JP2000505110A - ニューロペプチドｙリガンドのジメシレート塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 シス−１−（３−エトキシフェニル）−１−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−４−メチルシクロヘキサンのジメシレート塩は、優れた性質を有し、過剰のニューロペプチドＹに関係した生理学的障害を治療するのに有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 ニューロペプチドＹリガンドのジメシレート塩 発明の背景 発明の分野 本発明は、哺乳動物ニューロペプチドＹ受容体に対して選択的に結合するシス −１−（３−エトキシフェニル）−１−（４−フェニルピペラジン−１−イル） −４−メチルシクロヘキサンのジメシレート塩（化合物Ｉ）に関する。本発明は 、更に、化合物Ｉを含む医薬組成物に関する。本発明は、更に、過剰のニューロ ペプチドＹに関係した生理学的障害、特に、摂食障害およびある種の心臓血管病 を治療する場合の化合物Ｉの使用および化合物Ｉ含有組成物に関する。関連技術の説明 1982年に初めて単離されたペプチドであるニューロペプチドＹは、中枢および 末梢のニューロンに広く分布し、脳および末梢での多数の生物学的作用に関与し ている。様々な動物実験で、ニューロペプチドＹ₁受容体の活性化が、血管収縮 に関係していること(Wahlestedtら，Regul.Peptides,13:307-318（1986），McCa uleyおよびWestfall，J.Pharmacol.Exp.Ther.261:863-868(1992)，およびGrunde marら，Br.J.Pharmacol.105:45-50(1992))；および完成行動の刺激に関係してい ること（FloodおよびMorley，Peptides,10:963-966(1989)，LeibowitzおよびAle xander，Peptides,12:1251-1260(1991)，およびStanleyら，Peptides,13:581-58 7(1991)）が示された。 GrundemarおよびHakanson，Tips，1994年５月［15巻］,153-159頁は、動物の 場合、ニューロペプチドＹが、食物摂取の強力な刺激薬および高血圧症をもたら す血管収縮の誘導物質であることを述べている。彼等は、更に、低レベルのニュ ーロペプチドＹが、食欲の低下に関係していることを指摘している。彼等は、こ のタンパク質の活性を阻害する化合物が、動物において高血圧症および食欲を低 減させることを明確に報告している。 シス−１−（３−エトキシフェニル）−１−（４−フェニルピペラジン−１− イル）−４−メチルシクロヘキサンの二塩酸塩は、ＷＯ 96/14307号として公開 されている国際出願PCT/US95/14472号で記載されている。国際出願の開示は、本 明細書中に参照により取込まれる。 発明の要旨 ＮＰＹ１受容体と相互作用し且つそれら受容体でニューロペプチドＹの活性を 阻害する化合物は、摂食障害、例えば、肥満症および過食症並びにある種の心臓 血管病、例えば、高血圧症などの過剰のニューロペプチドＹに関係した生理学的 障害を治療する場合に有用である。 本発明によって包含される化合物は、式 を有する。 もう一つの態様において、本発明は、化合物Ｉおよび薬学的に許容しうる担体 を含む医薬組成物を含む。 もう一つの態様において、本発明は、化合物Ｉの多形Ａおよび多形Ｂを含む。 発明の詳細な説明 シス−１−（３−エトキシフェニル）−１−（４−フェニルピペラジン−１− イル）−４−メチルシクロヘキサンの塩は、ＷＯ 96/14307号で記載された手順 によって容易に製造される。 必要な遊離塩基の製造は、４−メチルシクロヘキサノン、シアン化カリウムお よび１−フェニルピペラジンを水中で用いるシュトレッカー反応で行われて、シ スおよびトランス１−シアノ−１−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−４ −メチルシクロヘキサンを生成する(Maddox,V,Haroldら，J.Med.Chem.8:230頁(1 965))。この物質と塩化３−エトキシフェニルマグネシウムとのテトラヒドロフ ラン中での反応（Bruylants反応）は、シアン化物残基を置換し、主としてトラ ンス−１−（３−エトキシフェニル）−１−（４−フェニルピペラジン−１−イ ル）−４−メチルシクロヘキサンを生成する(Maddox,V,Haroldら，J.Med.Chem.8 :230頁(1965))。この遊離塩基を、少量の酢酸を含有するエタノール中での２回 の再結晶によって精製した。 合成法を次の反応スキームで示す。 シス−１−（３−エトキシフェニル）−１−（４−フェニルピペラジン−１− イル）−４−メチルシクロヘキサンの塩は、アセトンまたは酢酸エチルなどの有 機溶媒または溶媒混合物中にその遊離塩基を溶解させることによって容易に製造 される。化学量論的量の対イオンを加える。塩の沈澱が速やかに起こるが、引続 き最初の沈澱を再溶解させ、そして再沈澱させる。 従来知られているシス−１−（３−エトキシフェニル）−１−（４−フェニル ピペラジン−１−イル）−４−メチルシクロヘキサンの塩は、不溶性であるおよ び／または化学安定性が不充分であることが判っている。例えば、フマル酸塩は 、水への溶解性が低く（４０μｇ／ｍｌ）且つ薬物での生物学的利用能が低い( ２％〜１８％）。二塩酸塩は、充分な水溶性（１ｍｇ／ｍｌ）および薬物での生 物学的利用能（７５％）を有するが、固体状態で不安定であることが判った。 本発明者は、ジメシレート塩（化合物Ｉ）が、３１ｍｇ／ｍｌの溶解度、充分 な安定性および生物学的利用能を有し、これらの優れた性質が、それを薬学的用 途に有用にさせることを見出した。 ジメシレート塩の２種類の多形を発見し、特徴付けた。単離溶媒としてのアセ トンの使用は、通常、Ｂ形かまたはＢ形およびＡ形の混合物を沈澱させる。どち らの形も、独特のＸ線回折パターンおよび融点を有する。Ｂ形のＤＳＣ（示差走 査熱量測定）は、１４５℃で溶融開始後、その溶融物のＡ形への再結晶、および １６４．７℃でのＡ形の最終溶融を示している。これらのことは、融解顕微鏡検 査を用いて確認された。化合物ＡおよびＢは、表１および２で示されるＸ線回折 ｄ間隔を有する。 高湿度でのＡ形の評価は、その塩が９０％未満の湿度で非吸湿性であることを 示した。化学安定性は、７５％ＲＨにおいておよび蛍光灯下のライトボックス中 において７０℃、周囲湿度および４０℃で行われ、分解は検出されなかった。ジ メシレート塩の単離されたＡ形の水性溶解度は３１ｍｇ／ｍｌである。 化合物Ｉは、有効なニューロペプチドＹ１受容体アンタゴニストであるので、 それは、過剰のニューロペプチドＹの存在を特徴とする広範な種類の臨床状態の 治療において価値がある。したがって、本発明は、過剰のニューロペプチドＹに 関係した生理学的障害の治療または予防の方法であって、この治療を必要とする 哺乳動物に対して、有効量の化合物Ｉを投与することを含む上方法を提供する。 「過剰のニューロペプチドＹに関係した生理学的障害」というう用語は、局所に 存在するニューロペプチドＹの実際の量とは無関係に、ニューロペプチドＹ受容 体の不適当な剌激に関係した障害を包含する。 これら生理学的障害には、 血管痙攣、心不全、ショック、心肥大増加血圧、アンギナ、心筋梗塞、突然心 臓死、不整脈、末梢血管病、および損傷体液流、異常塊輸送または腎不全のよう な異常な腎状態などの心臓、血管または腎系に関する障害または疾患； 冠状動脈手術並びに胃腸管の外科処置および手術中または後などの増加した交 感神経活性に関する状態； 脳梗塞、神経変性、てんかん、発作および発作に関係した状態、脳血管痙攣お よび出血、うつ病、不安、精神分裂病、および痴呆などの大脳疾患並びに中枢神 経系に関する疾患； 痛みまたは侵害受容に関する状態； 様々な形のイレウス、尿失禁およびクローン病などの異常胃腸運動および分泌 に関する疾患； 肥満症、食欲不振、過食症および代謝障害などの異常な飲食摂取障害； 性的機能不全および生殖障害に関する疾患； 炎症に関係した状態または障害； 喘息などの呼吸疾患、および喘息および気管支収縮に関する状態；および 黄体化ホルモン、成長ホルモン、インスリンおよびプロラクチンなどの異常ホ ルモン放出に関する疾患が含まれうる。米国特許第5,504,094号を参照されたい 。 化合物の薬学的有用性を、次のヒトＮＰＹ１受容体活性検定によって示す。ヒトＮＰＹ１受容体結合活性検定 膜標品：組換えヒトＮＰＹ Ｙ１受容体を発現するバキュロウイルス感染Ｓｆ ９細胞を、細胞懸濁液５００ｍＬのバッチを遠心分離によってペレット化した４ ２〜４８時間の時点で採取した。それぞれのペレットを、溶解緩衝液（１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ，２５０ｍＭスクロース，０．５μｇ／ｍｌロイペプチン，２μｇ ／ｍｌアプロトニン，２００μＭ ＰＭＳＦおよび２．５ｍＭ ＥＤＴＡ，ｐＨ ７．４）３０ｍＬ中に再懸濁させ、Dounceホモジナイザーを用いて５０ストロー クで穏やかに均一化した。ホモジネートを４℃において５３６×ｇで１０分間遠 心分離して核をペレット化した。その上澄みを新しい試験管中に集め、同緩衝液 中において４８，０００×ｇで４０分間２回遠心分離した。最終ペレットを、５ ｍＭ ＥＤＴＡ含有ＰＢＳ １０ｍＬ中にDounce均一化によって再懸濁させ、− ８０℃においてアリコートで貯蔵した。 ［¹²⁵Ｉ］ＰＹＹ結合検定：精製された膜をＰＢＳで洗浄し、結合用緩衝液［ ５０ｍＭトリス（ＨＣｌ），５ｍＭ ＫＣｌ，１２０ｍＭ ＮａＣｌ，２ｍＭ ＣａＣｌ₂，１ｍＭ ＭｇＣｌ₂，０．１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ），ｐ Ｈ７．４］中に静かにピペッティングすることによって再懸濁させた。シリコー ン化(sigmacote，sigma)ポリプロピレン試験管に対して、競合分析用の０．０５ ０ｎＭ［¹²⁵Ｉ］ＰＹＹ（ブタ）または飽和分析用の０．０１０〜０．５００ｎ Ｍ［¹²⁵Ｉ］ＰＹＹ（ブタ）の他に、膜（５μｇ）を加えた。受容体親和性に対 するグアニンヌクレオチド作用の評価には、ＧＴＰを１００μＭの最終濃度で加 えた。冷代替物を１０^-12Ｍ〜１０^-6Ｍの濃度で加えて、０．２５０ｍＬの最終 容量にする。非特異的結合は、１μＭ ＮＰＹ（ヒト）の存在下で測定され、全 結合の１０％未満を占めた。室温で２時間インキュベーション後、その反応を急 速真空濾過によって終結させた。試料を、予め浸漬されたＧＦ／Ｃ whatmanフィ ルター（１．０％ポリエチンミン２時間）上で濾過し、ＢＳＡを欠いた冷結合用 緩衝液５ｍＬで２回洗浄した。残留する結合放射能をγ計数によって測定した。 Ｂｍａｘ、ＫｄおよびＫｉを算定するために、SigmaPlotソフトウェア（Jandel ）を用いて結合実験の結果を分析した。 化合物Ｉは、慣用的な無毒性の薬学的に許容しうる担体、アジュバントおよび ビヒクルを含有する用量単位製剤で、経口、局所、非経口によって、吸入若しく は噴霧によって、または肛門に投与することができる。本明細書中で用いられる 非経口という用語には、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または注入法が 含まれる。更に、化合物Ｉおよび薬学的に許容しうる担体を含む医薬製剤を提供 する。化合物Ｉを含有する医薬組成物は、経口使用に適した形で、例えば、錠剤 、トローチ、口中錠、水性若しくは油性懸濁剤、分散性散剤若しくは顆粒剤、乳 剤、硬若しくは軟カプセル剤、またはシロップ剤若しくはエリキシル剤としてあ りうる。 経口使用のための組成物は、医薬組成物の製造に関して当該技術分野で知られ ているいずれの方法によっても製造することができ、このような組成物は、薬学 的に優れた且つ口当たりの良い製剤を提供するために、甘味剤、着香剤、着色剤 および保存剤から成る群より選択される１種類またはそれ以上の薬剤を含有して よい。錠剤は、錠剤の製造に適した無毒性の薬学的に許容しうる賦形剤との混合 物で活性成分を含有する。これら賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナト リウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希 釈剤；造粒剤および崩壊剤、例えば、コーンスターチまたはアルギン酸；結合剤 、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアラビアゴム、および滑沢剤、例えば、ス テアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであってよい。錠剤は、コ ーティングされていなくてよいし、または胃腸管内での崩壊および吸収を遅らせ 、それによって一層長期間にわたる持効作用を与えるように、既知の技法によっ てコーティングされていてよい。例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジ ステアリン酸グリセリンなどの期間遅延材料を用いてよい。 経口使用の製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、 リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセル剤として 、または活性成分が水または油性基剤、例えば、ラッカセイ油、流動パラフィン またはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセル剤として与えられてもよ い。 水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤との混合物で活性成分を含有 する。このような賦形剤は、懸濁化剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセ ルロース、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナ トリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムであり ；分散助剤または湿潤剤は、天然に存在するホスファチド、例えば、レシチン、 または脂肪酸、例えば、ポリエキシエチレンステアラートとアルキレンオキシド の縮合生成物、または長鎖脂肪アルコール、例えば、ヘプタデカエチレンオキシ セタノールとエチレンオキシドの縮合生成物、またはポリオキシエチレンソルビ トールモノオレアートなどの脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エス テルとエチレンオキドの縮合生成物、または脂肪酸および無水ヘキシトールから 誘導される部分エステル、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレアートとエ チレンオキドの縮合生成物であってよい。水性懸濁剤は、１種類またはそれ以上 の保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｎ−プロピル、１種類 またはそれ以上の着色剤、１種類またはそれ以上の着香剤、およびスクロースま たはサッカリンなどの１種類またはそれ以上の甘味剤も含んでいてよい。 油性懸濁剤は、植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油若しくは ココナツ油中、または流動パラフィンなどの鉱油中に活性成分を懸濁させること によって製剤化されうる。油性懸濁剤は、増粘剤、例えば、蜜蝋、硬パラフィン またはセチルアルコールを含有してよい。上記のもののような甘味剤および着香 剤を加えて、口当たりのよい経口用製剤を与えることができる。これら組成物は 、アスコルビン酸などの抗酸化剤の添加によって保存されうる。 水の添加による水性懸濁液の製造に適した分散性散剤および顆粒剤は、分散助 剤または湿潤剤、懸濁化剤および１種類またはそれ以上の保存剤との混合物で活 性成分を与える。適当な分散助剤または湿潤剤および懸濁化剤は、上に既述され たものによって例示される。更に別の賦形剤、例えば、甘味剤、着香剤および着 色剤も存在してよい。 本発明の医薬組成物は、水中油エマルジョンの形でもあってもよい。その油状 相は、植物油、例えば、オリーブ油若しくはラッカセイ油または鉱油、例えば、 流動パラフィン、またはこれらの混合物であってよい。適当な乳化剤は、天然に 存在するガム、例えば、アラビアゴムまたはトラガカントゴム、天然に存在する ホスファチド、例えば、ダイズ、レシチン、および脂肪酸およびヘキシトール無 水物から誘導されるエステルまたは部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレ アート、並びにエチレンオキシドとこれら部分エステルの縮合生成物、例えば、 ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートでありうる。エマルジョンは、甘 味剤および着香剤も含有しうる。 シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレ ングリコール、ソルビトールまたはスクロースと一緒に製剤化されうる。このよ うな製剤は、粘滑剤、保存剤、着香剤および着色剤も含有しうる。医薬組成物は 、滅菌注射用水性または油脂性懸濁液の形であってよい。この懸濁液は、既知の 技術にしたがって、上述の適当な分散助剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて 製剤化されうる。滅菌注射用製剤は、無毒性の非経口で許容しうる希釈剤または 溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中溶液 としてもありうる。用いることができる許容しうるビヒクルおよび溶媒の中には 、水、リンガー液および等張塩化ナトリウム溶液がある。更に、滅菌固定油を溶 媒または懸濁基剤として慣用的に用いる。この目的には、合成モノ−またはジグ リセリドを含めたいずれの無刺激固定油も用いることができる。更に、オレイン 酸 などの脂肪酸は、注射用製剤中で用いられる。 化合物Ｉは、薬物の肛門投与用坐剤の形で投与されてもよい。これら組成物は 、常温で固体であるが直腸温度で液体である適当な無刺激性賦形剤と一緒に薬物 を混合することによって製造することができ、したがって、これらは直腸内で溶 融して薬物を放出するであろう。このような材料は、カカオ脂およびポリエチレ ングリコールである。 化合物Ｉは、滅菌基剤中で非経口投与することができる。薬物は、用いられる ビヒクルおよび濃度により、そのビヒクル中に懸濁させるかまたは溶解させるこ とができる。好都合に、局所麻酔薬、保存剤および緩衝剤などのアジュバントを 、ビヒクル中に溶解させることができる。 約０．１ｍｇ〜約１４０ｍｇ／キログラム体重／日の程度の用量レベルは、上 に示された状態の治療において有用である（約０．５ｍｇ〜約７ｇ／患者／日） 。担体材料と組合わされて単一剤形を製造することができる活性成分の量は、治 療される宿主および具体的な投与方式によって異なるであろう。単位剤形は、概 して、約１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含有するであろう。 しかしながら、いずれかの特定の患者に具体的な用量レベルは、年齢、体重、 全身の健康状態、性別、治療食、投与時間、投与経路および排泄速度、薬物組合 わせ、および治療中の具体的な疾患の重症度を含めた様々な因子に依るというこ とは理解されるであろう。 実施例１シス−１−（３−エトキシフェニル）−１−（４−フェニルピペラジン−１−イ ル）−４−メチルシクロヘキサン ａ．１−（１−シアノ−４−メチルシクロヘキシル）−４−フェニルピペラジ ン ：Ｎ−フェニルピペラジン（３７ｍｌ，４０ｇ，２４５ミリモル）を水３００ ｍｌ中に懸濁させた。そのｐＨを、１０％ＨＣｌおよび２５％ＮａＯＨを用いて ３〜４に調整した。４−メチルシクロヘキサノン（３０ｍｌ，２７ｇ，２４４ミ リモル）を加えた後、ＫＣＮ（１６ｇ，２４５ミリモル）を加えた。その混合物 を室温で１５時間撹拌し、その間に生成物が凝固した。その生成物を濾過によっ て集め、水で洗浄し、２−プロパノールで研和し、濾過した後、５０℃で一晩中 真空乾燥させて、所望の生成物５８ｇ（収率８４％）をおよそ２：１のジアステ レオマー混合物として与えた。 Ｔｌｃ Ｒｆ＝９：１のヘキサン：酢酸エチル中で０．２５および０．３。 ｂ ．３−ブロモエトキシベンゼン：水素化ナトリウム（１８．4g，60％油分散液， ４６０ミリモル）を１０００ｍＬのＤＭＦ中に懸濁させ、０℃まで冷却した。３ −ブロモフェノール（７２ｇ，４１９ミリモル）を滴下漏斗中に入れ、ヒートガ ンで溶融させ、そして滴加した。添加後、その混合物を０℃で３０分間撹拌した 。次に、ヨウ化エチル（４０ｍＬ，７８ｇ，５０３ミリモル）を滴加し、その混 合物を１２時間撹拌して室温まで暖めた。次に、水（１０００ｍｌ）の慎重な添 加によってその反応を急冷した後、４×５００ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出した。有 機層を８×２００ｍｌのＨ₂Ｏで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、濾過した後 、濃縮した。残留物を容器内真空下で蒸留して＞１２０℃で沸騰する留分を集め て、所望の生成物７０ｇ（収率８４％）を与えた。 密度＝１．４７ｇ／ｍｌ。 ｃ．マグネシウム削り屑（３．４ｇ，１４０ミリモル）を２０ｍｌの乾燥ＴＨ Ｆ中にアルゴン下で懸濁させた。ジブロモエタン（２ｍｌ，７ミリモル）を加え てマグネシウムを活性化させた。３−ブロモエトキシベンゼン（２０ｇ，１３． ５ｍｌ，９９ミリモル）を滴加した。添加完了後、その混合物を８０ｍｌの乾燥 ＴＨＦで希釈し、２時間還流させた。その溶液を室温まで冷却し、そして１−（ １−シアノ−４−メチルシクロヘキシル）−４−フェニルピペラジン（２０ｇ， ７０ミリモル）を固体として一度に全部加えた。その反応を７０℃で１２時間撹 拌した後、０℃まで冷却し、そしてＮＨ₄Ｃｌ溶液を２相が形成されるまで徐々 に加えることによって急冷した。固体を濾去し且つ捨て、濾液を濃縮した。残留 物をエタノール（５００ｍｌ）中に溶解させた。水酸化カリウム（２０ｇ，３５ ０ミリモル）を加え、その混合物を６０℃まで４時間加熱した。その混合物を室 温まで冷却し、濃縮した。残留物を冷水中に懸濁させ、濾過した。固体を冷エタ ノールで洗浄した後、１００：０．４の２−プロパノール：酢酸から再結晶させ て、１４．５ｇの純粋な標題生成物，ｍ．ｐ．＝７９〜８０℃を与えた。 実施例２シス−１−（３−エトキシフェニル）−１−（４−フェニルピペラジン−１−イ ル）−４−メチルシクロヘキサンのジメシレート塩 実施例１の生成物の一部分６ｇをアセトン９０ｍｌに対して加えて、透明な溶 液を生成した。メタンスルホン酸２．３ｍｌ（３．５５当量）を加えた。直ちに 結晶化が開始した。得られたスラリーを周囲条件下で一晩中撹拌した。生成物を 濾過によって集め、４５℃で真空乾燥させた。重量収率は７．３ｇ，９７．３％ であった。この物質は、ＤＳＣおよびＸ線回折によってＢ形であることが分った 。Ａ形への変換 Ｂ形は、イソプロパノールまたは酢酸エチル中において周囲条件下で７２時間 かまたは更に効率よく次の方法でＡ形に変換することができる。Ｂ形の一部分５ ｇを酢酸エチル１５０ｍｌに対して加えた。次に、そのスラリーを加熱して１５ 分間還流させた。熱を除去し、スラリーを周囲温度まで約１時間にわたって冷却 させた。そのスラリーを周囲条件下で２時間造粒し、その生成物を濾過によって 集めた。重量収率は４．４１ｇ，８８．２％であった。この物質は、ＤＳＣおよ びＸ線回折によってＡ形であることが分った。

【手続補正書】 【提出日】１９９９年５月２４日（１９９９．５．２４） 【補正内容】 特許請求の範囲 『１． シス−１−（３−エトキシフェニル）−１−（４−フェニルピペラジン −１−イル）−４−メチルシクロヘキサンジメシレートである化合物。 ２． 請求項１に記載の化合物のＡ形である化合物。 ３． 請求項１に記載の化合物のＢ形である化合物。』

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 Ａ６１Ｋ 31/00 ６４３Ｄ Ａ６１Ｋ 31/495 31/495 // Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ， ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，Ｍ Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ， ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 コード，アリレザ・エス アメリカ合衆国コネチカット州06340，グ ロートン，テームズ・ハイト・レイン 75 (72)発明者 ホイップル，ローリー・エイ アメリカ合衆国コネチカット州06340，グ ロートン，メリディアン・ストリート・エ クステンション 689

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． シス−１−（３−エトキシフェニル）−１−（４−フェニルピペラジン −１−イル）−４−メチルシクロヘキサンジメシレートである化合物。 ２． 請求項１に記載の化合物のＡ形である化合物。 ３． 請求項１に記載の化合物のＢ形である化合物。 ４． 請求項２に記載の化合物および薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成 物。 ５． 過剰のニューロペプチドＹの存在を特徴とする哺乳動物の生理学的状態 を治療する方法であって、このような治療を必要としている哺乳動物に対して、 有効量の請求項２に記載の化合物を投与することを含む上記方法。 ６． 請求項２に記載の化合物を製造する方法であって、 ａ．請求項３に記載の化合物を溶媒中に懸濁させ； ｂ．場合により、上記懸濁液を加熱し；そして ｃ．上記請求項２に記載の化合物を単離することを含む上記方法。 ７． 溶媒が酢酸エチルである請求項６に記載の方法。 ８． 生理学的状態が摂食障害である請求項５に記載の方法。 ９． 生理学的状態が、 血管痙攣、心不全、ショック、心肥大、増加血圧、アンギナ、心筋梗塞、突然 心臓死、不整脈、末梢血管病、および損傷体液流、異常塊輸送または腎不全のよ うな異常な腎状態などの心臓、血管または腎系に関する障害または疾患； 冠状動脈手術並びに胃腸管の外科処置および手術中または後などの増加した交 感神経活性に関する状態； 脳梗塞、神経変性、てんかん、発作および発作に関係した状態、脳血管痙攣お よび出血、うつ病、不安、精神分裂病、および痴呆などの大脳疾患並びに中枢神 経系に関する疾患； 痛みまたは侵害受容に関する状態； 様々な形のイレウス、尿失禁およびクローン病などの異常胃腸運動および分泌 に関する疾患； 食欲不振および代謝障害などの異常な飲食摂取障害； 性的機能不全および生殖障害に関する疾患； 炎症に関係した状態または障害； 喘息などの呼吸疾患、および喘息および気管支収縮に関する状態；または 黄体化ホルモン、成長ホルモン、インスリンおよびプロラクチンなどの異常ホ ルモン放出に関する疾患から成る群より選択される請求項５に記載の方法。