JPH02249556A

JPH02249556A - 骨修復材および人工骨固定化剤

Info

Publication number: JPH02249556A
Application number: JP1272729A
Authority: JP
Inventors: Takao Yamamuro; 山室　隆夫; Takashi Nakamura; 孝志中村; Haruya Kotani; 小谷　晴弥
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1988-10-25
Filing date: 1989-10-18
Publication date: 1990-10-05

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（イ）産業上の利用分野この発明は、骨修復材および人工骨固定化剤に関する。

さらに詳しくは、人工骨と骨形成促進物質とを併用する
骨修復材および骨形成促進物質を有効物質として含有し
てなる人工骨固定化剤に関する。

（ロ）従来の技術従来より生体における骨移植術としては患者自身の骨を
用いた自家骨移植が汎用されているが、この自家骨移植
に用いる自家骨には量的限界があり、また骨の採取と移
植の２回の手術を要Ｃるので、ｐ者に苦痛を与える。

この自家骨移植の欠点を補うために、補乳動物の骨から
天分を除去した有機基質の粉末（以下脱灰青成分という
）を生体に移植し、自家骨の形成を起こさせる試みがな
された（　Ｇ　１ｏｖａｃｋｉ等。

Ｌａｎｃｅｔ　Ｍａｙ　１．２．９５９．１９８１）　
。すなわち脱灰骨粉米中には数種類の局所性骨修復調節
因子が含まれており、脱灰骨粉束を生体に移植すると、
生体反応により脱灰骨扮末を取り囲んで肉芽が形成され
るが、それに続いて脱灰骨粉米中に存在する化学走行性
因子により、生体の間葉系細胞が脱灰骨粉木表面に引き
寄せられ、脱灰骨粉米中の分化促進因子により軟骨細胞
に分化する。さらに肉芽組織内に毛細血管が形成される
と軟骨細胞は死滅し、この細胞から放出される因子及び
脱灰骨扮末から放出される因子により、間葉系細胞は骨
芽細胞に分化する。骨芽細胞は脱灰骨粉束を石灰化させ
るとともに、その間隙にコラーゲンを分泌し、分泌され
たコラーゲンにも石灰化を起こしてついには肉芽の内部
に正常な骨が形成される。このようにして形成された骨
は生体自体の正常骨として代謝回転する。

この上うな哺乳動物の脱灰骨粉束を用いることにより、
骨欠損部補填時に自家骨を用いる際の欠点は解決される
が、これ自体では強度が無く、脱灰骨粉束を単味で用い
る場合に、形成された骨が外力に耐え得る強度を得るに
は、１．５〜２年の長期間を要する。また異種動物の骨
を原料にする場合には、その抗原性により充分な骨が形
成されないことがあるので、粗抽出を行い、抗原性をも
つものを除去する（　Ｓ　ａｍｐａｔｈ等、　Ｐ　ｒｏ
ｃ、　Ｎ　ａｆｔ、　Ａ　ｃａｄ。

Ｓ　ｃｉ、、　Ｕ　Ｓ　Ａ　、８４．７１０９（１９８
７乃。

一方、骨の支持機構を代行させるために、金属、セラミ
ックス等の人工骨が開発されているが、これらには自己
修復機能は無い。

（ハ）発明が解決しようとする課題この発明は、自然骨の欠損部の修復を誘導しかつ自然骨
と人工骨との結合を強固にしうる骨修復材および人工骨
固定化剤を提供しようとするものである。

（ニ）課題を解決するための手段かくしてこの発明によれば、動物の骨由来の骨形成促進
物質を人工骨に付着または含有させてなる骨修復材、お
よび、動物の骨由来の骨形成促進物質を有効物質として
含有してなる人工骨固定化剤が提供される。

この発明は、自己修復機能を宵するが支持機能をもたな
い骨形成促進物質と、自己修復機能を有しないが支持機
能をもつ人工骨とを併用して、生体の自然骨欠損部に補
填することにより、補填部の周辺および間隙に生体自体
の骨が形成され、上記人工骨が生体の骨と同一の機能お
よび形態を有するようになる事実に基づくものである。

この発明の骨修復材は、骨腫瘍叡肢温存療法、粉砕骨折
、遷延骨折、側弯症、人工関節置換、青変形、骨炎形等
の骨治療等の外科・整形外科領域、並びに、歯槽膿漏等
の治療における人工歯根、歯（骨形成等の歯科・口腔外
科領域に好適に使用できるものである。

この発明において、動物の骨由来の骨形成促進物質とは
、容易に骨が入手し得る例えばウシ、ブタ、ウサギ等の
哺乳動物を主とするを推動物の骨を原料として、無機成
分（天分）を除去した有機基質の粉末（以下脱灰前粉末
という）、および、この粉末を精製して得られる骨修復
調節因子を含有する物質を意味する。具体的には、脱灰
前粉末は、下記文献：Ｇ　Ｌｏｗａｃｋｉ等、　Ｌａｎｃｅｔ　Ｍａｙ　１２
．９５９．’　１９８１；Ｇ　ｌｏｗａｃｋｉ等、　Ｃ
１１ｎｉｃ　ｉｎ　Ｐｌａｓｔｉｃ　Ｓｕｒ−ｇｅｒｙ
、　１２．２３３（１９８５）　；Ｓ　ａｍｐａｔｈ等
、　Ｐｒｏｃ、　Ｎａ１ｔ、　Ａｃａｄ、　　Ｓｃｉ、
。

ＵＳＡ、混、　７１０９（１９８７）等により得られるものを意味し、骨修復調節因子を含有
する物質は、下記文献：Ｕ　ｒｉｓｔ等、　５ｃｉｅｎｃｅ、　２２０．８８０
（１９８３）；Ｓ　ａｍｐａｔｈ等、　Ｐｒｏｃ、　Ｎ
ａ１Ｌ、　Ａｃａｄ、　Ｓｅｉ、。

Ｕ　Ｓ　Ａ　、　８４．７１０９（１９８７）　：Ｆａ
ｒｌ、ｅｙ等、　Ｂ　ｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、　２１
．３５０２（１９８２）等により得られるものを意味す
る。なお、上記骨形成促進物質の原料となる哺乳動物の
選択は、移植される宿主と同種生物となるようにするこ
とが抗原抗体反応による拒否反応を回避する点で好まし
い。但し宿主が人間の場合は、ウサギまたはウシことに
新生子牛の長骨骨幹部が好ましい。

上記脱灰骨扮末の調製方法の具体例としては、原料骨を
切断、粉砕し、付着する軟組織を除去、水洗した後有機
溶媒例えばエタノール及びエーテル等で反復洗滌し、脱
水、脱脂する。得られた骨片をさらに粉砕し、適当な粒
径の粉末を得る。骨粉末は塩酸又はエチレンジアミン４
酢酸等で脱灰後水洗し、有機溶媒で反復洗滌した後乾燥
して、脱灰前粉末を得る等が挙げられる。原料骨が上記
新生子牛の場合、骨は牛を屠殺後直ちに採取、凍結保存
し、骨幹部を切断、粗砕する。付着する軟組織を除去、
水洗した後、エタノール及びエーテルで反復洗滌し、脱
水、脱脂する。得られた骨片を冷却条件下に短時間で粉
砕し、適当な粒径の粉末を得る。骨粉末は塩酸で脱灰後
水洗し、さらにエタノール及びエーテルで反復、先滌、
乾燥する等が挙げられる。上記粉末は拉Ｅ径７５〜４５
０μｍ程度に９されることが好ましい。

また骨修復調節因子含有物質の調製力演の具体例として
は、脱灰骨粉末を適当な濃度のグアニジン塩酸水溶液で
抽出し、抽出液を１種類乃至２種類のゲル濾過を行って
骨形成活性のある両分を得、これを凍結乾燥する等が挙
げられる。

この発明に用いる人工骨には、公知の整形外科用生体飼
料、すなわち１）金属材料、２）セラミックス材料、３
）高分子材料、４）蛋白材料またはこれらの複合材料が
挙げられる。しかしながら、通常１）〜３）が好ましい
。

上記金属材料としては例えばチタン、ステンレス等が挙
げられる。上記セラミックス材料としては例えばアルミ
ナセラミック、単結晶アルミナセラミック、ジルコニア
セラミック等のバイオグラス・セラミックスや、バイオ
グラス（Ｈｅｎｃｈ等、　Ｂ　ｉｏｍｅｄ、Ｍａｓｔｅ
ｒ、　Ｓ　ｙｍｌｌｌｌ、　２．１１７（１９７２乃、
水酸アパタイト（青水ら、セラミックス、　ｔｏ、　４
６９（１９７５））　、ＡＷ−ガラス（Ｂ　ｕｌｔ、　
Ｉ　ｎｓｔ、　Ｃｈｅｍ。

Ｒｅｓ、　Ｋｙｏｔｏ　Ｕｎｉ、、６０．２６０（１９
８２））等のバイオアクティブ・セラミックスが挙げら
れる。上記高分子材料としては例えばボリメヂル、メタ
クリレ一ト（Ｐ　ＭＭ　Ａ　）　、高密度ポリエチレン
（ｆ（Ｄ　Ｐ　）、シリコンラバー等が好適なものとし
５て挙げられる。

」−記蛋白材料としては例えば；１ラーゲン、フィブリ
ン等が挙げられる。上記材料は、骨修復を意図する欠損
部に適応する形状に成形されて用いられる。

この発明において、上記人工骨には前記骨形成促進物質
が、付着または含有される。この付着または含有は、該
人工骨が意図する骨欠損部に補填（移ｌｉｆりされた際
、その場において、骨形成促進物質に含有される骨修復
調節因子が、欠損部の生体組織に放出されうるようにな
される。例えば人工骨は、上記のごとき付着または含有
に適した表面性状・表面構造を有するのが好ましい。こ
の構成例として例えば、表面をポーラスにすることが挙
げられる。このポーラスに形成する方法には、公知の方
法、例えば同質の材料よりなる顆粒を２４結合させて顆
粒間に空隙を作る方法、連続した金属繊維を２ＮＪに不
規則に結合させる方法等を用いることができろ。

このような人工骨に対して、骨形成促進物質は、通常適
当な分散剤、結合剤、希釈剤等（例えばコラーゲン、生
理食塩水、クエン酸溶液、酢酸溶液、ハイドロキシアパ
タイト、フィブリンまたはこれら混合液等）に分散させ
、これを人工骨に塗布または含浸し、乾燥させることに
よって付着または含有させることができる。この場合、
有効成分である骨形成促進物質の上記有効量を人工骨に
供給するに足る濃度で調製される。

上記付着または含有は、人工骨の、骨欠損部の生体組織
に充分強固に固定されるに足る部位になされるのが好ま
しい。この部位の例として、移植において宿主の自然骨
と接する部分等が挙げられる。また上記付着または含有
において、前記骨形成促進物質は、宿主の骨欠損部に移
植される人工骨を、その欠ｆｆｆ１部に充分強固に固定
するに足る白′効虫で用いられる。この有効量としては
例えば、上記付着または含有される部位の単位面積当り
、０．１〜１．５ｇ　／ａｎ”、好ましくは０．３〜０
．５ｇ／ｃＩ１１’程度である。

この発明による人工骨固定化剤は、骨形成促進物質を有
効物質とし、生理的に受容な分散剤、結合剤または希釈
剤中に含有させて調製される。これらの調製は、それ自
体公知の方法で行うことができる。また人工骨固定化剤
は、骨再生に有効な他の成分（例えばカルシウム）を添
加してもよい。

この発明の人工骨固定化剤は、これを人工骨に付着また
は含有させることなく、宿主の骨欠損部に移植される人
工骨とその骨欠損部との間隙に充填するよう用いること
もできる。この場合もｈ記のごとき有効量で用いられる
。

（ホ）作用この発明によれば、宿主の骨欠損部に人工骨を、骨形成
促進物質を併用して移植することにより、欠損部は人工
骨により強度が充分に付与されると共に、この人工骨は
骨形成促進物質の自己修復機能により移植部の生体組織
と強固に接合されることとなる。

以下実施例によりこの発明の詳細な説明するが、これに
よりこの発明は限定されるものではない。

（へ）実施例（実施例１）ガラスセラミックおよび脱灰前粉末を家兎の脛骨内に埋
入し、ガラスセラミック周辺に形成される骨を調べた。

ガラスセラミックは小久保らの方法（Ｋ　ｏｋｕｂｏ。

Ｔｏ等：　Ｂｕｌｌ、　Ｉ　ｎｓｔ　Ｃｈｅｍ、　Ｒｅ
ｓ、　Ｋｙｏｔｏ　Ｕｎｉｖ。

６０　：　２６０．１９８２）によって調製したＡ−Ｗ
ガラスセラミックを用いた。即ち、酸化マグネシウム（
ＭｇＯ）４．８％、酸化カルシウム４４，９％、二酸化
ケイ素（Ｓ　ｔｏ　＊）　３４．２％、五酸化リン（Ｐ
ｒｏｓ）１６．３％およびフッ化カルシウム（Ｃａ、Ｆ
　）　０．５％からなるガラスセラミックを温度勾配を
つけた方法で合成し、これを細粉化した上で縦１５ｘｘ
、　横１０ｘｘ。

厚さ２ｚｚの板に成型し、再び焼成した。

脱灰前粉末はブロワツキらの方法（Ｇ　ｌｏｗａｃｋｉ
。

Ｊｌ等：　Ｃ１ｉｎｉｃｓ　ｉｎ　Ｐ　１ａｓｔｉｃ　
Ｓ　ｕｒｇｅｒｙ　１２　：　２３３、１９８５）によ
って調製した。即ち、家兎の長骨骨幹部を切断、粗砕し
、付着する軟組織および骨髄を除去した後、冷却脱イオ
ン水で反復洗滌し、さらにエタノール及びジエチルエー
テルで反復洗滌した。この骨粗砕斥を、冷却、インパク
トミルで粉砕した後筒にかけ、粒子径７５〜４５０μｍ
の骨粉末を得た。骨粉末は、０．５モル塩酸に３時間浸
漬して脱灰した後、脱イオン水、エタノール、ジエチル
エーテルで反復洗滌し、凍結乾燥して、脱灰前粉末を得
た。

骨移植手術は次のようにして行った。体重約３に９の成
熟雄性白色家兎をネンブタール静脈内投与により全身麻
酔し、両側脛骨近位端附近を０．５％キシロカインで局
所麻酔し、骨を露出させ、縦１６ｘｘ、幅３■の貫通小
孔を作り、さらに縦の中央部付近に接して、付加的小孔
を作った。Ａ−Ｗガラスセラミック表面に生理食塩水で
湿らせた冷却エチレンオキサイドガス滅菌またはアルコ
ール−エーテル浸漬後乾燥した脱灰前粉末を展着させ、
これを脛骨の貫通小孔内に刺入し、付加的小孔より、脱
灰骨扮末を間隙部に充填した後皮膚を縫合した。

移植１，２．３および４週後に移植部脛骨を摘出し、１
５０μｍ厚さの横切硬組織標本を作製し、ギムザ表面染
色を施して、顕微鏡観察をするとともに軟Ｘ線によるコ
ンタクトマイクロラジオグラフを作成した。それらの所
見では、移植１週後にはＡ−Ｗガラスセラミック周囲の
脱灰骨粉束間に多数の軟骨細胞が集腹し、２週後には軟
骨細胞と骨化部分が入りまじっていた。３週後になると
骨化がさらに進み、これは脛骨の外部にまで起こってい
た。この時期では、展着した脱灰骨扮末はまばらに残存
しているのみであり、軟骨細胞らほぼ完全に消失してい
た。４週後になると、骨化はほぼ完成し、脱灰骨扮末は
全く残存していなかった。

移植２〜２５週後に移植部脛骨を摘出し、Ａ−Ｗガラス
セラミックと、その周囲に形成された新生骨との結合の
強さの力学的評価を行った。即ち、刺入したセラミック
部分の上下２１ずっを切断除去し、また両側部の骨も切
断除去し、Ａ−Ｗガラスセラミック板の前後にのみ骨が
ついた状態にした。これを用いて中村（Ｎ　ａｋａｍｕ
ｒａ、　Ｔ　、等：Ｊ。

Ｂｉｏｍｅｄ、　ＭａＬｅｒ、　Ｒｅｓ、、　１９．６
８５−６９８（１９８５））の方法による引き剥しテス
トを行った。

表１ｎ：使用動物数その成績は表１に示すごとく、脱灰骨扮末を展着しない
ものに比較して、脱灰前粉末を展着したものでは、Ａ−
Ｗガラスセラミックと新生骨は極めで強固に結合してい
た。

（ト）発明の効果この発明によれば、自然骨との接続部分を天然に近い状態で強固に接続できかつ支持強度の強い骨修復
柚を提供することかできる。

Claims

【特許請求の範囲】１、動物の骨由来の骨形成促進物質を人工骨に付着また
は含有させてなる骨修復材。２、人工骨に単位体積当り、０．１〜１．５ｇ／ｃｍ＾
２の骨形成促進物質を付着してなる請求項１記載の骨修
復材。３、動物の骨由来の骨形成促進物質を有効物質として含
有してなる人工骨固定化剤。