JP3136157B2 - フィブリン シーラント供給方法 - Google Patents

フィブリン シーラント供給方法

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JP3136157B2 JP03502952A JP50295291A JP3136157B2 JP 3136157 B2 JP3136157 B2 JP 3136157B2 JP 03502952 A JP03502952 A JP 03502952A JP 50295291 A JP50295291 A JP 50295291A JP 3136157 B2 JP3136157 B2 JP 3136157B2
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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 技術分野 本発明は、フィブリン シーラントの調製方法および
供給方法に関するものであり、この方法は一つのみの供
給装置の使用を可能にするものでる。この方法は、ヒト
および動物の種々の外科的処置用の、同原の、単独ドナ
ーの、集団ドナーの、あるいは細胞由来のフィブリンシ
ーラントに使用することができる。本発明はまた、この
ような方法に使用するのに適するキットに関するもので
ある。
背景情報 血液凝固システムは、順次的に活性化されてフィブリ
ン ゲルまたは塊状物を生じさせる複雑な一連の蛋白質
および因子からなる。このプロセスの最終段階では、フ
ィブリンノーゲンがトロンビンによって分解されて、フ
ィブリン モノマーを生じさせる。このフィブリン モ
ノマーは急速に重合し、次いで活性化したXIII因子によ
って架橋され、フィブリン マトリックスを生成する。
フィブリンノーゲンおよびトロンビンを包含するヒト
凝血因子の製剤が過去10年にわたって、外科において広
く使用されている（Schlag等（編）、Fibrin Sealant
in Operative Medicine、１〜７巻、Springer出版
社、Heidelberg）。これらの生物学的フィブリン シー
ラント（sealants）は、組織、縫合、ステープルおよび
プロテーゼからの漏出を密閉することによって、止血お
よび傷の治癒を促進し、ヘパリン投与患者における開心
手術中に特に有用である。これらのシーラントはまた、
組織結合のための接着剤としても使用することができ、
手術中の出血を制御することによって、潅流に要する血
液の量を減少させる。それらの効果は、心臓血管系手
術、形成手術、整形外科、泌尿器科、産科および婦人
科、歯科、上顎顔面および眼の手術を包含するこれらが
使用されてる広範囲の手術的用途で発揮される。
集めたヒト血漿フィブリノーゲン/XIII因子から調製
されたフィブリン シーラント製品はヨーロッパで市販
されている（Tissucol/Tissel,Immuno AG,Vienna,Aust
riaおよびBeriplast B,Hoechst,West Germany）。し
かしながら、これらの製品は、U.S.Food and Drug A
dministrationの認可を受けていない。代替製品とし
て、若干の病院ではフィブリノーゲンおよびXIII因子の
供給源として、患者自信の血液（同原）または単一のド
ナー（相同）の血漿を用いて、病院内でフィブリン シ
ーラントを製造している。
フィブリン シーラントの血漿フィブリノーゲン/XII
I因子成分は代表的には、血漿を−20℃以下の温度で一
夜にわたり凍結させ、この材料を０〜４℃でゆっくり解
答し、遠心処理し、次いでこのクリオ沈殿をシリンジま
たは噴霧容器に移すことによって調製される（Dresdale
等によるAnn.Thorac.Surg.40:385、1985;および米国特
許第4,627,879）。通常では牛胎児血漿から精製された
トロンビン成分は市場で入手することができ、代表的に
は別のシリンジまたは噴霧容器で製造される。使用に際
して、これら２種の溶液を同時に、または交互に施用し
て、傷の部位でフィブリン シーラントを生じさせる；
別法としては、ことシーラントをコラーゲン マトリッ
クス（たとえば、GelfoamまたはAvitene）に施用し、次
いでその部位に押し付ける（Lupinetti等によるThorac.
Cardiovasc.Surg.90:502、1985;および米国特許第4,45
3,939）。
損傷部位におけるフィブリン シーラントの生成は、
２種のシリンジ系を用いて行なうことができる。しかし
ながら、このような系は、損傷部位における充填がやり
にくく、かつまた供給装置の取り扱いが難しいことか
ら、満足なものではない。更に、二種の溶液の不適切な
混合という問題を伴って居り、結果として若干の凝固が
形成される。別法として、２個のシリンジを、これらの
溶液が針に入る以前に混合されるようにデザインされた
ホルダー中に置くこともできる（米国特許4,735,616、
4,359,049および4,631,055）。この方法を用いて得られ
る凝固物の強度は再現させうるがこの針はしばしば詰ま
り、繰り返し取り換えなければならない。
現在利用できるフィブリン シーラント供給法におけ
る固有の問題点から、簡単で再現性を有する技術に対す
る要求が明らかに存在する。このような技術は、使用が
関便でなければならず、かつまた特定の部位に適当な強
度の凝血塊を生成するものでなければならない。本明細
書に記載されている本発明によって、このような供給技
術が提供される。
発明の要旨 本発明の一般的目的は、当技術で既知の方法が付随す
る問題を解消して、血液凝固成分からフィブリン シー
ラントを形成する方法を提供することにある。
本発明の特定の目的は、フィブリン シーラントを損
傷部位に供給する方法を提供することにあり、この方法
は、フィブリノーゲン/XIII因子に富む沈殿（またはフ
ィブリノーゲン/XIII因子 混合物）およびトロンビン
を、血塊形成が防止されるような条件の下に、シーラン
ト生成が望まれる時間まで、一緒に混合する。
本発明のもう一つの目的は、上記方法で使用するのに
適するキットを提供することにある。
本発明のさらに完全な理念およびその利点は下記の記
載を読むことによって、当業者に容易に理解されるであ
ろう。
一態様において、本発明は、身体部位において、フィ
ブリン シーラントの生成を行なう方法に関する。この
方法は、ｉ）容器手段内において、フィブリノーゲン、
XIII因子および成熟トロンビンからなる水性溶液を、ト
ロンビン血塊形成活性が阻害される条件の下に混合し、
次いでii）工程ｉ）から生成する生成物を、トロンビン
血塊形成活性が保有され、かつまたフィブリン シーラ
ントが生成される条件の下に、身体部位に施用すること
からなる。
もう一つの態様において、本発明は身体部位において
フィブリン シーラントの生成を行なう方法に関し、こ
の方法は、ｉ）フィブリノーゲンおよびXIII因子からな
る第一相とトロンビンからなる第二相とを含む懸濁液を
形成し、そしてii）この懸濁液を、フィブリノーゲン、
XIII因子およびトロンビンの混合によって、フィブリン
シーラントが生成される条件の下に、身体部位に施用
することからなる。
さらにもう一つの態様において、本発明は、フィブリ
ン シーラントの生成に使用するためのキットに関す
る。このキットは、ｉ）フィブリノーゲン、XIII因子お
よび成熟トロンビンからなる溶液をその中に含有してい
る収容手段；およびii）この収容手段に操作可能に連結
されている排出手段からなるアプリケーターを包含す
る。
発明の詳細な説明 本発明は、フィブリン シーラントの成分（カルシウ
ム、成熟トロンビン（プロトロンビンとは異なるものと
して）および血漿由来フィブリノーゲン/XIII因子沈
殿）を、血塊形成が行なわれるような方法で、身体部位
に供給する方法およびまたこのような方法に使用するの
に適するキットに関するものである。（本明細書で使用
されているものとして、「身体部位」の用語は、傷また
は切開の領域の組織、ならびにこの領域中に挿入される
移植可能な組織または成分、または人工血管、骨または
コラーゲン パッドを包含するものとする）。下記の記
載において、単離された形態のブィブリノーゲンおよび
XIII因子の組合せを、血漿由来沈殿の代りに使用できる
ことは明白であろう。
本発明の方法において、フィブリノーゲン/XIII因子
に富む沈殿と成熟トロンビンとを、トロンビンおよび
（または）XIII因子が不活性化され（あるいは以下で説
明するカルシウム欠失状態におけるように、トロンビン
は活性形態で存在するが、利用できないような状態にさ
れ）、これによって、血塊形成が防止される条件の下
に、一緒に混合する。この混合物を次いで、酵素活性が
復元される（あるいはトロンビン利用性が復元される）
条件の下に、身体部位に供給する。
一態様においては、トロンビンとフィブリノーゲン/X
III因子沈殿との混合物は、低いpH緩衝の下に調製する
（トロンビンによるフィブリノーゲンの血塊形成は低pH
（5.5より低いpH）によって阻止される）。この態様で
は、この混合物を医薬的に許容される緩衝剤により中和
すると、あるいはまた、この混合物が患者自身の体液と
接触すると、トロンビン活性が復元され、血塊形成が急
速に開始される。この態様では、フィブリノーゲン/XII
I因子沈殿を低pHで調製することができ、あるいは別法
として、血漿沈殿および凍結トロンビンの溶解に、低pH
の緩衝液を使用することができる。どちらの場合にも、
この混合物は供給容器（たとえば、噴霧ビンまたはシリ
ンジなど）に移すことができ、次いで患者の体液が、混
合物のpHを血塊形成が生じる点にまで高めるのに充分で
あるような状態の場合には、直接に身体部位に施用する
ことができる。患者の体液が沈殿／トロンビン混合物の
pHをトロンビン活性が復元される点まで高めるには充分
でない状態の場合には、酸性混合物が装置から流出する
ように、装置の内部に塗布されている緩衝剤塩と接触す
るように設計されている供給装置を使用することができ
る。この緩衝剤塩は、酸性混合物と接触されると、溶解
が生じて、pHを血塊形成が生じる点まで高めるように選
択する。たとえば、供給装置（アプリケーター）とし
て、シリンジを使用することができ、この場合のシリン
ジは、処分可能な先端を備えており、その内側表面に適
当な緩衝剤塩が塗布されている。酸性混合物がこの塗布
先端を通過するにしたがい、この緩衝剤（たとえば、結
晶形態またはゲル形態）が酸性混合物を中和し、これに
よってトロンビン活性が復元され、そして所望の部位に
おける血塊形成が生じる。血塊形成はこの先端で生じる
ので、この先端部分は簡単に取り除くことができ、そし
て新しい塗布先端部分を取りつけることができる。
もう一つの態様においては、フィブリノーゲンとXIII
因子との沈殿／トロンビン 混合物を、カルシウム欠失
緩衝液中で調製することができる。急速な血塊形成には
カルシウム イオンの存在が必要であるから、カルシウ
ムが除去されると、フィブリン重合は阻止される（Carr
等によるBiochem J.（1986）、239:513;Kaminski等に
よるJ.Biol.Chem.（1983）、258:10530;Kanaide等によ
る（1982）、13:229参照）。フィブリノーゲンとXIII因
子との沈殿に使用される溶液および（または）緩衝剤の
溶解液に、カルシウム キレート化剤（カルシウムが堅
固に結合し、カルシウムを利用不能にする、クエン酸ナ
トリウムまたはエチレンジアミンテトラ酢酸などの化合
物）を添加することができる。活性を復元させるために
は、容器（たとえば、シリンジ）に処分可能な無菌の先
端部分を付けることができ、この先端部分の内側表面に
は、キレート化剤を飽和するのに充分のカルシウム塩を
内面塗布する。混合物がこの先端部分を通過して、遊離
カルシウム濃度が増加すると、この身体部位で血塊形成
が生じる。
さらにもう一つの態様においては、沈殿／トロンビン
混合物中のトロンビンの血塊形成活性を感光性阻止剤の
使用によって阻止することができる。たとえば、トロン
ビンを室温で光の不存在の下に、26時間より長時間、不
活性にするために、光感受性のシンナモイル誘導体を使
用することができる（Turner等によるJ.Am.Chem.Soc.10
9:1274〜1275（1987）;Turner等によるJ.Am.Chem.Soc.1
10:244〜250（1988））。これらの同一トロンビン阻害
剤複合体は、１〜２秒内の照射（低強度）によりトロン
ビンを活性にすることができる。これらの阻害剤は活性
部位セリン ヒドロキシルを含むアシル−酵素複合体の
生成に係り公知である（SER195）。照射すると、このシ
ンナモイル誘導体は光異性化を受けて、クマリンを放出
し、次いで活性セリン ヒドロキシルが再生される。ク
マリン誘導体は良好なトロンビン阻害剤ではないので、
この光環化反応は酵素溶液から阻害剤を効果的に分離す
る。したがって、フィブリノーゲン/XIII因子に富む沈
殿の溶液を、暗い環境（たとえば、不透明または着色シ
リンジあるいは容器など）の下に、凍結乾燥した阻害
剤：トロンビン複合体と混合することができる。この酵
素の活性化、これによる血塊形成は、この溶液が普通の
室内光にさらされることによって、傷に供給された時点
で生じる。別法としてまた、活性化は、照光条件の変化
が種々の血塊形成をもたらさないように、たとえばアプ
リケーターに直接に取り付けた、光源によって制御する
こともできる。
さらにもう一つの態様において、早過ぎる血塊形成を
防止するために、フィブリノーゲンおよびXIII因子／ト
ロンビンを供給する前に、このトロンビンをフィブリノ
ーゲン/XIII因子沈殿から物理的に分離しておくことも
できる。この態様では、２相系を使用して、物理的分離
を行なうことができる。この態様に適する液体は非混合
性で、２相に容易に分離できるものである。各施用の前
に、これらの２相を混合して懸濁液を生成し、傷に施用
する。患者の体液が非水性相の可溶性成分を抽出する場
合には、混合を身体部位で行ない、次いで血塊形成を開
始させる。成分の適当な混合が誘発されない状態の場合
には、懸濁液が装置から流出する際に、懸濁液が装置の
内部部分に塗布されている可溶化剤と接触するように設
計された供給装置を使用することができる。この可溶化
剤は、懸濁液と接触すると、溶解が生じて、血塊形成が
生じる程度にまで混合が生起する結果が得られるように
選択する。たとえば、シリンジに処分可能な先端部分を
付け、この先端部分の内側表面に適当な相転移剤（１種
または２種以上）を塗布する。懸濁液がこの塗布先端部
分を通過すると、この相転移剤（たとえば、結晶形態の
もの）は混合プロセスを助け、これによって血塊形成を
生じさせる。血塊形成は起ったとしてもこの先端部分で
生じるので、この先端部分は容易に取り除くことがで
き、そして新しい先端部分を付けることができる。
本発明はまた、フィブリン シーラント成分を損傷部
位に供給する、前記方法で使用するのに適するキットに
関する。好適態様において、このキットは、フィブリノ
ーゲン/XIII因子沈殿とトロンビンとを単一相で混合で
きるように設計されたアプリケーターを包含する。この
アプリケーターは、フィブリン シーラントの成分を、
たとえばフィルムまたは薄い糸状物の形で身体部位に施
用することができるものである。別様には、ポンプまた
はエアゾル噴霧アプリケーターを使用することもでき
る。
上記で示唆されているように、このアプリケーター
は、例えば処分可能な先端部を有するガラスまたはプラ
スチックのシリンジの形態であることができる。この先
端部分の形状は、諸成分の供給形態によって決定され
る。平らで広い末端を有する先端部分は、薄く広いステ
ーブル状のフィブリン シーラントの供給に使用するこ
とができ、他方、狭い管状先端部分は円形スレッドの形
態のシーラントの供給に使用することができる。たとえ
ば網状スクリーンにより制限されている先端部分に混合
物を通すことによって強制的圧力を適用して、噴霧状に
し、細いガラス状のフィブリン シーラントを生成させ
ることができる。もう一つの態様は前記光感受性トロン
ビン阻害剤を使用する場合に特に適しており、このアプ
リケーターは、シーラントの成分が装置を出る時に、こ
れらの成分が光にさらされるような状態で具備されてい
る光源を有するボンプまたはエアゾル噴霧形態のアプリ
ケーターであることができる。使用する光の波長は、光
感受性成分に依存する。
このキットはフィブリン シーラントの諸成分を分離
するための各保有容器を有するように形成することがで
きる。このキットはまた、溶剤、緩衝剤などを包含する
いずれか必要な助剤がその中に配置されている１個また
は２個以上の別の貯蔵容器を包含していてもよい。
本発明は下記の非制限的例によって、さらに詳細に理
解されるであろう。
例 フィブリノーゲンおよびXIII因子を含有する沈殿を下
記のとおりにして調製した： 450マトクロリッターの1M硫酸アエン原溶液を、凝血
防止処理した（チトレート ホスフェート デキストロ
ース アデニン（CPDA−１））ヒト血漿5mlに加えた。
この溶液を、渦巻状にしないで、充分に混合し、次いで
５分間、2,000〜9,000gで遠心処理した。上澄液を傾斜
により除去した。
血塊形成の阻止および再活性化は下記の方法のいずれ
かによって達成した： A. 酸阻止−凍結乾燥した牛胎児トロンビンを、100U/m
lの濃度に、クエン酸塩緩衝液（500ml クエン酸、150m
M NaCl、および20mM EACA、pH4.5）中に溶解した。沈
殿したフィブリノーゲンをトリス緩衝液（50mM トリ
ス、250mM クエン酸ナトリウム、150mM 塩化ナトリウ
ム、50mMアルギニン（Arg）および20mM ε−アミノ−
カプロン酸（EACA）、pH7.4）中に溶解し、約15.0mg/ml
の濃度にした。このフィブリノーゲン原液を次いで、ク
エン酸塩緩衝液で約25倍に稀釈した。このフィブリノー
ゲン溶液200マイクロリッターおよびトロンビン100マイ
クロリッターに係る血塊形成時間は、血塊形成を示さな
い標準条件の下に、Becton Dickinson BBL Fibrosys
temフィブロメーターにおいて、90秒を超えた。1N水酸
化ナトリウム70マイクロリッターを添加すると、3.8秒
（10の試料の平均値）で血塊が生成した。
損傷部位に対する施用には、次の方法を使用すること
ができる： 体液が沈殿とトロンビンとの酸性混合物の中和に充分
である場合には、この混合物は損傷部位に直接に施用す
ることができる。別様には、中和性の塩またはゲル（た
とえば、トリス（Tris））がその内部に塗布されている
処分可能な先端部分を、供給装置に連結することもでき
る。緩衝剤塩による酸性溶液の中和によって、トロンビ
ンは活性化され、血塊形成活性が復元される。
B. キレート化剤阻止−沈殿させたフィブリノーゲンお
よび凍結乾燥した牛胎児トロンビンをトリス緩衝液（50
mM トリス、250mM クエン酸ナトリウム、150mM 塩化
ナトリウム、50mM Argおよ20mM EACA、pH7.4）中に溶
解して、それぞれ、約15.0mg/mlおよび100U/mlの濃度に
した。このフィブリノーゲン原溶液を次いで、500mM
クエン酸ナトリウムを含有するトリス緩衝液で25倍に稀
釈した。このフィブリノーゲン溶液200マイクロリッタ
ーおよびトロンビン100マイクロリッターを含有する溶
液の血塊形成時間は、標準条件の下に、Becton Dickin
son BBL フィブロシステム フィブロメーターで90秒
を超えた。1M CaCl2溶液50マイクロリッターを添加す
ると、1.8秒（10の試料の平均値）で血塊形成が生じ
た。
損傷部位への施用には、下記の方法を使用することが
できる： 供給装置に、カルシウム塩またはゲルが内部に塗布さ
れている使い捨て先端部分を連結する。混合物がこの先
端部分を通過すると、モル過剰のカルシウムがキレート
化剤を飽和し、これによって血塊形状が加速される。
C. 光感受性阻止−光の遮断の下に、５〜20倍過剰の４
−アミジノ−フェニル−２−ヒドロキシ−４−ジエチル
アミノ−アルファ−メチルシンナムエート 塩酸塩（Po
rter等によるJ.Amer.Chem.Soc.111:7616（1989））を、
緩衝液中のトロンビン（50mM トリス、250mM 塩化ナ
トリウム、250mM クエン酸ナトリウム、20mM EACA、5
0mM アルギニン（または尿素）、pH7.4中の約100U/m
l、最終メタノール濃度＜10％）に加えた。阻止は室温
で少なくとも１時間の経過を許した。
最低量のこの溶液を使用し、沈殿フィブリノーゲン/X
III因子を溶解させた。このシーラントは、通常の操作
用光源の下で、完全血塊生成に約２〜３分を要した。こ
れに対し、暗所で保持された試料混合物は、90分後にも
血塊を生成しなかった。
損傷への施用には、次の方法を使用することができ
る： 光感受性阻止剤−トロンビン複合体は、活性化性波長
の光を透さない着色供給装置中で、沈殿フィブリノーゲ
ン/XIII因子と混合することができる。この混合物を照
射されている損傷部位に施用すると、血塊形成が生じ
る。
D. ２相懸濁液−凍結乾燥した牛胎児トロンビンを乳化
剤中に溶解し、最終濃度を約100U/mlにする。沈殿フィ
ブリノーゲン/XIII因子を最低量の緩衝液（50mM トリ
ス、150mM 塩化ナトリウム、250mM クエン酸ナトリウ
ム、20mM EACA、50mM Arg、pH7.4）中に溶解させる。
不混和性液体の懸濁液が生成される。損傷表面における
体液は、両成分を溶解させるのに充分であることがで
き、適当な混合および血塊形成を促進する。
上記で引用した刊行物のそれぞれの全内容を引用によ
って、ここに組入れる。
本発明を明瞭にし、理解するために、幾分詳細に説明
したが、本明細書の記載を読むことによって、種々の変
更が本発明の真の範囲から逸脱することなく、その形態
および詳細に係りなしうることは、当業者にとって明白
であろう。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 7/04 Ａ６１Ｋ 37/54 (72)発明者 マックナリィ，ロバート ティー. アメリカ合衆国30068 ジョージア州マ リエッタ，カールズ ゲイト ドライブ 4693 (56)参考文献 特開 昭55−110557（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−36545（ＪＰ，Ａ) 米国特許4627879（ＵＳ，Ａ) 米国特許4359049（ＵＳ，Ａ) 米国特許4631055（ＵＳ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 38/16 A61K 9/08 A61K 38/43 A61K 38/46 A61K 47/12 A61P 7/04 ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ) ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ) ＥＭＢＡＳＥ（ＳＴＮ)

Claims (27)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】身体部位において、フィブリン シーラン
    トを形成させることができる医薬用組成物の製造法であ
    って、 ｉ）単一の容器手段内で、フィブリノーゲンおよびXIII
    因子を含有する水性溶液を、トロンビンの血塊形成活性
    が阻止されている条件の下に、成熟トロンビンと混合す
    ること、および ii）身体部位への施用前又は施用時にトロンビンの血塊
    形成活性を回復させる手段を提供すること、からなる上
    記製造法。
  2. 【請求項２】上記水性溶液が、医薬的に許容されるカル
    シウム塩を、身体部位において上記フィブリン シーラ
    ントの形成を生じさせるのに充分な量でさらに含有す
    る、請求項１に記載の製造法。
  3. 【請求項３】工程（ｉ）を5.5より小さいpHにおいて行
    ない、それによって、トロンビンの血塊形成活性を阻止
    する、請求項１に記載の製造法。
  4. 【請求項４】工程（ii）において、工程（ｉ）から生成
    する上記組成物のpHを、トロンビンの血塊形成活性が復
    元されるように高める、請求項３に記載の製造法。
  5. 【請求項５】工程（ｉ）から生成する上記組成物のpH
    が、上記身体部位に存在する患者の体液と上記組成物と
    の接触によって高められるように調整された、請求項４
    に記載の製造法。
  6. 【請求項６】工程（ii）において、工程（ｉ）から生成
    する上記組成物のpHを、pHを高めることができる緩衝剤
    との接触によって高める、請求項４に記載の製造法。
  7. 【請求項７】上記工程（ｉ）の溶液が、トロンビンの血
    塊形成活性の光感受性阻害剤を、トロンビンの血塊形成
    活性を阻止するのに充分の量で含有する、請求項１に記
    載の製造法。
  8. 【請求項８】工程（ii）において、工程（ｉ）から生成
    する上記組成物に、上記光感受性阻害剤を不活性化する
    波長の光を照射し、これによって、トロンビンの血塊形
    成活性を復元させる、請求項７に記載の製造法。
  9. 【請求項９】工程（ｉ）の条件が、フィブリン シーラ
    ント形成を生じさせるのに充分なカルシウム イオンが
    存在しないことによって、トロンビンの血塊形成活性が
    阻止された条件である、請求項１に記載の製造法。
  10. 【請求項１０】工程（ii）における条件が、フィブリン
    シーラント形成を生じさせるのに充分なカルシウム
    イオンを存在させる条件である、請求項９に記載の製造
    法。
  11. 【請求項１１】上記工程（ｉ）の溶液が、この溶液中の
    遊離カルシウム イオンを、フィブリン シーラント形
    成を生じさせるのには不充分なレベルにまで減少させる
    に充分な量のカルシウム キレート化剤を含有する、請
    求項９に記載の製造法。
  12. 【請求項１２】工程（ii）において、工程（ｉ）から生
    成される上記組成物を、フィブリン シーラント形成を
    生じさせるのに充分な量のカルシウム イオンと接触さ
    せる、請求項10に記載の製造法。
  13. 【請求項１３】ｉ）フィブリノーゲンおよびXIII因子を
    含有する第一相およびトロンビンを含有する第二相から
    なる懸濁液を形成し、次いで ii）施用時に上記フィブリン シーラントが形成される
    ように、上記フィブリノーゲン、XIII因子およびトロン
    ビンの混合をするための手段を提供することからなる請
    求項１に記載の製造法。
  14. 【請求項１４】工程（ii）における、上記混合を、上記
    身体部位に存在する上記患者の体液中に入る前には生起
    させないように調整された請求項13に記載の製造法。
  15. 【請求項１５】工程（ii）において、上記工程（ｉ）の
    懸濁液を相転移剤と接触させ、上記第一相と上記第二相
    との混合を生じさせ、これによって上記フィブリン シ
    ーラントを形成させる、請求項13に記載の製造法。
  16. 【請求項１６】フィブリン シーラントの調製に使用す
    るためのキットであって、 ｉ）フィブリノーゲン、XIII因子および成熟トロンビン
    をトロンビンの血塊形成活性が阻止されている条件で含
    有する液体をその中に配置して有する単一の容器手段、
    および ii）上記容器手段に操作可能に連結されている出口手
    段、 からなるアプリケーターを含むキット。
  17. 【請求項１７】上記溶液が、カルシウム キレート化剤
    をさらに含有する、請求項16に記載のキット。
  18. 【請求項１８】上記出口手段が、そこに配置されている
    カルシウム塩を有する、請求項17に記載のキット。
  19. 【請求項１９】上記溶液が約5.5より小さいpHを有す
    る、請求項16に記載のキット。
  20. 【請求項２０】上記出口手段が、そこに配置されている
    中和性緩衝剤塩を有する、請求項19に記載のキット。
  21. 【請求項２１】上記溶液がトロンビンの血塊形成活性の
    光感受性阻害剤をさらに含有しており、そして上記容器
    手段および上記出口手段が、上記阻害剤が感受性である
    波長の光を透過させない材料から形成されている、請求
    項16に記載のキット。
  22. 【請求項２２】上記出口手段が、作動すると、上記光感
    受性阻害剤を不活性化する波長の光を発射する光源を有
    する、請求項21に記載のキット。
  23. 【請求項２３】フィブリノーゲンおよびXIII因子、並び
    に成熟トロンビンおよび同トロンビンの血塊形成活性を
    阻止する水性医薬組成物。
  24. 【請求項２４】トロンビンの血塊形成活性を阻止する手
    段が酸でpH5.5より小さくするものである請求項23項記
    載の組成物。
  25. 【請求項２５】トロンビンの血塊形成活性を阻止する手
    段が光感受性阻害剤である請求項23項記載の組成物。
  26. 【請求項２６】トロンビンの血塊形成活性を阻止する手
    段がカルシウムイオンを存在させないことである請求項
    23項記載の組成物。
  27. 【請求項２７】トロンビンの血塊形成活性を阻止する手
    段が、フィブリノーゲンとXIII因子よりなる一つの相と
    トロンビンよりなる他の相との二相の懸濁液よりなる請
    求項23項記載の組成物。
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