JP3120861B2 - ニューロペプチドｙリガンドのジメシレート塩 - Google Patents
ニューロペプチドｙリガンドのジメシレート塩Info
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- C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 発明の分野 本発明は、哺乳動物ニューロペプチドＹ受容体に対し
て選択的に結合するシス−１−（３−エトキシフェニ
ル）−１−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−４
−メチルシクロヘキサンのジメシレート塩（化合物Ｉ）
に関する。本発明は、更に、化合物Ｉを含む医薬組成物
に関する。本発明は、更に、過剰のニューロペプチドＹ
に関係した生理学的障害、特に、摂食障害およびある種
の心臓血管病を治療する場合の化合物Ｉの使用および化
合物Ｉ含有組成物に関する。
て選択的に結合するシス−１−（３−エトキシフェニ
ル）−１−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−４
−メチルシクロヘキサンのジメシレート塩（化合物Ｉ）
に関する。本発明は、更に、化合物Ｉを含む医薬組成物
に関する。本発明は、更に、過剰のニューロペプチドＹ
に関係した生理学的障害、特に、摂食障害およびある種
の心臓血管病を治療する場合の化合物Ｉの使用および化
合物Ｉ含有組成物に関する。
関連技術の説明 1982年に初めて単離されたペプチドであるニューロペ
プチドＹは、中枢および末梢のニューロンに広く分布
し、脳および末梢での多数の生物学的作用に関与してい
る。様々な動物実験で、ニューロペプチドY1受容体の活
性化が、血管収縮に関係していること（Wahlestedtら,R
equl.Peptides,13:307−318（1986）,McCauleyおよびWe
stfall,J.Pharmacol.Exp.Ther.261:863−868（1992），
およびGrundemarら,Br.J.Pharmacol.105:45−50（199
2））；および完成行動の刺激に関係していること（Flo
odおよびMorley,Peptides,10:963−966（1989）,Leibow
itzおよびAlexander,Peptides,12:1251−1260（199
1），およびStanleyら,Peptides,13:581−587（199
1））が示された。
プチドＹは、中枢および末梢のニューロンに広く分布
し、脳および末梢での多数の生物学的作用に関与してい
る。様々な動物実験で、ニューロペプチドY1受容体の活
性化が、血管収縮に関係していること（Wahlestedtら,R
equl.Peptides,13:307−318（1986）,McCauleyおよびWe
stfall,J.Pharmacol.Exp.Ther.261:863−868（1992），
およびGrundemarら,Br.J.Pharmacol.105:45−50（199
2））；および完成行動の刺激に関係していること（Flo
odおよびMorley,Peptides,10:963−966（1989）,Leibow
itzおよびAlexander,Peptides,12:1251−1260（199
1），およびStanleyら,Peptides,13:581−587（199
1））が示された。
GrundemarおよびHakanson,Tips,1994年５月［15巻］,
153−159頁は、動物の場合、ニューロペプチドＹが、食
物摂取の強力な刺激薬および高血圧症をもたらす血管収
縮の誘導物質であることを述べている。彼等は、更に、
低レベルのニューロペプチドＹが、食欲の低下に関係し
ていることを指摘している。彼等は、このタンパク質の
活性を阻害する化合物が、動物において高血圧症および
食欲を低減させることを明確に報告している。
153−159頁は、動物の場合、ニューロペプチドＹが、食
物摂取の強力な刺激薬および高血圧症をもたらす血管収
縮の誘導物質であることを述べている。彼等は、更に、
低レベルのニューロペプチドＹが、食欲の低下に関係し
ていることを指摘している。彼等は、このタンパク質の
活性を阻害する化合物が、動物において高血圧症および
食欲を低減させることを明確に報告している。
シス−１−（３−エトキシフェニル）−１−（４−フ
ェニルピペラジン−１−イル）−４−メチルシクロヘキ
サンの二塩酸塩は、WO96/14307号として公開されている
国際出願PCT/US95/14472号で記載されている。国際出願
の開示は、本明細書中に参照により取込まれる。
ェニルピペラジン−１−イル）−４−メチルシクロヘキ
サンの二塩酸塩は、WO96/14307号として公開されている
国際出願PCT/US95/14472号で記載されている。国際出願
の開示は、本明細書中に参照により取込まれる。
発明の要旨 NPY1受容体と相互作用し且つそれら受容体でニューロ
ペプチドＹの活性を阻害する化合物は、摂取障害、例え
ば、肥満症および過食症並びにある種の心臓血管症、例
えば、高血圧症などの過剰のニューロペプチドＹに関係
して生理学的障害を治療する場合に有用である。
ペプチドＹの活性を阻害する化合物は、摂取障害、例え
ば、肥満症および過食症並びにある種の心臓血管症、例
えば、高血圧症などの過剰のニューロペプチドＹに関係
して生理学的障害を治療する場合に有用である。
本発明によって包含される化合物は、式 を有する。
もう一つの態様において、本発明は、化合物Ｉおよび
薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物を含む。
薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物を含む。
もう一つの態様において、本発明は、化合物Ｉの多形
Ａおよび多形Ｂを含む。
Ａおよび多形Ｂを含む。
発明の詳細な説明 シス−１−（３−エトキシフェニル）−１−（４−フ
ェニルピペラジン−１−イル）−４−メチルシクロヘキ
サンの塩は、WO96/14307号で記載された手順によって容
易に製造される。
ェニルピペラジン−１−イル）−４−メチルシクロヘキ
サンの塩は、WO96/14307号で記載された手順によって容
易に製造される。
必要な遊離塩基の製造は、４−メチルシクロヘキサノ
ン、シアン化カリウムおよび１−フェニルピペラジンを
水中で用いるシュトレッカー反応で行われて、シスおよ
びトランス１−シアノ−１−（４−フェニルピペラジン
−１−イル）−４−メチルシクロヘキサンを生成する
（Maddox,V,Haroldら,J.Med.Chem.8:230頁（1965））。
この物質と塩化３−エトキシフェニルマグネシウムとの
テトラヒドロフラン中での反応（Bruylants反応）は、
シアン化物残基を置換し、主としてトランス−１−（３
−エトキシフェニル）−１−（４−フェニルピペラジン
−１−イル）−４−メチルシクロヘキサンを生成する
（Maddox,V,Haroldら,J.Med.Chem.8:230頁（1965））。
この遊離塩基を、少量の酢酸を含有するエタノール中で
の２回の再結晶によって精製した。
ン、シアン化カリウムおよび１−フェニルピペラジンを
水中で用いるシュトレッカー反応で行われて、シスおよ
びトランス１−シアノ−１−（４−フェニルピペラジン
−１−イル）−４−メチルシクロヘキサンを生成する
（Maddox,V,Haroldら,J.Med.Chem.8:230頁（1965））。
この物質と塩化３−エトキシフェニルマグネシウムとの
テトラヒドロフラン中での反応（Bruylants反応）は、
シアン化物残基を置換し、主としてトランス−１−（３
−エトキシフェニル）−１−（４−フェニルピペラジン
−１−イル）−４−メチルシクロヘキサンを生成する
（Maddox,V,Haroldら,J.Med.Chem.8:230頁（1965））。
この遊離塩基を、少量の酢酸を含有するエタノール中で
の２回の再結晶によって精製した。
合成法を次の反応スキームで示す。
シス−１−（３−エトキシフェニル）−１−（４−フ
ェニルピペラジン−１−イル）−４−メチルシクロヘキ
サンの塩は、アセトンまたは酢酸エチルなどの有機溶媒
または溶媒混合物中にその遊離塩基を溶解させることに
よって容易に製造される。化学量論的量の対イオンを加
える。塩の沈澱が速やかに起こるが、引続き最初の沈澱
を再溶解させ、そして再沈澱させる。
ェニルピペラジン−１−イル）−４−メチルシクロヘキ
サンの塩は、アセトンまたは酢酸エチルなどの有機溶媒
または溶媒混合物中にその遊離塩基を溶解させることに
よって容易に製造される。化学量論的量の対イオンを加
える。塩の沈澱が速やかに起こるが、引続き最初の沈澱
を再溶解させ、そして再沈澱させる。
従来知られているシス−１−（３−エトキシフェニ
ル）−１−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−４
−メチルシクロヘキサンの塩は、不溶性であるおよび／
または化学安定性が不充分であることが判っている。例
えば、フマル酸塩は、水への溶解性が低く（40μg/ml）
且つ薬物での生物学的利用能が低い（２％〜18％）。二
塩酸塩は、充分な水溶性（1mg/ml）および薬物での生物
学的利用能（75％）を有するが、固体状態で不安定であ
ることが判った。
ル）−１−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−４
−メチルシクロヘキサンの塩は、不溶性であるおよび／
または化学安定性が不充分であることが判っている。例
えば、フマル酸塩は、水への溶解性が低く（40μg/ml）
且つ薬物での生物学的利用能が低い（２％〜18％）。二
塩酸塩は、充分な水溶性（1mg/ml）および薬物での生物
学的利用能（75％）を有するが、固体状態で不安定であ
ることが判った。
本発明者は、ジメシレート塩（化合物Ｉ）が、31mg/m
lの溶解度、充分な安定性および生物学的利用能を有
し、これらの優れた性質が、それを薬学的用途に有用に
させることを見出した。
lの溶解度、充分な安定性および生物学的利用能を有
し、これらの優れた性質が、それを薬学的用途に有用に
させることを見出した。
ジメシレート塩の２種類の多形を発見し、特徴付け
た。単離溶媒としてのアセトンの使用は、通常、Ｂ形か
またはＢ形およびＡ形の混合物を沈澱させる。どちらの
形も、独特のＸ線回折パターンおよび融点を有する。Ｂ
形のDSC（示差走査熱量測定）は、145℃で溶融開始後、
その溶融物のＡ形への再結晶、および164.7℃でのＡ形
の最終溶融を示している。これらのことは、融解顕微鏡
検査を用いて確認された。化合物ＡおよびＢは、表１お
よび２で示されるＸ線回折ｄ間隔を有する。
た。単離溶媒としてのアセトンの使用は、通常、Ｂ形か
またはＢ形およびＡ形の混合物を沈澱させる。どちらの
形も、独特のＸ線回折パターンおよび融点を有する。Ｂ
形のDSC（示差走査熱量測定）は、145℃で溶融開始後、
その溶融物のＡ形への再結晶、および164.7℃でのＡ形
の最終溶融を示している。これらのことは、融解顕微鏡
検査を用いて確認された。化合物ＡおよびＢは、表１お
よび２で示されるＸ線回折ｄ間隔を有する。
高湿度でのＡ形の評価は、その塩が90％未満の湿度で
非吸湿性であることを示した。化学安定性は、75％RHに
おいておよび蛍光灯下のライトボックス中において70
℃、周囲湿度および40℃で行われ、分解は検出されなか
った。ジメシレート塩の単離されたＡ形の水性溶解度は
31mg/mlである。
非吸湿性であることを示した。化学安定性は、75％RHに
おいておよび蛍光灯下のライトボックス中において70
℃、周囲湿度および40℃で行われ、分解は検出されなか
った。ジメシレート塩の単離されたＡ形の水性溶解度は
31mg/mlである。
化合物Ｉは、有効なニューロペプチドY1受容体アンタ
ゴニストであるので、それは、過剰のニューロペプチド
Ｙの存在を特徴とする広範な種類の臨床状態の治療にお
いて価値がある。したがって、本発明は、過剰のニュー
ロペプチドＹに関係した生理学的障害の治療または予防
の方法であって、この治療を必要とする哺乳動物に対し
て、有効量の化合物Ｉを投与することを含む上方法を提
供する。「過剰のニューロペプチドＹに関係した生理学
的障害」というう用語は、局所に存在するニューロペプ
チドＹの実際の量とは無関係に、ニューロペプチドＹ受
容体の不適当な刺激に関係した障害を包含する。
ゴニストであるので、それは、過剰のニューロペプチド
Ｙの存在を特徴とする広範な種類の臨床状態の治療にお
いて価値がある。したがって、本発明は、過剰のニュー
ロペプチドＹに関係した生理学的障害の治療または予防
の方法であって、この治療を必要とする哺乳動物に対し
て、有効量の化合物Ｉを投与することを含む上方法を提
供する。「過剰のニューロペプチドＹに関係した生理学
的障害」というう用語は、局所に存在するニューロペプ
チドＹの実際の量とは無関係に、ニューロペプチドＹ受
容体の不適当な刺激に関係した障害を包含する。
これら生理学的障害には、 血管痙攣、心不全、ショック、心肥大増加血圧、アン
ギナ、心筋梗塞、突然心臓死、不整脈、末梢血管病、お
よび損傷体液流、異常塊輸送または腎不全のような異常
な腎状態などの心臓、血管または腎系に関する障害また
は疾患； 冠状動脈手術並びに胃腸管の外科処置および手術中ま
たは後などの増加した交感神経活性に関する状態； 脳梗塞、神経変性、てんかん、発作および発作に関係
した状態、脳血管痙攣および出血、うつ病、不安、精神
分裂病、および痴呆などの大脳疾患並びに中枢神経系に
関する疾患； 痛みまたは侵害受容に関する状態； 様々な形のイレウス、尿失禁およびクローン病などの
異常胃腸運動および分泌に関する疾患； 肥満症、食欲不振、過食症および代謝障害などの異常
な飲食摂取障害； 性的機能不全および生殖障害に関する疾患； 炎症に関係した状態または障害； 喘息などの呼吸疾患、および喘息および気管支収縮に
関する状態；および 黄体化ホルモン、成長ホルモン、インスリンおよびプ
ロラクチンなどの異常ホルモン放出に関する疾患が含ま
れうる。米国特許第5,504,094号を参照されたい。化合
物の薬学的有用性を、次のヒトNPY1受容体活性検定によ
って示す。
ギナ、心筋梗塞、突然心臓死、不整脈、末梢血管病、お
よび損傷体液流、異常塊輸送または腎不全のような異常
な腎状態などの心臓、血管または腎系に関する障害また
は疾患； 冠状動脈手術並びに胃腸管の外科処置および手術中ま
たは後などの増加した交感神経活性に関する状態； 脳梗塞、神経変性、てんかん、発作および発作に関係
した状態、脳血管痙攣および出血、うつ病、不安、精神
分裂病、および痴呆などの大脳疾患並びに中枢神経系に
関する疾患； 痛みまたは侵害受容に関する状態； 様々な形のイレウス、尿失禁およびクローン病などの
異常胃腸運動および分泌に関する疾患； 肥満症、食欲不振、過食症および代謝障害などの異常
な飲食摂取障害； 性的機能不全および生殖障害に関する疾患； 炎症に関係した状態または障害； 喘息などの呼吸疾患、および喘息および気管支収縮に
関する状態；および 黄体化ホルモン、成長ホルモン、インスリンおよびプ
ロラクチンなどの異常ホルモン放出に関する疾患が含ま
れうる。米国特許第5,504,094号を参照されたい。化合
物の薬学的有用性を、次のヒトNPY1受容体活性検定によ
って示す。
ヒトNPY1受容体結合活性検定 膜標品：組換えヒトNPY Y1受容体を発現するバキュロ
ウイルス感染Sf9細胞を、細胞懸濁液500mLのバッチを遠
心分離によってペレット化した42〜48時間の時点で採取
した。それぞれのペレットを、溶解緩衝液（10mM HEPE
S,250mMスクロース,0.5μg/mlロイペプチン,2μg/mlア
プロトニン,200μＭ PMSFおよび2.5mM EDTA,pH7.4）3
0mL中に再懸濁させ、Dounceホモジナイザーを用いて50
ストロークで穏やかに均一化した。ホモジネートを４℃
において536×ｇで10分間遠心分離して核をペレット化
した。その上澄みを新しい試験管中に集め、同緩衝液中
において48,000×ｇで40分間２回遠心分離した。最終ペ
レットを、5mM EDTA含有PBS 10mL中にDounce均一化に
よって再懸濁させ、−80℃においてアリコートで貯蔵し
た。
ウイルス感染Sf9細胞を、細胞懸濁液500mLのバッチを遠
心分離によってペレット化した42〜48時間の時点で採取
した。それぞれのペレットを、溶解緩衝液（10mM HEPE
S,250mMスクロース,0.5μg/mlロイペプチン,2μg/mlア
プロトニン,200μＭ PMSFおよび2.5mM EDTA,pH7.4）3
0mL中に再懸濁させ、Dounceホモジナイザーを用いて50
ストロークで穏やかに均一化した。ホモジネートを４℃
において536×ｇで10分間遠心分離して核をペレット化
した。その上澄みを新しい試験管中に集め、同緩衝液中
において48,000×ｇで40分間２回遠心分離した。最終ペ
レットを、5mM EDTA含有PBS 10mL中にDounce均一化に
よって再懸濁させ、−80℃においてアリコートで貯蔵し
た。
［125I］PYY結合検定：精製された膜をPBSで洗浄し、結
合用緩衝液［50mMトリス（HCl）,5mM KCl,120mM NaC
l,2mM CaCl2,1mM MgCl2,0.1％ウシ血清アルブミン（B
SA）,pH7.4］中に静かにピペッティングすることによっ
て再懸濁させた。シリコーン化（Sigmacote,Sigma）ポ
リプロピレン試験管に対して、競合分析用の0.050nM［
125I］PYY（ブタ）または飽和分析用の0.010〜0.500nM
［125I］PYY（ブタ）の他に、膜（５μｇ）を加えた。
受容体親和性に対するグアニンヌクレオチド作用の評価
には、GTPを100μＭの最終濃度で加えた。冷代替物を10
-12M〜10-6Mの濃度で加えて、0.250mLの最終容量にす
る。非特異的結合は、１μＭ NPY（ヒト）の存在下で
測定され、全結合の10％未満を占めた。室温で２時間イ
ンキュベーション後、その反応を急速真空濾過によって
終結させた。試料を、予め浸漬されたGF/C Whatmanフィ
ルター（1.0％ポリエチンミン２時間）上で濾過し、BSA
を欠いた冷結合用緩衝液5mLで２回洗浄した。残留する
結合放射能をγ計数によって測定した。Bmax、Kdおよび
Kiを算定するために、SigmaPlotソフトウェア（Jande
l）を用いて結合実験の結果を分析した。
合用緩衝液［50mMトリス（HCl）,5mM KCl,120mM NaC
l,2mM CaCl2,1mM MgCl2,0.1％ウシ血清アルブミン（B
SA）,pH7.4］中に静かにピペッティングすることによっ
て再懸濁させた。シリコーン化（Sigmacote,Sigma）ポ
リプロピレン試験管に対して、競合分析用の0.050nM［
125I］PYY（ブタ）または飽和分析用の0.010〜0.500nM
［125I］PYY（ブタ）の他に、膜（５μｇ）を加えた。
受容体親和性に対するグアニンヌクレオチド作用の評価
には、GTPを100μＭの最終濃度で加えた。冷代替物を10
-12M〜10-6Mの濃度で加えて、0.250mLの最終容量にす
る。非特異的結合は、１μＭ NPY（ヒト）の存在下で
測定され、全結合の10％未満を占めた。室温で２時間イ
ンキュベーション後、その反応を急速真空濾過によって
終結させた。試料を、予め浸漬されたGF/C Whatmanフィ
ルター（1.0％ポリエチンミン２時間）上で濾過し、BSA
を欠いた冷結合用緩衝液5mLで２回洗浄した。残留する
結合放射能をγ計数によって測定した。Bmax、Kdおよび
Kiを算定するために、SigmaPlotソフトウェア（Jande
l）を用いて結合実験の結果を分析した。
化合物Ｉは、慣用的な無毒性の薬学的に許容しうる担
体、アジュバントおよびビヒクルを含有する用量単位製
剤で、経口、局所、非経口によって、吸入若しくは噴霧
によって、または肛門に投与することができる。本明細
書中で用いられる非経口という用語には、皮下注射、静
脈内、筋肉内、胸骨内注射または注入法が含まれる。更
に、化合物Ｉおよび薬学的に許容しうる担体を含む医薬
製剤を提供する。化合物Ｉを含有する医薬組成物は、経
口使用に適した形で、例えば、錠剤、トローチ、口中
錠、水性若しくは油性懸濁剤、分散性散剤若しくは顆粒
剤、乳剤、硬若しくは軟カプセル剤、またはシロップ剤
若しくはエリキシル剤としてありうる。
体、アジュバントおよびビヒクルを含有する用量単位製
剤で、経口、局所、非経口によって、吸入若しくは噴霧
によって、または肛門に投与することができる。本明細
書中で用いられる非経口という用語には、皮下注射、静
脈内、筋肉内、胸骨内注射または注入法が含まれる。更
に、化合物Ｉおよび薬学的に許容しうる担体を含む医薬
製剤を提供する。化合物Ｉを含有する医薬組成物は、経
口使用に適した形で、例えば、錠剤、トローチ、口中
錠、水性若しくは油性懸濁剤、分散性散剤若しくは顆粒
剤、乳剤、硬若しくは軟カプセル剤、またはシロップ剤
若しくはエリキシル剤としてありうる。
経口使用のための組成物は、医薬組成物の製剤に関し
て当該技術分野で知られているいずれの方法によっても
製造することができ、このような組成物は、薬学的に優
れた且つ口当たりの良い製剤を提供するために、甘味
剤、着香剤、着色剤および保存剤から成る群より選択さ
れる１種類またはそれ以上の薬剤を含有してよい。錠剤
は、錠剤の製造に適した無毒性の薬学的に許容しうる賦
形剤との混合物で活性成分を含有する。これら賦形剤
は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクト
ース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの
不活性希釈剤；造粒剤および崩壊剤、例えば、コーンス
ターチまたはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、
ゼラチンまたはアラビアゴム、および滑沢剤、例えば、
ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク
であってよい。錠剤は、コーティングされていなくてよ
いし、または胃腸管内での崩壊および吸収を遅らせ、そ
れによって一層長期間にわたる持効作用を与えるよう
に、既知の技法によってコーティングされていてよい。
例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリ
ン酸グリセリンなどの期間遅延材料を用いてよい。
て当該技術分野で知られているいずれの方法によっても
製造することができ、このような組成物は、薬学的に優
れた且つ口当たりの良い製剤を提供するために、甘味
剤、着香剤、着色剤および保存剤から成る群より選択さ
れる１種類またはそれ以上の薬剤を含有してよい。錠剤
は、錠剤の製造に適した無毒性の薬学的に許容しうる賦
形剤との混合物で活性成分を含有する。これら賦形剤
は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクト
ース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの
不活性希釈剤；造粒剤および崩壊剤、例えば、コーンス
ターチまたはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、
ゼラチンまたはアラビアゴム、および滑沢剤、例えば、
ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク
であってよい。錠剤は、コーティングされていなくてよ
いし、または胃腸管内での崩壊および吸収を遅らせ、そ
れによって一層長期間にわたる持効作用を与えるよう
に、既知の技法によってコーティングされていてよい。
例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリ
ン酸グリセリンなどの期間遅延材料を用いてよい。
経口使用の製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例
えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリ
ンと混合されている硬ゼラチンカプセル剤として、また
は活性成分が水または油性基剤、例えば、ラッカセイ
油、流動パラフィンまたはオリーブ油と混合されている
軟ゼラチンカプセル剤として与えられてもよい。
えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリ
ンと混合されている硬ゼラチンカプセル剤として、また
は活性成分が水または油性基剤、例えば、ラッカセイ
油、流動パラフィンまたはオリーブ油と混合されている
軟ゼラチンカプセル剤として与えられてもよい。
水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤との
混合物で活性成分を含有する。このような賦形剤は、懸
濁化剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロー
ス、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロー
ス、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、ト
ラガカントゴムおよびアラビアゴムであり；分散助剤ま
たは湿潤剤は、天然に存在するホスファチド、例えば、
レシチン、または脂肪酸、例えば、ポリエキシエチレン
ステアラートとアルキレンオキシドの縮合生成物、また
は長鎖脂肪アルコール、例えば、ヘプタデカエチレンオ
キシセタノールとエチレンオキシドの縮合生成物、また
はポリオキシエチレンソルビトールモノオレアートなど
の脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステ
ルとエチレンオキシドの縮合生成物、または脂肪酸およ
び無水ヘキシトールから誘導される部分エステル、例え
ば、ポリエチレンソルビタンモノオレアートとエチレン
オキシドの縮合生成物であってよい。水性懸濁剤は、１
種類またはそれ以上の保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ
安息香酸エチルまたはｎ−プロピル、１種類またはそれ
以上の着色剤、１種類またはそれ以上の着香剤、および
スクロースまたはサッカリンなどの１種類またはそれ以
上の甘味剤も含んでいてよい。
混合物で活性成分を含有する。このような賦形剤は、懸
濁化剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロー
ス、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロー
ス、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、ト
ラガカントゴムおよびアラビアゴムであり；分散助剤ま
たは湿潤剤は、天然に存在するホスファチド、例えば、
レシチン、または脂肪酸、例えば、ポリエキシエチレン
ステアラートとアルキレンオキシドの縮合生成物、また
は長鎖脂肪アルコール、例えば、ヘプタデカエチレンオ
キシセタノールとエチレンオキシドの縮合生成物、また
はポリオキシエチレンソルビトールモノオレアートなど
の脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステ
ルとエチレンオキシドの縮合生成物、または脂肪酸およ
び無水ヘキシトールから誘導される部分エステル、例え
ば、ポリエチレンソルビタンモノオレアートとエチレン
オキシドの縮合生成物であってよい。水性懸濁剤は、１
種類またはそれ以上の保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ
安息香酸エチルまたはｎ−プロピル、１種類またはそれ
以上の着色剤、１種類またはそれ以上の着香剤、および
スクロースまたはサッカリンなどの１種類またはそれ以
上の甘味剤も含んでいてよい。
油性懸濁剤は、植物油、例えば、ラッカセイ油、オリ
ーブ油、ゴマ油若しくはココナツ油中、または流動パラ
フィンなどの鉱油中に活性成分を懸濁させることによっ
て製剤化されうる。油性懸濁剤は、増粘剤、例えば、蜜
蝋、硬パラフィンまたはセチルアルコールを含有してよ
い。上記のもののような甘味剤および着香剤を加えて、
口当たりのよい経口用製剤を与えることができる。これ
ら組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤の添加によ
って保存されうる。
ーブ油、ゴマ油若しくはココナツ油中、または流動パラ
フィンなどの鉱油中に活性成分を懸濁させることによっ
て製剤化されうる。油性懸濁剤は、増粘剤、例えば、蜜
蝋、硬パラフィンまたはセチルアルコールを含有してよ
い。上記のもののような甘味剤および着香剤を加えて、
口当たりのよい経口用製剤を与えることができる。これ
ら組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤の添加によ
って保存されうる。
水の添加による水性懸濁液の製造に適した分散性散剤
および顆粒剤は、分散助剤または湿潤剤、懸濁化剤およ
び１種類またはそれ以上の保存剤との混合物で活性成分
を与える。適当な分散助剤または湿潤剤および懸濁化剤
は、上に既述されたものによって例示される。更に別の
賦形剤、例えば、甘味剤、着香剤および着色剤も存在し
てよい。
および顆粒剤は、分散助剤または湿潤剤、懸濁化剤およ
び１種類またはそれ以上の保存剤との混合物で活性成分
を与える。適当な分散助剤または湿潤剤および懸濁化剤
は、上に既述されたものによって例示される。更に別の
賦形剤、例えば、甘味剤、着香剤および着色剤も存在し
てよい。
本発明の医薬組成物は、水中油エマルジョンの形でも
あってもよい。その油状相は、植物油、例えば、オリー
ブ油若しくはラッカセイ油または鉱油、例えば、流動パ
ラフィン、またはこれらの混合物であってよい。適当な
乳化剤は、天然に存在するガム、例えば、アラビアゴム
またはトラガカントゴム、天然に存在するホスファチ
ド、例えば、ダイズ、レシチン、および脂肪酸およびヘ
キシトール無水物から誘導されるエステルまたは部分エ
ステル、例えば、ソルビタンモノオレアート、並びにエ
チレンオキシドとこれら部分エステルの縮合生成物、例
えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートで
ありうる。エマルジョンは、甘味剤および着香剤も含有
しうる。
あってもよい。その油状相は、植物油、例えば、オリー
ブ油若しくはラッカセイ油または鉱油、例えば、流動パ
ラフィン、またはこれらの混合物であってよい。適当な
乳化剤は、天然に存在するガム、例えば、アラビアゴム
またはトラガカントゴム、天然に存在するホスファチ
ド、例えば、ダイズ、レシチン、および脂肪酸およびヘ
キシトール無水物から誘導されるエステルまたは部分エ
ステル、例えば、ソルビタンモノオレアート、並びにエ
チレンオキシドとこれら部分エステルの縮合生成物、例
えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートで
ありうる。エマルジョンは、甘味剤および着香剤も含有
しうる。
シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、例えば、
グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールま
たはスクロースと一緒に製剤化されうる。このような製
剤は、粘滑剤、保存剤、着香剤および着色剤も含有しう
る。医薬組成物は、滅菌注射用水性または油脂性懸濁液
の形であってよい。この懸濁液は、既知の技術にしたが
って、上述の適当な分散助剤または湿潤剤および懸濁化
剤を用いて製剤化されうる。滅菌注射用製剤は、無毒性
の非経口で許容しうる希釈剤または溶媒中の滅菌注射用
溶液または懸濁液、例えば、1,3−ブタンジオール中溶
液としてもありうる。用いることができる許容しうるビ
ヒクルおよび溶媒の中には、水、リンガー液および等張
塩化ナトリウム溶液がある。更に、滅菌固定油を溶媒ま
たは懸濁基剤として慣用的に用いる。この目的には、合
成モノ−またはジグリセリドを含めたいずれの無刺激固
定油も用いることができる。更に、オレイン酸などの脂
肪酸は、注射用製剤中で用いられる。
グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールま
たはスクロースと一緒に製剤化されうる。このような製
剤は、粘滑剤、保存剤、着香剤および着色剤も含有しう
る。医薬組成物は、滅菌注射用水性または油脂性懸濁液
の形であってよい。この懸濁液は、既知の技術にしたが
って、上述の適当な分散助剤または湿潤剤および懸濁化
剤を用いて製剤化されうる。滅菌注射用製剤は、無毒性
の非経口で許容しうる希釈剤または溶媒中の滅菌注射用
溶液または懸濁液、例えば、1,3−ブタンジオール中溶
液としてもありうる。用いることができる許容しうるビ
ヒクルおよび溶媒の中には、水、リンガー液および等張
塩化ナトリウム溶液がある。更に、滅菌固定油を溶媒ま
たは懸濁基剤として慣用的に用いる。この目的には、合
成モノ−またはジグリセリドを含めたいずれの無刺激固
定油も用いることができる。更に、オレイン酸などの脂
肪酸は、注射用製剤中で用いられる。
化合物Ｉは、薬物の肛門投与用坐剤の形で投与されて
もよい。これら組成物は、常温で固体であるが直腸温度
で液体である適当な無刺激性賦形剤と一緒に薬物を混合
することによって製造することができ、したがって、こ
れらは直腸内で溶融して薬物を放出するであろう。この
ような材料は、カカオ脂およびポリエチレングリコール
である。
もよい。これら組成物は、常温で固体であるが直腸温度
で液体である適当な無刺激性賦形剤と一緒に薬物を混合
することによって製造することができ、したがって、こ
れらは直腸内で溶融して薬物を放出するであろう。この
ような材料は、カカオ脂およびポリエチレングリコール
である。
化合物Ｉは、滅菌基剤中で非経口投与することができ
る。薬物は、用いられるビヒクルおよび濃度により、そ
のビヒクル中に懸濁させるかまたは溶解させることがで
きる。好都合に、局所麻酔薬、保存剤および緩衝剤など
のアジュバントを、ビヒクル中に溶解させることができ
る。
る。薬物は、用いられるビヒクルおよび濃度により、そ
のビヒクル中に懸濁させるかまたは溶解させることがで
きる。好都合に、局所麻酔薬、保存剤および緩衝剤など
のアジュバントを、ビヒクル中に溶解させることができ
る。
約0.1mg〜約140mg/キログラム体重／日の程度の用量
レベルは、上に示された状態の治療において有用である
（約0.5mg〜約7g/患者／日）。担体材料と組合わされて
単一剤形を製造することができる活性成分の量は、治療
される宿主および具体的な投与方式によって異なるであ
ろう。単位剤形は、概して、約1mg〜約500mgの活性成分
を含有するであろう。
レベルは、上に示された状態の治療において有用である
（約0.5mg〜約7g/患者／日）。担体材料と組合わされて
単一剤形を製造することができる活性成分の量は、治療
される宿主および具体的な投与方式によって異なるであ
ろう。単位剤形は、概して、約1mg〜約500mgの活性成分
を含有するであろう。
しかしながら、いずれかの特定の患者に具体的な用量
レベルは、年齢、体重、全身の健康状態、性別、治療
食、投与時間、投与経路および排泄速度、薬物組合わ
せ、および治療中の具体的な疾患の重症度を含めた様々
な因子に依るということは理解されるであろう。
レベルは、年齢、体重、全身の健康状態、性別、治療
食、投与時間、投与経路および排泄速度、薬物組合わ
せ、および治療中の具体的な疾患の重症度を含めた様々
な因子に依るということは理解されるであろう。
実施例１ シス−１−（３−エトキシフェニル）−１−（４−フェ
ニルピペラジン−１−イル）−４−メチルシクロヘキサ
ン a.1−（１−シアノ−４−メチルシクロヘキシル）−４
−フェニルピペラジン:N−フェニルピペラジン（37ml,4
0g,245ミリモル）を水300ml中に懸濁させた。そのpH
を、10％HClおよび25％NaOHを用いて３〜４に調整し
た。４−メチルシクロヘキサノン（30ml,27g,244ミリモ
ル）を加えた後、KCN（16g,245ミリモル）を加えた。そ
の混合物を室温で15時間撹拌し、その間に生成物が凝固
した。その生成物を濾過によって集め、水で洗浄し、２
−プロパノールで研和し、濾過した後、50℃で一晩中真
空乾燥させて、所望の生成物58g（収率84％）をおよそ
2:1のジアステレオマー混合物として与えた。
ニルピペラジン−１−イル）−４−メチルシクロヘキサ
ン a.1−（１−シアノ−４−メチルシクロヘキシル）−４
−フェニルピペラジン:N−フェニルピペラジン（37ml,4
0g,245ミリモル）を水300ml中に懸濁させた。そのpH
を、10％HClおよび25％NaOHを用いて３〜４に調整し
た。４−メチルシクロヘキサノン（30ml,27g,244ミリモ
ル）を加えた後、KCN（16g,245ミリモル）を加えた。そ
の混合物を室温で15時間撹拌し、その間に生成物が凝固
した。その生成物を濾過によって集め、水で洗浄し、２
−プロパノールで研和し、濾過した後、50℃で一晩中真
空乾燥させて、所望の生成物58g（収率84％）をおよそ
2:1のジアステレオマー混合物として与えた。
Tlc Rf＝9:1のヘキサン：酢酸エチル中で0.25および0.
3。
3。
b.3−ブロモエトキシベンゼン：水素化ナトリウム（18.
4g,60％油分散液,460ミリモル）を1000mLのDMF中に懸濁
させ、０℃まで冷却した。３−ブロモフェノール（72g,
419ミリモル）を滴下漏斗中に入れ、ヒートガンで溶融
させ、そして滴加した。添加後、その混合物を０℃で30
分間撹拌した。次に、ヨウ化エチル（40mL,78g,503ミリ
モル）を滴加し、その混合物を12時間撹拌して室温まで
暖めた。次に、水（1000ml）の慎重な添加によってその
反応を急冷した後、４×500mlのEtOAcで抽出した。有機
層を８×200mlのH2Oで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾
過した後、濃縮した。残留物を容器内真空下で蒸留して
＞120℃で沸騰する留分を集めて、所望の生成物70g（収
率84％）を与えた。
4g,60％油分散液,460ミリモル）を1000mLのDMF中に懸濁
させ、０℃まで冷却した。３−ブロモフェノール（72g,
419ミリモル）を滴下漏斗中に入れ、ヒートガンで溶融
させ、そして滴加した。添加後、その混合物を０℃で30
分間撹拌した。次に、ヨウ化エチル（40mL,78g,503ミリ
モル）を滴加し、その混合物を12時間撹拌して室温まで
暖めた。次に、水（1000ml）の慎重な添加によってその
反応を急冷した後、４×500mlのEtOAcで抽出した。有機
層を８×200mlのH2Oで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾
過した後、濃縮した。残留物を容器内真空下で蒸留して
＞120℃で沸騰する留分を集めて、所望の生成物70g（収
率84％）を与えた。
密度＝1.47g/ml。
c.マグネシウム削り屑（3.4g,140ミリモル）を20mlの乾
燥THF中にアルゴン下で懸濁させた。ジブロモエタン（2
ml,7ミリモル）を加えてマグネシウムを活性化させた。
３−ブロモエトキシベンゼン（20g,13.5ml,99ミリモ
ル）を滴加した。添加完了後、その混合物を80mlの乾燥
THFで希釈し、２時間還流させた。その溶液を室温まで
冷却し、そして１−（１−シアノ−４−メチルシクロヘ
キシル）−４−フェニルピペラジン（20g,70ミリモル）
を固体として一度に全部加えた。その反応を70℃で12時
間撹拌した後、０℃まで冷却し、そしてNH4Cl溶液を２
相が形成されるまで徐々に加えることによって急冷し
た。固体を濾去し且つ捨て、濾液を濃縮した。残留物を
エタノール（500ml）中に溶解させた。水酸化カリウム
（20g,350ミリモル）を加え、その混合物を60℃まで４
時間加熱した。その混合物を室温まで冷却し、濃縮し
た。残留物を冷水中に懸濁させ、濾過した。固体を冷エ
タノールで洗浄した後、100:0.4の２−プロパノール：
酢酸から再結晶させて、14.5gの純粋な標題生成物,m.p.
＝79〜80℃を与えた。
燥THF中にアルゴン下で懸濁させた。ジブロモエタン（2
ml,7ミリモル）を加えてマグネシウムを活性化させた。
３−ブロモエトキシベンゼン（20g,13.5ml,99ミリモ
ル）を滴加した。添加完了後、その混合物を80mlの乾燥
THFで希釈し、２時間還流させた。その溶液を室温まで
冷却し、そして１−（１−シアノ−４−メチルシクロヘ
キシル）−４−フェニルピペラジン（20g,70ミリモル）
を固体として一度に全部加えた。その反応を70℃で12時
間撹拌した後、０℃まで冷却し、そしてNH4Cl溶液を２
相が形成されるまで徐々に加えることによって急冷し
た。固体を濾去し且つ捨て、濾液を濃縮した。残留物を
エタノール（500ml）中に溶解させた。水酸化カリウム
（20g,350ミリモル）を加え、その混合物を60℃まで４
時間加熱した。その混合物を室温まで冷却し、濃縮し
た。残留物を冷水中に懸濁させ、濾過した。固体を冷エ
タノールで洗浄した後、100:0.4の２−プロパノール：
酢酸から再結晶させて、14.5gの純粋な標題生成物,m.p.
＝79〜80℃を与えた。
実施例２ シス−１−（３−エトキシフェニル）−１−（４−フェ
ニルピペラジン−１−イル）−４−メチルシクロヘキサ
ンのジメシレート塩 実施例１の生成物の一部分6gをアセトン90mlに対して
加えて、透明な溶液を生成した。メタンスルホン酸2.3m
l（3.55当量）を加えた。直ちに結晶化が開始した。得
られたスラリーを周囲条件下で一晩中撹拌した。生成物
を濾過によって集め、45℃で真空乾燥させた。重量収率
は7.3g,97.3％であった。この物質は、DSCおよびＸ線回
折によってＢ形であることが分った。
ニルピペラジン−１−イル）−４−メチルシクロヘキサ
ンのジメシレート塩 実施例１の生成物の一部分6gをアセトン90mlに対して
加えて、透明な溶液を生成した。メタンスルホン酸2.3m
l（3.55当量）を加えた。直ちに結晶化が開始した。得
られたスラリーを周囲条件下で一晩中撹拌した。生成物
を濾過によって集め、45℃で真空乾燥させた。重量収率
は7.3g,97.3％であった。この物質は、DSCおよびＸ線回
折によってＢ形であることが分った。
Ａ形への変換 Ｂ形は、イソプロパノールまたは酢酸エチル中におい
て周囲条件下で72時間かまたは更に効率よく次の方法で
Ａ形に変換することができる。Ｂ形の一部分5gを酢酸エ
チル150mlに対して加えた。次に、そのスラリーを加熱
して15分間還流させた。熱を除去し、スラリーを周囲温
度まで約１時間にわたって冷却させた。そのスラリーを
周囲条件下で２時間造粒し、その生成物を濾過によって
集めた。重量収率は4.41g,88.2％であった。この物質
は、DSCおよびＸ線回折によってＡ形であることが分っ
た。
て周囲条件下で72時間かまたは更に効率よく次の方法で
Ａ形に変換することができる。Ｂ形の一部分5gを酢酸エ
チル150mlに対して加えた。次に、そのスラリーを加熱
して15分間還流させた。熱を除去し、スラリーを周囲温
度まで約１時間にわたって冷却させた。そのスラリーを
周囲条件下で２時間造粒し、その生成物を濾過によって
集めた。重量収率は4.41g,88.2％であった。この物質
は、DSCおよびＸ線回折によってＡ形であることが分っ
た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ // Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 コード，アリレザ・エス アメリカ合衆国コネチカット州06340, グロートン，テームズ・ハイト・レイン 75 (72)発明者 ホイップル，ローリー・エイ アメリカ合衆国コネチカット州06340, グロートン，メリディアン・ストリー ト・エクステンション 689 (56)参考文献 特表 平10−507203（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 295/00 - 295/32 A61K 31/495 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (3)
- 【請求項１】シス−１−（３−エトキシフェニル）−１
−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−４−メチル
シクロヘキサンジメシレートである化合物。 - 【請求項２】請求項１に記載の化合物Ａ形である化合
物。 - 【請求項３】請求項１に記載の化合物Ｂ形である化合
物。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US3181596P | 1996-11-26 | 1996-11-26 | |
| US60/031,815 | 1996-11-26 | ||
| US31,815 | 1996-11-26 | ||
| PCT/IB1997/001465 WO1998023603A1 (en) | 1996-11-26 | 1997-11-19 | Dimesylate salts of neuropeptide y ligands |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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Family
ID=21861551
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10524469A Expired - Fee Related JP3120861B2 (ja) | 1996-11-26 | 1997-11-19 | ニューロペプチドｙリガンドのジメシレート塩 |
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| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0944611B1 (ja) |
| JP (1) | JP3120861B2 (ja) |
| AP (1) | AP9701148A0 (ja) |
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| AU (1) | AU4792497A (ja) |
| BR (1) | BR9713538A (ja) |
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| PE (1) | PE17099A1 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| WO2001053477A1 (en) * | 2000-01-20 | 2001-07-26 | Baylor College Of Medicine | Methods and compositions for control of bone formation via modulation of neuropeptide y activity |
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