JP3098035B2 - 認識機能を向上させる複素環式エーテル化合物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、ニューロン性ニコチンコリン作用チャンネ
ル受容体に対し選択性のコリン作用性リガンドである、
複素環式エーテル化合物およびその医薬組成物；これら
化合物の製造方法；並びにコリン作用性機能の低下を特
徴とするたとえば痴呆症および不安症のような認識障
害、神経障害および精神障害の処置、注意力欠如障害の
処置、タバコ製品の慢性もしくは長期間の使用を止めて
生ずる禁断症状の処置もしくは予防、並びにたとえばコ
カイン、ジアゼパムもしくはアルコールのような他の常
習物質の禁断賞状を伴なう不安症およびフラストレーシ
ョンの徴候緩和におけるこれら化合物の使用に関するも
のである。

発明の背景 痴呆症は極めて重大な健康問題として広く認識されて
いる。ナショナル・インスチチュート・オブ・エージン
グにより老齢社における痴呆症の50％以上を占めると確
認されているアルツハイマー氏病は65才以上のアメリカ
人における第４位もしくは５位の死亡原因である。85才
以上のアメリカ人の40％、すなわち４百万人のアメリカ
人（米国人口の最も増加している割合）がアルツハイマ
ー氏病を有する。パーキンソン氏病を有する全患者の25
％も、アルツハイマー氏病に似た痴呆症を有する。さら
に痴呆症、アルツハイマー氏病および多発性梗塞を有す
る患者の約15％に痴呆症が共存する。第３の最も一般的
な痴呆症の原因は、アルツハイマー氏病および血管性痴
呆症の後に、飲酒人口の約10％で生ずるアルコール依存
症に直接関連した生物脳障害に基づく認識障害である。

痴呆症に関連する形態学的および機能的欠損をもたら
す正確な分子的病変は、この10年間にわたる熱心な研究
努力にも拘らず不明確である。しかしながら、アルツハ
イマー氏病並びに血管性痴呆症およびアルコール依存症
に関連する生物脳障害に基づく認識障害につき特に一致
した異常性は、基礎前脳（BF）から皮質および海馬状隆
起の両者まで生ずるコリン作用系の退化である［Bigl e
t al.,in Brain Cholinergic Systems,M.Steriade and
D.Biesold,eds.,Oxford University Press,Oxford,199
0,pp.364−386］。特に、アルツハイマー氏病に罹患し
た患者の脳からの神経化学的証拠は、コリン作用性ニュ
ーロンの機能のマーカーにおける確実な低下を示してい
る［Perry et al.,Br.Med.J.1978,2:1457;Reisine et a
l.,Brain Res.1978,159:477;Coyle et al.,Science 198
3,219:1184;and McGeer et al.,Neurology 1984,34:74
1］。アルツハイマー氏病により影響を受ける多くの他
の神経伝達系も存在するが［Davies,Med.Res.Rev.1983,
3:221］、この種の異常性の相対的発生は対して一貫せ
ず、或いはその作用はこれらコリン作用性ニューロン機
能マーカーにおける低下よりも顕著でない。より詳細に
は、ニコチンコリン作用性チャンネル受容体における相
当な低下（30〜50％）が、常にアルツハイマー氏病もし
くはパーキンソン氏病を有する患者の脳にて報告されて
おり［Kellar et al.,Brain Res.,1987,436:62;and Whi
tehouse et al.,Neurol.1988,38:720］、これに対しム
スカリンコリン作用性受容体における変化は対して顕著
でなく受容体サブタイプに対する依存性が大である。

しかしながら、コリン作用性神経伝達系の退化は痴呆
症を有する個人に限らない。これはそれ以外の点では健
康な老齢者およびラットでも見られる。基礎前脳におけ
るコリン作用性マーカーの低下、アセチルコリンに関す
る生合成および分解酵素の皮質活性における低下、組織
スライスからアセチルコリンを放出する能力の低下、お
よび多くの皮質ニコチンコリン作用性チャンネル受容体
の低下が、これらそれ以外の点では健康な老齢者個人で
報告されている［Giacobini,J.Neurosci.Res.1990,27:5
48参照］。さらに、残存するコリン作用性ニューロンに
つき老齢は基礎前脳から皮質への存在するパルス流動に
関する一時的再生の低下をもたらしうる［Aston−Jones
et al.,Brain Res.1985,325:271］。薬理学的研究は、
これら知見と一致して少なくとも部分的にコリン作用性
メカニズムがアルツハイマー氏病に罹患した老齢動物お
よび人間における記憶障害の原因となることを示唆して
いる［DrachmanおよびLeavitt,Arch.Neurol.1974,30:11
3;Bartus et al.,Science 1982,217:408］。

アルツハイマー氏病の神経退化過程に関連する他の臨
床的相関関係は、コリン作用欠損が生ずる領域に主とし
て平行する領域にて、局部的な脳血流および脳グルコー
ス利用性の低下を包含する［Ingvar and Risberg,Exp.B
rain Res.,1962,3:195;Ingvar et al.,Aging:Alzheimer
s Disease,Senile Dementia and Related Disorders Vo
l.7,R.Katzman,R.D.Terry,and K.L.Bick,eds.,Raven Pr
ess,1978,p.203;and Dastur,J.Cerebral Blood Flow ＆
Metabol.,1985,5:1］。事実、脳血流の日常の測定は痴
呆症を有すると共に特にアルツハイマー氏病を有すると
疑われる患者を評価するのに有用な方法となりうること
が示唆されている。

「正常かつ健康」な老齢者［Dastur,J.Cerebral Bloo
d Flow ＆ Metabol.1985,5:1］およびラット［Smith et
al.,Brain,1980,103:351;and Buchweitz−Milton and
Weiss,Neurobiol.Aging,1987,8:55］における休止する
脳血流および脳グルコース利用性に対する老化の作用に
関し相反する報告が存在する。脳血流および脳グルコー
ス利用性の低下が一般に老齢者で報告されているが、こ
れら低下は他の進行中の脳機能不全に比べれば、副次的
であることが示唆されている。しかしながら、薬理学的
および生理学的変調に対する代謝的および脳血管的反応
の欠損が常に報告されている。基礎前脳の電気刺激によ
り生ずる脳血流の増加が年齢に関連する障害を示すとい
うラットにおける最近の知見は特に興味がある［Linvil
le and Arneric.Soc.Neurosci.Abstract,1989,15:17.
5］。事実、学習阻害の程度と老齢ラットにおける皮質
脳血流の低下程度とを比較する研究は高い相関関係を示
すIBerman et al.,Neurobiol.Aging,1988,9:691］。

最近の臨床的証拠は、アルツハイマー氏病の患者で観
察される特徴的な潅流異常が局部的なニコチンコリン作
用欠損を反映することを示唆している［Prohovnik,Neur
obiol.Aging,1990,11:262］。特にメカミルアミン、す
なわち中枢作用性のニコチンリセプタ拮抗剤は、人間の
頭頂側頭部皮質（すなわちアルツハイマー氏病患者の機
能的脳イメージが阻害されると既に判明している皮質の
領域）における休止皮質灌流を低下させる。この知見と
一致して、基礎前脳により支配される前頭頂部皮質にお
ける脳血流の調整もラットにてニコチン性メカニズムに
依存する［Arneric,J.Cerebral Blood Flow ＆ Metabo
l.,1989,9（Suppl.1）:S502］。

慢性アルコール依存症、より詳細にはアルツハイマー
氏病および通常の老化のような生物脳障害は、コリン作
用性ニューロンが生ずるような脳領域（基礎前脳）およ
びこれらが突出する領域（脳皮質）にて皮質脳血流の拡
散低下をも特徴とする［Lafti ＆ Meyer,Cerebrovasc.a
nd Brain Metab.Rev,1989,1:2］。さらに、検討した全
神経伝達系のうち、コリン作用系に対するアルコールの
神経毒性作用が最も重要であると思われる。

直観的に、特定の病因的過程にも拘らず認識過程を向
上させる療法は、充分な脳血流と脳グルコース利用性と
基礎前脳から生ずるコリン作用性神経伝達との間の良好
に調整されたバランスを維持することに依存する。

パイロット臨床試験が示唆するところでは、ニコチン
は注意力欠如の急性処置およびアルツハイマー氏病に関
連する情報処理に有用である［Sahakian et at.,Brit.
J.Psych.,1989,154:797;Newhouse et al.,Psychopharma
col.,1988,95:171］。急性的および慢性的に投与される
ニコチンは両者ともラットにおける認識機能を向上させ
［Levin et al.,Behav.Neural.Biol.,1990,53:269］、
すなわち老齢動物で観察される作用をも向上させる［Cr
egan et al.,Soc.Neurosci.Abstract,1989,15:2952］こ
とが示されている。逸話的証拠は、個人による喫煙とア
ルツハイマー氏病に罹患する患者の傾向との間にはマイ
ナスの相関関係を示唆する。これら知見は、黒質線条体
ドーパミン系の半切断またはMPTP−誘発破壊に続くニュ
ーロン機能と血管機能との両者に対する慢性投与ニコチ
ンの神経再生／神経保護作用を示す付加的動物試験によ
り支持される［Janson et al.,Prog.Brain Res.,1989,7
9:257;and Owman et al.,Prog.Brain Res.,1989,79:26
7］。面白いことに、リセプタ作用物質で典型的に見ら
れるリセプタの古典的な下降調節と対比し、慢性ニコチ
ン投与は親和性に影響することなくリセプタの個数を上
方調節する（50〜100％）［Benwell et al.,J.Neuroche
m.,1988,50:1243］。この作用は人間およびたとえばラ
ットのような小動物の両者で生ずる［Lapchack et al.,
J.Neurochem.,1989,52:483］。

しかしながら、現存するコリン作用性チャンネル作用
剤は治療的に最適でない。これは望ましくない薬理効果
（たとえばアレコリンおよびニコチンの場合）、貧弱な
効能および選択性の欠如（たとえばRS−86の場合）、貧
弱なCNS浸透性（たとえばカルバコールの場合）、また
は貧弱な経口生物利用性（たとえばニコチンの場合）に
基づいている。たとえばRS−86は心臓および皮質組織に
存在するコリン作用性リセプタに対し同様な親和性を有
し、心臓リセプタにて充分な作用剤であるが、これは皮
質リセプタでは部分的な作用剤でしかない［S.B.Freedm
an,British Journal of Pharmacology,1986,87:29P］。
さらに公知の薬剤は低温症、低運動症、並びにたとえば
縮瞳、催涙、排便および頻摶を含め振せんおよび末梢の
副作用を包含する多くの望ましくない中枢作用物質作用
を有する［Benowitz et al.,in:Nicotine Psychopharma
cology,S.Wonnacott,M.A.H.Russell,＆ I.P.Stolerman,
eds.,Oxford University Press,Oxford,1990,pp.112−1
57;and M.Davidson,et al.,in Current Research in Al
zheimer Therapy,E.Giacobini and R.Becker,ed.;Taylo
r ＆ Francis:New York,1988;pp 333−336 コリン作用性機能と脳血流とを向上させて認識能力の
低下を処置する他、アルツハイマー氏病の初期段階に伴
なう他の精神障害を症状的に処置することも望ましい。
初期の記憶喪失を伴なう殆どのアルツハイマー氏病患者
が経験する重症の攪乱を処置すべく、不安緩解剤が使用
されている［INPHARMA,March 16,1991,pg 20］。実際
に、不安緩解剤の使用がアルツハイマー氏病の処置手段
の重要な面となっている［Schmidt et al.,Drug Dev.Re
s.,1988,14:251］。ニコチンは不安緩解特性を有するこ
とが知られ［Pomerleau et al.,Addictive Behaviors,1
984,9:265］、したがってニコチンもしくは選択的ニコ
チン作用剤（すなわち活性化剤）はたとえばアルツハイ
マー氏病のような痴呆症に伴なう不安症の処置に有用で
ある。

有利な治療結果がニコチンもしくはコリン作用性チャ
ンネル活性化剤の投与により、これら薬剤の不安緩解特
性のため達成もしくは改善される他の場合は、注意力欠
如障害および薬物禁断症状を包含する。

活動過多を伴なう或いは伴なわない注意力欠如障害
（ADD）は、狂気および衝動性を特徴とする挙動障害で
ある。この障害を有する子供は特にたとえば学校にて持
続した注意力を必要とする環境にて集中しかつその衝動
性を抑制することができない障害を有する。この障害の
治療は見出されていないが、たとえばペモリンのような
刺激剤がADDの挙動徴候を管理すべく使用して成功を収
めている。ニコチンは、集中力と仕事達成とを向上させ
る能力［F.T.Etscorn,U.S.Patent 4,597,961,issued Ju
ly 1,1986;and D.M.Warburton and K.Wesnesin Smoking
Behavior,R.E.Thornton,ed.,Churchill−Livingston,E
dinburgh,1978,pp.19−43］のため、ADDを処置するのに
極めて有用である。

タバコの使用（特に巻タバコの喫煙）は、病気および
死亡をもたらす主たる因子であると古くから認識されて
いる。多くが発癌性であると知られた約4.000種の燃焼
副生物が巻タバコの煙に見出されている。巻タバコの煙
における３種の特に研究された成分のうち２種、すなわ
ちタールおよび一酸化炭素は多くの生命に有害な障害を
生ぜしめ或いは増大させることが判明している。タール
は特にしばしば肺、喉頭部、口腔部、食道などの癌を誘
発すると思われ、さらに肺気腫、慢性気管支炎および喫
煙者呼吸症候群を包含する呼吸病の原因にもなると思わ
れる。他方、一酸化炭素は血液におけるヘモグロビンと
結合して血液が酸素を運ぶ能力を低下させ、これも冠状
動脈病および動脈硬化症の発生源になると考えられてい
る。タバコ製品における第３の特に研究された最も薬理
学的に活性な物質はニコチンであり、これはタバコ依存
性を維持し、したがって喫煙者をタバコ使用の他の危険
にさらす原因となる作用剤である［J.H.Jaffe in Nicot
ine Pharmacology:Molecular,Cellular and Behavioral
Aspects,S.Wonnacott,M.A.H.Russell and I.P.Stolerm
an,eds.,Oxford Science Publications,Oxford,1990,p
p.1−37］。

喫煙中止に伴なうニコチン禁断症候群はニコチン欲
求、苛立ち、フラストレーションまたは怒り、不安症、
集中困難、不眠、心摶数低下、並びに食欲増加および体
重増加を特徴とする。ニコチンは、タバコ依存症を止め
ようとする人により経験される禁断症状を軽くすること
が見出されたことは驚くことに当らない。古く1942年に
ジョンストンが報告しているように［L.Johnston,Lance
t,1942,2:742］、ニコチンの注射は喫煙を止めた際に巻
タバコ喫煙者により経験される禁断症状を緩和する。極
く最近、二重盲検にてニコチンは禁断症状の多くの徴候
の出現を抑制または予防する際にプラセボよりもずっと
優秀であった［J.R.Hughes et al.,Psychopharmacolog
y,1984,83:82−7;N.G.Schneider et al.,Addictive Beh
avior,1984,9:149−56;R.J.West et al.,Jourmal of Ad
diction,1984,79:215−9;K.O.Fagerstrom in Nicotine
Rreplacement;a Critical Evaluation,O.F.Pomperleau
and C.S.Pomperleau,eds.,Alan R.Liss,Inc.,New York,
1988,pp.109−28,;and J.E.Henningfield and D.R.Jasi
nski,ibid,pp.35−61］。苛立ちおよび欲求は少なくと
も５回の独立した調節試験にて減少することも示された
が、不安症および集中困難も少なくとも２回の試験で減
少することが示された。ニコチンが少なくとも１回の試
験にて症状を緩和するのにプラセボよりも顕著に効果的
であることが示された他の喫煙禁断症状は、抑鬱症、空
腹、体調不満および社交性を包含する。さらにニコチン
は怒り、苛立ち、フラストレーションおよび緊張感の緩
和に効果的であることも判明しているが、一般的な応答
抑圧、眠気もしくは鎮静を生ぜしめずに仕事完結に集中
する能力を増大させる［R.R.Hutchinson et al.,U.S.Pa
tent 3,879,794,issued March 11,1975］。

タバコ禁断症状の徴候を緩和する１つの対策は、たと
えば経皮パッチ方式でニコチン自身を供給する一層効率
的な方法を開発することであった［F.T.Etscorn,U.S.Pa
tent 4,597,961,issued July 1,1986］。この対策に伴
なう主たる問題はニコチンの非選択的効果であり、特に
ニコチンが心臓に及ぼす心臓仕事量および酸素要求を増
大させる刺激剤作用である。選択的コリン作用性チャン
ネル活性化剤は、僅かな心臓血管の負担にて禁断症状を
緩和するのに同等な効能を有することが予想される。

一般に常習物質の禁断症状はその特定物質を中止する
と不安症およびフラストレーションを特徴とする症状を
経験する。これら感情的障害は治療の失敗をもたらし、
その結果として物質依存性に引き戻される。怒り、苛立
ち、フラストレーションおよび緊張感などの低下を含
め、これら徴候を緩和することは禁断薬物の欲求を除去
しないが、個人の対処能力および集中能力を向上させる
薬剤は禁断症状の処置を成功させるチャンスを大いに向
上させるであろう。

今回、本発明による化合物は、これらの問題を処理す
るのに有用な選択的かつ有能なコリン作用性チャンネル
活性化剤もしくはリガンドであることが突き止められ
た。

鎮静および降圧活性を有する各種の複素環式化合物が
シェフラー等の一般的開示［米国特許第4,643,995号］
に包含され、これらは２−ピリジンオキシメチレン基に
より置換された２−ピロリジン化合物、特に式 の化合物を包含し、これは本発明の３−ピリジル化合物
の２−ピリジル同族体である。トミオカ等［Chem.Phar
m.Bull.,1990,38:2133−５］がこの化合物を実際に製造
した最初の人であった（CAS RN＝130894−09−６）
が、彼等はキラルヒドロキシル化反応のためのリガンド
としてのみこの化合物の使用を開示している。

或る種の他の２−ピリジル化合物は特にエンゲル等に
より米国特許第4,946,836号において鎮静活性を有し、
構造： ［式中、Ａは−CO−CHR³−NH₂であり、ここでR³は他の
多数の中で水素またはC₁〜C₆−アルキル基とすることが
できる］ を有すると開示されている。しかしながら、本発明によ
る化合物の３−ピリジン結合と比較し２−ピリジン結合
にて相違する化合物、すなわち式 および の化合物は結合分析にてそれぞれ504nMおよび＞1000nM
のK_i値を有し、これら数値は本発明の３−ピリジン同族
体の結合よりも遥かに低い。本発明による位置異性体は
エンゲル等の化合物および他の隣接位置異性体からは予
想しえない性質および利用性を有し、エンゲル等の刊行
物には決して開示も示唆もされていない。

ヘテロシクロオキシ基で３−位置が置換されたピロリ
ジンもしくはアゼチジンを有する各種の他の化合物も開
示されている［U.S.Patents 4,592,866 to A.D.Cale;4,
705,853 to A.D.Cale;4,956,359 to Taylor et al.,and
5,037,841 to Schoehe et al.参照］。

発明の要点 本発明は、式 ［式中、Ａ、ＢおよびR²は特定の意味を有する］ の新規な複素環式エーテル化合物およびその医薬上許容
しうる塩もしくはプロドラグ、治療上有効量のこれら化
合物と医薬上許容しうるキャリヤもしくは希釈剤とから
なる医薬組成物、並びにコリン作用性機能の低下、たと
えば集中力欠如障害、痴呆症および認識障害に伴なう不
安症および物質乱用の禁断症状を特徴とする認識障害、
神経障害および精神障害の処置方法に向けられる。

発明の詳細な説明 コリン作用性チャンネル受容体における選択的かつ有
能なリガンドである本発明の選択的かつ有効な新規の複
素環式エーテル化合物は、ヘテロアリールオキシ基によ
り１−位置が置換されると共にアザシクロアルキルもし
くはアゾビシクロアルキル基により１−位置が置換され
たアルキル化合物であって、アルキル中心に対するアザ
シクロアルキルもしくはアザビシクロアルキル基の結合
はアザシクロアルキルもしくはアザビシクロアルキル基
の窒素原子に対しαの位置に存在し、式（Ｉ）： ［式中、Ａは （ｉ） （ここでｎは１、２もしくは３であり； R¹はＨもしくはC₁〜C₆−アルキルであり； R³はＨであり、またはｎが２であれば４−位置にて一置
換されると共にＯ−Ｗであり、ＷはＨ、下記に定義する
C₁〜C₃−アルキル、CH₂OH、CH₂−Ｏ−メチル、Br、Clも
しくはＦであり、または４−および５−位置で二置換さ
れ、４−置換のR³はＯ−Ｗであり、Ｗは上記の意味を有
し、５−置換のR³はC₁〜C₃−アルキルである］； （ii） （ここでｍは１または２であり、R¹は上記の意味を有す
る）； （iii） （ここでｐは１もしくは２である）； （iv） （ここでｑおよびｒは独立して０、１もしくは２であ
り、ただしｑおよびｒは同時には０とすることができな
い）；および （ｖ） （ここでｓおよびｔは独立して０、１もしくは２であ
り、ただしｓおよびｔは同時には０とすることができな
い） よりなる群から選択され； R²はＨもしくはC₁〜C₆−アルキルであり； Ｂは （ｉ） （ii） （ここでR⁴はＨであるか、または２−、４−、５−もし
くは６−位置にてヒドロキシル、下記定義するC₁〜C₃−
アルキルもしくはC₁〜C₃−アルコキシにより一置換さ
れ；または４−、５−もしくは６−位置にてBr、Clもし
くはＦにより一置換される）； （iii） （iv） （ｖ） （vi） および （vii） よりなる群から選択され、ただしＡが選択肢（iii）か
ら選択されればＢは選択肢（ii）および（vi）から選択
せねばならず；またはＢがR⁴を２−メチルとする選択肢
（ii）から選択されると共にＡが選択肢（ｉ）から選択
されれば、R¹はＨでなければならない］ によって示され、或いはその医薬上許容しうる塩もしく
はプロドラグである。

本発明の好適具体例は、 Ａが ［ここでｎは１もしくは２であり;R¹およびR³は上記の
意味を有する］； ［式中、ｍおよびR¹は上記の意味を有する］；または ［式中、ｓおよびｔは上記の意味を有する］ であり、 Ｂが ［式中、R⁴は上記の意味を有する］または であり、 R¹およびR²がＨであり、たはR¹がメチルでありかつR²が
メチルである式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容し
うる塩もしくはプロドラグにより示される。

本発明のより好適な具体例は、 Ａが ［式中、ｎは１もしくは２であり;R³はＨであり、R¹お
よびR²はＨであるか、またはR¹がメチルでりかつR²がＨ
である］ であり、 Ｂが ［式中、R⁴は上記の意味を有する］ である式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容しうる塩
もしくはプロドラグにより示される。

次の化合物が本発明による新規な化合物の代表例であ
る： ３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメチルオ
キシ）ピリジン； ３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメチルオキシ）ピリジ
ン； ２−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメチルオ
キシ）ピラジン； ３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメチルオ
キシ）ピリジン； ２−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメチルオ
キシ）−６−クロルピリダジン； １−（メチル）−２−（Ｓ）−（１−（３′−ピリジル
オキシ）エチル）ピロリジン； ３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメチルオキシ）ピラジ
ン； ２−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメチルオ
キシ）ピラジン； ３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメチルオキシ）ピリジ
ン； ３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメチルオ
キシ）ピリジン； ２−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメチルオ
キシ）チアゾール； ２−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメチルオ
キシ）−６−クロルピリダジン； ６−クロル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−メチルオ
キシアゼチジニル）ピリダジン； ３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメチルオキシ）ピリジ
ン； ５−クロル−３−（２−（Ｓ）−ピロリシニルメチルオ
キシ）ピリジン； ５−クロル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジ
ニルメチルオキシ）ピリジン； ２−メチル−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメチルオ
キシ）ピリジン； ６−メチル−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメチルオ
キシ）ピリジン； ６−メチル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジ
ニルメチルオキシ）ピリジン； ４−ブロモ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメチルオ
キシ）ピリジン； ４−ブロモ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジ
ニルメチルオキシ）ピリジン； ３−（１−メチル−５−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジ
ニルメチルオキシ）ピリジン； ３−（trans−１−メチル−４−ヒドロキシ−２（Ｓ）
−ピロリジニルメチルオキシ）ピリジン； ３−（trans−1,4−ジメチル−２（Ｓ）−ピロリジニル
メチルオキシ）ピリジン； ３−（trans−１−メチル−４−エチル−２（Ｓ）−ピ
ロリジニルメチルオキシピリジン； ３−（１−メチル−２−ピペコリニルメチルオキシ）ピ
リジン； ４−メチル−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメチルオ
キシ）ピリジン； ５−ブロモ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジ
ニルメチルオキシ）ピリジン； ２−メチル−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメチルオ
キシ）ピリジン； ３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメチルオ
キシ）キノリン； ４−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメチルオ
キシ）イソキノリン； ６−クロル−３−（１−（８−ピロリジジニル）メチル
オキシ）ピリダジン； ３−（１−（８−ピロリジジニル）メチルオキシ）ピラ
ジン； ２−（１−（８−ピロリジジニル）メチルオキシ）チア
ゾール； （1R,4S）−３−（Ｒ）−（２−チアゾールオキシメチ
ル）−Ｎ−メチル−２−アザビシクロ［2.2.1］ヘプタ
ン； （1S,4R）−３−（Ｓ）−（２−チアゾールオキシメチ
ル）−Ｎ−メチル−２−アザビシクロ［2.2.1］ヘプタ
ン； （1S,4R）−３−（Ｓ）−（３−ピリジルオキシメチ
ル）−Ｎ−メチル−２−アザビシクロ［2.2.1］ヘプタ
ン； （1R,4S）−３−（Ｒ）−（３−ピリジルオキシメチ
ル）−Ｎ−メチル−２−アザビシクロ［2.2.1］ヘプタ
ン； ５−クロル−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメチルオ
キシ）ピリジン； ５−クロル−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジ
ニルメチルオキシ）ピリジン； ２−メチル−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメチルオ
キシ）ピリジン； ６−メチル−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジ
ニルメチルオキシ）ピリジン； ６−メチル−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメチルオ
キシ）ピリジン； ３−（１−エチル−２（Ｓ）−ピロリジニルメチルオキ
シ）ピリジン； ５−クロル−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメチルオ
キシ）ピリジン； ４−メチル−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメチルオ
キシ）ピリジン； ２−メチル−３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメチルオ
キシ）ピリジン；および ３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピペコリニルメチルオ
キシ）ピリジン またはその医薬上許容しうる塩もしくはプロドラグ。

次のものが本発明による好適な新規化合物の代表例で
ある： ３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメチルオ
キシ）ピリジン； ３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメチルオキシ）ピリジ
ン； ３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメチルオ
キシ）ピリジン； １−（メチル−２−（Ｓ）−（１−（３′−ピリジルオ
キシ）エチル）ピロリジン； ３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメチルオキシ）ピリジ
ン； ３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメチルオ
キシ）ピリジン； ３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメチルオキシ）ピリジ
ン； ５−クロル−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメチルオ
キシ）ピリジン； ５−クロル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジ
ニルメチルオキシ）ピリジン； ２−メチル−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメチルオ
キシ）ピリジン； ２−メチル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジ
ニルメチルオキシ）ピリジン； ６−メチル−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメチルオ
キシ）ピリジン； ６−メチル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジ
ニルメチルオキシ）ピリジン； ４−ブロモ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジ
ニルメチルオキシ）ピリジン； ３−（１−メチル−５−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジ
ニルメチルオキシ）ピリジン； ３−（trans−1,4−ジメチル−２（Ｓ）−ピロリジニル
メチルオキシ）ピリジン； ３−（trans−１−メチル−４−エチル−２（Ｓ）−ピ
ロリジニルメチルオキシピリジン； ４−メチル−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメチルオ
キシ）ピリジン； ５−ブロモ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジ
ニルメチルオキシ）ピリジン； ２−メチル−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメチルオ
キシ）ピリジン； ３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメチルオ
キシ）キノリン； （1S,4R）−３−（Ｓ）−（３−ピリジルオキシメチ
ル）−Ｎ−メチル−２−アザビシクロ［2.2.1］ヘプタ
ン； （1R,4S）−３−（Ｒ）−（２−ピリジルオキシメチ
ル）−Ｎ−メチル−２−アザビシクロ［2.2.1］ヘプタ
ン； ５−クロル−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメチルオ
キシ）ピリジン； ５−クロル−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジ
ニルメチルオキシ）ピリジン； ６−メチル−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジ
ニルメチルオキシ）ピリジン； ６−メチル−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメチルオ
キシ）ピリジン； ３−（１−エチル−２（Ｓ）−ピロリジニルメチルオキ
シ）ピリジン；および ５−クロル−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメチルオ
キシ）ピリジン またはその医薬上許容しうる塩もしくはプロドラグ。

次のものが本発明による好適な新規化合物の代表例で
ある： ３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメチルオキシ）ピリジ
ン； ３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメチルオ
キシ）ピリジン； ３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメチルオキシ）ピリジ
ン； ３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメチルオ
キシ）ピラジン； ３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメチルオキシ）ピリジ
ン； ５−クロル−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメチルオ
キシ）ピリジン； ５−クロル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジ
ニルメチルオキシ）ピリジン； ６−メチル−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメチルオ
キシ）ピリジン； ６−メチル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジ
ニルメチルオキシ）ピリジン； ５−ブロモ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジ
ニルメチルオキシ）ピリジン； ２−メチル−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメチルオ
キシ）ピリジン； ５−クロル−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメチルオ
キシ）ピリジン； ６−メチル−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメチルオ
キシ）ピリジン；および ５−クロル−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメチルオ
キシ）ピリジン またはその医薬上許容しうる塩もしくはプロドラグ。

さらに本発明は、医薬上有効量の式（Ｉ）の化合物と
医薬上許容しうるキャリヤもしくは希釈剤とからなる医
薬組成物にも向けられる。

さらに本発明の他面において、式（Ｉ）の化合物を投
与することによる人間および低級哺乳動物におけるコリ
ン作用性機能の低下を特徴とする認識障害、神経障害お
よび精神障害の処置方法が提供される。

「C₁〜C₃−アルキル」および「C₁〜C₆−アルキル」は
分枝鎖もしくは直鎖の１〜３個もしくは１〜６個の炭素
原子を有する未置換のアルキル基を意味し、限定はしな
いがメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、ｔ−ブチル、sec−ブチルもしくはイソブチ
ルを包含し、或いはさらにC₁〜C₆−アルキルについては
ネオペンチルもしくはｎ−ヘキシルなどを包含する。

「C₁〜C₃−アルコキシ」は分技鎖もしくは直鎖の１〜
３個もしくは１〜６個の炭素原子を有する未置換のアル
キル基を意味し、限定はしないがメチル、エチル、ｎ−
プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、se
c−ブチルもしくはイソブチルを包含し、これらが酸素
結合原子に結合する。

ここで用いる「アザシクロアルキル」は環中に１個の
窒素原子と３〜５個の炭素原子とを有する飽和の単環式
化合物を意味し、アゼチジン、ピロリジンおよびピペリ
ジンを包含する。

ここで用いる「アザビシクロアルキル」は両環中に共
通の１個の窒素原子を有すると共に各環に４〜５個の炭
素原子を有する飽和の二環式化合物を意味し、限定はし
ないが１−アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン、２−アザ
ビシクロ［2.2.1］ヘプタンおよびピロリジジンを包含
する。

ここで用いる「ヘテロアリールオキシ」は１個もしく
は２個の窒素原子と必要に応じさらに１個の酸素もしく
は硫黄原子と３〜９個の窒素原子とを有する芳香族化合
物を意味し、限定はしないがピリジン、ピリダジン、ピ
ラジン、キノリン、イソキノリン、ピリミジンおよびイ
ソチアゾールを包含する。

「プロドラグ」という用語は、生体内で急速に変換さ
れて、たとえば血液内での加水分解により式（Ｉ）の原
化合物を生成する化合物を意味する。T.ヒグチおよびV.
ステラは、刊行物［Prodrugs as Novel Delivery Syste
ms,Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series,American C
hemical Society（1975）］にてプロドラグの概念につ
き充分検討している。カルボキシル基を有する化合物の
プロドラグとして有用なエステルの例は刊行物［Biorev
ersible Carriers in Drug Design:Theory and Applica
tion,edited by E.B.Roche,Pergamon Press（1987）］
の第14〜21頁に見ることができる。

「プロドラグエステル基］という用語は、生理学的条
件下で加水分解される数種の任意のエステル形成基を意
味する。プロドラグエステル基の例はピボイルオキシメ
チル、アセトキシメチル、フタリジル、インダニルおよ
びメチキシメチル、並びに当業界で知られたこの種の他
の基を包含する。

ここで用いるコリン作用性薬剤および組成物の「投
与」という用語は経口的、非経口的、吸入スプレー、鼻
腔内、肛門内もしくは舌下ルートにて摂取する全身的使
用、或いは局部的に軟膏、ペースト、クリーム、ローシ
ョン、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤もしくは経
皮パッチとして、慣用の無毒性かつ医薬上許容しうるキ
ャリヤ、アジュバントおよびベヒクルを所望に応じ含有
する投与単位形態組成物としての使用を意味する。

ここで用いる「非経口」という用語は静脈内、筋肉
内、腹腔内、胸骨内、皮下および関節内注射、並びに輸
液技術を包含する。

「医薬上許容しうる」という用語は、人間および動物
の組織と接触させて使用するの適し、不当な毒性、苛立
ち、アレルギー反応などを与えない健全な医学判定の範
囲内にあって合理的な利点／危険の比に適合し、精神学
的、神経学的、心臓血管的および常習的な挙動障害の処
置における意図する用途につき有効であるような塩類、
アミド類およびエステル類を意味する。医薬上許容しう
る塩は当業界で周知されている。たとえばS.M.バージ等
は刊行物［J.Pharmaceutical Sciences,66:1−19,197
7］に詳細に医薬上許容しうる塩を記載している。これ
ら塩類は、式（Ｉ）の化合物の最終的な単離および精製
に際しその場で作成することができ、或いは遊離塩基を
適する有機酸と反応させて別途に作成することができ
る。代表的な酸付加塩は塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸
塩、重硫酸塩、酢酸塩、修酸塩、吉草酸塩、オレイン酸
塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、
硼酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、燐酸塩、トルエンスルホ
ン酸塩、メタンスルホン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸
塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、アスコルビン
酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリ
ル硫酸塩などを包含する。代表的なアルカリもしくはア
ルカリ土類金属塩はナトリウム、カルシウム、カリウ
ム、マグネシウムの塩類などを包含する。式（Ｉ）の化
合物の医薬上許容しうる無毒性アミドの例はC₁〜C₆−ア
ルキルカルボン酸（ここでアルキル基は直鎖もしくは分
技鎖である）、芳香族カルボン酸（たとえば安息香酸お
よび複素環式カルボン酸、たとえばフラン−２−カルボ
ン酸を包含する）またはニコチン酸から誘導されるアミ
ドを包含する。式Ｉの化合物のアミドは慣用方法により
作成することができ、アミノ酸および式Ｉのアミンのポ
リペプチド誘導体を包含する。

ここで用いる「医薬上許容しうるキャリヤ」という用
語は、無毒性の不活性な固体、半固体もしくは液体の増
量剤、希釈剤、カプセル化材または任意の種類の処方助
剤を意味する。医薬上許容しうるキャリヤとして作用し
うる材料の例はたとえば乳糖、グルコースおよびシュー
クロースのような糖類；たとえばコーンスターチおよび
馬鈴薯澱粉のような澱粉類；たとえばナトリウムカルボ
キシメチルセルロース、エチルセルロースおよび酢酸セ
ルロースのようなセルロースおよびその誘導体；粉末化
されたトラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；たとえ
ばココア脂および座薬ワックスのような賦形薬；たとえ
ば落花生油、綿実油、サフラワ油、ゴマ油、オリーブ
油、コーン油および大豆油のような油類；たとえばプロ
ピレングリコールのようなグリコール類；たとえばグリ
セリン、ソルビトール、マニトールおよびポリエチレン
グリコールのようなポリオール類；たとえばオレイン酸
エチルおよびラウリン酸エチルのようなエステル類；寒
天；たとえば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニ
ウムのような緩衝剤；アルギン酸；パイロゲンフリーの
水；等張性塩水；リンガー氏溶液；エチルアルコールお
よび燐酸塩緩衝溶液；並びに医薬組成物で使用される他
の無毒性の適合物質である。たとえばラウリル硫酸ナト
リウムおよびステアリン酸マグネシウムのような湿潤
剤、乳化剤および滑剤、並びに着色料、離型剤、被覆
剤、甘味料、着香料および香料、保存料および酸化防止
剤も処方業者の判定により組成物中に存在させることが
できる。医薬上許容しうる酸化防止剤の例は水溶性の酸
化防止剤、たとえばアスコルビン酸、システイン塩酸
塩、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜
硫酸ナトリウムなど；油溶性の酸化防止剤、たとえばア
スコルビルパルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソー
ル（BHA）、ブチル化ヒドロキシトルエン（BHT）、レシ
チン、プロピルガレート、α−トコフェロールなど；並
びに金属キレート化剤、たとえばクエン酸、エチレンジ
アミンテトラ酢酸（EDTA）、ソルビトール、酒石酸、燐
酸などを包含する。

コリン作用性チャンネルリガント剤の「治療上有効
量」という用語は、所望の治療反応を得るため適用しう
る合意的な利点／危険の比にてコリン作用関連障害を処
置するのに充分な量の化合物を意味する。しかしなが
ら、本発明による化合物および組成物の全体的な１日使
用量は、健全な医学判定の範囲内で担当医により決定さ
れる。任意特定の患者につき特定の治療上有効量レベル
は処置される障害および障害の程度；用いる特定化合物
の活性；用いる特定組成物；患者の年齢、体重、一般的
健康状態、性別および食餌；投与の時間、投与のルート
および用いる特定化合物の排泄割合；処置の持続時間；
用いる特定化合物と組合せて或いは同時に使用する薬物
など医療業界で周知された各種の因子に依存する。１回
でまたは分割の投与で宿主に投与される本発明の化合物
の全体的な１日投与量は担当医により決定され、たとえ
ば体重1kg当り毎日約0.001〜100mg、好ましくは0.01〜1
0mg/kg/1日の量である。投与単位組成物は１日投与量の
整数分の一を構成する量を含有することができる。

本発明は、下記するように１種もしくはそれ以上の無
毒性の医薬上許容しうる組成物と共に作成されかつ処方
される式（Ｉ）の化合物の１種もしくはそれ以上を包含
する。

非経口的注射に適する組成物は医薬上許容しうる無菌
の水性もしくは非水性溶液、分散液、懸濁液もしくは乳
液、並びに無菌の注射溶液もしくは分散液に再編成する
無毒粉末を包含する。適する水性および非水性キャリ
ヤ、希釈剤、溶剤もしくはベヒクルの例は水、エタノー
ル、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレン
グリコール、グリセリンなど）、その適する混合物、植
物油（たとえばオリーブ油）並びに注射しうる有機エス
テル、たとえばオレイン酸エチルを包含する。適切な流
動性はたとえばレシチンのようなコーチングの使用、分
散物の場合には所要の粒子寸法の維持、および界面活性
剤の使用によって維持することができる。

さらに、これら組成物はたとえば保存料、湿潤剤、乳
化剤および分散剤のようアジュバントをも含有すること
ができる。微生物の作用の防止は各種の抗細菌剤および
抗黴剤、たとえばパラベン、クロルブタノール、フェノ
ール、ソルビン酸などにより確保することができる。さ
らに等張性薬剤、たとえば糖類、塩化トリウムなどを含
ませることも望ましい。注射用医薬形態の長時間吸収
は、吸収を遅延させる薬剤（たとえばモノステアリン酸
アルミニウムおよびゼラチン）の使用により与えること
ができる。

所望に応じ一層効果的に分配するため化合物は徐放系
もしくは標的供給系、たとえばポリマーマトリックス、
リポソームおよび微小球に混入することもできる。これ
らは、たとえば細菌保持フィルタでの濾過により或いは
滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を混入して滅菌すること
ができ、無菌水中に溶解させ或いは使用直前に他の無菌
注射媒体に溶解させることができる。

経口投与のための固体投与形態物はカプセル、錠剤、
丸薬、粉末および顆粒を包含する。この種の固体投与形
態物において、活性化合物はたとえばクエン酸ナトリウ
ムもしくは燐酸二カルシウムのような少なくとも１種の
不活性な慣用賦形薬（もしくはキャリヤ）並びに（ａ）
充填剤もしくは増量剤、たとえば澱粉、乳糖、蔗糖、グ
ルコース、マニトールおよび珪酸；（ｂ）結合剤、たと
えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラ
チン、ポリビニルピロリドン、蔗糖およびアカシヤゴ
ム；（ｃ）保湿剤、たとえばグリセリン；（ｄ）崩壊
剤、たとえばアガー・アガー、炭酸カルシウム、馬鈴薯
もしくはタピオカ澱粉、アルギン酸、或る種の複合シリ
ケートおよび炭酸ナトリウム；（ｅ）溶解抑制剤、たと
えばパラフィン；（ｆ）吸収促進剤、たとえば第四アン
モニウム化合物；（ｇ）湿潤剤、たとえばセチルアルコ
ールおよびモノステアリン酸グリセリン；（ｈ）吸着
剤、たとえばカオリンおよびベントナイト；（ｉ）滑
剤、たとえばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステア
リン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラ
ウリル硫酸ナトリウムもしくはその混合物と混合され
る。カプセル、錠剤および丸薬の場合、投与形態物はさ
らに緩衝剤をも含むことができる。

同様な種類の固体組成物も、たとえば乳糖のような賦
形薬、並びに高分子量ポリエチレングリコールなどを用
い軟質および硬質充填ゼラチンカプセルにおける充填剤
として使用することができる。

たとえば錠剤、ドラギー、カプセル、丸薬および顆粒
のような固体投与形態物は、たとえば腸溶性コーチング
および当業界で周知されたコーチングおよびシェルを用
いて作成することができる。これらは白色化剤を含有す
ることができ、活性化合物もしくは組成物を腸管の或る
部分で遅延して放出するような組成物とすることもでき
る。使用しうる埋込組成物の例は高分子物質およびワッ
クスである。

さらに、活性化合物は所望に応じ１種もしくはそれ以
上の上記賦形薬と共にマイクロカプセル型とすることも
できる。

経口投与用の液体投与形態物は医薬上許容しうる乳
液、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルを包含す
る。活性化合物の他に、液体投与形態物は当業界で一般
的に使用される不活性希釈剤、たとえば水もしくは他の
溶剤、可溶化剤およよび乳化剤、たとえばエチルアルコ
ール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチ
ル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレ
ングリコール、1,3−ブチレングリコール、ジメチルホ
ルムアミド、油類、特に綿実油、グランドナッツ油、コ
ーン胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油、グリ
セリン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチ
レングリコール、並びにソルビタンの脂肪酸エステルま
たはこれら物質の混合物などをも含有することができ
る。

この種の不活性希釈剤の他に、これら液体投与形態物
はさらにたとえば湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味
料、着香料および香料のようなアジュバントをも含有す
ることができる。

活性化合物の他に、懸濁物は懸濁剤、たとえばエトキ
シル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレン
ソルビトールおよびソルビタンエステル、微晶性セルロ
ース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、アガー
・アガーおよびトラガカントまたはこれら物質の混合物
などを含有することができる。

肛門内もしくは腟内投与のための組成物は好ましくは
座薬であって、本発明の化合物をたとえばココア脂、ポ
リエチレングリコールもしくは座薬ワックスのような適
する無刺激性の賦形薬もしくはキャリヤと混合して作成
することができ、常温にて固体であるが体温で液体とな
り、したがって肛門内もしくは腟内で溶融して活性化合
物を放出する。

本発明の化合物を局部的もしくは経皮的に投与する投
与形態物は軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲ
ル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤もしくは経皮パッチ
を包含する。経皮パッチによる経皮投与は本発明の特に
効果的かつ好適な投与形態である。活性化合物を無菌条
件下で医薬上許容しうるキャリヤおよび他の必要とする
保存料、緩衝剤または所要に応じ噴射剤と混合する。或
る種の薬剤は経皮パッチ組成物の作成に際し特殊な取扱
いを必要とすることが知られている。たとえば、揮発性
を有する化合物は特殊な処方剤との或いは適切な投与量
供給を確保するには特殊な包装材との混合を必要とす
る。さらに皮膚を介し極めて急速に吸収される化合物
は、吸収抑制剤即ちバリヤとの処方を必要とする。眼料
組成物、眼料軟膏、粉末および溶液も本発明の範囲内で
考えられる。

さらに本発明の化合物はリポソームの形態で投与する
こともできる。当業界で知られるように、リポソームは
一般に燐脂質または他の脂質物質から誘導される。リポ
ソームは、水性媒体に分散される単層もしくは多層の水
和液晶により形成される。リポソームを形成しうる任意
の無毒性かつ生理学上許容しうる代謝性脂質を用いるこ
とができる。リポソーム型の本発明の組成物は本発明に
よる化合物の他に安定剤、保存料、賦形薬などをも含有
する。好適脂質は燐脂質およびホスファチジルコリン
（レシチン）であって天然産でも合成でもよい。リポソ
ームを形成する方法は当業界にて公知である［たとえば
Prescott,Ed.,Methods in Cell Biology,Volume XIV,Ac
ademic Press,New York,N.Y.,（1976）,p33以降参
照］。

望ましくない末梢媒介される副作用を減少させるに
は、必須ではないが組成物中に末梢作用する抗コリン作
用剤、たとえばＮ−メチルスコポラミン、Ｎ−メチルア
トロピン、プロパンテリン、メタンテリンもしくはグリ
コピロレートを混入するのが有利である。

１個もしくはそれ以上の不整炭素原子を有する本発明
の化合物は、光学的に純粋なエナンチオマー、純粋ジア
ステレオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオ
マーの混合物、エナンチオマーのラセミ混合物、ジアス
テレオマーラセミ体またはジアステレオマーラセミ体の
混合物として存在することができる。本発明はその範囲
内に全てのこれら異性体およびその混合物を包含するこ
とが了解されよう。ここで用いる「Ｒ」および「Ｓ」の
記号は刊行物［IUPAC 1974 Recommendations for Secti
on E.Fundamental Stereochemistry,Pure Appl.Chem.,1
976,45:13−30］に規定された配置である。

本発明の化合物は、下記反応式ＩおよびIIに示したよ
うに、そこで説明する反応および技術を用いて合成する
ことができる。各反応は各試薬に適する溶剤にて行わ
れ、用いる材料は行われる変換に適するものである。有
機合成の当業者には了解されるように、複素環および分
子の他の部分に存在する官能性は提案する化学変換に一
致せねばならない。この場合、これは合成工程の順序、
必要とされる保護基、および保護解除条件に関する実務
者による判定を必要とする。出発物質における置換基は
説明する幾つかの方法で必要とされる幾つかの反応条件
に適さないが、これら反応条件に適する代案方法および
置換基は当業者には容易に明らかとなる。窒素保護基の
使用は合成過程に際し望ましくない反応に対しアミノ基
を保護すべく当業界で周知されており、この種の多くの
保護基が知られている「たとえばT.H.Greene,Protectiv
e Groups in Organic Synthesis,John Wiley ＆ Sons,N
ew York（1981）．参照］。

反応式 反応式Ｉによれば、アザシクロアルキル基が式（Ｉ）
の化合物のＡ部分［ここでＡは選択肢（ｉ）から選択さ
れ、ｎは上記の意味を有し、R³はＨであり、ＹはC₁〜C₃
−アルキルまたは適する保護基、たとえばBOCもしくはC
BZであって、その後に除去すると共にＨもしくはC₁〜C₃
−アルキルで置換することができる］を示す２−カルボ
キシ置換のアザシクロアルキル化合物（１）を、たとえ
ばレッド−A1（登録商標）、ボラン/THF、ボラン／硫化
メチルもしくはLiA1H₄のような適する還元剤により式
（２）のヒドロキシメチル化合物まで変換させる。化合
物（２）は、トリフェニルホスフィンおよびDEADの存在
下に文献［O.Mitsunobu（Synthesis,1981:1）］に記載
されたように、適当に置換された３−ヒドロキシピリジ
ン（ここでR⁴は上記の意味を有し、或いはR⁴がヒドロキ
シである場合はR⁴は適する保護基により保護され、カッ
プリング反応の後に除去することができる）と反応させ
て、式（３）のピリジン化合物を生成させることができ
る。次いで、この化合物をＮ−保護基を除去するのに適
するたとえばトリフルオロ酢酸、氷酢酸中のHClまたは
酢酸中のHBrで処理して非保護の化合物（４）を生成さ
せる。次いで環窒素をたとえば塩基の存在下におけるハ
ロゲン化アルキル、蟻酸中でのホルムアルデヒド、また
はたとえばメタノール、エタノールもしくはイソプロパ
ノールのようなアルコール溶剤におけるアルデヒドおよ
びシアノ硼水素化ナトリウムでの処理によりアルキル化
して、R¹が上記の意味を有する所望の化合物（５）を生
成させ、これはＡが選択肢（ｉ）から選択されると共に
Ｂが選択肢（ii）から選択される化合物（Ｉ）である。

或いは、化合物（２）は、たとえばDMSO/ピリジン・S
O₃、クロルクロム酸ピリジウムまたはDMSO/塩化オキサ
リルのような適する緩和な酸化剤を用いて酸化すること
によりアルデヒド（６）を生成することができる。次い
で、このアルデヒドを適する有機金属求核性化合物（た
とえばグリニヤール試薬）と反応させて、R²が上記の意
味を有するアルコール（７）を生成させることができ
る。次いで、このアルコールを上記したように３−ヒド
ロキシピリジンと反応させ、上記と同系列の反応を、化
合物（２）から出発すると共に化合物（３）、（４）お
よび（５）を生成させた場合と同様に行って、R¹が上記
の意味を有する化合物（８）、（９）および（10）を得
る。

反応式IIによれば、ＹがＨであり或いはC₁〜C₃−アル
キルもしくは適する保護基（たとえばBOCもしくはCBZ）
である化合物（２）を、たとえば水素化ナトリウムのよ
うな強塩基の存在下またはK₂CO₃、CuBrおよびPPh₃の存
在下に、たとえばTHFのような不活性溶剤中で3,6−ジク
ロルピリダジン、２−クロルピラジン、３−クロルキノ
リン、５−クロルイソキノリン、ブロモチアゾールもし
くは５−ブロモピリミジンと反応させて、Ｂがそれぞれ
３−（６−クロルピリダジニル）、２−ピラジニル、３
−キノリニル、２−チアゾリルもしくは５−ピリミジニ
ルである化合物（11）を生成させる。次いで化合物（1
1）を上記反応式Ｉに記載したと同系列の反応［化合物
（３）で出発して化合物（４）および（５）をもたらし
た］により行って、R¹が上記の意味を有する化合物（1
2）および（13）を生成させる。或いは、化合物（７）
を上記化合物（２）につき記載した試薬の１種と反応さ
せて化合物（14）を得る。化合物（14）を次いで上記反
応式Ｉに記載したと同系列の反応［化合物（８）で出発
して化合物（９）および（10）をもたらした］により行
って、R¹およびR²が上記の意味を有する化合物（15）お
よび（16）を得る。

反応式IIIによれば、R⁵がC₁〜C₃−アルキル、すなわ
ちキラル補助基（たとえば（Ｒ）−１−フェニルエチ
ル、すなわち容易に除去すると共にＨまたは所望のC₁〜
C₃−アルキル基により置換される）またはＮ−保護基
（たとえば、その後に除去してＨまたは所望のC₁〜C₃−
アルキル基により置換しうるBOCもしくはCBZ）であるア
ミン化合物（17）を、R⁶をC₁〜C₅アルキルとしうる適す
るグリオキシルエステル（18）と適するC₅〜C₇−シクロ
アルカン−1,3−ジエン化合物（19）の存在下に反応さ
せて種々置換された不飽和化合物（20）を生成させる
［ここでｍは１、２もしくは３であり、R⁵およびR⁶は前
記の意味を有する］。次いで化合物（20）を貴金属触媒
（たとえばPtもしくはPd/C）の存在下にH₂で還元して、
ｍが上記の意味を有する化合物（21）を生成させる。次
いで化合物（21）を適するエステル還元剤（たとえばLi
A1H₄、LiBH₄、ボラン/THFもしくはボラン／硫化メチ
ル）と反応させて、適当に置換されたアルコール化合物
（22）［ここでｍは上記の意味を有する］を生成させ
る。化合物（22）を化合物（２）の代わりに使用して反
応を進行させ、反応式ＩおよびIIにおいて化合物（２）
もしくは（７）につき示した代案の反応経路により反応
させて、Ａが選択肢（ii）から選択されかつＢが選択肢
（ｉ）〜（vii）から選択しうる式（Ｉ）の所望化合物
を得ることができる。

反応式IVによれば、式（Ｉ）の化合物を製造するのに
必要な適する出発物質が製造される。Ａが選択肢（ii
i）から選択されるこれらの場合、出発物質はさらにＢ
がＨにより置換される式（Ｉ）によって示すこともでき
る。ｐが２である場合、この出発化合物は化合物（30）
を作成するラングストロームの方法［Chemica Scripta,
5:170−178（1974）］により作成することができる。ｐ
が１である場合、所望物質は次のように作成される。市
販化合物（23）をイミダゾールの存在下に塩化ｔ−ブチ
ルジメチルシリルと反応させることによりｔ−ブチルジ
メチルシリル基で保護して化合物（24）を得る。アミド
窒素原子（24）をたとえば水素化ナトリウムおよびジ−
ｔ−ブチルジカーボネートのような適する保護剤との反
応により保護して化合物（25）を得る。次いで、この化
合物をLDAと反応させ、次いでブロモ酢酸エステルと反
応させて化合物（26）を作成する。このエステルとラム
タムカルボニルとをたとえばボランのような適する還元
剤で還元し、得られたアルコールを直ちにトリエチルア
ミンの存在下で塩化メタンスルホニルと反応させて化合
物（27）を得る。化合物（28）を得るための内部閉環
は、化合物（27）を沃化トリメチルシリルと反応させ、
次いで塩基で処理することにより行われる。ｔ−ブチル
ジメチルシリル保護基を除去して所望の化合物（29）を
得る。化合物（29）および（30）を化合物（２）の代わ
りに用い、反応を進行させると共に反応式ＩおよびIIに
おける化合物（２）もしくは（７）につき示した代案の
反応経路により反応させて、Ａが選択肢（iii）から選
択されると共にＢが選択肢（ｉ）〜（vii）から選択し
うる式（Ｉ）の所望の化合物を得ることができる。

反応式Ｖによれば、ｑが上記したように０、１もしく
は２であり、適する保護基ＹによりたとえばBOCもしく
はCBZで環窒素が保護された２−カルボキシル置換の環
式アミン化合物（31）をアルデヒド化合物（32）まで変
換させる。ｑが上記の意味を有しかつｒが０、１もしく
は２である化合物（33）を作成するには、同様であるが
代案の方法を用いる。ｒが０である場合は、化合物（3
2）を適する非極性溶剤中で不活性ガス雰囲気下にイリ
ド試薬（Ａ）と反応させ、次いで中間体を水性アルカリ
条件下でHg⁺⁺イオンと反応させる。ｒが１である場合
は、化合物（32）をイリド試薬（Ｂ）と反応させ、次い
で貴金属触媒（たとえばPd/C）の存在下にH₂で接触還元
する。

ｒが２である場合は、化合物（32）を先ず最初にイリ
ド試薬（Ａ）と反応させ、次いで中間体を上記したよう
にHg⁺⁺イオンと反応させて還元し、次いで中間生成物を
イリド試薬（Ｂ）と反応させ、次いで上記したようにH₂
で接触還元する。ｑおよびｒが上記の意味を有する化合
物（33）がかくして生成され、これを臭化ビニルマグネ
シウム・グリニヤール試薬と反応させ、次いでトリエチ
ルアミンの存在下に塩化メシルと反応させて所望の化合
物（34）を得る。化合物（34）をたとえばトリフルオロ
酢酸での処理にかけてＮ−保護基を除去し、次いで強塩
基で処理して環化させると共に、ｑおよびｒが独立して
所望に応じたものであるがｑおよびｒは同時に０とする
ことができない化合物（35）を生成させる。次いで所望
のアルコール化合物（36）を、化合物（35）とOsO₄およ
びNaIO₄との反応に続く中間アルデヒド生成物の適する
還元剤（たとえばNaBH₄）での還元により生成させる。
化合物（34）を化合物（２）の代わりに用いると共に反
応を進行させ、反応式ＩおよびIIで化合物（２）もしく
は（７）につき示した代案反応経路により反応させてＡ
が選択肢（iii）から選択される式Ｉの所望の化合物を
得ることができる。

反応式VIによれば、Ａが選択肢（ｖ）から選択される
式（Ｉ）の化合物の先駆体を作成することができる。ｓ
が所望に応じ０、１もしくは２であり、Ｒ′が適するC₁
〜C₅−アルキル基であり、ＹがＮ−保護基（たとえばCB
Z）である化合物（37）をLDAと反応させ、次いで３−ブ
ロモ−１−プロペンもしくは４−ブロモ−１−ブテンと
反応させてｔがそれぞれ１もしくは２である化合物（3
8）を得る。ｔが１もしくは２であることが望ましい場
合は、化合物（38）をBH₃と反応させ、次いでH₂O₂で酸
化してアルコール化合物（39）を生成させる。ｔを０と
することが望ましい他の場合は、化合物（38）を先ず最
初にNaIO₄およびOsO₄で酸化し、次いでNaBH₄で還元して
ｔが０である化合物（39）を得る。ｔが０、１もしくは
２であるアルコール（39）を次いで非極性溶剤中でたと
えばトリエチルアミンのような塩基の存在下に塩化メタ
ンスルホニルと反応させて化合物（40）を得る。化合物
（40）から標準条件下で保護基Ｙを除去し、次いでたと
えばK₂CO₃もしくはトリエチルアミンのような塩基での
処理により閉環を行って化合物（41）を得る。化合物
（41）のエステル基をたとえばLiA1H₄で還元して、ｓお
よびｔが独立して上記した意味を有し、ただしｓとｔと
の両者は同時には０としえない化合物（42）を作成す
る。化合物（42）を化合物（２）の代わりに用い、反応
を進行させて反応式ＩおよびIIにおける化合物（２）も
しくは（７）につき示した代案反応経路にしたがい反応
させて、Ａが選択肢（iii）から選択されかつＢが選択
肢（ｉ）〜（vii）から選択しうる式（Ｉ）の所望の化
合物を得ることができる。

反応式VII［ここにはＢが選択肢（ii）から選択さ
れ、R⁴が４−置換のC₁〜C₃−アルキルもしくはHal基で
ある式（Ｉ）の化合物における「Ｂ」部分の先駆体の作
成が説明される］によれば、３−ヒドロキシピリジンを
塩化ジメチルアミノカルボニルとの反応により保護して
化合物（44）を得る。化合物（44）にはHal置換基をsec
−BuLiとの反応に続く式Hal−Ｚ（ここでＺはたとえば
1,2−ジブロモエタン、Ｎ−ハロスクシンイミドもしく
は分子状ハロゲンのような離脱基である）で示される試
薬との反応により結合させて、化合物（45）を得ること
ができる。化合物（45）から、たとえばナトリウムメト
キシドのような試薬で保護基を除去することにより、所
望の化合物（46）を生成させる。或いは、環にアルキル
置換基を設けることが望ましければ、化合物（44）をse
c−BuLiと反応させ、次いでハロゲン化アルキル（たと
えば臭化アルキルもしくは沃化アルキル）と反応させて
化合物（47）を得、次いでこれをたとえばナトリウムメ
トキシドのような試薬で保護解除して所望の化合物（4
8）を生成させる。

Ａが選択肢（ｖ）から選択される式（Ｉ）の化合物を
生成させることが望ましい反応式VIIIによれば、出発化
合物（49）［S.Miyano et al.J.Heterocyclic Chem.,2
4:47（1987）により作成］を化合物（２）の代わりに用
いると共に、反応を進行させ、反応式ＩおよびIIにおけ
る化合物（２）もしくは（７）につき示した代案反応経
過にしたがい反応させてＡが選択肢（ｖ）から選択され
ると共にＢが選択肢（ｉ）〜（vii）から選択しうる式
（Ｉ）の所望の化合物を得る。

反応式IXによれば、化合物（23）を反応式ＩおよびII
にて化合物（２）もしくは（７）につき示した代案反応
経過にしたがい反応させて、所望の化合物（50）を得る
ことができる。アルキル基がC₁〜C₆−アルキルであるＮ
−アルキル基を、無水THF中にてNaHおよび適する沃化ア
ルキルとの反応により化合物（50）に付加して化合物
（51）を得る。この化合物（51）をLDAおよびＥ−Ｘ
（ここでＸは離脱基であり、Ｅは上記の適するR³の先駆
基である）で処理し「ただしR³がC₁〜C₃−アルコキシで
ある場合を除き、この場合は先ず第１反応がアルコール
を生成し、次いでこれを標準ウィリアムソンエーテル合
成条件下で反応させてエーテルを得る）、たとえばオキ
サジリジン、ホルムアルデヒド、ハロメチルエーテル、
Ｎ−ハロスクシンイミドもしくは分子状ハロゲンで処理
してR³が上記の意味を有する置換化合物（52）を得、こ
れをBH₃での還元に続くCsFでの処理により所望の化合物
（53）を得る。

反応式Ｘによれば、Ａが選択肢（ｉ）から選択される
式（Ｉ）の化合物［ここでR³は適する５−置換基を示
し、R³は上記の意味を有する］が合成され、化合物（5
1）をC₁〜C₃−アルキルグリニヤール試薬と反応させ、
次いでNaBH₃CNと反応させて化合物（53）を得る。化合
物（52）をC₁〜C₃−アルキルグリニヤール試薬と反応さ
せ、次いでNaBH₃CNと反応させればR³が上記の意味を有
する化合物（54）が作成され、これは２個の置換基を有
することができる。

ニューロン性ニコチン受容体の結合能力および選択性の
インビトロ測定 脳にてコリン作用性チャンネル受容体と相互作用しう
るコリン作用性薬剤として化合物を選定する目的で、リ
ガンド受容体の結合分析を最初のスクリーニングとして
行った。本発明の化合物は、ニューロン性ニコチンコリ
ン作用受容体との相互作用にて、［³H］−シチジン（［
³H］−CYT）で標識されたニューロン性ニコチンコリン
作用性チャンネル受容体から放射性リガンドを排除する
その能力［（−）−ニコチンと対比］につき分析した際
に効果的であった。このリガンド−受容体相互作用の機
能的性質を、新規リガンドがPC12細胞にてコリン作用性
チャンネル受容体を活性化する能力を測定して決定し
た。

コリン作用性チャンネル受容体と相互作用する本発明
の化合物の能力は、次の方法を用いてインビトロで示す
ことができる。

A.リガンドのニコチンコリン作用性チャンネル受容体結
合能力の測定方法 ニコチン受容体に対する［³H］−シチジン（［³H］−
CYT）の結合は、全ラット脳からの粗製シナプシス膜調
製物を用いて行った［Pabreza et al.,Molecular Pharm
acol.,1990,39:9］。洗浄した膜を使用前に−80℃にて
貯蔵した。凍結した部分を徐々に解凍させ、20倍容積の
緩衝液（120mMのNaClと5mMのKClと2mMのMgCl₂と2mMのCa
Cl₂と50mMのトリス−Clとを含有、pH7.4、４℃）に再懸
濁させた。20,000×ｇにて15分間遠心分離した後、ペレ
ットを30倍容積の緩衝液に再懸濁させた。ホモゲナイズ
物（125〜150μｇの蛋白を含有）を、各濃度の試験化合
物と［³H］−CYT（1.25nM）とを含有する３反復の試験
管に、最終容積500μｌにて添加した。各試料を４℃に
て60分間培養し、次いで0.5％ポリエチルイミンに予備
浸漬されたワットマンGF/Bフィルタで３×4mlの氷冷緩
衝液により迅速に濾過した。フィルタを4mlのエコリュ
ーム（登録商標）（ICN社）で計数した。非特異性結合
を10μＭの（−）−ニコチンの存在下で測定し、数値を
全結合の％として現わした。IC₅₀値をRS−１（BBN）非
線状の最小２乗曲線適合法で測定し、IC₅₀値をチェング
およびプルソフ補正によりKi値に変換した（Ki＝IC₅₀/
（１＋［リガンド］／リガンドのKd）。或いは、データ
を全特異性結合の％として現わした。これらの結果（第
１表に示す）は、本発明の化合物がニューロン性ニコチ
ンコリン作用チャンネル受容体に対し高い親和性を有す
ることを示唆する。

B.PC12細胞におけるコリン作用性チャンネル活性化の測
定方法 実施例９のコリン作用性チャンネル活性化特性を、リ
ガンドゲートの膜チャンネルを介する電流を測定するた
めの全細胞パッチ・クランプ手法を用いてPC12で検討し
た。この電気生理学的手法は活性化剤の明らかな作用剤
活性を示し、これがコリン作用性リガンドゲートチャン
ネルの直接的活性化に基づくことを示す。

PC12細胞は好クローム性細胞腫のラット細胞系であっ
て、神経成長因子（NGF）で処理すると、ニュートロン
表現型に分化すると共にニコチンコリン作用性チャンネ
ルを表現する［Greene ＆ Tischler,Proceedings of th
e National Academy of Sciences of the United State
s of America,73:2424−2428,1976;Dichter et al.,Nat
ure,268:501−504,1977］。これら細胞における顕著な
ニューロン性コリン作用チャンネルのサブ単位はα３、
α５、β２、β３およびβ４である［Rogers et al.,Jo
urnal of Neuroscience,12:4611−4623,1992］。したが
って、PC12細胞を用いて各物質が或る種のサブタイプの
ニューロン性ニコチンコリン作用チャンネルを活性化も
しくは抑制する能力を直接評価することができる。

PC12細胞はATCCから入手したもので、標準技術を用い
て10％熱失活の胎児牛血清と５％熱失活の馬血清とを含
有するDMEM（37℃、95％O₂および５％CO₂）に維持し
た。電気生理学的記録をNGFに対する４〜７日間の露出
後に分化（ニューライトを有する）細胞から得た。この
目的で、未分化細胞を先ず最初に60×15mmのプラスチッ
クペトリ皿におけるポリリジン被覆の12mm丸型ガラスカ
バースリップ上に塗沫した。20分間の後、分化用媒体
（100ng/mlの神経成長因子と５％の熱失活胎児牛血清と
2.5％の熱失活馬血清とを含有するDMEM）を添加し、各
細胞にこの媒体を３日間にわたり供給した。

全細胞パッチ−クランプ技術を用いて、電圧活性化電
流とＵ字管逆流技術により加えられた物質で活性化され
るリガンドゲートの電流とを記録した［Fenwick et a
l.,The Journal of Physiology（London）331:577−59
7,1982］。細胞を有するカバースリップを培養皿から記
録チャンバ（350μｌ容積）に移すと共に、室温にて150
mMのNaClと2.8mMのKClと2.0mMのCaCl₂と1.0mMのMgCl₂と
≧10mMのデキストロースと10mMのNa−HEPES緩衝液（pH
7.3、325mOsm）とを含有する細胞外溶液で処理した（1m
l/min）。細胞内（記録用ピペット）溶液は140mMのKCl
と1.0mMのCaCl₂と2.0mMのMgCl₂と11mMのＫ−EGTAと10mM
のＫ−HEPES緩衝液（pH7.3、315mOsm）で構成した。浸
透性は、細胞外溶液が細胞内溶液と比較して10mOsm高張
となるよう調整した。電圧ゲート内方向（ナトリウム）
および外方向（カリウム）の電流を実験全体にわたり監
視して、全細胞記録形状の確立および維持を決定した。

記録を確立した後、細胞を60mVの保持電位に保ち、浴
溶液に溶解されたコリン作用性チャンネルリガンドをコ
ンピュータ制御Ｕ字管逆流によって５秒間にわたり細胞
に施し、その間に典型的なニコチン感度低下を観察し
た。リガンドを各濃度にて各細胞に少なくとも２回施
し、それぞれ施す間に≧３分間にわたり分離して感度低
下から回復すると共に浴溶液を洗浄除去し、さらにＵ字
管を再平衡化させた。拮抗剤を注入により浴溶液に５〜
10分間施した後、拮抗剤と作用物質との両者をＵ字管逆
流により施した。

結果 実施例９は、PC12細胞における（−）−ニコチンと極
めて類似する反応を示した（第２表参照）。メカミラミ
ン（10μＭ）は実施例９（10μＭ）に対する反応を≧80
％（ｎ＝４）だけ抑制し、これは反応がコリン作用性チ
ャンネル受容体により媒介されることを示す。実施例９
は（−）−ニコチンよりも強力および／または効果的で
あると思われた。何故なら、10μＭのメカミラミンに対
する反応は50μＭの（−）−ニコチンに対する反応
［（−）−ニコチンEC₅₀＝52μＭ］よりも大であったか
らである。５個の細胞にて10μＭの実施例９に対するピ
ーク電流反応は165〜702pAの範囲であるのに対し、50μ
Ｍの（−）−ニコチンに対する反応は81〜539pAの範囲
であった。全体として、10μＭの実施例９に対する反応
は、同じ細胞における50μＭの（−）−ニコチンに対す
る反応の168±12％であった（平均±標準偏差、ｎ＝
５）。これらデータは、コリン作用性チャンネルを有力
に活性化する実施例９の有用性を示す。

認識向上剤としての活性を示すインビボ試験 A. 抑制回避試験 抑制（または、しばしば受動と称する）回避（IA）試
験は、認識機能を向上させる新規なコリン作用物質の活
性を評価すべく用いられる学習／記憶の充分認められた
動物モデルである［Wanibuchi et al.,Eur.J.Pharmaco
l.,1990,187:479］。各動物を２−チャンバ箱の照明さ
れた（12×14×11cm）部分に入れ、そこから動物をギロ
チン扉を介しより大きい箱の暗室（24×13.5×12cm）に
突入させる。

暗室への突入は、緩和（0.5mA）な短時間（２秒間）
の足ショックを伴なう。横断する最初の潜伏期を記録す
ると共に、60秒間のシーリングを設ける。72時間の保持
間隔の後、各動物を照明室に戻し、暗室に戻る潜伏期を
再び180秒間のシーリングにて記録する。試験日には足
ショックを与えない。

各動物には抑制回避試験で訓練する15分間前に全身的
な（−）−ニコチン、試験化合物（0.06〜6.2μモル/k
g、IP）または塩水（対照）を注射し、24時間後に評価
した。12匹の動物を各群で使用した。（−）−ニコチン
は、0.62μモル/kgにて回避反応の保持につき投与量依
存性の促進を誘発した（ｐ＜0.05）。回避反応の保持に
対する実験化合物の結果を第３表に示す。

B. マウスエレベートプラス−迷路試験 マウスエレベートプラス−迷路は、試験化合物の不安
緩解活性を試験するコンクリフト試験である［Lister,P
sychopharmacology,1987,92:180］。これは、上昇させ
た開放腕にマウスを露出すると、閉じた腕に露出して生
ずるよりもずっと強力な回避反応をもたらすという事実
に基づく。

この試験を行うのに必要な装置は合板で作成され、２
本の開放アーム（17×8cm）と２本の閉鎖アーム（17×
８×15cm）とよりなり、中心プラットフォーム（８×8c
m）から突出する。これを床から39cm上方に延びる合板
基板の上に載せる。マウスを中心プラットフォーム上で
放し、開放および閉鎖アームで消費する時間を５分間の
試験時間にわたり記録する。試験化合物をCD1マウスに
試験の15分間前に投与した。（−）−ニコチン（0.62お
よび1.9μモル/kg、ｐ＜0.05）は、塩水注射マウスと対
比して、迷路の開放アームにてマウスにより消費された
時間（不安緩解作用の尺度）を顕著に増大させた。迷路
の開放アームにてマウスにより消費される時間に対する
実験化合物の結果をも第３表に示す。第３表におけるデ
ータは、認識作用を向上させるこれら化合物の有用性ま
たは不安緩解剤としての有用性を示す。

＊：結果は、試験した投与量範囲における性能の向上
レベルで現わされる。

NT＝試験せず。NE＝効果なし、または試験した投与
量範囲にて改善なし。

以下、本発明を限定するものでないが例示のため本発
明による新規な化合物の製造およびその生物学的活性に
つき説明する。薄層クロマトグラフィー（TLC）は、0.2
5mmのE.メルク社の予備被覆シリカゲル板（60F−254）
で行った。フラッシュクロマトグラフィーは200〜400メ
ッシュのシリカゲル（E.メルク社）で行ったのに対し、
カラムクロマトグラフィーは70〜230メッシュのシリカ
ゲル（E.メルク社）で行った。

次の記号を用いる:THF:テトラヒドロフラン、DMF:N,N
−ジメチルホルムアミド、D₂O:酸化重水素、CDCl₃:重水
素化クロロホルム、DMSO−d₆:重水素化ジメチルスルホ
キシド、BOC:t−ブチルオキシカルボニル、CBZ:ベンジ
ルオキシカルボニル、Bz:ベンジル、Ms:メタンスルホニ
ル、PAW:ピリジン／酢酸／水（20:6:11）、DCC:ジシク
ロヘキシルカルボジイミド、DIBAL:水素化ジイソブチル
アルミニウム、DIEA:ジイソプロピルエチルアミン、DPP
A:ジフェニルホスホロアジデート、EDCI:1−（３−ジメ
チル−アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩
酸塩、EtOH:エタノール、IBCF:クロル蟻酸イソブチル、
HOAc:酢酸、HOBT:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、L
AH:水素化リチウムアルミニウム、NH₄OAc:酢酸アンモニ
ウム、NMM:N−メチルモルホリン、TEA:トリエチルアミ
ン。

実施例１ ３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメチルオ
キシ）ピリジン塩酸塩 1a. ３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメ
チルオキシ）ピリジン 10mlのテトラヒドロフランにおけるトリフェニルホス
フィン（509mg、1.94ミリモル）の溶液に室温にてアゾ
ジカルボン酸ジエチル（DEAD）（0.35ml、1.94ミリモ
ル）を撹拌しながら滴下した。室温にて30分間撹拌した
後、（Ｒ）−１−メチル−２−ピロリジンメタノール
（アルドリッチ・ケミカル・カンパニー社、150mg、1.3
0ミリモル）と３−ヒドロキシピリジン（アルドリッチ
・ケミカル・カンパニー社、185mg、1.94ミリモル）と
を反応混合物に添加した。次いで、得られた溶液を室温
にて１晩撹拌した。全出発物質が消費された後、有機溶
剤を減圧蒸発させた。残留物をクロロホルム：メタノー
ル（10:1）で溶出させるカラムシリカゲルクロマトグラ
フィーにより精製して76mg（21％収率）の標記化合物を
得た。MS（DCl/NH₃）m/e193（Ｍ＋Ｈ）^＋。¹ H NMR（CDCl₃,300MHz）δ8.32（t,J＝1.5Hz,1H）,8.2
2（t,J＝3Hz,1H）,7.24−7.2（m,2H）,4.14−4.05（dd,
J＝9.6Hz,1H）,4.00−3.93（dd,J＝9.6Hz,1H）,3.24−
3.14（m,1H）,2.81−2.7（m,1H）,2.54（s,3H）,2.44−
2.31（m,1H）,2.14−2.00（m,1H）,1.96−1.71（m,3
H）。

1b. ３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメ
チルオキシ）ピリジン塩酸塩 実施例1aからの生成物（76mg、0.4ミリモル）をエタ
ノールに溶解させた。ジエチルエーテルにおける塩酸を
塩基の撹拌溶液に室温にて滴下した。次いで得られた白
色沈殿物を溶剤の蒸発により回収し、ジエチルエーテル
で３回粉磨した。吸湿性の固体が50％収率（53mg）で得
られた。［α］²⁵D＝＋6.54゜（ｃ＝1,MeOH）。MS（DCl
/NH₃）m/e193（Ｍ＋Ｈ）^＋。¹ H NMR（D₂O,300MHz）δ8.43（br s,1H）,8.33（d,J＝
5.6Hz,1H）,7.88−7.82（m,1H）,7.72（dd,J＝8.50,5.1
5Hz,1H）,4.59（dd,J＝11,3Hz,1H）,4.42（dd,J＝11.4,
6.2Hz,1H）,4.17−4.25（m,1H）,4.05−3.9（m,1H）,3.
82−3.74（m,1H）,3.34−3.22（m,1H）,3.04（s,3H）,
2.42−2.36（m,1H）,2.26−2.06（m,3H）。分析:C₁₁H₁₆
N₂O・HCl・0.2H₂Oの計算値:C49.15:H6.90;N10.42;実測
値:C48.90;H7.17;N10.89。

実施例２ ３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメチルオキシ）ピリジ
ン塩酸塩 2a. ３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（Ｒ）
−ピロリジニルメチルオキシ）ピリジン 20mlのテトラヒドロフランにおけるトリフェニルホス
フィン（1.24g、4.74ミリモル）の溶液に室温にてアゾ
ジカルボン酸ジエチル（0.746ml、4.74ミリモル）を撹
拌しながら滴下した。室温にて30分間撹拌した後、
（Ｒ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−ピロリジン
メタノール（350mg、3.16ミリモル）と３−ヒドロキシ
ピリジン（450mg、4.74ミリモル）とを反応混合物に添
加した。次いで得られた溶液を室温にて１晩撹拌した。
全出発物質が消費された後、有機溶剤を減圧蒸発させ
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
り精製した。クロロホルム：メタノール（10:1）で溶出
させて518mgの標記化合物を相当量の還元されたDEAD試
薬と共に得た。MS（DCl/NH₃）m/e297（Ｍ＋Ｈ）^＋。

2b. ３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメチルオキシ）
ピリジン 2mlの塩化メチレン溶液における実施例2aの生成物の
溶液に2mlのトリフルオロ酢酸を添加した。得られた溶
液を室温にて2.5時間撹拌した。溶剤とトリフルオロ酢
酸との両者を蒸発させて褐色油状物を得、これを飽和水
酸化アンモニウム溶液で塩基性にした。この油状物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。ク
ロロホルム：メタノール：水酸化アンモニウム（10:1:
0.1）の混液で溶出させて所望の生成物を得た。MS（DCl
/NH₃）m/e179（Ｍ＋Ｈ）^＋。¹ H NMR（D₂O,300MHz）δ8.33（br s,1H）,8.22（m,1
H）,7.22（m,2H）,3.82−4.03（m,2H）,3.50−3.61（m,
1H）,2.92−3.10（m,2H）,1.70−2.10（m,4H）,1.51−
1.66（m,1H）。

2c. ３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメチルオキシ）
ピリジン塩酸塩 実施例2bからの生成物（76mg、0.4ミリモル）をエタ
ノールに溶解させた。ジエチルエーテルにおける塩酸を
室温にて塩基の撹拌溶液に滴下した。次いで得られた白
色沈殿物を溶剤の蒸発により回収し、ジエチルエーテル
で３回粉磨した。吸湿性の固体が50％収率で得られた。
MS（DCl/NH₃）m/e179（Ｍ＋Ｈ）^＋。¹ H NMR（D₂O,300MHz）δ8.43（br s 1H）,7.85（dd,J
＝8.80,2.90Hz,1H）,7.72（dd,J＝8.80,5.15Hz,1H）,4.
54（dd,J＝11,3.3Hz,1H）,4.32（dd,J＝10.6,3.3Hz,1
H）,4.10−4.19（m,1H）,3.42（t,J＝7.5Hz,1H）,2.27
−2.35（m,1H）,2.06−2.21（m,2H）,1.90−2.02（m,1
H）。分析:C₁₀H₁₄N₂O・2.4HClの計算値:C45.20;H6.22;N
10.54;実測値:C45.12;H6.00;N10.33。

実施例３ ２−（１−メチル−２−（Ｓ）ピロリジニルメチルオキ
シ）ピラジンフマル酸塩 3a. ２−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメ
チルオキシ）ピラジン （Ｓ）−（−）−１−メチル−２−ピロリジンメタノ
ール（アルドリッチ・ケミカル・カンパニー社、0.5g、
4.34ミリモル）を無水THFに溶解させ、０℃にした。NaH
（（鉱油における80％分散物）、131g、4.56ミリモル）
を添加し、反応混合物を撹拌しながら室温まで加温し
た。30分間の後、２−クロルピラジン（0.497g、4.34ミ
リモル）を注射器により添加した。混合物を48時間撹拌
し、次いで溶剤を減圧除去し、混合物をクロロホルムで
希釈し、飽和NaHCO₃溶液とブライン溶液とで洗浄した。
次いで有機層をMgSO₄で乾燥させ、得られた粗製物質を
フラッシュクロマトグラフィー（10％MeOH/CHCl₃）によ
り精製して、0.81g（97％収率）の標記化合物を油状物
として得た。TLC R_f＝0.3（10％MeOH/CHCl₃）。

MS（DCl/NH₃）m/e194（Ｍ＋Ｈ）^＋。¹ H NMR（CDCl₃,300MHz）δ8.24（d,J＝1.5Hz,1H）,8.1
1（d,J＝3Hz,1H）,8.07（dd,J＝3,1.5Hz,1H）,4.36（d
d,J＝9,6Hz,1H）,4.28（dd,J＝9.6Hz,1H）,3.16−3.08
（m,1H）,2.7−2.58（m,1H）,2.47（s,3H）,2.34−2.24
（m,1H）,2.08−1.93（m,1H）,1.91−1.67（m,3H）。

3b. ２−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメ
チルオキシ）ピラジンフマル酸塩 実施例3aの生成物を無水MeOHに溶解させ、撹拌しなが
ら０℃にした。フマル酸をMeOHに音波処理して溶解さ
せ、塩基に滴下した。この混合物を室温まで撹拌しなが
ら加温した。30分間の後、溶剤を減圧蒸発させ、残留固
体を無水ジエチルエーテルで粉磨した。得られた白色固
体を減圧濾過して0.117g（50％収率）の生成物を得た。
m.p.＝116−118℃。

MS（DCl/NH₃）m/e194（Ｍ＋Ｈ）^＋。¹ H NMR（D₂O,300MHz）δ8.33（d,J＝1.1Hz,1H）,8.23
−8.21（m,2H）,6.65（br s,2H）,4.76−4.71（dd,J＝1
2.5,3Hz,1H）,4.60−4.54（dd,J＝12.5,6Hz,1H）,3.98
−3.9（m,1H）,3.8−3.72（m,1H）,3.3−3.2（m,1H）,
3.04（s,3H）,2.45−2.32（m,1H）,2.28−2.01（m,3
H）。分析:C₁₀H₁₅N₃O・C₄H₄O₄の計算値:C54.36;H6.19;N
13.58;実測値:C54.23;H6.04;N13.58。

実施例４ ３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメチルオ
キシ）ピリジンフマル酸塩 4a. ３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメ
チルオキシ）ピリジン （Ｓ）−１−メチル−２−ピリジンメタノールを実施
例1aに概説した手順によりトリフェニルホスフィン、DE
ADおよび３−ヒドロキシピリジンと反応させた。粗生成
物を（10％MeOH/CHCl₃）を用いるフラッシュクロマトグ
ラフィー（２×）により精製して、ヒドラジンジカルボ
ン酸ジエチル不純物を除去すると共に黄色油状物を31％
収率で得た。

MS（DCl/NH₃）m/e193（Ｍ＋Ｈ）^＋。¹ H NMR（CDCl₃,300MHz）δ8.32（t,J＝1.5Hz,1H）,8.2
2（t,J＝3Hz,1H）,7.24−7.2（m,2H）,4.14−4.05（dd,
J＝9,6Hz,1H）,4.00−3.93（dd,J＝9,6Hz,1H）,3.24−
3.14（m,1H）,2.81−2.7（m,1H）,2.54（s,3H）,2.44−
2.31（m,1H）,2.14−2.00（m,1H）,1.96−1.71（m,3
H）。

4b. ３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメ
チルオキシ）ピリジンフマル酸塩 実施例4aの生成物を無水MeOHに溶解し、撹拌しながら
０℃にした。フマル酸を音波処理によりMeOHに溶解さ
せ、アミンを含有する溶液に滴下した。この混合物を撹
拌しながら室温まで加温した。30分間の後、溶剤を減圧
蒸発させ、残留固体を減圧濾過した。次いで固体をMEOH
/Et₂Oで再結晶化させて所望の生成物を白色粉末（21％
収率）として得た。m.p.＝124−125℃。［α］−²⁵D＝
−3.9゜（ｃ＝1,MeOH）。

MS（DCl/NH₃）m/e193（Ｍ＋Ｈ）^＋。¹ H NMR（D₂O,300MHz）δ8.43（br s,1H）,8.33（d,J＝
4.5Hz,1H）,7.88−7.84（m,1H）,7.3（dd,J＝8.82,5.15
Hz,1H）,6.58（s,2H）,4.59（dd,J＝11,3Hz,1H）,4.42
（dd,J＝11,5.88Hz,1H）,4.05−3.9（m,1H）,3.82−3.7
4（m,1H）,3.34−3.22（m,1H）,3.05（s,3H）,2.47−2.
37（m,1H）,2.30−2.06（m,3H）。分析:C₁₁H₁₆N₂O・C₄H
₄O₄の計算値:C58.43;H6.54;N9.09;実測値:C58.32;H6.6
7;N8.99。

実施例５ ２−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメチルオ
キシ）−６−クロルピリダジン蓚酸塩 5a. ２−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメ
チルオキシ）−６−クロルピリダジン （Ｒ）−１−メチル−２−ピロリジンメタノール（30
0mg、2.61ミリモル）を無水THFに溶解させ、撹拌しなが
ら０℃にした。NaH（（鉱油中の80％分散物）、0.082
g、2.9ミリモル）を添加し、混合物を徐々に室温まで撹
拌しながら加温した。30分間の後、3,6−ジクロルピリ
ダジン（0.41g、2.74ミリモル）のTHF溶液を注射器によ
り混合物に添加した。反応物を48時間にわたり撹拌し、
次いで溶剤を減圧蒸発させ、混合物をクロロホルムで希
釈し、飽和NaHCO₃および次いでブラインにより洗浄し
た。有機層をMgSO₄で脱水し、得られた粗製物質をフラ
ッシュクロマトグラフィー（10％MeOH/CHCl₃）により精
製して、0.25g（42％収率）の標記化合物をクリーム色
固体として得た。MS（DCl/NH₃）m/e228（Ｍ＋Ｈ）^＋。
［α］²⁵D＝−3.9゜（ｃ＝1,MeOH）。

5b. ２−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメ
チルオキシ）−６−クロルピリダジン蓚酸塩 実施例5aの生成物を無水エーテルに溶解し、撹拌しな
がら０℃まで冷却した。エーテルに予め溶解させた蓚酸
を溶液に滴下し、混合物を室温まで加温した。30分間の
撹拌の後、溶剤を減圧除去し、得られた固体をMeOH/Et₂
Oで再結晶化させて、0.28g（82％収率）の標記化合物を
白色粉末として得た。m.p.＝153−154℃。MS（DCl/N
H₃）m/e228（Ｍ＋Ｈ）^＋。¹ H NMR（D₂O,300MHz）δ7.76（d,J＝9Hz,1H）,7.36
（d,J＝9Hz,1H）,4.83（dd,J＝12,3Hz,1H）,4.66（dd,J
＝12,6Hz,1H）,4.0−3.92（m,1H）,3.8−3.72（m,1H）,
3.3−3.21（m,1H）,3.04（s,3H）,2.46−2.37（m,1H）,
2.28−2.02（m,3H）。分析:C₁₀H₁₄N₃OCl・C₂H₂O₄の計算
値:C45.36;H5.08;N13,23;実測値:C45.46;H5.02;N13.2
6。

実施例６ １−（メチル）−２−（Ｓ）−（１−（３′−ピリジル
オキシ）エチル）ピロリジン塩酸塩 6a. Ｎ−（カルボベンジルオキシ）−２−（１′−ヒ
ドロキシエチル）−ピロリジン Et₂O（15ml）におけるＮ−カルボベンジルオキシプロ
リナール（1.0g、4.28ミリモル、［Mori et al.,Tetrah
edron,1985,41:5465参照］）の０℃の溶液にメチルグリ
ニヤール（THF/トルエン中の1.4M;3.36ml、4.71ミリモ
ル）を添加し、さらに1mlづつのメチルグリニヤールを
５分間間隔で２回添加した。反応混合物を次いでEt₂O
（100ml）で希釈し、50mlづつの５％HCl水溶液（１×）
およびブライン（1X）で洗浄し、脱水し（MgSO₄）、次
いで濃縮して粗生成物を透明油状物（956mg）として得
た。クロマトグラフ精製（シリカ、EtOAc/Hex、1:2）に
より生成物をジアステレオマーの混合物（432mg、40％
収率）として得た。¹ H NMR（CDCl₃）δ7.36（m,5H）,5.15（s,2H）,4.02
（br S,1H）3.86−3.39（m,4H）,2.06−1.60（m,44H）,
1.18,1.11（two d,3）。MS（DCl/NH₃）m/e250（Ｍ＋
Ｈ）^＋。

6b. Ｎ−（メチル）−２−（Ｓ）−（１−ヒドロキシ
エチル）ピロリジン Et₂O（6ml）における実施例6aの生成物（224mg、0.89
8ミリモル）の溶液にLAH（〜50mg、過剰）を添加し、反
応混合物を0.5時間にわたり還流させ、次いで室温にて1
7時間撹拌した。この反応混合物を次いでNa₂SO₄＋水塩
（〜500mg）、次いでEtOAc（6ml）で反応停止させ、次
いで濾過し、塩をエタノールで洗浄した。洗液を合する
と共に濃縮して粗生成物をゲル（138mg）として得た。¹ H NMR（CDCl₃）δ3.87,3.72,3.40,3.05（m,2）,2.47,
2.32（two s,3）,2.44−2.33（m,1）,1.98−1.84（m,
1）,1.83−1.63,1.55−1.45（m,4）,1.16,1.12（two d,
3）。MS（DCl/NH₃）m/e130（Ｍ＋Ｈ）^＋。

6c. Ｎ−（メチル）−２−（Ｓ）−（１−（３′−ピ
リジルオキシ）エチル）ピロリジン塩酸塩 THF（4ml）におけるトリフェニルホスフィン（353m
g、1.34ミリモル）の０℃の溶液にDEAD（212μｌ、1.34
ミリモル）を添加し、３分間後にTHF（5ml）における実
施例6bの生成物（116mg、0.897ミリモル）および３−ヒ
ドロキシピリジン（94mg、0.98ミリモル）の溶液を添加
した。反応混合物を０℃にて６時間撹拌し、次いで室温
にて15時間撹拌した。次いで反応混合物をCH₂Cl₂（30m
l）で希釈し、10mlづつの10％NaOH水溶液（２×）、次
いで10％HCl水溶液（３×）で洗浄した。酸性の水層を
合してpH14まで塩基性にし、CH₂Cl₂（３×10ml）で抽出
し、CH₂Cl₂洗液を合して脱水し（MgSO₄）、次いで濃縮
して粗生成物を得た。40％KOHでの処理（DEAD副生物の
除去）、次いでクロマトグラフ精製（シリカ、EtOAc/Et
OH/NH₄OH、100:30:0.5）により生成物をジアステレオマ
ーの混合物として得、これを塩酸塩まで白色吸湿性の固
体（9mg、４％収率）として変換させた。¹ H NMR（D₂O）δ8.58,8.47,8.26,8.04（four m,4）,5.
07−4.89（m,1）,3.97−3.52（m,2）,3.34−3.14（m,
1）,3.09,2.93（two s,3）,3.07−2.84（m,1）,2.53−
1.78（m,4）,1.50,1.44（two d,3）。

MS（DCl/NH₃）m/e207（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例７ ２−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメチルオキシ）ピラジ
ン塩酸 7a. Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−（Ｓ）−
アゼチジンカルボン酸塩 1,4−ジオキサン：水（300ml、1:1）における２−
（Ｓ）−アゼチジンカルボン酸（10.15g、100.39ミリモ
ル）の氷冷溶液にジ−ｔ−ブチルジカーボネート（28.4
8g、130.51ミリモル）、次いで４−メチルモルホリン
（11.68g、115.45ミリモル）を添加した。この反応混合
物を18時間撹拌し続け、次いで徐々に室温まで加温し
た。次いで反応混合物を重炭酸ナトリウムの氷冷飽和溶
液（250ml）に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×250ml）で洗
浄した。次いで水層を硫酸水素カリウムで酸性化させ
（pH＝１）、この生成物を酢酸エチル（３×300ml）で
抽出した。これら抽出物を次いで脱水し（Na₂SO₄）、濾
過し、さらに減圧濃縮した。得られた半固体をさらに精
製することなく次の工程で用いた。MS（DCl/NH₃）m/e20
2（Ｍ＋Ｈ）⁺,219（Ｍ＋NH₄）^＋。¹ H NMR（CDCl₃,300MHz）δ10.0（br s,1H）,4.81−4.7
6（t,J＝15Hz,1H）,3.99−3.83（m,2H）,2.62−2.38
（m,2H）,1.48（s,9H）。

7b. １−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−（Ｓ）−
ヒドロキシメチレンアゼチジン テトラヒドロフラン（100ml）における実施例7aの生
成物（9.93g、46.72ミリモル）の氷冷溶液にボラン/THF
複合体の１モル溶液（210ml、4.5当量）を窒素下で添加
した。反応物を48時間撹拌し、徐々に室温まで加温し、
その後に硫酸水素カリウムの10％水溶液（60ml）を徐々
に添加し、次いで揮発物を減圧蒸発させた。残留スラリ
ーを酢酸エチル（100ml）で希釈し、さらに２回粉磨し
た。次いで有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（３
×75ml）で洗浄し、脱水し（MgSO₄）、濾過し、さらに
減圧濃縮して無色油状物（8.4g、96％収率）を得た。こ
の物質をさらに精製することなく次の工程に使用した。
MS（DCl/NH₃）m/e188（Ｍ＋Ｈ）^＋。¹ H NMR（CDCl₃,300MHz）δ4.49−4.40（ddd,J＝9.0Hz,
J＝9.0Hz,J＝3.0Hz,1H）,3.95−3.68（m,4H）,2.23−2.
12（m,1H）,1.99−1.87（m,1H）,1.46（s,9H）。

7c. ２−（１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−
（Ｓ）−アゼチジニルメチルオキシ）ピラジン テトラヒドロフラン（30ml）における実施例7bの生成
物（941mg、5.0ミリモル）の氷冷溶液に窒素下で水素化
ナトリウム（鉱油中の80％分散物、180mg、7.5ミリモ
ル）を少しづつ添加した。この反応混合物を15分間撹拌
し、次いで２−クロルピラジン（590mg、5.1ミリモル）
を滴下した。反応物を24時間撹拌し、徐々に室温まで加
温した。さらに水素化ナトリウム（40mg）を追加し、室
温にて撹拌をTLCにより出発物質が完全に消失するまで
持続した。次いで反応混合物を硫酸水素カリウムの10％
水溶液（20ml）で処理し、揮発物を減圧蒸発させた。混
合物を次いで酢酸エチル（50ml）で希釈し、有機層を飽
和炭酸水素ナトリウム（２×20ml）で洗浄した。次いで
有機層を脱水し（MgSO₄）、濾過し、次いで減圧濃縮し
た。得られた橙色油状物（1.37g）をフラッシュシリカ
ゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝1:
1）で精製して、生成物を油状物として単離した。80％
収率（1.07g）。［α］^23゜Ｄ＝−62.8゜（c1.35,CHC
l₃）。

MS（DCl/NH₃）m/e266（Ｍ＋Ｈ）⁺,283（Ｍ＋NH₄）^＋。¹ H NMR（CDCl₃,300MHz）δ8.28−8.27（d,J＝1.1Hz,1
H）,8.13−8.12（d,J＝2.58Hz,1H）,8.08−8.06（dd,J
＝2.58,J＝1.5Hz,1H）,4.66−4.61（dd,J＝10,83,J＝4.
6,1H）,4.58−4.51（m,1H）,4.50−4.45（dd,J＝10.83,
J＝3.13,1H）,3.92−3.87（dd,J＝8.3,J＝6.25,2H）,2.
41−2.29（m,1H）,2.26−2.16（m,1H）,1.41（s,9H）。

7d. ２−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメチルオキシ）
ピラジン塩酸塩 実施例7cの生成物（335mg、1.26ミリモル）を塩化メ
チレン（2ml）中で撹拌し、０℃まで冷却した。これに
塩化メチレンにおけるトリフルオロ酢酸（3ml、1:1）を
添加した。反応物を18時間撹拌し、徐々に室温まで加温
した。次いで混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で
塩基性となし（pH＝９）、次いで塩化メチレンにより16
時間にわたり連続抽出した。抽出物を脱水し（MgS
O₄）、濾過し、次いで減圧濃縮した。得られた油状物は
さらに精製せずにエタノール（2ml）に溶解させ、直ち
に塩化水素ガスを飽和したジエチルエーテルで処理し
た。結晶が直ちに形成し始めた。エタノールおよびジエ
チルエーテルからの再結晶化により純生成物（51.2mg、
0.256ミリモル、80％収率）を塩酸塩として得た。mp（d
ec）MS（DCl/NH₃）m/e166（Ｍ＋Ｈ）⁺,183（Ｍ＋NH₄）
^＋。¹ H NMR（D₂,300MHz）δ8.37（s,1H）,8.23（s,2H）,4.
97−4.92（m,1H）,4.74,4.58（m,2H）,4.19−4.00（m,2
H）,2.72−2.62（dd,J＝16.8Hz,J＝8.8Hz,2H）。分析:C
₈H₁₁N₃O・2.4HClの計算値:C38.02;H5.34;N16.63。実測
値:C37.99;H5.37;N16.60。

実施例８ ２−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメチルオ
キシ）ピラジン塩酸塩 実施例7aの生成物（102.9mg、0.62ミリモル）を過剰
のパラホルムアルデヒドと共にエタノール（5ml）中で
氷上にて窒素下に撹拌し、pHを酢酸および酢酸ナトリウ
ムの添加により５に調整した。反応物を15分間撹拌し、
シアノ硼水素化ナトリウム（59mg、0.936ミリモル）を
添加した。極めて少量のブロモクレゾールグリーンを反
応混合物に指示薬として直接添加した。反応物を18時間
撹拌し、室温まで加温し、さらにホルムアルデヒド（0.
25ml）とシアノ硼水素化ナトリウム（20mg、0.32ミリモ
ル）を追加して反応を完結させた。次いで反応混合物を
硫酸水素カリウムの10％溶液で酸性化し（pH＝１）、揮
発物を蒸発させた。水層を酢酸エチル（３×10ml）で洗
浄し、炭酸ナトリウムで塩基性となし（pH＝9.5）、次
いで酢酸エチル（５×15ml）で生成物を抽出した。これ
ら抽出物を脱水し（MgSO₄）、濾過し、減圧濃縮した。
得られた油状物（111.7mg、100％収率）を次いでフラッ
シュシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メ
タノール：水酸化アンモニウム/98:2:0.1）により精製
して純生成物（60.1mg、54％収率）を得、これをエタノ
ールに溶解させると共に実施例7dと同様に塩酸塩まで変
換させた（62.2mg、86％収率）。mp161−162℃（de
c）。MS（DCl/NH₃）m/e180（Ｍ＋Ｈ）^＋。¹ H NMR（D₂,300MHz）δ8.37（s,1H）,8.24（s,2H）,4.
87−4.76（m,1H）,4.32−4.23（ddd,J＝10Hz,J＝10Hz,J
＝6Hz,1H）,4.04−3.95（dd,j＝19.5Hz,J＝9.6Hz,1H）,
2.97（s,3H）,2.70−2.58（m,2H）。分析:C₉H₁₃N₃O・2.
0HCl.0.3H₂Oの計算値:C41.97;H6.10;N16.32。実測値:C4
2.25;H5.93;N16.02。

実施例９ ３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメチルオキシ）ピリジ
ン塩酸塩 9a. ３−（１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−
（Ｓ）−アゼチジニルメチルオキシ）ピリジン テトラヒドロフラン（40ml）における実施例7bの生成
物（2.8g、14.97ミリモル）の氷冷溶液を窒素雰囲気下
で撹拌した。これにDEAD（3.54ml、22.46ミリモル）、
次いでトリフェニルホスフィン（4.78g、22.46ミリモ
ル）を添加し、混合物を10分間撹拌した。次いで３−ヒ
ドロキシピリジン（2.14g、22.46ミリモル）を反応物に
さらなるテトラヒドロフラン（40ml）と共に添加した。
18時間の後、さらに３−ヒドロキシピリジン（0.1g、1.
05ミリモル）を追加し、反応物をさらに24時間撹拌し
た。全出発物質アゼチジンアルコールが消費された後、
反応混合物を減圧濃縮した。次いで粗製混合物を硫酸水
素カリウムの10％溶液（80ml）で酸性化し（pH＜２）、
酢酸エチル（３×75ml）で洗浄した。次いで水性部分を
炭酸カリウムの飽和溶液で塩基性となし（pH＝10）、生
成物を酢酸エチル（４×75ml）で抽出した。これら抽出
物を脱水し（MgSO₄）、濾過し、次いで赤褐色油状物ま
で減圧濃縮した（1.84g、50％収率）。この粗生成物を
フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーRf＝0.19（酢
酸エチル：ヘキサン＝2:1）より精製して、生成物を淡
黄色油状物として25％収率で得た。MS（DCl/NH₃）m/e26
5（Ｍ＋Ｈ）^＋。¹ H NMR（CDCl₃）δ8.36−8.35（dd,J＝3.7Hz,J＝0.7H
z,1H）,8.24−8.22（dd,J＝4.0Hz,J＝1.5Hz,1H）,7.25
−7.22（m,2H）,4.56−4.48（m,1H）,4.36−4.31（dd,J
＝10Hz,J＝4.9Hz,1H）,4.17−4.12（dd,J＝10Hz,J＝2.9
Hz,1H）,3.92−3.87（dd,J＝8.2Hz,J＝6.8Hz,2H）,2.42
−2.25（m,2H）,1.42（s,9H）。

9b. ３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメチルオキシ）
ピリジン塩酸塩 無水エタノール（4ml）における実施例9aの生成物（2
86mg、1.08ミリモル）の氷冷溶液に、塩化水素を飽和し
たエタノール溶液（4ml）を窒素下で添加した。この反
応混合物を18時間撹拌し、次いで室温まで加温した。次
いで反応混合物を減圧濃縮し、生成物を無水エタノール
に溶解させ、ジエチルエーテルで粉磨した。エタノール
およびジエチルエーテルからの２回の再結晶化により純
生成物を81％収率で白色粉末として得た（174mg、87ミ
リモル）。MS（DCl/NH₃）m/e165（Ｍ＋Ｈ）⁺,182（Ｍ＋
NH₄）^＋。¹ H NMR（D₂O,300MHz）δ8.60−8.59（d,J＝2.9Hz,1
H）,8.48−8.46（d,J＝5.8Hz,1H）,8.25−8.21（ddd,J
＝9.0Hz,J＝2.6Hz,J＝1.1Hz,1H）,5.05−4.97（m,1H）,
4.59−4.57（d,J＝4.0Hz,2H）,4.22−4.05（m,2H）,2.7
7−2.67（dd,J＝16.9Hz,J＝8.45Hz,2H）。分析C₉H₁₂N₂O
・2.7HCl・0.2H₂Oの計算値:C40.60;H5.71;N10.52。実測
値:C40.75;H5.76;N10.51。

実施例10 ３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメチルオ
キシ）ピリジン塩酸塩 塩化メチレン（3ml）における実施例9aの生成物（550
mg、1.89ミリモル）の氷冷溶液に窒素下で塩化メチレン
におけるトリフルオロ酢酸（5ml、1:1）を添加した。反
応物を18時間撹拌し、徐々に室温まで加温した。次いで
反応混合物を減圧濃縮し、無水エタノール（5ml）に溶
解させた。パラホルムアルデヒドを添加し、酸度を酢酸
および酢酸ナトリウムの添加によりpH5に調製した。反
応混合物を15分間撹拌し、次いでシアノ硼水素化ナトリ
ウム（180mg、2.86ミリモル）を添加した。少量のブロ
モクレゾールグリーンを指示薬として反応混合物に添加
した。混合物を18時間撹拌し、次いで反応をTLCにより
監視して完結させた。次いで反応混合物を硫酸水素カリ
ウムの飽和溶液で酸性化し（pH＝１）、揮発物を減圧蒸
発させた。次いで水層を酢酸エチル（３×20ml）で洗浄
し、炭酸カリウムで塩基性となし（pH＝10）、次いで粗
生成物を酢酸エチル（４×20ml）で抽出した。抽出物を
脱水し（MgSO₄）、濾過し、さらに減圧濃縮した（274m
g、81％収率）。次いで粗生成物をフラッシュシリカゲ
ルクロマトグラフィーにより精製して無色油状物（147m
g、44％収率）を得た。この油状物を無水エタノール
（1.5ml）に溶解させ、塩化水素を飽和したジエチルエ
ーテルで処理した。エタノールおよびジエチルエーテル
から１回再結晶化させた後、純生成物が微細な吸湿性の
針状結晶として得られた。MS（Cl/NH₃）m/e179（Ｍ＋
Ｈ）⁺,196（Ｍ＋NH₄）^＋。¹ H NMR（D₂O,300MHz）δ8.53（d,J＝2.2Hz,1H）,8.42
−8.41（d,J＝5.5Hz,1H）,8.09−8.05（dd,J＝8.8Hz,J
＝3.0Hz,1H）,7.91−7.86（dd,J＝8.8Hz,J＝5.4Hz,1
H）,4.90−4.80（m,1H）,4.63−4.58（dd,J＝11.8Hz,J
＝2.9Hz,1H）,4.56−4.50（dd,J＝11.8Hz,J＝5.3Hz,1
H）,4.34−4.25（ddd,J＝9.9Hz,J＝9.9Hz,J＝5.1,1H）,
4.06−3.97（dd,J＝19.5Hz,J＝9.4Hz,1H）,3.00（s,3
H）,2.77−2.60（m,2H）。分析:C₁₀H₁₄N₂O・2.0HCl・0.
7H₂Oの計算値:C45.54;H6.65;N10.62。実測値:C45.38;H
6.35;N10.53。

実施例11 ２−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメチルオ
キシ）チアゾール塩酸塩 （Ｓ）−（−）−１−メチル−２−ピロリジンメタノ
ール（484mg、4.2ミリモル）を実施例3aに記載した手順
によりNaH（（鉱油中の80％分散物）0.164g、5.46ミリ
モル）および２−ブロモチアゾール（0.417g、4.62ミリ
モル）と反応させて、10％MeOH/CHCl₃＋１％NH₃で溶出
させるカラムクロマトグラフィーの後に616.2mg、3.1ミ
リモル、74％収率の２−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピ
ロリジニルメチルチオキシ）−チアゾールを得た。次い
で、アミン（109.4mg、0.552ミリモル）をEt₂Oにおける
HClの飽和溶液でもはや沈殿物の生成が観察されなくな
るまで撹拌しながら滴下処理して、この純粋な塩基をそ
の塩算塩まで変換させた。これにより21.2mg、0.09ミリ
モル、16％の標記化合物を得た。mp＝99℃。［α］^D20
＝＋2.86゜（ｃ＝0.021,MeOH）。MS（DCl/NH₃）m/e199
（Ｍ＋Ｈ）^＋。¹ H NMR（CD₃OD,300MHz）δ7.18（d,J＝4.04Hz,1H）,6.
99（d,J＝4.04Hz,1H）,4.85（dd,J＝12.50,3.31Hz,1
H）,4.65（dd,J＝12.5,6.62Hz,1H）,4.09−3.85（m,1
H）,3.85−3.65（m,1H）,3.03（br,s,3H）,2.45−2.3
（m,1H）,2.3−1.95（m,3H）。分析:C₉H₁₅N₂OSCl・0.6H
₂O・0.1Et₂Oの計算値:C44.63;H6.85;N11.07。実測値:C4
4.68;H6.46;N10.68。

実施例12 ２−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメチルオ
キシ）−６−クロルピリダジンフマル酸塩 12a. ２−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメ
チルオキシ）−６−クロルピリダジン （Ｓ）−（−）−１−メチル−２−ピロリジンメタノ
ール（968mg、8.4ミリモル）を、実施例5aの（Ｒ）−異
性体につき記載したと同様に反応させて1.31g（69％収
率）の標記化合物を得た。［α］²⁵D＝−28.3゜（ｃ＝
1.1,MeOH）。

12b. ２−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメ
チルオキシ）−６−クロルピリダジンフマル酸塩 実施例12aの生成物（37.3mg、0.16ミリモル）を、実
施例4bに記載したと同様な手順で19mgのフマル酸と反応
させて39mg（70％収率）の標記化合物を白色固体として
得た。m.p.＝155℃。［α］^D20＝＋4.8゜（ｃ＝1.0,MeO
H）。MS（DCl/NH₃）m/e228（Ｍ＋Ｈ）^＋。¹ H NMR（D₂O,300MHz）δ7.6（d,J＝9.19Hz,1H）,7.37
（d,J＝9.19Hz,1H）,6.64（s,2H）,4.82（dd,J＝12.14,
3.1Hz,1H）,4.66（dd,J＝12.13,5.88Hz,1H）,4.0−32.9
2（m,1H）,3.8−3.72（m,1H）,3.3−3.21（m,1H）,3.04
（s,3H）,2.46−2.36（m,1H）,2.27−2.02（m,3H）。分
析:C₁₄H₁₈N₃O₅Clの計算値:C48.91;H5.27;N12.22。実測
値:c48.86;H4.87;N11.98。

実施例13 ６−クロル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−メチルオ
キシアゼチジニル）ピリダジン蓚酸塩 13a. ６−クロル−３−（１−ｔ−ブチルオキシカルボ
ニル−２−（Ｓ）−メチルオキシアゼチジニル）ピリダ
ジン 実施例7bからの生成物（3.18g、17.0ミリモル）と水
素化ナトリウム（鉱油中の80％分散物、510mg、17.0ミ
リモル）と3,6−ジクロルピリダジン（3.8g、25.5ミリ
モル）とを、実施例7cに記載したと同様に合した。粗生
成物を、EtOAc/ヘキサン（1:6→1:4）を溶出剤として用
いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーに
より精製して3.87gの粘性油状物を得、これを冷蔵庫に
て固化させた（76％収率）。TCL R_f＝0.58（EtOAc/ヘ
キサン1:1）。m.p.＝50−54℃。MS（Cl）m/e300（Ｍ＋
Ｈ）^＋。¹ H NMR（DMSO−d₆,300MHz）δ7.73（d,J＝9.2Hz,1H）,
7.31（d,J＝9.2Hz,1H）,4.72（dd,J＝11.0Hz,4.6Hz,1
H）,4.59（dd,J＝11.0Hz,3.7Hz,1H）,4.56−4.50（m,1
H）3.79（t,J＝7.6Hz,2H）,2.40−2.38（m,1H）,2.20−
2.09（m,1H）,1.36（s,9H）。

13b. ６−クロル−３−（１−メチル−２（Ｓ）−メチ
ルオキシアゼチジニル）ピリダジン 実施例13aからの生成物（805mg、2.68ミリモル）を、
実施例7dで記載したと同様に処理した。粗生成物をCHCl
₃中10％MeOH→CHCl₃中10％MeOHにおける0.5％NH₄OHを溶
出剤として用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマト
グラフィーで処理して、352mgの黄色油状物（66％収
率）を得た。MS（Cl）m/e200（Ｍ＋Ｈ）^＋。次いでアミ
ン保護解除物質（330mg、1.66ミリモル）を実施例８に
て上記した還元アミノ化条件にかけた。粗生成物をCHCl
₃中２％MeOH→CHCl₃中５％MeOHを溶出剤として用いるシ
リカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精
製して125mgの透明油状物（35％収率）を得た。MS（C
l）m/e 214（Ｍ＋Ｈ）^＋。¹ H NMR（CDCl₃,300MHz）δ7.36（d,J＝9.2Hz,1H）,7.0
2（d,J＝9.2Hz,1H）,4.54（dd,J＝11.6Hz,3.8Hz,1H）,
4.47（dd,J＝11.6Hz,5.7Hz,1H）,3.48−3.39（m,2H）,
2.89−2.81（m,1H）,2.38（s,3H）,2.17−2.03（m,2
H）。

13c. ６−クロル−３−（１−メチル−２（Ｓ）−メチ
ルオキシアゼチジニル）ピリダジン蓚酸塩 実施例13bの生成物（120mg、0.56ミリモル）を8mlの
ジエチルエーテルに溶解し、０℃まで冷却した。1mlの
ジエチルエーテルにおける蓚酸（55.5mg、0.62ミリモ
ル）を反応容器に滴下し、反応物を30分間撹拌した。次
いで溶剤を減圧除去し、残留する白色固体を熱メタノー
ルから再結晶化させて128mgの標記化合物（75％収率）
を得た。m.p.＝165−167℃。［α］²³D＝−26.7゜（c0.
75,H₂O）。MS（Cl）m/e214（Ｍ＋Ｈ）^＋。¹ H NMR（D₂O,300MHz）δ7.78（d,J＝9.2Hz,1H）,7.40
（d,J＝9.2Hz,1H）,4.89−4.73（m,3H）,4.32−4.22
（m,1H）,4.05−3.94（m,1H）,2.97（s,3H）,2.73−2.6
0（m,2H）。分析:C₁₁H₁₄ClN₃O₅の計算値:C43.50;H4.65;
N13.84。実施例:C43.59;H4.50;N13.65。

実施例14 ３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメチルオキシ）ピリジ
ンフマル酸塩 14a. ３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（Ｓ）
−ピロリジニルメチルオキシ）ピリジン 30mlのテトラヒドロフランにおけるトリフェニルホス
フィン（1.97g、7.5ミリモル）の溶液に室温にてアゾジ
カルボン酸ジエチル（DEAD）（1.13ml、7.5ミリモル）
を撹拌しながら滴下した。室温にて30分間撹拌した後、
（Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−ピロリジン
メタノール（1g、5.0ミリモル）と３−ヒドロキシピリ
ジン（713mg、7.5ミリモル）とを反応混合物に添加し
た。得られた溶液を室温にて16時間撹拌した。全出発物
質が消費された後、有機溶剤を減圧蒸発させた。残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し
た。クロロホルム：メタノール（10:1）での溶出により
2gの標記化合物を得た。MS（DCl/NH₃）m/e279（Ｍ＋
Ｈ）^＋。

14b. ３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメチルオキシ）
ピリジン 12mlの塩化メチレン溶液における工程14aの生成物の
溶液に12mlのトリフルオロ酢酸を添加した。得られた溶
液を室温にて３時間撹拌した。溶剤とトリフルオロ酢酸
との両者を蒸発させて褐色油状物を得、これを飽和水酸
化アンモニウム溶液で塩基性にした。この油状物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。クロ
ロホルム：メタノール：水酸化アンモニウムの混液（1
0:1:0.1）により溶出させて所望の生成物を得た。MS（D
Cl/NH₃）m/e179（Ｍ＋Ｈ）^＋。¹ H NMR（D₂O,300MHz）δ8.33（br s,1H）,8.22（m,1
H）,7.22（m,2H）,3.82−4.03（m,2H）,3.50−3.61（m,
1H）,2.92−3.10（m,2H）,1.70−2.10（m,4H）,1.51−
1.66（m,1H）。

14c. ３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメチルオキシ）
ピリジンフマル酸塩 工程14bの生成物（281mg、1.57ミリモル）を無水MeOH
に溶解させ、撹拌しながら０℃にした。フマル酸を音波
処理によりMeOHに溶解させ、塩基に滴下した。この混合
物を撹拌しながら室温まで加温した。30分間の後、溶剤
を減圧蒸発させ、残留固体を無水ジエチルエーテルで粉
磨した。生成物を吸収性固体として47％の収率（218m
g）で得た。MS（DCl/NH₃）m/e179（Ｍ＋Ｈ）^＋。¹H NM
R（D₂O,300MHz）δ8.38（m,1H）,8.30（m,1H）,7.76−
7.72（m,1H）,7.72−7.62（m,1H）,6.57（s,2H）,4.60
−4.50（m,1H）,4.35−4.25（m,1H）,4.10−4.08（m,1
H）,3.42（t,J＝7.5Hz,2H）,2.37−2.23（m,1H）,2.23
−2.06（m,2H）,2.06−1.98（m,1H）。分析:C₁₀H₁₄N₂O
・C₂H₄O₂・0.9H₂Oの計算値:C54.15;H6.42;N9.02。実測
値:C54.48;H6.02;N8.67。

実施例15 ５−クロル−３−（２−（Ｓ）−ピリジニルメチルオキ
シ）ピリジン二塩酸塩 15a. （Ｓ）−３−１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−
ピロリジンメタノール Ｎ−ｔ−BOC−プロリン（シグマ・ケミカル・カンパ
ニー社、12.97g、60.02ミリモル）を無水THFに溶解さ
せ、撹拌しながら０℃にした。ボラン/THF複合体を注射
器により10分間かけて滴下した。この反応混合物を室温
にて１時間撹拌し、次いで反応を飽和NaHCO₃により徐々
に停止させ、さらに１時間撹拌した。溶剤を減圧除去
し、残留物をH₂Oで希釈した。所望の化合物を水層からE
t₂O（３×）で抽出した。次いで有機層をブライン（２
×）で洗浄し、脱水し（MgSO₄）、次いで蒸発させた。
得られた物質をさらに精製することなく次の工程で用い
た。

15b. ５−クロル−３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル
−２−（Ｓ）−ピロリジニルメチルオキシ）ピリジン 実施例15aからの（Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニ
ル−２−ピロリジンメタノール（1.75g、8.71ミリモ
ル）と５−クロル−３−ピリジノール（1.69g、13.10ミ
リモル、アルドリッチ・ケミカル・カンパニー社）と
を、実施例2aに記載したようにトリフェニルホスフィン
とDEADとの存在下で反応させた。粗生成物をヘキサン/E
tOAcで溶出させるシリカゲル上でのクロマトグラフィー
により精製して、1.49g（60％）の標記化合物を淡黄色
油状物として得た。TLC R_f0.75（1:1EtOAc/Hex）。MS
（DCl/NH₃）m/e313（Ｍ＋Ｈ）⁺,³⁵Clおよびm/e315（Ｍ
＋Ｈ）⁺,³⁷Cl。

15c. ５−クロル−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメ
チルオキシ）ピリジン 実施例15bの生成物（0.440g、1.41ミリモル）を実施
例2bに記載したようにCH₂Cl₂におけるトリフルオロ酢酸
により処理し、次いで飽和K₂CO₃を添加し、水層をCH₂Cl
₂（３×）で抽出した。有機層を脱水し（MgSO₄）、濃縮
し、さらに粗生成物をCHCl₃/MeOH/NH₄OHで溶出させるシ
リカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して0.29
9g（100％）の標記化合物を淡黄色油状物とて得た。MS
（DCl/NH₃）m/e213（Ｍ＋Ｈ）⁺,³⁵Clおよび215（Ｍ＋
Ｈ）⁺,³⁷Cl。¹ H NMR（CDCl₃,300MHz）δ8.22（d,J＝2.6Hz,2H）,8.1
9（d,J＝2.2Hz,1H）,7.22（t,J＝2.50Hz,1H）,3.97（d
d,J＝9.5Hz,1）,3.90（dd,J＝9.7Hz,1H）,3.60−3.51
（m,1H）,3.08−2.95（m,2H）,2.32（br s,1H）,2.03−
1.74（m,3H）,1.62−1.51（m,1H）。［α］²⁵D＝＋13.9
4゜（ｃ＝1.04,MeOH）。

15d. ５−クロル−３−（２−（Ｓ）−ピリジニルメチ
ルオキシ）ピリジン二塩酸塩 実施例15cの生成物をHClで処理し、実施例1bに記載し
たように単離してクリーム色の粉末を得た。mp 183−18
6℃。MS（DCl/NH₃）m/e213（Ｍ＋Ｈ）⁺,³⁵Clおよび215
（Ｍ＋Ｈ）⁺,³⁷Cl。¹ H NMR（D₂O,300MHz）δ8.23（m,2H）,7.60（t,J＝2.2
0Hz,1H）,4.47（dd,J＝10.60,3.70Hz,1H）,4.25（dd,J
＝10.60,8Hz,1H）,4.14−4.10（m,1H）,3.44−3.39（t,
J＝7Hz,2H）,2.32−2.23（m,1H）,2.19−2.07（m,2H）,
2.01−1.92（m,1H）。分析:C₁₀H₁₃N₂OCl・2.00HClの計
算値:C42.06;H5.29;N9.81。実測値:C42.47;H5.34;N9.9
0。

［α］₂₅D＝＋1010゜（ｃ＝1,MeOH）。

実施例16 ５−クロル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジ
ニルメチルオキシ）ピリジン二塩酸塩 16a. ５−クロル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）ピロ
リジニルメチルオキシ）ピリジン 実施例15bからの５−クロル−３−（Ｎ−ｔ−ブトキ
シカルボニル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメチルオキ
シ）ピリジン（0.600g、1.92ミリモル）に蟻酸／ホルム
アルデヒドの溶液（1:2、3ml）を添加した。この混合物
を３時間にわたり加熱還流させ、次いで飽和K₂CO₃で塩
基性にした。水層をCH₂Cl₂（３×）で抽出し、次いで有
機層を脱水し（MgSO₄）、濃縮した。粗生成物をCHCl₃/M
eOHで溶出させるシリカゲル上でのクロマトグラフィー
により精製して0.274g（63％）の標記化合物を淡黄色油
状物として得た。TLC R_f＝0.23（10％MeOH/CHCl₃）。M
S（DCl/NH₃）m/e227（Ｍ＋Ｈ）⁺,³⁵Cl及び229（Ｍ＋
Ｈ）⁺,³⁷Cl。¹ H NMR（CDCl₃,300MHz）δ8.22（d,J＝2.6Hz,1H）,8.1
9（d,J＝2.2Hz,1H）,7.22（t,J＝2Hz,1H）,4.00（dd,J
＝9,5.50Hz,1H）,3.92（dd,J＝9,5.20Hz,1H）,3.14−3.
08（m,1H）,2.69−2.64（m,1H）,2.47（s,3H）,2.36−
2.27（m,1H）,2.07−1.97（m,1H）,1.88−1.69（m,3
H）。

16b. ５−クロル−３−（１−メチル−（Ｓ）−ピロリ
ジニルメチルオキシ）ピリジン二塩酸塩 実施例16aの生成物をHClで処理し、実施例1bに記載し
たように単離して白色粉末を得た。mp＝200℃（分
解）。MS（DCl/NH₃）m/e227（Ｍ＋Ｈ）⁺,³⁵Clおよび229
（Ｍ＋Ｈ）⁺,³⁷Cl。¹ H NMR（D₂O,300MHz）δ8.25−8.24（m,2H）,7.63−7.
61（m,1H）,7.62（t,J＝2.3Hz）,4.53（dd,J＝11.3Hz,1
H）,4.36（dd,J＝9.6Hz,1H）,3.94（m,1H）,3.76（m,1
H）,3.17−3.10（m,1H）,3.04（s,3H）,2.44−2.35（m,
1H）,2.25−2.02（m,3H）。分析:C₁₁H₁₅N₂OCl・2.00HCl
の計算値:C44.10;H5.72;N9.35。実測値:C44 07;H5.69;N
9.35。

［α］²⁵D＝−5.60゜（ｃ＝1,MeOH）。

実施例17 ２−メチル−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメチルオ
キシ）ピリジン二塩酸塩 17a. ２−メチル−３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル
−２−（Ｓ）−ピロリジニルメチルオキシ）ピリジン 40mlの無水THFにおけるトリフェニルホスフィン（3.8
3g、14.6ミリモル）の溶液に０℃にてアゾジカルボン酸
ジエチル（2.30ml、14.6ミリモル）を滴下した。混合物
を０℃にて30分間撹拌し、次いで室温にした。（Ｓ）−
１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−ピロリジンメタノー
ル（1.96g、9.75ミリモル、アルドリッチ・ケミカル・
カンパニー社）と２−メチル−３−ヒドロキシピリジン
（アルドリッチ・ケミカル・カンパニー社、1.60g、14.
6ミリモル）とを反応容器に添加し、混合物を16時間撹
拌した。溶剤を減圧除去し、残留物をヘキサンで希釈
し、次いで30分間にわたり音波処理した。得られた沈殿
物を濾過し、ヘキサンで洗浄した。ヘキサンを減圧除去
し、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー
（酢酸エチル）により精製して、1.42g（50％収率）の
標記化合物を淡黄色油状物として得た。TCL R_f＝0.50
（EtOAc）。MS（DCl/NH₃）m/e293（Ｍ＋Ｈ）^＋。

17b. ２−メチル−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメ
チルオキシ）ピリジン 2mlの塩化メチレンにおける実施例17aの生成物（0.40
7g、1.39ミリモル）の溶液に０℃にて2mlのトリフルオ
ロ酢酸を添加した。反応物をこの温度にて40分間撹拌し
た。温度を室温まで上昇させ、反応物をさらに30分間撹
拌した。出発物質が消費された後、飽和K₂CO₃を添加
し、生成物をCH₂Cl₂（３×）により水層から抽出した。
次いで有機層をMgSO₄で脱水し、得られた粗製物質を100
％CHCl₃→10％MeOH/CHCl₃、最後に１％NH₄OH/10％MeOH/
CHCl₃の濃度勾配を用いるシリカゲルフラッシュクロマ
トグラフィーにより精製して0.236g（88％）の標記化合
物を淡黄色油状物として得た。MS（DCl/NH₃）m/e193
（Ｍ＋Ｈ）^＋。¹ H NMR（CDCl₃,300MHz）δ8.07（t,J＝3Hz,1H）,7.07
（m,2H）,3.95−3.85（m,2H）,3.60−3.55（m,1H）,3.1
0−2.97（m,2H）,2.48（s,3H）,2.23（br s,1H）,2.04
−1.93（m,1H）,1.90−1.78（m,2H）,1.67−1.58（m,1
H）。

17c. ２−メチル−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメ
チルオキシ）ピリジン二塩酸塩 実施例17bからの遊離塩基をジエチルエーテルに溶解
し、撹拌しながら０℃にした。この溶液を、塩化水素ガ
スを飽和したジエチルエーテルで処理した。溶剤を減圧
除去し、得られた塩をジエチルエーテル（２×）で粉磨
し、減圧下で乾燥させてベージュ色粉末（m.p.＞240
℃）を得、これは250℃以上にて分解が生じた。MS（DCl
/NH₃）m/e193（Ｍ＋Ｈ）^＋。¹ H NMR（D₂,300MHz）δ8.17（d,J＝5.5Hz,1H）,7.86
（d,J＝7.5Hz,1H）,7.67（dd,J＝8.50,5.50Hz,1H）,4.5
8（dd,J＝11,3Hz,1H）,4.34（dd,J＝11,8Hz,1H）,4.25
−4.19（m,1H）,3.46−3.42（m,2H）,2.62（s,3H）,2.3
6−2.28（m,1H）,2.22−1.96（m,3H）。分析:C₁₁H₁₆N₂O
・2.00HClの計算値:C48.82;H6.84;N10.56。実測値:C49.
60;H6.88;N10.44。［α］₂₅D＝＋21.40゜（ｃ＝1,MeO
H）。

実施例18 ６−メチル−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメチルオ
キシ）ピリジン二塩酸塩 18a. ６−メチル−３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル
−２−（Ｓ）−ピロリジニルメチルオキシ）ピリジン 40mlの無水THFにおけるトリフェニルホスフィン（3.8
3g、14.60ミリモル）の溶液に０℃にてアゾジカルボン
酸ジエチル（2.3ml、14.60ミリモル）を滴下した。混合
物を０℃にて30分間撹拌し、次いで室温にした。（Ｓ）
−１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−ピロリジンメタノ
ール（1.96g、9.75ミリモル、アルドリッチ・ケミカル
・カンパニー社）と６−メチル−３−ピリジノール（ア
ルドリッチ・ケミカル・カンパニー社、1.60g、14.60ミ
リモル）を反応容器に添加し、混合物を16時間撹拌し
た。溶剤を減圧除去し、残留物をヘキサンで希釈し、30
分間にわたり音波処理した。得られた沈殿物を濾過し、
ヘキサンで洗浄した。ヘキサンを減圧除去し、残留物を
100％ヘキサン→酢酸エチル／ヘキサンの1:1溶液（100
％ヘキサン、10％EtOAc/Hex、20％EtOAc/Hex、1:1EtOAc
/Hec）の濃度勾配を用いるシリカゲルフラッシュクロマ
トグラフィーにより精製して、1.61g（57％）の標記化
合物を淡黄色油状物として得た。TLC R_f−0.42（1:1 E
tOAc/Hex）。MS（DCl/NH₃）m/e293（Ｍ＋Ｈ）^＋。

18b. ６−メチル−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメ
チルオキシ）ピリジン 2mlの塩化メチレンにおける上記実施例18aの生成物
（0.320g、1.09ミリモル）の溶液に０℃にて2mlのトリ
フルオロ酢酸を添加した。反応物をこの温度にて30分間
撹拌した。温度を室温まで上昇させ、反応物をさらに30
分間撹拌した。出発物質が消費された後、飽和K₂CO₃を
添加し、生成物を水層からCH₂Cl₂（３×）により抽出し
た。次いで有機層をMgSO₄で脱水し、得られた粗製物質
を100％CHCl₃→10％MeOH/CHCl₃、最後に１％NH₄OH/10％
MeOH/CHCl₃の濃度勾配を用いるシリカゲルフラッシュク
ロマトグラフィーにより精製して0.200g（95％）の標記
化合物を淡黄色油状物として得た。

MS（DCl/NH₃）m/e193（Ｍ＋Ｈ）^＋。¹ H NMR（DCl/NH₃,300MHz）δ8.20（d,J＝3Hz,1H）,7.1
2（dd,J＝8.50,3Hz,1H）,7.05（d,J＝8.50Hz,1H）,3.94
（dd,J＝9.5Hz,1H）,3.87（dd,J＝9,7Hz,1H）,3.57−3.
48（m,1H）,3.07−2.92（m,2H）,2.48（s,3H）,2.18（b
r s,1H）,2.01−1.89（m,1H）,1.88−1.71（m,2H）,1.6
2−1.51（m,1H）。［α］²⁵D＝＋11.40゜（ｃ＝1,MeO
H）。

18c. ６−メチル−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメ
チルオキシ）ピリジン二塩酸塩 実施例18bからの遊離塩基をジエチルエーテルに溶解
し、撹拌しながら０℃にした。この溶液を、塩化水素ガ
スを飽和したジエチルエーテルで処理した。溶剤を減圧
除去し、得られた塩をジエチルエーテル（２×）で粉磨
し、減圧下で乾燥させてベージュ色粉末を得た。m.p.＞
100℃（分解）。MS（DCl/NH₃）m/e193（Ｍ＋Ｈ）^＋。¹ H NMR（D₂O,300MHz）δ8.27（d,J＝3Hz,1H）,7.81（d
d,J＝9,3Hz,1H）,7.59（d,J＝9Hz,1H）,4.51（dd,10.5
0,3.50Hz,1H）,4.31（dd,10.50,7.50Hz,1H）,4.19−4.1
2（m,1H）,3.43（d,J＝7Hz,2H）,2.60（s,3H）,2.33−
2.24（m,1H）,2.20−1.92（m,3H）。分析:C₁₁H₁₆N₂O・
2.00HClの計算値:C49.82;H6.84;N10.56。実測値:C49.7
8;H6.53;N10.26。［α］²⁵D＝＋10.00゜（ｃ＝1,MeO
H）。

実施例19 ６−メチル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジ
ニルメチルオキシ）ピリジン二塩酸塩 19a. ６−メチル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピ
ロリジニルメチルオキシ）ピリジン 3mlの蟻酸／ホルムアルデヒドの溶液（1:2）に実施例
19aからの化合物（0.600g、2.05ミリモル）を添加し
た。この混合物を緩和に還流させ、この温度（80℃）に
て３時間撹拌した。反応物を飽和K₂CO₃で塩基性にし
た。所望の化合物を水層からCH₂Cl₂（３×）により抽出
した。有機層をMgSO₄で脱水し、得られた粗製物質を100
％クロロホルム→10％メタノール／クロロホルム（５％
増分）の濃度勾配を用いるシリカゲルフラッシュクロマ
トグラフィーにより精製して、0.403g（95％）の標記化
合物を透明無色の油状物として得た。TLC R_f＝0.17（1
0％ MeOH/CHCl₃）。MS（DCl/NH₃）m/e207（Ｍ＋
Ｈ）^＋。¹ H NMR（CDCl₃,300MHz）δ8.21（d,J＝3Hz,1H）,7.13
（dd,J＝8.50,3Hz,1H）,7.05（d,J＝8.50Hz,1H）,4.06
（dd,J＝9,5.50Hz,1H）,3.93（dd,J＝9.50Hz,1H）,3.19
−3.14（m,1H）,2.74−2.69（m,1H）,2.52（s,3H）,2.4
8（s,3H）,2.37−2.31（m,1H）,2.08−1.99（m,1H）,1.
89−1.74（m,3H）。

19b. ６−メチル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピ
ロリジニルメチルオキシ）ピリジン二塩酸塩 実施例19aからの遊離塩基をジエチルエーテルに溶解
し、撹拌しながら０℃にした。この溶液を、塩化水素ガ
スを飽和したジエチルエーテルで処理した。溶剤を減圧
除去し、得られた塩をジエチルエーテル（２×）で粉磨
し、減圧下で乾燥させて白色粉末を得た。m.p.＝213−2
16℃。MS（DCl/NH₃）m/e207（Ｍ＋Ｈ）^＋。¹ H NMR（D₂O,300MHz）δ8.28（d,J＝3Hz,1H）,7.79（d
d,J＝9.3Hz,1H）,7.58（d,J＝9Hz,1H）,4.56（dd,J＝1
1.3Hz,1H）,4.39（dd,J＝11.6Hz,1H）,3.95（br s,1
H）,3.77（br s,1H）,3.28（br s,1H）,3.04（s,3H）,
2.59（s,3H）,2.42−2.37（m,1H）,2.25−2.08（m,3
H）。分析:C₁₂H₁₈N₂O・2.00HClの計算値:C51.62;H7.22;
N10.03。実測値C51.49;H7.36;N9.96。［α］²⁵D＝6.40
゜（ｃ＝1,MeOH）。

実施例20 ４−ブロモ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメチルオ
キシ）ピリジン二塩酸塩 20a. ３−ピリジルジエチルカルバメート 無水ベンゼン（300ml）における３−ピリジノール
（9.7g、0.10モル）およびトリエチルアミン（17.0ml、
0.12モル）の還流溶液にゆっくり、無水ベンゼン（50m
l）における塩化N,N−ジメチルカルバミル（14.4ml、0.
11モル）の溶液を添加した。12時間にわたり加熱還流さ
せた後、得られた混合物を濾過し、塩をベンゼン（３×
10ml）で洗浄した。濾液を濃縮し、減圧下で蒸留して1
8.4g（95％収率）の標記化合物を淡黄色油状物として得
た。［文献:bp.91〜93℃/3.5mmHg、Millner,O.E.,Jr;St
anley,J.W;Purcell,W.P.J.Med.Chem.1974,17,13］。

TLC R_f＝0.57（10:1 CHCl₃/MeOH）。MS（DCl/NH₂）M/e
212（Ｍ＋NH₄）⁺,195（Ｍ＋Ｈ）^＋。¹ H NMR（CDCl₃,300MHz）δ8.44（d,J＝0.9Hz,1H,Ar
H）,8.43（dd,J＝4.8,1.8Hz,1H,ArH）,7.53（ddd,J＝7.
5,1.8,0.9Hz,1H,ArH）,7.30（dd,J＝7.5,4.8Hz,1H,Ar
H）,3.43（q,J＝7.2Hz,2H,NCH₂）,3.40（q,J＝7.2Hz,2
H,NCH₂）,1.27（t,J＝7.2Hz,3H,CH₃）,1.21（t,J＝7.2H
z,3H,CH₃）。

20b. ４−ブロモ−３−ピリジルジエチルカルバメート 無水THF（15ml）におけるTMEDA（787mg、6.6ミリモ
ル）の冷却（−78℃）溶液にゆっくりsec−ブチルリチ
ウム（1.30M、5.08ml、6.6ミリモル）を添加し、得られ
た溶液を−78℃にて10分間撹拌した。THF（3ml）におけ
る３−ピリジルジエチルカルバメート（1.16g、6.0ミリ
モル、工程20aから）をゆっくり添加し、混合物を−78
℃にて30分間撹拌した。次いで1,2−ジブロモエタン
（0.575ml、6.6ミリモル）を添加し、混合物をさらに２
時間撹拌した。ブライン（1ml）を添加し、混合物を室
温までゆっくり加温した。有機層をデカントし、残留物
を酢酸エチル（３×5ml）で洗浄した。有機層を合して
脱水し（Na₂SO₄）、次いで減圧下に濃縮した。粗生成物
をヘキサン/EtOAc（1:1および1:2）で溶出させるシリカ
ゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し
て1.25g（76％収率）の標記化合物を得た。TLC R_f＝0.
48（1:2ヘキサン/EtOAc）。MS（DCl/NH₃）m/e290,⁷⁹Br
および292（Ｍ＋NH₄）⁺,⁸¹Br,273,⁷⁹Brおよび275（Ｍ＋
Ｈ）⁺,⁸¹Br。¹ H NMR（CDCl₃,300MHz）δ8.47（s,1H,ArH）,8.27（d,
J＝7.2Hz,1H,ArH）,7.16（d,J＝7.2Hz,1H,ArH）,3.52
（q,J＝7.5Hz,2H,NCH₂）,3.41（q,J＝7.5Hz,2H,NCH₂）,
1.33（t,J＝7.5Hz,3H,CH₃）,1.24（t,J＝7.5Hz,3H,C
H₃）。

20c. ４−ブロモ−３−ピリジノール メタノール（10ml）における４−ブロモ−３−ピリジ
ルジエチルカルバメート（1.24g、4.50ミリモル）の溶
液にメタノール中のナトリウムメトキシド（2.04g、9.4
0ミリモル）を添加し、得られた混合物を1.5時間にわた
り還流させた。MeOHを除去した後、EtOAc（15ml）と水
（1ml）とを添加し、次いでpHを20％H₂SO₄により９に調
整した。有機層をデカントし、残留物をEtOAc（３×5m
l）で洗浄した。有機層を合して、脱水し（Na₂SO₄）、
次いで濃縮した。粗生成物をヘキサン/EtOAc（1:1およ
び1:2）で溶出させるシリカゲル上でのフラッシュクロ
マトグラフィーにより精製して691mg（89％収率）の標
記化合物を得た。TLC R_f0.38（1:2ヘキサン/EtOAc）。
MS（DCl/NH₃）m/e174,⁷⁹Brおよび176（Ｍ＋Ｈ）⁺,⁸¹B
r。¹ H NMR（CDCl₃,300MHz）δ8.43（d,J＝1.5Hz,1H,Ar
H）,8.02（d,J＝7.2Hz,1H,ArH）,7.54（dd,J＝7.2,1.5H
z,1H,ArH）。

20d. ４−ブロモ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメ
チルオキシ）ピリジン （Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−ピロリジ
ンメタノール（792mg、3.94ミリモル）と４−ブロモ−
３−ピリジノール（685mg、3.94ミリモル）とDEAD（485
μｌ、4.33ミリモル）とPPh₃（1.14g、4.33ミリモル）
とを実施例2aに記載したように反応させた。粗生成物を
直接トリフルオロ酢酸（5ml）により室温にて３時間に
わたり処理した。トリフルオロ酢酸を減圧除去し、水
（8ml）を添加した。混合物をEtOAc（２×20ml）で抽出
して、得られた水層を過剰の固体重炭酸ナトリウムで塩
基性にした。得られたスラリーをEtOAc（４×10ml）で
激しく洗浄した。有機層を合して脱水し（Na₂SO₄）、次
いで蒸発させた。粗生成物をCHCl₃/MeOH/NH₄OH（10:1.
5:0.02および10:1.5:0.1）で溶出させるシリカゲル上で
のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、371m
g（４−ブロモ−３−ピリジノールから37％収率）の標
記化合物を得た。TLC R_f0.16（10:1:0.02CHCl₃/MeOH/N
H₄OH）。MS（DCl/NH₃）m/e257.⁷⁹およびBrおよび259
（Ｍ＋Ｈ］⁺,⁸¹Br。¹ H NMR（CDCl₃,300MHz）δ8.25（s,1H,ArH）,8.08（d,
J＝6.6Hz,1H,ArH）,7.48（d,J＝6.6Hz,1H,ArH）,4.28
（dd,J＝4.8,10.2Hz,1H,OCHH）,4.17（dd,J＝6.3,10.2H
z,1H,OCHH）,3.90−3.80（m,1H,NCH）,3.30−3.14（m,2
H,NCH₂）,2.18−1.80（m,4H,2CH₂）。

20e. ４−ブロモ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメ
チルオキシ）ピリジン二塩酸塩 実施例20dの生成物（140mg）をHClで処理し、実施例1
bに記載したように単離して120mg（67％収率）の標記化
合物を淡黄色粉末として得た。mp191−193℃。MS（DCl/
NH₃）m/e257,⁷⁹Brおよび259（Ｍ＋Ｈ）⁺,⁸¹Br。¹ H NMR（D₂O,300MHz）δ8.28（s,1H,ArH）,8.09（d,J
＝5.2Hz,1H,ArH）,7.77（d,J＝5.2Hz,1H,ArH）,4.61（d
d,J＝3.3,10.7Hz,1H,OCHH）,4.36（dd,J＝7.4,10.7Hz,1
H,OCHH）,4.24−4.16（m,1H,NCH）,3.52−3.37（m,2H,N
CH₂）,2.38−1.98（m,4H,2CH₂）。分析C₁₀H₁₅N₂OCl₂Br
の計算値:C36.39;H4.58;N8.49。実測値:C36.00;H4.24;N
8.38。

実施例21 ４−ブロモ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジ
ニルメチルオキシ）ピリジン二塩酸塩 21a. ４−ブロモ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピ
ロリジニルメトキシ）ピリジン（74） 実施例20dの生成物（225mg）を蟻酸とホルムアルデヒ
ドとで処理し、実施例16aに記載したように単離して40m
g（18％収率）の標記化合物を得た。TLC R_f0.37（10:1
CHCl₃/MeOH）。MS（DCl/NH₃）m/e271,⁷⁹Brおよび273
（Ｍ＋Ｈ）⁺,⁸¹Br。¹ H NMR（CDCl₃,300MHz）δ8.24（s,1H,ArH）,8.07（d,
J＝6.3Hz,1H,ArH）,7.48（d,J＝6.3Hz,1H,ArH）,4.34−
4.03（m,3H）,3.35−2.80（m,2H）,2.14（s,3H,CH₃）,
2.35−1.70（m,4H,2CH₂）。

21b. ４−ブロモ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピ
ロリジニルメチルオキシ）ピリジン二塩酸塩（81） 実施例21aの生成物（35mg）をHClで処理し、実施例1b
に記載したように単離して43mg（96％収率）の標記化合
物を淡黄色粉末として得た。mp191−193゜。MS（DCl/NH
₃）m/e271,⁷⁹Brおよび273（Ｍ＋Ｈ）⁺,⁸¹Br。¹ H NMR（D₂O,300MHz）δ8.32（s,1H,ArH）,8.14（d,J
＝5.3Hz,1H,ArH）,7.87（d,J＝5.3Hz,1H,ArH）,4.69（d
d,J＝3.3,11.4Hz,1H,OCHH）,4.42（dd,J＝7.0,11.4Hz,1
H,OCHH）,4.08−3.98（m,1H,NCH）,3.83−3.76（m,1H,N
CH）,3.32−3.22（m,1H,NCH）,3.14（s,3H,NCH₃）,2.44
−2.02（m,4H,2CH₂）。分析:C₁₁H₁₇N₂OCl₂Br・0.10Et₂O
の計算値： C38.96;H5.16:N7.93。実測値:C39.22;H4.94;N8.28。

実施例22 ３−（１−メチル−５−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジ
ニルメチルオキシ）ピリジン二塩酸塩 22a. ３−（２−オキソ−５−（Ｓ）−ピロリジニルメ
チルオキシ）ピリジン 400mlの無水THFにおけるトリフェニルホスィン（52.4
6g、0.20モル）の溶液に０℃にてアゾジカルボン酸ジエ
チル（31.49ml、0.20モル）を滴下した。この混合物を
０℃にて30分間撹拌し、次いで室温にした。（Ｓ）−５
−（ヒドロキシメチル）−２−ピロリジノン（アルドリ
ッチ・ケイカル・カンパニー社、15.19g、0.13モル）と
３−ヒドロキシピリジン（19.02g、0.20モル）とを反応
容器に添加し、16時間撹拌した。溶剤を減圧除去し、残
留物をCH₂Cl₂で希釈し、次いで1N NaOHで洗浄した。ブ
ライン洗浄（２×）の後、有機層をMgSO₄で脱水した。
残留物を100％CHCl₃→10％MEOH/CHCl₃の濃度勾配を用い
るシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製
し（この精製手順を２回行った）、次いで酢酸エチルか
ら再結晶化させて4.0g（16％）の標記化合物を白色粉末
として得た。mp121−122。TLC R_f＝0.31（10％MeOH/CH
Cl₃）。MS（DCl/NH₃）m/e193（Ｍ＋Ｈ）^＋および210
（Ｍ＋NH₄）^＋。¹ H NMR（CDCl₃,300MHz）δ8.32−8.30（m,1H）,8.27
（dd,J＝4.40,1.50Hz,1H）,7.25−7.16（m,2H）,6.17
（br s,1H）,4.14−4.08（m,1H）,4.05（dd,J＝8.80,3.
70Hz,1H）,3.89（dd,J＝8.80,7.70Hz,1H）,2.49−2.23
（m,3H）,1.99−1.87（m,1H）。分析:C₁₀H₁₂N₂O₂の計算
値:C62.49;H6.29;N14.57。実測値:C62.53;H6.25;N14.7
1。

22b. ３−（１−メチル−２−オキソ−５−（Ｓ）−ピ
ロリジニルメチルオキシ）ピリジン 無水THFにおける実施例22aからの化合物（0.100g、0.
52ミリモル）の溶液に０℃にてNaH（80％分散物、0.02
g、0.83ミリモル）を添加し、反応混合物をこの温度に
て20分間撹拌した。次いで反応物を室温まで加温し、イ
オドメタン（0.06ml、0.89ミリモル）を注射器により添
加した。出発物質が消費された後、NaHCO₃を反応物に添
加し、次いでCH₂Cl₂を添加した。所望の化合物を水層か
ら抽出し、有機層をブライン洗浄（２×）にかけた。有
機層をMgSO₄で脱水し、残留物をシリカゲルフラッシュ
クロマトグラフィー（５％MeOH/CHCl₃）により精製して
0.107g（100％）の標記化合物を白色粉末として得た。
m.p.＝73−74℃。MS（DCl/NH₃）m/e207（Ｍ＋Ｈ）^＋お
よび224（Ｍ＋NH₄）^＋。¹ H NMR（CDCl₃,300MHz）δ8.33−8.28（m,2H）,7.24−
7.18（m,2H）,4.14（dd,J＝9.50,4Hz,1H）,4.04（dd,J
＝9.50,4.40Hz,1H）,3.95−3.89（m,1H）,2.92（s,3
H）,2.55−2.50（m,1H）,2.45−2.21（m,2H）,2.02−1.
94（m,1H）。分析C₁₁H₁₄N₂O₂の計算値:C64.06;H8.84;N1
3.58。実測値:C64.07;H6.67;N13.67。［α］²⁵D＝＋37.
30゜（ｃ＝1.03,MeOH）。

22c. ３−（１−メチル−５−メチル−２−（Ｓ）−ピ
ロリジニルメチルオキシ）ピリジン 無水THFにおける工程22bの生成物（0.400g、1.94ミリ
モル）の溶液に０℃にてMeMgCl（アルドリッチ・ケミカ
ル・カンパニー社、THFにおける3M溶液、1.94ml、5.80
ミリモル）を添加した。この反応にて直ちに沈殿物が生
成し、反応物をこの温度にて２時間撹拌した。次いで反
応物を室温となし、30分間にわたり音波処理し、次いで
１時間撹拌した。出発物質が消費された後、反応をMeOH
により停止させた。ブロモクレゾールグリーン指示薬を
添加し、次いで反応混合物の色を黄色に戻すのに充分な
2NHCl/MeOHを添加した（酸性pH）。シアノ硼水素化ナト
リウム（0.182g、2.92ミリモル）を反応物に添加し、混
合物をさらに３時間撹拌した（2N HCl/MeOHを添加して
pHを維持する）。飽和K₂CO₃を反応混合物にゆっくり添
加した。水層が塩基性になった後、CH₂Cl₂を添加して所
望の物質を抽出した。次いで有機層をブライン溶液（２
×）で洗浄し、MgSO₄で脱水した。得られた物質をシリ
カゲルフラッシュクロマトグラフィー（10％MeOH/CHC
l₃）により精製して、0.170g（42.5％）のcis−５′−
メチル化合物と0.057g（14％）のtrans−５′−化合物
とを得た（cis化合物のテータを示す）。MS （DCl/NH₃）m/e207（Ｍ＋Ｈ）^＋。¹ H NMR（CDCl₃,300MHz）δ8.32（m,1H）,8.20（t,J＝3
Hz,1H）,7.20−7.18（m,2H）,4.05（dd,J＝9.20,5.50H
z,1H）,3.89（dd,J＝9.20,6.25Hz,1H）,2.80−2.75（m,
1H）,2.41（s,3H）,2.40−2.37（m,1H）,2.01−1.87
（m,2H）,1.65−1.61（m,1H）,1.47−1.44（m,1H）,1.1
3（d,J＝6.25Hz,3H）。

22d. ３−（１−メチル−５−メチル−２−（Ｓ）−ピ
ロリジニルメチルオキシ）ピリジン二塩酸塩 工程22cからの遊離塩基をジエチルエーテルに溶解
し、撹拌しながら０℃にした。この溶液を、塩化水素ガ
スを飽和したジエチルエーテルで処理した。溶剤を減圧
除去し、得られた塩をジエチルエーテル（２×）で粉磨
し、減圧乾燥させて白色粉末を得た。MS（DCl/NH₃）m/e
207（Ｍ＋Ｈ）^＋。¹ H NMR（D₂O,300MHz）δ8.41（br s,1H）,8.31（d,J＝
4.40Hz,1H）,7.81−7.77（m,1H）,7.66（dd,J＝8.80,5,
10 Hz,1H）,4.57（dd,J＝11.40,3Hz,1H）,4.44（dd,J＝
8.80,5.90Hz,1H）,4.03−3.96（m,1H）,3.61−3.53（m,
1H）,3.03（s,3H）,2.43−2.30（m,2H）,2.14−2.03
（m,1H）,1.92−1.81（m,1H）,1.47（d,J＝6.6Hz,3
H）。分析:C₁₂H₁₈N₂O・2.20HClの計算値:C50.31;H7.11;
N9.78。実測値C50.07;H7.10;N9.77。［α］²⁵D＝＋8.60
゜（ｃ＝1,MeOH）。

実施例23 ３−（trans−１−メチル−４−ヒドロキシ−２（Ｓ）
−ピロリジニルメチルオキシ）ピリジン二塩酸塩 23a. ３−（trans−１−メチル−４−ヒドロキシ−５
−オキソ−２（Ｓ）−ピロリジニルメチルオキシ）ピリ
ジン 実施例22bからのラクタム（1.0g、5.6ミリモル）の試
料を25mlのTHFに溶解し、−78℃まで冷却した。リチウ
ムジイソプロピルアミド（LDA）溶液（ヘキサン中1.5
M、7.5ml、11.2ミリモル）を添加し、溶液を−78℃にて
30分間撹拌した。次いで24mlのTHFにおける1.17g（5.12
ミリモル）の（＋）−（カンファースルホニル）オキサ
ジリジンの溶液を添加した。−78℃にて１時間撹拌した
後、反応混合物を徐々に室温まで加温し、さらに２時間
撹拌した。次いで反応をメタノールの添加により停止さ
せた。得られた化合物を15分間撹拌し、溶剤を除去し
た。残留物をクロロホルム：メタノール（10:1）を溶出
剤として用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグ
ラフィーにかけた。標記化合物が油状物（0.76g、69％
収率）として単離された。MS m/e223（Ｍ＋Ｈ）⁺240
（Ｍ＋NH₄）^＋。¹ H NMR（CDCl₃,300MHz）δ8.37−8.26（m,2H）,7.31−
7.16（m,2H）,4.59（t,J＝7.5Hz,1H）,4.18（dd,J＝4.
5,9Hz,1H）,4.04（dd,J＝4.5,9Hz,1H）,3.96−3.88（m,
1H）,2.96（s,3H）,2.52−2.42（m,1H）,2.21−1.98
（m,1H）。

23b. ３−（trans−１−メチル−４−ヒドロキシ−２
（Ｓ）−ピロリジニルメチルオキシ）ピリジン 5mlのTHFにおける実施例23aの生成物（275mg、1.24ミ
リモル）に窒素下で15分間かけてTHFにおけるボランの1
M溶液2.5ml（2.48ミリモル）を滴下した。３時間にわた
り還流下で撹拌した後、メタノールを滴下し、反応物を
さらに15分間撹拌した。次いで溶剤を減圧除去して白色
の固体ボラン複合体を得た。この固体を無水エタノール
に溶解した。弗化セシウム（0.286g、2.48ミリモル）を
添加し、得られた溶液を16時間にわたり還流下で撹拌し
た。溶剤の蒸発により白色固体を得、これをクロロホル
ム：メタノール（10:1）で溶出させるシリカゲルカラム
により精製して、220mgの所望のアルコールを油状物と
して85％収率で得た。TLC R_f＝0.38（10:1 CHCl₃:MeO
H）。

MS m/e209（Ｍ＋Ｈ）^＋。¹ H NMR（CDCl₃,300MHz）δ8.35−8.33（m,1H）,8.25−
8.21（m,1H）,7.24−7.20（m,2H）,4.54−4.44（m,1
H）,4.08−3.97（m,2H）,3.52−3.44（m,1H）,3.08−2.
99（m,1H）,2.51（s,3H）,2.43−2.33（m,1H）,2.14−
1.97（m,2H）。

23c. ３−（trans−１−メチル−４−ヒドロキシ−２
（Ｓ）−ピロリジニルメチルオキシ）ピリジン二塩酸塩 エーテルにおけるHClの溶液を、ジエチルエーテルに
おける化合物23b（220mg、1.05ミリモル）の撹拌溶液に
室温にて滴下した。得られた白色沈殿物を次いで遠心分
離により回収し、ジエチルエーテルで３回粉磨した。吸
湿性の固体が59％収率（174mg）で得られた。mp145−14
7℃。

MS m/e（DCl/NH₃）209（Ｍ＋Ｈ）⁺,226（Ｍ＋N
H₄）^＋。¹ H NMR（D₂O,300MHz）δ8.42（d,J＝2.6Hz,1H）,8.32
（d,J＝4.4Hz,1H）,7.77−7.85（M,1H）,7.66（dd,J＝
5.1,8.4Hz,1H）,4.64（dd,J＝4.6,11.0Hz,1H）,4.44（d
d,J＝5.9,11.4Hz,1）,4.34−4.21（m,1H）,4.04−3.89
（m,1H）,3.20−3.11（m,1H）,3.34−3.03（m,1H）,3.1
5（s,3H）,2.38−2.34（m,2H）。分析:C₁₁H₁₆N₂O₂・1.9
HCl・0.1H₂Oの計算値:C47.30;H6.53;N10.01。実測値C4
7.63;H6.42;N9.68。［α］_Ｄ＝＋2.2゜（c0.41,MeO
H）。

実施例24 ３−（trans−1,4−ジメチル−２（Ｓ）−ピロリジニル
メチルオキシ）ピリジン二塩酸塩 24a. ３−（trans−1,4−ジメチル−５−オキソ−２
（Ｓ）−ピロリジニルメチルオキシ）ピリジン 実施例22bからのラクタム（0.17g、0.83ミリモル）の
試料を5mlのTHFに溶解し、−78℃まで冷却した。リチウ
ムジイソプロピルアミド（LDA）溶液（ヘキサン中1.5
M、1.11ml、1.66ミリモル）を添加し、溶液を０℃にて3
0分間撹拌した。−78℃まで冷却した後、Me I（0.1ml、
1.66ミリモル）を添加し、得られた溶液を−78℃にて３
時間撹拌した。反応を次いで飽和塩化アンモニウム水溶
液の添加により停止させた。得られ混合物を15分間撹拌
し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合して無水
硫酸マグネシウムで脱水した。濾過および減圧濃縮によ
り黄色油状物を得、これをクロロホルム／メタノール
（10:1）を溶出剤として用いるシリカゲル上でのフラッ
シュクロマトグラフィーにかけた。標記化合物が油状物
（0.13g、75％収率）として単離された。TLC R_f＝0.10
（100:1CHCl₃:MeOH）。MS m/e221（Ｍ＋Ｈ）⁺,238（Ｍ
＋NH₄）^＋。¹ H NMR（CDCl₃,300MHz）δ8.37−8.22（m2H）,7.35−
7.23（m,2H）,4.09（ddd,J＝4.5,9.0,15Hz,2H）,3.89−
3.81（m,1H）,2.93（s,3H）,2.73−2.60（m,1H）,2.29
−2.20（m,1H）,1.23（d,J＝8Hz,3H）。

24b. ３−（trans−1,4−ジメチル−２（Ｓ）−ピロリ
ジニルメチルオキシ）ピリジン 4mlのTHFにおける実施例24aの生成物（130mg、0.63ミ
リモル）に窒素下で５分間かけてTHFにおけるボランの1
M溶液1.25ml（1.25ミリモル）を滴下した。還流下で２
時間撹拌した後、メタノールを滴下し、反応物をさらに
15分間撹拌した。次いで、溶剤を減圧除去して白色固体
のボラン複合体を得た。この固体を無水エタノールに溶
解させた。弗化セシウム（0.218g、1.89ミリモル）を添
加し、得られた溶液を還流下で16時間撹拌した。溶剤の
蒸発により白色固体を得、これをクロロホルム：メタノ
ール（10:1）で溶出させるシリカゲルカラムにより精製
して、59mgの所望のメチル化合物を油状物として46％収
率で得た。

TLC R_f＝0.16（10:1 CHCl₃:MeOH）。MSm/e207（Ｍ＋
Ｈ）^＋。¹ H NMR（CDCl₃,300MHz）δ:8.34（br s,1H）,8.26−8.
18（m,1H）,7.25−7.18（m,2H）,4.20−4.02（m,1H）,
4.02−3.90（m,1H）,3.33−3.21（m,1H）,3.00−2.80
（m,1H）,2.54（s,3H）,2.45−2.30（m,1H）,2.12−1.9
1（m,2H）,1.74−1.54（m,1H）,1.06（d,J＝8.0Hz）。

24c. ３−（trans−1,4−ジメチル−２（Ｓ）−ピロリ
ジニルメチルオキシ）ピリジン二塩酸塩 エーテルにおけるHClの溶液をジエチルエーテルにお
ける化合物24b（55mg、0.27ミリモル）の撹拌溶液に室
温にて滴下した。得られた白色沈殿物を次いで遠心分離
により回収し、３回のジエチルエーテルで粉磨した。吸
湿性の固体が56％収率（42mg）で得られた。mp223−225
℃。MSm/e（DCl/NH₃）207（Ｍ＋Ｈ）^＋。¹ H NMR（DMSO−d₆,300MHz）δ8.65（d,J＝2.9Hz,1
H），（8.46（d,J＝5.9Hz,1H）,8.00（dd,J＝2.3,8.7H
z,1H）。

7.81（dd,J＝5.2,8.7Hz,1H）,4.60（dd,J＝8.1,11.0Hz,
1H）,4.49（dd,J＝3.5,10.4Hz,1H）,4.04−3.95（m,1
H）,3.64−3.58（m,1H）,2.92（s,3H）,2.80−2.74（m,
1H）,2.45−2.40（m,1H）,2.04−1.98（m,1H）,1.95−
1.89（m,1H）,1.07（d,J＝6.9Hz,3H）。分析:C₁₂H₁₈N₂O
・2.0HClの計算値:C51.62;H7.22;N10.03。実測値:C51.8
4;H7.36;N9.90。［α］_Ｄ＝−2.3゜（c0.32,MeOH）。

実施例25 ３−（trans−１−メチル−４−エチル−２（Ｓ）−ピ
ロリジニルメチルオキシ）ピリジン二塩酸塩 25a. ３−（trans−１−メチル−４−エチル−５−オ
キソ−２（Ｓ）−ピロリジニルメチルオキシ）ピリジン 実施例22bからのラクタム（0.195g、0.94ミリモル）
の試料を3mlのTHFに溶解し、−78℃まで冷却した。リチ
ウムジイソプロピルアミド（LDA）溶液（ヘキサン中1.5
M、0.94ml、1.42ミリモル）を添加し、溶液を−78℃に
て30分間撹拌した。Et I（0.113ml、1.42ミリモル）を
次いで添加し、得られた溶液を−78℃にて３時間撹拌
し、徐々に室温まで加温した。反応を飽和塩化アンモニ
ウム水溶液の添加により停止させた。得られた混合物を
15分間撹拌し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を
合して無水硫酸マグネシウムで脱水した。濾過および減
圧濃縮により黄色油状物を得、これをクロロホルム：メ
タノール（10:1）を溶出剤として用いるシリカゲル上で
のフラッシュクロマトグラフィーにかけた。標記化合物
が油状物（0.216g、98％収率）として単離された。TLC
R_f＝0.42（10:1CHCl₃:MeOH）。MS m/e:235（Ｍ＋
Ｈ）^＋。¹ H NMR（CDCl₃,300MHz）δ:8.35−8.29（m,1H）,8.30
−8.25（m,1H）,7.25−7.16（m,2H）,4.18−4.00（m,2
H）,3.89−3.75（m,1H）,2.94（s,3H）,2.62−2.48（m,
1H）,2.23−2.12（m,1H）,2.00−1.80（m,2H）,1.70−
1.30（m,2H）,0.98（t,J＝7.5Hz,3H）。

25b. ３−（trans−１−メチル−４−エチル−２
（Ｓ）−ピロリジニルメチルオキシ）ピリジン 2mlのTHFにおける実施例25aの生成物（230mg、0.63ミ
リモル）に窒素下で５分間かけてTHFにおけるボランの1
M溶液2.95ml（2.95ミリモル）を滴下した。還流下で３
時間撹拌した後、メタノールを滴下し、反応物をさらに
15分間撹拌した。次いで溶剤を減圧除去して白色固体の
ボラン複合体を得た。この固体を無水エタノールに溶解
させた。弗化セシウム（0.335g、2.95ミリモル）を添加
し、得られた溶液を還流下に１晩撹拌した。溶剤の蒸発
により白色固体を得、これをシリカゲルカラムで精製
し、クロロホルム：メタノール（10:1）で溶出させて10
4mgの所望のメチル化合物を油状物として48％収率で得
た。TLC R_f＝0.14（10:1 CHCl₃:MeOH）。MS m/e221
（Ｍ＋Ｈ）^＋。¹ H NMR（CDCl₃,300MHz）δ:8.35−8.31（m,1H）,8.24
−8.19（m,1H）,7.24−7.18（m,2H）,4.08−3.86（m,2
H）,3.25−3.15（m,1H）,2.80−2.66（m,1H）,2.47（s,
3H）,2.20−2.04（m,1H）,1.99（dd,J＝9.0,9.6Hz,1
H）,1.95−1.85（m,1H）,1.72−1.57（m,2H）,1.48−1.
31（m,2H）,0.92（t,J＝8.0Hz）。

25c. ３−（trans−１−メチル−４−エチル−２
（Ｓ）−ピロリジニルメチルオキシ）ピリジン二塩酸塩 エーテルにおける塩酸塩の溶液をジエチルエーテルに
おける化合物25b（55mg、0.27ミリモル）の撹拌溶液に
室温にて滴下した。次いで得られた白色沈殿物を遠心分
離により回収し、３回のジエチルエーテルで粉磨した。
吸湿性の固体が56％収率（42mg）で得られた。mp 219
−220℃。MS m/e（DCl/NH₃）:221（Ｍ＋Ｈ）^＋。¹ H NMR（D₂O,300MHz）δ:8.45（d,J＝2.6Hz,1H）,8.36
（d,J＝5.1Hz,1H）,7.91（m,1H）,7.76（dd,J＝5.2,8.8
Hz,1H）,4.59（dd,J＝2.9,11.0Hz,1H）,4.43（dd,J＝5.
9,11.0Hz,1H）,4.04−3.95（m,1H）,4.08−4.00（m,1
H）,3.83（dd,J＝6.6,11.0Hz）,3.05（s,3H）,2.95（t,
J＝11.0Hz,1H）,2.45−2.00（m,2H）,2.14−2.03（m,1
H）,1.60−1.45（m,2H）,0.94（t,J＝7.4Hz,3H）。分
析:C₁₃H₂₀N₂O・1.9HClの計算値:C53.92;H7.62;N9.67;。
実測値:C54.00;H7.59;N9.35。［α］_Ｄ＝1.9゜（c0.37,
MeOH）。

実施例26 ３−（１−メチル−２−ピペコリニルメチルオキシ）ピ
リジン蓚酸塩 １−メチル−２−ピペリジンメタノール（0.857g、6.
65ミリモル）を３−ブロモピリジン（0.67ml、6.98ミリ
モル）、臭化第一銅（0.257g1.33ミリモル）、トリフェ
ニルホスフィン（0.698g、2.66ミリモル）および炭酸カ
リウム（0.919g、6.65ミリモル）と反応させた。この反
応混合物を90℃まで加熱し、120時間撹拌し、次いで25
℃まで冷却し、HCl（1.5M、35ml）で酸性化させ、さら
に酢酸エチル（４×50ml）で洗浄した。水層を飽和炭酸
カリウム水溶液で塩基性となし、生成物をクロロホルム
（６×100ml）で抽出し、脱水し（MgSO₄）、次いで油状
物まで減圧濃縮した。粗生成物を精製して、シリカゲル
上でのクロマトグラフィー（CHCl₃/MeOH/NH₄OH、1500:3
0:3）の後に標記化合物の遊離塩基を得た。このアミン
をEtOH（1ml）に溶解し、蓚酸（約65mg）で処理して、
再結晶化（EtOH/Et₂O）の後に標記化合物（0.088g、４
％）を吸湿性の白色固体として得た。MS（DCl/NH₃）m/
e:207（Ｍ＋Ｈ）^＋。¹ H NMR（D₂O,300MHz）δ8.46（d,J＝2.9Hz,1H）,8.37
（dd,J＝5.2,1.1Hz,1H）,7.94（ddd,J＝8.8,2.9,1.1Hz,
1H）,7.80（dd,J＝8.8,5.9Hz,1H）,4.69（dd,J＝11.2,
3.1Hz,1H）,4.35（dd,J＝11.2,2.0Hz,1H）,3.56（m,2
H）,3.18（dt,J＝12.7,3.0Hz,1H）,2.93（s,3H）,2.05
−1.65（m,6H）。分析:C₁₄H₂₀N₂O₅・0.4C₂H₂O₄の計算
値:C53.49;H6.31;N8.43。実測値:C53.39;H6.09;N8.19。

実施例27 ４−メチル−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメチルオ
キシ）ピリジン二塩酸塩 27a. ４−メチル−３−ピリジルジエチルカルバメート 無水THF（10ml）におけるTMEDA（516.5mg、4.40ミリ
モル）の冷却された（−78℃）溶液にゆっくりsec−ブ
チルリチウム（1.3M、3.38ml、4.40ミリモル）を添加
し、得られた溶液を−78℃にて10分間撹拌した。THF（3
ml）における３−ピリジルジエチルカルバメート（776m
g、4.0ミリモル）をゆっくり添加し、混合物を−78℃に
て30分間撹拌した。次いでイオドメタン（275.4μｌ、
4.40ミリモル）を添加し、混合物を２時間撹拌した。ブ
ライン（1ml）を添加し、混合物をゆっくり室温まで加
温した。有機層をデカントし、次いで残留物を酢酸エチ
ル（３×5ml）で洗浄した。有機層を合して脱水し（Na₂
SO₄）、次いで濃縮した。粗生成物をヘキサン/EtOAc
（1:2および0:1）で溶出させるシリカゲル上でのクロマ
トグラフィーにより精製して765mg（92％収率）で標記
化合物を得た。TLC R_f 0.28（1:2ヘキサン/EtOAc）。
MS（DCl/NH₃）m/e209（Ｍ＋Ｈ）^＋。¹ H NMR（CDCl₃,300MHz）δ:8.34（s,1H,ArH）,8.32
（d,J＝6.9Hz,1H,ArH）,7.16（d,J＝6.9Hz,1H,ArH）,3.
48（q,J＝7.5Hz,2H,NCH₂）,3.41（q,J＝7.5Hz,2H,NC
H₂）,1.28（t,J＝7.5Hz,3H,CH₃）,1.22（t,J＝7.5Hz,3
H,CH₃）。

27b. ４−メチル−３−ピリジノール メタノール（10ml）における４−メチル−３−ピリジ
ルジエチルカルバメート（760mg、3.65ミリモル）の溶
液にナトリウムメトキシド（623mg、11.0ミリモル）を
添加し、得られた混合物を20時間にわたり還流させた。
メタノールを蒸発させ、EtOAc（15ml）と水（1ml）とを
添加し、pHを20％H₂SO₄により９に調整した。有機層を
デカントし、残留物をEtOAc（３×5ml）で洗浄した。有
機層を合して脱水し（Na₂SO₄）、次いで濃縮した。粗生
成物をCHCl₃/MeOH（20:1および10:1）で溶出させるシリ
カゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製
して325mg（82％収率）の標記化合物を得た。TLC R_f
0.30（10:1 CHCl₃/MeOH）。

MS（DCl/NH₃）m/e110（Ｍ＋Ｈ）^＋。¹ H NMR（CDCl₃,300MHz）δ:8.24（s,1H,ArH）,7.98
（d,J＝7.2Hz,1H,ArH）,7.16（d,J＝7.2Hz,1H,ArH）。

27c. ４−メチル−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメ
チルオキシ）ピリジン THF（100ml）における（Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカル
ボニル−２−ピロリジンメタノール（590mg、2.94ミリ
モル）と４−メチル−３−ピリジノール（320mg、2.94
ミリモル）とDEAD（509μｌ、3.23ミリモル）とPPh₃（8
48mg、3.23ミリモル）とを実施例2aに記載したように反
応させた。溶剤を除去し、残留物をCHCl₃/MeOH（10:1）
でクロマトグラフ処理して1.8gの粗製混合物を得た。こ
の物質を直ちにトリフルオロ酢酸（2.0ml）により室温
で３時間処理し、過剰のトリフルオロ酢酸を減圧下で除
去した。水（3ml）とEtOAc（20ml）とを添加し、混合物
を５分間撹拌した。有機層をデカントし、残留物をEtOA
c（３×10ml）で洗浄した。有機層を合して脱水し（Na₂
SO₄）、次いで蒸発させた。粗生成物をCHCl₃/MeOH/NH₄O
H（10:1:0.02および10:1.5:0.1）で溶出させるシリカゲ
ル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し
て、52mg（４−メチル−３−ピリジノールから14％収
率）の標記化合物を得た。TLC R_f 0.18（10:1:0.02CH
Cl₃/MeOH/NH₄OH）。MS（DCl/NH₃）m/e193（Ｍ＋
Ｈ）^＋。¹ H NMR（CDCl₃,300MHz）δ:8.16（s,1H,ArH）,8.12
（d,J＝6.9Hz,1H,ArH）,7.07（d,J＝6.9Hz,1H,ArH）,4.
12−4.00（m,2H,OCH₂）,3.75−3.63（m,1H,NCH）,3.18
−3.02（m,2H,NCH₂）,2.24（s,3H,NCH₃）,2.08−1.64
（m,4H,2CH₂）。

27d. ４−メチル−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメ
チルオキシ）ピリジン二塩酸塩 実施例27cの生成物をHClで処理し、実施例1bに記載し
たように単離してクリーム色の粉末を得た。MS（DCl/NH
₃）m/e193（Ｍ＋Ｈ）^＋。¹ H NMR（D₂O,300MHz）δ:8.34（s,1H,ArH）,8.33（d,J
＝5.5Hz,1H,ArH）,7.82（d,J＝5.5Hz,1H,ArH）,4.60（d
d,J＝3.3,10.3Hz,1H,OCHH）,4.37（dd,J＝7.4,10.3Hz,1
H,OCHH）,4.25−4.17（m,1H,NCH）,3.44（t,J＝7.4Hz,2
H,NCH₃）,2.50（s,3H,NCH₃）,2.40−1.98（m,4H,2C
H₂）。分析:C₁₁H₁₈N₂OCl₂・0.30HClの計算値:C47.85;H
6.76;N10.21。実測値:C48.01;H6.44;N10.19。

実施例28 ５−ブロモ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジ
ニルメチルオキシ）ピリジン二塩酸塩 28a. ５−ブロモ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピ
ロリジニルメチルオキシ）ピリジン （Ｓ）−１−メチル−２−ピロリジンメタノール（4.
96g、40.0ミリモル）を、無水DMF（100ml）における水
素化ナトリウム（1.32g、80％収率、44.0ミリモル）の
懸濁物に慎重に添加した。室温にて0.5時間撹拌した
後、3,5−ジブロモピリジン（4.83g、20.0ミリモル）を
添加し、反応混合物を50℃にて４時間撹拌した。さらに
5.0mlの水を追加し、溶剤を減圧下で除去した。再び水
（5.0ml）を添加し、スラリーを激しくEtOAc（４×40m
l）で洗浄した。有機層を合して脱水し（Na₂SO₄）、次
いで濃縮した。粗生成物をCHCl₃/MeOH（10:1）で溶出さ
せるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーに
より精製して4.50g（83％収率）の標記化合物を得た。T
LC R_f0.33（10:1 CHCl₃/MeOH）。MS（DCl/NH₃）m/e27
1,⁷⁹Brおよび273（Ｍ＋Ｈ）⁺,⁸¹Br。¹ H NMR（CDCl₃,300MHz）δ:8.37（d,J＝1.8Hz,1H,Ar
H）,8.26（d,J＝2.7Hz,1H,ArH）,7.39（dd,J＝1.8,2.7H
z,1H,ArH）,4.01（dd,J＝3.3,11.1Hz,1H,OCHH）,3.93
（d,J＝6.9,11.1Hz,1H,OCHH）,3.20−3.10（m,1H,NC
H）,2.76−2.64（m,1H,NCH）,2.49（s,3H,NCH₃）,2.40
−2.28（m,1H,NH）,2.44−2.00（m,4H,2CH₂）。

28b. ５−ブロモ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピ
ロリジニルメチルオキシ）ピリジン二塩酸塩 実施例28aの生成物（190mg）をHClで処理し、実施例1
bに記載したように単離して170mg（71％収率）の標記化
合物を淡黄色粉末として得た。mp223−235℃。MS（DCl/
NH₃）m/e271,⁷⁹Brおよび273（Ｍ＋Ｈ）⁺,⁸¹Br。¹ H NMR（CDCl₃,300MHz）δ:8.42（d,J＝1.5Hz,1H,Ar
H）,8.35（d,J＝2.7Hz,1H,ArH）,7.93（dd,J＝1.5,2.7H
z,1H,ArH）,4.55（dd,J＝3.0,11.4Hz,1H,OCHH）,4.38
（dd,J＝,6.3,11.4Hz,1H,OCHH）,3.98−3.86（m,1H,NC
H）,3.80−3.72（m,1H,NCH）,3.30−3.20（m,1H,NCH）,
3.03（s,3H,NCH₃）,2.44−2.00（m,4H,2CH₂）。分析:C
₁₂H₁₆N₂OClF₃・0.10Et₂Oの計算値:C38.96;H5.16;N7.9
3。実測値:C39.05;H4.08;N8.27。

実施例29 ２−メチル−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメチルオ
キシ）ピリジン二塩酸塩 29a. ２−メチル−３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル
−２−（Ｓ）−アゼチジルメチルオキシ）ピリジン 実施例7bからの生成物（0.623g、3.33ミリモル）の氷
冷溶液を実施例2aの条件下で２−メチル−３−ヒドロキ
シピリジン（0.399g、3.66ミリモル）と反応させて標記
化合物（0.511g、55％）を得た。MS（DCl/NH₃）m/e279
（Ｍ＋Ｈ）^＋。¹ H NMR（CDCl₃,300MHz）δ:8.10（dd,J＝4.4,1.5Hz,1
H）,7.15−7.06（m,2H）,4.54−4.53（m,1H）,4.35−4.
34（m,1H）,4.07（dd,J＝10.3,2.6Hz,1H）,3.96−3.88
（m,2H）,2.51（s,3H）,2.42−2.31（m,2H）,1.40（s,9
H）。

29b. ２−メチル−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメ
チルオキシ）ピリジン二塩酸塩 実施例29aからの生成物（0.181g、0.65ミリモル）を
飽和エタノールHCl（5ml）で処理した。４時間の後、揮
発物を減圧除去し、二塩酸塩を再結晶化（EtOH/Et₂O）
して標記化合物（0.157g、96％収率）を白色固体として
得た。mp153−154℃。MS（DCl/NH₃）m/e179（Ｍ＋Ｈ）
^＋。¹ H NMR（D₂O,300MHz）δ:8.21−8.19（d,J＝5.5Hz,1
H）,7.94（d,J＝8.4Hz,1H）,7.74（dd,J＝5.5,3.1Hz,1
H）,5.04−4.93（m,1H）,4.61−4.50（m,2H）,4.21−4.
08（m,2H）;2.78−2.65（m,2H）,2.69（s,3H）。分析:C
₁₀H₁₆Cl₂N₂O・0.8H₂Oの計算値:C45.23;H6.68;N10.55。
実測値:C45.15;H6.85;N10.51。［α］^D23＋7.27゜（ｃ
＝0.11,MeOH）。

実施例30 ３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメチルオ
キシ）キノリン塩酸塩 （Ｓ）−１−メチル−２−ピロリニルメタノール（1.
07ml、9.0ミリモル）および３−ブロモキノリン（1.46m
l、10.8ミリモル）にトリフェニルホスフィン（472mg、
1.8ミリモル）とCuBr（129mg、0.9ミリモル）とK₂CO
₃（1.19g、９ミリモル）とを添加し、反応混合物を100
℃まで16時間加熱した。この反応混合物を次いで10％HC
l水溶液で反応停止させ、水層を塩化メチレン（４×15m
l）で洗浄した。水層をK₂CO₃（固体）によりpH約14に調
整し、塩化メチレン（２×30ml）で抽出した。有機層を
脱水し（MgSO₄）、次いで濃縮して粗生成物を油状物と
して得た。クロマトグラフ精製（シリカ、MeOH/CHCl₃）
により生成物を遊離塩基（571mg、26％）として得、こ
れを実施例1bと同様にエタノールの代わりにエーテルを
用いて塩酸塩まで変換させた。MS（DCl/NH₃）m/e243
（Ｍ＋Ｈ）^＋。¹ H NMR（D₂O）δ:8.79（d,1H）,8.14（d,1H）,8.09−
8.0（m,2H）,7.86−7.73（m,2H）,4.67（dd,1H）,4.02
（m,1H）,3.80（m,1H）,3.30（m,1H）,3.10（s,3H）,2.
53−3.38（m,H）,2.30−2.09（m,2H）。分析:C₁₅H₁₈N₂O
・2HClの計算値:C57.15;H6.39;N8.89。実測値:C57.14;H
6.35;N8.90。

実施例31 ４−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメチルオ
キシ）イソキノリン二塩酸塩 （Ｓ）−１−メチル−２−ピロリニルメタノール（1.
07ml、9.0ミリモル）および４−ブロモイソキノリン
（2.24g、10.8ミリモル）にトリフェニルホスフィン（4
72mg、1.8ミリモル）とCuBr（129mg、0.9ミリモル）とK
₂CO₃（1.19g、９ミリモル）とを添加し、反応混合物を1
00℃まで16時間加熱した。この反応混合物を次いで10％
HCl水溶液で反応停止させ、水層を塩化メチレン（４×1
5ml）で洗浄した。次いで水層をK₂CO₃（固体）によりpH
約14に調整し、塩化メチレン（２×30ml）で抽出した。
有機層を脱水し（MgSO₄）、次いで濃縮して粗生成物を
油状物として得た。クロマトグラフ精製（シリカ、MeOH
/CHCl₃）により生成物を遊離塩基（216mg、10％）とし
て得、これを実施例1bと同様にエタノールの代わりにエ
ーテルを用いて塩酸塩まで変換させた。MS（DCl/NH₃）m
/e243（Ｍ＋Ｈ）^＋。¹ H NMR（D₂O）δ:9.33（s,1H）,8.50−8.42（m,2H）,
8.25−8.18（m,2H）,8.11−8.03（m,1H）,4.96−4.72
（m,2H;H₂Oピークの下に部分的に埋まる）,4,16（m,1
H）,3.84（m,1H）,3.25（m,1H）,3.17（s,3H）,2.57−
2.46（m,1H）,2.36−2.16（m,2H）。分析:C₁₅H₁₈N₂O・
0.5H₂O・2HClの計算値:C55.56;H6.53;N8.64。実測値:C5
5.63;H6.28;N8.50。

実施例32 ６−クロル−３−（１−（８−ピロリジジニル）メチル
オキシ）ピリダジン蓚酸塩 32a. １−ベンジルオキシカルボニル−２−（メトキシ
カルボニル）−２−（３−プロペニル）ピロリジン 窒素雰囲気下でジイソプロピルアミン（16.4ml、117.
2ミリモル）をTHF（117ml）に溶解し、−78℃まで冷却
した。次いでヘキサンにおけるｎ−ブチルリチウムの2.
5M溶液（43ml、107.5ミリモル）を溶液に滴下した。15
分間撹拌した後、THF（575ml）における１−ベンジルオ
キシカルボニルプロリンメチルエステル（25.7g、97.7
ミリモル）を反応容器に40分間かけて滴下した。反応物
を−78℃にて15分間撹拌し、次いで単味の臭化アリル
（25.4ml、293ミリモル）を一定の速度で添加し、−78
℃にて15分間撹拌し、さらに35〜−25℃にて２時間撹拌
した。次いで燐酸塩緩衝溶液（〜100ml）（pH＝７）を
反応容器に注ぎ入れ、反応物を室温まで加温した。この
混合物をEtOAcで希釈し、次いで順次に2N HClおよびブ
ラインで洗浄した。次いで有機層をNa₂SO₄で脱水し、濃
縮した。得られた残留物をEtOAc/ヘキサン（1:20→1:15
→1:50）を溶出剤として用いるシリカゲル上でのフラッ
シュクロマトグラフィーにより精製して17.8gの黄色油
状物（63％収率）を得た。TLC R_f＝0.31（EtOAc/ヘキ
サン1:4）。MS（DCl/NH₃）m/e304（Ｍ＋Ｈ）^＋。¹ H NMR（DMSO−d₆,300MHz）δ:7.41−7.27（m,5H）,5.
75−5.64（m,1H）,5.11−4.96（m,4H）,3.62−3.28（m,
5H）,2.92多量成分および2.84少量成分（dd,J＝14.0Hz,
7.0Hz,1H）,2.59−2.50（m,1H DMSOの下に部分的に埋ま
る）,2.13−1.94（m,2H）,1.86−1.77（m,2H）。

32b. １−ベンジルオキシカルボニル−２−（３−ヒド
ロキシプロピル）−２−（メトキシカルボニル）ピロリ
ジン 実施例32aからの生成物（21.0g、69.4ミリモル）をTH
F（70ml）および1.0Mのボラン−THF複合体（45ml、45ミ
リモル）に溶解して、反応容器に窒素雰囲気下で40分間
かけて滴下した。反応物を１時間撹拌し、次いで〜10ml
の水を慎重に添加し、次いで順次に3NNaOH（16.2ml、4
8.5ミリモル）と30％過酸化水素（5.5ml、48.5ミリモ
ル）とを添加した。この混合物を１時間撹拌し、次いで
〜250mlの水と〜15mlの10％Na₂S₂O₃とを含有する分液漏
斗に注ぎ入れた。水溶液を塩化メチレン（×３）で抽出
し、有機層を合して順に次飽和重炭酸ナトリウムおよび
ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水
し、次いで濃縮した。選られた残留物をEtOAc/ヘキサン
（1:4→1:2→1:1）を溶出剤として用いるシリカゲル上
でのフラッシュクロマトグラフィーにかけて12.3gの透
明な粘性油状物（55％収率）を得た。TLCR_f＝0.18（EtO
Ac/ヘキサン1:1）。MS（DCl/NH₃）m/e322（Ｍ＋
Ｈ）^＋。¹ H NMR（CDCl₃,300MHz）δ:7.37−7.29（m,5H）,5.18
−5.06（m,2H）,3.82−3.45（m,7H）,2.41−1.20（m,8
H）。

32c. １−ベンジルオキシカルボニル−２−（メトキシ
カルボニル）−２−（３−メチルスルホニルオキシプロ
ピル）ピロリジン 実施例32bからの生成物（10.7g、33.2ミリモル）とト
リエチルアミン（4.9ml、34.9ミリモル）とをTHF（133m
l）中で合し、N₂下で０℃まで冷却した。塩化メタンス
ルホニル（2.70ml、34.9ミリモル）を滴下し、反応物を
０℃にて30分間撹拌した。水を添加し、反応容器の内容
物を分液漏斗に注ぎ入れた。混合物を順次に10％クエン
酸溶液と飽和重炭酸ナトリウム溶液とで洗浄した。有機
層を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、次いで残留物を
EtOAc/ヘキサン（1:1→1:2）を溶出剤として用いるシリ
カゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにかけて1
1.0gの透明油状物（83％収率）を得た。TLC R_f＝0.25
（EtOAc/ヘキサン1:1）。MS（DCl/NH₃）m/e400（Ｍ＋
Ｈ）^＋。¹ H NMR（CDCl₃,300MHz）δ:7.36−7.29（m,5H）,5.17
−5.05（m,2H）,4.27−4.07（m,2H）,3.80−3.46（m,5
H）,2.99多量成分および2.93少量成分（s,3H）,2.35−
1.59（m,8H）。

32d. ８−（メトキシカルボニル）ピロリジジン 実施例32cからの生成物（11.0g、27.6ミリモル）をメ
タノールにおける炭素担持乾燥10％パラジウム11.0gの
存在下で４気圧の圧力下に水素ガスに48時間露出し、TL
Cにより監視した。反応を完結した後に反応物を濾過
し、濾液を蒸発させた。残留する粗製物質をCHCl₃中２
％MeOH→CHCl₃中５％MeOH→CHCl₃中10％MeOHを用いるシ
リカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精
製して4.23gの黄色油状物（90％収率）を得た。TLC R_f
＝0.53（10％MeOH,CHCl₃）。MS（DCl/ NH₃）m/e170（Ｍ＋Ｈ）^＋。¹ H NMR（CDCl₃,300MHz）δ:3.72（s,3H）,3.23（ddd,J
＝9.9Hz,5.9Hz,2H）,2.72（ddd,J＝9.9Hz,6.6Hz,6.6Hz,
2H）,2.30（“qt",J＝6.0Hz,2H）,1.85−1.24（m,6
H）。

32e. ８−ヒドロキシピロリジジン THFにおける1.0Mの水素化リチウムアルミニウム（20.
06ml、20.6ミリモル）を実施例32dからの生成物（2.9
g、17.1ミリモル）の溶液に滴下し、反応物を室温にて
１晩撹拌した。フィーザー・フィーザー（Fieser and F
ieser）、第１巻、第584頁に見られるような標準的後処
理を行った。得られた粗製物質を球管残留（0.3mmにて
〜55℃）で処理して、1.93gの粘性透明油状物（80％収
率）を得た。TLC R_f＝0.40（CHCl₃:MeOH:NH₄OH10:4:
1）。MS（DCl/NH₃）m/e142（Ｍ＋Ｈ）^＋。¹ H NMR（CDCl₃,300MHz）δ:3.27（s,2H）,3.03−2.95
（m,2H）,2.66−2.58（m,2H）,1.85−1.64（m,6H）,1.6
1−1.52（m,2H）。

32f. ６−クロル−３−（１−８−ピロリジジニル）メ
チルオキシ）ピリダジン 実施例32eからの生成物（201mg、1.43ミリモル）を水
素化ナトリウムの撹拌スラリー（鉱油中の80％分散物、
43mg、1.43ミリモル）に室温にて添加した。15分間の
後、1,6−ジクロルピリダジン（320mg、2.14ミリモル）
を添加し、反応物を16時間撹拌した。2N HClの溶液を
添加し、次いで混合物をEtOAcで抽出した。水層を2N N
aOH溶液で塩基性となし、CHCl₃（×２）で抽出した。有
機物を合してNa₂SO₄で脱水し、濃縮し、次いでCHCl₃中1
0％MeOHを用いるフラッシュクロマトグラフィーにかけ
て16.5mgの白色固体（4.5％収率）を得た。MS（DCl/N
H₃）m/e254（Ｍ＋Ｈ）^＋。¹ H NMR（CDCl₃,300MHz）δ:7.35（d,J＝9.0Hz,1H）,7.
02（d,J＝9.0Hz,1H）,4.36（s,2H）,3.28−3.17（m,2
H）,2.77−2.68（m,2H）,2.05−1.85（m,6H）,1.72−1.
65（m,2H）。

32g. ６−クロル−３−（１−（８−ピロリジジニル）
メチルオキシ）ピリダジン蓚酸塩 実施例32fからの生成物（16.5mg、0.065ミリモル）と
蓚酸（6.5mg、0.068ミリモル）とをTHF中で０℃にて合
した。30分間撹拌した後、溶剤を除去し、残留物をジエ
チルエーテル（×３）で粉磨した。固体／油状物を減圧
乾燥させた。MS（DCl/NH₃）m/e254（Ｍ＋Ｈ）^＋。¹ H NMR（D₂O,300MHz）δ:7.76（d,J＝9.2Hz,1H）,7.38
（d,J＝9.2Hz,1H）,4.62（s,2H）,3.70−3.61（m,2H）,
3.32−3.24（m,2H）,2.37−2.07（m,8H）。分析:C₁₄H₁₈
ClN₃O₅・0.6C₂H₂O₄・0.3・H₂Oの計算値:C45.28;H4.95;N
10.42。実測値:C45.34;H5.02;N10.26。

実施例33 ３−（１−（８−ピロリジジニル）メチルオキシ）ピラ
ジン塩酸塩 33a. ３−（１−（８−ピロリジジニル）メチルオキ
シ）ピラジン 水素化ナトリウム（鉱油中の80％分散物、15.6mg、0.
52ミリモル）をTHF（1.0ml）における実施例32eの生成
物（70.0mg、0.50ミリモル）の溶液に室温にてゆっくり
添加した。反応物を15分間撹拌し、次いで２−イオドピ
ラジン（123mg、0.60ミリモル）を反応容器に添加し
た。反応物を３時間加熱し、次いで室温まで冷却した。
反応容器の内容物を次いでクロロホルムと飽和重炭酸ナ
トリウム溶液との間に分配させた。相を分離させ、水相
をクロロホルムで抽出した。有機相を合してブラインで
洗浄し、MgSO₄で脱水し、濃縮し、次いでシリカゲル上
でのフラッシュクロマトグラフィーにかけた。生成物を
CHCl₃中10％MeOH→CHCl₃中10％MeOHにおける0.2％NH₄OH
で溶出させて37mgのゼラチン状物質（34％収率）を得
た。MS（DCl/NH₃）m/e220（Ｍ＋Ｈ）^＋。¹ H NMR（CDCl₃,300MHz）δ:8.29（d,J＝1.1Hz,1H）,8.
13（d,J＝2.6Hz,1H）,8.06（dd,J＝2.6Hz,1.1Hz,1H）,
4.32（s,2H）,3.50−3.35（m,2H）,2.87−2.75（m,2
H）,2.15−1.90（m,2H）,1.83−1.73（m,2H）。

33b. ３−（１−（８−ピロリジジニル）メチルオキ
シ）ピラジン塩酸塩 実施例33aからの生成物（32.0mg、0.15ミリモル）を
ジエチルエーテルに溶解し、０℃まで冷却した。乾燥CH
lを飽和したジエチルエーテルを反応容器に撹拌しなが
ら滴下した。30分間撹拌した後、溶剤を除去し、残留す
る白色固体をジエチルエーテルで粉磨し、次いで減圧乾
燥させて29.1mg（78％収率）の標記生成物を得た。mp＝
195−198℃（分解）。MS（DCl/NH₃）m/e220（Ｍ＋Ｈ）
^＋。¹ H NMR（D₂O,300MHz）δ:8.36（s,1H）,8.25−8.22
（m,2H）,4.54（s,2H）,3.72−3.64（m,2H）,3.34−3.2
6（m,2H）,2.37−2.10（m,8H）。分析C₁₂H₁₈ClN₃Oの計
算値:C56.35;H7.09;N16.43。実測値:C56.11;H7.14;N16.
15。

実施例34 ２−（１−（８−ピロリジジニル）メチルオキシ）チア
ゾール塩酸塩 34a. ２−（１−（８−ピロリジジニル）メチルオキ
シ）チアゾール THF（1ml）における実施例32eからの生成物（142.0m
g、1.0ミリモル）をTHF（2ml）にスラリー化させた水素
化ナトリウム（鉱油中の80％分散物、30mg、1.0ミリモ
ル）に滴下した。このスラリーを室温にて15分間撹拌
し、次いで２−ブロモチアゾールを単味で反応容器に添
加した。反応物を48時間撹拌し、次いで2N HClで反応
停止させた。混合物をEtOAcで抽出し、水相を2N水酸化
ナトリウム水溶液で塩基性にした。この塩基性溶液をク
ロロホルムで抽出し、溶剤を減圧除去した。得られた粗
生成物をCHCl₃における10％MeOHを溶出剤として用いる
フラッシュクロマトグラフィーにより精製して65mgの油
状物（29％収率）を得た。TLC R_f＝（CHCl₃中10％MeO
H。MS（DCl/NH₃）m/e225（Ｍ＋Ｈ）^＋。¹ H NMR（CDCl₃,300MHz）δ:7.10（d,J＝4.0Hz,1H）,6.
66（d,J＝4.0Hz,1H）,4.18（s,2H）,3.14−3.07（m,2
H）,2.73（ddd,J＝10.3Hz,6.6Hz,6.6Hz,2H）,2.01−1.9
2（m,2H）,1.88−1.77（m,4H）,1.67−1.58（m,2H）。

34b. ２−（１−（８−ピロリジジニル）メチルオキ
シ）チアゾール塩酸塩 実施例34aからの生成物（60.0mg、0.27ミリモル）を
ジエチルエーテルに溶解し、０℃まで冷却した。乾燥HC
lを飽和したジエチルエーテルを撹拌しながら反応容器
に滴下した。30分間の後、エーテルをデカントし、残留
する白色固体をジエチルエーテルで粉磨し、減圧乾燥さ
せて61mgの標記生成物（83％収率）を得た。mp＝109−1
11℃。MS（DCl/NH₃）m/e225（Ｍ＋Ｈ）^＋。¹ H NMR（D₂O,300MHz）δ:7.19（d,J＝4.0Hz,1H）,7.00
（d,J＝4.0Hz,1H）,4.58（s,2H）,3.68−3.61（m,2H）,
3.32−3.24（m,2H）,2.32−2.07（m8H）。分析:C₁₁H₁₆N
₂OS・1.5HClの計算値:C47.35;H6.32;N10.04。実測値:C4
7.55;H6.36;N10.01。

実施例35 （1R,4S）−３−（Ｒ）−（２−チアゾールオキシメチ
ル）−Ｎ−メチル−２−アザビシクロ［2.2.1］ヘプタ
ン塩酸塩 35a. （1R,4S）−３−（Ｒ）−カルボエトキシ−２−
アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン塩酸塩 エタノール（100ml）および20％Pd/C（乾燥1.2g）に
おける（1R4S）−３−（Ｒ）−カルボエトキシ−Ｎ−
（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジル−２−アザビシク
ロ［2.2.1］ヘプト−５−エン（2.40mg、8.8ミリモル）
［Stella et al.,Tetrahedron Lett.,31:1990の方法に
より作成］の混合物を室温にて４気圧のH₂下で12時間還
元した。この溶液を濾過し、次いで減圧濃縮して遊離塩
基を油状物（1.33g）として得た。MS（DCl/NH₃）m/e170
（Ｍ＋Ｈ）^＋。¹ H NMR（CDCl₃,300MHz）δ:4.18（q,2H）,3.57（br s,
1H）,3.34（s,1H）,2.63（br s,1H）,2.12（m,2H）,1.6
8−1.28（m,5H）,1.28（t,3H）。得られた油状物を塩化
メチレン（約2ml）に溶解し、HCl/ジエチルエーテル
（約6.25M）を添加して白色固体を沈澱させ、これを回
収した。次いで固体をEtOH/Et₂Oから再結晶化させ、50
℃で減圧下に乾燥して標記化合物（0.94g、52％収率）
を得た。mp＞200℃。

35b. （1R,4S）−３−（Ｒ）−カルボエトキシ−Ｎ−
ｔ−ブチルカルボキシ−２−アザビシクロ［2.2.1］ヘ
プタン 塩化メチレン（20ml）における工程35aの化合物（1.5
0g、7.3ミリモル）に室温にて窒素下でトリエチルアミ
ン（1.0ml、7.3ミリモル）を添加した。５分間の後、ジ
−ｔ−ブチルジカーボネート（1.84ml、8.0ミリモル）
を添加し、反応物を18時間撹拌した。反応をpH4の水性
懸濁液の添加により停止させ、混合物をジエチルエーテ
ル（２×25ml）で抽出した。有機層を合して無水硫酸ナ
トリウムで脱水し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲ
ル上でのフラッシュクロマトグラフィー（2000g、酢酸
エチル／ヘキサン、1:4;Rf＝0.45）により精製して標記
化合物（1.49g、76％）を油状物として得た。MS（DCl/N
H₃）m/e270（Ｍ＋Ｈ）⁺,（Ｍ＋NH₄）^＋。¹ H NMR（CDCl₃,300MHz）δ:4.28（br.d,1H）,4.18（m,
2H）,3.78（d,1H）,2.67（br.s,1H）,1.94（br.d,1H）,
1.80−1.40（m,5H）,1.44（d,9H）,1.28（t,3H）。

35c. （1R,4S）−３−（Ｒ）−（ヒドロキシメチル）
−Ｎ−メチル−２−アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン 無水テトラヒドロフラン（30ml）における工程35bの
化合物（1.40g、5.2ミリモル）に窒素下で水素化リチウ
ムアルミニウム（0.60g、1.56ミリモル）を添加した。
得られた溶液を２時間にわたり加熱還流させ、室温まで
冷却し、硫酸ナトリウム十水温を慎重に添加して反応停
止させた。ジエチルエーテル（50ml）とセライトとを添
加し、混合物を室温にて１時間撹拌し、次いでセライト
のパッド（約2cm）で濾過した。濾液を液圧濃縮して標
記化合物（0.79g、100％）を白色固体として得た。mp76
−77℃。

MS（DCl/NH₃）m/e142（Ｍ＋Ｈ）^＋。¹ H NMR（CDCl₃,300MHz）δ:3.42（dd,1H）,3.41（dd,1
H）,3.21（br s,1H）,2.36（s,3H）,2.15（d,1H）,1.98
（t,1H）,1.94−1.85（m,1H）,1.80−1.70（m,1H）,1.6
0−1.52（m,1H）,1.38−1.20（m,3H）。

35d. （1R,4S）−３−（Ｒ）−（２−チアゾールオキ
シメチル）−Ｎ−メチル−２−アザビシクロ［2.2.1］
ヘプタン塩酸塩 無水テトラヒドロフラン（10ml）における工程35cか
らの化合物（0.2g、1.4ミリモル）に窒素下で水素化ナ
トリウム（60％分散物、0.06g、1.5ミリモル）と２−ブ
ロモチアゾール（0.19ml、2.1ミリモル）とを添加し
た。この溶液を18時間還流させ、水（5ml）の添加によ
り反応停止させ、ジエチルエーテル（２×50ml）および
酢酸エチル（50ml）で抽出した。有機層を合して無水硫
酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した。粗生成物をシリ
カゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（2500g、
エタノール／酢酸エチル、1:9;Rf＝0.37）により精製し
て油状物を得、これを酢酸エチルに溶解し、HCl/ジエチ
ルエーテル（6.25M、5ml）の添加により沈澱させた。生
成物を集め、減圧下に50℃で乾燥させて標記化合物（0.
154g、42％）を白色固体として得た。mp121−123℃。

MS（DCl/NH₃）m/e225（Ｍ＋Ｈ）^＋。¹ H NMR（DMSO−d₆,300MHz）δ:10.4（br.s,1H）,7.20
（d,1H）,7.13（d,1H）,4.66−4.46（m,2H）,3.94（br.
s,1H）,3.39−3.32（m,1H）,2.82（d,3H）,2.54（br.s,
1H）,2.02−1.90（m,2H）,1.74−1.57（m,3H）。IR（KB
r）3440,2600,2520,1580,1530,1310,1220,980,610c
m^-1。分析:C₁₁H₁₇ClN₂OS・0.5HCl・0.3H₂Oの計算値:C4
6.45;H6.41;N9.85。実測値C46.57;H6.11;N9.86。

［α］²³D＝−29.2゜（ｃ＝0.25,MeOH）。

実施例36 （1S,4R）−３−（Ｓ）−（２−チアゾールオキシメチ
ル）−Ｎ−メチル−２−アザビシクロ［2.2.1］ヘプタ
ン塩酸塩 36a. （1S,4R）−３−（Ｓ）−カルボエトキシ−２−
アザビシクロ［2.2.1］ヘプト−５−エン塩酸塩 （1S,4R）−３−（Ｓ）−（カルボエトキシ）−Ｎ−
（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジル−２−アザビシク
ロ［2.2.1］ヘプト−５−エン（11.0g、40.5ミリモル
［Stella et al.,Tetrahedron Lett.,31:2603,1990の方
法により作成］を実施例37aの化合物の製造につき記載
した方法により反応させて、標記化合物（5.7g、68％）
を結晶質固体として得た。mp＞200℃。

36b. （1S,4R）−３−（Ｓ）−（カルボエトキシ）−
Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシ−２−アザビシクロ［2.2.
1］ヘプタン 工程36aからの化合物（5.0g、24.4ミリモル）とジ−
ｔ−ブチルジカーボネート（5.8g、26.8ミリモル）とト
リエチルアミン（3.4g、24.4ミリモル）とを実施例37b
に記載した方法により反応させて、標記化合物（5.4g、
82％）を油状物として得た。MS（DCl/NH₃）m/e270（Ｍ
＋Ｈ）⁺,287（Ｍ＋NH₄）^＋。¹ H NMR（CDCl₃,300MHz）δ4.28（d,1H）,4.18（m,2
H）,3.75（d,1H）,2.67（br.s,1H）,1.94（m,1H）,1.80
−1.40（m,5H）,1.44（d,9H）,1.28（t,3H）。

36c. （1S,4R）−３−（Ｓ）−（ヒドロキシメチル）
−Ｎ−メチル−２−アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン 工程36bからの化合物（3.0g、11.1ミリモル）と水素
化リチウムアルミニウム（1.27g、33.4ミリモル）とを
実施例37cに記載した方法により反応させて、標記化合
物（1.43g、92％）を白色固体として得た。mp75−76
℃。MS（DCl/NH₃）m/e142（Ｍ＋Ｈ）⁺,140（Ｍ−
Ｈ）^＋。。¹ H NMR（CDCl₃,300MHz）δ:3.5−3.3（m,2H）,3.19（b
r.s,1H）,2.70（br.s,1H）,2.35（s,3H）,2.14（d,1
H）,1.95（t,1H）,1.94−1.85（m,1H）,1.77−1.70（m,
1H）,1.62−1.52（m,1H）,1.37−1.18（m,3H）。

36d. （1S,4R）−３−（Ｓ）−（２−チアゾキシメチ
ル）−Ｎ−メチル−２−アザビシクロ［2.2.1］ヘプタ
ン塩酸塩 工程36cからの化合物（0.35g、2.5ミリモル）と２−
ブロモチアゾール（0.33ml、3.7ミリモル）と水素化ナ
トリウム（60％分散物、0.11g、2.8ミリモル）とを実施
例37dの手順により反応させて、標記化合物（154mg、23
％）を白色固体として得た。mp120−123℃。

MS（DCl/NH₃）m/e225（Ｍ＋Ｈ）^＋。¹ H NMR（DMSO−d₆,300MHz）δ:10.8（br.s,1H）,7.20
（d,1H）,7.10（d,1H）,4.66−4.47（m,2H）,3.93（br.
s,1H）,3.38−3.32（m,1H）,2.82（d,3H）,2.54（br.s,
1H）,2.03−1.92（m,2H）,1.73−1.58（m,3H）。IR（KB
r）3440,2510,1570,1520,1230,990,610cm^-1。分析:C₁₁H
₁₇C1N₂OS・0.4HCl・0.1H₂Oの計算値:C47.67;H6.40;N10.
11。実測値:C47.69;H6.20;N10.08。［α］²³D＝＋28.5
゜（ｃ＝0.25,MeOH）。

実施例37 （1S,4R）−３−（Ｓ）−（３−ピリジルオキシメチ
ル）−Ｎ−メチル−２−アザビシクロ［2.2.1］ヘプタ
ン二塩酸塩 テトラヒドロフラン（40ml）におけるトリフェニルホ
スフィン（1.78g、6.8ミリモル）の溶液に窒素下でアゾ
ジカルボン酸ｔ−ブチル（1.56g、6.8ミリモル）を添加
した。溶液を０℃にて20分間撹拌し、３−ヒドロキシピ
リジン（0.64g、6.8ミリモル）と化合物（1S,4R）−３
−（Ｓ）−ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−２−アザ
ビシクロ［2.2.1］ヘプタン（0.64g、4.5ミリモル、実
施例38cから）とを含有するTHF溶液（10ml）を添加し
た。反応物を室温まで加温し、27時間撹拌し、次いで減
圧濃縮した。残留物を少量（約0.20ml）の塩化メチレン
を含有する塩酸の水溶液（10％、100ml）に溶解し、２
時間撹拌した。この溶液を塩化メチレン（１×50ml）で
洗浄した。水層を10％水酸化ナトリウム水溶液でpH12に
調整し、塩化メチレン（４×50ml）で抽出した。有機抽
出物を合して無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮し
た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグ
ラフィー（2000g、塩化メチレン／酢酸エチル／メタノ
ール／水酸化アンモニウム、50:50:4:1,Rf＝0.31）によ
り精製して油状物（80mg、8.0％）を得た。この油状物
を塩化メチレンに溶解し、HCl/ジエチルエーテル（6.25
M、15ml）を添加して白色固体を得、これを回収すると
共に50℃で減圧下に乾燥させて標記化合物を潮解性の白
色固体として得た。MS（DCl/NH₃）m/e219（Ｍ＋
Ｈ）^＋。¹ H NMR（DMSO−d₆,300MHz）δ:11.35（br.s,1H）,8.75
（d,1H）,8.53（d,1H）,8.18（m,1H）,7.38（dd,1H）,
4.48（m,2H）,3.88（br.s,1H）,3.43−3.36（m,1H）,2.
85（d,3H）,2.45（br.s,1H）,2.15（d,1H）,1.95（m,1
H）,1.80−1.60（m,4H）。IR（KBr）3260,3180,1650,15
50,1380,1000,810cm^-1。分析:C₁₃H₂₀C1₂N₂O・0.7NH₄Cl
・0.3H₂Oの計算値:C46.74;H7.06;N11.32。実測値:C46.9
0;H7.33;N11.24。

実施例38 （1R,4S）−３−（Ｒ）−（３−ピリジルオキシメチ
ル）−Ｎ−メチル−２−アザビシクロ［2.2.1］ヘプタ
ン二塩酸塩 実施例37の手順にしたがったが、（1S,4R）−３−
（Ｓ）−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−２−アザ
ビシクロ［2.2.1］ヘプタンの代わりに（1R,4S）−３−
（Ｒ）−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−２−アザ
ビシクロ［2.2.1］ヘプタン（実施例37cから）を用いて
標記化合物を製造した。

実施例39 ５−クロル−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメチルオ
キシ）ピリジン二塩酸塩 39a. （Ｒ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−ピロ
リジンメタノール Ｎ−ｔ−BOC（Ｒ）−プロリンを実施例14aと同様に処
理した。得られた物質をさらに精製することなく次の工
程に使用した。

39b. ５−クロル−３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル
−２−（Ｒ）−ピロリジニルメチルオキシ）ピリジン 工程39aからの物質を用いて出発し、実施例15bの手順
にしたがって標記化合物を製造した。TLC R_f0.75（1:1
EtOAc/Hex）。MS（DCl/NH₃）m/e313（Ｍ＋Ｈ）⁺,³⁵Clお
よびm/e315（Ｍ＋Ｈ）⁺,³⁷C1。

39c. ５−クロル−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメ
チルオキシ）ピリジン二塩酸塩 工程39bの生成物を実施例2bおよび1bの手順により処
理して標記生成物を得た。MSおよび¹HNMR（D₂O、300MH
z）は実施例15Dと同様であった。分析:C₁₀H₁₃N₂COl・2.
00HClの計算値:C42.06;H5.29;N9.81。実測値:C42.91;H
5.44:N9.86。［α］²⁵D＝−11.15゜（Ｃ＝1,MeOH）。

実施例40 ５−クロル−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジ
ニルメチルオキシ）ピリジン二塩酸塩 40a. ５−クロル−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピ
ロリジニルメチルオキシ）ピリジン ５−クロル−３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２
−（Ｓ）−ピロリジニルメチルオキシ）ピリジンの代わ
りに５−クロル−３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−
２−（Ｒ）−ピロリジニルメチルオキシ）ピリジン（実
施例15aにおけると同様に出発物質の（Ｒ）−異性体か
ら作成）を用いて、標記化合物を実施例16aと同様に製
造した、TLC R_f＝0.23（10％MeOH/CHCl₃）。MSおよび¹
H NMR（CDCl₃,300MHz）は16aと同様である。

40b. ５−クロル−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピ
ロリジニルメチルオキシ）ピリジン二塩酸塩 実施例40aの生成物をHClで処理し、実施例1bに記載し
たように単離して白色粉末を得た。MSおよび¹H NMR（D
₂O,300Hz）は16bと同様である。C₁₁H₁₅N₂OCl・2.00HCl
の計算値:C44.10;H5.20;N9.35。実測値C43.98;H5.81;N
9.33。［α］²⁵D＝＋5.59゜（ｃ＝1,MeOH）。

実施例41 ２−メチル−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメチルオ
キシ）ピリジン二塩酸塩 41a. ２−メチル−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメ
チルオキシ）ピリジン （Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−ピロリジ
ンメタノールの代わりに（Ｒ）−１−ｔ−ブトキシカル
ボニル−２−ピロリジンメタノール（アルドリッチ・ケ
ミカル・カンパニー社）を用いて、標記化合物を実施例
17の工程ａおよびｂと同様に作成した。MS（DCl/NH₃）
および¹H NMR（CDCl₃,300MHz）は17aと同様である。

41b. ２−メチル−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメ
チルオキシ）ピリジン二塩酸塩 実施例41aの生成物をHClで処理し、実施例1bに記載し
たように単離して白色粉末を得た。MSおよび¹H NMR（D
₂O,300Hz）は17bと同様である。分析:C₁₁H₁₆N₂O・2.00H
Clの計算値:C48.82;H6.84;N10.56。実測値:C49.55;H6.9
5;N10.52。［α］²⁵D＝−27.01゜（ｃ＝1,MeOH）。

実施例42 ６−メチル−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジ
ニルメチルオキシ）ピリジン二塩酸塩 42a. ６−メチル−３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル
−２−（Ｒ）−ピロリジニルメチルオキシ）ピリジン ６−メチル−３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−２
−（Ｓ）−ピロリジニルメチルオキシ）ピリジンの代わ
りに６−メチル−３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−
２−（Ｒ）−ピロリジニルメチルオキシ）ピリジン
［（Ｒ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−ピロリジ
ンメタノール（アルドリッチ・ケミカル・カンパニー
社）から実施例19aに記載したように作成］を用いて、
標記化合物を実施例20aと同様に作成した。TLCR_f＝0.42
（1:1 EtOAc/Hex）。

42b. ６−メチル−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピ
ロリジニルメチルオキシ）ピリジン 標記化合物を実施例20bと同様に作成した。TLC R_f0.
17（10％MeOH/CHCl₃）。MS（CDl/NH₃）および¹H NMR
（CDCl₃,300MHz）は20bと同様である。

42c. ６−メチル−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピ
ロリジニルメチルオキシ）ピリジン二塩酸塩 実施例42bの生成物をHClで処理し、実施例1bに記載し
たように単離して白色粉末を得た。MSおよび¹H NMR（D
₂O,300Hz）は20cと同様である。分析:C₁₂H₁₈N₂O・2.00H
Clの計算値:C51.62;H7.22;N10.03。実測値:C51.36;H7.5
3;N9.93。［α］²⁵D＝＋6.22゜（ｃ＝1,MeOH）。

実施例43 ６−メチル−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメチルオ
キシ）ピリジン二塩酸塩 実施例45aの生成物を実施例19aおよび19bに記載した
と同様に処理して白色粉末を得た。MS（DCl/NH₃）およ
び¹H NMR（D₂O,300Mz）は19bと同様である。分析:C₁₁H
₁₆N₂O・2.00HClの計算値:C49.82;H6.84;N10.56。実測
値:C49.89;H6.59;N10.33。［α］²⁵D＝−10.47゜（ｃ＝
1,MeOH）。

実施例44 ３−（１−エチル−２（Ｓ）−ピロリジニルメチルオキ
シ）ピリジン二塩酸塩 44a. ３−（１−エチル−２−オキソ−５−（Ｓ）−ピ
ロリジニルメチルオキシ）ピリジン 無水THFにおける実施例22aからの化合物（1.50g、7.8
ミリモル）の溶液に０℃にてNaH（60％分散物、0.625
g、15.6ミリモル）を添加し、反応混合物をこの温度で2
0分間撹拌した。次いで反応物を室温まで加温し、イオ
ドエタン（1.25ml、15.6ミリモル）を注射器により添加
した。出発物質が消費された後、NaHCO₃を反応物に添加
し、次いでCHCl₃を添加した。所望の化合物を水層から
抽出し、有機層をブライン洗浄（２×）にかけた。有機
層をMgSO₄で脱水し、残留物をシリカゲルフラッシュク
ロマトグラフィー（５％MeOH/CHCl₃）により精製して0.
23g（13％収率）の標記化合物を油状物として得た。MS
（DCl/NH₃）m/e221（Ｍ＋Ｈ）^＋および238（Ｍ＋NH₄）
^＋。¹ H NMR（CDCl₃,300MHz）δ:8.39−8.33（m,1H）,8.33
−8.28（m,1H）,7.39−7.34（m,2H）,4.20−4.00（m,3
H）,3.78−3.64（m,1H）,3.22−3.07（m,1H）,2.63−2.
49（m,1H）,2.47−2.23（m,2H）,2.06−1.91（m,1H）。

44b. ３−（１−エチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメ
チルオキシ）ピリジン 3mlのTHFにおける実施例44aの生成物（222mg、1.01ミ
リモル）に窒素下で15分間かけてTHFにおけるボランの1
M溶液3.03ml（3.03ミリモル）を滴下した。還流下で３
時間撹拌した後、メタノールを滴下し、反応物をさらに
30分間撹拌した。溶剤を減圧除去して白色固体のボラン
複合体を得た。この固体を無水エタノールに溶解させ
た。弗化セシウム（0.347g、3.03ミリモル）を添加し、
得られた溶液を還流下で16時間撹拌した。溶剤を蒸発さ
せて白色固体を得、これをシリカゲルカラムにて精製
し、クロロホルム：メタノール（10:1）で溶出させて16
2mgの所望のメチル化合物を油状物（78％収率）として
得た。

MS（DCl/NH₃）m/e207（Ｍ＋Ｈ）^＋。¹ H NMR（CDCl₃,300MHz）δ8.36−8.31（m,1H）,8.28−
8.21（m,1H）,7.26−7.20（m,2H）,4.30−4.10（m,1
H）,4.02−3.90（m,1H）,3.43−3.23（m,1H）,3.20−2.
90（m,2H）,2.68−2.28（m,2H）,2.16−1.76（m,2H）,
1.72−1.44（m,1H）。

44c, ３−（１−エチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメ
チルオキシ）ピリジン二塩酸塩 実施例44bからの遊離塩基をジエチルエーテルに溶解
し、撹拌しながら０℃にした。この溶液をHClを飽和し
たジエチルエーテルで処理した。溶剤を減圧除去し、得
られた塩をジエチルエーテル（２×）で粉磨し、減圧乾
燥させて白色粉末を得た。MS（DCl/NH₃）m/e207（Ｍ＋
Ｈ）^＋。¹ H NMR（D₂O,300MHz）δ:8.49（d,J＝3.0Hz,1H）,8.39
（DD,J＝1.0,5.1Hz,1H）,8.02（m,1H）,7.85（dd,J＝8.
70,5.40Hz,1H）,4.61（dd,J＝11.0,3.3Hz,1H）,4.44（d
d,J＝11.0,6.6Hz,1H）,4.10−4.01（m,1H）,3.79−3.72
（m,1H）,3.65−3.51（m,2H）,3.32−3.18（m,2H）,2.4
4−2.33（m,1H）,2.27−2.05（m,2H）,1.37（t,J＝7.5H
z,3H）。分析:C₁₂H₁₈N₂O・2.0HClの計算値:C51.57;H7.1
6;N10.02。実測値:C51.43;H7.39;N9.96。［α］_Ｄ＝−
1.5゜（c0.46,MeOH）。

実施例45 ５−クロル−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメチルオ
キシ）ピリジン二塩酸塩 45a. ５−クロル−３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル
−２−（Ｓ）−アゼチジニルメチルオキシ）ピリジン 実施例7bからの生成物（0.242g、1.20ミリモル）の氷
冷溶液を実施例2aの条件下で３−クロル−５−ヒドロキ
シピリジン（0.187g、1.40ミリモル）と反応させたが、
ただしDEADの代わりにジ−ｔ−ブチルアゾジカーボネー
トを用いて、シリカゲルでの精製（酢酸エチル／ヘキサ
ン、2:1）の後に標記化合物（0.137g、88％）を得た。M
S（DCl/NH₃）m/e229（Ｍ＋Ｈ）^＋。¹ H NMR（CDCl₃,300MHz）δ;8.25（d,J＝1.38Hz,1H）,
8.21（br.s,1H）,7.29（t,J＝2.2Hz,1H）,4.53−4.51
（m,1H）,4.34−4.33（m,1H）,4.13（dd,J＝10.3,2.9H
z,1H）,3.91−3.86（m,2H）,2.51（s,3H）,2.38−2.29
（m,2H）,1.43（s,9H）。

45b. ５−クロル−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメ
チルオキシ）ピリジン二塩酸塩 工程45aからの生成物（0.130g、0.44ミリモル）を飽
和エタノールHCl（5ml）で16時間処理した。揮発物を減
圧除去し、二塩酸塩を再結晶化させて（EtOH/Et₂O）標
記化合物（0.094g、80％）を白色固体として得た。mp 1
56−157℃。MS（DCl/NH₃）m/e199（Ｍ＋Ｈ）⁺,216（Ｍ
＋NH₄）^＋。¹ H NMR（D₂O,300MHz）δ:8.41（d,J＝5.1Hz,1H）,8.39
（d,J＝4.4Hz,1H）,7.94（t,J＝2.1Hz,1H）,5.01−4.93
（m,1H）,4.50（d,J＝4.0Hz,2H）,4.20−4.03（m,2H）,
2.69（q,J＝8.45Hz,2H）。分析:C₉H₁₃Cl₃N₂O・0.5H₂Oの
計算値:C38.53;H5.03;N9.98。実測値C38.51;H5.16;N9.9
6。［α］^D23＝−3.23゜（ｃ＝0.16,MeOH）。

実施例46 ４−メチル−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメチルオ
キシ）ピリジン二塩酸塩 46a. ４−メチル−３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル
−２−（Ｓ）−アゼチジニルメチルオキシ）ピリジン 実施例7bからの生成物（0.232g、1.24ミリモル）の氷
冷溶液を実施例2aの条件下で３−ヒドロキシ−６−メチ
ルピリジン（0.142g、1.30ミリモル）と反応させたが、
ただしDEADの代わりにジ−ｔ−ブチルアゾジカーボネー
トを用いて、シリカゲルでの精製（酢酸エチル／ヘキサ
ン、2:1）の後に標記化合物（0.123g、36％）を得た。M
S（DCl/NH₃）m/e279（Ｍ＋Ｈ）^＋。¹ H NMR（CDCl₃,300MHz）δ:8.23−8.22（d,J＝2.6Hz,1
H）,7.20（dd,J＝8.5,3.0Hz,1H）,7.08（d,J＝8.5Hz,1
H）,4.51−4.49（m,1H）,4.30−4.28（m,1H）,4.13（d
d,J＝9.9,2.9Hz,1H）,3.89（t,J＝7.75Hz,2H）,2.51
（s,3H）,2.37−2.28（m,2H）,1.41（s,9H）。

46b. ４−メチル−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメ
チルオキシ）ピリジン二塩酸塩 工程46aからの生成物（0.123g、0.44ミリモル）を飽
和エタノールHCl（5ml）で18時間処理した。揮発物を減
圧除去し、二塩酸塩をEt₂O（３×20ml）で洗浄し、蒸発
乾固させ、次いで再結晶化（EtOH/Et₂O）させて標記化
合物（0.074g、63％）を白色固体として得た。mp141−1
44℃。MS（DCl/NH₃）m/e179（Ｍ＋Ｈ）^＋。¹ H NMR（D₂O,300MHz）δ:8.33（d,J＝2.9Hz,1H）,7.89
（dd,J＝9.0,2.8Hz,1H）,7.64（d,J＝8.8Hz,1H）,5.01
−4.93（m,1H）,4.48（d,J＝4.4Hz,2H）,4.21−4.04
（m,2H）,2.70（q,J＝8.5Hz,2H）,2.62（s,3H）。分析:
C₁₀H₁₆Cl₂N₂O・1.0H₂Oの計算値:C44.62;H6.74;N10.4
1;。実測値:C44.55;H7.02;N10.50。［α］^D24＝−7.89
゜（ｃ＝0.19,MeOH）。

実施例47 ２−メチル−３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメチルオ
キシ）ピリジン二塩酸塩 47a. １−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（Ｒ）−ヒド
ロキシメチルアゼチジン ２−（Ｒ）−アゼチジンカルボン酸（0.400g、3.96ミ
リモル）［Miyoshi et al.,Chemistry Lett.,1973:5に
より記載されたように作成］を実施例7aに記載した条件
下で反応させて保護された酸（0.237g、30％）を得、こ
れをさらに精製することなく使用した。この粗生成物を
実施例7bに記載した条件下で反応させて標記化合物を
得、これをさらに精製することなく使用した。MS（DCl/
NH₃）m/e188（Ｍ＋Ｈ）⁺,205（Ｍ＋NH₄）^＋。¹ H NMR（CDCl₃,300MHz）δ:4.46−4.42（m,1H）,3.92
−3.69（m,2H）,2.21−2.12（m,2H）,1.99−1.87（m,2
H）。

47b. ２−メチル−３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル
−２−（Ｒ）−アゼチジニルメチルオキシ）ピリジン 工程47aからの生成物（0.151g、0.81ミリモル）の氷
冷溶液を実施例2aの条件下で２−メチル−３−ヒドロキ
シピリジン（0.092g、0.85ミリモル）と反応させたが、
ただしDEADの代わりにジ−ｔ−ブチルアゾジカーボネー
トを用いて標記化合物（0.125g、55％）を得た。

MS（DCl/NH₃）m/e279（Ｍ＋Ｈ）^＋。¹ H NMR（CDCl₃,300MHz）δ:8.11（dd,J＝4.6,1.3Hz,1
H）,7.20−7.10（m,2H）,4.54−4.53（m,1H）,4.36−4.
35（m,1H）,4.09（dd,J＝10.0,2.6Hz,1H）,3.95−3.88
（m,2H）,2.55（s,3H）,2.42−2.30（m,2H）,1.40（s,9
H）。

47c. ２−メチル−３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメ
チルオキシ）ピリジン二塩酸塩 工程47bからの生成物（0.121g、0.435ミリモル）を飽
和エタノールHCl（5ml）で処理した。16時間の後、揮発
物を減圧除去し、二塩酸塩を再結晶化（EtOH/Et₂O）さ
せて標記化合物（0.098g、90％）を吸湿性の油状物とし
て得た。MS（DCl/NH₃）m/e179（Ｍ＋Ｈ）^＋。¹ H NMR（D₂O,300MHz）δ:8.16（d,J＝5.5Hz,1H）,7.79
（d,J＝8.5Hz,1H）,7.62（dd,J＝8.5,5.5Hz,1H）,5.00
（m,1H）,4.57−4.47（m,2H）,4.24−4.12（m,2H）,2.7
8−2.71（m,2H）。分析:C₁₀H₁₆ClN₂O・0.5H₂Oの計算値:
C46.17;H6.59;N10.77。実測値:C45.93;H6.61;N10.63。
［α］^D23＝−5.85゜（ｃ＝0.21,MeOH）。

実施例48 ３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピペコリニルメチルオ
キシ）ピリジン二塩酸塩 48a. （Ｒ）−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−
ピペコリン酸 ［Hemingway,R.J.,J.Pharm.Pharmac.,20,87−91,（19
68）］により予め分割した10.44g（80.9ミリモル）の
（Ｒ）−ピペコリン酸の試料を70mlのジオキサンおよび
40mlのH₂Oに溶解し、40mlの1M K₂CO₃と39mlのジ−ｔ−
ブチルジカーボネートとを添加した。反応物を室温にて
16時間撹拌し、次いでさらに10mlのジ−ｔ−ブチルジカ
ーボネートと40mlの1M K₂CO₃とを添加し、反応をさら
に24時間続けた。溶剤を回転蒸発器で除去し、10％クエ
ン酸溶液を残留物に添加し、混合物をCHCl₃で抽出し
た。抽出物をMgSO₄で脱水し、濾過し、次いで濃縮して
標記化合物を白色固体として得た。

MS 247（Ｍ＋NH₄）⁺,230（Ｍ＋Ｈ）⁺,191（Ｍ−C₄H₈＋N
H₄）^＋。

48b. ３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ヒドロキシメチ
ルピペリジン 無水THF（10ml）における実施例48aからの生成物（1.
06g、4.63ミリモル）に窒素下で０℃にてLiAlH₄（ジエ
チルエーテル中1M、15ml）を添加した。反応物を16時間
撹拌し、次いでさらにLiAlH₄（8ml）を追加した。反応
を硫酸ナトリウム十水塩（60mg）の添加により停止さ
せ、セライトで濾過し、次いでTHFにより洗浄した。有
機層を合して減圧濃縮し、標記化合物を油状物（0.552
g、93％）として得た。この物質をさらに精製すること
なく次に使用した。MS（CDl/NH₃）m/e130（Ｍ＋
Ｈ）^＋。¹ H NMR（CDCl₃,300MHz）δ:3.86（dd,1H）,3.41（dd,1
H）,2.88（m,1H）,2.32（s,3H）,2.18（m,2H）,1.98
（m,1H）,1.76（m,1H）,1.62（m,2H）,1.51（m,1H）,1.
29（m,1H）。

48c. ３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピペコリニルメ
チルオキシ）ピペリジン 工程48bからの生成物（553mg、4.28ミリモル）を３−
ブロモピリジン（0.43ml、4.50ミリモル）、臭化第一銅
（0.165g、0.86ミリモル）、トリフェニルホスフィン
（0.449g、1.7ミリモル）および炭酸カリウム（0.592
g、4.28ミリモル）と反応させた。反応混合物を90℃ま
で加熱し、12時間撹拌し、次いで25℃まで冷却し、HCl
（1.5M;35ml）で酸性化させ、酢酸エチル（４×50ml）
で洗浄した。水層を飽和炭酸カリウム水溶液で塩基性と
なし、生成物をクロロホルム（６×50ml）で抽出し、脱
水し（MgSO₄）、次いで油状物まで減圧濃縮した。粗生
成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（CH₂Cl₂/E
tOAc/MeOH/NH₄OH、50:50:4:1）により精製して、標記化
合物の遊離塩基（0.048g）を得た。アミンを実施例1bに
おけるように処理して、標記化合物を吸湿性の半固体
（0.024g、２％）として得た。MS（DCl/NH₃）m/e207
（Ｍ＋Ｈ）^＋。¹ H NMR（D₂O,300MHz）δ:8.37−8.29（m,2H）,7.66（d
d,J＝8.45,1.5Hz,1H）,7.59−7.57（m,1H）,4.63（dt,J
＝14.5,2.4Hz,2H）,4.8（dd,J＝11.9,1.8Hz,1H）,3.58
−3.53（m,2H）,3.20（m,1H）,2.93（s,3H）,2.05−1.6
0（m,5H）。分析:C₁₂H₂₀Cl₂N₂O・2.0H₂Oの計算値:C45.7
2;H7.67;N8.89。実測値:C45.82;H7.93;N8.84。

［α］²³D＝−1.14゜（ｃ＝0.71,MeOH）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/444 Ａ６１Ｋ 31/444 31/4545 31/4545 31/4709 31/4709 31/497 31/497 31/501 31/501 Ａ６１Ｐ 25/00 Ａ６１Ｐ 25/00 Ｃ０７Ｄ 403/12 Ｃ０７Ｄ 403/12 417/12 417/12 471/08 471/08 487/04 １３７ 487/04 １３７ (72)発明者 ガン，デイビツド・イー アメリカ合衆国、イリノイ・60085、パ ーク・シテイ、グリーンリーフ・コー ト・4103 (72)発明者 リン，ナン−ホーン アメリカ合衆国、イリノイ・60060、マ ンダレイン、ナイツブリツジ・220 (72)発明者 エリオツト，リチヤード・エル アメリカ合衆国、イリノイ・60030、グ レイスレイク、ウツドランド・ドライ ブ・17419 (72)発明者 ガーベイ，デイビツド・エス アメリカ合衆国、イリノイ・60045、レ イク・フオレスト、ハーラン・コート・ 1130 (72)発明者 リボールド，スザンヌ・エイ アメリカ合衆国、イリノイ・60614、シ カゴ、ノース・セドウイツク・2007 (72)発明者 ワシヤツク，ジエイムズ・テイー アメリカ合衆国、ウイスコンシン・ 53185、ウオーターフオード、ノース・ シツクスス・ストリート・316・エイ (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 401/12 C07D 403/12 C07D 417/12 C07D 471/08 C07D 487/04 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (7)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 ［式中、Ａは （ｉ） （ここでｎは１、２もしくは３であり； R¹はＨもしくはC₁〜C₆−アルキルであり； R³はＨであり、またはｎが２であれば４−位置にて一置
   換されると共にＯ−Ｗであり、ＷはＨ、C₁〜C₃−アルキ
   ル、CH₂OH、CH₂−Ｏ−メチル、Br、ClもしくはＦであ
   り、または４−および５−位置で二置換され、４−置換
   のR³はＯ−Ｗであり、Ｗは上記の意味を有し、５−置換
   のR³はC₁〜C₃−アルキルである； （ii） ここでｍは１もしくは２であり、R¹は上記の意味を有す
   る）； （iii） （ここでｐは１もしくは２である）； （iv） （ここでｑおよびｒは独立して０、１もしくは２であ
   り、ただしｑおよびｒは同時には０とすることができな
   い）；および （ｖ） （ここでｓおよびｔは単独して０、１もしくは２であ
   り、ただしｓおよびｔは同時には０とすることができな
   い）；よりなる群から選択され； R²はＨもしくはC₁〜C₆−アルキルであり； Ｂは （ｉ） （ii） （ここでR⁴はＨであるか、または２−、４−、５−もし
   くは６−位置にてヒドロキシル、C₁〜C₃−アルキルもし
   くはC₁〜C₃−アルコキシにより一置換され；または４
   −、５−もしくは６−位置にてBr、ClもしくはＦにより
   一置換される）； （iii） （iv） （ｖ） （vi） および （vii） よりなる群から選択され、ただしＡが選択肢（iii）か
   ら選択されればＢは選択肢（ii）および（vi）から選択
   せねばならず；またはＢがR⁴を２−メチルとする選択肢
   （ii）から選択されると共にＡが選択肢（ｉ）から選択
   されれば、R¹はＨでなければならない］ を有する化合物、またはその医薬上許容しうる塩。
2. 【請求項２】Ａが選択肢（ｉ）、（ii）および（ｖ）か
   ら選択され;Bが選択肢（ii）および（iv）から選択さ
   れ;nが１もしくは２であり;R¹およびR²がＨであり、ま
   たはR¹がメチルでありかつR²がＨである請求の範囲第１
   項に記載の化合物。
3. 【請求項３】Ａが選択肢（ｉ）から選択され;Bが選択肢
   （ii）から選択され、R³がＨであり、ｎが１もしくは２
   であり、R¹およびR²がＨであり、またはR¹がメチルであ
   りかつR²がＨである請求の範囲第１項に記載の化合物。
4. 【請求項４】３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジ
   ニルメチルオキシ）ピリジン； ３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメチルオキシ）ピリジ
   ン； ２−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメチルオ
   キシ）ピラジン； ３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメチルオ
   キシ）ピリジン； ２−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニルメチルオ
   キシ）−６−クロルピリダジン； １−（メチル）−２−（Ｓ）−（１−（３′−ピリジル
   オキシ）エチル）ピロリジン ２−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメチルオキシ）ピラジ
   ン； ２−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメチルオ
   キシ）ピラジン； ３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメチルオキシ）ピリジ
   ン； ３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメチルオ
   キシ）ピリジン； ２−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメチルオ
   キシ）チアゾール； ２−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメチルオ
   キシ）−６−クロルピリダジン； ６−クロル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−メチルオ
   キシアゼチジニル）ピリダジン； ３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメチルオキシ）ピリジ
   ン； ５−クロル−３−（２−（Ｓ）−ピロリシニルメチルオ
   キシ）ピリジン； ５−クロル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジ
   ニルメチルオキシ）ピリジン； ２−メチル−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメチルオ
   キシ）ピリジン； ６−メチル−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメチルオ
   キシ）ピリジン； ６−メチル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジ
   ニルメチルオキシ）ピリジン； ４−ブロモ−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメチルオ
   キシ）ピリジン； ４−ブロモ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジ
   ニルメチルオキシ）ピリジン； ３−（１−メチル−５−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジ
   ニルメチルオキシ）ピリジン； ３−（trans−１−メチル−４−ヒドロキシ−２（Ｓ）
   −ピロリジニルメチルオキシ）ピリジン； ３−（trans−1,4−ジメチル−２（Ｓ）−ピロリジニル
   メチルオキシ）ピリジン； ３−（trans−１−メチル−４−エチル−２（Ｓ）−ピ
   ロリジニルメチルオキシピリジン； ３−（１−メチル−２−ピペコリニルメチルオキシ）ピ
   リジン； ４−メチル−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメチルオ
   キシ）ピリジン； ５−ブロモ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジ
   ニルメチルオキシ）ピリジン； ２−メチル−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメチルオ
   キシ）ピリジン； ３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメチルオ
   キシ）キノリン； ４−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメチルオ
   キシ）イソキノリン； ６−クロル−３−（１−（８−ピロリジジニル）メチル
   オキシ）ピリダジン； ３−（１−（８−ピロリジジニル）メチルオキシ）ピラ
   ジン； ２−（１−（８−ピロリジジニル）メチルオキシ）チア
   ゾール； （1R,4S）−３−（Ｒ）−（２−チアゾールオキシメチ
   ル）−Ｎ−メチル−２−アザビシクロ［2.2.1］ヘプタ
   ン； （1S,4R）−３−（Ｓ）−（２−チアゾールオキシメチ
   ル）−Ｎ−メチル−２−アザビシクロ［2.2.1］ヘプタ
   ン； （1S,4R）−３−（Ｓ）−（３−ピリジルオキシメチ
   ル）−Ｎ−メチル−２−アザビシクロ［2.2.1］ヘプタ
   ン； （1R,4S）−３−（Ｒ）−（３−ピリジルオキシメチ
   ル）−Ｎ−メチル−２−アザビシクロ［2.2.1］ヘプタ
   ン； ５−クロル−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメチルオ
   キシ）ピリジン； ５−クロル−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジ
   ニルメチルオキシ）ピリジン； ２−メチル−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメチルオ
   キシ）ピリジン； ６−メチル−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジ
   ニルメチルオキシ）ピリジン； ６−メチル−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメチルオ
   キシ）ピリジン； ３−（１−エチル−２（Ｓ）−ピロリジニルメチルオキ
   シ）ピリジン； ５−クロル−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメチルオ
   キシ）ピリジン； ４−メチル−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメチルオ
   キシ）ピリジン； ２−メチル−３−（２−（Ｒ）−アゼチジニルメチルオ
   キシ）ピリジン；または ３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピペコリニルメチルオ
   キシ）ピリジン である請求の範囲第１項に記載の化合物。
5. 【請求項５】３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジ
   ニルメチルオキシ）ピリジン； ３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメチルオキシ）ピリジ
   ン； ３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメチルオ
   キシ）ピリジン； １−（メチル−２−（Ｓ）−（１−（３′−ピリジルオ
   キシ）エチル）ピロリジン； ３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメチルオキシ）ピリジ
   ン； ３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメチルオ
   キシ）ピリジン； ３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメチルオキシ）ピリジ
   ン； ５−クロル−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメチルオ
   キシ）ピリジン； ５−クロル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジ
   ニルメチルオキシ）ピリジン； ２−メチル−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメチルオ
   キシ）ピリジン； ２−メチル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジ
   ニルメチルオキシ）ピリジン； ６−メチル−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメチルオ
   キシ）ピリジン； ６−メチル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジ
   ニルメチルオキシ）ピリジン； ４−ブロモ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジ
   ニルメチルオキシ）ピリジン； ３−（１−メチル−５−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジ
   ニルメチルオキシ）ピリジン； ３−（trans−1,4−ジメチル−２（Ｓ）−ピロリジニル
   メチルオキシ）ピリジン； ３−（trans−１−メチル−４−エチル−２（Ｓ）−ピ
   ロリジニルメチルオキシピリジン； ４−メチル−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメチルオ
   キシ）ピリジン； ５−ブロモ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジ
   ニルメチルオキシ）ピリジン； ２−メチル−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメチルオ
   キシ）ピリジン； ３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメチルオ
   キシ）キノリン； （1S,4S）−３−（Ｓ）−（３−ピリジルオキシメチ
   ル）−Ｎ−メチル−２−アザビシクロ［2.2.1］ヘプタ
   ン； （1R,4S）−３−（Ｒ）−（２−ピリジルオキシメチ
   ル）−Ｎ−メチル−２−アザビシクロ［2.2.1］ヘプタ
   ン； ５−クロル−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメチルオ
   キシ）ピリジン； ５−クロル−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジ
   ニルメチルオキシ）ピリジン； ６−メチル−３−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジ
   ニルメチルオキシ）ピリジン； ６−メチル−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメチルオ
   キシ）ピリジン； ３−（１−エチル−２（Ｓ）−ピロリジニルメチルオキ
   シ）ピリジン；または ５−クロル−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメチルオ
   キシ）ピリジン である請求の範囲第１項に記載の化合物。
6. 【請求項６】３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメチルオ
   キシ）ピリジン； ３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニルメチルオ
   キシ）ピリジン； ３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメチルオキシ）ピリジ
   ン； ３−（１−メチル−２−（Ｓ）−アゼチジニルメチルオ
   キシ）ピリジン； ３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメチルオキシ）ピリジ
   ン； ５−クロル−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメチルオ
   キシ）ピリジン； ５−クロル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジ
   ニルメチルオキシ）ピリジン； ６−メチル−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメチルオ
   キシ）ピリジン； ６−メチル−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジ
   ニルメチルオキシ）ピリジン； ５−ブロモ−３−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジ
   ニルメチルオキシ）ピリジン； ２−メチル−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメチルオ
   キシ）ピリジン； ５−クロル−３−（２−（Ｒ）−（２−ピロリジニルメ
   チルオキシ）ピリジン； ６−メチル−３−（２−（Ｒ）−ピロリジニルメチルオ
   キシ）ピリジン；または ５−クロル−３−（２−（Ｓ）−アゼチジニルメチルオ
   キシ）ピリジン である請求の範囲第１項に記載の化合物。
7. 【請求項７】コリン作用性機能の低下を特徴とする認識
   障害、神経障害および精神障害を処置するための、医薬
   上許容しうるキャリヤと治療上有効量の請求の範囲第１
   項に記載の化合物とからなる医薬組成物。