JP2003523973A - 化学的シナプス伝達の制御に有用な置換ピリジン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、一連の置換ピリジン化合物、これらの化合物を使用して哺乳動物の神経伝達物質の放出を選択的に制御する方法、およびこれらの化合物を含む薬剤組成物を対象とする。好ましい化合物は、３’−（５’−および／または６’−置換）ピリジルエステルであって、ｎ＝１〜４であり、Ｒ^１〜Ｒ^６が特許請求の範囲に記載のとおりのものである。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 発明の分野 本発明は、一連の置換ピリジン化合物、これらの化合物を使用して哺乳動物の
神経伝達物質の放出を選択的に制御する方法、およびこれらの化合物を含む薬剤
組成物を対象とする。好ましい化合物は、３’−（５’−および／または６’−
置換）ピリジルエステルである。

【０００２】 発明の背景 化学的シナプス伝達を選択的に制御する化合物は、シナプス伝達の機能障害を
伴う疾患の治療において治療上有用となる。その有用性は、シナプス前またはシ
ナプス後の化学伝達を制御することから生じる。シナプスの化学的伝達が制御さ
れるのは、シナプス膜の興奮性が調節された直接の結果である。膜興奮性のシナ
プス前制御は、活性な化合物が、神経伝達物質を合成、貯蔵、放出する神経末端
に存在するオルガネラおよび酵素に及ぼす直接の影響、ならびに再取込みが活発
になるプロセスの結果として生じる。膜興奮性のシナプス後制御は、活性化合物
が、神経伝達物質の作用に応答する細胞質オルガネラに影響を及ぼす結果として
生じる。

【０００３】 化学的シナプス伝達が関与するプロセスを説明すると、本発明の潜在的な適用
分野をより十分に説明するのに役立つであろう。（化学的シナプス伝達のより十
分な説明に関しては、Ｈｏｆｆｍａｎ等の「Ｎｅｕｒｏ−ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉ
ｏｎ： Ｔｈｅ ａｕｔｏｎｏｍｉｃ ａｎｄ ｓｏｍａｔｉｃ ｍｏｔｏｒ
ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍｓ」、出典：Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍ
ａｎ’ｓ， Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔ
ｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第９版、Ｊ．Ｇ．Ｈａｒｄｍａｎ、Ｌ．Ｅ．Ｌｉｍｂ
ｉｒｄ、Ｐ．Ｂ．Ｍｏｌｉｎｏｆｆ、Ｒ．Ｗ．Ｒｕｄｄｏｎ、Ａ．Ｇｏｏｄｍａ
ｎ Ｇｉｌｍａｎ編、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、ニューヨーク、１９９６
年、１０５〜１３９ページを参照されたい）。

【０００４】 通常、化学的シナプス伝達は、軸索中で全か無かの活動電位を誘発する閾値を
超えた、シナプス接合部の膜内外の電位を脱分極させる刺激から始まる。活動電
位は、神経末端に伝播し、そこではイオンの流入によって流動化プロセスが活性
化され、神経伝達物質の分泌およびシナプス後細胞への「伝達」をもたらす。中
枢神経系および末梢神経系から神経伝達物質の形で情報を受ける細胞を「興奮性
細胞」と呼ぶ。興奮性細胞は、神経、平滑筋細胞、心筋細胞、腺などの細胞であ
る。神経伝達物質が興奮性細胞に及ぼす影響は、特定の神経伝達物質に対するシ
ナプス後受容体の性質および他の神経伝達物質がどの程度存在するかに応じて、
興奮性シナプス後電位（ＥＰＳＰ）または抑制性シナプス後電位（ＩＰＳＰ）の
どちらかを引き起こすことができる。特定の神経伝達物質が興奮性を引き起こす
かそれとも抑制性を引き起こすかは、主として、シナプス後膜上で（すなわち、
興奮性細胞上で）開くイオンチャネルに応じて決まる。

【０００５】 ＥＰＳＰは、通常、陽イオン（特に、Ｎａ^＋およびＫ^＋）の透過性が全体に増
大するために膜が局所的に脱分極する結果として生じ、一方ＩＰＳＰは、主に小
さいイオン（Ｋ^＋およびＣｌ⁻を含む）の透過性が増大するために膜の興奮性が
安定化または過分極化される結果である。たとえば、神経伝達物質のアセチルコ
リンは、骨格筋の接合部ではＮａ^＋およびＫ^＋の透過性チャネルを開くことによ
って興奮を起こす。心筋細胞などの他のシナプスでは、アセチルコリンは、主と
してＫ^＋コンダクタンスが増大する結果として抑制性になることができる。

【０００６】 本発明の化合物の生物学的作用は、特定のサブタイプのアセチルコリン受容体
を調節する結果として生じる。したがって、２種の受容体サブタイプの違いを理
解することは重要である。アセチルコリン受容体の２種の異なるサブファミリー
は、ニコチン性アセチルコリン受容体およびムスカリン性アセチルコリン受容体
と定義される。（前掲のＧｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ，Ｔｈｅ
Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ
ｓを参照のこと）。

【０００７】 このような受容体サブタイプの応答には、まったく異なる２クラスのセカンド
メッセンジャー系が介する。ニコチン性アセチルコリン受容体が活性化されると
き、その応答として、細胞外の特定のイオン（たとえば、Ｎａ^＋、Ｋ^＋、Ｃａ^{＋ ＋} ）のニューロン膜を介しての流入が増大する。対照的に、ムスカリン性アセチ
ルコリン受容体の活性化は、Ｇ−タンパク質やイノシトールリン酸などの複雑な
分子を含む細胞内の系に変化をもたらす。したがって、ニコチン性アセチルコリ
ン受容体を活性化することによる生物学的な結果は、ムスカリン性受容体を活性
化することによるものと異なる。同様に、ニコチン性アセチルコリン受容体を阻
害することで、さらに他の生物学的作用がもたらされるが、これはムスカリン性
受容体の阻害によって発生するものとは別であり、異なる。

【０００８】 上記で指摘したとおり、化学的シナプス伝達に影響を及ぼす薬物化合物が向か
うことのできる２つの主な部位は、シナプス前膜およびシナプス後膜である。シ
ナプス前の部位に向けられた薬物の作用は、同じ分泌構造が放出した神経伝達物
質に応答するシナプス前受容体を介す（すなわち、自己受容体を介す）ことも、
別の神経伝達物質に応答するシナプス前受容体を介す（すなわち、異種受容体を
介す）こともできる。シナプス後膜に向けられた薬物の作用は、内因性の神経伝
達物質の作用を模倣し、あるいは内因性神経伝達物質とシナプス後受容体の相互
作用を抑制する。

【０００９】 シナプス後膜の興奮性を調節する薬物の従来からの例は、骨格筋でニコチン性
アセチルコリン依存性チャネル受容体と相互作用する神経筋遮断薬、たとえば、
クラーレなどの競合薬（安定剤）、またはスクシニルコリンなどの脱分極薬であ
る。

【００１０】 中枢神経系には、シナプス後細胞に作用する神経伝達物質が数多くある可能性
がある。そのため、所与の細胞を制御するのに必要な化学的シナプス伝達の、正
確な正味の収支を知るのが難しくなる。それにもかかわらず、１種のシナプス前
またはシナプス後受容体だけに選択的に影響を及ぼす化合物を設計することによ
り、他のすべてのインプットの正味の収支を調節することは可能である。ＣＮＳ
疾患での化学的シナプス伝達についての理解が深まるにつれて、そのような疾患
を治療する薬物を設計することが容易になろう。

【００１１】 ＣＮＳ中で特定の神経伝達物質がどのように作用するかを知ることにより、あ
る種のＣＮＳ作用薬で治療できるかもしれない疾患を予測することができる。た
とえば、ドーパミンは、ヒトおよび動物の中枢神経系における重要な神経伝達物
質として広く認められている。ＲｏｔｈおよびＥｌｓｗｏｒｔｈの「Ｂｉｏｃｈ
ｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｍｉｄｂｒａｉｎ Ｄｏｐａ
ｍｉｎｅ Ｎｅｕｒｏｎｓ」、出典：Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ：
Ｔｈｅ Ｆｏｕｒｔｈ Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｇｒｅｓｓ、Ｆ．
Ｅ．ＢｌｏｏｍおよびＤ．Ｊ．Ｋｕｐｆｅｒ編、Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ、ニュ
ーヨーク、１９９５年、２２７〜２４３ページ）では、ドーパミンの薬理を多く
の側面から検討している。パーキンソン病患者では、黒質線状体経路のドーパミ
ンを含んだニューロンに一次的な欠損が生じ、これが運動制御の甚大な喪失をも
たらす。ドーパミン不足をドーパミン模倣物で補う治療戦略、ならびにドーパミ
ンの放出を改善する薬物および他の神経伝達物質の投与に、治療上利益があるこ
とが判明している（「Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ」、出典：前掲
のＰｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ：Ｔｈｅ Ｆｏｕｒｔｈ Ｇｅｎｅｒ
ａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｇｒｅｓｓ、１４７９〜１４８４ページ）。

【００１２】 重要であるものの未だ抑制が不十分な、病態または行動型に有益なものが１種
以上あるはずであるとの希望のもと、依然として新規の選択的神経伝達物質制御
剤の探求がなされている。たとえば、アルツハイマー病またはパーキンソニズム
で見られるような痴呆は、たいてい治療不可能なままである。慢性アルコール中
毒の症状およびニコチンによる禁断症状には、中枢神経系の状況が関与しており
、注意欠陥疾患（ＡＤＤ）の行動障害も同様である。これらの疾患および関連す
る疾患を治療するための特定の薬剤は、数が少ない、または存在していない。

【００１３】 ニューロンのニコチン性受容体に選択的なコリン作用性のリガンドとして活性
を有する（すなわち、化学伝達物質を制御する）化合物がＣＮＳ作用薬としても
ち得る有用性についてのより完全な論議は、１９９５年１２月５日発行のＧｕｎ
ｎ他の米国特許第５，４７２，９５８号に出ており、これを参照により本明細書
に組み込む。

【００１４】 現存するアセチルコリン作動薬は、上記で論じた状態の治療には治療上最適で
はない。たとえば、そのような化合物は、薬物動態学的に不利である（たとえば
、アレコリンおよびニコチン）、効力が弱く選択性に欠ける（たとえば、ニコチ
ン）、ＣＮＳへの透過性が低い（たとえば、カルバコール）、あるいは経口での
生物学的利用能が低い（たとえば、ニコチン）。さらに、他の薬剤は、低体温、
歩行障害、振戦を含む多くの望ましくない中枢性作動薬の作用を伴い、また縮瞳
、流涙、排便作用、頻脈を含む末梢性の副作用を伴う（Ｂｅｎｏｗｉｔｚ等、出
典：Ｎｉｃｏｔｉｎｅ Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、Ｓ．Ｗｏｎｎ
ａｃｏｔｔ、Ｍ．Ａ．Ｈ．Ｒｕｓｓｅｌｌ、Ｉ．Ｐ．Ｓｔｏｌｅｒｍａｎ編、Ｏ
ｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ、オックスフォード、１９９０
年、１１２〜１５７ページ；およびＭ．Ｄａｖｉｄｓｏｎ等、出典：Ｃｕｒｒｅ
ｎｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ、Ｅ．Ｇ
ｉａｃｏｂｉｎｉ、Ｒ．Ｂｅｃｋｅｒ編、Ｔａｙｌｏｒ＆Ｆｒａｎｃｉｓ、ニュ
ーヨーク、１９８８年、３３３〜３３６ページ）。

【００１５】 Ｗｉｌｌｉａｍｓ他は、パーキンソン病およびアルツハイマー病の治療にコリ
ン作用性チャネル変調物質を使用することを報告している。Ｍ．Ｗｉｌｌｉａｍ
ｓ等の、「Ｂｅｙｏｎｄ ｔｈｅ Ｔｏｂａｃｃｏ Ｄｅｂａｔｅ：Ｄｉｓｓｅ
ｃｔｉｎｇ Ｏｕｔ ｔｈｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ
ｏｆ Ｎｉｃｏｔｉｎｅ」、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ５、
１０３５〜１０４５ページ（１９９６年）。Ｓａｌｉｎ−Ｐａｓｃｕａｌ等は、
抑うつ症に罹患している非喫煙患者をニコチンパッチで治療することで短期間の
改善があったことを報告している。Ｒ．Ｊ．Ｓａｌｉｎ−Ｐａｓｃｕａｌ等の「
Ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ
Ｎｉｃｏｔｉｎｅ Ｐａｔｃｈｅｓ ｉｎ Ｎｏｎ−Ｓｍｏｋｉｎｇ Ｐａｔ
ｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｍａｊｏｒ Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ」、Ｊ．Ｃｌｉｎ．
Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、第５７巻、３８７〜３８９ページ（１９９６年）。

【００１６】 特定の５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）受容体の拮抗薬として有用な
エーテルが、ＧＢ２ ２０８ ５１０Ａ、米国特許第４，９２９，６２５号、米
国特許第５，０８２，８４３号、および米国特許第４，９９７，８３９号に開示
されている。しかし、これらの参照文献は、酸素によってキヌクリジルまたはト
ロパニルなどの飽和アザビシクロ環に結合された２−ピリジル基を開示している
。また、鎮痛性のピリジン−２−エーテルが、米国特許第４，９４６，８３６号
および第４，６４３，９９５号に開示されている。これらの参照文献では、２−
ピリジル基は、窒素を含む環状脂肪族環に−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−結合を介して結
合している。

【００１７】 化学的シナプス伝達の制御に有用な３−ピリジルオキシメチルの複素環式エー
テル化合物は、米国特許第５，６２９，３２５号に開示されており、そこでは、
３−ピリジル基が、窒素を含む環状脂肪族環に−Ｏ−ＣＨ_２−結合を介して結合
している。ＰＣＴ出願ＷＯ９４／０８９９２には、非置換である、またはピリジ
ン環上で、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、またはＣ_１〜
Ｃ_３アルコキシなどの基によって一置換された様々な３−ピリジルオキシ−複素
環式化合物が開示されており、このような化合物は、認知機能の向上に有用であ
るとも記載されている。

【００１８】 中枢神経系への薬理作用を有する１，３−二置換ピロリジンであり、とりわけ
、ピロリジンの窒素が−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｂ基で置換され、また置換ピリジルにエ
ーテル結合している１，３−二置換ピロリジンが、米国特許第５，０３７，８４
１号で開示されている。

【００１９】 老年痴呆に有効な環状アミン化合物であり、とりわけ、環が置換３−ピリジル
にエーテル結合した環状アミン化合物が、欧州特許出願第０６７３９２７号Ａ１
で開示されている。

【００２０】 ニコチン性ＡＣＨ受容体変調物質としてのアザ環エーテル誘導体およびその使
用が、ＷＯ９９／２４４２２で開示されている。

【００２１】 米国特許第４，２０６，１１７号では、３−ピリジルアミノアルキルエーテル
誘導体が開示されている。

【００２２】 米国特許第５，８５２，０４１号では、アセチルコリン受容体の調節物質であ
る１クラスのピリジン化合物が開示されている。

【００２３】 しかし、化学的シナプス伝達制御のための改良された化合物への要望は、依然
として存在している。

【００２４】 したがって、本発明の目的は、新規の置換ピリジン化合物を提供することであ
る。本発明の別の目的は、神経伝達物質の放出を選択的に制御する新規の置換ピ
リジン化合物を提供することである。

【００２５】 発明の概要 本発明は、一連の置換ピリジン化合物、これらの化合物を使用して哺乳動物の
神経伝達物質の放出を選択的に制御する方法、およびこれらの化合物を含む薬剤
組成物を対象とする。特に、本発明は、次式Ｉの化合物

【００２６】

【化４】 ［式中、ｎは、１〜４の整数であり； Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立に、水素、低級アルキル、アルケニル、アルキ
ニル、アラルキルおよびシアノメチルからなる群から選択され； 各Ｒ^３は、水素、ハロアルキルおよび低級アルキルからなる群から選択され； 各Ｒ^４は、それぞれ独立に、水素、ヒロドキシル、低級アルキル、低級アルケニ
ル、低級アルキニル、低級アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、チオ
アルコキシ、脂肪族アシル、−ＣＦ_３、ニトロ、シアノ、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_３アル
キル）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルアミノ、アル
ケニルアミノ、アルキニルアミノ、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノ、アミノ、
ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ_１〜
Ｃ_３アルキル）、脂肪族アシル、−ＣＨ＝ＮＯＨ、−ＰＯ_３Ｈ_２、−ＯＰＯ_３Ｈ _２ 、ヘテロシクリルアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）_２、ハロア
ルキル、アルコキシルカルボニル、アルコキシアルコキシ、カルボキシアルデヒ
ド、カルボキサミド、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、
アリール、アロイル、アリールオキシ、アリールアミノ、ビアリール、チオアリ
ール、ヘテロシクリル、ヘテロシクロイル、アルキルアリール、アラルキル、ア
ラルケニル、アルキルヘテロシクリル、スルホニル、スルホンアミド、カルバマ
ート、アリールオキシアルキル、カルボキシルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ベンジル
）からなる群から選択され； Ｒ^５は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ニトロ、低級アルキルアミノおよび低
級アルコキシからなる群から選択され； Ｒ^６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、低級アルケニル、低級
アルキニル、低級アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、チオアルコキ
シ、脂肪族アシル、−ＣＦ_３、ニトロ、アミノ、シアノ、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_３アル
キル）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルアミノ、アル
ケニルアミノ、アルキニルアミノ、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノ、−ＣＨ＝
ＮＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ_１〜Ｃ _３ アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）_２、ハロアルキル、アルコ
キシルカルボニル、アルコキシアルコキシ、カルボキシアルデヒド、カルボキサ
ミド、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、アロ
イル、アリールオキシ、アリールアミノ、ビアリール、チオアリール、ヘテロシ
クリル、ヘテロシクロイル、アルキルアリール、アラルキル、アラルケニル、ア
ルキルヘテロシクリル、スルホニル、スルホンアミド、カルバマート、脂肪族ア
シル、−ＣＨ＝ＮＯＨ、−ＰＯ_３Ｈ_２、−ＯＰＯ_３Ｈ_２、ヘテロシクリルアルキ
ル、アリールオキシアルキル、カルボキシルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ベンジル）
からなる群から選択され； Ａは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ^１）−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１）−および−ＮＲ^１ ＳＯ_２−からなる群から選択され； Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、非置換である、あるいは少なくと
も１個の、電子供与基または電子受容基で置換されている。ただし、Ａ＝Ｏであ
るとき、Ｒ^５またはＲ^６の少なくとも一方はハロゲンであり；さらに、Ｒ^３およ
びＲ^４がヘテロ原子に対してαである炭素と結合するとき、Ｒ^４は、ハロゲン、
ヒドロキシル、またはアミノでない。］ およびその薬剤として許容される塩を対象とする。

【００２７】 現段階では、好ましい化合物は、以下に示す式ＩＩの化合物

【００２８】

【化５】 ［式中、ｎは１〜４の整数であり； Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立に、水素、低級アルキル、アルケニル、アルキ
ニル、アラルキルおよびシアノメチルからなる群から選択され； 各Ｒ^３は、水素、ハロアルキルおよび低級アルキルからなる群から選択され； 各Ｒ^４は、それぞれ独立に、水素、ヒロドキシル、低級アルキル、低級アルケニ
ル、低級アルキニル、低級アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、チオ
アルコキシ、脂肪族アシル、−ＣＦ_３、ニトロ、シアノ、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_３アル
キル）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルアミノ、アル
ケニルアミノ、アルキニルアミノ、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノ、アミノ、
ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ_１〜
Ｃ_３アルキル）、脂肪族アシル、−ＣＨ＝ＮＯＨ、−ＰＯ_３Ｈ_２、−ＯＰＯ_３Ｈ _２ 、ヘテロシクリルアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）_２、ハロア
ルキル、アルコキシルカルボニル、アルコキシアルコキシ、カルボキシアルデヒ
ド、カルボキサミド、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、
アリール、アロイル、アリールオキシ、アリールアミノ、ビアリール、チオアリ
ール、ヘテロシクリル、ヘテロシクロイル、アルキルアリール、アラルキル、ア
ラルケニル、アルキルヘテロシクリル、スルホニル、スルホンアミド、カルバマ
ート、アリールオキシアルキル、カルボキシルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ベンジル
）からなる群から選択され； Ｒ^５は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ニトロ、低級アルキルアミノおよび低
級アルコキシからなる群から選択され； Ｒ^６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、低級アルケニル、低級
アルキニル、低級アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、チオアルコキ
シ、脂肪族アシル、−ＣＦ_３、ニトロ、アミノ、シアノ、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_３アル
キル）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルアミノ、アル
ケニルアミノ、アルキニルアミノ、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ
）Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−
ＣＨ＝ＮＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）_２、ハロアルキル、アルコ
キシルカルボニル、アルコキシアルコキシ、カルボキシアルデヒド、カルボキサ
ミド、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、アロ
イル、アリールオキシ、アリールアミノ、ビアリール、チオアリール、ヘテロシ
クリル、ヘテロシクロイル、アルキルアリール、アラルキル、アラルケニル、ア
ルキルヘテロシクリル、スルホニル、スルホンアミド、カルバマート、脂肪族ア
シル、−ＣＨ＝ＮＯＨ、−ＰＯ_３Ｈ_２、−ＯＰＯ_３Ｈ_２、ヘテロシクリルアルキ
ル、アリールオキシアルキル、カルボキシルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ベンジル）
からなる群から選択され； Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、非置換である、あるいは少なくと
も１個の、電子供与基または電子受容基で置換されている。ただし、Ｒ^３および
Ｒ^４がヘテロ原子に対してαである炭素と結合するとき、Ｒ^４は、ハロゲン、ヒ
ドロキシル、またはアミノでなく、さらに、Ｒ^５またはＲ^６の少なくとも一方は
ハロゲンである。］ およびその薬剤として許容される塩である。現段階では、好ましいものは、ｎ＝
２であり、Ｒ^５がハロゲンであり、およびＲ^６が、水素、低級アルキルおよびハ
ロゲンからなる群から選択された式ＩＩの化合物である。

【００２９】 現段階では、最も好ましい化合物は、以下に示す式ＩＩＩの化合物

【００３０】

【化６】 ［式中、ｎは１〜４の整数であり； Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立に、水素および低級アルキルからなる群から選
択され； Ｒ^３は、水素、ハロアルキルおよび低級アルキルからなる群から選択され； Ｒ^５は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ニトロ、低級アルキルアミノおよび低
級アルコキシからなる群から選択され； Ｒ^６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、低級アルケニル、低級
アルキニル、低級アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、チオアルコキ
シ、脂肪族アシル、−ＣＦ_３、ニトロ、アミノ、シアノ、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_３アル
キル）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルアミノ、アル
ケニルアミノ、アルキニルアミノ、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノ、−ＣＨ＝
ＮＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ_１〜Ｃ _３ アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）_２、ハロアルキル、アルコ
キシルカルボニル、アルコキシアルコキシ、脂肪族アシル、−ＣＨ＝ＮＯＨ、−
ＰＯ_３Ｈ_２、−ＯＰＯ_３Ｈ_２、ヘテロシクリルアルキル、カルボキシアルデヒド
、カルボキサミド、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ア
リール、アロイル、アリールオキシ、アリールアミノ、ビアリール、チオアリー
ル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロイル、アルキルアリール、アラルキル、アラ
ルケニル、アルキルヘテロシクリル、スルホニル、スルホンアミド、カルバマー
ト、アリールオキシアルキル、カルボキシルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ベンジル）
からなる群から選択され； Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、、Ｒ^５およびＲ^６は、非置換である、あるいは少なくとも１
個の、電子供与基または電子受容基で置換されている。ただし、Ｒ^５またはＲ^６ の少なくとも一方はハロゲンである。］ およびその薬剤として許容される塩である。

【００３１】 現段階では、好ましい式ＩＩＩの化合物は、Ｒ^５およびＲ^６が、それぞれ独立
に、低級アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒからなる群から選択され；ｎ＝１また
は２であり、およびＲ^３が低級アルキルまたはハロアルキルである。

【００３２】 現段階では、好ましい化合物には、５−［（Ｓ）−２−アミノ−１−プロピル
オキシ］−２−クロロピリジン、５−［（Ｓ）−２−メチルアミノ−１−プロピ
ルオキシ］−２−クロロピリジン、５−［（Ｓ）−２−アミノ−１−プロピルオ
キシ］−２−フルオロピリジン、５−［（Ｓ）−２−メチルアミノ−１−プロピ
ルオキシ］−２−フルオロピリジン、５−［（Ｓ）−２−メチルアミノ−１−プ
ロピルオキシ］−２−クロロ−３−ブロモピリジン、５−［（Ｓ）−２−メチル
アミノ−１−プロピルオキシ］−２−クロロ−３−メチルピリジン、および、そ
れだけに限らないが、ｐ−トルエンスルホン酸を含んだその薬剤として許容され
る塩が含まれる。

【００３３】 発明の詳細な説明 用語の定義 本明細書では、用語「アルキル」は、単独または複合語で、用語アルキルの前
にＣ_ｘ〜Ｃ_ｙの指示がない限り、飽和炭化水素から１個の水素原子が除去される
ことによって誘導された、Ｃ_１〜Ｃ_１２の直鎖または分枝鎖状の、置換または非
置換の飽和鎖状の基を指す。アルキル基の代表例には、とりわけ、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチ
ル、ｔｅｒｔ−ブチルが含まれる。

【００３４】 用語「アルケニル」は、単独または複合語で、２〜１０個の炭素原子を含む、
置換もしくは非置換の直鎖状アルケニル基、または置換もしくは非置換の分枝鎖
状アルケニル基を指す。そのような基の例には、それだけに限らないが、エチル
、Ｅ−およびＺ−ペンテニル、デセニルなどが含まれる。

【００３５】 用語「アルキニル」は、単独または複合語で、２〜１０個の炭素原子を含む、
置換もしくは非置換の直鎖状アルキニル基、または置換もしくは非置換の分枝鎖
状アルキニル基を指す。そのような基の例には、それだけに限らないが、エチニ
ル、プロピニル、プロパルギル、ブチニル、ヘキシニル、デシニルなどが含まれ
る。

【００３６】 「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、または「アルコキシ」を修
飾する用語「低級」は、特定の官能基に対するＣ_１〜Ｃ_６単位を指す。たとえば
、低級アルキルは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルを意味する。

【００３７】 用語「脂肪族アシル」は、単独または複合語で、アルカン−、アルケン−、ま
たはアルキンカルボン酸から誘導された、式アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル
−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−である基を指す。ただし、用語「アルキ
ル」、「アルケニル」、「アルキニル」は、上記で定義したとおりである。その
ような脂肪族アシル基の例には、それだけに限らないが、とりわけ、アセチル、
プロピオニル、ブチリル、バレリル、４−メチルバレリル、アクリロイル、クロ
チル、プロピオリル、メチルプロピオリルが含まれる。

【００３８】 本明細書では、用語「シクロアルキル」は、３〜１０個の炭素原子および１〜
３個の環を有する脂肪族環系を指し、それだけに限らないが、とりわけ、シクロ
プロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニル、アダマンチルを含
む。シクロアルキル基は、非置換であっても、低級アルキル、ハロアルキル、ア
ルコキシ、チオアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒド
ロキシ、ハロ、メルカプト、ニトロ、カルボキシアルデヒド、カルボキシ、アル
コキシカルボニル、カルボキサミドからそれぞれ独立に選択された１個、２個、
または３個の置換基で置換されてもよい。「シクロアルキル」は、シス形または
トランス形を含む。さらに、置換基は、架橋ビシクロ系で、エンドまたはエキソ
の位置をとることができる。

【００３９】 本明細書では、用語「シクロアルケニル」は、単独または複合語で、４〜８個
の炭素原子および１個または複数の二重結合を含む環状カルボサイクルを指す。
そのようなシクロアルケニル基の例には、それだけに限らないが、シクロペンテ
ニル、シクロヘキセニル、シクロペンタジエニルなどが含まれる。

【００４０】 本明細書では、用語「シクロアルキルアルキル」は、低級アルキル基に結合し
たシクロアルキル基を指し、それだけに限らないが、シクロヘキシルメチルを含
む。

【００４１】 本明細書では、用語「ハロ」または「ハロゲン」は、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、または
Ｆを指す。

【００４２】 本明細書では、用語「ハロアルキル」は、とりわけ、少なくとも１個のハロゲ
ン置換基、たとえば、クロロメチル、フルオロエチル、トリフルオロメチル、ペ
ンタフルオロエチルに結合している低級アルキル基を指す。

【００４３】 用語「アルコキシ」は、単独または複合語で、アルキルエーテル基を指す。た
だし、用語「アルキル」は上記で定義したとおりである。適切なアルキルエーテ
ル基の例には、それだけに限らないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プオポキシ、
ｉｓｏ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ
ｅｒｔ−ブトキシなどが含まれる。

【００４４】 用語「アルケンオキシ」は、単独または複合語で、式アルケニル−Ｏ−である
基を指す。ただし、この基はエノールエーテルでなく、用語「アルケニル」は上
記で定義したとおりである。適切なアルケンオキシ基の例には、それだけに限ら
ないが、アリルオキシ、Ｅ−およびＺ−３−メチル−２−プロペンオキシなどが
含まれる。

【００４５】 用語「アルキンオキシ」は、単独または複合語で、式アルキニル−Ｏ−である
基を指す。ただし、この基は−イノールエーテルでない。適切なアルキンオキシ
基の例には、それだけに限らないが、プロパルギルオキシ、２−ブチニルオキシ
などが含まれる。

【００４６】 本明細書では、用語「カルボキシル」は、カルボン酸基、−Ｃ（Ｏ）ＯＨを指
す。

【００４７】 用語「チオアルコキシ」は、式アルキル−Ｓ−である基を指す。ただし、「ア
ルキル」は上記で定義したとおりである。

【００４８】 本明細書では、用語「カルボキシアルデヒド」は、−Ｃ（Ｏ）Ｒを指す。ただ
し、Ｒは水素である。

【００４９】 本明細書では、用語「カルボキサミド」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂを指す。た
だし、Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、それぞれ独立に、水素、アルキル、または、他の適切
な何らかの置換基である。

【００５０】 本明細書では、用語「アルコキシアルコキシ」は、Ｒ_ｃＯ−Ｒ_ｄＯ−を指す。
ただし、Ｒ_ｃは上記で定義した低級アルキルであり、Ｒ_ｄはアルキレンであり、
アルキレンは−（ＣＨ_２）_ｎ’−であり、ｎ’は１〜６の整数である。アルコキ
シアルコキシ基の代表例には、とりわけ、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ
、ｔ−ブトキシメトキシなどが含まれる。

【００５１】 本明細書では、用語「アルキルアミノ」は、Ｒ_ｅＮＨ−を指す。ただし、Ｒ_ｅ は、とりわけ、低級アルキル基、たとえば、エチルアミノ、ブチルアミノである
。

【００５２】 用語「アルケニルアミノ」は、単独または複合語で、式アルケニル−ＮＨ−ま
たは（アルケニル）_２Ｎ−である基を指す。ただし、用語「アルケニル」は、上
記で定義したとおりであり、またこの基はエンアミンでない。そのようなアルケ
ニルアミノ基の例は、アリルアミノ基である。

【００５３】 用語「アルキニルアミノ」は、単独または複合語で、式アルキニル−ＮＨ−ま
たは（アルキニル）_２Ｎ−である基を指す。ただし、用語「アルキニル」は、上
記で定義したとおりであり、またこの基はアミンでない。そのようなアルキニル
アミノ基の例は、プロパルギルアミノ基である。

【００５４】 本明細書では、用語「ジアルキルアミノ」は、Ｒ_ｆＲ_ｇＮ−を指す。ただし、
Ｒ_ｆおよびＲ_ｇは、それぞれ独立に、とりわけ、低級アルキル、たとえば、ジエ
チルアミノ、メチルプロピルアミノから選択される。

【００５５】 本明細書では、用語「アミノ」はＨ_２Ｎ−を指す。

【００５６】 本明細書では、用語「アルコキシカルボニル」は、カルボニル基を介して親分
子基に結合した、先に定義したアルコキシル基を指す。アルコキシカルボニルの
例には、とりわけ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシ
カルボニルが含まれる。

【００５７】 本明細書では、用語「アリール」または「芳香族」は、単独または複合語で、
フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、アズレニル、フルオレニル、ア
ントラセニルなど、約６〜１２個の炭素原子を有する、置換または非置換の炭素
環式芳香族基；あるいは、フリル、チエニル、ピリジル、ピロリル、オキサゾリ
ル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニ
ル、イソオキサゾリル、イソリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，
２，３−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジ
ニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、１，３，５−トリチアニル、イ
ンドリジニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル
、ベンゾ［ｂ］フラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チオ
フェニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリ
ニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キ
ナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、プテリジニル、カルバ
ゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキシアジニル
、ピラゾロ［１，５−ｃ］トリアジニルなどからなる群から選択された複素環式
芳香族基を指す。「アリールアルキル」および「アルキルアリール」に使用され
る用語「アルキル」は、上記で定義したとおりである。環は、複数置換されてよ
い。

【００５８】 用語「アラルキル」は、単独または複合語で、何らかのアリール置換アルキル
基を指す。ただし、用語「アルキル」および「アリール」は、上記で定義したと
おりである。適切なアラルキル基の例には、それだけに限らないが、フェニルメ
チル、フェネチル、フェニルヘキシル、ジフェニルメチル、ピリジルメチル、テ
トラゾリルメチル、フリルメチル、イミダゾリルメチル、インドリルメチル、チ
エニルプロピルなどが含まれる。

【００５９】 用語「アラルケニル」は、単独または複合語で、アリール置換アルケニル基を
指す。ただし、用語「アリール」および「アルケニル」は、上記で定義したとお
りである。

【００６０】 用語「アリールアミノ」は、単独または複合語で、式アリール−ＮＨ−である
基を指す。ただし、「アリール」は、上記で定義したとおりである。アリールア
ミノ基の例には、それだけに限らないが、フェニルアミノ（アニリド）、ナフト
ルアミノ、２−、３−、および４−ピリジルアミノなどが含まれる。

【００６１】 用語「ビアリール」は、単独または複合語で、式アリール−アリールである基
を指す。ただし、用語「アリール」は、上記で定義したとおりである。

【００６２】 用語「チオアリール」は、単独または複合語で、式アリール−Ｓ−である基を
指す。ただし、用語「アリール」は、上記で定義したとおりである。チオアリー
ル基の例は、チオフェニル基である。

【００６３】 用語「アロイル」は、単独または複合語で、式アリール−ＣＯ−である基を指
す。ただし、用語「アリール」は、上記で定義したとおりである。適切な芳香族
アシル基の例には、それだけに限らないが、ベンゾイル、４−ハロベンゾイル、
４−カルボキシベンゾイル、ナフトイル、ピリジルカルボニルなどが含まれる。

【００６４】 用語「ヘテロシクリル」は、単独または複合語で、少なくとも１個の環内のＮ
、Ｏ、またはＳ原子を含む、非芳香族の三員から五員の環を指す。この複素環は
、場合によってはアリールで置換されてよい。この複素環はまた、場合によって
は、それぞれ独立に、とりわけ、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニト
ロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、アラルキル、アル
ケニル、アルキニル、アリール、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、カル
ボキシアルキル、オキソ、アリールスルホニル、アラルキルアミノカルボニルか
らなる群から選択された少なくとも１個の置換基で置換されてもよい。

【００６５】 本明細書では、用語「アルキルヘテロシクリル」は、ヘテロシクリル基を介し
て親分子基に結合した、先に定義したアルキル基を指す。

【００６６】 本明細書では、用語「ヘテロシクリルアルキル」は、アルキル基を介して親分
子基に結合した、先に定義したヘテロシクリル基を指す。

【００６７】 本明細書では、用語「アミナール」は、構造Ｒ_ｈＣ（ＮＲ_ｉＲ_ｊ）（ＮＲ_ｋＲ _ｌ ）−を指す。ただし、Ｒ_ｈ、Ｒ_ｉ、Ｒ_ｊ、Ｒ_ｋ、Ｒ_ｌは、それぞれ独立に、水
素、アルキル、または他の何らかの適切な置換基である。

【００６８】 上記の用語の使用は、置換または非置換の部分を含んでいる。置換は、アルコ
ール、エーテル、エステル、アミド、スルホン、スルフィド、ヒドロキシル、ニ
トロ、シアノ、カルボキシ、アミン、ヘテロ原子、低級アルキル、低級アルコキ
シ、低級アルコキシカルボニル、アルコキシアルコキシ、アシルオキシ、ハロゲ
ン、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アルキル、アラルキル、アル
ケニル、アルキニル、アリール、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、カル
ボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、
アルキルヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、オキソ、アリールスルホニ
ル、アラルキルアミノカルボニルなどの１個または複数の基、前述の各項に記載
のいずれかの置換基、あるいは直接にまたは適切なリンカーによって結合された
それらの置換基のいずれかで行うことができる。リンカーは、通常、−Ｃ−、−
Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、また
は−Ｓ（Ｏ）Ｏ−の何らかの組合せを含む、１〜３個の原子の短い鎖である。環
は、複数回置換されてよい。

【００６９】 用語「電子受容」または「電子供与」は、置換基が、水素が分子内で同じ位置
を占めた場合よりも、電子を受容または供与できる能力を指す。この用語は、当
分野の技術者にはよく理解されている。また、Ｊ．Ｍａｒｃｈの「Ａｄｖａｎｃ
ｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、１９８５年、１６〜１８ページ
で議論されており、これを参照により本明細書に組み込む。電子受容基は、とり
わけ、ハロ、ニトロ、カルボキシル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボ
キシアルデヒド、カルボキサミド、アリール、第四級アンモニウム、トリフルオ
ロメチル、アリール低級アルカノイルを含む。電子供与基は、とりわけ、ヒドロ
キシ、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ（低級アルキル）アミノ
、アリールオキシ、メルカプト、低級アルキルチオ、低級アルキルメルカプト、
ジスルフィドなどの基を含む。当分野の技術者には、前述の置換基が、異なった
化学的条件下で、電子供与特性をもつことも電子受容特性をもつこともできるこ
とが理解されよう。さらに、本発明は、上記で明らかにした基から選択された置
換基のどんな組合せも企図する。

【００７０】 最も好ましい電子供与性置換基または電子受容性置換基は、ハロ、ニトロ、ア
ルカノイル、カルボキシアルデヒド、アリールアルカノイル、アリールオキシ、
カルボキシル、カルボキサミド、シアノ、スルホニル、スルホキシド、ヘテロシ
クリル、グアニジン、第四級アンモニウム、低級アルケニル、低級アルキニル、
スルホニウム塩、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキル、アミノ、低級ア
ルキルアミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、アミン低級アルキルメルカプト、メ
ルカプトアルキル、アルキルチオ、アルキルジチオである。

【００７１】 本明細書では、用語「組成物」は、指定された成分を指定された量だけ含んだ
生成物、ならびに指定された量の指定された成分を組み合わせた結果として直接
または間接的に生じるあらゆる生成物を含むものとする。

【００７２】 本明細書では、用語「ヘテロ原子」は、窒素、硫黄、酸素を含む。

【００７３】 本明細書では、用語「アルファ」は、記載された位置に直接に隣接する位置を
示す。

【００７４】 略語 後述の反応スキームおよび実施例で使用している略語は、以下の意味、すなわ
ち、ＢＯＣはｔ−ブチルオキシカルボニル、Ｅｔ_２Ｏはジエチルエーテル、Ｅｔ
ＯＡｃは酢酸エチル、ＭｅＯＨはメタノール、ＥＤＣは二塩化エチレン、ＦＭＯ
Ｃは９−フルオレニルメトキシカルボニル、ＤＭＦはジメチルホルムアミド、Ｌ
ＡＨは水素化リチウムアルミニウム、ＤＥＡＤはジエチルアゾジカルボキシラー
ト、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸の意味を有する。

【００７５】 本発明の化合物は、無機または有機の酸から誘導された薬剤として許容される
塩の形で使用することができる。語句「薬剤として許容される塩」は、医学の良
識から逸脱しない範囲で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などなしに、ヒト
および下等動物の組織と接触して使用するのに適し、また妥当な利益／リスク比
を有する塩を意味する。薬剤として許容される塩は、当技術分野でよく知られて
いる。たとえば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ等が、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９７７年、６６：１ページ以下参照、で薬剤として許容
される塩を詳細に記載している。このような塩は、本発明の化合物を最後に単離
および精製する間にｉｎ ｓｉｔｕで、あるいは遊離塩基の官能基と適切な有機
酸を反応させることにより単独に調製することができる。代表的な酸の付加塩に
は、それだけに限らないが、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩
、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、
樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、半硫
酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩化水素酸塩、臭化水素酸塩
、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イソチオン酸塩）、乳
酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスル
ホン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニ
ルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、
酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ｐ−トルエ
ンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩が含まれる。また、塩基性の窒素含有基は、塩
化、臭化、ヨウ化メチル、エチル、プロピル、ブチルなどの低級アルキルハロゲ
ン化物；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル、ジアミルのようなジアルキル硫化
物；塩化、臭化、ヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル、ステアリルなどの長鎖
ハロゲン化物；臭化ベンジル、フェネチルのようなアリールアルキルハロゲン化
物などの薬品で四級化することができる。それにより、水溶性、油溶性、または
分散性の生成物を得る。薬剤として許容される酸の付加塩を生成するのに使用で
きる酸の例には、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸のような無機酸、およ
びシュウ酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸のような有機酸が含まれる。

【００７６】 塩基の付加塩は、本発明の化合物を最後に単離および精製する間に、カルボン
サン含有基と、薬剤として許容される金属陽イオンの水酸化物、カルボン酸塩、
または重炭酸塩、あるいはアンモニアまたは有機の第一級、第二級、もしくは第
三級アミンとを反応させることにより、ｉｎ ｓｉｔｕで調製することができる
。薬剤として許容される塩には、それだけに限らないが、リチウム、ナトリウム
、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム塩などのアルカリ金属、
アルカリ土類金属に基づく陽イオン、およびアンモニウム、テトラメチルアンモ
ニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチ
ルアミン、チリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミンなどを含めた非毒
性の第四級アンモニアおよびアミンの陽イオンが含まれる。塩基の付加塩を生成
するのに使用できる他の代表的な有機のアミンには、エチレンジアミン、エタノ
ールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジンなどが含まれる。

【００７７】 本発明の化合物の局所投与用剤形には、粉剤、スプレー剤、軟膏剤、吸入剤が
含まれる。活性な化合物を、無菌条件下で、薬剤として許容される担体、必要な
保存剤、および必要であれば緩衝剤または噴射剤と混合する。眼科用製剤、眼用
の軟膏、粉剤、液剤もまた、本発明の範囲内であると考える。

【００７８】 本発明の薬剤組成物に含まれる活性成分の実際の用量レベルを変えて、対象と
なる患者、組成物、投与方法での所望の治療応答を実現するのに有効な、ある量
の活性な化合物を得ることができる。選択される用量レベルは、対象となる化合
物の活性度、投与経路、治療対象となる状態の重症度、治療対象となる患者の容
態および既往歴に応じて変わることになる。しかし、所望の治療効果を得るのに
必要とされるレベルより低い化合物投与量から始め、所望の効果が得られるまで
徐々に投与量を増やしていくことは、当分野の技量の範囲内である。

【００７９】 上記の治療または他の治療で使用する場合、本発明の化合物のうちの１種を、
治療有効量だけ、純粋な形で、または、そうした形が存在する場合には、薬剤と
して許容される塩、エステル、もしくはプロドラッグの形で使用することができ
る。あるいは、対象の化合物を、１種または複数の薬剤として許容される賦形剤
と組み合せて含んだ薬剤組成物として投与することができる。本発明の化合物の
「治療上有効量」という語句は、どんな医学的治療にも適用できる妥当な利益／
リスク比で、疾患を治療するのに十分な化合物の量を意味する。しかし、本発明
の化合物および組成物の合計１日使用量は、主治医によって、医学の良識から逸
脱しない範囲で決定されることが理解されよう。特定の治療上有効な用量レベル
は、対象となるどんな患者に対しても、治療対象となる疾患、その疾患の重症度
；使用する特定の化合物の活性度；使用する特定の組成物；患者の年齢、体重、
全身の健康状態、性別、食事；投与時間、投与経路、使用する特定の化合物の排
泄率；治療期間；使用する特定の化合物と併せて、または同時に使用される薬物
；および医学の分野でよく知られている同様な要因を含む様々な要因に応じて決
まることになる。たとえば、所望の治療効果を得るのに必要とされるレベルより
低い化合物投与量から始め、所望の効果が得られるまで徐々に投与量を増やして
いくことは、完全に当分野の技量の範囲内である。

【００８０】 本発明の化合物をヒトおよび下等動物に投与する合計１日用量は、約０．００
０１〜約１０００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲となる。経口投与では、より好ましい用
量を、約０．００１〜約５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲とすることができる。望むなら
、有効な１日用量を、投与の目的のために複数の用量に分けることができ、そう
すると、１回分の組成物は、そのような量すなわちその約数を含有して、１日用
量を構成することになる。

【００８１】 本発明はまた、１種または複数の、非毒性の薬剤として許容される担体と共に
配合された本発明の化合物を含む薬剤組成物も提供する。薬剤組成物は、固体ま
たは液体の形での経口投与用、非経口投与用、または直腸投与用に特別に製剤す
ることができる。

【００８２】 本発明の薬剤組成物は、ヒトまたは他の哺乳動物に、経口、直腸、非経口、槽
内、経膣、腹膜内、局所（粉剤、軟膏剤、または滴剤による）、または口内の投
与で、あるいは経口または経鼻のスプレー剤として投与することができる。本明
細書では、用語「非経口」は、静脈内、筋肉内、腹膜内、胸骨内、皮下、関節内
の注射および注入を含む投与方法を指す。

【００８３】 本発明の非経口の注射用薬剤組成物は、薬剤として許容される無菌の水性また
は非水性の液剤、分散液剤、懸濁剤、乳剤、ならびに使用直前に無菌の注射用液
剤または分散液剤中に溶解させる無菌の粉剤を含む。適切な水性または非水性の
担体、希釈剤、溶媒、または賦形剤には、水、エタノール、ポリオール類（グリ
セロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、植物油（オ
リブ油など）、注射用有機エステル類（オレイン酸エチルなど）、およびそれら
の適切な混合物が含まれる。たとえば、レシチンなどのコーティング材料の使用
、分散液剤では所望の粒径の維持、および界面活性剤の使用によって、適当な流
動性を維持することができる。

【００８４】 このような組成物はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤などの添加剤を含
んでもよい。様々な抗菌剤および抗真菌剤、たとえば、パラベン、クロロブタノ
ール、フェノールソルビン酸などを含むことで、微生物の影響を確実に防止する
ことができる。糖類、塩化ナトリウムなどの等張化剤を含むこともまた望ましい
。モノステアリン酸アルミニウムやゼラチンなど、吸収を遅らせる薬品を含むこ
とで、注射用の薬剤形態の吸収を長引かせることができる。

【００８５】 場合によっては、薬物の作用を長くするために、皮下または筋肉内の注射から
の薬物の吸収を遅らせることが望ましい。これは、水への溶解性が弱い結晶性ま
たは非晶質の材料の懸濁液を使用することによって実現することができる。薬物
の吸収率は、薬物の溶解率に応じて決まるが、その溶解率は、結晶の大きさおよ
び結晶形に応じて決まる。あるいは、薬物を油の賦形剤中に溶解または懸濁させ
ることにより、非経口投与された薬物形態の吸収を遅らせることができる。

【００８６】 注射用デポー剤の形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリ
マー中に薬物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作製する
。薬物とポリマーの比率および使用するそのポリマーの性質に応じて、薬物が放
出される速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（
オルトエステル）およびポリ（無水物）が含まれる。デポー剤の注射用製剤は、
薬物を、体組織に適合性のあるリポソームまたはマイクロエマルジョン中に閉じ
込めることによって調製することもできる。

【００８７】 注射用製剤は、たとえば、細菌を保持するフィルターで濾過する、あるいは、
使用直前に無菌の水または他の無菌注射用媒質中に溶解または懸濁させることの
できる無菌の固体組成物の形態に滅菌剤を組み込むことによって滅菌することが
できる。

【００８８】 経口投与用の固体剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤を含む。こ
のような固体剤形では、活性な化合物は、少なくとも１種の、不活性な、クエン
酸ナトリウムまたはリン酸水素カルシウムなどの薬剤として許容される賦形剤ま
たは担体、および／または、ａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコー
ス、マンニトール、ケイ酸などの充填剤または増量剤；ｂ）カルボキシメチルセ
ルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、アカ
シアなどの結合剤；ｃ）グリセロールなどの保水剤；ｄ）寒天、炭酸カルシウム
、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、炭酸ナ
トリウムなどの崩壊剤；ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤；ｆ）第四級アンモニ
ウム化合物などの吸収促進剤；ｇ）セチルアルコール、モノステアリン酸グリセ
ロールなどの湿潤剤；ｈ）カオリンおよびベントナイトクレーなどの吸収剤、お
よびｉ）滑沢剤タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、
固体のポリエチレングリコール類、ラウリル硫酸ナトリウム；およびこれらの混
合物と混合してよい。カプセル剤、錠剤、丸剤では、剤形は、緩衝剤を含んでも
よい。

【００８９】 同様のタイプの固体組成物を、ラクトース（乳糖）などの賦形剤および高分子
量のポリエチレングリコールなどを用い、軟ゼラチンカプセルおよび硬ゼラチン
カプセルの充填剤として使用してもよい。

【００９０】 錠剤、糖衣錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング
や製薬の分野でよく知られている他のコーティングなどのコーティングおよび外
皮を施して調製することができる。これらは、場合によっては乳白剤を含んでよ
く、また腸管の特定の部分で、活性成分をそれだけでまたは優先して、場合によ
ってはゆっくりと放出するような組成物としてもよい。使用できる包埋用組成物
の例には、ポリマー物質およびロウが含まれる。

【００９１】 活性な化合物はまた、適切であれば、１種または複数の上述の賦形剤を含んだ
、マイクロカプセルの形とすることができる。

【００９２】 経口投与用の液体剤形は、薬剤として許容される乳剤、液剤、懸濁剤、シロッ
プ剤、エリキシル剤を含む。液体剤形は、活性な化合物に加えて、たとえば、水
もしくは他の溶媒；エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、
酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、
１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類（特に、綿実油、ラ
ッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリブ油、ヒマシ油、ゴマ油）、グリセ
ロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール類、ソル
ビタン脂肪酸エステル類などの可溶化剤および乳化剤；およびこれらの混合物な
ど、当技術分野で普通に使用される不活性な希釈剤を含んでよい。

【００９３】 経口用組成物は、不活性な希釈剤のほかに、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味
剤、着香剤、香料などの添加剤を含んでもよい。

【００９４】 懸濁剤は、活性な化合物に加えて、たとえば、エトキシ化イソステアリルアル
コール、ポリオキシエチレンソルビトール、ソルビタンエステル、微結晶セルロ
ース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガカント、およびこ
れらの混合物といった懸濁化剤を含んでよい。

【００９５】 直腸または経膣投与用の組成物は、本発明の化合物を、室温では固体であるが
、体温では液体であるために、直腸または膣腔で融けて活性な化合物を放出する
、カカオ脂、ポリエチレングリコール、または座剤用ロウなど、適切な非刺激性
の賦形剤または担体と混合して調製することができる座剤であることが好ましい
。

【００９６】 本発明の化合物は、リポソームの形で投与することもできる。当技術分野で知
られているように、リポソームは、一般にリン脂質または他の脂質から誘導され
る。リポソームは、単層または多層の水和した液晶を水性媒質中に分散させるこ
とによって形成することができる。リポソームを形成することのできる、非毒性
の、生理学的に許容される、代謝可能などんな脂質も使用される。リポソームの
形のこの組成物は、本発明の化合物に加えて、安定剤、保存剤、賦形剤などを含
むことができる。好ましい脂質は、天然および合成のリン脂質およびホスファチ
ジルコリン（レシチン）であり、単独または一緒に使用される。

【００９７】 リポソームを形成する方法は、当技術分野で知られている。たとえば、Ｐｒｅ
ｓｃｏｔｔ編、「Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ」、ＸＩＶ
巻、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、ニューヨーク、Ｎ．Ｙ．（１９７６年）、
３３ページ以下を参照されたい。

【００９８】 本明細書では、用語「薬剤として許容されるプロドラッグ」は、医学の良識か
ら逸脱しない範囲で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などなしに、ヒトおよ
び下等動物の組織と接触して使用するのに適し、また妥当な利益／リスク比を有
し、その意図された使用に有効である本発明の化合物のプロドラッグ、ならびに
、可能である場合は、両性イオンの形である本発明の化合物を表す。本発明の化
合物のプロドラッグは、たとえば、血中での加水分解によって、速やかにｉｎ
ｖｉｖｏで変換されて、上記の式の母体化合物となることができる。Ｔ．Ｈｉｇ
ｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａの「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ
Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ」、ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕ
ｍ Ｓｅｒｉｅｓ、第１４巻、ならびにＥｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ｂｉ
ｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ、
Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、
Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ（１９８７年）で、通しの議論が得られる。これ
らを参照により本明細書に組み込む。

【００９９】 本発明は、本発明による式Ｉ〜ＩＩＩの合成の化合物、ならびにｉｎ ｖｉｖ
ｏで本発明の化合物に変換されて生成した化合物の両方を企図している。

【０１００】 本発明の化合物は、不斉中心またはキラル中心のある立体異性体として存在し
てよい。そのような立体異性体は、キラル炭素原子を中心とする置換基の配置に
応じて、「Ｒ」または「Ｓ」となる。本発明は、様々な立体異性体およびその混
合物を企図している。立体異性体は、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および
鏡像異性体またはジアステレオ異性体の混合物を含む。本発明の化合物の個々の
立体異性体は、不斉中心またはキラル中心を有する市販の出発材料から合成によ
って調製しても、ラセミ混合物を調製してから、当分野の技術者によく知られて
いる分割を行うことによって調製してもよい。そのような分割方法の例は、（１
）鏡像異性体混合物をキラル補助剤に結合させ、得られる鏡像異性体混合物を再
結晶またはクロマトグラフィによって分離し、光学的に純粋な生成物を補助剤か
ら遊離させること、あるいは（２）光学鏡像異性体混合物をキラルクロマトグラ
フィのカラムで直接分離することである。

【０１０１】 本発明の化合物は、非溶媒和の形、ならびに半水和物などの水和物の形を含め
た溶媒和の形で存在することができる。一般に、とりわけ水やエタノールなどの
薬剤として許容される溶媒との溶媒和の形は、本発明の目的では、非溶媒和の形
と等価である。

【０１０２】 本発明の化合物は、中枢神経系が介在する疾患に対して活性を有する可能性が
ある。以下の参考文献には、ニコチン性アセチルコリン受容体の影響を受ける様
々な疾患が記載されている。１）Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｍ．、Ａｒｎｅｒｉｃ，Ｓ
．Ｐ．：「Ｂｅｙｏｎｄ ｔｈｅ Ｔｏｂａｃｃｏ Ｄｅｂａｔｅ：ｄｉｓｓｅ
ｃｔｉｎｇ ｏｕｔ ｔｈｅ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ
ｏｆ ｎｉｃｏｔｉｎｅ」、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ（１
９９６年）５（８）１０３５〜１０４５ページ；２）Ａｍｅｒｉｃ，Ｓ．Ｐ．、
Ｓｕｌｌｉｖａｎ，Ｊ．Ｐ．、Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｗ．：「Ｎｅｕｒｏｎａｌ
ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｎｏ
ｖｅｌ ｔａｒｇｅｔｓ ｆｏｒ ｃｅｎｔｒａｌ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔ
ｅｍ ｔｈｅｒａｐｕｔｉｃｓ．」、出典：Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏ
ｇｙ：Ｔｈｅ Ｆｏｕｒｔｈ Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｇｒｅｓｓ
．、Ｂｌｏｏｍ ＦＥ、Ｋｕｐｆｅｒ ＤＪ（編）、Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ、
ニューヨーク（１９９５年）：９５〜１０９；３）Ａｒｎｅｒｉｃ，Ｓ．Ｐ．、
Ｈｏｌｌａｄａｙ，Ｍ．Ｗ．、Ｓｕｌｌｉｖａｎ，Ｊ．Ｐ．：「Ｃｈｏｌｉｎｅ
ｒｇｉｃ ｃｈａｎｎｅｌ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ ａｓ ａ ｎｏｖｅｌ ｔ
ｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｓｔｒａｔｅｇｙ ｆｏｒ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ
ｄｉｓｅａｓｅ．」Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ（１９９６年
）５（１）：７９〜１００；４）Ｌｉｎｄｓｔｒｏｍ，Ｊ．：「Ｎｉｃｏｔｉｎ
ｉｃ Ａｃｅｔｙｌｃｈｌｏｌｉｎｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ Ｈｅａｌｔ
ｈ ａｎｄ Ｄｉｓｅａｓｅ．」、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏ
ｇｙ（１９９７年）１５：１９３〜２２２ページ；５）Ｌｌｏｙｄ，ＧＫ、Ｍｅ
ｎｚａｇｈｉ，Ｆ、Ｂｏｎｔｅｍｐｉ Ｂ、Ｓｕｔｏ，Ｃ、Ｓｉｅｇｅｌ，Ｒ、
Ａｋｏｎｇ，Ｍ、Ｓｔａｕｄｅｒｍａｎ，Ｋ、Ｖｅｌｉｃｅｌｅｂｉ，Ｇ、Ｊｏ
ｈｎｓｏｎ，Ｅ、Ｈａｒｐｏｌｄ，Ｍ Ｍ、Ｒａｏ，Ｔ Ｓ、Ｓａｃａａｎ，Ａ
Ｉ、Ｃｈａｖｅｚ−Ｎｏｒｉｅｇａ，Ｌ Ｅ、Ｗａｓｈｂｕｒｎ，Ｍ Ｓ、Ｖ
ｅｒｎｉｅｒ，Ｊ Ｍ、Ｃｏｓｆｏｒｄ，Ｎ Ｄ Ｐ、ＭｃＤｏｎａｌｄ，Ｌ
Ａ：「Ｔｈｅ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｏｆ ｓｕｂｔｙｐｅ−ｓｅｌｅｃｔｉｖ
ｅ ｎｅｕｒｏｎａｌ ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ ｒ
ｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔｓ ａｓ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｇｅｎ
ｔｓ．」、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９８年）６２（１７／１８）：１
６０１〜１６０６ページ。そのような疾患には、それだけに限らないが、とりわ
け、以下のものが含まれる。疼痛（参考文献１および２）、アルツハイマー病（
参考文献１〜５）、パーキンソン病（参考文献１、４、５）、記憶障害、トゥー
レット症候群（参考文献１、２、４）、睡眠障害（参考文献１）、注意欠陥多動
障害（参考文献１および３）、神経変性、炎症、神経保護（参考文献２および３
）、筋萎縮性側索硬化症、不安（参考文献１、２、３）、うつ病（参考文献２）
、躁病、精神分裂病（参考文献１、２、４）、食欲不振症および他の摂食障害、
エイズから誘発した痴呆、てんかん（参考文献１、２、４）、尿失禁（参考文献
１）、クローン病、偏頭痛、ＰＭＳ、勃起障害、物質乱用、禁煙（参考文献１お
よび２）、炎症性腸疾患（参考文献１および４）。

【０１０３】 本発明の化合物およびプロセスは、本発明の化合物を調製する方法を図示する
以下の合成スキームと関連させてよりよく理解されよう。

【０１０４】 本発明の化合物およびプロセスは、本発明の化合物を調製する方法を図示する
以下の合成スキームと関連させてよりよく理解されよう。スキーム１に示すとお
り、Ｎ末端を適切に保護したアミノ酸を、たとえば、ＢＨ_３−ＴＨＦ、ＢＨ_３−
ＳＭｅ_２、ＤｉＢＡｌ−Ｈ、ＬｉＡｌＨ_４などを含む数種の適切な還元剤の１つ
を作用させて、対応するアルコールに変換することができる。ｔ−ブトキシカル
ボニル（Ｂｏｃ）基を例示しているが、たとえば、とりわけ、ベンジルオキシカ
ルボニル、ベンジル、トルエンスルホニル、ＦＭＯＣ、フタルイミドを含む、他
の標準のＮ−保護基も使用できる。出発アミノ酸はキラルであり、一般に、ラセ
ミ体としてだけでなく、Ｒ配置またはＳ配置のどちらかの形で市販品として入手
することもできる。還元および後続の変換を、光学純度を維持しながら実施でき
るので、以下に概略を示す方法によって、個々の鏡像異性体、ならびに最終化合
物のラセミ体を入手する方法が提供される。

【０１０５】

【化７】

【０１０６】 ピリジルエーテルの生成は、２種の異なる方法で実現することができる。一方
の構成は、アミノアルコールのヒドロキシル基を活性化し、その後置換ヒドロキ
シピリジンで置換することを含む。すなわち、スキーム１に図示するとおり、ア
ルコールを、スルホン酸エステル（トシラート、メシラートなど）またはハロゲ
ン化物などの適切な脱離基に変換することで、適切な活性化がもたらされるので
、塩基性条件下でヒドロキシピリジンと反応してエーテルが生成することになる
。あるいは、アルコールを、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジ
アルキルで活性化することにより、中性条件下でエーテルを生成させることがで
きる。

【０１０７】 ピリジルエーテルを生成させる代替方法をスキーム２に図示する。

【０１０８】

【化８】

【０１０９】 このプロセスでは、アルコールを置換ピリジンの芳香族置換に使用する。ピリ
ジン上の適切な脱離基は、ハロゲン化物、ニトロ、トリフルオロメタンスルホナ
ートを含む。好都合な場合では、アルコールから水素化ナトリウムまたは水素化
カリウムの作用を受けて生成したアルコキシドを、置換ピリジンと直接に反応さ
せることにより置換を達成することができる。反応性が比較的低いピリジンでは
、適切な遷移金属触媒（たとえば、パラジウムまたは銅の錯体）を使用して、置
換を促進することができる。

【０１１０】 スキーム３は、アルキル化と関連させてアミンの脱保護を実施して、望むとお
りに第１級、第２級、または第３級のアミンを得る反応を図示する。すなわち、
Ｂｏｃで保護されたアミンを、適切なハロゲン化アルキルでアルキル化すること
で、１個のアルキル基が導入される。酸性条件下で保護基を除去することにより
、第２級アミンを得、これを同じアルキル基または別のアルキル基で再度アルキ
ル化することができる。アミンに対する他の標準の操作も適用され、それによる
と、アミンのアルキル化は、ＮａＢＨ_３ＣＮ、ＮａＢＨ_４、またはＨ_２で還元し
て、アルデヒドまたはケトンと縮合（還元的アミノ化）させることを経て、ある
いは、たとえばハロゲン化アシルでアシル化した後、ＬｉＡｌＨ_４で還元するこ
とによって実施することができる。

【０１１１】 この方法では、本発明で示す範囲の窒素置換基を導入することができる。

【０１１２】

【化９】

【０１１３】 ピリジン置換基の別の合成は、スキーム４に図示するように、エーテルを生成
させてから実施することができる。ハロゲン化物置換基をパラジウム触媒で活性
化させて、ホウ酸塩誘導体とアリールスズ、ビニルスズ、アルキニルスズとのＣ
−Ｃ結合を形成することができる。同様に、Ｈｅｃｋ反応を経てアルケンを付加
することができ、また同様のプロセスにより、ニトリルを組み込むことができる
。これらの最初の変換による生成物を、よく知られている標準の有機合成法に従
ってさらに合成して、本発明の別の化合物を得ることができる。別の有用な方法
は、ハロピリジンをリチオ化し、適切な求電子試薬、たとえば、ホルミル基導入
のためのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドによって、有機リチウム中間体を捕捉す
るものである。これは、適切な有機金属試薬による還元および付加を含めて、当
分野の技術者によく知られている様々な方法において成し遂げることができる。

【０１１４】

【化１０】

【０１１５】 以下に実施例を示し、本発明の好ましい実施形態および利用を述べるが、本明
細書の特許請求の範囲に別段の記載がない限り、本発明を限定するものではない
。

【０１１６】 実施例１ ５−［（Ｓ）−２−アミノ−１−プロピロキシ］−２−クロロピリジンｐ−ト
ルエンスルホン酸１を、以下のように調製した。

【０１１７】 始めに、２−［（Ｓ）−Ｎ−ＢＯＣ］−プロパノール１Ａを以下の方法で調製
した。０℃のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニン（２５ｇ、
１３２ミリモル）の無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液を、４５分間かけてボラン（
１ＭのＴＨＦ溶液、２００ｍＬ）で処理した。次いで氷浴を取り外し、反応混合
物を室温で３時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３溶液をゆっくりと加えて反応をク
エンチした。次いで、得られた溶液を終夜攪拌した。次に、減圧下で溶媒を除去
した。残っている水相を、エチルエーテルを用いて４回抽出にかけた。エーテル
抽出物を合わせて、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮し
た。残渣を、３０％の酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルのフラッシュク
ロマトグラフィにかけて、透明な油１Ａ（６９％、１５．９ｇ）を得た。ＭＳ（
ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ １７６（Ｍ＋Ｈ）^＋、１９３（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋；^１Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ：１．１５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、
１．４５（ｓ，９Ｈ）、３．５１（ｑ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、３．６５（ｄｄ，
Ｊ＝４，１１Ｈｚ，１Ｈ）、３．７８（ｂｓ，１Ｈ）。

【０１１８】 次に、２−［（Ｓ）−Ｎ−ＢＯＣ］−プロパノールトシラート１Ｂを以下の方
法で調製した。室温の、生成物１Ａ（７．３０ｇ、４１．７ミリモル）のＣＨ_２ Ｃｌ_２（１００ｍＬ）溶液を、トリエチルアミン（９．３ｍＬ、６６．７ミリモ
ル）および塩化ｐ−トルエンスルホニル（９．５４ｇ、５０．１ミリモル）で処
理し、終夜攪拌した。反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈して３００ｍＬとし、水
、５％のＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄した。次いでそれを乾燥し（ＭｇＳＯ_４ ）、濾過し、濃縮した。残渣を、３０％の酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカ
ゲルのフラッシュクロマトグラフィにかけて、白色の固体１Ｂ（６１％、８．４
０ｇ）を得た。ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ ３３０（Ｍ＋Ｈ）^＋、３４７（Ｍ
＋ＮＨ_４）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ：１．１６（ｄ，
Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、１．４０（ｓ，９Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、３．９２
〜４．０７（ｍ，３Ｈ）、４．５７（ｂｓ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ
，２Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）。

【０１１９】 次に、５−［（Ｓ）−２−Ｎ−ＢＯＣ−アミノ−１−プロピルオキシ］−２−
クロロピリジン１Ｃを以下の方法で調製した。生成物１Ｂ（２．３５ｇ、７．１
４ミリモル）のＤＭＦ（４７ｍＬ）溶液を、水酸化カリウム（１．００ｇ、１７
．９ミリモル）および２−クロロ−５−ヒドロキシルピリジン（１．１６ｇ、８
．９３ミリモル）で処理し、８５℃で終夜攪拌した。減圧下、６０℃でＤＭＦを
除去した。残渣を、Ｈ_２ＯとＣＨ_２Ｃｌ_２の混合物中に溶解させた。有機層を水
およびブラインで洗浄した。次いでそれを乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮
した。残渣を、２０％の酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルのフラッシュ
クロマトグラフィにかけて、淡黄色の固体１Ｃ（５３％、１．０７ｇ）を得た。
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ ２８７（Ｍ＋Ｈ）^＋、３０４（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋； ^１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ：１．３０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３
Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、３．９２〜４．１４（ｍ，３Ｈ）、４．６８（ｂ
ｓ，１Ｈ）、７．２２〜７．２５（ｍ，２Ｈ）、８．０７（ｍ，１Ｈ）。

【０１２０】 次に、５−［（Ｓ）−２−アミノ−１−プロピルオキシ］−２−クロロピリジ
ンｐ−トルエンスルホン酸１を以下のように調製した。生成物１Ｃ（１９８ｍｇ
、０．６９１ミリモル）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）溶液を、ｐ−トルエンスルホ
ン酸一水和物（１３８ｍｇ、０．７２６ミリモル）で処理し、終夜６０℃で還流
した。溶液中に窒素をバブルすることにより溶媒を除去した。次に、エチルエー
テル（３０ｍＬ）を加え、５分間攪拌した。次いでエーテルをデカントし、手順
を繰り返した。次いで残渣を真空中で乾燥し、白色の固体１を得た。融点１１０
〜１１２℃；ＭＳ（ＡＰＣＩ^＋）ｍ／ｅ １８７（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（
Ｄ_２Ｏ，５００ＭＨｚ）δ：１．４２（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ）、２．３８（ｓ
，３Ｈ）、３．８３（ｂｓ，１Ｈ）、４．１１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、４．
２９（ｄｄ，Ｊ＝５，１０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ）、
７．４０〜７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，２Ｈ）、８．
０５（ｓ，１Ｈ）；元素分析Ｃ_８Ｈ_１１ＣｌＮ_２Ｏ・１．２Ｃ_７Ｈ_８Ｏ_３Ｓ・０
．４Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，４９．１８；Ｈ，５．３９；Ｎ，６．９９；実測値：
Ｃ，４９．１３；Ｈ，５．５５；Ｎ，６．７４；［α］_Ｄ ^２５＝＋６．１°（ｃ
＝１．４，ＭｅＯＨ）。

【０１２１】 実施例２ ５−［（Ｓ）−２−ジメチルアミノ−１−プロピルオキシ］−２−クロロピリ
ジンｐ−トルエンスルホン酸２を、以下のように合成した。

【０１２２】 ５−［（Ｓ）−２−ジメチルアミノ−１−プロピルオキシ］−２−クロロ−ピ
リジン２Ａを、以下のように調製した。実施例１Ｃからの生成物（２２０ｍｇ、
０．７６８ミリモル）を、ホルムアルデヒド（水中に３７重量％、８ｍＬ）とギ
酸（６ｍＬ）の混合物中に溶かした溶液を、終夜６５℃で攪拌した。減圧下、４
５℃で、余分な試薬を除去した。残渣にＮａＯＨ水溶液（１Ｎ）を加え、ＣＨ_２ Ｃｌ_２で３回抽出を行った。ＣＨ_２Ｃｌ_２抽出物を合わせて、ブラインで洗浄し
、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣を、９５／５／０．５のＣＨ _２ Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨを用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラ
フィにかけて、表題化合物（６５％、１１３ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３ ）ｍ／ｅ２１５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【０１２３】 次に、５−［（Ｓ）−２−ジメチルアミノ−１−プロピルオキシ］−２−クロ
ロピリジンｐ−トルエンスルホン酸２を、以下のように調製した。

【０１２４】 室温の、生成物２Ａ（１００ｍｇ、０．４６６ミリモル）の酢酸エチル（１ｍ
Ｌ）溶液を、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（９３ｍｇ、０．４８９ミリモル
）で処理し、５分間攪拌した。次に、エチルエーテル（３０ｍＬ）を加え、さら
に５分間攪拌した。エーテルをデカントし、手順を繰り返した。次いで、真空中
で残渣を乾燥して、２を白色の吸湿性の固体として得た。融点５４〜５６℃；Ｍ
Ｓ（ＡＰＣＩ^＋）ｍ／ｅ ２１５（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，５００
ＭＨｚ）δ：１．４２（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、２．
８５（ｓ，３Ｈ）、２．９５（ｓ，３Ｈ）、３．８４（ｍ，１Ｈ）、４．２５（
ｍ，１Ｈ）、４．３５〜４．４１（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２
Ｈ）、７．４４〜７．６８（ｍ，２Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，２Ｈ）
、８．０８（ｍ，１Ｈ）；元素分析Ｃ_１０Ｈ_１５Ｎ_２ＣｌＯ・１．２Ｃ_７Ｈ_８Ｏ _３ Ｓ・０．４Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，５１．５７；Ｈ，５．９７；Ｎ，６．５４；
実測値：Ｃ，５１．３１；Ｈ，５．９９；Ｎ，６．５５；［α］^２５Ｄ＝＋２．
９°（ｃ＝２．５，ＭｅＯＨ）。

【０１２５】 実施例３ ５−［（Ｓ）−２−メチルアミノ−１−プロピルオキシ］−２−クロロピリジ
ンｐ−トルエンスルホン酸３を、以下のように合成した。

【０１２６】 始めに、５−［（Ｓ）−２−Ｎ−ＢＯＣ−メチルアミノ−１−プロピルオキシ
］−２−クロロピリジン３Ａを、以下の手順に従って調製した。

【０１２７】 室温の、生成物１Ｃ（１９０ｍｇ、０．６６３ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ
）溶液を、ナトリウム水和物（６０％の鉱油分散液、８０ｍｇ、１．９９ミリモ
ル）で処理し、２０分間攪拌した。ヨードメタン（０．３３ｍＬ、５．３１ミリ
モル）を加え、室温で終夜攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（６ｍＬ）を加
えることによって、反応をクエンチした。また飽和炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）
を加えた。減圧下で、ＴＨＦおよび余分なヨードメタンを除去した。次に、水相
を、ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いて３回抽出にかけた。ＣＨ_２Ｃｌ_２抽出物を合わせて、
ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣を、２０％
の酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィにか
けて、淡黄色の油を、表題化合物（８０％、１６０ｍｇ）として得た。ＭＳ（Ｃ
Ｉ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ ３０１（Ｍ＋Ｈ）^＋、３１８（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋；^１Ｈ Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ：１．２５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、１
．４６（ｓ，９Ｈ）、２．８０（ｓ，３Ｈ）、３．９３（ｂｓ，１Ｈ）、４．０
１（ｍ，１Ｈ）、４．５６（ｂｓ，１Ｈ）、７．２１（ｍ，２Ｈ）、８．０５（
ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）。

【０１２８】 次に、５−［（Ｓ）−２−メチルアミノ−１−プロピルオキシ］−２−クロロ
ピリジンｐ−トルエンスルホン酸３を調製した。

【０１２９】 実施例３Ａからの生成物（１６０ｍｇ、０．５３２ミリモル）のＣＨ_２Ｃｌ_２ （５ｍＬ）溶液を、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１２１ｍｇ、０．６３９
ミリモル）で処理し、６０℃で終夜還流した。溶液中に窒素をバブルすることに
より、溶媒を除去した。次に、エチルエーテル（３０ｍＬ）を加え、５分間攪拌
した。エーテルをデカントし、手順を繰り返した。次いで残渣を真空中で乾燥し
て、３を白色の固体として得た。融点５６〜５８℃；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／
ｅ ２０１（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，５００ＭＨｚ）δ：１．４４
（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、２．７７（ｓ，３Ｈ）、３
．７２（ｍ，１Ｈ）、４．１７（ｍ，１Ｈ）、４．３４（ｍ，１Ｈ）、７．３３
（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４０〜７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．６７（ｄ，
Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）；元素分析Ｃ_９Ｈ_１３ Ｎ_２ＣｌＯ・１．４Ｃ_７Ｈ_８Ｏ_３Ｓ・０．４Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，５０．３０；
Ｈ，５．６１；Ｎ，６．２４；実測値：Ｃ，５０．４９；Ｈ，５．９０；Ｎ，６
．０９；［α］^２５Ｄ＝＋６．６°（ｃ＝１．１，ＭｅＯＨ）。

【０１３０】 実施例４ ５−［（Ｓ）−２−アミノ−１−プロピルオキシ］−２−フルオロピリジンｐ
−トルエンスルホン酸４を、以下の手順に従って合成した。

【０１３１】 始めに、５−［（Ｓ）−２−Ｎ−ＢＯＣ−アミノ−１−プロピルオキシ］−２
−フルオロピリジン４Ａを以下のように調製した。

【０１３２】 生成物１Ｂ（２．２５ｇ、６．８４ミリモル）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液を、
水酸化カリウム（９６０ｍｇ、１７．１ミリモル）および２−フルオロ−５−ヒ
ドロキシルピリジン（９７０ｍｇ、８．５５ミリモル）で処理し、８５℃で終夜
攪拌した。減圧下、６０℃で、ＤＭＦを除去した。次に、残渣を、Ｈ_２ＯとＣＨ _２ Ｃｌ_２の混合物中に溶解させた。有機層を、水およびブラインで洗浄し、次い
で乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣を、２０％の酢酸エチル／ヘ
キサンを用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィにかけて、白色の固体
４Ａ（２７％、５００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ ２７１（Ｍ
＋Ｈ）^＋、２８８（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ
）δ：１．３１（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）、３．９７〜
４．２３（ｍ，３Ｈ）、４．６８（ｂｓ，１Ｈ）、６．７６（ｍ，１Ｈ）、７．
３５（ｍ，１Ｈ）、７．８６（ｓ，１Ｈ）。

【０１３３】 次に、５−［（Ｓ）−２−アミノ−１−プロピルオキシ］−２−フルオロピリ
ジン４Ｂを調製した。生成物４Ａ（５００ｍｇ、１．８５ミリモル）のＣＨ_２Ｃ
ｌ_２（１５ｍＬ）溶液を、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）で処理し、室温で終夜攪
拌した。減圧下で、溶媒および余分な試薬を除去した。次いで、残渣を、飽和炭
酸ナトリウム中に溶解させ、ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いて３回抽出にかけた。ＣＨ_２Ｃ
ｌ_２抽出物を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣を、９
５／５／０．５のＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ／ＮＨ_４ＯＨを用いるシリカゲルの
フラッシュクロマトグラフィにかけて、淡黄色の油４Ｂ（２７０ｍｇ、８６％）
を得た。ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ １７１（Ｍ＋Ｈ）^＋、１８８（Ｍ＋ＮＨ _４ ）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ：１．２０（ｄ，Ｊ＝７
Ｈｚ，３Ｈ）、３．３８（ｍ，１Ｈ）、３．７３（ｄｄ，Ｊ＝７，８Ｈｚ，１Ｈ
）、３．９１（ｄｄ，Ｊ＝４，９Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５（ｄｄ，Ｊ＝３，９Ｈ
ｚ，１Ｈ）、７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．８３（ｍ，１Ｈ）。

【０１３４】 ５−［（Ｓ）−２−アミノ−１−プロピルオキシ］−２−フルオロピリジンｐ
−トルエンスルホン酸４を、以下のように調製した。

【０１３５】 ４Ｂ（８７ｍｇ、０．５１２ミリモル）の酢酸エチル（１ｍＬ）溶液を、ｐ−
トルエンスルホン酸一水和物（１０２ｍｇ、０．５３７ミリモル）で処理し、５
分間攪拌した。エチルエーテル（３０ｍｌ）を加え、さらに５分間攪拌した。エ
ーテルをデカントし、手順を繰り返した。次いで、残渣を真空中で乾燥して、４
を白色の固体として得た。融点１３９〜１４１℃；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ
１７１（Ｍ＋Ｈ）^＋、１８８（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，３０
０ＭＨｚ）δ：１．４３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、３
．８４（ｍ，１Ｈ）、４．１２（ｄｄ，Ｊ＝７，１１Ｈｚ，１Ｈ）、４．３２（
ｄｄ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｄｄ，Ｊ＝３，９Ｈｚ，１Ｈ）、
７．３８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ
＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．８９（ｍ，１Ｈ）。元素分析Ｃ_８Ｈ_１１Ｎ_２ＦＯ・Ｃ_７ Ｈ_８Ｏ_３Ｓの計算値：Ｃ，５２．６２；Ｈ，５．５９；Ｎ，８．８１；実測値：
Ｃ，５２．６１；Ｈ，５．７９；Ｎ，８．０１；［α］^２５Ｄ＝＋７．０°（ｃ
＝１．３，ＭｅＯＨ）。

【０１３６】 実施例５ ５−［（Ｓ）−２−ジメチルアミノ−１−プロピルオキシ］−２−フルオロピ
リジンｐ−トルエンスルホン酸５を、以下の手順に従って合成した。

【０１３７】 始めに、５−［（Ｓ）−２−ジメチルアミノ−１−プロピルオキシ］−２−フ
ルオロピリジン５Ａを、以下のように調製した。生成物４Ａ（１８０ｍｇ、１．
０６ミリモル）をホルムアルデヒド（水中に３７重量％、７ｍＬ）とギ酸（４ｍ
Ｌ）の混合物中に溶かした溶液を、６５℃で終夜攪拌した。減圧下、４５℃で、
余分な試薬を除去した。残渣にＮａＯＨ水溶液（１Ｎ）を加え、ＣＨ_２Ｃｌ_２を
用いて３回抽出を行った。ＣＨ_２Ｃｌ_２抽出物を合わせて、ブラインで洗浄し、
乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣を、９５／５／０．５のＣＨ_２ Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨを用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフ
ィにかけて、淡黄色の油５Ａ（４２％、８８ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３ ）ｍ／ｅ１９９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【０１３８】 次に、５−［（Ｓ）−２−ジメチルアミノ−１−プロピルオキシ］−２−フル
オロピリジンｐ−トルエンスルホン酸５を以下のように作製した。

【０１３９】 ５Ａ（８８ｍｇ、０．４４４ミリモル）の酢酸エチル（１ｍＬ）溶液を、ｐ−
トルエンスルホン酸一水和物（８９ｍｇ、０．４６７ミリモル）で処理し、５分
間攪拌した。エチルエーテル（３０ｍＬ）を加え、さらに５分間攪拌した。エー
テルをデカントし、手順を繰り返した。次いでそれを真空中で乾燥して、５を白
色の固体として得た。融点８１〜８３℃；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ １９９
（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，５００ＭＨｚ）δ：１．４３（ｄ，Ｊ＝
７Ｈｚ，３Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、２．９１（ｓ，６Ｈ）、３．９０（ｍ
，１Ｈ）、４．２６（ｄｄ，Ｊ＝８，１１Ｈｚ，１Ｈ）、４．４９（ｄｄ，Ｊ＝
４，１１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｄｄ，Ｊ＝２，９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（
ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，
２Ｈ）、８．９０（ｄｄ，Ｊ＝１，３Ｈｚ，１Ｈ）；元素分析Ｃ_１０Ｈ_１５Ｎ_２ ＦＯ・１．１Ｃ_７Ｈ_８Ｏ_３Ｓの計算値：Ｃ，５４．８４；Ｈ，６．１９；Ｎ，７
．２３；実測値：Ｃ，５４．４８；Ｈ，６．３５；Ｎ，７．２０；［α］^２５Ｄ
＝＋５．１°（ｃ＝０．８５，ＭｅＯＨ）。

【０１４０】 実施例６ ５−［（Ｓ）−２−メチルアミノ−１−プロピルオキシ］−２−フルオロピリ
ジンｐ−トルエンスルホン酸６を、以下の手順に従って合成した。始めに、５−
［（Ｓ）−２−Ｎ−ＢＯＣ−メチルアミノ−１−プロピルオキシ］−２−フルオ
ロピリジン６Ａを以下のように調製した。生成物４Ａ（５１０ｍｇ、１．８９ミ
リモル）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を、ナトリウム水和物（６０％の鉱油分散液
、２２７ｍｇ、５．６７ミリモル）で処理し、２０分間攪拌した。ヨードメタン
（０．９４ｍＬ、１５．１ミリモル）を加え、室温で終夜攪拌した。飽和塩化ア
ンモニウム溶液（６ｍＬ）を加えることにより、反応をクエンチした。また飽和
炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）も加えた。減圧下で、ＴＨＦおよび余分なヨードメ
タンを除去した。水相を、ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いて３回抽出にかけた。ＣＨ_２Ｃｌ _２ 抽出物を合わせて、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮
した。残渣を、１０％の酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルのフラッシュ
クロマトグラフィにかけて、淡黄色の油を、表題化合物（８０％、３２０ｍｇ）
として得た。ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ ２８５（Ｍ＋Ｈ）^＋、３０２（Ｍ＋
ＮＨ_４）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ：１．２５（ｄ，Ｊ
＝７Ｈｚ，３Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）、２．８０（ｓ，３Ｈ）、３．９８（
ｂｓ，２Ｈ）、４．５３（ｂｓ，１Ｈ）、６．８６（ｄｄ，Ｊ＝３，９Ｈｚ，１
Ｈ）、７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）。

【０１４１】 次に、５−［（Ｓ）−２−メチルアミノ−１−プロピルオキシ］−２−フルオ
ロピリジンｐ−トルエンスルホン酸６を、以下の方法で調製した。

【０１４２】 生成物６Ａ（３２０ｍｇ、１．１３ミリモル）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）溶液
を、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２３６ｍｇ、１．２４ミリモル）で処理
し、６０℃で終夜還流した。次いで、溶液中に窒素をバブルすることにより、溶
媒を除去した。エチルエーテル（３０ｍＬ）を加え、５分間攪拌した。エーテル
をデカントし、手順を繰り返した。次いで、残渣を真空中で乾燥し、６を白色の
固体として得た。融点８５〜８７℃；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ １８５（Ｍ
＋Ｈ）^＋、２０２（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，５００ＭＨｚ）δ
：１．４５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、２．７８（ｓ，
３Ｈ）、３．７３（ｍ，１Ｈ）、４．１８（ｄｄ，Ｊ＝７，１１Ｈｚ，１Ｈ）、
４．３５（ｄｄ，Ｊ＝３，７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｄｄ，Ｊ＝３，９Ｈｚ，
１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．６９
（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．８７（ｄｄ，Ｊ＝１，３Ｈｚ，１Ｈ）；元素分
析Ｃ_９Ｈ_１３Ｎ_２ＦＯ・Ｃ_７Ｈ_８Ｏ_３Ｓの計算値：Ｃ，５３．９２；Ｈ，５．９
４；Ｎ，７．８６；実測値：Ｃ，５３．８２；Ｈ，５．７９；Ｎ，７．６３；［
α］^２５Ｄ＝＋８．２°（ｃ＝３．５，ＭｅＯＨ）。

【０１４３】 実施例７ ５−［（Ｓ）−２−アミノ−１−プロピルオキシ］−２−クロロ−３−ブロモ
ピリジンｐ−トルエンスルホン酸７を、以下の手順に従って調製した。

【０１４４】 始めに、５−［（Ｓ）−２−Ｎ−ＢＯＣ−アミノ−１−プロピルオキシ］−２
−クロロ−３−ブロモピリジン７Ａを、以下のように作製した。生成物１Ｂ（２
．４０ｇ、７．３０ミリモル）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液を、水酸化カリウム（
１．０２ｇ、１８．３ミリモル）および２−クロロ−３−ブロモ−５−ヒドロキ
シルピリジン（１．９０ｇ、９．１３ミリモル）で処理し、８５℃で終夜攪拌し
た。減圧下、６０℃で、ＤＭＦを除去した。次いで、残渣を、Ｈ_２ＯとＣＨ_２Ｃ
ｌ_２の混合物中に溶解させた。有機層を、水で２回、ブラインで１回洗浄し、乾
燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。それを、１５％の酢酸エチル／ヘキサ
ンを用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィにかけて、白色の固体７Ａ
（５９％、１．５８ｇ）を得た。ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ ３６５（Ｍ＋Ｈ
）^＋、３８２（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ
：１．３０（ｄｄ，Ｊ＝３，７Ｈｚ，３Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、３．９６
〜４．１１（ｍ，２Ｈ）、４．５５（ｂｓ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ
，１Ｈ）、８．０６（ｍ，１Ｈ）。

【０１４５】 次いで、５−［（Ｓ）−２−アミノ−１−プロピルオキシ］−２−クロロ−３
−ブロモピリジンｐ−トルエンスルホン酸７を、以下のように調製した。

【０１４６】 生成物７Ａ（１４０ｍｇ、０．４２１ミリモル）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）溶
液を、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１２１ｍｇ、０．６３９ミリモル）で
処理し、６０℃で終夜還流した。次に、溶液中に窒素をバブルすることにより、
溶媒を除去した。次いで、エチルエーテル（３０ｍＬ）を加え、５分間攪拌した
。エーテルをデカントし、手順を繰り返した。次いで、それを真空中で乾燥し、
７を白色の固体として得た。融点１５６〜１５８℃；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／
ｅ ２６５（Ｍ＋Ｈ）^＋、２８２（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，５
００ＭＨｚ）δ：１．４４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、
３．８５（ｍ，１Ｈ）、４．１４（ｄｄ，Ｊ＝７，１０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３２
（ｄｄ，Ｊ＝４，１０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．
６８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９
（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）；元素分析Ｃ_８Ｈ_１０Ｎ_２ＢｒＣｌＯ・Ｃ_７Ｈ_８Ｏ_３ Ｓの計算値：Ｃ，４１．１６；Ｈ，４．１４；Ｎ，６．４０；実測値：Ｃ，４１
．１５；Ｈ，４．２９；Ｎ，６．３０；［α］^２５Ｄ＝＋６．９°（ｃ＝１．４
，ＭｅＯＨ）。

【０１４７】 実施例８ ５−［（Ｓ）−２−ジメチルアミノ−１−プロピルオキシ］−２−クロロ−３
−ブロモピリジンｐ−トルエンスルホン酸８を、以下の手順に従って調製した。

【０１４８】 始めに、５−［（Ｓ）−２−ジメチルアミノ−１−プロピルオキシ］−２−ク
ロロ−３−ブロモピリジン８Ａを、以下のように調製した。生成物７Ａ（２７０
ｍｇ、０．７３９ミリモル）をホルムアルデヒド（水中に３７重量％、７ｍＬ）
とギ酸（４ｍＬ）の混合物中に溶かした溶液を、６５℃で終夜攪拌した。減圧下
、４５℃で、余分な試薬を除去した。残渣にＮａＯＨ水溶液（１Ｎ）を加え、Ｃ
Ｈ_２Ｃｌ_２を用いて３回抽出を行った。ＣＨ_２Ｃｌ_２抽出物を合わせて、ブライ
ンで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣を、９５／５／０
．５のＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨを用いるシリカゲルのフラッシュク
ロマトグラフィにかけて、７Ａを淡黄色の油（６１％、１３３ｍｇ）として得た
。ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ２９３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【０１４９】 次いで、５−［（Ｓ）−２−ジメチルアミノ−１−プロピルオキシ］−２−ク
ロロ−３−ブロモピリジンｐ−トルエンスルホン酸８を、以下のように作製した
。

【０１５０】 室温の、８Ａ（１３０ｍｇ、０．４４２ミリモル）の酢酸エチル（１ｍＬ）溶
液を、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（９５ｍｇ、０．４９９ミリモル）で処
理し、５分間攪拌した。次に、ジエチルエーテル（３０ｍＬ）を加え、さらに５
分間攪拌した。エーテルをデカントし、手順を繰り返した。次いで、残渣を真空
中で乾燥して、８を白色の吸湿性の固体として得た。ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／
ｅ ２９３（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，５００ＭＨｚ）δ：１．４４
（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、２．９２（ｓ，６Ｈ）、３
．９１（ｍ，１Ｈ）、４．２７（ｄｄ，Ｊ＝８，１１Ｈｚ，１Ｈ）、４．４０（
ｄｄ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．６
８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０（
ｄ，Ｊ＝３，１Ｈ）；元素分析Ｃ_１０Ｈ_１４Ｎ_２ＢｒＣｌＯ・Ｃ_７Ｈ_８Ｏ_３Ｓの
計算値：Ｃ，４３．８４；Ｈ，４．７６；Ｎ，６．０１；実測値：Ｃ，４３．９
３；Ｈ，４．８１；Ｎ，５．７６；［α］^２５Ｄ＝＋２．５°（ｃ＝０．６０，
ＭｅＯＨ）。

【０１５１】 実施例９ ５−［（Ｓ）−２−メチルアミノ−１−プロピルオキシ］−２−クロロ−３−
ブロモピリジンｐ−トルエンスルホン酸９を、以下の手順に従って調製した。

【０１５２】 始めに、５−［（Ｓ）−２−Ｎ−ＢＯＣ−メチルアミノ−１−プロピルオキシ
］−２−クロロ−３−ブロモピリジン９Ａを、以下のように作製した。

【０１５３】 室温の、生成物７Ａ（２７０ｍｇ、０．７３９ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ
）溶液を、ナトリウム水和物（６０％の鉱油分散液、８９ｍｇ、２．２２ミリモ
ル）で処理し、２０分間攪拌した。次いで、ヨードメタン（０．３７ｍＬ、５．
９５ミリモル）を加え、室温で終夜攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（６ｍ
Ｌ）を加えることにより、反応をクエンチした。また飽和炭酸ナトリウム（１０
ｍＬ）も加えた。減圧下で、ＴＨＦおよび余分なヨードメタンを除去した。水相
を、ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いて３回抽出にかけた。ＣＨ_２Ｃｌ_２抽出物を合わせて、
ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣を、１０％
の酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィにか
けて、淡黄色の油９Ａ（６７％、１８７ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ
／ｅ３７９（Ｍ＋Ｈ）^＋、３９６（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。

【０１５４】 次いで、５−［（Ｓ）−２−メチルアミノ−１−プロピルオキシ］−２−クロ
ロ−３−ブロモピリジンｐ−トルエンスルホン酸９を、以下のように作製した。

【０１５５】 生成物９Ａ（１８７ｍｇ、０．４９３ミリモル）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）溶
液を、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１０３ｍｇ、０．５４２ミリモル）で
処理し、６０℃で終夜還流した。溶液中に窒素をバブルすることにより、溶媒を
除去した。次に、エチルエーテル（３０ｍＬ）を加え、５分間攪拌した。エーテ
ルをデカントし、手順を繰り返した。次いで、残渣を真空中で乾燥して、９を吸
湿性の白色固体として得た。融点４８〜５０℃；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ
２７９（Ｍ＋Ｈ）^＋、２９６（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，５００
ＭＨｚ）δ：１．４５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、２．
７８（ｓ，３Ｈ）、３．７３（ｍ，１Ｈ）、４．１６（ｄｄ，Ｊ＝７，１１Ｈｚ
，１Ｈ）、４．３３（ｄｄ，Ｊ＝３，１１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝８
Ｈｚ，２Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ
，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）；元素分析Ｃ_９Ｈ_１２Ｎ_２ＢｒＣ
ｌＯ・Ｃ_７Ｈ_８Ｏ_３Ｓの計算値：Ｃ，４２．５４；Ｈ，４．４６；Ｎ，６．２０
；実測値：Ｃ，４２．２７；Ｈ，４．５１；Ｎ，５．９５；［α］^２５Ｄ＝＋４
．８°（ｃ＝４．８，ＭｅＯＨ）。

【０１５６】 実験例１０ ５−［（Ｓ）−２−アミノ−１−プロピルオキシ］−２−クロロ−３−メチル
ピリジンｐ−トルエンスルホン酸１０を、以下の手順に従って合成した。

【０１５７】 始めに、５−［（Ｓ）−２−Ｎ−ＢＯＣ−アミノ−１−プロピルオキシ］−２
−クロロ−３−メチルピリジン１０Ａを、以下のように調製した。

【０１５８】 生成物１Ｂ（１．３５ｇ、４．１０ミリモル）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液を、
水酸化カリウム（５７０ｍｇ、１０．２ミリモル）および２−クロロ−３−メチ
ル−５−ヒドロキシルピリジン（７３０ｍｇ、５．０９ミリモル）で処理し、次
いで８５℃で終夜攪拌した。次に、減圧下、６０℃で、ＤＭＦを除去した。残渣
を、Ｈ_２ＯとＣＨ_２Ｃｌ_２の混合物中に溶解させた。有機層を水およびブライン
で洗浄した。次いで、それを乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣を
、２０％の酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラ
フィにかけて、白色の固体１０Ａ（２４％、３００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＣＩ／
ＮＨ_３）ｍ／ｅ ３０１（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨ
ｚ）δ：１．２９（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、２．３５
（ｓ，３Ｈ）、３．９５（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ）、４．０２（ｂｓ，１Ｈ）、
４．６８（ｂｓ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，
Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）。

【０１５９】 次いで、５−［（Ｓ）−２−アミノ−１−プロピルオキシ］−２−クロロ−３
−メチルピリジンｐ−トルエンスルホン酸１０を、以下のように作製した。生成
物１０Ａ（５３ｍｇ、０．１７７ミリモル）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）溶液を、
ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３７ｍｇ、０．１９５ミリモル）で処理し、
６０℃で終夜還流した。溶液中に窒素をバブルすることにより、溶媒を除去した
。エチルエーテル（３０ｍＬ）を加え、５分間攪拌した。エーテルをデカントし
、手順を繰り返した。次いで、それを真空中で乾燥して、白色の固体１０を得た
。融点１８１〜１８３℃；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ ２０１（Ｍ＋Ｈ）^＋； ^１ Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，５００ＭＨｚ）δ：１．４４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）
、２．３６（ｓ，３Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、３．８４（ｍ，１Ｈ）、４．
１２（ｄｄ，Ｊ＝７，１１Ｈｚ，１Ｈ）、４．３１（ｄｄ，Ｊ＝３，１１Ｈｚ，
１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ
）、７．６９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）；
元素分析Ｃ_９Ｈ_１３Ｎ_２ＣｌＯ・Ｃ_７Ｈ_８Ｏ_３Ｓの計算値：Ｃ，５１．５４；Ｈ
，５．６８；Ｎ，７．５１；実測値：Ｃ，５１．５３；Ｈ，５．５７；Ｎ，７．
３３；［α］^２５Ｄ＝＋７．０°（ｃ＝０．３２，ＭｅＯＨ）。

【０１６０】 実施例１１ ５−［（Ｓ）−２−ジメチルアミノ−１−プロピルオキシ］−２−クロロ−３
−メチルピリジンｐ−トルエンスルホン酸１１を、以下の手順に従って合成した
。

【０１６１】 始めに、５−［（Ｓ）−２−ジメチルアミノ−１−プロピルオキシ］−２−ク
ロロ−３−メチルピリジン１１Ａを、以下のように作製した。

【０１６２】 生成物１０Ａ（１１５ｍｇ、０．３８３ミリモル）をホルムアルデヒド（水中
に３７重量％、７ｍＬ）とギ酸（４ｍＬ）の混合物中に溶かした溶液を、６５℃
で終夜攪拌した。減圧下、４５℃で、余分な試薬を除去した。次いで、残渣にＮ
ａＯＨ水溶液（１Ｎ）を加え、ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いて３回抽出を行った。ＣＨ_２ Ｃｌ_２抽出物を合わせて、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、
濃縮した。残渣を、９５／５／０．５のＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨを
用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィにかけて、１１Ａを淡黄色の油
（４１％、３６ｍｇ）として得た。ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ２２９（Ｍ＋Ｈ
）^＋。

【０１６３】 次いで、５−［（Ｓ）−２−ジメチルアミノ−１−プロピルオキシ］−２−ク
ロロ−３−メチルピリジンｐ−トルエンスルホン酸１１を、以下のように調製し
た。

【０１６４】 室温の、生成物１１Ａ（３６ｍｇ、０．１５８ミリモル）の酢酸エチル（１ｍ
Ｌ）溶液を、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３３ｍｇ、０．１７３ミリモル
）で処理し、５分間攪拌した。次に、エチルエーテル（３０ｍＬ）を加え、さら
に５分間攪拌した。エーテルをデカントし、手順を繰り返した。次いで、それを
真空中で乾燥して、１１を白色の吸湿性の固体として得た。融点５８〜６０℃；
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ ２２９（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，３
００ＭＨｚ）δ：１．４３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、
２．４０（ｓ，３Ｈ）、２．８８（ｂｓ，３Ｈ）、２．９５（ｂｓ，３Ｈ）、３
．８７（ｍ，１Ｈ）、４．２５（ｍ，１Ｈ）、４．４１（ｍ，１Ｈ）、７．３８
（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄ
，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）；元素分析Ｃ_１１Ｈ _１７ Ｎ_２ＣｌＯ・１．４５Ｃ_７Ｈ_８Ｏ_３Ｓ・０．４０Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，５２
．３１；Ｈ，６．１０；Ｎ，５．７７；実測値：Ｃ，５２．００；Ｈ，６．１２
；Ｎ，６．０６；［α］^２５Ｄ＝＋３．８°（ｃ＝０．２１，ＭｅＯＨ）。

【０１６５】 実施例１２ ５−［（Ｓ）−２−メチルアミノ−１−プロピルオキシ］−２−クロロ−３−
メチルピリジンｐ−トルエンスルホン酸１２を、以下の手順に従って合成した。

【０１６６】 始めに、５−［（Ｓ）−２−Ｎ−ＢＯＣ−メチルアミノ−１−プロピルオキシ
］−２−クロロ−３−メチルピリジン１２Ａを、以下のように調製した。

【０１６７】 室温の、生成物１０Ａ（１２７ｍｇ、０．４２３ミリモル）のＴＨＦ（８ｍＬ
）溶液を、ナトリウム水和物（６０％の鉱油分散液、５１ｍｇ、１．２７ミリモ
ル）で処理し、２０分間攪拌した。ヨードメタン（０．２１ｍＬ、３．３８ミリ
モル）を加え、次いで、溶液を室温で終夜攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液
（６ｍＬ）を加えることにより、反応をクエンチした。また飽和炭酸ナトリウム
（１０ｍＬ）も加えた。減圧下で、ＴＨＦおよび余分なヨードメタンを除去した
。水相を、ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いて３回抽出にかけた。ＣＨ_２Ｃｌ_２抽出物を合わ
せて、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣を、
２０％の酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフ
ィにかけて、淡黄色の油１２Ａ（７２％、９６ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ _３ ）ｍ／ｅ ３１５（Ｍ＋Ｈ）^＋、３３２（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ：１．２５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、１．４６（
ｓ，９Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、２．８０（ｓ，３Ｈ）、３．８９〜４．０
３（ｍ，２Ｈ）、４．５６（ｍ，１Ｈ）、７．１０（ｂｓ，１Ｈ）、７．８９（
ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）。

【０１６８】 次に、５−［（Ｓ）−２−メチルアミノ−１−プロピルオキシ］−２−クロロ
−３−メチルピリジンｐ−トルエンスルホン酸１２を、以下のように調製した。

【０１６９】 生成物１２Ａ（９６ｍｇ、０．３０５ミリモル）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）溶
液を、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（６４ｍｇ、０．３３６ミリモル）で処
理し、次いで、６０℃で終夜還流した。溶液中に窒素をバブルすることにより、
溶媒を除去した。次に、エチルエーテル（３０ｍＬ）を加え、５分間攪拌した。
エーテルをデカントし、手順を繰り返した。次いで、残渣を真空中で乾燥して、
１２を吸湿性の白色固体として得た。融点６２〜６４℃；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３）
ｍ／ｅ ２１５（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，５００ＭＨｚ）δ：１．
４４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）
、２．７７（ｓ，３Ｈ）、３．７２（ｍ，１Ｈ）、４．１９（ｄｄ，Ｊ＝７，１
１Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７（ｄｄ，Ｊ＝３，１０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，
Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝
８Ｈｚ，２Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）；元素分析Ｃ_１０Ｈ_１５Ｎ _２ ＣｌＯ・１．２５Ｃ_７Ｈ_８Ｏ_３Ｓ・０．３Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，５１．７３；
Ｈ，５．９３；Ｎ，６．４３；実測値：Ｃ，５１．７７；Ｈ，５．６８；Ｎ，６
．３２；［α］^２５Ｄ＝＋６．９°（ｃ＝２．２，ＭｅＯＨ）。

【０１７０】 実施例１３ ５−［（Ｓ）−２−アミノ−１−プロピルオキシ］−２−クロロ−３−（４−
ビニルピリジニル）ピリジンｐ−トルエンスルホン酸１３を、以下の手順に従っ
て合成した。

【０１７１】 始めに、５−［（Ｓ）−２−Ｎ−ＢＯＣ−アミノ−１−プロピルオキシ］−２
−クロロ−３−（４−ビニルピリジニル）ピリジン１３Ａを、以下のように調製
した。

【０１７２】 生成物７Ａ（６２０ｍｇ、１．７０ミリモル）、４−ビニルピリジン（０．２
３ｍＬ、２．１２ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１６ｍｇ、０．０７１
ミリモル）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（４４ｍｇ、０．１４５ミリモル）、
およびトリエチルアミン（０．８５ｍＬ、６．１２ミリモル）をアセトニトリル
（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、１００℃で終夜還流した。反応混合物を酢酸エ
チルで希釈し、飽和炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）
、濾過し、濃縮した。次いで、残渣を、３０％の酢酸エチル／ヘキサンを用いる
フラッシュクロマトグラフィにかけて、１３Ａを白色の固体（７３％、４８０ｍ
ｇ）として得た。；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ３９０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【０１７３】 次に、５−［（Ｓ）−２−アミノ−１−プロピルオキシ］−２−クロロ−３−
（４−ビニルピリジニル）ピリジン１３Ｂを、以下のように調製した。

【０１７４】 生成物１３Ａ（１２０ｍｇ、０．３０８ミリモル）のＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍＬ）
溶液を、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）で処理し、次いで、室温で終夜攪拌した。
減圧下で、溶媒および余分な試薬を除去した。残渣を、飽和炭酸ナトリウム溶液
中に溶解させ、ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いて３回抽出にかけた。ＣＨ_２Ｃｌ_２抽出物を
合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣を、９５／５／０．
５のＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ／ＮＨ_４ＯＨを用いるシリカゲルのフラッシュク
ロマトグラフィにかけて、淡黄色の油１３Ｂ（７９％、７０ｍｇ）を得た。ＭＳ
（ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ２９０（Ｍ＋Ｈ）^＋ 次いで、５−［（Ｓ）−２−アミノ−１−プロピルオキシ］−２−クロロ−３
−（４−ビニルピリジニル）ピリジンｐ−トルエンスルホン酸１３を、以下のよ
うに調製した。生成物１３Ｂ（７０ｍｇ、０．２４２ミリモル）の酢酸エチル（
１ｍＬ）溶液を、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（５１ｍｇ、０．２６６ミリ
モル）で処理し、５分間攪拌した。次に、エチルエーテル（３０ｍＬ）を加え、
さらに５分間攪拌した。エーテルをデカントし、手順を繰り返した。次いで、そ
れを真空中で乾燥して、１３を淡黄色の固体として得た。融点６９〜７１℃；Ｍ
Ｓ（ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ ２９０（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，５０
０ＭＨｚ）δ：１．４８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、３
．８７（ｍ，１Ｈ）、４．１４（ｍ，１Ｈ）、４．３１（ｄｄ，Ｊ＝４，１０Ｈ
ｚ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，
２Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，２Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２
Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）
、８．４５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）；元素分析Ｃ_１５Ｈ_１６Ｎ_３ＣｌＯ・１．
６５Ｃ_７Ｈ_８Ｏ_３Ｓ・１．１５Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，５３．６３；Ｈ，５．３４
；Ｎ，７．０７；実測値：Ｃ，５３．８３；Ｈ，５．２５；Ｎ，６．７７；［α
］^２５Ｄ＝＋１．３°（ｃ＝０．７５，ＭｅＯＨ）。

【０１７５】 実施例１４ ５−［（Ｓ）−２−Ｎ−ジメチルアミノ−１−プロピルオキシ］−２−クロロ
−３−（４−ビニルピリジニル）ピリジンｐ−トルエンスルホン酸１４を、以下
の手順に従って調製した。

【０１７６】 始めに、５−［（Ｓ）−２−Ｎ−ジメチルアミノ−１−プロピルオキシ］−２
−クロロ−３−（４−ビニルピリジニル）ピリジン１４Ａを、以下のように作製
した。

【０１７７】 生成物１３Ａ（２２０ｍｇ、０．５６４ミリモル）をホルムアルデヒド（水中
に３７重量％、７ｍＬ）とギ酸（４ｍＬ）の混合物中に溶かした溶液を、６５℃
で終夜攪拌した。減圧下、４５℃で、余分な試薬を除去した。残渣にＮａＯＨ水
溶液（１Ｎ）を加え、ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いて３回抽出にかけた。ＣＨ_２Ｃｌ_２抽
出物を合わせて、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した
。残渣を、９５／５／０．５のＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨを用いるシ
リカゲルのフラッシュクロマトグラフィにかけて、１４Ａを淡黄色の油（９９％
、１６３ｍｇ）として得た。ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ３１８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【０１７８】 次いで、５−［（Ｓ）−２−Ｎ−ジメチルアミノ−１−プロピルオキシ］−２
−クロロ−３−（４−ビニルピリジニル）ピリジンｐ−トルエンスルホン酸１４
を、以下のように作製した。

【０１７９】 室温の、生成物１４Ａ（１３３ｍｇ、０．４２０ミリモル）の酢酸エチル（１
ｍＬ）溶液を、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（８８ｍｇ、０．４６２ミリモ
ル）で処理し、５分間攪拌した。エチルエーテル（３０ｍＬ）を加え、さらに５
分間攪拌した。エーテルをデカントし、手順を繰り返した。次いで、残渣を真空
中で乾燥して、１４を淡黄色の固体として得た。融点７９〜８１℃；ＭＳ（ＣＩ
／ＮＨ_３）ｍ／ｅ ３１８（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，５００ＭＨｚ
）δ：１．４６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、２．９０（
ｓ，３Ｈ）、２．９８（ｓ，３Ｈｚ，６Ｈ）３．９３（ｍ，１Ｈ）、４．３０（
ｄｄ，Ｊ＝８，１１Ｈｚ，１Ｈ）、４．４２（ｍ，１Ｈ）、７．２３（ｓ，１Ｈ
）、７．２７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝８，２Ｈ）、７．
６９（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９
６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、８．５９（
ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）；元素分析Ｃ_１７Ｈ_２０Ｎ_３ＣｌＯ・１．５Ｃ_７Ｈ_８Ｏ _３ Ｓ・０．７５Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，５６．０２；Ｈ，５．７３；Ｎ，７．１３
；実測値：Ｃ，５６．２３；Ｈ，５．７２；Ｎ，６．８３；［α］^２５Ｄ＝＋０
．８０°（ｃ＝１．０，ＭｅＯＨ）。

【０１８０】 実施例１５ ５−［（Ｓ）−２−アミノ−１−ブチルオキシ］−２−クロロピリジンｐ−ト
ルエンスルホン酸１５を、以下の手順に従って合成した。

【０１８１】 始めに、２−［（Ｓ）−Ｎ−ＢＯＣ］−ブタノール１５Ａを、以下のように調
製した。０℃の、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−α−アミノ酪酸（
１５ｇ、７３．８ミリモル）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を、ボラン（１Ｍ
のＴＨＦ溶液、２００ｍＬ）で４５分間かけて処理した。次いで、氷浴を取り外
し、反応混合物を室温で３時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３溶液をゆっくりと加
えて、反応をクエンチした。次いで、得られた溶液を終夜攪拌した。次に、減圧
下で溶媒を除去した。残りの水相を、エチルエーテルを用いて４回抽出にかけた
。エーテル抽出物を合わせて、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過
し、濃縮した。残渣を、３０％の酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルのフ
ラッシュクロマトグラフィにかけて、透明の油１５Ａ（５５％、７．７３ｇ）を
得た。ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ １９０（Ｍ＋Ｈ）^＋、２０７（Ｍ＋ＮＨ_４ ）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ：０．９６（ｔ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ，３Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．３９〜１．６７（ｍ，２Ｈ）、３．５
２〜３．５９（ｍ，２Ｈ）、３．６９（ｍ，１Ｈ）、４．６１（ｂｓ，１Ｈ）。

【０１８２】 次に、２−［（Ｓ）−Ｎ−ＢＯＣ］−ブタノールトシラート１５Ｂを、以下の
ように調製した。

【０１８３】 室温の、生成物１５Ａ（７．６０ｇ、４０．２ミリモル）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１
５０ｍＬ）溶液を、トリエチルアミン（８．９ｍＬ、６６．３ミリモル）および
塩化ｐ−トルエンスルホニル（９．５８ｇ、５０．３ミリモル）で処理し、次い
で、終夜攪拌した。反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈して３００ｍＬとし、水、
５％のＮａＨＣＯ_３、およびブラインで洗浄した。次いで、それを乾燥し（Ｍｇ
ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣を、１５％の酢酸エチル／ヘキサンを用いる
シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィにかけて、１５Ｂ（５８％、８．０１
ｇ）を得た。ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ ３４４（Ｍ＋Ｈ）^＋、３６１（Ｍ＋
ＮＨ_４）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ：０．８８（ｔ，Ｊ
＝８Ｈｚ，３Ｈ）、１．４１（ｓ，９Ｈ）、１．４５〜１．５５（ｍ，２Ｈ）、
２．４５（ｓ，３Ｈ）、３．６５（ｂｓ，１Ｈ）、３．９７〜４．０７（ｍ，２
Ｈ）、４．５６（ｍ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．７９（
ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）。

【０１８４】 次いで、５−［（Ｓ）−２−Ｎ−ＢＯＣ−アミノ−１−ブチルオキシ］−２−
クロロピリジン１５Ｃを、以下のように調製した。

【０１８５】 実施例１５Ｂからの生成物（１．３８ｇ、４．０２ミリモル）のＤＭＦ（２０
ｍＬ）溶液を、水酸化カリウム（３３８ｍｇ、６．０３ミリモル）および２−ク
ロロ−５−ヒドロキシルピリジン（６５１ｍｇ、５．０３ミリモル）で処理し、
次いで、８５℃で終夜攪拌した。減圧下、６０℃で、ＤＭＦを除去した。残渣を
、Ｈ_２ＯとＣＨ_２Ｃｌ_２の混合物中に溶解させた。有機層を水およびブラインで
洗浄した。次いで、それを乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣を、
２０％の酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフ
ィにかけて、淡黄色の固体１５Ｃ（１１％、１３０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＣＩ／
ＮＨ_３）ｍ／ｅ ３０１（Ｍ＋Ｈ）^＋、３１８（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ：０．９９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、１．４
５（ｓ，９Ｈ）、１．５９〜１．７５（ｍ，２Ｈ）、３．８５（ｍ，１Ｈ）、４
．００（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ）、４．６７（ｂｓ，１Ｈ）、７．２２（ｓ，２
Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）。

【０１８６】 次いで、５−［（Ｓ）−２−アミノ−１−ブチルオキシ］−２−クロロピリジ
ンｐ−トルエンスルホン酸１５を、以下のように調製した。

【０１８７】 生成物１５Ｃ（１２７ｍｇ、０．４２３ミリモル）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）
溶液を、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（８８ｍｇ、０．４６３ミリモル）で
処理し、６０℃で終夜還流した。次いで、溶液中に窒素をバブルすることにより
、溶媒を除去した。次に、エチルエーテル（３０ｍＬ）を加え、５分間攪拌した
。エーテルをデカントし、手順を繰り返した。次いで、残渣を真空中で乾燥して
、淡黄色の固体１５を得た。融点１４５〜１４７℃；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／
ｅ ２０１（Ｍ＋Ｈ）^＋、２１８（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，５
００ＭＨｚ）δ：１．０６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、１．７８〜１．９０（ｍ
，２Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、３．６７（ｍ，１Ｈ）、４．２０（ｄｄ，Ｊ
＝７，１１Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５（ｄｄ，Ｊ＝３，１２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３
６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（
ｄｄ，Ｊ＝３，９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、８．０９
（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）；元素分析Ｃ_９Ｈ_１３Ｎ_２ＣｌＯ・１．２５Ｃ_７Ｈ_８ Ｏ_３Ｓの計算値：Ｃ，５１．２６；Ｈ，５．５７；Ｎ，６．７４；実測値：Ｃ，
５１．１５；Ｈ，５．２９；Ｎ，６．６７；［α］^２５Ｄ＝＋１１．７°（ｃ＝
０．６０，ＭｅＯＨ）。

【０１８８】 実施例１６ ５−［（Ｓ）−２−アミノ−１−ブチルオキシ］−２−フルオロピリジンｐ−
トルエンスルホン酸１６を、以下の手順に従って合成した。

【０１８９】 始めに、５−［（Ｓ）−２−Ｎ−ＢＯＣ−アミノ−１−ブチルオキシ］−２−
フルオロピリジン１６Ａを、以下のように調製した。

【０１９０】 実施例１５Ｂからの生成物（１．４１ｇ、４．１１ミリモル）のＤＭＦ（３０
ｍＬ）溶液を、水酸化カリウム（５７５ｍｇ、１０．３ミリモル）および２−フ
ルオロ−５−ヒドロキシルピリジン（５８１ｍｇ、５．１４ミリモル）で処理し
、８５℃で終夜攪拌した。減圧下、６０℃で、ＤＭＦを除去した。残渣を、Ｈ_２ ＯとＣＨ_２Ｃｌ_２の混合物中に溶解させた。有機層を水およびブラインで洗浄し
た。次いで、それを乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣を、２０％
の酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィにか
けて、淡黄色の固体１６Ａ（１３％、１５２ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３ ）ｍ／ｅ ２８５（Ｍ＋Ｈ）^＋、３０２（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ_３，３００ＭＨｚ）δ：０．９９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）、１．４５（ｓ
，９Ｈ）、１．５９〜１．７８（ｍ，２Ｈ）、３．８５（ｍ，１Ｈ）、４．００
（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ）、４．６７（ｂｓ，１Ｈ）、６．８６（ｄｄ，Ｊ＝３
，８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）。

【０１９１】 次いで、５−［（Ｓ）−２−アミノ−１−ブチルオキシ］−２−フルオロピリ
ジンｐ−トルエンスルホン酸１６を、以下のように調製した。

【０１９２】 生成物１６Ａ（７５ｍｇ、０．２６４ミリモル）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）溶
液を、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（５５ｍｇ、０．２８９ミリモル）で処
理し、次いで、６０℃で終夜還流した。次に、溶液中に窒素をバブルすることに
より、溶媒を除去した。エチルエーテル（３０ｍＬ）を加え、５分間攪拌した。
エーテルをデカントし、手順を繰り返した。次いで、残渣を真空中で乾燥して、
白色の固体１６を得た。融点１４０〜１４２℃；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ
１８５（Ｍ＋Ｈ）^＋、２０２（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，５００
ＭＨｚ）δ：１．０６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、１．７８〜１．９０（ｍ，２
Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、３．６５（ｍ，１Ｈ）、４．１８（ｄｄ，Ｊ＝７
，８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５（ｍ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｍ，１Ｈ）
、７．３７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．６２（ｂｓ，１Ｈ）、７．７９（ｄ
，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ）；元素分析Ｃ_９Ｈ_{１ ３} Ｎ_２ＦＯ・Ｃ_７Ｈ_８Ｏ_３Ｓの計算値：Ｃ，５３．９２；Ｈ，５．９４；Ｎ，７
．８６；実測値：Ｃ，５３．７２；Ｈ，５．９６；Ｎ，７．６５；［α］^２５Ｄ
＝＋８．８°（ｃ＝０．６０，ＭｅＯＨ）。

【０１９３】 実施例１７ ５−［（Ｓ）−２−メチルアミノ−１−ブチルオキシ］−２−フルオロピリジ
ンｐ−トルエンスルホン酸１７を、以下の手順に従って合成した。

【０１９４】 始めに、５−［（Ｓ）−２−Ｎ−ＢＯＣ−メチルアミノ−１−ブチルオキシ］
−２−フルオロピリジン１７Ａを、以下のように調製した。

【０１９５】 室温の、生成物１６Ａ（１７０ｍｇ、０．４９３ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍ
Ｌ）溶液を、ナトリウム水和物（６０％の鉱油分散液、５９ｍｇ、１．４８ミリ
モル）で処理し、２０分間攪拌した。次いで、ヨードメタン（０．２５ｍＬ、３
．９４ミリモル）を加え、室温で終夜攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（６
ｍＬ）を加えることにより、反応をクエンチした。また飽和炭酸ナトリウム（１
０ｍＬ）も加えた。減圧下で、ＴＨＦおよび余分なヨードメタンを除去した。水
相を、ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いて３回抽出にかけた。ＣＨ_２Ｃｌ_２抽出物を合わせて
、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣を、１５
％の酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィに
かけて、淡黄色の油１７Ａ（７９％、１１６ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３ ）ｍ／ｅ２９９（Ｍ＋Ｈ）^＋、３１６（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。

【０１９６】 次いで、５−［（Ｓ）−２−メチルアミノ−１−ブチルオキシ］−２−フルオ
ロピリジンｐ−トルエンスルホン酸１７を、以下のように作製した。

【０１９７】 生成物１７Ａ（１１６ｍｇ、０．３８９ミリモル）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）
溶液を、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（８１ｍｇ、０．４２６ミリモル）で
処理し、６０℃で終夜還流した。次いで、溶液中に窒素をバブルすることにより
、溶媒を除去した。次に、エチルエーテル（３０ｍＬ）を加え、５分間攪拌した
。エーテルをデカントし、手順を繰り返した。次いで、それを真空中で乾燥して
、生成物１７を得た。ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ １９９（Ｍ＋Ｈ）^＋、２１
６（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，５００ＭＨｚ）δ：１．０４（ｔ
，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、１．８０〜１．９４（ｍ，２Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ
）、２．７９（ｓ，３Ｈ）、３．５２（ｍ，１Ｈ）、４．２５（ｄｄ，Ｊ＝６，
１１Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７（ｄｄ，Ｊ＝３，１１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｄ
ｄ，Ｊ＝３，９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．６０（
ｍ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．８６（ｄｄ，Ｊ＝１，３
Ｈｚ，１Ｈ）；元素分析Ｃ_１０Ｈ_１５Ｎ_２ＦＯ・Ｃ_７Ｈ_８Ｏ_３Ｓの計算値：Ｃ，
５５．１２；Ｈ，６．２６；Ｎ，７．５６；実測値：Ｃ，５４．７３；Ｈ，６．
０７；Ｎ，７．２０；［α］^２５Ｄ＝＋８．９°（ｃ＝１．２，ＭｅＯＨ）。

【０１９８】 実施例１８ ５−［（Ｓ）−２−アミノ−１−ブチルオキシ］−２−クロロ−３−ブロモピ
リジンｐ−トルエンスルホン酸１８を、以下の手順に従って合成した。

【０１９９】 始めに、５−［（Ｓ）−２−Ｎ−ＢＯＣ−アミノ−１−ブチルオキシ］−２−
クロロ−３−ブロモピリジン１８Ａを、以下のように調製した。

【０２００】 生成物１５Ｂ（３．１６ｇ、９．２１ミリモル）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液を
、水酸化カリウム（１．２９ｇ、２３．０ミリモル）および２−クロロ−３−ブ
ロモ−５−ヒドロキシルピリジン（２．４０ｇ、１１．５ミリモル）で処理し、
８５℃で終夜攪拌した。次いで、減圧下、６０℃で、ＤＭＦを除去した。残渣を
、Ｈ_２ＯとＣＨ_２Ｃｌ_２の混合物中に溶解させた。有機層を、水およびブライン
で洗浄した。次いで、それを乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣を
、１５％の酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラ
フィにかけて、淡黄色の固体１８Ａ（１０％、３４５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＣＩ
／ＮＨ_３）ｍ／ｅ ３７９（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００Ｍ
Ｈｚ）δ：０．９９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．５
９〜１．７８（ｍ，２Ｈ）、３．８５（ｍ，１Ｈ）、４．０１（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ
，２Ｈ）、４．６７（ｂｓ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、８．
０５（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）。

【０２０１】 次いで、５−［（Ｓ）−２−アミノ−１−ブチルオキシ］−２−クロロ−３−
ブロモピリジンｐ−トルエンスルホン酸１８を、以下のように調製した。

【０２０２】 生成物１８Ａ（５２ｍｇ、０．１３７ミリモル）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）溶
液を、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２９ｍｇ、０．１５３ミリモル）で処
理し、６０℃で終夜還流した。次いで、溶液中に窒素をバブルすることにより、
溶媒を除去した。エチルエーテル（３０ｍＬ）を加え、５分間攪拌した。エーテ
ルをデカントし、手順を繰り返した。次いで、残渣を真空中で乾燥して、白色の
固体１８を得た。融点１４１〜１４３℃；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ ２７９
（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，４００ＭＨｚ）δ：１．０６（ｔ，Ｊ＝
８Ｈｚ，３Ｈ）、１．８０〜１．９０（ｍ，２Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、３
．６５（ｍ，１Ｈ）、４．２１（ｄｄ，Ｊ＝７，１１Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５（
ｄｄ，Ｊ＝３，１０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．６
８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１（
ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）；元素分析Ｃ_９Ｈ_１２Ｎ_２ＢｒＣｌＯ・Ｃ_７Ｈ_８Ｏ_３Ｓ
の計算値：Ｃ，４２．５４；Ｈ，４．４６；Ｎ，６．２０；実測値：Ｃ，４２．
６２；Ｈ，４．５２；Ｎ，６．１４；［α］^２５Ｄ＝＋１２．７°（ｃ＝０．３
０，ＭｅＯＨ）。

【０２０３】 実施例１９ ５−［（Ｓ）−２−アミノ−１−ブチルオキシ］−２−クロロ−３−（４−ビ
ニルピリジニル）ピリジンジ−ｐ−トルエンスルホン酸１９を、以下のように合
成した。

【０２０４】 始めに、５−［（Ｓ）−２−Ｎ−ＢＯＣ−アミノ−１−ブチルオキシ］−２−
クロロ−３−（４−ビニルピリジニル）−ピリジン１９Ａを、以下のように作製
した。

【０２０５】 生成物１８Ａ（２８５ｍｇ、０．７５１ミリモル）、４−ビニルピリジン（０
．１２ｍＬ、１．１３ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１７ｍｇ、０．０
７５ミリモル）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（４６ｍｇ、０．１５ミリモル）
、およびトリエチルアミン（０．３７ｍＬ、２．７０ミリモル）をアセトニトリ
ル（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、１００℃で終夜還流した。次いで、反応混合
物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｍ
ｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣を、３０％の酢酸エチル／ヘキサンを用い
るフラッシュクロマトグラフィにかけて、１９Ａを白色の固体（８９％、２７１
ｍｇ）として得た。ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ４０４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【０２０６】 次いで、５−［（Ｓ）−２−アミノ−１−ブチルオキシ］−２−クロロ−３−
（４−ビニルピリジニル）ピリジンジ−ｐ−トルエンスルホン酸１９を、以下の
ように調製した。

【０２０７】 生成物１９Ａ（１１１ｍｇ、０．２７３ミリモル）の酢酸エチル（１ｍＬ）溶
液を、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１１０ｍｇ、０．５７９ミリモル）で
処理し、５分間攪拌した。次に、エチルエーテル（３０ｍＬ）を加え、さらに５
分間攪拌した。エーテルをデカントし、手順を繰り返した。次いで、残渣を真空
中で乾燥して、１９を淡黄色の固体として得た。融点１０１〜１０３℃；ＭＳ（
ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ ３０４（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，４００Ｍ
Ｈｚ）δ：１．０８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、１．８２〜１．９１（ｍ，２Ｈ
）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、３．６８（ｍ，１Ｈ）、４．２４〜４．２７（ｄｄ
，Ｊ＝７，１１Ｈｚ，１Ｈ）、４．３９（ｄｄ，Ｊ＝３，１１Ｈｚ，１Ｈ）、７
．２３〜７．３１（ｍ，４Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，４Ｈ）、７．７２
〜７．７８（ｍ，２Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，４Ｈ）、８．６３（ｄ，
Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）；元素分析Ｃ_１６Ｈ_１８Ｎ_３ＣｌＯ・２．２０Ｃ_７Ｈ_８Ｏ_３ Ｓ・１．４０Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，５３．２８；Ｈ，５．４７；Ｎ，５．９４；
実測値：Ｃ，５３．２９；Ｈ，５．３７；Ｎ，５．８１；［α］^２５Ｄ＝＋３．
３°（ｃ＝１．３，ＭｅＯＨ）。

【０２０８】 実施例２０ ５−［（Ｓ）−２−Ｎ−ジメチルアミノ−１−ブチルオキシ］−２−クロロ−
３−（４−ビニルピリジニル）ピリジンジ−ｐ−トルエンスルホン酸２０を、以
下のように合成した。

【０２０９】 始めに、５−［（Ｓ）−２−Ｎ−ジメチルアミノ−１−ブチルオキシ］−２−
クロロ−３−（４−ビニルピリジニル）ピリジン２０Ａを、以下のように作製し
た。

【０２１０】 生成物１９Ａ（１６０ｍｇ、０．３９７ミリモル）をホルムアルデヒド（水中
に３７重量％、７ｍＬ）とギ酸（４ｍＬ）の混合物中に溶かした溶液を、６５℃
で終夜攪拌した。減圧下、４５℃で、余分な試薬を除去した。残渣にＮａＯＨ水
溶液（１Ｎ）を加え、ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いて３回抽出を行った。ＣＨ_２Ｃｌ_２抽
出物を合わせて、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した
。残渣を、９５／５のＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨを用いるシリカゲルのフラッシュ
クロマトグラフィにかけて、２０Ａを淡黄色の油（６３％、８３ｍｇ）として得
た。ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ３３２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【０２１１】 次いで、５−［（Ｓ）−２−Ｎ−ジメチルアミノ−１−ブチルオキシ］−２−
クロロ−３−（４−ビニルピリジニル）ピリジンジ−ｐ−トルエンスルホン酸２
０を、以下のように作製した。

【０２１２】 室温の、生成物２０Ａ（３９ｍｇ、０．１１８ミリモル）の酢酸エチル（１ｍ
Ｌ）溶液を、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（４７ｍｇ、０．２４７ミリモル
）で処理し、５分間攪拌した。次いで、エチルエーテル（３０ｍＬ）を加え、さ
らに５分間攪拌した。エーテルをデカントし、手順を繰り返した。次いで、残渣
を真空中で乾燥して、２０を淡黄色の固体として得た。融点７３〜７５℃；ＭＳ
（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｅ ３３２（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，４００ＭＨ
ｚ）δ：１．０９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）、１．８０〜２．００（ｍ，２Ｈ）
、２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．９３（ｓ，３Ｈ）、２．９９（ｓ，３Ｈ）、３．
６８（ｍ，１Ｈ）、４．３９（ｄｄ，Ｊ＝７，１１Ｈｚ，１Ｈ）、４．５２（ｄ
ｄ，Ｊ＝３，１１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，４Ｈ）、７．３１
（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，４Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝２Ｈ
ｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，２Ｈ）、８．０８〜８．１０（ｍ，２
Ｈ）、８．６５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）；元素分析Ｃ_１８Ｈ_２２Ｎ_３ＣｌＯ・
２．３０Ｃ_７Ｈ_８Ｏ_３Ｓ・２．５０Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，５２．９９；Ｈ，５．
９２；Ｎ，５．４４；実測値：Ｃ，５３．３８；Ｈ，５．８９；Ｎ，５．０４；
［α］^２５Ｄ＝＋０．６．４°（ｃ＝１．１，ＭｅＯＨ）。

【０２１３】 実施例２１ ５−［（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロピルオキシ］−２−クロ
ロ−３−ブロモピリジンｐ−トルエンスルホン酸２１を、以下の手順に従って合
成した。

【０２１４】 始めに、２−［（Ｓ）−Ｎ−ＢＯＣ］−３−フェニル−ブタノール２１Ａを、
以下のように作製した。

【０２１５】 ０℃の、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニン（２５
．３ｇ、９５．５ミリモル）の無水ＴＨＦ（１２０ｍＬ）溶液を、ボラン（１Ｍ
のＴＨＦ溶液、１４３ｍＬ）で、４５分間かけて処理した。次いで、氷浴を取り
外し、反応混合物を室温で３時間攪拌した。次いで、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液をゆ
っくりと加えて反応をクエンチし、得られた溶液を終夜攪拌した。次に、減圧下
で溶媒を除去した。残りの水相を、エチルエーテルを用いて４回抽出にかけた。
エーテル抽出物を合わせて、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し
、濃縮した。残渣を、３０％の酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルのフラ
ッシュクロマトグラフィにかけて、白色の固体２１Ａ（４３％、９．８０ｇ）を
得た。ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ ２５２（Ｍ＋Ｈ）^＋、２６９（Ｍ＋ＮＨ_４ ）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ：１．４２（ｓ，９Ｈ）、
２．８５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、３．５６（ｄｄ，Ｊ＝５，１１Ｈｚ，１Ｈ
）、３．６８（ｄｄ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６（ｂｓ，１Ｈ）、４
．７２（ｂｓ，１Ｈ）、７．１６〜７．３３（ｍ，５Ｈ）。

【０２１６】 次いで、２−［（Ｓ）−Ｎ−ＢＯＣ］−３−フェニル−プロパノールトシラー
ト２１Ｂを、次のように調製した。

【０２１７】 室温の、実施例２１Ａからの生成物（９．８０ｇ、３９．０ミリモル）のＣＨ _２ Ｃｌ_２（２００ｍＬ）溶液を、トリエチルアミン（８．６６ｍＬ、６２．４ミ
リモル）および塩化ｐ−トルエンスルホニル（９．３０ｇ、４８．８ミリモル）
で処理し、次いで終夜攪拌した。反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈して３００ｍ
Ｌとし、水、５％のＮａＨＣＯ_３、およびブラインで洗浄した。次いで、それを
乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣を、２０％の酢酸エチル／ヘキ
サンを用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィにかけて、白色の固体２
１Ｂ（６３％、１０．０ｇ）を得た。ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ ４２３（Ｍ
＋ＮＨ_４）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ：１．３９（ｓ，
９Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、２．７２〜２．９０（ｂｓ，２Ｈ）、３．８４
〜４．０５（ｍ，３Ｈ）、４．７２（ｂｓ，１Ｈ）、７．０３〜７．０９（ｍ，
２Ｈ）、７．２１〜７．２６（ｍ，３Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）
、７．７９（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）。

【０２１８】 次に、５−［（Ｓ）−２−Ｎ−ＢＯＣ−アミノ−３−フェニル−１−プロピル
オキシ］−２−クロロ−３−ブロモピリジン２１Ｃを、以下のように調製した。

【０２１９】 生成物２１Ｂ（３．５３ｇ、８．６３ミリモル）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液を
、水酸化カリウム（１．２１ｇ、２１．６ミリモル）および２−クロロ−３−ブ
ロモ−５−ヒドロキシルピリジン（２．２５ｇ、１０．８ミリモル）で処理し、
次いで、８５℃で終夜攪拌した。減圧下、６０℃でＤＭＦを除去した。残渣を、
Ｈ_２ＯとＣＨ_２Ｃｌ_２の混合物中に溶解させた。有機層を、水およびブラインで
洗浄した。次いで、それを乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣を、
１５％の酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフ
ィにかけて、白色の固体２１Ｃ（４６％、１．７５ｇ）を得た。ＭＳ（ＣＩ／Ｎ
Ｈ_３）ｍ／ｅ ４４１（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ
）δ：１．４３（ｓ，９Ｈ）、２．９０〜３．０４（ｍ，２Ｈ）、３．８７〜３
．９８（ｍ，２Ｈ）、４．１８（ｂｓ，１Ｈ）、４．８２（ｂｓ，１Ｈ）、７．
０５〜７．３３（ｍ，５Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（
ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）。

【０２２０】 ５−［（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロピルオキシ］−２−クロ
ロ−３−ブロモピリジンｐ−トルエンスルホン酸２１を、以下のように調製した
。

【０２２１】 実施例２１Ｃからの生成物（１３７ｍｇ、０．３１０ミリモル）のＣＨ_２Ｃｌ _２ （５ｍＬ）溶液を、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（６５ｍｇ、０．３４２
ミリモル）で処理し、６０℃で終夜還流した。次に、溶液に窒素をバブルするこ
とにより、溶媒を除去した。エチルエーテル（３０ｍＬ）を加え、５分間攪拌し
た。エーテルをデカントし、手順を繰り返した。次いで、それを真空中で乾燥し
て、白色の固体を２１として得た。融点１６２〜１６４℃；ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ
／ｅ ３４１（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，４００ＭＨｚ）δ：２．４
０（ｓ，３Ｈ）、３．１６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、３．９９（ｍ，１Ｈ）、
４．１４（ｄｄ，Ｊ＝６，１１Ｈｚ，１Ｈ）、４．３０（ｄｄ，Ｊ＝３，１２Ｈ
ｚ，１Ｈ）、７．３２〜７．４６（ｍ，７Ｈ）、７．６８〜７．８０（ｍ，２Ｈ
）、７．８１（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）；
元素分析Ｃ_１４Ｈ_１４Ｎ_２ＢｒＣｌＯ・Ｃ_７Ｈ_８Ｏ_３Ｓの計算値：Ｃ，４９．０
９；Ｈ，４．３２；Ｎ，５．４５；実測値：Ｃ，４９．１０；Ｈ，４．３１；Ｎ
，５．３５；［α］^２５Ｄ＝＋３０°（ｃ＝０．４５，ＭｅＯＨ）。

【０２２２】 実施例２２ ５−［（Ｓ）−２−ジメチルアミノ−３−フェニル−１−プロピルオキシ］−
２−クロロ−３−ブロモピリジンｐ−トルエンスルホン酸２２を、以下のように
合成した。

【０２２３】 始めに、５−［（Ｓ）−２−ジメチルアミノ−３−フェニル−１−プロピルオ
キシ］−２−クロロ−３−ブロモピリジン２２Ａを、以下のように作製した。

【０２２４】 生成物２１Ｃ（２４２ｍｇ、０．５４８ミリモル）をホルムアルデヒド（水中
に３７重量％、７ｍＬ）およびギ酸（４ｍＬ）の混合物中に溶かした溶液を、６
５℃で終夜攪拌した。減圧下、４５℃で、余分な試薬を除去した。残渣にＮａＯ
Ｈ水溶液（１Ｎ）を加え、ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いて３回抽出を行った。ＣＨ_２Ｃｌ _２ 抽出物を合わせて、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮
した。残渣を、９５／５のＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨを用いるシリカゲルのフラッ
シュクロマトグラフィにかけて、２２Ａを淡黄色の油（８４％、１７０ｍｇ）と
して得た。ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ３６９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【０２２５】 次いで、５−［（Ｓ）−２−ジメチルアミノ−３−フェニル−１−プロピルオ
キシ］−２−クロロ−３−ブロモピリジンｐ−トルエンスルホン酸２２Ｂを、以
下のように調製した。

【０２２６】 室温の、生成物２２Ａ（１７０ｍｇ、０．４５９ミリモル）の酢酸エチル（１
ｍＬ）溶液を、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（９６ｍｇ、０．５０５ミリモ
ル）で処理し、５分間攪拌した。次いで、エチルエーテル（３０ｍＬ）を加え、
さらに５分間攪拌した。エーテルをデカントし、手順を繰り返した。次いで、残
渣を真空中で乾燥して、２２を白色の吸湿性の固体として得た。融点４５〜４７
℃；ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｅ ３６９（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，３
００ＭＨｚ）δ：２．３９（ｓ，３Ｈ）、３．０６（ｓ，６Ｈ）、３．１３（ｍ
，１Ｈ）、３．３７（ｄｄ，Ｊ＝５，１４Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２（ｍ，１Ｈ）
、４．１８（ｄｄ，Ｊ＝６，１２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３０（ｄｄ，Ｊ＝３，１２
Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０〜７．４３（ｍ，７Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，
２Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ
）；元素分析Ｃ_１６Ｈ_１８Ｎ_２ＢｒＣｌＯ・１．１５Ｃ_７Ｈ_８Ｏ_３Ｓ・０．６０
Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，４９．９３；Ｈ，４．９５；Ｎ，４．８４；実測値：Ｃ，
４９．８２；Ｈ，４．８８；Ｎ，４．７２；［α］^２５Ｄ＝＋５８°（ｃ＝３．
０，ＭｅＯＨ）。

【０２２７】 実施例２３ ５−［（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロピルオキシ］−２−クロ
ロ−３−（４−ビニルピリジニル）ピリジンジ−ｐ−トルエンスルホン酸２３を
、以下のように合成した。

【０２２８】 始めに、５−［（Ｓ）−２−Ｎ−ＢＯＣ−アミノ−３−フェニル−１−プロピ
ルオキシ］−２−クロロ−３−（４−ビニルピリジニル）ピリジン２３Ａを、以
下のように調製した。

【０２２９】 生成物２１Ａ（６７０ｍｇ、１．５２ミリモル）、４−ビニルピリジン（０．
２５ｍＬ、２．２８ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３４ｍｇ、０．１５
２ミリモル）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（９２ｍｇ、０．３０４ミリモル）
、およびトリエチルアミン（０．７６ｍＬ、５．４７ミリモル）をアセトニトリ
ル（２０ｍＬ）に溶かした溶液を、１００℃で終夜還流した。反応混合物を、酢
酸エチルで希釈し、飽和炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ _４ ）、濾過し、濃縮した。残渣を、３０％の酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラ
ッシュクロマトグラフィにかけて、２３Ａを淡黄色の固体（８０％、５６５ｍｇ
）として得た。ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ４６６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【０２３０】 次いで、５−［（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロピルオキシ］−
２−クロロ−３−（４−ビニルピリジニル）ピリジンジ−ｐ−トルエンスルホン
酸２３を、以下のように調製した。

【０２３１】 生成物２３Ａ（１５１ｍｇ、０．３２５ミリモル）の酢酸エチル（１ｍＬ）溶
液を、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１３０ｍｇ、０．６８４ミリモル）で
処理し、５分間攪拌した。次に、エチルエーテル（３０ｍＬ）を加え、さらに５
分間攪拌した。エーテルをデカントし、手順を繰り返した。次いで、残渣を真空
中で乾燥して、２３を淡黄色の固体として得た。融点２２９〜２３１℃；ＭＳ（
ＥＳＩ^＋）ｍ／ｅ ３６６（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，４００ＭＨｚ
）δ：２．３５（ｓ，６Ｈ）、３．１８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、４．０３（
ｍ，１Ｈ）、４．２０（ｄｄ，Ｊ＝６，１０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５（ｄｄ，Ｊ
＝３，１１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３〜７．４６（ｍ，９Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ
＝８Ｈｚ，４Ｈ）、７．７６（ｍ，２Ｈ）、８．０６（ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ，４Ｈ）
、８．６５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）；元素分析Ｃ_２１Ｈ_２０Ｎ_３ＣｌＯ・２Ｃ _７ Ｈ_８Ｏ_３Ｓの計算値：Ｃ，５９．１９；Ｈ，５．１１；Ｎ，５．９２；実測値
：Ｃ，５８．９８；Ｈ，４．９６；Ｎ，５．８５；［α］^２５Ｄ＝＋１８°（ｃ
＝０．８０，ＭｅＯＨ）。

【０２３２】 実施例２４ ５−［（Ｓ）−２−Ｎ−ジメチル−アミノ−３−フェニル−１−プロピルオキ
シ］−２−クロロ−３−（４−ビニルピリジニル）ピリジンジ−ｐ−トルエンス
ルホン酸２４を、以下の手順に従って合成した。

【０２３３】 始めに、５−［（Ｓ）−２−Ｎ−ジメチル−アミノ−３−フェニル−１−プロ
ピルオキシ］−２−クロロ−３−（４−ビニルピリジニル）ピリジン２４Ａを、
以下のように調製した。

【０２３４】 生成物２３Ａ（４００ｍｇ、０．８６０ミリモル）をホルムアルデヒド（水中
に３７重量％、１４ｍＬ）とギ酸（８ｍＬ）の混合物中に溶かした溶液を、６５
℃で終夜攪拌した。次いで、減圧下、４５℃で余分な試薬を除去した。残渣にＮ
ａＯＨ水溶液（１Ｎ）を加え、ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いて３回抽出を行った。ＣＨ_２ Ｃｌ_２抽出物を合わせて、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、
濃縮した。残渣を、９５／５のＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨを用いるシリカゲルのフ
ラッシュクロマトグラフィにかけて、２４Ａを淡黄色の油（６７％、２２６ｍｇ
）として得た。ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ３９４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【０２３５】 次いで、５−［（Ｓ）−２−Ｎ−ジメチル−アミノ−３−フェニル−１−プロ
ピルオキシ］−２−クロロ−３−（４−ビニルピリジニル）ピリジンジ−ｐ−ト
ルエンスルホン酸２４を、以下のように作製した。 室温の、生成物２４Ａ（２
２０ｍｇ、０．５５９ミリモル）の酢酸エチル（１ｍＬ）溶液を、ｐ−トルエン
スルホン酸一水和物（２２４ｍｇ、１．１８ミリモル）で処理し、５分間攪拌し
た。次いで、エチルエーテル（３０ｍＬ）を加え、さらに５分間攪拌した。エー
テルをデカントし、手順を繰り返した。次いで、残渣を真空中で乾燥して、２４
を淡黄色の固体として得た。融点８１〜８３℃；ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｅ ３９
４（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，３００ＭＨｚ）δ：２．３１（ｓ，６
Ｈ）、３．０７（ｓ，３Ｈ）、３．１０（ｓ，３Ｈ）、３．３５（ｍ，２Ｈ）、
４．０２〜４．３７（ｍ，３Ｈ）、７．１２〜７．４０（ｍ，１０Ｈ）、７．６
（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，４Ｈ）、７．７０（ｍ，１Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、８
．０４〜８．０６（ｍ，３Ｈ）、８．６４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）；元素分析
Ｃ_２３Ｈ_２４Ｎ_３ＣｌＯ・２．２０Ｃ_７Ｈ_８Ｏ_３Ｓ・１．４５Ｈ_２Ｏの計算値：
Ｃ，５７．７３；Ｈ，５．６１；Ｎ，５．２６；実測値：Ｃ，５７．４２；Ｈ，
５．６４；Ｎ，４．９５；［α］^２５Ｄ＝＋４２°（ｃ＝１．８，ＭｅＯＨ）。

【０２３６】 実施例２５ ５−［（Ｓ）−２−メチルアミノ−３−フェニル−１−プロピルオキシ］−２
−クロロ−３−（４−ビニルピリジニル）ピリジンジ−ｐ−トルエンスルホン酸
２５を、以下の手順に従って合成した。

【０２３７】 始めに、５−［（Ｓ）−２−Ｎ−ＢＯＣ−メチルアミノ−３−フェニル−１−
プロピルオキシ］−２−クロロ−３−ブロモピリジン２５Ａを、以下のように作
製した。

【０２３８】 室温の、生成物２１Ｃ（６７０ｍｇ、１．５２ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ
）溶液を、ナトリウム水和物（６０％の鉱油分散液、１０９ｍｇ、４．５５ミリ
モル）で処理し、２０分間攪拌した。次いで、ヨードメタン（０．７６ｍＬ、１
２．２ミリモル）を加え、室温で終夜攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（６
ｍＬ）を加えることにより、反応をクエンチした。また飽和炭酸ナトリウム（１
０ｍＬ）も加えた。減圧下で、ＴＨＦおよび余分なヨードメタンを除去した。水
相を、ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いて３回抽出にかけた。ＣＨ_２Ｃｌ_２抽出物を合わせて
、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣を、１０
％の酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィに
かけて、淡黄色の油２５Ａ（９７％、６７０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３ ）ｍ／ｅ４５５（Ｍ＋Ｈ）^＋、４７２（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。

【０２３９】 次に、５−［（Ｓ）−２−Ｎ−ＢＯＣ−メチルアミノ−３−フェニル−１−プ
ロピルオキシ］−２−クロロ−３−（４−ビニルピリジニル）ピリジン２５Ｂを
、以下のように調製した。

【０２４０】 生成物２５Ａ（５６０ｍｇ、１．２３ミリモル）、４−ビニルピリジン（０．
２０ｍＬ、１．８４ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２７ｍｇ、０．１２
ミリモル）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（７５ｍｇ、０．２４ミリモル）、お
よびトリエチルアミン（０．６２ｍＬ、４．４３ミリモル）をアセトニトリル（
２０ｍＬ）に溶かした溶液を、１００℃で終夜還流した。次に、反応混合物を酢
酸エチルで希釈し、飽和炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ _４ ）、濾過し、濃縮した。残渣を、３０％の酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラ
ッシュクロマトグラフィにかけて、２５Ｂ（２４％、１４１ｍｇ）を得た。ＭＳ
（ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ４８０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【０２４１】 次に、５−［（Ｓ）−２−メチルアミノ−３−フェニル−１−プロピルオキシ
］−２−クロロ−３−（４−ビニルピリジニル）ピリジンジ−ｐ−トルエンスル
ホン酸２５を、以下のように作製した。

【０２４２】 ２５Ｂからの生成物（１３８ｍｇ、０．２８８ミリモル）の酢酸エチル（１ｍ
Ｌ）溶液を、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１１５ｍｇ、０．６０５ミリモ
ル）で処理し、５分間攪拌した。次に、エチルエーテル（３０ｍＬ）を加え、さ
らに５分間攪拌した。エーテルをデカントし、手順を繰り返した。次いで、残渣
を真空中で乾燥して、２５を淡黄色の固体として得た。融点８１〜８３℃；ＭＳ
（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｅ ３８０（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，４００ＭＨ
ｚ）δ：２．３２（ｓ，６Ｈ）、２．８７（ｓ，３Ｈ）、３．０７〜３．１３（
ｍ，２Ｈ）、３．９１（ｍ，１Ｈ）、４．１６（ｄｄ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ，１Ｈ
）、４．３６（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２〜７．４２（ｍ，１０Ｈ）
、７．６０〜７．７８（ｍ，５Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，４Ｈ）、８．
６４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）；元素分析Ｃ_２２Ｈ_２２Ｎ_３ＣｌＯ・２．１Ｃ_７ Ｈ_８Ｏ_３Ｓ・１．３Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，５７．６３；Ｈ，５．４６；Ｎ，５．
４９；実測値：Ｃ，５７．６１；Ｈ，５．６３；Ｎ，５．３２；［α］^２５Ｄ＝
＋２８°（ｃ＝１．４，ＭｅＯＨ）。

【０２４３】 実施例２６ ５−［（Ｓ）−２−アミノ−１−プロピルオキシ］−２−クロロピリジンｐ−
トルエンスルホン酸２６を、以下の手順に従って合成した。

【０２４４】 始めに、２−［（Ｓ）−Ｎ−ＢＯＣ］−プロパノール２６Ａを、以下のように
調製した。０℃の、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−アラニン（２５
ｇ、１３２ミリモル）の無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液を、ボラン（１ＭのＴＨ
Ｆ溶液、２００ｍＬ）で４５分間かけて処理した。次いで、氷浴を取り外し、反
応混合物を室温で３時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３溶液をゆっくりと加えて反
応をクエンチした。次いで、得られた溶液を終夜攪拌した。次に、減圧下で溶媒
を除去した。残りの水相を、エチルエーテルを用いて４回抽出にかけた。エーテ
ル抽出物を合わせて、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮
した。残渣を、３０％の酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルのフラッシュ
クロマトグラフィにかけて、白色の固体２６Ａ（６２％、１４．３ｇ）を得た。
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ １７６（Ｍ＋Ｈ）^＋、１９３（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋； ^１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ：１．１６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３
Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）、３．５９（ｂｓ，１Ｈ）、３．７０（ｂｓ，１Ｈ
）、３．８０（ｂｓ，１Ｈ）。

【０２４５】 次いで、２−［（Ｓ）−Ｎ−ＢＯＣ］−プロパノールトシラート２６Ｂを、以
下のように作製した。

【０２４６】 室温の、実施例２６Ａからの生成物（１４．２ｇ、８１．１ミリモル）のＣＨ _２ Ｃｌ_２（３００ｍＬ）溶液を、トリエチルアミン（１８．０ｍＬ、１３０ミリ
モル）および塩化ｐ−トルエンスルホニル（１９．３ｇ、１０１ミリモル）で処
理し、次いで終夜攪拌した。反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈して３００ｍＬと
し、水、５％のＮａＨＣＯ_３、およびブラインで洗浄した。次いで、残渣を乾燥
し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣を、３０％の酢酸エチル／ヘキサン
を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィにかけて、白色の固体２６Ｂ
（７２％、１９．３ｇ）を得た。ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ ３４７（Ｍ＋Ｎ
Ｈ_４）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ：１．１６（ｄ，Ｊ＝
７Ｈｚ，３Ｈ）、１．４１（ｓ，９Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、３．８５〜４
．０７（ｍ，３Ｈ）、４．５７（ｂｓ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２
Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）。

【０２４７】 次に、５−［（Ｓ）−２−Ｎ−ＢＯＣ−アミノ−１−プロピルオキシ］−２−
クロロピリジン２６Ｃを、以下のように調製した。

【０２４８】 生成物２６Ｂ（７００ｍｇ、２．１３ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を
、水酸化カリウム（２９８ｍｇ、５．３２ミリモル）および２−クロロ−５−ヒ
ドロキシルピリジン（３４４ｍｇ、２．６６ミリモル）で処理し、次いで、８５
℃で終夜攪拌した。次に、減圧下、６０℃で、ＤＭＦを除去した。残渣を、Ｈ_２ ＯとＣＨ_２Ｃｌ_２の混合物中に溶解させた。有機層を水およびブラインで洗浄し
、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣を、２０％の酢酸エチ
ル／ヘキサンを用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィにかけて、淡黄
色の固体２６Ｃ（２３％、１４３ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ
２８７（Ｍ＋Ｈ）^＋、３０４（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３
００ＭＨｚ）δ：１．３０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、
３．９３〜４．０８（ｍ，３Ｈ）、４．６８（ｂｓ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ
＝２Ｈｚ，２Ｈ）、８．０７（ｍ，１Ｈ）。

【０２４９】 次いで、５−［（Ｓ）−２−アミノ−１−プロピルオキシ］−２−クロロピリ
ジン２６Ｄを、以下のように調製した。

【０２５０】 生成物２６Ｃ（７３０ｍｇ、２．５５ミリモル）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）
溶液を、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）で処理し、室温で終夜攪拌した。次いで、
減圧下で、溶媒および余分な試薬を除去した。残渣を、飽和炭酸ナトリウム溶液
中に溶解させ、ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いて３回抽出にかけた。ＣＨ_２Ｃｌ_２抽出物を
合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣を、９５／５／０．
５のＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ／ＮＨ_４ＯＨを用いるシリカゲルのフラッシュク
ロマトグラフィにかけて、淡黄色の油２６Ｄ（７２％、３４０ｍｇ）を得た。Ｍ
Ｓ（ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ１８７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【０２５１】 次いで、５−［（Ｓ）−２−アミノ−１−プロピルオキシ］−２−クロロピリ
ジンｐ−トルエンスルホン酸２６を、以下のように作製した。

【０２５２】 生成物２６Ｄ（８０ｍｇ、０．４２９ミリモル）の酢酸エチル（１ｍＬ）溶液
を、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（８６ｍｇ、０．４５２ミリモル）で処理
し、５分間攪拌した。次いで、エチルエーテル（３０ｍｌ）を加え、さらに５分
間攪拌した。エーテルをデカントし、手順を繰り返した。次いで、残渣を真空中
で乾燥して、２６を白色の固体として得た。融点１７７〜１７９℃；ＭＳ（ＣＩ
／ＮＨ_３）ｍ／ｅ １８７（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，３００ＭＨｚ
）δ：１．２４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、３．６６（
ｍ，１Ｈ）、３．９４（ｄｄ，Ｊ＝７，１０Ｈｚ，１Ｈ）、４．１４（ｄｄ，Ｊ
＝４，１１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．２５〜７．
３５（ｍ，２Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝３
Ｈｚ，１Ｈ）。元素分析Ｃ_８Ｈ_１１Ｎ_２ＣｌＯ・Ｃ_７Ｈ_８Ｏ_３Ｓの計算値：Ｃ，
５０．２０；Ｈ，５．３３；Ｎ，７．８０；実測値：Ｃ，５０．０１；Ｈ，５．
２３；Ｎ，７．４９；［α］^２５Ｄ＝−２．８°（ｃ＝０．８２，ＭｅＯＨ）。

【０２５３】 実施例２７ ５−［（Ｓ）−２−ジメチルアミノ−１−プロピルオキシ］−２−クロロピリ
ジンｐ−トルエンスルホン酸２７を、以下の手順に従って合成した。

【０２５４】 始めに、５−［（Ｓ）−２−ジメチルアミノ−１−プロピルオキシ］−２−ク
ロロピリジン２７Ａを、以下のように作製した。

【０２５５】 生成物２６Ｄ（２６０ｍｇ、１．３９ミリモル）をホルムアルデヒド（水中に
３７重量％、８ｍＬ）とギ酸（４．２ｍＬ）の混合物中に溶かした溶液を、６５
℃で終夜攪拌した。減圧下、４５℃で、余分な試薬を除去した。残渣にＮａＯＨ
水溶液（１Ｎ）を加え、ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いて３回抽出を行った。ＣＨ_２Ｃｌ_２ 抽出物を合わせて、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮し
た。残渣を、９０／１０／１のＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨを用いるシ
リカゲルのフラッシュクロマトグラフィにかけて、２７Ａ（４６％、１５５ｍｇ
）を得た。ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ２１５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【０２５６】 次に、５−［（Ｓ）−２−ジメチルアミノ−１−プロピルオキシ］−２−クロ
ロ−ピリジンｐ−トルエンスルホン酸２７を、以下のように作製した。

【０２５７】 室温の、生成物２７Ａ（１５０ｍｇ、０．７０１ミリモル）の酢酸エチル（１
ｍＬ）溶液を、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１４０ｍｇ、０．７３６ミリ
モル）で処理し、５分間攪拌した。次に、エチルエーテル（３０ｍＬ）を加え、
さらに５分間攪拌した。エーテルをデカントし、手順を繰り返した。次いで、残
渣を真空中で乾燥して、２７を白色の吸湿性の固体として得た。融点８０〜８２
℃；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ ２１５（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ
，３００ＭＨｚ）δ：１．４２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ
）、２．９１（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，６Ｈ）、３．９１（ｍ，１Ｈ）、４．２８（ｄ
ｄ，Ｊ＝６，１１Ｈｚ，１Ｈ）、４．４０（ｄｄ，Ｊ＝４，１２Ｈｚ，１Ｈ）、
７．３７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４４〜７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．６
９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）；元素分析Ｃ _１０ Ｈ_１５Ｎ_２ＣｌＯ・１．０３Ｃ_７Ｈ_８Ｏ_３Ｓ・０．０８Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ
，５２．５３；Ｈ，５．９９；Ｎ，７．１１；実測値：Ｃ，５２．９３；Ｈ，５
．８８；Ｎ，６．７１；［α］^２５Ｄ＝−３．３°（ｃ＝１．３，ＭｅＯＨ）。

【０２５８】 実施例２８ ５−［（Ｒ）−２−メチルアミノ−１−プロピルオキシ］−２−クロロピリジ
ンｐ−トルエンスルホン酸２８を、以下の方法に従って合成した。

【０２５９】 始めに、５−［（Ｒ）−２−Ｎ−ＢＯＣ−メチルアミノ−１−プロピルオキシ
］−２−クロロピリジン２８Ａを、以下のように調製した。

【０２６０】 室温の、生成物２６Ｃ（１８０ｍｇ、０．６２８ミリモル）のＴＨＦ（８ｍＬ
）溶液を、ナトリウム水和物（６０％の鉱油分散液、７５ｍｇ、１．８８ミリモ
ル）で処理し、２０分間攪拌した。次いで、ヨードメタン（０．３１ｍＬ、５．
０２ミリモル）を加え、室温で終夜攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（６ｍ
Ｌ）を加えることにより、反応をクエンチした。また飽和炭酸ナトリウム（１０
ｍＬ）も加えた。減圧下で、ＴＨＦおよび余分なヨードメタンを除去した。水相
を、ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いて３回抽出にかけた。ＣＨ_２Ｃｌ_２抽出物を合わせて、
ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣を、１５％
の酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィにか
けて、淡黄色の油２８Ａ（８０％、１６０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３）
ｍ／ｅ ３０１（Ｍ＋Ｈ）^＋、３１８（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ_３，３００ＭＨｚ）δ：１．２５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、１．４６（ｓ，
９Ｈ）、２．８０（ｓ，３Ｈ）、３．８９〜４．０３（ｍ，２Ｈ）、４．５６（
ｂｓ，１Ｈ）、７．１６〜７．２６（ｍ，２Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，
１Ｈ）。

【０２６１】 次いで、５−［（Ｒ）−２−メチルアミノ−１−プロピルオキシ］−２−クロ
ロピリジンｐ−トルエンスルホン酸２８を、以下のように調製した。

【０２６２】 実施例２８Ａからの生成物（１４７ｍｇ、０．４８９ミリモル）のＣＨ_２Ｃｌ _２ （８ｍＬ）溶液を、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１０２ｍｇ、０．５３
６ミリモル）で処理し、６０℃で終夜還流した。次に、溶液中に窒素をバブルす
ることにより、溶媒を除去した。エチルエーテル（３０ｍＬ）を加え、５分間攪
拌した。エーテルをデカントし、手順を繰り返した。次いで、残渣を真空中で乾
燥して、２８を淡黄色の固体として得た。融点６５〜６７℃；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ _３ ）ｍ／ｅ ２０１（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，５００ＭＨｚ）δ：
１．４５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、２．７８（ｓ，３
Ｈ）、３．７４（ｍ，１Ｈ）、４．２０（ｄｄ，Ｊ＝７，１１Ｈｚ，１Ｈ）、４
．３７（ｄｄ，Ｊ＝３，１０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）
、７．４４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝３，９Ｈｚ，１Ｈ
）、７．６９（ｄ，Ｊ＝８，２Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）；元素
分析Ｃ_９Ｈ_１３Ｎ_２ＣｌＯ・１．２Ｃ_７Ｈ_８Ｏ_３Ｓ・０．２Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ
，５０．８６；Ｈ，５．６４；Ｎ，６．８２；実測値：Ｃ，５０．７９；Ｈ，５
．３７；Ｎ，６．６７；［α］^２５Ｄ＝−７．４°（ｃ＝１．４，ＭｅＯＨ）。

【０２６３】 実施例２９ ５−［（Ｒ）−２−アミノ−１−プロピルオキシ］−２−フルオロピリジンｐ
−トルエンスルホン酸２９を、以下の方法に従って合成した。

【０２６４】 始めに、５−［（Ｒ）−２−Ｎ−ＢＯＣ−アミノ−１−プロピルオキシ］−２
−フルオロピリジン２９Ａを、以下のように調製した。

【０２６５】 生成物２６Ｂ（６０５ｍｇ、１．８４ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を
、水酸化カリウム（２５８ｍｇ、４．６０ミリモル）および２−フルオロ−５−
ヒドロキシルピリジン（２６０ｍｇ、２．３０ミリモル）で処理し、８５℃で終
夜攪拌した。次いで、減圧下、６０℃で、ＤＭＦを除去した。残渣を、Ｈ_２Ｏと
ＣＨ_２Ｃｌ_２の混合物中に溶解させた。有機層を、水およびブラインで洗浄した
。次いで、それを乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣を、２０％の
酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィにかけ
て、淡黄色の油２６Ａ（６７％、３３０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ
／ｅ ２７１（Ｍ＋Ｈ）^＋、２８８（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ _３ ，３００ＭＨｚ）δ：１．３１（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、１．４６（ｓ，９
Ｈ）、３．９７〜４．２３（ｍ，３Ｈ）、４．６８（ｂｓ，１Ｈ）、６．７６（
ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．８６（ｓ，１Ｈ） 次に、５−［（Ｒ
）−２−アミノ−１−プロピルオキシ］−２−フルオロピリジン２９Ｂを、以下
のように調製した。

【０２６６】 実施例２９Ａからの生成物（３６６ｍｇ、１．３６ミリモル）のＣＨ_２Ｃｌ_２ （４ｍＬ）溶液を、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）で処理し、室温で終夜攪拌した
。次に、減圧下で、溶媒および余分な試薬を除去した。残渣を、飽和炭酸ナトリ
ウム溶液中に溶解させ、ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いて３回抽出にかけた。ＣＨ_２Ｃｌ_２ 抽出物を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣を、９５／
５／０．５のＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ／ＮＨ_４ＯＨを用いるシリカゲルのフラ
ッシュクロマトグラフィにかけて、黄色の油２９Ｂ（７２％、１６６ｍｇ）を得
た。ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ１７１Ｍ＋Ｈ）^＋、１８８（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。

【０２６７】 次いで、５−［（Ｒ）−２−アミノ−１−プロピルオキシ］−２−フルオロピ
リジンｐ−トルエンスルホン酸２９を、以下のように調製した。

【０２６８】 生成物２９Ｂ（１６０ｍｇ、０．９７６ミリモル）の酢酸エチル（１ｍＬ）溶
液を、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１９５ｍｇ、１．０３ミリモル）で処
理し、５分間攪拌した。次いで、エチルエーテル（３０ｍｌ）を加え、さらに５
分間攪拌した。エーテルをデカントし、手順を繰り返した。次いで、残渣を真空
中で乾燥して、２９を白色の固体として得た。融点１５９〜１６１℃；ＭＳ（Ｃ
Ｉ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ １７１（Ｍ＋Ｈ）^＋、１８８（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋；^１Ｈ Ｎ
ＭＲ（Ｄ_２Ｏ，３００ＭＨｚ）δ：１．４３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、２．４
１（ｓ，３Ｈ）、３．８４（ｍ，１Ｈ）、４．１３（ｄｄ，Ｊ＝７，１０Ｈｚ，
１Ｈ）、４．３２（ｄｄ，Ｊ＝３，１０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｄｄ，Ｊ＝３
，９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．６４（ｍ，１Ｈ）
、７．７０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．８９（ｍ，１Ｈ）。元素分析Ｃ_８Ｈ _１１ Ｎ_２ＦＯ・１．１Ｃ_７Ｈ_８Ｏ_３Ｓの計算値：Ｃ，５２．４４；Ｈ，５．５５
；Ｎ，７．７９；実測値：Ｃ，５２．０９；Ｈ，５．４８；Ｎ，８．０９；［α
］^２５Ｄ＝−３．９°（ｃ＝０．７３，ＭｅＯＨ）。

【０２６９】 実施例３０ ５−［（Ｒ）−２−ジメチルアミノ−１−プロピルオキシ］−２−フルオロピ
リジンｐ−トルエンスルホン酸３０を、以下の手順に従って合成した。

【０２７０】 始めに、５−［（Ｒ）−２−ジメチルアミノ−１−プロピルオキシ］−２−フ
ルオロピリジン３０Ａを、以下のように合成した。

【０２７１】 生成物２９Ａ（１０８ｍｇ、０．６３５ミリモル）をホルムアルデヒド（水中
に３７重量％、４ｍＬ）とギ酸（２．６ｍＬ）の混合物中に溶かした溶液を、６
５℃で終夜攪拌した。減圧下、４５℃で、余分な試薬を除去した。残渣にＮａＯ
Ｈ水溶液（１Ｎ）を加え、ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いて３回抽出にかけた。ＣＨ_２Ｃｌ _２ 抽出物を合わせて、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮
した。残渣を、９５／５／０．５のＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨを用い
るシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィにかけて、淡黄色の油３０Ａ（５３
％、６７ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ１９９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【０２７２】 次いで、５−［（Ｒ）−２−ジメチルアミノ−１−プロピルオキシ］−２−フ
ルオロピリジンｐ−トルエンスルホン酸３０を、以下のように調製した。

【０２７３】 生成物３０Ａ（６０ｍｇ、０．３０３ミリモル）の酢酸エチル（１ｍＬ）溶液
を、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（６０ｍｇ、０．３１８ミリモル）で処理
し、５分間攪拌した。次いでエチルエーテル（３０ｍＬ）を加え、さらに５分間
攪拌した。エーテルをデカントし、手順を繰り返した。次いで、残渣を真空中で
乾燥して、３０を白色の固体として得た。融点１０７〜１０９℃；ＭＳ（ＡＰＣ
Ｉ^＋）ｍ／ｅ １９９（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，５００ＭＨｚ）δ
：１．４３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、２．９２（ｓ，
６Ｈ）、３．９０（ｍ，１Ｈ）、４．２７（ｄｄ，Ｊ＝８，１１Ｈｚ，１Ｈ）、
４．４０（ｄｄ，Ｊ＝４，１２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｍ，１Ｈ）、７．３６
〜７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．６８〜７．７２（ｍ，２
Ｈ）、７．９０（ｄｄ，Ｊ＝１，３Ｈｚ，１Ｈ）；元素分析Ｃ_１０Ｈ_１５Ｎ_２Ｆ
Ｏ・Ｃ_７Ｈ_８Ｏ_３Ｓの計算値：Ｃ，５５．１２；Ｈ，６．２５；Ｎ，７．５６；
実測値：Ｃ，５４．８８；Ｈ，６．１７；Ｎ，７．２９；［α］^２５Ｄ＝−１０
°（ｃ＝０．３０，ＭｅＯＨ）。

【０２７４】 実施例３１ ５−［（Ｒ）−２−メチルアミノ−１−プロピルオキシ］−２−フルオロピリ
ジンｐ−トルエンスルホン酸３１を、以下の手順に従って合成した。

【０２７５】 始めに、５−［（Ｒ）−２−Ｎ−ＢＯＣ−メチルアミノ−１−プロピルオキシ
］−２−フルオロ−ピリジン３１Ａを、以下のように作製した。

【０２７６】 生成物２９Ａ（３２０ｍｇ、１．１９ミリモル）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を
、ナトリウム水和物（６０％の鉱油分散液、１４２ｍｇ、３．５６ミリモル）で
処理し、２０分間攪拌した。次いで、ヨードメタン（０．５９ｍＬ、１１．３ミ
リモル）を加え、室温で終夜攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（６ｍＬ）を
加えることにより、反応をクエンチした。また飽和炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）
も加えた。減圧下で、ＴＨＦおよび余分なヨードメタンを除去した。水相を、Ｃ
Ｈ_２Ｃｌ_２を用いて３回抽出にかけた。ＣＨ_２Ｃｌ_２抽出物を合わせてブライン
で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣を、１５％の酢酸エ
チル／ヘキサンを用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィにかけて、透
明な油３１Ａ（６６％、２３０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ ２
８５（Ｍ＋Ｈ）^＋、３０２（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３０
０ＭＨｚ）δ：１．２５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）、２
．８０（ｓ，３Ｈ）、３．９０〜４．０３（ｍ，２Ｈ）、４．５３（ｂｒ，１Ｈ
）、６．８５（ｄｄ，Ｊ＝３，９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．８
１（ｓ，１Ｈ）。

【０２７７】 次いで、５−［（Ｒ）−２−メチルアミノ−１−プロピルオキシ］−２−フル
オロピリジンｐ−トルエンスルホン酸３１を、以下のように調製した。

【０２７８】 生成物３１Ａ（２２３ｍｇ、０．７８５ミリモル）のＣＨ_２Ｃｌ_２（８ｍＬ）
溶液を、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１６４ｍｇ、０．８６３ミリモル）
で処理し、６０℃で終夜還流した。次に、溶液中に窒素をバブルすることにより
、溶媒を除去した。エチルエーテル（３０ｍＬ）を加え、５分間攪拌した。エー
テルをデカントし、手順を繰り返した。次いで、残渣を真空中で乾燥して、３１
を白色の固体として得た。融点８７〜８９℃；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ １
８５（Ｍ＋Ｈ）^＋、２０２（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，５００Ｍ
Ｈｚ）δ：１．４５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、２．７
８（ｓ，３Ｈ）、３．７３（ｍ，１Ｈ）、４．１８（ｄｄ，Ｊ＝６，１０Ｈｚ，
１Ｈ）、４．３５（ｄｄ，Ｊ＝３，１０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｄｄ，Ｊ＝３
，９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．６１（ｍ，１Ｈ）
、７．６８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）；元
素分析Ｃ_９Ｈ_１３Ｎ_２ＦＯ・Ｃ_７Ｈ_８Ｏ_３Ｓの計算値：Ｃ，５３．９２；Ｈ，５
．９４；Ｎ，７．８６；実測値：Ｃ，５３．６９；Ｈ，５．９６；Ｎ，７．７２
；［α］^２５Ｄ＝−８．６°（ｃ＝１．０，ＭｅＯＨ）。

【０２７９】 実施例３２ ５−［（Ｒ）−２−アミノ−１−プロピルオキシ］−２−クロロ−３−ブロモ
ピリジンｐ−トルエンスルホン酸３２を、以下の手順に従って合成した。

【０２８０】 始めに、５−［（Ｒ）−２−Ｎ−ＢＯＣ−アミノ−１−プロピルオキシ］−２
−クロロ−３−ブロモピリジン３２Ａを、以下のように調製した。

【０２８１】 生成物２６Ｂ（３．１４ｇ、９．５４ミリモル）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液を
、水酸化カリウム（１．３３ｇ、２３．８ミリモル）および２−クロロ−３−ブ
ロモ−５−ヒドロキシルピリジン（２．４９ｇ、１１．９ミリモル）で処理し、
次いで、８５℃で終夜攪拌した。減圧下、６０℃で、ＤＭＦを除去した。残渣を
、Ｈ_２ＯとＣＨ_２Ｃｌ_２の混合物中に溶解させた。有機層を、水で２回、ブライ
ンで１回洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣を、１５％の
酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィにかけ
て、白色の固体３２Ａ（５１％、１．７７ｇ）を得た。ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ
／ｅ３６５（Ｍ＋Ｈ）^＋、３８２（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。

【０２８２】 次いで、５−［（Ｒ）−２−アミノ−１−プロピルオキシ］−２−クロロ−３
−ブロモピリジンｐ−トルエンスルホン酸３２を、以下のように調製した。

【０２８３】 生成物３２Ａ（１０３ｍｇ、０．２８２ミリモル）のＣＨ_２Ｃｌ_２（８ｍＬ）
溶液を、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（５９ｍｇ、０．３１０ミリモル）で
処理し、６０℃で終夜還流した。次いで、溶液中に窒素をバブルすることにより
、溶媒を除去した。エチルエーテル（３０ｍＬ）を加え、５分間攪拌した。エー
テルをデカントし、手順を繰り返した。次いで、残渣を真空中で乾燥して、３２
を白色の固体として得た。融点１５９〜１６１℃；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ
２６５（Ｍ＋Ｈ）^＋、２８２（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，５０
０ＭＨｚ）δ：１．４４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、３
．８５（ｍ，１Ｈ）、４．１４（ｄｄ，Ｊ＝７，１０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３２（
ｄｄ，Ｊ＝３，１１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．６
９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９（
ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）；元素分析Ｃ_８Ｈ_１０Ｎ_２ＢｒＣｌＯ・Ｃ_７Ｈ_８Ｏ_３Ｓ
・０．４Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，４１．４９；Ｈ，４．２６；Ｎ，６．３０；実測
値：Ｃ，４０．２２；Ｈ，３．９０；Ｎ，６．１９；［α］^２５Ｄ＝−６．６°
（ｃ＝２．２，ＭｅＯＨ）。

【０２８４】 実施例３３ ５−［（Ｒ）−２−ジメチルアミノ−１−プロピルオキシ］−２−クロロ−３
−ブロモピリジンｐ−トルエンスルホン酸３３を、以下の手順に従って合成した
。

【０２８５】 始めに、５−［（Ｒ）−２−ジメチルアミノ−１−プロピルオキシ］−２−ク
ロロ−３−ブロモピリジン３３Ａを、以下のように作製した。

【０２８６】 生成物３２Ａ（２１８ｍｇ、０．５９６ミリモル）をホルムアルデヒド（水中
に３７重量％、７ｍＬ）とギ酸（４ｍＬ）の混合物中に溶かした溶液を、６５℃
で終夜攪拌した。減圧下、４５℃で、余分な試薬を除去した。残渣にＮａＯＨ水
溶液（１Ｎ）を加え、ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いて３回抽出を行った。ＣＨ_２Ｃｌ_２抽
出物を合わせて、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した
。残渣を、９５／５／０．５のＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨを用いるシ
リカゲルのフラッシュクロマトグラフィにかけて、３３Ａを淡黄色の油（５８％
、１０２ｍｇ）として得た。ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ２９３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【０２８７】 次いで、５−［（Ｒ）−２−ジメチルアミノ−１−プロピルオキシ］−２−ク
ロロ−３−ブロモピリジンｐ−トルエンスルホン酸３３を、以下のように調製し
た。

【０２８８】 室温の、生成物３３Ａ（１０２ｍｇ、０．３４９ミリモル）の酢酸エチル（１
ｍＬ）溶液を、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（７３ｍｇ、０．３８４ミリモ
ル）で処理し、５分間攪拌した。次いで、ジエチルエーテル（３０ｍＬ）を加え
、さらに５分間攪拌した。エーテルをデカントし、手順を繰り返した。次いで、
残渣を真空中で乾燥して、３３を吸湿性の固体として得た。ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３ ）ｍ／ｅ ２９３（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，５００ＭＨｚ）δ：１
．４３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、２．９１（ｄ，Ｊ＝
３７Ｈｚ，６Ｈ）、３．９０（ｍ，１Ｈ）、４．２６（ｄｄ，Ｊ＝８，１２Ｈｚ
，１Ｈ）、４．３８（ｄｄ，Ｊ＝４，１２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８
Ｈｚ，２Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ
，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）；元素分析Ｃ_１０Ｈ_１４Ｎ_２Ｂｒ
ＣｌＯ・１．１Ｃ_７Ｈ_８Ｏ_３Ｓ・０．２Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，４３．６９；Ｈ，
４．８１；Ｎ，５．７６；実測値：Ｃ，４３．６６；Ｈ，４．６２；Ｎ，５．４
７；［α］^２５Ｄ＝−０．８７°（ｃ＝０．６９，ＭｅＯＨ）。

【０２８９】 実施例３４ ５−［（Ｒ）−２−メチルアミノ−１−プロピルオキシ］−２−クロロ−３−
ブロモピリジンｐ−トルエンスルホン酸３４を、以下の手順に従って合成した。

【０２９０】 始めに、５−［（Ｒ）−２−Ｎ−ＢＯＣ−メチルアミノ−１−プロピルオキシ
］−２−クロロ−３−ブロモピリジン３４Ａを、以下のように合成した。

【０２９１】 室温の、生成物３２Ａ（２２５ｍｇ、０．６１５ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍ
Ｌ）溶液を、ナトリウム水和物（６０％の鉱油分散液、７４ｍｇ、１．８５ミリ
モル）で処理し、２０分間攪拌した。次に、ヨードメタン（０．３１ｍＬ、４．
９２ミリモル）を加え、室温で終夜攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（６ｍ
Ｌ）を加えることにより、反応をクエンチした。また飽和炭酸ナトリウム（１０
ｍＬ）も加えた。減圧下で、ＴＨＦおよび余分なヨードメタンを除去した。水相
を、ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いて３回抽出にかけた。ＣＨ_２Ｃｌ_２抽出物を合わせて、
ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣を、１０％
の酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィにか
けて、淡黄色の油３４Ａ（８３％、１９５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３）
ｍ／ｅ ３７９（Ｍ＋Ｈ）^＋、３９６（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ_３，３００ＭＨｚ）δ：１．２５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）、１．４６（ｓ，
９Ｈ）、２．８１（ｓ，３Ｈ）、３．８９〜４．０６（ｍ，２Ｈ）、４．５０（
ｂｓ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝２，１
Ｈ）。

【０２９２】 次いで、５−［（Ｒ）−２−メチルアミノ−１−プロピルオキシ］−２−クロ
ロ−３−ブロモピリジンｐ−トルエンスルホン酸３４を、以下のように調製した
。

【０２９３】 生成物３４Ａ（１９４ｍｇ、０．５１１ミリモル）のＣＨ_２Ｃｌ_２（８ｍＬ）
溶液を、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１０７ｍｇ、０．５６３ミリモル）
で処理し、６０℃で終夜還流した。次いで、溶液中に窒素をバブルすることによ
り、溶媒を除去した。エチルエーテル（３０ｍＬ）を加え、５分間攪拌した。エ
ーテルをデカントし、手順を繰り返した。次いで、残渣を真空中で乾燥して、３
４を吸湿性の白色固体として得た。融点４２〜４４℃；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ
／ｅ ２７９（Ｍ＋Ｈ）^＋、２９６（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，
５００ＭＨｚ）δ：１．４４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）
、２．７８（ｓ，３Ｈ）、３．７３（ｍ，１Ｈ）、４．１８（ｄｄ，Ｊ＝６，１
０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６（ｄｄ，Ｊ＝３，１０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，
Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝
３Ｈｚ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）；元素分析Ｃ_９Ｈ_１２Ｎ_２ ＢｒＣｌＯ・Ｃ_７Ｈ_８Ｏ_３Ｓの計算値：Ｃ，４２．５４；Ｈ，４．４６；Ｎ，６
．２０；実測値：Ｃ，４２．６１；Ｈ，４．６７；Ｎ，５．９８；［α］^２５Ｄ
＝−５．８°（ｃ＝０．６５，ＭｅＯＨ）。

【０２９４】 実施例３５ ５−［（Ｒ）−２−アミノ−１−プロピルオキシ］−２−クロロ−３−メチル
ピリジンｐ−トルエンスルホン酸３５を、以下の手順に従って合成した。

【０２９５】 始めに、５−［（Ｒ）−２−Ｎ−ＢＯＣ−アミノ−１−プロピルオキシ］−２
−クロロ−３−メチルピリジン３５Ａを、以下のように調製した。

【０２９６】 生成物２６Ｂ（１．３２ｇ、４．０１ミリモル）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を
、水酸化カリウム（５６１ｍｇ、１０．０ミリモル）および２−クロロ−３−メ
チル−５−ヒドロキシルピリジン（７２０ｍｇ、５．０２ミリモル）で処理し、
次いで、８５℃で終夜攪拌した。減圧下、６０℃で、ＤＭＦを除去した。残渣を
、Ｈ_２ＯとＣＨ_２Ｃｌ_２の混合物中に溶解させた。有機層を、水およびブライン
で洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣を、２０％の
酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィにかけ
て、白色の固体３５Ａ（３５％、４２４ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ
／ｅ３０１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【０２９７】 次いで、５−［（Ｒ）−２−アミノ−１−プロピルオキシ］−２−クロロ−３
−メチルピリジンｐ−トルエンスルホン酸３５を、以下のように調製した。

【０２９８】 生成物３５Ａ（７６ｍｇ、０．２５３ミリモル）のＣＨ_２Ｃｌ_２（８ｍＬ）溶
液を、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（５３ｍｇ、０．２７９ミリモル）で処
理し、６０℃で終夜還流した。次に、溶液中に窒素をバブルすることにより、溶
媒を除去した。エチルエーテル（３０ｍＬ）を加え、５分間攪拌した。エーテル
をデカントし、手順を繰り返した。次いで、残渣を真空中で乾燥して、白色の固
体３５を得た。融点１５６〜１５８℃；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ ２０１（
Ｍ＋Ｈ）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，５００ＭＨｚ）δ：１．４２（ｄ，Ｊ＝７
Ｈｚ，３Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、３．８２（ｍ，
１Ｈ）、４．０９（ｄｄ，Ｊ＝７，１２Ｈｚ，１Ｈ）、４．２８（ｄｄ，Ｊ＝３
，１０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝
２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝３Ｈ
ｚ，１Ｈ）；元素分析Ｃ_９Ｈ_１３Ｎ_２ＣｌＯ・１．２Ｃ_７Ｈ_８Ｏ_３Ｓ・０．２Ｈ _２ Ｏの計算値：Ｃ，５０．８６；Ｈ，５．６４；Ｎ，６．８２；実測値：Ｃ，５
０．６８；Ｈ，５．５３；Ｎ，６．７０；［α］^２５Ｄ＝−４．４°（ｃ＝０．
７５，ＭｅＯＨ）。

【０２９９】 実施例３６ ５−［（Ｒ）−２−ジメチルアミノ−１−プロピルオキシ］−２−クロロ−３
−メチルピリジンｐ−トルエンスルホン酸３６を、以下の手順に従って合成した
。

【０３００】 始めに、５−［（Ｒ）−２−ジメチルアミノ−１−プロピルオキシ］−２−ク
ロロ−３−メチルピリジン３６Ａを、以下のように調製した。

【０３０１】 生成物３５Ａ（１４６ｍｇ、０．４８６ミリモル）をホルムアルデヒド（水中
に３７重量％、７ｍＬ）とギ酸（４ｍＬ）の混合物中に溶かした溶液を、６５℃
で終夜攪拌した。減圧下、４５℃で、余分な試薬を除去した。残渣にＮａＯＨ水
溶液（１Ｎ）を加え、ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いて３回抽出にかけた。ＣＨ_２Ｃｌ_２抽
出物を合わせて、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した
。残渣を、９５／５／０．５のＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨを用いるシ
リカゲルのフラッシュクロマトグラフィにかけて、３６Ａを淡黄色の油（５４％
、６０ｍｇ）として得た。ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ２２９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【０３０２】 次いで、５−［（Ｒ）−２−ジメチルアミノ−１−プロピルオキシ］−２−ク
ロロ−３−メチルピリジンｐ−トルエンスルホン酸３６を、以下のように調製し
た。

【０３０３】 室温の、生成物３６Ａ（６０ｍｇ、０．２６３ミリモル）の酢酸エチル（１ｍ
Ｌ）溶液を、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（５５ｍｇ、０．２８９ミリモル
）で処理し、５分間攪拌した。次に、エチルエーテル（３０ｍＬ）を加え、さら
に５分間攪拌した。エーテルをデカントし、手順を繰り返した。次いで、残渣を
真空中で乾燥して、３６を白色の固体として得た。融点８７〜８９℃；ＭＳ（Ｃ
Ｉ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ ２２９（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，３００ＭＨ
ｚ）δ：１．４３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、２．３９
（ｓ，３Ｈ）、２．９１（ｓ，６Ｈ）、３．９０（ｍ，１Ｈ）、４．２４（ｄｄ
，Ｊ＝８，１２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４２（ｄｄ，Ｊ＝３，１１Ｈｚ，１Ｈ）、７
．３８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６
８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）；元素分析Ｃ _１１ Ｈ_１７Ｎ_２ＣｌＯ・１．１Ｃ_７Ｈ_８Ｏ_３Ｓ・０．２Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，５
３．２６；Ｈ，６．２６；Ｎ，６．６４；実測値：Ｃ，５３．１７；Ｈ，６．２
７；Ｎ，６．６０；［α］^２５Ｄ＝−４．６°（ｃ＝０．８０，ＭｅＯＨ）。

【０３０４】 実施例３７ ５−［（Ｒ）−２−メチルアミノ−１−プロピルオキシ］−２−クロロ−３−
メチルピリジンｐ−トルエンスルホン酸３７を、以下の手順に従って合成した。

【０３０５】 始めに、５−［（Ｒ）−２−Ｎ−ＢＯＣ−メチルアミノ−１−プロピルオキシ
］−２−クロロ−３−メチルピリジン３７Ａを、以下のように調製した。

【０３０６】 室温の、生成物３５Ａ（１８３ｍｇ、０．６０８ミリモル）のＴＨＦ（８ｍＬ
）溶液を、ナトリウム水和物（６０％の鉱油分散液、７３ｍｇ、１．８３ミリモ
ル）で処理し、２０分間攪拌した。次に、ヨードメタン（０．３１ｍＬ、４．８
７ミリモル）を加え、室温で終夜攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（６ｍＬ
）を加えることにより、反応をクエンチした。また飽和炭酸ナトリウム（１０ｍ
Ｌ）も加えた。減圧下で、ＴＨＦおよび余分なヨードメタンを除去した。水相を
、ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いて３回抽出にかけた。ＣＨ_２Ｃｌ_２抽出物を合わせて、ブ
ラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣を、１５％の
酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィにかけ
て、透明の油３７Ａ（７９％、１５２ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／
ｅ ３１５（Ｍ＋Ｈ）^＋、３３２（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３ ，３００ＭＨｚ）δ：１．２５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ
）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、２．８０（ｓ，３Ｈ）、３．８９〜４．０３（ｍ，
２Ｈ）、４．５１（ｂｓ，１Ｈ）、７．１０（ｂｓ，１Ｈ）、７．８９（ｂｓ，
１Ｈ）。

【０３０７】 次いで、５−［（Ｒ）−２−メチルアミノ−１−プロピルオキシ］−２−クロ
ロ−３−メチルピリジンｐ−トルエンスルホン酸３７を、以下のように調製した
。

【０３０８】 生成物３７Ａ（１５２ｍｇ、０．４８３ミリモル）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ
）溶液を、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１０１ｍｇ、０．５３２ミリモル
）で処理し、６０℃で終夜還流した。溶液中に窒素をバブルすることにより、溶
媒を除去した。エチルエーテル（３０ｍＬ）を加え、５分間攪拌した。エーテル
をデカントし、手順を繰り返した。次いで、残渣を真空中で乾燥して、３７を吸
湿性の白色固体として得た。ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ ２１５（Ｍ＋Ｈ）^＋ ；^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，５００ＭＨｚ）δ：１．４４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ
）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、２．７７（ｓ，３Ｈ）、３
．７２（ｍ，１Ｈ）、４．１９（ｄｄ，Ｊ＝７，１１Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７（
ｄｄ，Ｊ＝３，１０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４
５（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．９４（
ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）；元素分析Ｃ_１０Ｈ_１５Ｎ_２ＣｌＯ・１．６Ｃ_７Ｈ_８Ｏ _３ Ｓ・０．８Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，５０．４６；Ｈ，５．８７；Ｎ，５．５５；
実測値：Ｃ，５０．７４；Ｈ，６．０８；Ｎ，５．２８；［α］^２５Ｄ＝−４．
９°（ｃ＝３．９，ＭｅＯＨ）。

【０３０９】 実施例３８ ５−［（Ｒ）−２−アミノ−１−プロピルオキシ］−２−クロロ−３−（４−
ビニルピリジニル）ピリジンｐ−トルエンスルホン酸３８を、以下の手順に従っ
て合成した。

【０３１０】 始めに、５−［（Ｒ）−２−Ｎ−ＢＯＣ−アミノ−１−プロピルオキシ］−２
−クロロ−３−（４−ビニルピリジニル）ピリジン３８Ａを、以下のように調製
した。

【０３１１】 生成物３２Ａ（１．１９ｇ、３．２５ミリモル）、４−ビニルピリジン（０．
４４ｍＬ、４．０７ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２９ｍｇ、０．１３
０ミリモル）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（７９ｍｇ、０．２６０ミリモル）
、およびトリエチルアミン（１．６２ｍＬ、１１．７ミリモル）をアセトニトリ
ル（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、１００℃で２日間還流した。次いで、反応混
合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥し（
ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣を、３０％の酢酸エチル／ヘキサンを用
いるフラッシュクロマトグラフィにかけて、３８Ａを白色の固体（４８％、６１
０ｍｇ）として得た。ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ３９０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【０３１２】 次に、５−［（Ｒ）−２−アミノ−１−プロピルオキシ］−２−クロロ−３−
（４−ビニルピリジニル）ピリジン３８Ｂを、以下のように調製した。

【０３１３】 生成物３８Ａ（１２８ｍｇ、０．３２９ミリモル）のＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍＬ）
溶液を、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）で処理し、室温で終夜攪拌した。減圧下で
、溶媒および余分な試薬を除去した。残渣を、飽和炭酸ナトリウム溶液中に溶解
させ、ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いて３回抽出にかけた。ＣＨ_２Ｃｌ_２抽出物を合わせて
乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣を、９５／５／０．５のＣＨ_２ Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ／ＮＨ_４ＯＨを用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラ
フィにかけて、淡黄色の固体３８Ｂ（６１％、５８ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＣＩ／
ＮＨ_３）ｍ／ｅ２９０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【０３１４】 次いで、５−［（Ｒ）−２−アミノ−１−プロピルオキシ］−２−クロロ−３
−（４−ビニルピリジニル）ピリジンｐ−トルエンスルホン酸３８を、以下のよ
うに調製した。

【０３１５】 生成物３８Ｂ（５８ｍｇ、０．２０１ミリモル）の酢酸エチル（１ｍＬ）溶液
を、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（４２ｍｇ、０．２２１ミリモル）で処理
し、５分間攪拌した。次に、エチルエーテル（３０ｍＬ）を加え、さらに５分間
攪拌した。エーテルをデカントし、手順を繰り返した。次いで、残渣を真空中で
乾燥して、３８を淡黄色の固体として得た。融点４７〜４９℃；ＭＳ（ＣＩ／Ｎ
Ｈ_３）ｍ／ｅ ２９０（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，５００ＭＨｚ）δ
：１．４８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、３．８７（ｍ，
１Ｈ）、４．１４（ｍ，１Ｈ）、４．３１（ｄｄ，Ｊ＝４，１０Ｈｚ，１Ｈ）、
７．１０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．
４５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，２Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．６
８（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、８．４５（
ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）；元素分析Ｃ_１５Ｈ_１６Ｎ_３ＣｌＯ・１．１９Ｃ_７Ｈ_８ Ｏ_３Ｓ・０．９５Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，５４．７５；Ｈ，５．４０；Ｎ，８．２
１；実測値：Ｃ，５４．４３；Ｈ，５．３６；Ｎ，８．６１；［α］^２５Ｄ＝−
１．６°（ｃ＝０．５５，ＭｅＯＨ）。

【０３１６】 実施例３９ ５−［（Ｒ）−２−Ｎ−ジメチルアミノ−１−プロピルオキシ］−２−クロロ
−３−（４−ビニルピリジニル）ピリジンｐ−トルエンスルホン酸３９を、以下
の手順に従って合成した。

【０３１７】 始めに、５−［（Ｒ）−２−Ｎ−ジメチルアミノ−１−プロピルオキシ］−２
−クロロ−３−（４−ビニルピリジニル）ピリジン３９Ａを、以下のように調製
した。

【０３１８】 生成物３８Ａ（３００ｍｇ、０．７７１ミリモル）をホルムアルデヒド（水中
に３７重量％、７ｍＬ）とギ酸（４ｍＬ）の混合物中に溶かした溶液を、６５℃
で終夜攪拌した。減圧下、４５℃で、余分な試薬を除去した。次いで、残渣にＮ
ａＯＨ水溶液（１Ｎ）を加え、ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いて３回抽出を行った。ＣＨ_２ Ｃｌ_２抽出物を合わせて、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、
濃縮した。残渣を、９５／５／０．５のＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨを
用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィにかけて、３９Ａを黄色の油（
５８％、１４３ｍｇ）として得た。ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ３１８（Ｍ＋Ｈ
）^＋。

【０３１９】 次いで、５−［（Ｒ）−２−Ｎ−ジメチルアミノ−１−プロピルオキシ］−２
−クロロ−３−（４−ビニルピリジニル）ピリジンｐ−トルエンスルホン酸３９
を、以下のように調製した。

【０３２０】 室温の、生成物３９Ａ（１４０ｍｇ、０．４４２ミリモル）の酢酸エチル（１
ｍＬ）溶液を、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（８８ｍｇ、０．４６２ミリモ
ル）で処理し、５分間攪拌した。エチルエーテル（３０ｍＬ）を加え、さらに５
分間攪拌した。エーテルをデカントし、手順を繰り返した。次いで、それを真空
中で乾燥して、３９を淡黄色の固体として得た。融点８１〜８３℃；ＭＳ（ＣＩ
／ＮＨ_３）ｍ／ｅ ３１８（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，５００ＭＨｚ
）δ：１．４７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．９５（
ｓ，６Ｈ）、３．８９（ｍ，１Ｈ）、４．２２（ｄｄ，Ｊ＝８，１１Ｈｚ，１Ｈ
）、４．３３（ｄｄ，Ｊ＝３，１１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ
，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、７．４
２（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ，２Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，
１Ｈ），；元素分析Ｃ_１７Ｈ_２０Ｎ_３ＣｌＯ・１．４５Ｃ_７Ｈ_８Ｏ_３Ｓ・０．４
５Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，５６．６５；Ｈ，５．６９；Ｎ，７．３０；実測値：Ｃ
，５６．３６；Ｈ，５．８３；Ｎ，７．５０；［α］^２５Ｄ＝−２．８０°（ｃ
＝１．２，ＭｅＯＨ）。

【０３２１】 実施例４０ ５−［（Ｒ）−２−メチルアミノ−１−プロピルオキシ］−２−クロロ−３−
（４−ビニルピリジニル）ピリジンｐ−トルエンスルホン酸４０を、以下の手順
に従って合成した。

【０３２２】 始めに、５−［（Ｒ）−２−Ｎ−ＢＯＣ−メチルアミノ−１−プロピルオキシ
］−２−クロロ−３−ブロモピリジン４０Ａを、以下のように調製した。

【０３２３】 室温の、生成物３４Ａ（４４０ｍｇ、１．２０ミリモル）のＴＨＦ（１５ｍＬ
）溶液を、ナトリウム水和物（６０％の鉱油分散液、１４４ｍｇ、３．６１ミリ
モル）で処理し、２０分間攪拌した。次いで、ヨードメタン（０．６０ｍＬ、９
．６０ミリモル）を加え、室温で終夜攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（６
ｍＬ）を加えることにより、反応をクエンチした。また飽和炭酸ナトリウム（１
０ｍＬ）も加えた。減圧下で、ＴＨＦおよび余分なヨードメタンを除去した。水
相を、ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いて３回抽出にかけた。ＣＨ_２Ｃｌ_２抽出物を合わせて
、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣を、１０
％の酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィに
かけて、淡黄色の油４０Ａ（７２％、３３０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３ ）ｍ／ｅ４５５（Ｍ＋Ｈ）^＋、４７２（Ｍ＋ＮＨ４）^＋。

【０３２４】 次いで、５−［（Ｒ）−２−Ｎ−ＢＯＣ−メチルアミノ−１−プロピルオキシ
］−２−クロロ−３−（４−ビニルピリジニル）ピリジン４０Ｂを、以下のよう
に作製した。

【０３２５】 生成物４０Ａ（２３０ｍｇ、０．６０６ミリモル）、４−ビニルピリジン（０
．０８２ｍＬ、０．７５７ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１０ｍｇ、０
．０４５ミリモル）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（４２ｍｇ、０．１３８ミリ
モル）、およびトリエチルアミン（０．３０ｍＬ、２．１８ミリモル）をアセト
ニトリル（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、１００℃で２日間還流した。反応混合
物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｍ
ｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣を、３０％の酢酸エチル／ヘキサンを用い
るフラッシュクロマトグラフィにかけて、４０Ｂ（３４％、８４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ４０４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【０３２６】 次いで、５−［（Ｒ）−２−メチルアミノ−１−プロピルオキシ］−２−クロ
ロ−３−（４−ビニルピリジニル）ピリジンジ−ｐ−トルエンスルホン酸４０を
、以下のように作製した。

【０３２７】 生成物４０Ｂ（７１ｍｇ、０．１７６ミリモル）の酢酸エチル（１ｍＬ）溶液
を、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（７０ｍｇ、０．３６８ミリモル）で処理
し、５分間攪拌した。次いで、エチルエーテル（３０ｍＬ）を加え、さらに５分
間攪拌した。エーテルをデカントし、手順を繰り返した。次いで、残渣を真空中
で乾燥して、４０を淡黄色の固体として得た。融点６６〜６８℃；ＭＳ（ＣＩ／
ＮＨ_３）ｍ／ｅ ３０４（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，４００ＭＨｚ）
δ：１．４９（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、２．３３（ｓ，６Ｈ）、２．８２（ｓ
，３Ｈ）、３．７７（ｍ，１Ｈ）、４．２４（ｄｄ，Ｊ＝６，１１Ｈｚ，１Ｈ）
、４．４１（ｄｄ，Ｊ＝３，１１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，４
Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，４Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．７３（
ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，２Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、８．０４（ｄ，
Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、８．６０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）；元素分析Ｃ_１６Ｈ_{１ ８} Ｎ_３ＣｌＯ・２．１Ｃ_７Ｈ_８Ｏ_３Ｓ・１．４Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，５３．３９
；Ｈ，５．４９；Ｎ，６．０８；実測値：Ｃ，５３．３８；Ｈ，５．４８；Ｎ，
６．０１；［α］^２５Ｄ＝−４．５°（ｃ＝１．１，ＭｅＯＨ）。

【０３２８】 実施例４１ ５−［（Ｒ）−２−エチルアミノ−１−プロピルオキシ］−２−クロロピリジ
ンｐ−トルエンスルホン酸４１を、以下の手順に従って合成した。

【０３２９】 始めに、５−［（Ｒ）−２−Ｎ−ＢＯＣ−エチルアミノ−１−プロピルオキシ
］−２−クロロピリジン４１Ａを、以下のように作製した。

【０３３０】 室温の、生成物２６Ｃ（２９８ｍｇ、１．０４ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ
）溶液を、ナトリウム水和物（６０％の鉱油分散液、１２５ｍｇ、３．１２ミリ
モル）で処理し、２０分間攪拌した。ヨードメタン（０．６７ｍＬ、８．３２ミ
リモル）を加え、次いで、溶液を終夜室温で攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶
液（６ｍＬ）を加えることにより、反応をクエンチした。また飽和炭酸ナトリウ
ム（１０ｍＬ）も加えた。減圧下で、ＴＨＦおよび余分なヨードメタンを除去し
た。水相を、ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いて３回抽出にかけた。ＣＨ_２Ｃｌ_２抽出物を合
わせて、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣を
、１０％の酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィにかけて
、透明な油４１Ａ（５４％、１７８ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ
３１５（Ｍ＋Ｈ）^＋、３３２（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，
３００ＭＨｚ）δ：１．１２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、１．３１（ｄ，Ｊ＝７
Ｈｚ，３Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）、３．２２（ｂｓ，２Ｈ）、３．９５（ｍ
，１Ｈ）、４．０９（ｍ，１Ｈ）、４．３０（ｂｓ，１Ｈ）、７．１８〜７．２
６（ｍ，２Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）。

【０３３１】 次いで、５−［（Ｒ）−２−エチルアミノ−１−プロピルオキシ］−２−クロ
ロピリジンｐ−トルエンスルホン酸４１を、以下のように作製した。

【０３３２】 生成物４１Ａ（１７７ｍｇ、０．５６３ミリモル）のＣＨ_２Ｃｌ_２（８ｍＬ）
溶液を、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１１８ｍｇ、０．６２１ミリモル）
で処理し、６０℃で終夜還流した。溶液中に窒素をバブルすることにより、溶媒
を除去した。エチルエーテル（３０ｍＬ）を加え、５分間攪拌した。エーテルを
デカントし、手順を繰り返した。次いで、それを真空中で乾燥して、４１を白色
の吸湿性の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｅ ２１５（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１ Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，４００ＭＨｚ）δ：１．３３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、
１．４５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、３．１８（ｍ，２
Ｈ）、３．７５（ｍ，１Ｈ）、４．１６（ｄｄ，Ｊ＝７，１１Ｈｚ，１Ｈ）、４
．３２（ｄｄ，Ｊ＝３，１１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）
、７．３９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄｄ，Ｊ＝３，９Ｈｚ，１Ｈ
）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８，２Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）；元素
分析Ｃ_１０Ｈ_１５Ｎ_２ＣｌＯ・１．２Ｃ_７Ｈ_８Ｏ_３Ｓ・０．３Ｈ_２Ｏの計算値：
Ｃ，５１．７９；Ｈ，５．９５；Ｎ，６．５６；実測値：Ｃ，５１．８６；Ｈ，
６．１８；Ｎ，６．５３；［α］^２５Ｄ＝−５．６°（ｃ＝１．５，ＭｅＯＨ）
。

【０３３３】 実施例４２ ５−［（Ｒ）−２−（１−プロピル）アミノ−１−プロピルオキシ］−２−ク
ロロピリジンｐ−トルエンスルホン酸４２を、以下の手順に従って調製した。

【０３３４】 始めに、５−［（Ｒ）−２−Ｎ−ＢＯＣ−（１−プロピル）アミノ−１−プロ
ピルオキシ］−２−クロロピリジン４２Ａを、以下のように作製した。

【０３３５】 室温の、生成物２６Ｃ（２９０ｍｇ、１．０１ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ
）溶液を、ナトリウム水和物（６０％の鉱油分散液、１２２ｍｇ、３．０４ミリ
モル）で処理し、２０分間攪拌した。１−ヨードプロパン（０．７８ｍＬ、８．
０９ミリモル）を加え、室温で終夜攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（６ｍ
Ｌ）を加えることにより反応をクエンチした。また飽和炭酸ナトリウム（１０ｍ
Ｌ）も加えた。減圧下で、ＴＨＦおよび余分な試薬を除去した。水相を、ＣＨ_２ Ｃｌ_２を用いて３回抽出にかけた。ＣＨ_２Ｃｌ_２抽出物を合わせて、ブラインで
洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣を、１５％の酢酸エチ
ル／ヘキサンを用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィにかけて、透明
な油４２Ａ（３９％、１３０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ３２９
（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【０３３６】 次いで、５−［（Ｒ）−２−（１−プロピル）アミノ−１−プロピルオキシ］
−２−クロロピリジンｐ−トルエンスルホン酸４２を、以下のように作製した。
生成物４２Ａ（１２７ｍｇ、０．３８７ミリモル）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）
溶液を、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（８９ｍｇ、０．４６８ミリモル）で
処理し、６０℃で終夜還流した。溶液中に窒素をバブルすることにより、溶媒を
除去した。次に、エチルエーテル（３０ｍＬ）を加え、５分間攪拌した。エーテ
ルをデカントし、手順を繰り返した。次いで、それを真空中で乾燥して、４２を
白色の吸湿性の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｅ ２２９（Ｍ＋Ｈ）^＋ ；^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，４００ＭＨｚ）δ：０．９５〜１．００（ｍ，３Ｈ）
、１．４５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、１．６７〜１．７７（ｍ，２Ｈ）、２．
３７（ｓ，３Ｈ）、３．０２〜３．１２（ｍ，２Ｈ）、３．７６（ｍ，１Ｈ）、
４．１７（ｄｄ，Ｊ＝６，１１Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４（ｄｄ，Ｊ＝３，１１Ｈ
ｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４４〜７．４８（ｍ，２
Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、８．０６（ｍ，１Ｈ）；元素分析Ｃ _１１ Ｈ_１７Ｎ_２ＣｌＯ・１．２５Ｃ_７Ｈ_８Ｏ_３Ｓ・０．４Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，
５２．５８；Ｈ，６．２１；Ｎ，６．２１；実測値：Ｃ，５２．６３；Ｈ，６．
３０；Ｎ，６．０３；［α］^２５Ｄ＝＋３．１°（ｃ＝０．１６，ＭｅＯＨ）。

【０３３７】 実施例４３ ５−（３−アミノ−１−ブチルオキシ）−２−フルオロピリジンｐ−トルエン
スルホン酸４３を、以下の手順に従って合成した。

【０３３８】 ３−（Ｎ−（ＢＯＣ）アミノ）酪酸４３Ａを、以下のように作製した。室温の
、３−アミノ酪酸（２．０ｇ、１９．４ミリモル）のＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）
溶液を、トリエチルアミン（１３．４ｍＬ、９７ミリモル）およびジ−ｔｅｒｔ
−ブチルジカルボナート（４．４４ｇ、２０．４ミリモル）で処理し、終夜攪拌
した。ＴＨＦ（４０ｍＬ）を導入し、２時間還流した。次いで、反応混合物を蒸
発にかけて、粗生成物４３Ａ（１１０％、４．３５ｇ）を得た。ＭＳ（ＣＩ／Ｎ
Ｈ_３）ｍ／ｅ２０４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【０３３９】 次に、３−（Ｎ−ＢＯＣ）−ブタノール４３Ｂを、以下のように作製した。

【０３４０】 ０℃の、４３Ａからの生成物（４．３０ｇ、２１．０ミリモル）の無水ＴＨＦ
（１５ｍＬ）溶液を、ボラン（１ＭのＴＨＦ溶液、３２ｍＬ）で４５分間かけて
処理した。次いで、氷浴を取り外し、反応混合物を室温で３時間攪拌した。飽和
ＮａＨＣＯ_３溶液をゆっくりと加えて反応をクエンチした。次いで、得られた溶
液を終夜攪拌した。減圧下で溶媒を除去した。残りの水相を、エチルエーテルを
用いて４回抽出にかけた。エーテル抽出物を合わせて、ブラインで洗浄し、乾燥
し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣を、９５／５のＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ _３ ＯＨを用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィにかけて、黄色の油４
３Ｂ（２５％、９８０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ １９０（Ｍ
＋Ｈ）^＋、２０７（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ
）δ：１．１９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．７４〜
１．８７（ｍ，２Ｈ）、３．３４（ｂｓ，１Ｈ）、３．６２（ｂｓ，１Ｈ）、３
．９０（ｂｓ，１Ｈ）、４．４１（ｂｓ，１Ｈ）。

【０３４１】 次に、４−メチルベンゼンスルホン酸３−（Ｎ−（ＢＯＣ）アミノ）ブチル４
３Ｃを、以下のように作製した。

【０３４２】 室温の、生成物４３Ｂ（９７０ｍｇ、５．１３ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ
）溶液を、ナトリウム無水物（２４６ｍｇ、６．１６ミリモル）および塩化ｐ−
トルエンスルホニル（１．０８ｇ、５．６５ミリモル）で処理し、終夜攪拌した
。反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈して５０ｍＬとし、水、５％のＮａＨＣＯ_３ 、およびブラインで洗浄した。次いで、それを乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、
濃縮した。残渣を、２０％の酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルのフラッ
シュクロマトグラフィにかけて、白色の固体４３Ｃ（６５％、１．１４ｇ）を得
た。ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ ３４４（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ：１．１２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、１．４１（
ｓ，９Ｈ）、１．７５〜１．８６（ｍ，２Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、３．６
８（ｍ，１Ｈ）、４．０８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、４．３２（ｂｓ，１Ｈ）
、７．３５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，２Ｈ）。

【０３４３】 次いで、５−（（３−（Ｎ−（ＢＯＣ）アミノ）−１−ブチルオキシ）−２−
フルオロピリジン４３Ｄを、以下のように作製した。

【０３４４】 生成物４３Ｃ（９９０ｍｇ、２．８９ミリモル）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を
、水酸化カリウム（４０５ｍｇ、７．２３ミリモル）および２−フルオロ−５−
ヒドロキシルピリジン（３５９ｍｇ、３．１７ミリモル）で処理し、次いで、８
５℃で終夜攪拌した。減圧下、６０℃で、ＤＭＦを除去した。残渣を、Ｈ_２Ｏと
ＣＨ_２Ｃｌ_２の混合物中に溶解させた。有機層を水およびブラインで洗浄した。
次いで、それを乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣を、２０％の酢
酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィにかけて
、淡黄色の固体４３Ｄ（３４％、２８０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ
／ｅ ２８５（Ｍ＋Ｈ）^＋、３０２（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ _３ ，３００ＭＨｚ）δ：１．２２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、１．４２（ｓ，９
Ｈ）、１．８６〜２．００（ｍ，２Ｈ）、３．９１（ｍ，１Ｈ）、４．０２〜４
．０９（ｍ，２Ｈ）、４．５７（ｂｓ，１Ｈ）、６．８５（ｄｄ，Ｊ＝３，９Ｈ
ｚ，１Ｈ）、７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．８２（ｄｄ，Ｊ＝２，３Ｈｚ，１Ｈ）
。

【０３４５】 次いで、５−（３−Ｎ−ＢＯＣ−アミノ−１−ブチルオキシ］−２−フルオロ
ピリジン４３Ｅを、以下のように作製した。

【０３４６】 実施例４３Ｄからの生成物（２７０ｍｇ、０．９５１ミリモル）のＣＨ_２Ｃｌ _２ （５ｍＬ）溶液を、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）で処理し、室温で終夜攪拌し
た。減圧下で、溶媒および余分な試薬を除去した。残渣を飽和炭酸ナトリウム溶
液に溶解させ、ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いて３回抽出にかけた。ＣＨ_２Ｃｌ_２抽出物を
合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、淡黄色の油４３Ｅ（５８
％、１０２ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ１８５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【０３４７】 次いで、５−（３−アミノ−１−ブチルオキシ）−２−フルオロピリジンｐ−
トルエンスルホン酸４３を、以下のように作製した。

【０３４８】 生成物４３Ｅ（３４ｍｇ、０．１８５ミリモル）の酢酸エチル（１ｍＬ）溶液
を、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３７ｍｇ、０．１９５ミリモル）で処理
し、５分間攪拌した。次に、エチルエーテル（３０ｍｌ）を加え、さらに５分間
攪拌した。エーテルをデカントし、手順を繰り返した。次いで、残渣を真空中で
乾燥して、４３を白色の固体として得た。融点１４２〜１４４℃；ＭＳ（ＣＩ／
ＮＨ_３）ｍ／ｅ １８５（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，３００ＭＨｚ）
δ：１．３９（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、２．０８〜２．２５（ｍ，２Ｈ）、２
．４１（ｓ，３Ｈ）、３．６８（ｄｄ，Ｊ＝７，１３Ｈｚ，１Ｈ）、４．２０〜
４．３０（ｍ，２Ｈ）、４．１４（ｄｄ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８
（ｄｄ，Ｊ＝３，９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．６
１（ｍ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．８７（ｄｄ，Ｊ＝１
，３Ｈｚ，１Ｈ）。元素分析Ｃ_９Ｈ_１３Ｎ_２ＦＯ・Ｃ_７Ｈ_８Ｏ_３Ｓの計算値：Ｃ
，５３．９２；Ｈ，５．９４；Ｎ，７．８６；実測値：Ｃ，５３．８１；Ｈ，５
．８９；Ｎ，７．７２。

【０３４９】 実施例４４ ｐ−トルエンスルホン酸５−（３−アミノ−１−ブチルオキシ）−２−クロロ
ピリジン４４を、以下の手順に従って合成した。

【０３５０】 始めに、５−（３−Ｎ−（ＢＯＣ）−１−ブチルオキシ）−２−クロロピリジ
ン４４Ａを、以下のように合成した。生成物４３Ｃ（３２０ｍｇ、０．９３ミリ
モル）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を、水酸化カリウム（９２ｍｇ、１．８３ミリモ
ル）および２−クロロ−５−ヒドロキシルピリジン（１３０ｍｇ、１．０３ミリ
モル）で処理し、次いで、６０℃で４８時間攪拌した。減圧下、６０℃で、ＤＭ
Ｆを除去した。残渣を、Ｈ_２ＯとＣＨ_２Ｃｌ_２の混合物中に溶解させた。有機層
を水およびブラインで洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した
。残渣を、５０％の酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルのフラッシュクロ
マトグラフィにかけて、淡黄色の固体４４Ａ（４３％、１２０ｍｇ）を得た。Ｍ
Ｓ（ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ ３０１（Ｍ＋Ｈ）^＋、３０３（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋；^１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ：１．２２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ
）、１．４２（ｓ，９Ｈ）、１．８６〜２．０２（ｍ，２Ｈ）、３．９２（ｍ，
１Ｈ）、４．０２〜４．１２（ｍ，２Ｈ）、４．４５（ｂｓ，１Ｈ）、７．１９
（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４
（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）。

【０３５１】 次に、５−（アミノ−１−ブチルオキシ］−２−フルオロピリジンｐ−トルエ
ンスルホン酸４４を、以下のように調製した。

【０３５２】 生成物４４Ａ（６９ｍｇ、０．２６ミリモル）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）溶液
を、ｐ−トルエンスルホン酸（３１ｍｇ、０．２８ミリモル）で処理し、還流し
ながら４時間攪拌した。次に、減圧下で溶媒を除去した。エチルエーテル（３０
ｍｌ）を加え、さらに５分間攪拌した。エーテルをデカントし、手順を繰り返し
た。次いで、残渣を真空中で乾燥して、４４を白色の固体として得た。融点１９
０〜１９１℃；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ ２０１（Ｍ＋Ｈ）^＋；２１８（Ｍ
＋ＮＨ４）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，３００ＭＨｚ）δ：１．３８（ｄ，Ｊ＝
７Ｈｚ，３Ｈ）、２．０５〜２．２５（ｍ，２Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、３
．６８（ｄｄ，Ｊ＝７，１３Ｈｚ，１Ｈ）、４．２２〜４．３２（ｍ，２Ｈ）、
７．３７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．４〜７．６（ｍ，２Ｈ）、７．６
９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）。元素分析Ｃ _９ Ｈ_１３Ｎ_２ＣｌＯ・１．１Ｃ_７Ｈ_８Ｏ_３Ｓの計算値：Ｃ，５１．４２；Ｈ，５
．８１；Ｎ，７．１１；実測値：Ｃ，５１．０６；Ｈ，５．８１；Ｎ，７．１１
。

【０３５３】 実施例４５ ５−（３−ジメチルアミノ−１−ブチルオキシ］−２−クロロピリジンｐ−ト
ルエンスルホン酸４５を、以下の手順に従って合成した。

【０３５４】 始めに、５−（３−ジメチルアミノ−１−ブチルオキシ］−２−クロロピリジ
ン４５Ａを、以下のように作製した。

【０３５５】 生成物４４Ａ（１２０ｍｇ、０．４４ミリモル）のギ酸（２．５ｍＬ）溶液を
、３７％のホルマリン溶液（５ｍＬ）で処理し、得られた混合物を、５時間６０
℃に加熱した。減圧下で、溶媒および余分な試薬を除去した。残渣を飽和炭酸ナ
トリウム溶液に溶解させ、ＣＨ_２ＣＩ_２を用いて３回抽出にかけた。ＣＨ_２Ｃｌ _２ 抽出物を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、淡黄色の油４
５Ａ（５８％、１０２ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ ２２９（Ｍ
＋Ｈ）^＋、ｍ／ｅ ２３１（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３０
０ＭＨｚ）δ：１．０５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）、１．４５〜１．８５（ｍ，
４Ｈ）、２．０３（ｍ，１Ｈ）、２．２９（ｓ，６Ｈ）、４．００〜４．１５（
ｍ，２Ｈ）、７．１７〜７．２４（ｍ，２Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１
Ｈ）。

【０３５６】 次に、５−（３−ジメチルアミノ−１−ブチルオキシ］−２−クロロピリジン
ｐ−トルエンスルホン酸４５を、以下のように作製した。

【０３５７】 生成物４５Ａ（６７ｍｇ、０．２９ミリモル）の酢酸エチル（１ｍＬ）溶液を
、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３２ｍｇ、０．３０ミリモル）で処理し、
５分間攪拌した。次に、エチルエーテル（３０ｍｌ）を加え、さらに５分間攪拌
した。エーテルをデカントし、手順を繰り返した。次いで、残渣を真空中で乾燥
して、４５を白色の固体として得た。融点１００〜１０２℃；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ _３ ）ｍ／ｅ ２２９（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，３００ＭＨｚ）δ：
１．３９（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、２．０８（ｍ，１Ｈ）、２．３４（ｍ，１
Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、２．８（ｓ，６Ｈ）、３．７０（ｍ，１Ｈ）、４
．１５〜４．３２（ｍ，２Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４２
〜７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、８．０６（ｄ，
Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）。元素分析Ｃ_１１Ｈ_１７Ｎ_２ＣｌＯ・１ Ｃ_７Ｈ_８Ｏ_３Ｓの
計算値：Ｃ，５３．９３；Ｈ，６．２４；Ｎ，６．９９；実測値：Ｃ，５３．６
７；Ｈ，６．２４；Ｎ，７．０２。

【０３５８】 実施例４６ ５−（３−ジメチルアミノ−１−ブチルオキシ）−２−クロロ−３−ブロモピ
リジンｐ−トルエンスルホン酸４６を、以下の手順に従って合成した。

【０３５９】 始めに、５−（３−Ｎ−ＢＯＣ−アミノ−１−ブチルオキシ）−２−クロロ−
３−ブロモピリジン４６Ａを、以下のように作製した。生成物４３Ｃ（１．０ｇ
、２．９ミリモル）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を、水酸化カリウム（２９０ｍｇ、
５．８ミリモル）および２−クロロ−３−ブロモ−５−ヒドロキシルピリジン（
６６７ｍｇ、３．１９ミリモル）で処理し、７０℃で１６時間攪拌した。減圧下
、２５℃で、ＴＨＦを除去した。残渣を、Ｈ_２ＯとＣＨ_２Ｃｌ_２の混合物中に溶
解させた。有機層を水およびブラインで洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、
濾過し、濃縮した。残渣を、３３％の酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲル
のフラッシュクロマトグラフィにかけて、淡黄色の固体４６Ａ（３７％、４１２
ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ ３８１（Ｍ＋Ｈ）^＋、３９８（Ｍ
＋ＮＨ_４）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ：１．２２（ｄ，
Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）、１．８６〜２．０２（ｍ，２Ｈ）
、３．９２（ｍ，１Ｈ）、４．０２〜４．１２（ｍ，２Ｈ）、４．４５（ｂｓ，
１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）。

【０３６０】 次いで、５−（ジメチルアミノ−１−ブチルオキシ］−２−クロロ−３−ブロ
モピリジンｐ−トルエンスルホン酸４６Ｂを、以下のように作製した。

【０３６１】 実施例４６Ａからの生成物（８４ｍｇ、０．２２ミリモル）のギ酸（２．５ｍ
Ｌ）溶液を、３７％のホルマリン溶液（５ｍＬ）で処理し、得られた混合物を５
時間６０℃に加熱した。減圧下で、溶媒および余分な試薬を除去した。残渣を飽
和炭酸ナトリウム溶液に溶解させ、ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いて３回抽出にかけた。Ｃ
Ｈ_２Ｃｌ_２抽出物を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、淡黄
色の油を表題化合物として得た。次いで、残渣をカラムで精製した。酢酸エチル
／メタノール／水酸化アンモニウム（１０：１：０．１）で溶離して、所望の生
成物４６Ｂ（６２％、４２ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ ３０９
（Ｍ＋Ｈ）^＋、ｍ／ｅ ３１１（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，
３００ＭＨｚ）δ：１．０３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）、１．７５（ｍ，１Ｈ）
、２．０３（ｍ，１Ｈ）、２．８５（ｂｓ，１Ｈ）、２．２８（ｓ，６Ｈ）、４
．００〜４．１６（ｍ，２Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４
（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）。

【０３６２】 次いで、５−（３−ジメチルアミノ−１−ブチルオキシ］−２−クロロ−３−
ブロモピリジンｐ−トルエンスルホン酸４６を、以下のように調製した。

【０３６３】 実施例４６Ｂからの生成物（４２ｍｇ、０．１４ミリモル）の酢酸エチル（１
ｍＬ）溶液を、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２６ｍｇ、０．１５ミリモル
）で処理し、５分間攪拌した。次に、エチルエーテル（３０ｍｌ）を加え、さら
に５分間攪拌した。エーテルをデカントし、手順を繰り返した。次いで、残渣を
真空中で乾燥して、４６を白色の固体として得た。融点９５〜９７℃；ＭＳ（Ｃ
Ｉ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ ３０７（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，３００ＭＨ
ｚ）δ：１．３９（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、２．０８（ｍ，１Ｈ）、２．３４
（ｍ，１Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、２．８７（ｓ，３Ｈ）、３．７０（ｍ，
１Ｈ）、４．１５〜４．３２（ｍ，２Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）
、７．６９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、８
．０７（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）。元素分析Ｃ_１１Ｈ_１６Ｎ_２ＢｒＣｌＯ・Ｃ_７ Ｈ_８Ｏ_３Ｓの計算値：Ｃ，４５．０２；Ｈ，５．００；Ｎ，５．８４；実測値：
Ｃ，４４．８８；Ｈ，５．１５；Ｎ，５．６１。

【０３６４】 実施例４７ ５−（３−アミノ−１−ブチルオキシ）−２−クロロ−３−ブロモ−ピリジン
ｐ−トルエンスルホン酸４７を、以下の手順に従って合成した。

【０３６５】 始めに、生成物４６Ａ（９０ｍｇ、０．２４ミリモル）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍ
Ｌ）溶液を、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）で処理し、室温で終夜攪拌した。減圧
下で、溶媒および余分な試薬を除去した。残渣を飽和炭酸ナトリウム溶液に溶解
させ、ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いて３回抽出にかけた。ＣＨ_２Ｃｌ_２抽出物を合わせて
、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、淡黄色の油５−（３−アミノ−１
−ブチルオキシ）−２−クロロ−３−ブロモピリジン４７Ａを得た。次いで、残
渣をカラムで精製した。酢酸エチル／メタノール／水酸化アンモニウム（１０：
１：０．１）で溶離して、所望の生成物（５８％、３９ｍｇ）を得た。ＭＳ（Ｃ
Ｉ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ ２７９（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００
ＭＨｚ）δ：１．１９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）、１．６０〜２．００（ｍ，３
Ｈ）、３．２０（ｍ，１Ｈ）、４．０５〜４．２０（ｍ，２Ｈ）、７．５３（ｄ
，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）。

【０３６６】 次に、５−（３−アミノ−１−ブチルオキシ）−２−クロロ−３−ブロモ−ピ
リジンｐ−トルエンスルホン酸４７を、以下のように作製した。

【０３６７】 生成物４７Ａ（３９ｍｇ、０．１８５ミリモル）の酢酸エチル（１ｍＬ）溶液
を、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３７ｍｇ、０．１４ミリモル）で処理し
、５分間攪拌した。エチルエーテル（３０ｍｌ）を加え、さらに５分間攪拌した
。エーテルをデカントし、手順を繰り返した。次いで、残渣を真空中で乾燥して
、４７を白色の固体として得た。融点１４０〜１４２℃；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３）
ｍ／ｅ ２７９（Ｍ＋Ｈ）^＋；３１１（Ｍ＋ＮＨ_４）^{＋ １}Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ
，３００ＭＨｚ）δ：１．３８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、２．０８〜２．２５
（ｍ，２Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、３．６５（ｄｄ，Ｊ＝７，１３Ｈｚ，１
Ｈ）、４．２０〜４．３２（ｍ，２Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、
７．６９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、８．
０９（ｄ，Ｊ＝．０Ｈｚ，１Ｈ）。元素分析Ｃ_９Ｈ_１２Ｎ_２ＢｒＣｌＯ・Ｃ_７Ｈ _８ Ｏ_３Ｓの計算値：Ｃ，４２．５０；Ｈ，４．４３；Ｎ，６．２０；実測値：Ｃ
，４２．５８；Ｈ，４．６０；Ｎ，５．９４。

【０３６８】 実施例４８ ５−（３−ジメチルアミノ−１−ブチルオキシ］−２−クロロ−メチルピリジ
ンｐ−トルエンスルホン酸４８を、以下の手順に従って合成した。

【０３６９】 始めに、５−（３−（Ｎ−（ＢＯＣ）アミノ−１−ブチルオキシ）−２−クロ
ロ−３−メチルピリジン４８Ａを、以下のように合成した。生成物４３Ｃ（０．
８５ｇ、２．４８ミリモル）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液を、水酸化カリウム（３７
３ｍｇ、７．４ミリモル）および２−クロロ−３−メチル−５−ヒドロキシルピ
リジン（３９５ｍｇ、２．７３ミリモル）で処理し、次いで、８０℃で１６時間
攪拌した。減圧下、２５℃で、ＴＨＦを除去した。残渣を、Ｈ_２ＯとＣＨ_２Ｃｌ _２ の混合物中に溶解させた。有機層を、水およびブラインで洗浄し、次いで乾燥
し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣を、３３％の酢酸エチル／ヘキサン
を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィにかけて、淡黄色の固体４８
Ａ（３９％、２７０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ ３１５（Ｍ＋
Ｈ）^＋、３１７（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）
δ：１．２１（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）、１．８６〜２
．０２（ｍ，２Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、３．９２（ｍ，１Ｈ）、４．０２
〜４．１２（ｍ，２Ｈ）、４．４５（ｂｓ，１Ｈ）、７．１２（ｂｓ，１Ｈ）、
７．８９（ｓ，１Ｈ）。

【０３７０】 次に、５−（３−ジメチルアミノ−１−ブチルオキシ）−２−クロロ−３−メ
チルピリジン４８Ｂを、以下のように作製した。

【０３７１】 生成物４８Ａ（５７ｍｇ、０．１８ミリモル）のギ酸（１ｍＬ）溶液を、３７
％のホルマリン溶液（２．５ｍＬ）で処理し、得られた混合物を５時間７０℃に
加熱した。減圧下で、溶媒および余分な試薬を除去した。残渣を飽和炭酸ナトリ
ウム溶液に溶解させ、ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いて３回抽出にかけた。ＣＨ_２Ｃｌ_２抽
出物を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、淡黄色の油を、表
題化合物として得た。次いで、残渣をカラムで精製した。酢酸エチル／メタノー
ル／水酸化アンモニウム（１０：１：０．１）で溶離して、４８Ｂ（１００％、
６３ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ ２４３（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ：１．０９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）、
１．７８（ｍ，１Ｈ）、２．０３（ｍ，１Ｈ）、２．３５（ｓ，６Ｈ）、２．９
３（ｂｓ，１Ｈ）、４．００〜４．１５（ｍ，２Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝３Ｈ
ｚ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）。

【０３７２】 次いで、５−（３−ジメチルアミノ−１−ブチルオキシ）−２−クロロ−メチ
ルピリジンｐ−トルエンスルホン酸４８を、以下のように作製した。

【０３７３】 生成物４５Ａ（６３ｍｇ、０．２６ミリモル）の酢酸エチル（１ｍＬ）溶液を
、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（４９ｍｇ、０．２７ミリモル）で処理し、
５分間攪拌した。次いで、エチルエーテル（３０ｍｌ）を加え、さらに５分間攪
拌した。エーテルをデカントし、手順を繰り返した。次いで、残渣を真空中で乾
燥して、４８を白色の固体として得た。ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ ２４３（
Ｍ＋Ｈ）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，３００ＭＨｚ）δ：１．３９（ｄ，Ｊ＝７
Ｈｚ，３Ｈ）、２．０９（ｍ，１Ｈ）、２．３３（ｍ，１Ｈ）、２．３７（ｓ，
３Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、２．８７（ｓ，６Ｈ）、３．７０（ｍ，１Ｈ）
、４．１５〜４．２７（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．
３７（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）７．６８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．８７（
ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）。元素分析Ｃ_１２Ｈ_１９Ｎ_２ＣｌＯ・１．３Ｃ_７Ｈ_８Ｏ _３ Ｓ・Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，５２．３０；Ｈ，６．５３；Ｎ，５．７８；実測値
：Ｃ，５２．００；Ｈ，６．３３；Ｎ，６．１０。

【０３７４】 実施例４９ ５−（３−アミノ−１−ブチルオキシ）−２−クロロ−３−メチル−ピリジン
ｐ−トルエンスルホン酸４９を、以下の手順に従って合成した。

【０３７５】 生成物４８Ａ（９９ｍｇ、０．３６ミリモル）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液
を、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（７４ｍｇ、０．３９ミリモル）で処理し
、還流しながら５時間攪拌した。エタノールの容積を小さくしてから、エチルエ
ーテル（３０ｍｌ）を加え、さらに５分間攪拌した。エーテルをデカントし、手
順を繰り返した。次いで、残渣を真空中で乾燥して、４９を白色の固体として得
た。融点１６３〜１６５℃；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｅ ２１５（Ｍ＋Ｈ）^＋ 。２３２（Ｍ＋ＮＨ_４）^{＋ １}Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，３００ＭＨｚ）δ：１．３
７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、２．０２〜２．２２（ｍ，２Ｈ）、２．３３（ｓ
，３Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、３．６４（ｍ，１Ｈ）、４．１５〜４．３０
（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ
，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１
Ｈ）。元素分析Ｃ_１０Ｈ_１５Ｎ_２ＣｌＯ・１．３Ｃ_７Ｈ_８Ｏ_３Ｓ・０．５Ｈ_２Ｏ
の計算値：Ｃ，５１．２６；Ｈ，５．９５；Ｎ，６．２６；実測値：Ｃ，５１．
３５；Ｈ，５．８５；Ｎ，６．２８。

【０３７６】 実施例５０ ｉｎ ｖｉｔｒｏ 本発明の化合物を、以下に記載するように、ニコチン性アセチルコリン受容体
に対するｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにかけると、この受容体に対して有効な結合
剤であることが判明した。リガンドのニコチン性アセチルコリンチャネル受容体
への結合能を判定するｉｎ ｖｉｔｒｏプロトコルを以下のように決定した。

【０３７７】 ラット全脳由来の粗シナプス膜調製物を使用して、［^３Ｈ］−シチジン（［^３ Ｈ］−ＣＹＴ）をニューロンのニコチン性アセチルコリン受容体に結合させた（
Ｐａｂｒｅｚａ等のＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９０年、
３９：９）。使用前に、洗浄した膜を−８０℃で保管した。凍らせたアリコート
をゆっくりと解凍し、２０倍の体積の緩衝液（含：１２０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍ
ＭのＫＣｌ、２ｍＭのＭｇＣｌ_２、２ｍＭＣａＣｌ_２、５０ｍＭのＴｒｉｓ−Ｃ
ｌ；ｐＨ７．４＠４℃）に再懸濁させた。２０，０００×ｇで１５分間遠心分離
した後、ペレットを３０倍の体積の緩衝液に再懸濁させた。

【０３７８】 試験化合物を水に溶解させて１０ｍＭの保存溶液を作製した。次いで、各溶液
を緩衝液（上記のもの）で希釈し（１：１００）、さらに７段階の対数的な連続
希釈を行って１０^−５〜１０^−１１Ｍの試験溶液を作製した。

【０３７９】 最終容積５００μＬ中にその範囲の各濃度の上記試験化合物および［^３Ｈ］−
ＣＹＴ（１．２５ｎＭ）を含む３組の試験管に、ホモジェネート（１２５〜１５
０μｇのタンパク質を含有）を加えた。試料を６０分間４℃でインキュベートし
、次いで、３×４ｍＬの氷冷緩衝液を使用して予め０．５％のポリエチレンイミ
ンに浸したＷｈａｔｍａｎＧＦ／Ｂフィルターですばやく濾過した。フィルター
をＥｃｏｌｕｍｅ（登録商標）（ＩＣＮ）４ｍＬ中でカウントにかけた。非特異
的結合を、１０μＭの（−）−ニコチンの存在下で判定し、値を総結合に対する
百分率として表した。ＩＣ_５０値を、４パラメータの非線形回帰を用いて決定し
、それをＣｈｅｎｇおよびＰｒｕｓｏｆｆの補正を用いてＫ_ｉ値に変換した（Ｋ _ｉ ＝ＩＣ_５０／（１＋［リガンド］／リガンドのＫ_ｄ）。

【０３８０】 結果を表１および２に詳述する。各実施例番号は、上述の合成の実施例に対応
している。表中の実施例１〜４９は、本発明の化合物である。Ｋ_ｉ値が低いほど
、ニューロンのニコチン性アセチルコリン受容体への結合性が高くなる。

【０３８１】 ｉｎ ｖｉｖｏ ｉｎ ｖｉｖｏプロトコルを利用して、マウスにホットプレートを用いる例で
のニコチン性アセチルコリン受容体リガンドの鎮痛剤としての有効性を判定した
。

【０３８２】 マウスをグループ分けし（ｎ＝８／グループ）、それを各投与量のグループと
して利用した。薬物はすべて腹膜内投与経路によって投与した。試験薬物を水に
溶解させて６．２ｍＭの保存溶液とした。動物にこの溶液（１０ｍＬ／ｋｇ体重
）を投与し、６２マイクロモル／ｋｇの用量を与えた。保存溶液を半対数的に連
続希釈した後、より少ない投与量で同様に投与した。動物に投与してから３０分
後にホットプレートでの試験を実施した。使用したホットプレートは、自動化し
た鎮痛モニター（モデル＃ＡＨＰ１６ＡＮ、Ｏｍｎｉｔｅｃｈ Ｅｌｅｃｔｒｏ
ｎｉｃｓ，Ｉｎｃ．、オハイオ州コロンバス）である。ホットプレートの温度を
５５℃に維持し、中断時間を１８０秒とした。試験した各化合物について対照実
験を行った。１０回目の跳躍までの潜刺激期を従属的な測度として記録した。対
照群に比較して１０回目の跳躍の潜刺激期が増大したことを、有意な効果である
とみなした。

【０３８３】 以下の表１および２に、上記の手順に従って得た結果を例示する。 表１はまた、試験投与量のうちで、欄に記した用量の本発明の化合物で上記で定
義した有意な効果が認められた最小有効投与量（ＭＥＤ）も示す。有効な効果が
認められた投与量が少ないほど、化合物の効果が高い。このデータは、選択され
た本発明の化合物が６．２〜６２マイクロモル／ｋｇの範囲の投与量で有効な抗
侵害受容作用を有することを示している。

【０３８４】

【表１】

【０３８５】

【表２】

【０３８６】 引用したすべての参考文献を参照により本明細書に組み込む。

【０３８７】 本発明は、前述の説明および実施例によって例示される。当分野の技術者には
各自の見方で多くの変形形態が明らかになろう。したがって、前述の説明は例示
を限定しないものとする。前掲の特許請求の範囲および意図から逸脱しない範囲
のすべての変形形態は、本明細書に包含されるものとする。

【０３８８】 前掲の特許請求の範囲に記載の本発明の概念および範囲から外れない限り、本
明細書に記載する本発明の組成物、方法の操作および組合せ方に変化をもたせる
ことができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 ドン，リミン アメリカ合衆国、カリフオルニア・92117、 サン・デイエゴ、クレアモント・メサ・ビ ルデイング・5110、アパートメント・301 Ｆターム(参考） 4C055 AA01 BA02 BA39 CA02 CA03 CA05 CA06 CA39 CA42 CB02 CB10 DA01 EA01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC17 GA08 MA01 MA04 ZA01 ZA02 ZA08

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 次の構造の化合物 【化１】 ［式中、ｎは、１〜４の整数であり； Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立に、水素、低級アルキル、アルケニル、アルキ
   ニル、アラルキルおよびシアノメチルからなる群から選択され； 各Ｒ^３は、水素、ハロアルキルおよび低級アルキルからなる群から選択され； 各Ｒ^４は、それぞれ独立に、水素、ヒロドキシル、低級アルキル、低級アルケニ
   ル、低級アルキニル、低級アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、チオ
   アルコキシ、脂肪族アシル、−ＣＦ_３、ニトロ、シアノ、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_３アル
   キル）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルアミノ、アル
   ケニルアミノ、アルキニルアミノ、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノ、アミノ、
   ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ_１〜
   Ｃ_３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）_２、ハロアルキル、アル
   コキシカルボニル、アルコキシアルコキシ、カルボキシアルデヒド、カルボキサ
   ミド、シクロアルキル、シクロアルケニル、脂肪族アシル、−ＣＨ＝ＮＯＨ、−
   ＰＯ_３Ｈ_２、−ＯＰＯ_３Ｈ_２、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキニル、ア
   リール、アロイル、アリールオキシ、アリールアミノ、ビアリール、チオアリー
   ル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロイル、アルキルアリール、アラルキル、アラ
   ルケニル、アルキルヘテロシクリル、スルホニル、スルホンアミド、カルバマー
   ト、アリールオキシアルキル、カルボキシルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ベンジル）
   からなる群から選択され； Ｒ^５は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ニトロ、低級アルキルアミノおよび低
   級アルコキシからなる群から選択され； Ｒ^６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、低級アルケニル、低級
   アルキニル、低級アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、チオアルコキ
   シ、脂肪族アシル、−ＣＦ_３、ニトロ、アミノ、シアノ、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_３アル
   キル）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルアミノ、アル
   ケニルアミノ、アルキニルアミノ、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ
   ）Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−
   ＣＨ＝ＮＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）_２、ハロアルキル、アルコ
   キシルカルボニル、アルコキシアルコキシ、カルボキシアルデヒド、カルボキサ
   ミド、シクロアルキル、シクロアルケニル、脂肪族アシル、−ＣＨ＝ＮＯＨ、−
   ＰＯ_３Ｈ_２、−ＯＰＯ_３Ｈ_２、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキニル、ア
   リール、アロイル、アリールオキシ、アリールアミノ、ビアリール、チオアリー
   ル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロイル、アルキルアリール、アラルケニル、ア
   ラルキル、アルキルヘテロシクリル、スルホニル、スルホンアミド、カルバマー
   ト、アリールオキシアルキル、カルボキシルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ベンジル）
   からなる群から選択され； Ａは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ^１）−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１）−および−ＮＲ^１ ＳＯ_２−からなる群から選択され； Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、非置換である、もしくは少なくと
   も１個の、電子供与基または電子受容基で置換されている。ただし、Ａ＝Ｏであ
   るとき、Ｒ^５またはＲ^６の少なくとも一方はハロゲンであり；さらに、Ｒ^３およ
   びＲ^４がヘテロ原子に対してαである炭素と結合するとき、Ｒ^４は、ハロゲン、
   ヒドロキシル、またはアミノでない。］ およびその薬剤として許容される塩。
2. 【請求項２】 そのエステル、カルバマート、アミナル、アミドおよびプロ
   ドラッグからなる群から選択された前記化合物の誘導体をさらに含む、請求項１
   に記載の化合物。
3. 【請求項３】 次の構造の請求項１に記載の化合物 【化２】 ［式中、ｎは、１〜４の整数であり； Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立に、水素、低級アルキル、アルケニル、アルキ
   ニル、アラルキルおよびシアノメチルからなる群から選択され； 各Ｒ^３は、水素、ハロアルキルおよび低級アルキルからなる群から選択され； 各Ｒ^４は、それぞれ独立に、水素、ヒロドキシル、低級アルキル、低級アルケニ
   ル、低級アルキニル、低級アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、チオ
   アルコキシ、脂肪族アシル、−ＣＦ_３、ニトロ、シアノ、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_３アル
   キル）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルアミノ、アル
   ケニルアミノ、アルキニルアミノ、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノ、アミノ、
   ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ_１〜
   Ｃ_３アルキル）、脂肪族アシル、−ＣＨ＝ＮＯＨ、−ＰＯ_３Ｈ_２、−ＯＰＯ_３Ｈ _２ 、ヘテロシクリルアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）_２、ハロア
   ルキル、アルコキシルカルボニル、アルコキシアルコキシ、カルボキシアルデヒ
   ド、カルボキサミド、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、
   アリール、アロイル、アリールオキシ、アリールアミノ、ビアリール、チオアリ
   ール、ヘテロシクリル、ヘテロシクロイル、アルキルアリール、アラルキル、ア
   ラルケニル、アルキルヘテロシクリル、スルホニル、スルホンアミド、カルバマ
   ート、アリールオキシアルキル、カルボキシルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ベンジル
   ）からなる群から選択され； Ｒ^５は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ニトロ、低級アルキルアミノおよび低
   級アルコキシからなる群から選択され； Ｒ^６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、低級アルケニル、低級
   アルキニル、低級アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、チオアルコキ
   シ、脂肪族アシル、−ＣＦ_３、ニトロ、アミノ、シアノ、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_３アル
   キル）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルアミノ、アル
   ケニルアミノ、アルキニルアミノ、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ
   ）Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−
   ＣＨ＝ＮＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）_２、ハロアルキル、アルコ
   キシルカルボニル、アルコキシアルコキシ、カルボキシアルデヒド、カルボキサ
   ミド、シクロアルキル、シクロアルケニル、脂肪族アシル、−ＣＨ＝ＮＯＨ、−
   ＰＯ_３Ｈ_２、−ＯＰＯ_３Ｈ_２、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキニル、ア
   リール、アロイル、アリールオキシ、アリールアミノ、ビアリール、チオアリー
   ル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロイル、アルキルアリール、アラルキル、アラ
   ルケニル、アルキルヘテロシクリル、スルホニル、スルホンアミド、カルバマー
   ト、アリールオキシアルキル、カルボキシルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ベンジル）
   からなる群から選択され； Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、非置換である、あるいは少なくと
   も１個の、電子供与基または電子受容基で置換されている。ただし、Ｒ^３および
   Ｒ^４がヘテロ原子に対してαである炭素と結合するとき、Ｒ^４は、ハロゲン、ヒ
   ドロキシル、またはアミノでなく、さらに、Ｒ^５またはＲ^６の少なくとも一方は
   ハロゲンである。］ およびその薬剤として許容される塩。
4. 【請求項４】 そのエステル、カルバマート、アミナル、アミドおよびプロ
   ドラッグからなる群から選択された前記化合物の誘導体をさらに含む、請求項３
   に記載の化合物。
5. 【請求項５】 ｎ＝２であり、Ｒ^５がハロゲンであり、およびＲ^６が水素、
   低級アルキルおよびハロゲンからなる群から選択される、請求項３に記載の化合
   物。
6. 【請求項６】 次の構造の請求項１に記載の化合物 【化３】 ［式中、ｎは１〜４の整数であり； Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立に、水素および低級アルキルからなる群から選
   択され； Ｒ^３は、水素、ハロアルキルおよび低級アルキルからなる群から選択され； Ｒ^５は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ニトロ、低級アルキルアミノおよび低
   級アルコキシからなる群から選択され； Ｒ^６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、低級アルケニル、低級
   アルキニル、低級アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、チオアルコキ
   シ、脂肪族アシル、−ＣＦ_３、ニトロ、アミノ、シアノ、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_３アル
   キル）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルアミノ、アル
   ケニルアミノ、アルキニルアミノ、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ
   ）Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−ＣＨ＝ＮＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ_１〜Ｃ _３ アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）_２、ハロアルキル、アルコ
   キシルカルボニル、アルコキシアルコキシ、カルボキシアルデヒド、カルボキサ
   ミド、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、アロ
   イル、アリールオキシ、アリールアミノ、ビアリール、チオアリール、ヘテロシ
   クリル、ヘテロシクロイル、アルキルアリール、アラルキル、アラルケニル、ア
   ルキルヘテロシクリル、スルホニル、スルホンアミド、カルバマート、脂肪族ア
   シル、−ＣＨ＝ＮＯＨ、−ＰＯ_３Ｈ_２、−ＯＰＯ_３Ｈ_２、ヘテロシクリルアルキ
   ル、アリールオキシアルキル、カルボキシルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ベンジル）
   からなる群から選択され； Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５およびＲ^６は、非置換である、あるいは少なくとも１個
   の、電子供与基または電子受容基で置換されている。ただし、Ｒ^５またはＲ^６の
   少なくとも一方はハロゲンである。］ およびその薬剤として許容される塩。
7. 【請求項７】 そのエステル、カルバマート、アミナル、アミドおよびプロ
   ドラッグからなる群から選択された前記化合物の誘導体をさらに含む、請求項６
   に記載の化合物。
8. 【請求項８】 各Ｒ^５およびＲ^６が、それぞれ独立に、低級アルキル、−Ｆ
   、−Ｃｌおよび−Ｂｒからなる群から選択され、ｎが１であり、およびＲ^３がハ
   ロアルキルおよび低級アルキルからなる群から選択される、請求項６に記載の化
   合物。
9. 【請求項９】 各Ｒ^５およびＲ_６が、それぞれ独立に、低級アルキル、−Ｆ
   、−Ｃｌ、−Ｂｒからなる群から選択され、ｎが２であり、およびＲ^３がハロア
   ルキル、低級アルキルからなる群から選択される、請求項６に記載の化合物。
10. 【請求項１０】 ５−［（Ｓ）−２−アミノ−１−プロピルオキシ］−２−
    クロロピリジン、５−［（Ｓ）−２−メチルアミノ−１−プロピルオキシ］−２
    −クロロピリジン、５−［（Ｓ）−２−アミノ−１−プロピルオキシ］−２−フ
    ルオロピリジン、５−［（Ｓ）−２−メチルアミノ−１−プロピルオキシ］−２
    −フルオロピリジン、５−［（Ｓ）−２−メチルアミノ−１−プロピルオキシ］
    −２−クロロ−３−ブロモピリジン、５−［（Ｓ）−２−メチルアミノ−１−プ
    ロピルオキシ］−２−クロロ−３−メチルピリジン、およびその薬剤として許容
    される塩から選択された請求項３に記載の化合物。
11. 【請求項１１】 そのエステル、カルバマート、アミナル、アミド、および
    プロドラッグからなる群から選択された前記化合物の誘導体をさらに含む、請求
    項１０に記載の化合物。
12. 【請求項１２】 哺乳動物の神経伝達物質の放出を制御する方法であって、
    前記哺乳動物に治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方
    法。
13. 【請求項１３】 薬剤として許容される担体中に請求項１に記載の化合物お
    よびその薬剤として許容される塩を含む、薬剤組成物。