JP3125151B2 - 骨原性組成物及びそれを含む移植組織 - Google Patents

骨原性組成物及びそれを含む移植組織

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Description

【発明の詳細な説明】
【産業上の利用分野】本発明は、骨原性活性を示す物質
に関し、さらに特に、鉱物質除去した骨に由来する表面
付着性骨原性組成物に関する。本発明は、さらに骨原性
組成物により被覆されたか又はさもなければそれを含む
天然又は合成の移植物例えば同種骨組織又は整形外科用
器官に関する。
【０００１】
【従来の技術】微粉状外因性骨成長物質例えば鉱物質除
去した同種又は異種の骨から由来したものを欠損した又
は疾患にかかった骨の外科的修復又は再構成に用いるこ
とは、良く知られている。この点に関し、米国特許第４
３９４３７０、４４４０７５０、４４７２８４０、４４
８５０９７、４６７８４７０及び４７４３２５９号の記
載、「Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｏｎｅ ａｎ
ｄ Ｊｏｉｎｔ Ｓｕ−ｒｇｅｒｙ」、Ｖｏｌ．６８−
Ａ、Ｎｏ．８、１２６４−１２７３、「Ｓｙｍ−ｐｏｓ
ｉｕｍ ｏｎ Ｈｏｒｉｚｏｎｓ ｉｎ Ｐｌａｓｔｉ
ｃ Ｓｕｒｇｅ−ｒｙ］、Ｖｏｌ．１２、Ｎｏ．２、２
３３−２４１（１９８５）、「ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌ
ｏｆ Ｂｏｎｅ ａｎｄ Ｊｏｉｎｔ Ｓｕｒｇｅｒ
ｙ」、Ｖｏｌ．６９−Ａ、Ｎｏ．７、９８４−９９１
（１９８７）、「Ｔｈｅ Ｉｎ−ｔｅｒｎａｔｉｏｎａ
ｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｉｃｓ
ａｎｄ Ｒｅｓｔｏｒａｔｉｖｅ Ｄｅｎｔｉｓｔｒ
ｙ」、４１−４５、（１９８４、６月）、「Ｊｏｕｒｎ
ａｌ ｏｆ Ｏｒａｌ ａｎｄ Ｍａｘｉｌｌ−ｏｆａ
ｃｉａｌ Ｓｕｒｇｅｒｙ」及び「Ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒ
ｎａｔｉｏｎａｌＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒａｌ ａ
ｎｄ ＭａｘｉｌｌｏｆａｃｉａｌＩｍｐｌａｎｔ
ｓ」、Ｖｏｌ．２、Ｎｏ．４、２１７−２２３（１９８
７）参照。「Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｏｒｔｈｏ
ｐａｅｄｉｃｓ」、９、１８１−１８８（１９８５）に
よれば、骨を脱カルシウム化（即ち、鉱物質除去）によ
り得られた、そこでは「骨マトリックスゼラチン」と呼
ばれる水不溶性骨原性物質は、骨欠損及び他の障害の治
療に同種移植片として使用して成功した。「脱カルシウ
ム化骨マトリックス」として呼ばれる明らかに同様な水
不溶性骨原性物質は、「Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｒｔｈｏ
ｐａｅｄｉｃｓ ａｎｄ Ｒｅｌａｔ−ｅｄＲｅｓ
ｅａｒｃｈ」、Ｎｏ．１８３、２５５−２６１（１９８
４、３月）に開示されている。
【０００２】
【発明の概要】自生、同種又は異種の骨から由来する表
面付着性骨原性組成物を提供するのが、本発明の主な目
的である。
【０００３】鉱物質除去した及び熱的に変性した骨組織
から由来する、例えばその表面に適用されるコーティン
グの形の、新しい骨成長誘発成分を含む天然又は合成の
移植物を提供するのも、本発明の目的である。
【０００４】前記の骨原性組成物を得る方法を提供する
のが、本発明の他の目的である。
【０００５】自生、同種又は異種の骨から由来し、しか
も液体好ましくは粘性の液体の状態の表面付着性骨原性
組成物を提供するのが、本発明のさらに他の目的であ
る。
【０００６】自生、同種又は異種の骨から由来し、しか
も組織例えば骨移植部位中への注射に適した骨原性組成
物を提供するのが、本発明の他の目的である。
【０００７】本発明はこれらの及び他の目的を達成する
ために、（ａ）骨組織から鉱物質を除去して該骨組織の
元のカルシウム含量の少なくとも実質的部分を除いた、
コラーゲン性残渣及び非コラーゲン性蛋白質物質からな
る鉱物質除去骨マトリックスを得て、 （ｂ）該鉱物質除去骨マトリックスを、コラーゲン分子
中の分子内結合及びコラーゲン分子間の分子内結合の酸
により促進される開裂に付して、加熱により酸に溶解す
る開裂生成物を得て、そして （ｃ）該開裂生成物を加熱して液体状表面付着性骨原性
組成物を得ることを特徴とする方法によって得る骨原性
組成物を提供する。
【０００８】より詳しくは、工程（ｃ）で生成した表面
付着性骨原性組成物は粘性の液体の形であり、たとえ加
熱工程（ｃ）の温度が下がった後でさえも、もし密封容
器に保持されるならば、この粘性の形のままである。
【０００９】固体の又は堅い表面へねばり強く付着する
その能力により、前記の骨原性組成物は、骨移植物例え
ばドナー骨組織、整形外科用器官などに適用されたと
き、移植物に顕著な新しい骨成長誘発能力を与える。前
記の骨原性組成物は、追加の工程（ｄ）で処理されて、
固体の形の骨原性組成物を得る。例えば、工程（ｃ）で
生成した骨原性組成物は、任意に滴定されて、過剰の酸
を除き、次に有機溶媒が加えられて、それにより骨原性
組成物は、固体の形例えば粉末として溶液から沈殿して
くる。この固体の形の骨原性組成物は、次いで有機溶媒
から分離され、次に例えば凍結乾燥及び再溶解化により
処理されて、骨原性組成物は、例えば骨移植部位への注
射に適当な形になる。
【００１０】固体の形の骨原性組成物は、適切なｐＨに
滴定された粘性の液体組成物をセルロース透析バッグに
入れ、生じた塩を透析により除去することによりまた得
ることができる。粉末は次の凍結乾燥により得られる。
さらに、工程（ｂ）における酸により促進される開裂は
工程（ａ）の骨組織から鉱物質を除去すると同時に行わ
れるか、又は骨組織から鉱物質を除去する工程（ａ）が
完了した後に別に行われる。さらに、加熱工程（ｃ）は
工程（ｂ）の酸により促進される開裂（以下、酸促進開
裂とする）と同時に又はその後に行われる。
【００１１】さらに、本発明の骨原性組成物は、骨の修
復又は再構成をさらに増大又は増強するために組成物に
導入できる多くのタイプの物質と両立できる。従って、
本発明は、鉱物質除去した骨粉末及び他の骨原性、骨誘
発性及び／又は骨伝導性物質例えば骨形態形成蛋白（Ｂ
ＭＰ）及び／又は骨原性組成物への多数の他の医学的に
有用な物質の全ての添加を目的としている。
【００１２】図１は、本発明の骨原性組成物により処理
された生組織の切片の顕微鏡写真（１２．５倍の倍率）
である。
【００１３】図２は、コントロール組成物により処理さ
れた生組織の切片の顕微鏡写真（１２．５倍の倍率）で
ある。
【００１４】本発明の骨原性組成物のための原料又は源
は、皮質、海綿及び／又は皮質海綿の自生、同種又は異
種の骨である。骨は、先ず酸の鉱物質除去操作、好まし
くは組織からカルシウムを徹底的に除く操作を受ける。
【００１５】最初の骨鉱物質除去操作は、周知の技術例
えばその内容がここに参考として引用される「Ｐｒｏ
ｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．」、６９、１６０１−
５（１９７２）に記載された技術に従って、行うことが
できる。好ましい骨鉱物質除去法では、骨は、先ず所望
の平均の粒子のサイズに微粉末にし、次に脱脂／殺菌溶
液は、エタノールの水溶液であり、エタノールは、脂質
の良好な溶媒であり、水は、溶液をして骨中により深く
浸透させる良好な親水性担体である。エタノールの水溶
液は、又増殖性の微生物及びウイルスを殺すことにより
骨を殺菌する。通常、少なくとも約１０％−４０％の水
（即ち、約６０％−９０％の脱脂剤例えばアルコール）
が、脱脂、殺菌溶液に存在して、短時間の間に最適な脂
質の除去及び殺菌を行わなければならない。脱脂溶液の
好ましい濃度範囲は、約６０％−８５％のアルコールで
あり、最も好ましくは約７０％のアルコールである。
【００１６】脱脂後、骨を鉱物質除去を行うための時
間、酸又はキレート剤に浸漬する。この操作で用いられ
る酸は、無機酸例えば塩酸及び有機酸例えば過酢酸を含
み、キレート剤は、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウ
ム（Ｎａ２ＥＤＴＡ）を含む。この鉱物質除去操作の酸
又はキレート剤の濃度は、一般に約０．５Ｎ−約１．０
Ｎであり、鉱物質除去時間は、外界条件下で約２−約１
２時間である。
【００１７】骨の本質的に全ての初めのカルシウム含量
が鉱物質除去操作で除かれるのが、好ましい。例えば、
鉱物質除去した骨が約１０重量％以下、好ましくは約１
重量％以下そして最も好ましくは約０．５重量％以下の
カルシウムを含むのが、有利である。この鉱物質除去処
理は、共に鉱物質除去した骨マトリックスを構成してい
る不溶性コラーゲン状残渣及びそれに伴う非コラーゲン
状の蛋白様物質をもたらす。
【００１８】鉱物質除去操作が完了した後、骨組織は、
次に加熱前又は後の何れかの別の酸促進処理にかけられ
て、本発明の骨原性組成物をもたらす。一般に、鉱物質
除去工程後そして酸促進開裂工程前では、鉱物質除去中
に生じた燐酸カルシウムを含む酸性溶液は、鉱物質除去
した骨マトリックスよりなる粒子を沈降させ、溶液をデ
カンテーションすることにより除かれる。しかし、鉱物
質除去工程及び酸促進開裂工程は、これらの工程を通し
て高濃度の酸を利用することにより同時に達成できる。
例えば、約０．６Ｎの塩酸で鉱物質除去する代わりに、
骨組織は、骨を鉱物質除去するとともに又酸促進開裂処
理を行うのに十分な時間約２Ｎ又はそれ以上の濃度の塩
酸を含む溶液におくことができる。
【００１９】鉱物質除去した骨マトリックス中のコラー
ゲン分子中の分子内結合及びコラーゲン分子間の分子間
結合の酸促進開裂は、加熱により酸に可溶な開裂生成物
をもたらす。鉱物質除去した骨の酸促進開裂処理は、鉱
物質除去工程に用いたのと同じ酸を利用できるが、酸の
濃度は、一般に酸が、蛋白・蛋白のイオン結合そしてさ
らに恐らく或る制限された数の共有結合を有効に破壊す
る少なくともその点より高いだろう。例えば、塩酸の場
合、少なくとも約２．０Ｎの濃度は、通常良好な結果を
もたらすだろう。他の酸に関する最低の濃度は、簡単且
つ日常のテスト法を使用して容易に決められる。酸促進
開裂処理中の酸の濃度は、一般に約２．０Ｎ−約３．０
Ｎである。接触時間は、温度及び骨組織の粒子のサイズ
又は表面積に応じて数分から数時間に広く変化でき、例
えば好ましくは約２分−３０時間さらに好ましくは約２
−２４時間が、所望の結果を生ずるのに十分である。
【００２０】酸促進開裂処理前に、鉱物質除去した骨の
粒子は、鉱物質の除去により軟化されているが、比較的
堅くそして鉱物質除去した骨の大きなセグメントは、堅
い。しかし、適当な程度の骨の酸促進開裂が達成された
とき、鉱物質除去した骨は、たとえ性質がゴム状、即ち
軟塊に転化されたとしても、比較的に性状が柔らかく及
び／又はかなり可とう性になるだろう。次に、酸促進開
裂の結果として、鉱物質除去した骨のコラーゲン成分の
小線維構造は、化学修飾を受け、それ自体もはやその初
めの小線維の形で存在しないと考えられる。さらに、骨
マトリックス中のコラーゲン分子及び他の蛋白の両者の
共有修飾が、行われるように考えられる。蛋白の酸促進
開裂及び骨セグメント及び粒子が受ける強酸性条件は、
骨マトリックスをして次に熱に曝される固体から液体へ
の相変化を受けさせる。事実、酸促進処理の機構又は効
果が何であれ、このように加熱された骨組織は、物理的
状態が変化したままである。
【００２１】酸促進開裂工程の有効性は、次の熱変性中
に処理した骨材料に生ずる得られた物理的変化により判
断できる。もし酸加水分解の劣化が不適切ならば、骨の
粒子は、特に熱処理で粘性の液体の形への相変化を行わ
ないだろう。
【００２２】軟塊の状態の鉱物質除去したそして化学的
に変性した骨組織を、本発明の明らかに均一な骨原性組
成物に転化するために、組織は、前記の組成物が得られ
るまで、好ましくは約３０−約７５℃、さらに好ましく
は約３５−約６０℃、最も好ましくは約４０−約５５℃
の温度に加熱され、時間は、一般に温度のレベルに応じ
て、約５分−約１０時間に及ぶ。この加熱操作は、前記
の酸促進処理を伴うか、又はそれは、粒子が懸濁してい
る酸性溶液の除去を伴う後者の処理の後に行われる。
【００２３】外界温度例えば約２５℃以下で、本発明の
骨原性組成物は、例えば約１０−約１６０００センチポ
イズのような粘度を有する粘性の液体の形であり、それ
が適用される固体又は堅い表面の全ての形に強く付着す
る。粘性の液体は、室温より遥かに低い例えば約０−５
℃の温度に冷却することによりゲルに変化できる。骨原
性組成物の分子量の範囲は、約数百−約数千キロダルト
ンである。骨原性組成物は、組成物が密封した容器に維
持される限り、たとえ温度が低下した後でも、粘性の液
体の形のままである。もし外界の空気に曝されて放置さ
れるならば、骨原性組成物の液相は、実際には蒸発し、
固体の塊を残す。
【００２４】得られた骨原性組成物は、加熱後、さらに
処理されて、それは、異なる物理的状態例えば組織例え
ば骨移植部位への注射に適した形となる。この点で、骨
原性組成物は、有機溶媒に導入されて、それにより組成
物の可溶性の成分例えば塩酸及び或る有機的に可溶な蛋
白、ペプチド及び脂質は、溶液に溶解し、不溶性の成分
例えば骨原性蛋白、ゼラチン及びコラーゲンは、固体物
質例えば粉末として沈降してくる。この有機溶媒に不溶
な物質は、次に例えば遠心分離及び／又はデカンテーシ
ョンにより、溶液から分離され、次いでもし必要ならば
有機溶媒に再導入されて、そこから全ての残った有機溶
媒に可溶な成分を除く。有機溶媒は、又例えば遠心分離
又はデカンテーションにより沈殿物から分離される。
【００２５】一方、高濃度の塩酸（約２．０Ｎ）をなお
保持する粘性の骨原性液体は、約３のｐＨが得られるま
で、適当な塩基性物質例えば１．０Ｎの水酸化ナトリウ
ムを含む溶液により滴定される。このｐＨで、酸により
起こされる蛋白の加水分解的劣化は停止する。適当な有
機溶媒例えばメタノールが、次に粘性の骨原性溶液に加
えられ、可溶な物質例えばＨＣｌ、上記の酸の中和から
形成したＮａＣｌ及び或る有機溶媒に可溶な蛋白、ペプ
チド、脂質及び多糖類は、この溶媒系で沈殿する骨原性
蛋白、コラーゲン及びゼラチンのような不溶性物質から
除去できる。
【００２６】分離した沈殿は、次に凍結乾燥されて、乾
燥した粉末を生ずる。この凍結乾燥は、周知の技術例え
ば、その内容がここに参考として引用される、Ｄ．Ｆｒ
ｅ−ｉｆｅｌｄｅｒ「Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ」Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ ＆ Ｃｏ．に
記載されたものに従って行なうことができる。一方、粘
性の骨原性組成物は、先ず滴定されて過剰の酸を除き、
次に透析にかけられ、その後、透析バッグに残った内容
物を凍結乾燥により粉末に転化できる。ここで適用でき
る好適な透析技術は、ここに又参考として引用される、
上記のＦｒｅｉｆｅｌｄｅｒの１５３−１５８ページに
記載されている。
【００２７】次に、このように凍結乾燥された生成物即
ち本発明の骨原性組成物の乾燥粉末は、必要に応じ、組
織への注射のための適当な形に再構成される。例えば、
乾燥粉末は、１％酢酸又は０．００１Ｍ ＨＣｌを含む
水性溶媒に加えられて、次に組織中への注射のための注
射器に加えられる溶液を形成する。注射用に形成される
溶液は、好ましくは約０．０５−約２重量％、さらに好
ましくは約０．１０−約１重量％、そして最も好ましく
は約０．１５−約０．５重量％の乾燥粉末を含む。
【００２８】組成物は、粘性の液体の形であれ又は注射
用の液体であれ、以下のものを含む多数の内科的／外科
的に有用な物質のための優れた媒体又は担体として働
く。不溶性固体例えば上記の鉱物質除去した骨の粉末、
コラーゲン及び不溶性コラーゲン誘導体、ヒドロキシア
パタイトなど、並びに可溶性固体及び／又はそれを溶解
した液体例えば後天性免疫欠損症候群（ＡＩＤＳ）の伝
達を妨げるのに適したもの；抗ウイルス、抗菌及び／又
は抗生物質例えばエリスロマイシン、バシトラシン、ネ
オマイシン、ペニシリン、ポリミキシンＢ、テトラサイ
クリン類、ビンコマイシン、クロロマイセチン及びスト
レプトマイシン類、セファゾリン、アンピシリン、トブ
ラマイシン、クリンダマイシン及びゲンタマイシンな
ど；アミノ酸、ペプチド、ビタミン、無機元素、蛋白合
成のための補因子；ホルモン；内分泌組織又は組織フラ
グメント；シンテサイザー；酵素例えばコラーゲナー
ゼ、ペプチダーゼ、オキシダーゼなど；実質細胞による
重合体・細胞骨格剤、アンジオゲニック薬剤及びこれら
薬剤を含む重合体担体；コラーゲン格子；生物的に両立
可能な表面活性剤；抗原剤；細胞骨格剤；軟骨フラグメ
ント；生細胞例えば軟骨細胞、骨髄細胞、天然抽出物、
組織移植体、生体接着剤、生物学的活性成分例えば骨形
態発生蛋白（ＢＭＰ）、形質転換成長因子（ＴＧＦ−
β）、インスリン様成長因子（ＩＧＦ−１）；間充要
素；骨消化剤；抗腫瘍剤；細胞誘引剤及び付着剤；免疫
抑制剤；浸透増進剤例えば脂肪酸エステル例えばポリエ
チレングリコールのラウリン酸、ミリスチン酸及びステ
アリン酸のモノエステル、ヘキサミン誘導体、アルファ
−ケトアルデヒドなど；及び核酸。
【００２９】例えば、骨原性組成物は、抗ウイルス剤、
抗菌剤、抗生物質、アミノ酸、ペプチド、ビタミン、無
機元素、ホルモン、内分泌組織、シンテサイザー、酵
素、実質細胞による重合体・細胞骨格剤、アンジオゲニ
ック薬剤、重合体担体、コラーゲン格子、、抗原剤、細
胞骨格剤、軟骨フラグメント、生細胞、天然抽出物、組
織移植体、生体接着剤、生物学的活性成分、間充組織
剤、骨消化剤；抗腫瘍剤；細胞誘引剤及び付着剤；免疫
抑制剤；浸透増進剤例えば脂肪酸エステル例えばポリエ
チレングリコールのラウリン酸、ミリスチン酸及びステ
アリン酸のモノエステル、ヘキサミン誘導体、アルファ
−ケトアルデヒドなど；及び核酸よりなる群から選ばれ
る少なくとも１種の成分を含むことができる。
【００３０】特に好ましい添加物は、ヒドロキシアパタ
イト、鉱物質除去した又は鉱物質を除去していない骨、
及び骨形態発生剤又は成長因子例えば血小板由来成長因
子、塩基性繊維芽細胞成長因子、形質転換成長囚子β、
インスリン様成長因子及び表皮成長因子を含む。特に好
ましい浸透増進剤は、ペンシルベニア、フィラデルフィ
アのローム・アンド・ハースからＴｒｉｔｏｎ Ｘ−１
００として入手できるオクトキシノール及びグリセロー
ルモノラウレートを含む。好ましい重合体担体は、生物
学的重合体例えばコラーゲン、合成重合体例えばポリ乳
酸及びグリコール酸、ポリビニルピロリドン及びポリオ
ルトエステルを含み、メチルセルロース、カルボキシメ
チルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びこ
れらの誘導体が、骨原性組成物の粘性の液体の形に特に
好ましい。任意に加えられる物質の量は、広く変化で
き、最適のレベルは、通常の実験により特定のケースで
容易に決められる。
【００３１】可溶性の物質は、骨原性組成物に直接加え
られる及び／又はそれらは、任意の不溶性の粒状の添加
物例えば鉱物質除去した骨の粉末内に吸収されて存在す
る。本発明の骨原性組成物は、粘性の液体でも又は注射
可能な溶液の形でも、弱酸性の溶液即ち約１−約５のｐ
Ｈを有する溶液に可溶である。従って、骨原性組成物
が、一般に約７．４のｐＨを有する生組織に適用される
とき、骨原性組成物は、時間の経過とともに生侵食さ
れ、有効に骨形成を促進する。
【００３２】特に、骨原性組成物は、注射可能な形のと
き、骨折をした部位への経皮注射による伝達、歯周疾患
から生ずる骨性欠損中への直接注射（歯肉下への注射）
に好適な形、又は損傷或いは疾患による骨の欠損を打ち
消すための骨の成長を刺激するための一般的な注射とし
て特に適している。
【００３３】本発明の骨原性組成物は、種々のやり方例
えば粉末又は高度に粘性のペースト又は液体の形で提供
される組成物による部位のパックにより、又は直接の注
射により骨の欠損部位へ適用できる。その付着性のため
に、それが骨の修復又は再構成を促進又は加速しがちな
新しい骨成長誘発効果を働かせる、骨の移植物及び整形
外科器官に骨原性組成物を適用するのが、特に有利であ
る。骨原性組成物の有利な特徴は、多孔性マトリックス
又は構造中に浸透するその能力である。骨原性組成物が
適用される好適な外科移植器官は、ドナー骨組織、骨補
てつ器官、整形外科用骨折包装及びコラーゲン被覆微小
球フィルターよりなる群から選ばれる。
【００３４】さらに特に、その中に含まれる前記の任意
の成分の１種以上を含む又は含まない骨原性組成物は、
二三の特定のやり方の任意の一つで、骨移植器官の表面
に適用できる。従って、例えば移植物の表面は、新しく
調製された骨原性溶液と単に接触され、一方それはなお
酸性の粘性の液体の状態であるか、又は酸度の大部分が
適当な塩基により中和され、中性例えば約３−約５のｐ
Ｈに近いｐＨを有する塩水溶液が残る。好適な塩基は、
ＮａＯＨ、ＫＯＨ及びＮＨ４ＯＨを含む。さらに、昇華
可能なバッファー例えば重炭酸アンモニウムを酸度を低
下するのに用いられる。組成物は、又移植物の表面に適
用できるか、又は水性の粘性の溶液として移植物を含浸
せしめ、溶液を除去して乾燥する。その上、全ての適用
前、酸性溶媒は、除去でき、次に乾燥した骨原性組成物
は、粉末に粉砕され、それらの多くのものは当業者に周
知である生侵食可能又は非生侵食可能な物質の層の一部
として移植物に適用される。
【００３５】移植物上の、粘性の液体の形の骨原性組成
物のコーティング又は層の厚さは、特に厳密を要しな
い。約１−約５０ミルそして有利には約１０−約４０ミ
ルの平均の厚さは、一般に満足できる結果をもたらす。
もし所望ならば、骨原性コーティング又は層を受けるべ
き移植物の表面は、それへの骨原性コーティング又は層
の接着を増加するために、１種以上の準備処理にかけら
れる。例えば、人工器官の表面には、米国特許第４７７
８４６９号に記載されたように形成された付着促進パタ
ーン又は米国特許第４１５９３５８号に記載されたよう
な付着促進の粗い表面の組織が設けられる。
【００３６】特に、本発明の骨原性組成物の適用前に、
組織即ち骨は、例えばレーザー光線によりエッチングさ
れる。骨は、次にその粘性の液体の状態の骨原性組成物
により処理される。一方、骨原性組成物は、粉末として
再構成され、そして希酸性溶液を用いてもとに戻すと
き、移植されるべき組織例えば介在移植片中に注射され
る。
【００３７】
【実施例】下記の実施例は、本発明の骨原性組成物、そ
の製法、並びに組成物及びその中に分布された鉱物質除
去した又は除去していない骨の粉末により被覆された股
関節人工器官の例示である。
【００３８】実施例 １ （Ａ）十分に鉱物質を除去した皮質骨粉末の製造
【００３９】微粒化されしかも約１００−約３００ミク
ロンの平均の粒子のサイズにふるい分けした皮質骨の或
る量を、反応器に入れ、次に密封する。骨１ｇ当り３０
ｍｌの率で７０％エタノール溶液を反応器に入れ、１時
間攪拌して（Ｂｏｌａｎｄｅｒら「Ｊｏｕｒｎａｌ ｏ
ｆ Ｂｏｎｅ ａｎｄ Ｊｏｉｎｔ Ｓｕｒｇｅｒｙ」
６８−Ａ巻、８号（１９８６、１０月））、骨の粉末の
脱脂及び殺菌を行う。エタノールを除いて、骨１ｇ当り
５０ｍｌの率の０．６Ｎの塩酸溶液を反応器に入れ（Ｂ
ｏｌａｎｄｅｒら、同上）、反応を３時間行った（Ｇｌ
ｏｗａｃｋｉｅ「ＡＡＴＢ Ｗｏｒｋｓｈｏｐ」１１回
Ａｎｎｕａｌ ｍｅｅｔｉｎｇ（１９８７））。カルシ
ウムの本質的に完全な除去が達成される（０．１重量％
以下のカルシウムが骨に残る）。
【００４０】（Ｂ）十分に鉱物質を除去した骨粉末の酸
促進開裂及び熱処理
【００４１】工程（Ａ）の完了後、酸をデカンテーショ
ンし即ち骨の粉末から分離し、前の工程（Ａ）からの鉱
物質除去した骨の粉末を次に酸度の大きい溶液による処
理にさらにかけて、蛋白の開裂、変性及び制限された加
水分解を行う。２Ｎ−３ＮのＨＣｌを含む溶液を、１ｇ
当り１５ｍｌの比で骨の粉末に加える。鉱物質を除去し
た骨の粉末は、２時間酸性溶液に置く。この処理後、柔
らかい鉱物質を除いた骨の粉末から、残存する酸溶液を
十分に除き、その温度が４０−５０℃の範囲に固定され
た温度をコントロールしたオーブンに入れる。３０分に
わたって、鉱物質を除いた骨の粉末は、相変化を行い、
粘性の液体の形を達成する。
【００４２】（Ｃ）粘性の液体の骨原性組成物の適用
【００４３】前記の骨原性組成物の濃縮された酸性溶液
を股関節人工器官へのコーティングとして適用され、コ
ーティングがなお粘着性である間、鉱物質を除いた骨の
粉末をそれに適用する。コーティングの乾燥後、残存す
る酸度を、９５％エタノールにより被覆された人工器官
を洗うことにより除く。残存エタノールを真空下蒸発に
より除く。その表面が本発明の骨原性組成物のマトリッ
クス内に分布した鉱物質除去した骨の粉末の層を有する
人工器官を得る。
【００４４】股関節人工器官への前記の適用工程（Ｃ）
を、鉱物質を除いていない骨の粉末を用いて繰り返し
て、本発明の骨原性組成物のマトリックス内に分布した
鉱物質を除去していない骨粉末の層を形成し、そして粘
性の骨原性溶液のみを用いて繰り返す。
【００４５】実施例 ２ （Ａ）粘性の骨原性組成物の製造
【００４６】０．２−１ｍｍに及ぶサイズ並びに５０．
６０ｇの重量の凍結乾燥した皮質骨チップを、０．６Ｎ
塩酸の溶液１５０ｍｌに入れる。チップを、３時間２５
℃の温度で攪拌する。酸をデカンテーションし、７５０
ｍｌの１０％塩酸（２．９Ｍ）を加える。チップを、さ
らに２時間酸性溶液にインキュベートする。酸を骨から
デカンテーションし、骨のチップを３０分間４０℃のオ
ーブンに置く。骨の粒子は、この時間で液状となる。粘
性のシロップ状の液体を、粗い焼結したガラスフィルタ
ーによる濾過により残りの不溶物から除く。
【００４７】（Ｂ）可溶性骨原性粉末及び次の注射可能
な溶液の製造
【００４８】液化した皮質骨抽出物に、１０：１ｖ／ｖ
の比でメタノールを加える。溶液を１時間半４℃に保
ち、メタノール不溶性蛋白を沈殿させる。粉末を、１５
分間３０００ｇ下の遅い速度での遠心分離により溶媒か
ら分離する。溶媒をデカンテーションし、ペレット状の
蛋白をメタノールに再懸濁し、そして遠心分離工程を繰
り返す。骨原性粉末を、塩酸の希溶液（０．００１Ｍ；
ｐＨ＝３）に再溶解化する。
【００４９】（Ｃ）溶液中の骨原性粉末の生体内の特性
【００５０】１００ミクロｌの骨原性溶液（蛋白の濃度
＝希塩酸中１．０ｍｇ／ｍｌ）を、ラットの頭蓋冠に、
２３ゲージの針を用いて注射する。骨膜下の注射は、中
間矢状縫合線に内側に位置する。注射後１４日目に、頭
蓋冠を採取し、サンプルを濃度を高める濃度のエタノー
ル中に入れ、次に浸潤しそしてポリメチルメタクリレー
トに埋めることにより、組織を組織学的に処理する。一
度重合すると、サンプルをダイヤモンド鋸でカットし、
Ｒｅｉｃｈｅｒｔ−Ｊｕｎｇ ＰｏｌｙｃｕｔＦウルト
ラミラーで３０−５０ミクロメーターの厚さに引く。切
片をＳｔｅｖｅ−ｎｅｌのブルーにより染め、Ｖａｎ
Ｇｉｅｓｏｎプリクロフクシンにより逆染色し、みせか
け注射動物即ちＨＣｌ溶液のみを注射されたものから得
られた組織と定性的に比較する。骨原性組成物を注射さ
れた動物から得た組織学的切片の一つ（図１）を調べる
と、小柱の骨の新しい全層Ａが、古い骨Ｂの頂部に重ね
られる形を生じさせたことを示す。織った骨のこの新し
い層Ａは、皮層骨の元の層より厚い。対照的に、新しい
骨は、図２に示されるように、コントロール組成物即ち
ＨＣｌのみを注射された組織切片の一つに生じなかっ
た。参照記号Ｂ’は、図２の古い骨を示し、一方図１及
び２においてそれぞれ、参照記号Ｃ及びＣ’は、骨膜を
示し、参照記号Ｄ及びＤ’は、頭蓋内膜を示す。
【００５１】実施例 ３ （Ａ）同種移植組織の製造
【００５２】介在移植タイプの同種移植組織を、レーザ
ーによりエッチングして、本発明の骨原性組成物を受容
するように組織を改善する。レーザー光線は、同種移植
組織の表面に照射して、約５００ミクロンのサイズを有
しそして並びに互いに約１ｍｍ離れている組織に孔をエ
ッチングする。これらの孔は、移植・宿主結合が存在す
る移植片の領域のみ導入される。
【００５３】（Ｂ）骨原性組成物の適用
【００５４】サイズが約５００ミクロンの多数の孔が同
種移植組織にエッチングされた後に、実施例１の工程
（Ｂ）で製造された骨原性組成物をこれらの孔中に適用
する。
【００５５】実施例 ４ 実施例１の工程（Ｂ）で製造された骨原性組成物を、次
にカルボキシメチルセルロース担体に加えて、約１０重
量％の該骨原性生成物を有するゲルを生成する。同じ濃
度の同様なゲルも又それぞれのメチルセルロース及びヒ
ドロキシプロピルセルロース担体により得る。
【００５６】
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の骨原性組成物により処理された生組織
の切片の顕微鏡写真（１２．５倍）である。
【図２】コントロール組成物により処理された生組織の
切片の顕微鏡写真（１２．５倍）である。
【符号の説明】
Ａ・・・・小柱の骨の新しい全層 Ｂ・・・・古い骨 Ｃ・・・・骨膜 Ｄ・・・・頭蓋内膜 Ｂ’・・・・古い骨 Ｃ’・・・・骨膜 Ｄ’・・・・頭蓋内膜
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 アナマリー ビー プレウェット アメリカ合衆国ニュージャージー州 07704 リトル シルバー グラント プレイス 46 (56)参考文献 特開 平３−210270（ＪＰ，Ａ) 特開 昭64−37956（ＪＰ，Ａ) 特表 平５−501975（ＪＰ，Ａ) 国際公開89／11880（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61L 27/00 A61F 2/28

Claims (28)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 （ａ）骨組織から鉱物質を除去して該骨
    組織の元のカルシウム含量の少なくとも実質的部分を除
    いた、コラーゲン性残渣及び非コラーゲン性蛋白質物質
    からなる鉱物質除去骨マトリックスを得て、 （ｂ）該鉱物質除去骨マトリックスを、コラーゲン分子
    中の分子内結合及びコラーゲン分子間の分子間結合の酸
    により促進される開裂に付して、加熱により酸に溶解す
    る開裂生成物を得て、そして （ｃ）該開裂生成物を加熱して液体状表面付着性骨原性
    組成物を得ることを特徴とする方法によって得る骨原性
    組成物。
  2. 【請求項２】 粘性の液体の形である請求項１記載の骨
    原性組成物。
  3. 【請求項３】 工程（ｂ）において、鉱物質除去骨マト
    リックスを軟塊に転化する請求項１記載の骨原性組成
    物。
  4. 【請求項４】 鉱物質除去骨マトリックスが１０重量％
    以下のカルシウムを含む請求項１記載の骨原性組成物。
  5. 【請求項５】 鉱物質除去骨マトリックスが１重量％以
    下のカルシウムを含む請求項１記載の骨原性組成物。
  6. 【請求項６】 鉱物質除去骨マトリックスが０．５重量
    ％以下のカルシウムを含む請求項１記載の骨原性組成
    物。
  7. 【請求項７】 加熱を３０〜７５℃の温度で行う請求項
    １記載の骨原性組成物。
  8. 【請求項８】 加熱を３５〜６０℃の温度で行う請求項
    １記載の骨原性組成物。
  9. 【請求項９】 加熱を４０〜５５℃の温度で行う請求項
    １記載の骨原性組成物。
  10. 【請求項１０】 加熱を５分〜１０時間の間行う請求項
    １記載の骨原性組成物。
  11. 【請求項１１】 鉱物質除去骨の粉末を含む請求項１記
    載の骨原性組成物。
  12. 【請求項１２】 抗ウイルス剤、抗菌剤、抗生物質、ア
    ミノ酸、ペプチド、ビタミン、無機元素、ホルモン、内
    分泌組織、シンセサイザー、酵素、実質組織 細胞をもつ
    重合体・細胞骨格剤、アンジオゲニック薬剤、重合体薬
    剤担体、コラーゲン格子、抗原剤、細胞骨格剤、軟骨フ
    ラグメント、生細胞、天然抽出物、組織移植体、生体接
    着剤、生物学的活性成分、間充組織剤、骨消化剤、抗腫
    瘍剤、細胞誘引剤、細胞付着剤、免疫抑制剤、核酸及び
    浸透促進剤よりなる群から選ばれる少なくとも１種の成
    分を含む請求項１記載の骨原性組成物。
  13. 【請求項１３】 外科用移植器官の表面に付着するか及
    び／又はその内に取り込まれる請求項１記載の骨原性組
    成物。
  14. 【請求項１４】 外科用移植器官はドナー骨組織、骨補
    てつ器官、整形外科用骨折包装材料及びコラーゲン被覆
    微小球フィルターよりなる群から選ばれる請求項１３記
    載の骨原性組成物。
  15. 【請求項１５】 （ｄ）工程（ｃ）で生成した液体組成
    物に有機溶媒を加え、それにより骨原性組成物を固体の
    形で沈殿させることにより、工程（ｃ）で生成した液体
    組成物を処理して固体の形の骨原性組成物を得ることを
    さらに含む請求項１記載の骨原性組成物。
  16. 【請求項１６】 工程（ｄ）を行う前に、工程（ｃ）で
    生成した液体組成物を滴定して過剰の酸を除くことをさ
    らに含む請求項１５記載の骨原性組成物。
  17. 【請求項１７】 沈殿した固体組成物をさらに溶液に溶
    解し、それにより骨原性組成物を注射可能なものとした
    請求項１５記載の骨原性組成物。
  18. 【請求項１８】 骨折の供給部位への経皮注射による供
    給のための、歯周疾患で生ずる骨の欠損への直接注射
    （歯肉下注射）用の、又は損傷又は疾患による骨の減少
    を防ぐために骨の成長を刺激する通常の注射可能物質と
    しての、適切な形である請求項１７記載の骨原性組成
    物。
  19. 【請求項１９】 （ｄ）工程（ｃ）で生成した液体組成
    物を先ず滴定して過剰の酸を除き、該滴定した組成物を
    透析バックに入れ、次いで透析を行い、それにれにより
    骨原性組成物が固体の形で該透析バックに残ることによ
    り、工程（ｃ）で生成した液体組成物を処理して固体の
    形で骨原性組成物を得ることをさらに含む請求項１記載
    の骨原性組成物。
  20. 【請求項２０】 透析した固体組成物をさらに溶液に溶
    解し、それにより骨原性組成物を注射可能なものとした
    請求項１９記載の骨原性組成物。
  21. 【請求項２１】 骨折の供給部位への経皮注射による供
    給のための、歯周疾患で生ずる骨の欠損への直接注射
    （歯肉下注射）用の、又は損傷又は疾患による骨の減少
    を防ぐために骨の成長を刺激する通常の注射可能物質と
    しての、適切な形である請求項２０記載の骨原性組成
    物。
  22. 【請求項２２】 酸により促進される開裂工程（ｂ）を
    骨組織から鉱物質を除去する工程（ａ）と同時に行う請
    求項１記載の骨原性組成物。
  23. 【請求項２３】 酸により促進される開裂工程（ｂ）を
    骨組織から鉱物質を除去する工程（ａ）が完了した後に
    別に行う請求項１記載の骨原性組成物。
  24. 【請求項２４】 加熱工程（ｃ）を酸により促進される
    開裂工程（ｂ）と同時に又はその後に別に行う請求項１
    記載の骨原性組成物。
  25. 【請求項２５】 ヒドロキシアパタイトを含む請求項１
    記載の骨原性組成物。
  26. 【請求項２６】 骨組織から鉱物質を除去していない骨
    粉末を含む請求項１記載の骨原性組成物。
  27. 【請求項２７】 骨形態発生剤及び成長因子から成る群
    から選ばれる少なくとの１種の成分を含む請求項１記載
    の骨原性組成物。
  28. 【請求項２８】 血小板由来の成長因子、塩基性線維芽
    細胞成長因子、形質転換成長因子β、 インスリン様成
    長因子及び表皮成長因子から成る群から選ばれる少なく
    との１種の成分を含む請求項２７記載の骨原性組成物。
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