HRP970640A2

HRP970640A2 - Dimesylate salts of neuropeptide y ligands

Info

Publication number: HRP970640A2
Application number: HR60/031,815A
Authority: HR
Inventors: Laurie A Whipple
Original assignee: Laurie A. Whipple
Priority date: 1996-11-26
Filing date: 1997-11-26
Publication date: 1998-10-31
Also published as: EP0944611A1; GT199700123A; HN1997000154A; DK0944611T3; MA26450A1; DE69727155T2; WO1998023603A1; EP0944611B1; ID18964A; PA8441701A1; TNSN97191A1; PT944611E; AR010304A1; JP3120861B2; DE69727155D1; CA2272927A1; CA2272927C; JP2000505110A; ES2213207T3; US5914329A

Description

Osnove izuma

Oblast izuma

Ovaj izum se odnosi na dimesilatne soli cis-1-(3-etoksifenil)-1-(4-fenilpiperazin-1-il)-4-metil-cikloheksana (spoj I) koje se selektivno vezuju za receptore neuropeptida Y kod sisavaca. Ovaj izum se također odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže spoj I. Također se odnosi i na primjenu spoja I i kompozicija koje sadrže spoj I kod liječenja fizioloških poremećaja povezanih sa viškom neuropeptida Y, naročito poremećaja jedenja i izvjesnih kardiovaskularnih oboljenja.

Poznato stanje tehnike

Neuropeptid Y, peptid koji je po prvi put izdvojen 1982., široko je rasprostranjen u centralnim i periferijskim neuronima i odgovoran je za mnoga biološka djelovanja u mozgu i periferiji. Razna proučavanja na životinjama pokazala su da je aktiviranje receptora neuropeptida Y1 povezano sa sužavanjem krvnih žila, Wahlestedt i dr.: "Regul. Peptides", 13, str. 307-318, (1986.); McCauley i Westfall: "J. Pharmacol. Exp. Ther.", 261, str. 863-868, (1992.); i Grundemar i dr.: "Br. J. Pharmacol.", 105, str. 45-50, (1992.); te sa stimuliranjem prekomjernog uzimanja hrane, Flood i Morley: "Peptides", 10, str. 963-966, (1989.); Leibowiz i Alexander: "Peptides", 12, str. 1251-1260, (1981.); i Stanley i dr.: "Peptides", 13, str. 581-587, (1992.).

Grundemar i Hakanson: "TiPS", svezak 15, str. 153-159, (svibanj 1994.), tvrde da je kod životinja neuropeptid Y moćan stimulans uzimanja hrane i izazivač sužavanja krvnih žila, što dovodi do povišenog tlaka. Oni dalje pokazuju da su niski nivoi neuropeptida Y povezani sa gubitkom apetita. Ovi radovi jasno pokazuju da će spojevi koji suzbijaju aktivnost ovog proteina smanjiti povišeni tlak i apetit kod životinja.

Dikloridna sol cis-1-(3-etoksifenil)-1-(4-fenilpiperazin-1-il)-4-metil-cikloheksana opisana je u međunarodnoj prijavi PCT/US95/14472 koja je objavljena kao WO 96/14307. Opis međunarodne prijave ovdje je uključen kao literatura.

Kratki pregled izuma

Spojevi koja međusobno djeluju sa NPY1 receptorima i suzbijaju djelovanje neuropeptida Y na tim receptorima korisni su kod liječenja fizioloških poremećaja povezanih sa viškom neuropeptida Y, kao što su poremećaji jedenja, na primjer ugojenost i bulimija, kao i kod izvjesnih kardiovaskularnih oboljenja, na primjer povišenog krvnog tlaka.

Ovaj izum se odnosi na spoj formule:

[image]

Spoj I

U svom drugom vidu, izum obuhvaća farmaceutske kompozicije koje sadrže spoj I i neki farmaceutski prihvatljivi nosač.

U sljedećem svom vidu, izum obuhvaća polimorf A i polimorf B spoja I.

Detaljni opis izuma

Soli cis-1-(3-etoksifenil)-1-(4-fenilpiperazin-1-il)-4-metil-cikloheksana lako se pripremaju postupcima opisanim u WO 96/14307.

Pripremanje tražene slobodne baze vrši se Strecker-ovom reakcijom koristeći 4-metil-cikloheksanon, kalij cijanid i 1-fenilpiperazin u vodi, da bi se dobio cis i trans 1-cijano-1-(4-fenilpiperazin-1-il)-4-metil-cikloheksan (Maddox, V. Harold i dr.: "J. Med. Chem. ", 8, str. 230, (1965.)). Reagiranje ovog materijala sa 3-etoksifenilmagnezijkloridom u tetrahidrofuranu (Bruylants-ova reakcija) dovodi do uklanjanja cijano jezgre i formiranja pretežno trans-1-(3-etoksifenil)-1-(4-fenilpiperazin-1-il)-4-metil-cikloheksana (Maddox, V. Harold i dr.:, "J. Med. Chem.", 8, str. 230, (1965.)). Slobodna baza pročišćena je dvjema rekristalizacijama u etanolu koji je sadržavao malu količinu octene kiseline.

Procedura sinteze prikazana je na slijedećoj shemi reakcije:

[image]

Soli cis-1-(3-etoksifenil)-1-(4-fenilpiperazin-1-il)-4-metil-cikloheksana lako se pripremaju otapanjem slobodne baze u organskom otapalu, takvom kao što je aceton ili etilacetat, ili mješavini otapala. Dodaje se stehiometrijska količina antiiona. Izlučivanje soli odvija se brzo pa se prvotni talog ponovo otopi i ponovo istaloži.

Pokazalo se da su od ranije poznate soli cis-1-(3-etoksifenil)-1-(4-fenilpiperazin-1-il)-4-metil-cikloheksana netopljive i/ili male kemijske stabilnosti. Tako, na primjer fumaratna sol ima malu topljivost (40 µg/ml) u vodi i malu bioraspoloživost kod pasa (2 % - 18 %). Dihidroklorid ima dobru topljivost u vodi (1 mg/ml) i bioraspoloživost kod pasa (78 %), ali je utvrđeno da je nestabilan u čvrstom stanju.

Mi smo utvrdili da sol dimesilata (spoj I) ima topljivost od 31 mg/ml, dobru stabilnost i bioraspoloživost, pa je ta vrhunska svojstva čine korisnom za farmaceutske primjene.

Pronađena su i definirana dva polimorfa dimesilatne soli (spoj I). Pokazalo se da je oblik A preporučljiv oblik. Primjena acetona kao otapala za izdvajanje obično dovodi do taloženja bilo oblika B, bilo mješavine oblika A i B. Oba oblika imaju jedinstvene sheme rendgenske difrakcije i točke topljenja. DSC (kalorimetrija sa diferencijalnim pretraživanjem) oblika B pokazuje početak topljenja na 145 °C poslije čega dolazi do rekristalizacije otopine u oblik A i konačno topljenje oblika A na 164,7 °C. Ovakav razvoj potvrđen je korištenjem fuzione mikroskopije.

Spojevi A i B imaju d-razmak rendgenske difrakcije kako je prikazano u tablicama 1 i 2:

[image]

Ispitivanje oblika A pri velikim vlažnostima pokazuje da je sol nehigroskopna pri vlažnostima ispod 90 %. Kemijska stabilnost ispitivana je na 70 °C, pri vlažnosti okolne sredine i na 40 °C pri 75 % relativne vlažnosti, i u svjetlećoj komori pod fluorescentnim svjetlom, a da se nije mogla primijetiti degradacija. Topljivost u vodi izdvojenog oblika A dimesilatne soli je 31 mg/ml.

Budući da je spoj I efikasan antagonist receptora neuropeptida Y, on ima vrijednost kod liječenja široke lepeze kliničkih stanja koja su karakteristična po postojanju viška neuropeptida Y. Tako ovaj izum osigurava postupke za liječenje ili sprečavanje fiziološkog poremećaja povezanog sa viškom neuropeptida Y, koji postupak obuhvaća davanje djelotvorne količine spoja I sisavcu kome je potrebno takvo liječenje. Izraz "fiziološki poremećaj povezan sa viškom neuropeptida Y" obuhvaća poremećaje povezane sa nepravilnim stimuliranjem receptora neuropeptida Y, bez obzira na stvarnu količinu neuropeptida Y koja se nalazi na lokaciji.

Ovi fiziološki poremećaji mogu obuhvaćati:

- poremećaje ili oboljenja koja se odnose na srce, krvne žile ili bubrežni sustav, kao što je vazospazma, srčana insuficijencija, šok, povećani krvni tlak uslijed srčane hipertrofije, angina, infarkt miokarda, iznenadna smrt od srca, aritmija, oboljenje perifernih krvnih žila i nenormalna stanja bubrega, kao što je umanjen protok fluida, nenormalni prijenos masa ili otkaz bubrega;

- stanja koja su povezana sa povećanim djelovanjem simpatičnog živca, na primjer tokom ili poslije operacije koronarne arterije, i operacija i kirurških zahvata u gastrointestinalnom traktu;

- oboljenja mozga i oboljenja u vezi sa centralnim živčanim sustavom, kao što je moždani infarkt, neurodegeneracija, epilepsija, moždani udar i stanja povezana sa moždanim udarom, moždana vazospazma i krvarenje, depresija, uznemirenost, šizofrenija i demencija;

- stanja povezana sa bolom ili izazivanjem bola ili reagiranjem na bol,

- oboljenja povezana sa nenormalnom gastrointestinalnom pokretljivošću i lučenjem, kao što su razni oblici ileusa, nekontrolirano mokrenje i Crohn-ova bolest;

- poremećaji u vidu nenormalnog uzimanja pića i hrane, kao što su ugojenost, anoreksija, bulimija i poremećaji metabolizma;

- oboljenja koja se odnose na poremećaje seksualnih funkcija i na reprodukcijske poremećaje;

- stanja ili poremećaji povezani sa upalama;

- oboljenja dišnih organa kao što je astma, i stanja povezana sa astmom i sužavanjem bronhija; i

- oboljenja povezana sa nenormalnim ispuštanjem hormona, kao što je hormon leutiniziranja, hormon rasta, inzulin i prolaktin (vidjeti američki patent 5.504.094).

Farmaceutska primjena spoja pokazana je sljedećim ispitivanjem djelovanja humanog NPY1 receptora:

Ispitivanje djelovanja na vezivanju za humani NPY1 receptor

Pripremanje membrane: Sf9 stanice zaražene baculovirusom, koje izražavaju rekombinantne humane receptore NPY Y1, sakupljane su 42 do 48 sata kada su partije od po 500 ml stanične suspenzije pretvorene u zrnca centrifugiranjem. Svako od zrnaca ponovo je suspendirano u 30 ml liziznog pufera (10 mM HEPES, 250 mM saharoze, 0,5 µg/ml Leupeptina, 2 µg/ml Aprotonina 200 µM PMSF i 2,5 mM EDTA, pH 7,4), te je blago homogenizirano sa 50 udaraca koristeći jedan Dounce homogenizator. Homogenat je centrifugiran na 4 °C, tokom 10 minuta na 536 × g, da bi se jezgra pretvorila u zrnca. Gornji sloj je sakupljen u čistoj epruveti i centrifugiran dva puta u istom puferu na 48.000 NPY × g u trajanju od 40 minuta. Konačno zrnca su ponovo suspendirana u 10 ml PBS koje je sadržavalo 5 mM EDTA, pomoću Dounce homogenizacije i pohranjena u jednakim količinama (dozama) na -80 °C.

Ispitivanje vezivanja sa [125I]PYY: Pročišćene membrane su isprane sa PBS i ponovo suspendirane laganim ukapavanjem u vezni pufer [50 mM Tris(HCl), 5 mM KCl, 120 mM NaCl, 2 nM CaCl2, 1 mM MgCl2, 0,1 % bjelančevine iz goveđeg seruma (BSA), pH 7,4]. Membrane (5 µg) sipane su u silikonizirane (Sigmacote, Sigma) polipropilenske epruvete pored 0,050 nM [125I]PYY (svinjski) za usporednu analizu ili 0,010-0,500 nM [125I]PYY (svinjski) za analizu zasićenosti. Za procjenu utjecaja gvaninskih nukleotida na međusobnu privlačnost receptora, dodavano je GTP u krajnjoj koncentraciji od 100 µM. Hladne zamijene dodavane su u koncentracijama u opsegu od 10-12 M do 10-6 M, da bi se dobio krajnji volumen od 0,250 ml. Nespecifično vezivanje utvrđeno je u prisustvu 1 µM NPY (humani) i sačinjavalo je manje od 10 % ukupnog vezivanja. Poslije inkubacije tokom 2 sata na sobnoj temperaturi, reakcija je dovršena naglim filtriranjem u vakuumu. Uzorci su filtrirani preko prethodno natopljenih GF/C Whatman filtara (1,0 % polietilenamina tokom 2 sata) i isprani 2 puta sa 5 ml hladnog veznog pufera bez BSA. Preostala vezana radioaktivnost mjerena je gama brojanjem. Da bi se odredili Bmax, Ks i Ki, rezultati pokusa sa vezivanjem analizirani su koristeći programe Sigma Plot (Jandel).

Spoj I može se davati oralno, izvana lokalno, parnteralno, inhaliranjem ili pomoću raspršivanja ili rektalno, u jediničnim doznim formulacijama koje sadrže uobičajene netoksične farmaceutski prihvatljive nosače, pomoćna sredstva i druge dodatke. Izraz "parenteralno", kako se ovdje koristi, obuhvaća potkožne injekcije, intravenske, intramuskularne, intrastemalne injekcije ili infuzione tehnike. Pored toga, osigurana je farmaceutska formulacija koja sadrži spoj I i jedan farmaceutski prihvatljivi nosač. Farmaceutske kompozicije koje sadrže spoj I mogu biti u obliku prikladnom za oralnu upotrebu, na primjer kao tablete, pastile, pilule, vodene ili uljne suspenzije, praškovi ili granule koje se mogu disperzirati, emulzije, tvrde ili meke kapsule, ili kao sirupi ili eliksiri.

Kompozicije namijenjene za oralnu upotrebu mogu se pripremati bilo kojim poznatim postupkom za izradu farmaceutskih kompozicija, a te kompozicije mogu sadržavati jedno ili više sredstava biranih iz grupe koja obuhvaća zaslađivače, sredstva za davanje ukusa, boje i konzervanse, kako bi se dobili farmaceutski elegantni i ukusni preparati. Tablete sadrže aktivni sastojak u mješavini sa netoksičnim farmaceutski prihvatljivim dodacima, koji su prikladni za izradu tableta. Ti dodaci mogu, na primjer, biti inertni razrjeđivači, takvi kao što su kalcij karbonat, natrij karbonat, laktoza, kalcij fosfat ili natrij fosfat; sredstva za granuliranje i za razlaganje, na primjer kukuruzni škrob ili alginska kiselina; veziva, na primjer škrob, želatina ili bagrem; i sredstva za podmazivanje, na primjer magnezij stearat, stearinska kiselina ili talk. Tablete mogu biti bez obloge, ili mogu biti obložene koristeći poznate tehnike da bi se odložilo razlaganje i apsorpcija u gastrointestinalnom traktu i tako osiguralo usporeno djelovanje tokom dužeg vremenskog razmaka. Tako se, na primjer, može koristiti materijal za usporavanje, takav kao što je gliceril monostearat ili gliceril distearat.

Formulacije za oralnu upotrebu mogu također biti date u vidu tvrdih želatinskih kapsula kod kojih je aktivni sastojak pomiješan sa inertnim čvrstim razrjeđivačem, na primjer kalcij karbonatom, kalcij fosfatom ili kaolinom, ili u vidu mekih želatinskih kapsula kod kojih je aktivni sastojak pomiješan sa voskom ili nekim uljnim medijem, na primjer uljem od kikirikija, tekućim parafinom ili maslinovim uljem.

Vodene suspenzije sadrže aktivni materijal pomiješan sa dodacima prikladnim za izradu vodenih suspenzija. Takvi dodaci su sredstva za suspendiranje, na primjer natrij karboksimetilceluloza, metilceluloza, hidropropilmetilceluloza, natrij alginat, polivinilpirolidon, tragakant smola i bagremova smola; sredstva za disperziranje ili za kvašenje, koja mogu biti neki prirodni fosfatidi, na primjer lecitin, ili proizvodi kondenzacije nekog alkilen oksida sa masnim kiselinama, na primjer polioksietilen stearat, proizvodi kondenzacije etilen oksida sa alifatskim alkoholima dugog niza, na primjer heptadekaetilenoksicetanol, ili proizvodi kondenzacije etilen oksida sa parcijalnim estrima izvedenim od masnih kiselina i jednog heksitola, takvog kao što je polioksietilen sorbitol monooleat, ili proizvodi kondenzacije etilen oksida sa parcijalnim estrima izvedenim od masnih kiselina i heksitol anhidrida, na primjer polietilen sorbitan monooleat. Vodene suspenzije također mogu sadržavati jedan ili više kozervansa, na primjer etil ili n-propil p-hidroksibenzoat, jedno ili više sredstava za davanje boje, jedno ili više sredstava za davanje ukusa, i jedan ili više zaslađivača, takvih kao što su saharoza ili saharin.

Uljne suspenzije mogu se formulirati suspendiranjem aktivnih sastojaka u nekom biljnom ulju, na primjer ulju od kikirikija maslinovom ulju, sezamovom ulju ili u kokosovom ulju, ili u nekom mineralnom ulju, takvom kao što je tekući parafin. Uljne suspenzije mogu sadržavati sredstvo za zgušnjavanje, na primjer pčelinji vosak, tvrdi parafin ili cetil alkohol. Zaslađivači kao oni što su naprijed spomenuti, i sredstva za davanje ukusa mogu se dodati da bi se osigurali ukusni oralni preparati. Te kompozicije mogu se konzervirati dodavanjem nekog antioksidatora, takvog kao što je askorbinska kiselina.

Praškovi koji se mogu disperzirati i granule prikladne za pripremanje vodenih suspenzija dodavanjem vode daju aktivni sastojak pomiješan sa nekim sredstvom za disperziranje ili kvašenje, sredstvom za suspendiranje i jednim ili više konzervansa. Prikladna sredstva za disperziranje ili kvašenje i sredstva za suspendiranje, spomenuta su naprijed. Također mogu biti korišteni i drugi dodaci, na primjer zaslađivači, sredstva za davanje ukusa i boje.

Farmaceutske kompozicije prema izumu također mogu biti u obliku emulzija vode u ulju. Uljna faza može biti neko biljno ulje, na primjer maslinovo ulje ili ulje od kikirikija, ili neko mineralno ulje, na primjer tekući parafin, ili njihove mješavine. Prikladna sredstva za emulziranje mogu biti prirodne smole, na primjer smola bagrema ili tragakant smola, prirodni fosfatidi, na primjer soja, lecitin i estri ili parcijalni estri izvedeni od masnih kiselina i heksitola, anhidrida, na primjer sorbitan monooleat, i proizvodi kondenzacije spomenutih parcijalnih estara sa etilen oksidom, na primjer polioksietilen sorbitan monooleat. Emulzije također mogu sadržavati i sredstva za zaslađivanje i davanje ukusa.

Sirupi i eliksiri mogu se formulirati sa zaslađivačima, na primjer glicerolom, propilen glikolom, sorbitolom ili saharozom. Te formulacije također mogu sadržavati neko sredstvo za smirenje nadražaja, neki konzervans i sredstva za davanje ukusa i boje. Farmaceutske kompozicije mogu biti u vidu sterilne vodene ili uljne suspenzije koja se može davati kao injekcija. Ova suspenzija može se formulirati prema poznatom stanju tehnike koristeći prikladna sredstva za disperziranje ili kvašenje i sredstva za suspendiranje, koja su naprijed spomenuta. Sterilni preparat za ubrizgavanje može biti sterilna otopina ili suspenzija za ubrizgavanje u netoksičnom, parenteralno prihvatljivom razrjeđivaču ili otapalu, na primjer kao otopina u 1,3-butandiolu. Među prihvatljivim nosačima i otapalima koji se mogu koristiti su voda, Ringer-ova otopina i izotonična otopina natrij klorida. Pored toga, obično se koriste sterilna, neispariva ulja kao otapalo ili medij za suspendiranje. U tu se svrhu može koristiti bilo koje blago neisparivo ulje, uključujući sintetičke mono ili digliceride. Pored toga primjenu kod pripremanja preparata za ubrizgavanje našle su i masne kiseline, takve kao što je oleinska kiselina.

Spoj I može se davati također i u vidu supozitorija za rektalno davanje lijeka. Ove kompozicije mogu se pripremati miješanjem lijeka sa prikladnim nenadražujućim dodatkom, koji je čvrst na običnim temperaturama ali je tekući na rektalnoj temperaturi, pa će se zato topiti u rektumu da bi ispustio lijek. Takvi su materijali kakaov putar i polietilen glikoli.

Spoj I može se davati parenteralno u nekom sterilnom mediju. Lijek, u zavisnosti od korištenog nosača i koncentracije, može biti ili suspendiran ili otopljen u nosaču. Prikladno je ako se pomoćna sredstva, kao što su sredstva za lokalnu anesteziju, konzervansi i sredstva za puferiranje, mogu otopiti u nosaču.

Nivoi doziranja reda veličine od oko 0,1 mg do oko 140 mg po kilogramu tjelesne mase na dan, korisni su kod liječenja naprijed opisanih stanja (oko 0,5 mg do oko 7 g po pacijentu dnevno). Količina aktivnog sastojka koji se može kombinirati sa materijalom nosača da bi se proizveo jedinični dozni oblik, mijenjati će se u zavisnosti od liječenog domaćina i od datog načina davanja lijeka. Jedinični dozni oblik obično će sadržavati između 1 mg i oko 500 mg aktivnog sastojka.

Međutim, podrazumijeva se da će specifičan nivo doziranja za svakog pojedinačnog pacijenta zavisiti od niza faktora, uključujući starost, tjelesnu masu, opće stanje zdravlja, spol, ishranu, vrijeme davanja, način davanja i brzinu izlučivanja, kombinaciju lijekova i ozbiljnost date bolesti koja se liječi.

Primjer 1

Cis-1-(3-etoksifenil)-1-(4-fenilpiperazin-1-il)-4-metil-cikloheksan

a. 1-(1-cijano-4-metilcikloheksil)-4-fenil piperazin: N-fenilpiperazin (37 ml, 40 g, 245 mmol) suspendiran je u 300 ml vode. pH je podešeno na između 3 i 4, koristeći 10 % HCl i 25 % NaOH. Dodan je 4-metil cikloheksanon (30 ml, 27 g, 244 mmol), a zatim KCN (18 g, 245 mmol). Smjesa je miješana 15 sati na sobnoj temperaturi za koje je vrijeme proizvod očvrsnuo. Proizvod je sakupljen filtriranjem, ispran vodom, trituriran sa 2-propanolom, filtriran, zatim sušen preko noći u vakuumu na 50 °C, da bi se dobilo 58 g (prinos 84 %) željenog proizvoda u vidu približno 2:1 smjese diastereomera.

Tlc Rf = 0,25 i 0,3 u 9:1 heksan : etil acetatu.

b. 3-bromo-etoksi benzen: Natrij hidrid (18,4 g 60 % uljne disperzije, 460 mmol) suspendiran je u 1000 ml DMF i ohlađen na 0 °C. 3-bromofenol (72 g, 419 mmol) stavljen je u ljevak za ukapavanje, rastopljen mlazom toplog zraka i dodan ukapavanjem. Poslije dodavanja, smjesa je miješana 30 min na 0 °C. Zatim je ukapavanjem dodan etil jodid (40 ml, 78 g, 503 mmol), pa je smjesa miješana 12 sati i puštena da se zagrije na sobnu temperaturu. Reakcija je ugašena pažljivim dodavanjem vode (1000 ml), pa je smjesa ektrahirana 4 puta sa po 500 ml EtOAc. Organski slojevi isprani su 8 puta sa po 200 ml H2O, sušeni preko Na2SO4, filtrirani i zatim koncentrirani. Ostatak je destiliran u laboratorijskom vakuumu, pri čemu je sakupljena frakcija koja ključa na >120 °C da bi se dobilo 70 g željenog proizvoda (prinos 84 %). Gustoća = 1,47 g/ml.

a. Magnezijevi opiljci (3,4 g, 140 mmol) suspendirani su u 20 ml bezvodnog THF u argonskoj atmosferi. Dodan je dibromoetan (2 ml, 7 mmol) da aktivira magnezij. Ukapavanjem je dodan 3-bromo-etoksi benzen (20 g, 13,5 ml, 99 mmol). Po završetku dodavanja, smjesa je razblažena sa 80 ml bezvodnog THF i grijana na temperaturi refluksiranja 2 sata. Otopina je ohlađena na sobnu temperaturu, pa je odjednom dodan 1-(1-cijano-4-metilcikloheksil)-4-fenil piperazin (20 g, 70 mmol) u čvrstom stanju. Reagirajuća smjesa je miješana 12 sata na 70 °C pa je ohlađena na 0 °C, a zatim je reakcija ugašena laganim dodavanjem otopine NH4Cl sve dok se nisu formirale dvije faze. Čvrsta faza je izdvojena filtriranjem i odbačena, a filtrat je koncentriran. Ostatak je otopljen u etanolu (500 ml). Dodan je kalij hidroksid (20 g, 350 mmol), pa je smjesa grijana na 60 °C tokom 4 sata. Smjesa je ohlađena na sobnu temperaturu i koncentrirana. Ostatak je suspendiran u hladnoj vodi i filtriran. Čvrsta materija je isprana hladnim etanolom, pa rekristalizirana iz 100:0,4 2-propanol : octene kiseline, da bi se dobilo 14,5 g čistog nazivnog proizvoda. t.t. = 79-80 °C.

Primjer 2

Dimesilatna sol cis-1-(3-etoksifenil)-1-(4-fenilpiperazin-1-il)-4-metil-cikloheksana

6 g proizvoda iz primjera 1 dodano je u 90 ml acetona i dobivena je bistra otopina. Dodano je 2,3 ml (3,55 ekvivalent) metansulfonske kiseline. Kristalizacija je započela istog trenutka. Dobivena suspenzija miješana je preko noći u uvjetima okolne sredine. Proizvod je sakupljen filtriranjem i sušen u vakuumu na 45 °C. Masa prinosa je bila 7,3 g, 97,3 %. DSC i rendgenska difrakcija pokazali su da ovaj materijal predstavlja oblik B.

Pretvaranje u oblik A

Oblik B može se pretvoriti u oblik A bilo u izopropanolu, bilo u etil acetatu, pod uvjetima okolne sredine tokom 72 sata, ili efikasnije na sljedeći način:

5 g oblika B stavljeno je u 150 ml etil acetata. Suspenzija je zatim grijana 15 minuta na temperaturi refluksiranja. Grijanje je prekinuto i suspenzija je puštena da se tokom 1 sat ohladi na temperaturu okolne sredine. Suspenzija je granulirana oko 1 sat u uvjetima okolne sredine, a proizvod je sakupljen filtriranjem. Maseni prinos bio je 4,41 g, 88,2 %. DSC i rendgenska difrakcija pokazali su da ovaj materijal predstavlja oblik A.

Claims

1. Spoj, naznačen time što se odnosi na dimesilatne soli cis-1-(3-etoksifenil)-1-(4-fenilpiperazin-1-il)-4-metil-cikloheksan dimesilata.

2. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što predstavlja A oblik spoja.

3. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što predstavlja B oblik spoja.

4. Farmaceutska kompozicija, naznačena time što sadrži spoj prema zahtjevu 2 i neki farmaceutski prihvatljivi nosač.

5. Postupak za liječenje fiziološkog stanja kod nekog sisavca naznačenog prisustvom viška neuropeptida Y, naznačen time što obuhvaća davanje djelotvorne količine spoja prema zahtjevu 2 sisavcu kome je potrebno takvo liječenje.

6. Postupak pripremanja spoja prema zahtjevu 2, naznačen time što obuhvaća: a. suspendiranje spoja prema zahtjevu 3 u nekom otapalu, b. eventualno zagrijavanje te suspenzije, i c. izdvajanje spoja prema zahtjevu 2.

7. Postupak prema zahtjevu 8, naznačen time što je kod njega otapalo etil acetat.

8. Postupak prema zahtjevu 5, naznačen time što je spomenuto fiziološko stanje birano iz grupe koja obuhvaća: poremećaje ili oboljenja koja se odnose na srce, krvne žile ili bubrežni sustav, kao što je vazospazma, srčana insuficijencija, šok, povećani krvni tlak uslijed srčane hipertrofije, angina, infarkt miokarda, iznenadna smrt od srca, aritmija, oboljenje perifernih krvnih žila i nenormalna stanja bubrega, kao što je umanjen protok fluida, nenormalni prijenos masa ili otkaz bubrega; stanja koja su povezana sa povećanim djelovanjem simpatičnog živca, na primjer tokom ili poslije operacije koronarne arterije, i operacija i kirurških zahvata u gastrointestinalnom traktu; oboljenja mozga i oboljenja u vezi sa centralnim živčanim sustavom, kao što je moždani infarkt, neurodegeneracija, epilepsija, moždani udar i stanja povezana sa moždanim udarom, moždana vazospazma i krvarenje, depresija, uznemirenost, šizofrenija i demencija; stanja povezana sa bolom ili izazivanjem bola ili reagiranjem na bol; oboljenja povezana sa nenormalnom gastrointestinalnom pokretljivošću i lučenjem, kao što su razni oblici ileusa, nekontrolirano mokrenje i Crohn-ova bolest; poremećaji u vidu nenormalnog uzimanja pića i hrane, kao što su ugojenost, anoreksija, bulimija i poremećaji metabolizma; oboljenja koja se odnose na poremećaje seksualnih funkcija i na reprodukcijske poremećaje; stanja ili poremećaji povezani sa upalama; oboljenja dišnih organa, kao što je astma, i stanja povezana sa astmom i sužavanjem bronhija; ili oboljenja povezana sa nenormalnim ispuštanjem hormona, kao što je hormon leutiniziranja, hormon rasta, inzulin i prolaktin.