可能と
なり、円形楕円状の形態を保証し、そして50.00〜95.00
%の複合粒子または製造量のより多くが0.2〜4.0μmの
大きさを達成する。
は金属鉄(すなわち実質的に元素状である)であり、そ
の酸化物(公知の磁気的に制御される分散物の場合のよ
うに)ではないので、フェロカーボン粒子8の磁気的感
受性または応答性はかなり高い。
成、ならびに粒子内でのよく発達した副構造であるその
中に捕捉された炭素堆積物10を有する空隙のネットワー
クを形成する鉄の結合されたネットワークの結果的な形
成などは、粒子と炭素粒子の機械的な混合物を共に変形
する工程の間に起こるが、これによって変形されていな
い鉄粒子と比較すると、フェロカーボン粒子8内の鉄包
含物の磁気感受性が増加する。かくして、ここに提案さ
れた方法で製造された複合フェロカーボン粒子は、たと
えば、両者における強磁性物質容量はほとんど同じであ
るが、欧州特許公開0451299Aに記載された公知の磁気的
に制御される分散物の粒子より2.5〜4.0倍大きい磁気感
受性を有する。フェロカーボン粒子8をこの改善された
応答性は、ある場合には所望ならば粒子を導くのに用い
られる磁場の強度を減少させることは可能であり、そし
てそれによって治療される人間の器官に対するその影響
を軽減する。
て、粒子8中の炭素堆積物10の表面が大きいので、比吸
収能が増大される(公知の磁気的に制御される粒子の質
量の吸収された生物活性物質が約2.5%から、粒子8の
場合、約7.5%へ。また、別の表現をすれば、公知の磁
気的に制御される分散物1gあたり約25mgの生物活性物質
から粒子8、1gあたり約75mgの吸収された生物活性物質
へ)。これは、実際、キャリアを非常に少なく注入して
生物活性物質の決められた投与量を達成することを可能
にする。
ことによって生物活性物質の決められた投与量を達成す
ることが可能になる。また言い換えれば、公知のキャリ
アと比較して1回注入当たりの生物活性物質のより高い
投与量を得ることが可能になる。
ャリア組成物の製造方法を以下に記載するが、キャリア
の製造のための出発要素を構成する鉄粉末と炭素粉末と
を共に変形することについては別の方法および機構も考
えられることを理解すべきである。用いられる製造方法
は、鉄粒子(通常球状)に機械的圧力を加え、鉄粒子を
変形させ、炭素を捕捉する実質的な副構造を発生させ
る。分子結合は関与していないと考えられる。キャリア
粒子の形成は、製造工程中熱を加えずに達成される。そ
して鉄の酸化を阻止し、そして製造されたキャリア粒子
が清浄(滅菌された)であることを保証するためにたと
えば96%エタノールのような液体の存在下実施される。
その液体は、鉄および炭素粒子の共変形の間潤滑剤とし
ても作用する。エタノールを使用することにより、工程
中炭素の緊密化を軽減し、それによってキャリア組成中
より密でない炭素堆積物が結果として生じ、より大きい
吸収能を提供すると考えられる。
ア組成物を製造するためには、1μm〜300μm(好ま
しくは2μm〜10μm)の大きさの粒子形状の実質的に
純粋な鉄粉の一部を実質的に純粋な活性炭顆粒(典型的
に約50μm〜600μmの大きさ)の0.3〜0.6部とを混合
する。鉄粒子および炭素顆粒は体積を通して良好な分散
を達成するために激しく混合される。混合物は、たとえ
ば6mmの直径のボールを有する標準的な実験室のプラネ
タリーボールか、または粉末冶金に用いられる型のアト
リッションミルに入れる(混合物を望ましい状態に機械
的に加工することが可能な他の如何なる器具も用いるこ
とができる)。ここでボールは、鉄および炭素を変形す
るのに適当なように間隔をおかれる(初期的には、鉄粒
子と炭素顆粒の大きさに依存してミリングの間中ボール
間の間隔が工程の最後には最終的には約2〜3μmにな
るまでボールの間隔が調節される)。液体(たとえば、
初期的には鉄炭素混合物1部に対してエタノール1体積
部)が添加され、そして混合物は、4〜12時間の間(ま
たは前記のように粒子を製造するのに充分な時間)混合
物の湿りを維持するよう定期的に液体を加えながらミル
される。使用するミルによっては120RPM〜1000RPMの回
転速度で回転されるが、製造工程はミルの速度には極度
に敏感ではない(1000RPM以上の速度は、望ましくない
量の過度の小粒子を作り得ると考えられる)。ミルの
後、得られる粒子は滅菌環境に移され(たとえば、紫外
線室)そして環境温度で空気乾燥される(すなわち液体
を蒸発させる)。
4μmフィルタを通して粒子を噴き出す)粒子は分裂さ
れ、所望の磁気応答性を示す大きさ1〜4μmの粒子を
得る。注意深くモニタされたミリング工程を利用するこ
とにより、典型的には、生産量の5%以下が適当なサイ
ズ範囲内ではない、換言すれば使用不能であることが判
明した。粒子は投与量毎(典型的には1g用量)に分けら
れ、そして包装される。各々の段階で滅菌環境を維持す
るように注意が払われるべきである。
された、予め選定された生物化学物質と共にデリバーさ
れる包装以前)、溶液中の生物活性物質の75mgまで(50
mgが100%吸収を絶対に保証するのに好ましい)1gのキ
ャリアに添加される。患者に投与するときに混合物は通
常の方法に従って懸濁液(5〜10ml)とされる。
の磁気的に制御されるキャリア組成物は、公知の磁気的
に制御される分散物と比較して、治療効果が増大するこ
とが実験的証拠から明らかである。試験はビスタライン
(Vistor Line)雄ラットについて行われた(ソ連邦医
学アカデミー、ストルボバヤ試験所で飼育された)。ラ
ットは尾の皮膚の下に、Worker 256癌肉腫を接種された
腫瘍の容積が平均して986±98mm3に達したとき動物は各
10匹のラット毎4つのグループに分けられた。最初のグ
ループ(グループ1)はコントロールグループであり、
そしてグループ2〜4が実験グループであった。
ボミシン(rubomicine)の水溶液が静脈注入で投与され
た(このような抗腫瘍調製物を臨床試験に伝統的に用い
るモデルである)グループ3のラットには、ヨーロッパ
欧州特許公開0451299A1に記載された公知の方法で製造
されるセロカーボンの分散物の懸濁液が注入された。セ
ロカーボン粒子の投与量は160mg/kgであり、そしてその
上に吸収されたルボミシンの投与量は3.2mg/kgであっ
た。この懸濁液は、腫瘍の表面上に6000 Oe(エルステ
ッド)の磁場の強度を有する永久磁石を配置した後、尾
の静脈に注入された腫瘍成長ゾーンにおける磁気的に制
御される懸濁液の磁気局在化はX線画像によってモニタ
された。
場の強度を有する永久磁石を配置し、そしてX線でモニ
タすることを含めて、同一の注入および磁気制御の手法
を用いる)本発明の方法に従って製造される磁気的に制
御される分散物1度に静脈注入で投与された。そのとき
の投与量は160mg/kgであった。分散物の各々の粒子中成
分(鉄/炭素)の割合は60/40であった。これは試験グ
ループ3で用いられた公知の方法で製造された分散物中
の割合と類似している。
に制御されるキャリア粒子上に吸収されたルボミシンの
投与量は9.96mg/kgであった。これはグループ3のラッ
トの試験について用いた公知のキャリア粒子によって吸
収されたルボミシンの2.8倍であった。この結果は与え
られたキャリアの相対的な比吸収能によってのみ達成さ
れた。
た。コントロールグループ1の動物の寿命は平均して21
±1.5日であった。グループ2においては、前記のルボ
ミシンの水溶液の静脈注入の結果から抗腫瘍薬の伝統的
な使用のモデル)ラットの寿命は平均して4.5日(P<
0.05伸びた)。試験グループ3からの動物は46±4.3日
の間生存し、それはコントロール動物の寿命の2.2倍
(P>0.001)であった。
わち動物の60%)磁気的に制御される組成物の懸濁液を
一度に注入した後、5〜7日間の間に腫瘍の完全な消滅
が見られた。さらに加えて、このグループからの残りの
4匹のラットは57.4±5.9日生存した。これはグループ
3からの寿命の25.0%伸び、そしてコントロールグルー
プ1からのラットと比較すると2.7倍であった。腫瘍の
完全な後退を示したグループ4からの動物は157日間の
観察期間中腫瘍の成長の再発を見なかった。これはこれ
らのラットにおいて腫瘍が完全に除去されたことを証明
する。
4および図5は、1992年2月13日にモスクワ、ロシア
(CIS)のジル(Zil)病院に入院し、そして左の乳腺の
癌(T3NXMX)と診断された61歳の女性の治療と観察のた
めに本発明を使用した例を示す。
91年12月集中放射線治療(10グレイ)の結果腫瘍が部分
的に減少した。本発明のキャリアとキャリア上に吸収さ
れたドキソルビシン(アドレアマイシン)を利用する本
発明の局在化生体内治療の動脈内選択的科学療法を使用
する決断がなされた。
法は44mm×33mm×37mm(65mm×45mm、触手(マニュア
ル))であった。1992年2月4日、セルディンガー(Se
ldinger)の方法に従って、大腿動脈(図4)に開孔
と、血管カテーテルを大動脈に注入することは局部麻酔
(0.5%ノバケンイ、30ml)のもと行われた。レントゲ
ンとコントラストコントロールのもとで、カテーテルは
枝から左の胸内動脈(乳房内左動脈)へ25mmの距離にお
いて配置された。その上に吸収された15mgのドキソルビ
シン(アドレアマイシン)を有するセロカーボン粒子8
とゼラチノールの新たに調製した懸濁液をカテーテルを
通して注入した。このとき、15000 Oeの磁場の強度を
有する磁石を腫瘍の上部に配置した。その結果、注入さ
れた懸濁液は局在化し、そして磁場によって腫瘍のゾー
ンに20分間(腫瘍に栄養補給する毛細血管を完全に微塞
栓化するのに充分な時間)保たれた。治療の時点での患
者の状態は満足すべきものであった。
でに患者の状態は改善し、左の乳腺を超音波で検査する
と腫瘍の寸法が42mm×33mm×40mmであることを示した。
腫瘍の輪かくは容易に判別できた。1992年3月12日まで
に腫瘍の寸法は66.3%減少して32mm×27mm×21mm(図3e
および図3f)、そして4月14日までには99,22%減少し
て10mm×6mm×7mm(図3gおよび図3h)であることが見い
だされた。腫瘍を貫通するよりむしろ、腫瘍(他の病理
学的)部位の上流でキャリアを直ちに放出することによ
って、同じぐらい生物活性物質の有効な投与が行われ、
腫瘍組織に開孔することにより病気が広がることを制限
することによって潜在的に患者に利益をもたらすことが
考えられる。治療の上記の例では比較的大きい磁場が利
用されたが、本発明のキャリア組成物は小さければ250
Oe(先行技術のキャリアは影響を受ける前に500 Oe
もの大きな磁場を必要とする)に反応し始めることが見
いだされた。
と考えられることを提示する。適用した磁場の影響のも
と、キャリア粒子は腫瘍に栄養補給する毛細管ネットワ
ークへと誘起される。粒子は毛細血管の管の柔組織のご
く近傍へと(または柔組織の中へさえ引き寄せられ、そ
れによって血管の潜在的な塞栓化を軽減あるいはなくす
る。生物活性物質は、キャリア粒子から、体によって生
産される物質、(たとえば腫瘍そのものの壊死物)蛋白
質、グルコース、脂質、ペプチド等によってキャリア中
の物質が置換される動的工程によって放出される。こう
して、生物活性物質は、文字どおり、キャリア粒子から
押し出される。
置換する物質は生物活性物質より高い比重をもたなけれ
ばならないと考えられる。これは、血液中に生物活性物
質が洗い出される割合が低い(典型的には10%以下)こ
とを説明する。磁場によって治療部位に引き付けられな
かった、あるいはまた治療部位から逃げ出すキャリアの
部分でさえ、これらの部分は血液中、あるいはその他の
所で腫瘍細胞に対して活性であり続けるので有効である
(幾つかの場合には、転移の減少が観察された)。キャ
リア組成物は体によって容易に処理されまたは代謝され
る物質から成り立っているので、すべてのキャリア粒子
は投与の30日以内に排出されるかまたは代謝される。
ための改善された磁気応答キャリアの製造方法が提供さ
れる。粒子がキャリアを形成し、キャリアは磁場に対し
て改善された応答性を示し、改善された吸収能を有し、
そして貯蔵と使用の期間耐え得る。
Claims (13)
- 【請求項1】生物活性物質を運搬するための磁気応答組
成物を製造する方法であって、 鉄粉と炭素粉末の機械的混合物を、該粉末を結合し血管
に注入可能な大きさの粒子にするのに充分な時間共に変
形し、前記粒子は炭素と鉄とを含み、該炭素が各粒子の
体積全体に分散されていることを特徴とする方法。 - 【請求項2】前記粉末を共変形する工程が環境温度で行
われ、そして前記大きさが約5μm以下である請求項1
記載の方法。 - 【請求項3】炭素粉末が活性炭である請求項1または2
に記載の方法。 - 【請求項4】前記粉末を共に変形する工程が、約300μ
m以下の大きさを有する鉄粒子を約600μm以下の大き
さを有する炭素顆粒にわたって分散させ、比較的均一な
混合を得ることおよび該混合物を約12時間までミルする
ことを含む請求項1〜3のいずれかに記載の方法。 - 【請求項5】前記粉末を共に変形する工程が、鉄の実質
的な酸化を阻害するために選択される液体の存在下で実
施されることを含む請求項1〜4のいずれかに記載の方
法。 - 【請求項6】前記液体が実質的に粒子の無菌状態を維持
するためにも選択される請求項5記載の方法。 - 【請求項7】粒子を大きさでそして磁気応答性で選別す
る工程からさらに成る請求項1〜6のいずれかに記載の
方法。 - 【請求項8】病気の局在化生体内治療のための磁気応答
組成物の製造方法であって、 鉄と炭素の混合物を提供すること、 粒子の相当の部分が鉄と炭素を含み、該炭素が各粒子の
体積全体に分散されている粒子へ炭素と鉄を充分に結合
するために前記混合物を機械的に圧力を加えて加工する
こと、 前記粒子の相当部分から血管に注入可能な大きさの粒子
を選択するために粒子を分別すること、そして 生物活性物質を選択された粒子の上に吸収させることか
ら成ることを特徴とする方法。 - 【請求項9】前記物質を吸収する工程は、前記粒子の平
均質量のおよそ2.5%〜7.5%の量の前記物質が吸収され
るような充分な吸収を含む請求項8記載の方法。 - 【請求項10】さらに前記混合物を液体で湿らせること
を含む請求項8または9に記載の方法。 - 【請求項11】前記液体はエタノールであり、該方法は
さらに、機械的に処理された前記粒子を乾燥する工程を
含む請求項10記載の方法。 - 【請求項12】前記粒子を分離する工程は、1μm以下
の結合していない炭素および粒子を取り除くために、粒
子を磁気的に選択することを含む請求項8〜11のいずれ
かに記載の方法。 - 【請求項13】前記粒子を分離する工程は、5μm以上
の粒子を取り除くために、前記粒子をろ過する工程を含
む請求項8〜12のいずれかに記載の方法。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US1136393A | 1993-01-29 | 1993-01-29 | |
US011,363 | 1993-01-29 | ||
US08/011,363 | 1993-01-29 | ||
PCT/US1994/000892 WO1994016683A1 (en) | 1993-01-29 | 1994-01-26 | Magnetically responsive composition for carrying biologically active substances and methods of production and use |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2000175975A Division JP3176600B2 (ja) | 1993-01-29 | 2000-06-12 | 生物活性物質を運搬するための磁気応答組成物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH08506111A JPH08506111A (ja) | 1996-07-02 |
JP3145120B2 true JP3145120B2 (ja) | 2001-03-12 |
Family
ID=21750068
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP51728294A Expired - Fee Related JP3145120B2 (ja) | 1993-01-29 | 1994-01-26 | 生物活性物質を運搬するための磁気応答組成物の製造方法 |
JP2000175975A Expired - Fee Related JP3176600B2 (ja) | 1993-01-29 | 2000-06-12 | 生物活性物質を運搬するための磁気応答組成物 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2000175975A Expired - Fee Related JP3176600B2 (ja) | 1993-01-29 | 2000-06-12 | 生物活性物質を運搬するための磁気応答組成物 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US5549915A (ja) |
EP (1) | EP0683665B1 (ja) |
JP (2) | JP3145120B2 (ja) |
AT (1) | ATE210967T1 (ja) |
AU (1) | AU6165394A (ja) |
CA (1) | CA2154913C (ja) |
DE (1) | DE69429507T2 (ja) |
DK (1) | DK0683665T3 (ja) |
ES (1) | ES2165385T3 (ja) |
HK (1) | HK1013256A1 (ja) |
PT (1) | PT683665E (ja) |
WO (1) | WO1994016683A1 (ja) |
Families Citing this family (45)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6482436B1 (en) | 1993-01-29 | 2002-11-19 | Ferx Incorporated | Magnetically responsive composition |
CA2154913C (en) * | 1993-01-29 | 1999-10-19 | Viktor Alexeevich Volkonsky | Magnetically responsive composition for carrying biologically active substances and methods of production and use |
US6200547B1 (en) * | 1994-01-26 | 2001-03-13 | Ferx Incorporated | Magnetically responsive compositions for carrying biologically active substances and methods of production and use |
US5958458A (en) * | 1994-06-15 | 1999-09-28 | Dumex-Alpharma A/S | Pharmaceutical multiple unit particulate formulation in the form of coated cores |
US6368586B1 (en) | 1996-01-26 | 2002-04-09 | Brown University Research Foundation | Methods and compositions for enhancing the bioadhesive properties of polymers |
US5985312A (en) * | 1996-01-26 | 1999-11-16 | Brown University Research Foundation | Methods and compositions for enhancing the bioadhesive properties of polymers |
US7090636B2 (en) * | 2000-03-31 | 2006-08-15 | Fe Rx Incorporated | Permanent magnet keeper-shield assembly |
US6488615B1 (en) * | 2000-03-31 | 2002-12-03 | Ferx Incorporated | Permanent magnet keeper-shield assembly |
WO2002069351A1 (en) * | 2001-02-26 | 2002-09-06 | University Of Utah Research Foundation | Magnetic activated carbon particles for adsorption of solutes from solution |
US6921283B2 (en) * | 2001-08-27 | 2005-07-26 | Trompeter Electronics, Inc. | BNC connector having visual indication |
FR2832598B1 (fr) * | 2001-11-26 | 2006-01-27 | Oreal | Article de conditionnement et/ou d'application d'un produit |
AU2003214812A1 (en) * | 2002-01-09 | 2003-07-30 | Ferx Incorporated | Magnetic delivery compositions |
EP1482956A1 (en) * | 2002-02-01 | 2004-12-08 | Vanderbilt University | Targeted drug delivery methods |
US8097185B2 (en) * | 2002-02-26 | 2012-01-17 | University Of Utah Research Foundation | Magnetic activated carbon particles for adsorption of solutes from solution |
CA2549994A1 (en) * | 2002-12-18 | 2004-08-12 | Hough Ear Institute | Otologic nanotechnology |
US7344491B1 (en) | 2003-11-26 | 2008-03-18 | Nanobiomagnetics, Inc. | Method and apparatus for improving hearing |
US8651113B2 (en) * | 2003-06-18 | 2014-02-18 | Swr&D Inc. | Magnetically responsive nanoparticle therapeutic constructs and methods of making and using |
US7723311B2 (en) * | 2003-06-18 | 2010-05-25 | Nanobiomagnetics, Inc. | Delivery of bioactive substances to target cells |
ES2264839B1 (es) * | 2003-11-24 | 2007-10-01 | Universidad De Zaragoza (Inst Denanociencia De Ar Agom. | Farmacoterapia parenteral focalizada mediante el implante de imanes permanentes en los organos diana. |
DE10359252A1 (de) * | 2003-12-17 | 2005-07-28 | Siemens Ag | Navigierte Wärmebehandlung von Tumoren mit enzymumhüllten Eisenpartikeln |
US20070100457A1 (en) * | 2004-03-04 | 2007-05-03 | Hyde Edward R Jr | Paramagnetic liquid interface |
CN1976681A (zh) * | 2004-03-26 | 2007-06-06 | 弗尔克斯破产财产公司 | 可磁性靶向丝裂霉素c组合物及其使用方法 |
US20060024378A1 (en) * | 2004-08-02 | 2006-02-02 | Mehta Rakesh H | Magnetically responsive carbon nano-structures for transporting biologically active substances, and methods relating thereto |
WO2006026504A2 (en) * | 2004-08-27 | 2006-03-09 | Spherics, Inc. | Mucoadhesive oral formulations of high permeability, high solubility drugs |
US8568286B2 (en) * | 2006-06-14 | 2013-10-29 | Cardiac Pacemakers, Inc. | Methods to position therapeutic agents using a magnetic field |
EP2036550A4 (en) * | 2006-06-28 | 2009-07-15 | Ihi Corp | MEDICAMENT, DRUG DELIVERY DEVICE, MAGNETIC DETECTOR, AND DRUG DESIGN METHOD |
US20080097606A1 (en) * | 2006-10-19 | 2008-04-24 | Cragg Andrew H | Knee joint prosthesis and hyaluronate compositions for treatment of osteoarthritis |
US20090169484A1 (en) | 2007-12-28 | 2009-07-02 | Ihi Corporation | Iron-salen complex |
JP5433155B2 (ja) * | 2008-02-20 | 2014-03-05 | 株式会社Ihi | 磁性を有する薬剤、薬剤の誘導システム、並びに磁気検出装置 |
JP2009274962A (ja) * | 2008-05-12 | 2009-11-26 | Yoshihiro Ishikawa | 鉄サレン錯体、磁性を有する薬剤、薬剤の誘導システム、並びに磁気検出装置 |
CN102239138A (zh) | 2008-11-20 | 2011-11-09 | 株式会社Ihi | 自磁性金属salen络合物 |
WO2011077750A1 (ja) | 2009-12-25 | 2011-06-30 | 株式会社Ihi | 磁石体及び磁石体を用いたドラッグデリバリー制御装置 |
US9282923B2 (en) | 2010-06-01 | 2016-03-15 | Ihi Corporation | Fluorochrome material and method for using the same |
US10398668B2 (en) | 2010-10-19 | 2019-09-03 | The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma | Glutamate treatment of cardiovascular disorders |
US9744235B2 (en) | 2010-10-19 | 2017-08-29 | The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma | Treatment of cardiovascular disorders with targeted nanoparticles |
US8740872B2 (en) | 2010-10-19 | 2014-06-03 | The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma | Magnetically-targeted treatment for cardiac disorders |
CN103517895A (zh) * | 2010-12-21 | 2014-01-15 | 株式会社Ihi | 金属沙仑配位化合物及其制造方法 |
JP2012176905A (ja) * | 2011-02-25 | 2012-09-13 | Ihi Corp | 金属サレン錯体化合物 |
JP2012131737A (ja) * | 2010-12-21 | 2012-07-12 | Ihi Corp | 金属サレン錯体化合物及びその製造方法 |
JP2012167067A (ja) | 2011-02-15 | 2012-09-06 | Ihi Corp | 自己磁性金属サレン錯体化合物 |
JP5873656B2 (ja) | 2011-06-13 | 2016-03-01 | 株式会社Ihi | 金属サレン錯体化合物、局所麻酔薬剤及び抗悪性腫瘍薬剤 |
JP6017766B2 (ja) | 2011-07-26 | 2016-11-02 | 株式会社Ihi | 新規な金属サレン錯体化合物の抗がん剤 |
SG11201401289YA (en) | 2011-10-04 | 2014-07-30 | Ihi Corp | Medicinal agent responsive to metal salen complex compound, and system for controlling in vivo behavior of metal salen complex compound |
US20150028250A1 (en) * | 2011-10-06 | 2015-01-29 | Ihi Corporation | Magnetic composition and its production method |
SG11201702260RA (en) | 2014-09-26 | 2017-04-27 | Ihi Corp | Anti-cancer agent and cancer cell killing method |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3718594A (en) * | 1970-11-30 | 1973-02-27 | Eastman Kodak Co | Method of preparing magnetically responsive carrier particles |
US4106488A (en) * | 1974-08-20 | 1978-08-15 | Robert Thomas Gordon | Cancer treatment method |
US4247406A (en) * | 1979-04-23 | 1981-01-27 | Widder Kenneth J | Intravascularly-administrable, magnetically-localizable biodegradable carrier |
US4345588A (en) * | 1979-04-23 | 1982-08-24 | Northwestern University | Method of delivering a therapeutic agent to a target capillary bed |
US4331654A (en) * | 1980-06-13 | 1982-05-25 | Eli Lilly And Company | Magnetically-localizable, biodegradable lipid microspheres |
US4501726A (en) * | 1981-11-12 | 1985-02-26 | Schroeder Ulf | Intravascularly administrable, magnetically responsive nanosphere or nanoparticle, a process for the production thereof, and the use thereof |
JPS59122429A (ja) * | 1982-12-28 | 1984-07-14 | Japan Synthetic Rubber Co Ltd | 生物学的物質の担体用磁性粒子 |
US4652257A (en) * | 1985-03-21 | 1987-03-24 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy | Magnetically-localizable, polymerized lipid vesicles and method of disrupting same |
US4849209A (en) * | 1985-06-07 | 1989-07-18 | Cadema Medical Products, Inc. | Treatment of arthritis, including rheumatoid arthritis with 166 Holmium radionuclide |
US4818614A (en) * | 1985-07-29 | 1989-04-04 | Shiseido Company Ltd. | Modified powder |
US4690130A (en) * | 1985-12-19 | 1987-09-01 | Mirell Stuart G | Electromagnetic therapy control system |
US4871716A (en) * | 1986-02-04 | 1989-10-03 | University Of Florida | Magnetically responsive, hydrophilic microspheres for incorporation of therapeutic substances and methods of preparation thereof |
JPH01122037U (ja) * | 1988-02-12 | 1989-08-18 | ||
SU1722256A3 (ru) * | 1989-11-02 | 1992-03-23 | Viktor A Volkonskij | Cпocoб пoлучehия maгhиtoупpabляemoй диcпepcии |
CA2154913C (en) * | 1993-01-29 | 1999-10-19 | Viktor Alexeevich Volkonsky | Magnetically responsive composition for carrying biologically active substances and methods of production and use |
-
1994
- 1994-01-26 CA CA002154913A patent/CA2154913C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-01-26 ES ES94908636T patent/ES2165385T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-01-26 DK DK94908636T patent/DK0683665T3/da active
- 1994-01-26 EP EP94908636A patent/EP0683665B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-01-26 DE DE69429507T patent/DE69429507T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-01-26 AT AT94908636T patent/ATE210967T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-01-26 JP JP51728294A patent/JP3145120B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-01-26 PT PT94908636T patent/PT683665E/pt unknown
- 1994-01-26 US US08/188,062 patent/US5549915A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-01-26 AU AU61653/94A patent/AU6165394A/en not_active Abandoned
- 1994-01-26 WO PCT/US1994/000892 patent/WO1994016683A1/en active IP Right Grant
-
1995
- 1995-06-07 US US08/480,141 patent/US5651989A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-07 US US08/480,195 patent/US5705195A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-12-22 HK HK98114605A patent/HK1013256A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-06-12 JP JP2000175975A patent/JP3176600B2/ja not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Hyperfine Interactions,57,(1990),pp.1875−1881 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2154913C (en) | 1999-10-19 |
ATE210967T1 (de) | 2002-01-15 |
JP2001010978A (ja) | 2001-01-16 |
AU6165394A (en) | 1994-08-15 |
JP3176600B2 (ja) | 2001-06-18 |
DK0683665T3 (da) | 2002-04-02 |
CA2154913A1 (en) | 1994-08-04 |
US5651989A (en) | 1997-07-29 |
JPH08506111A (ja) | 1996-07-02 |
US5705195A (en) | 1998-01-06 |
DE69429507D1 (de) | 2002-01-31 |
EP0683665B1 (en) | 2001-12-19 |
ES2165385T3 (es) | 2002-03-16 |
HK1013256A1 (en) | 1999-08-20 |
DE69429507T2 (de) | 2002-05-16 |
EP0683665A1 (en) | 1995-11-29 |
WO1994016683A1 (en) | 1994-08-04 |
US5549915A (en) | 1996-08-27 |
EP0683665A4 (en) | 1996-04-17 |
PT683665E (pt) | 2002-05-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP3145120B2 (ja) | 生物活性物質を運搬するための磁気応答組成物の製造方法 | |
US6200547B1 (en) | Magnetically responsive compositions for carrying biologically active substances and methods of production and use | |
WO2003026618A1 (en) | Localized non-invasive biological modulation system | |
Widder et al. | Selective targeting of magnetic albumin microspheres to the Yoshida sarcoma: ultrastructural evaluation of microsphere disposition | |
CN112807288B (zh) | 一种特异靶向感染部位的中性粒细胞膜仿生纳米材料的制备方法 | |
US6645464B1 (en) | Loading metal particles into cell membrane vesicles and metal particular use for imaging and therapy | |
WO1996022111A1 (en) | Local delivery and monitoring of drugs | |
Alford et al. | Ultrasound‐Triggered Delivery of Anticancer Therapeutics from MRI‐Visible Multilayer Microcapsules | |
WO2018041261A1 (zh) | 一种肿瘤治疗药物 | |
JPH09506109A (ja) | 薬剤ターゲット系、その製造方法及びその使用方法 | |
JP2005200426A (ja) | 磁気標的化キャリア | |
EA016541B1 (ru) | Композиции магнитных наночастиц и их применения | |
Kato et al. | Magnetic microcapsules for targeted delivery of anticancer drugs | |
Ghassabian et al. | Dexamethasone-loaded magnetic albumin microspheres: Preparation and in vitro release | |
CN102497886B (zh) | 用于细胞内药物递送的Fas(Apo-1,CD95)靶向平台 | |
JP2008526784A (ja) | 高密度焦点式超音波治療に対するプラスミド増強剤およびその使用 | |
Jangde | Magnetically modulated Drug Delivery Systems: An Overview | |
Wright et al. | Microcapsules for arterial chemoembolization: appearance and in vitro drug release characteristics | |
DE4330958A1 (de) | Neue wirkstoffhaltige Mikropartikel, diese enthaltende Mittel, deren Verwendung zur ultraschallgesteuerten Freisetzung von Wirkstoffen sowie Verfahren zu deren Herstellung | |
KR102460624B1 (ko) | 제어 약물 방출 및 x-선 이미징이 가능한 약물 전달체 및 이의 용도 | |
WO2005102280A1 (en) | Magnetically targetable mitomycin c compositions and methods of their use | |
CN102688494A (zh) | 一种载蛋白类药物磁性复合纳米材料的制备方法及其应用 | |
Sahu et al. | A novel approach of magnetic modulated microspheres | |
Şen et al. | The use of magnetic nanoparticles in postoperative antibiotherapy | |
Sharma et al. | Resealed Erythrocyte Drug Delivery System |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090105 Year of fee payment: 8 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090105 Year of fee payment: 8 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100105 Year of fee payment: 9 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |