MXPA02007498A - Compuestos de piridina substituida utiles para controlar transmision sinaptica quimica. - Google Patents

Compuestos de piridina substituida utiles para controlar transmision sinaptica quimica.

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Abstract

La presente invencion esta dirigida a una serie de compuestos de piridina substituida (1), un metodo para controlar selectivamente la liberacion de neurotransmisor en mamiferos utilizando estos compuestos, y composiciones farmaceuticas que contienen estos compuestos. Los compuestos preferidos son piridil eteres 3'-(5'-y/o 6'- substituidos). El valor de n es 1-4, R1-R6 son como se presenta en las reivindicaciones.

Description

CONTROLAR TRANSMISIÓN SINAPTIC^ QUÍMICA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención está dirigida a una serie de compuestos de piridina substituida , a un método para controlar se lectivamente la liberación del neurotransmisor en mamíferos utilizando estos compuestos, y a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos. Los compuestos preferidos son piridil éteres 3'-(5'- y/o 6'-substituidos).
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los compuestos que selectivamente controla n la transmisión sináptica qu ímica ofrecen utilidad terapéutica en el tratamiento de trastornos que están asociados con disfunciones en la transmisión sináptica . Esta utilidad puede surg ir del control de la transmisión química ya sea pre-sináptica o post-sináptica . El control de la transmisión química sináptica es, a su vez, un resultado directo de una modulación de la excitabilidad de la membra na sináptica . El control pre-sináptico de la excitabilidad de la membrana resu lta del efecto directo q ue un compuesto activo tiene sobre los organelos y enzimas presentes en las terminales nerviosas para sintetizar, almacenar y liberar el neurotransmisor, as í como el proced i miento para lá rf^bsorción del activo. El control post-sináptico de la excitabilidad de la membrana resulta de la influencia que ün compuesto activo tiene sobre los organelos citoplásmicos que responden a la acción del neurotransmisor. Una explicación de los procedimientos involucrados en la' transmisión sináptica química ayudará a ilustrar más completamente las aplicaciones potenciales de la invención. (Para una explicación más completa de la transmisión sináptica química hacer referencia a Hoffman y otros, "Neuro-transmission: The autonomic and sómatic motor nervous systems". In: Goodman and Gilman's. The Pharmacolpqical Basis of Therapeutics, 9o. ed., J. G. Hardman, L, E. Limbbird, P. B. Molinoff, R. W. Ruddon, y A. Goodman Gilman, eds., Pergamon Press, New York, 1996, pág. 105-139). Típicamente, la transmisión sináptica química comienza con un estímulo que despolariza el potencial de la transmembrana de la unión sináptica por arriba del umbral que produce una acción total o ninguna potencial en un axón nervioso. La acción potencial se propaga hacia las terminales nerviosas, en donde los flujos de iones activan un procedimiento de movilización conduciendo a la secreción del neurotransmisor y a la "transmisión" hacia la célula post- sináptica. Esas células que reciben comunicación de los sistemas nerviosos central y periférico en la forma de neurotransmisores son denominadas como "células excitables". Las células excitables son células tales como nervios, células de músculo liso, células cardiacas, y glándulas. El efecto de un neurotransmisor sobre una célula excitable puede ocasionar ya sea un potencial post-sináptico excitante o inhibidor (EPSP o I PSP , respectivamente ) , dependiendo de la naturaleza del receptor post-s ináptico para el neurotransmisor particular y el grado al cual están presentes otros neurotransmisores . Si un neurotransmisor particular ocasiona la excitación o inhibición esto depende principalmente de los canales iónicos que son abiertos en la membrana post-sináptica (es decir, en la célula excitable). Los EPSPs típicamente resultan de una despolarización local de la membrana debido a una permeabilidad incrementada generalizada en cationes (notablemente Na+ y K+) , mientras q ue los IPSPs son el resultado de la estabil ización o hiperpolapzación de la excitabilidad de la membrana debido a un incremento en la permeabilidad a iones principalmente más pequeños (incluyendo K* y CI"), Por ejemplo, el neurotransmisor acetilcolina excita en las uniones del músculo esquelético abriendo los canales dé permeabilidad para Na+ y K+. En otras sinapsas, tales como las células card iacas , la acetilcolina puede ser inhibidora, principalmente dando como resultado un i ncremento en la conductancia de K+ . Los efectos biológicos de los compuestos de la presente invención resulta n de la modulación de un subtipo particular de receptor de acetilcolina . Por lo tanto, es importa nte entender las diferencias entre los dos subtipos de receptor. Las dos distintas subfamilias de receptores de aceti lcolina se definen como receptores nicotínicos de acétilcolina y receptores muscarínicos de acetílcol irta. (Ver, Goo fman and Gilman's. The Pharmaqoloaical Basjs §1 Therapeutics, OP. cit. ). Las respuestas de estos subtipos de receptor son mediadas a 5 través de dos clases completamente diferentes de sistemas ele segundo mensajero. Cuando el receptor nicotínico de acetilcol ina es activado, la respuesta es un flujo elevado de iones extracelulares específicos (por ejemplo, Na\ K+ y Ca + + ) a través de la membrana neurona l. En contraste, la activación del receptor muscarínico de 10 acetilcolina cond uce a cambios en sistemas intracel u lares que contienen moléculas de complejo tales como proteínas G e inositol fosfatos . De esta manera, las consecuencias biológicas de la activación del receptor nicotínico de acetilcolina son d istintas de aquellas de la activación del receptor muscarínico . En una forma 15 análoga , la inh ibición de los receptores nicotínicos de acetilcolma da como resultado otros efectos biológicos, los cuales son distintos y diferentes de aquellos q ue surgen de la inhibición del receptor muscarínico. Como se ind icó anteriormente , los dos sitios principales a los 20 cuales los compuestos de fármaco, que efectúan la transmisión sináptica química , pueden ser d irigidos , son la membrana presináptica y la membrana post-sináptica . Las acciones de los fármacos dirig idos al sitio pre-sináptico pueden ser mediadas a través de receptores pre-s inápticos q ue res ponden al 25 neurotransmisor, que ha liberado la misma estructura de secreción (es decir, a través de un auto-receptor) o a través de un receptor pre-siíiáptieo que responde a otro neurotransmisor (es decir, a través de un hetero-receptor). Las acciones de los fármacos dirigidos a la membrana post-sináptica imitan la acción del neurotransmisor endógeno o inh iben la interacción del neurotransmisor endógeno con un receptor post-sináptico. Los ejemplos clásicos de fármacos que modulan la excitabilidad de membrana post-sináptica son los agentes bloqueadores neuromusculares, los cuales interactúan con receptores del ca nal de compuerta de acetilcolina nicotínicos sobre e l músculo esquelético, por ejemplo, agentes competitivos (de estabilización), tales como curare, o agentes de despolarización , tales como succinilcolina . En el sistema nervioso central , las célu las post-sinápticas pueden tener muchos neurotra nsmisores chocando contra ellas . Esto hace d ifícil saber el equilibrio neto preciso de la transmisión sináptica qu ímica requerida para controlar una célula dada . Sin embargo, al diseñar compuestos q ue afectan selectivamente sólo un receptor pre- o post-sináptico, es posible modu lar el eq ui librio neto de todas las otras entradas. Obviamente, entre más se entiend a con respecto a la transmisión sináptica qu ímica en trastornos del sistema nervioso central , más fácil puede ser d iseñar fármacos q ue traten dichos trastornos . El conocimiento de cómo los neu rotransmisores específicos actúan en el sistema nervioso central permite pronosticar los trastornos que pueden ser tratables con ciertos fármacos activos en el sistema nervioso central. Por ejemplo, la dopamina es ar?pliamente reconocida como un neurotransmisor importante en los sistemas nerviosos centrales en seres humanos y animales. Muchos aspectos de la farmacología de dopamina han sido revisados por Roth y Elsworth, "Biochemical Pharmacology of Midbrain Dopamine Neurons", In: Psychopharmacoloqy: The Fourth Generation of Proqress. F. E. Broom y D. J. Kupfer, Eds., Raven Press, NY, 1995, pág. 227-243). Los pacientes con enfermedad de Parkinson tienen una pérdida principal de neuronas que contienen dopamina de la trayectoria nigroestratial, lo cual da como resultado una pérdida profunda del control motor. Las estrategias terapéuticas para reemplazar la deficiencia con dopamina con miméticos de dopamina, así como administrar agentes farmacológicos que modifiquen la liberación de dopamina y otros neurotransmisores se ha encontrado que tienen un beneficio terapéutico ("Parkinson's Disease", In; Psychopharmacology: The Fourth Generation of Proqress, op. ctt,, pág. 1479-1484). Se siguen buscando agentes de control de neurotransmisor nuevos y selectivos, con la esperanza de que uno o más será útil en estados de enfermedad importantes, pero aún pobremente controlados, o modelos de comportamiento. Por ejemplo, la demencia, tal como se ve en la enfermedad de Alzheimer o Parkinsonismo, permanece enormemente intratable. Los síntomas de alcoholismo crónico y retiro de nicotina involucran aspectos del sistema nervioso central, así como el trastorno del comportamiento, - Trastorno de Déficit de Atención (ADD). Los agentes específicos para el tratamiento de estos trastornos y trastornos relacionados son pocos o en número o no existen. Una discusión más completa de la posible utilidad como 5 agentes activos en el sistema nervioso central de los compuestos con actividad como ligandos colinérgicos selectivos para receptorfs nicotínicos neuronales (es decir, para controlar la transmisión sináptica química) se puede encontrar en la patente de E. U. A, 5,472,958, de Jun y otros, expedida el 5 de diciembre de 1995, la 10 cual se incorpora aquí por referencia. Los agonistas de acetilcolina existentes son terapéuticamente subóptimos en el tratamiento de las condiciones discutidas anteriormente. Por ejemplo, dichos compuestos tienen una farmacocinética desfavorable (por ejemplo, arecolina y nicotina), una 15 pobre potencia y una falta de selectividad (por ejemplo, nicotina), una pobre penetración en el sistema nervioso central (por ejemplo, carbacol) o una pobre biodisponibilidad oral (por ejemplo, nicotina). Además, otros agentes tienen muchas acciones agonistas centrales no deseadas, incluyendo hipotermia, hipolocomoción y temblor y 20 efectos laterales periféricos, incluyendo miosis, lacrimación, defecación y taquicardia (Benowitz y otros, in: Nicotlne Psvchopharmacoloqy, S. Wonnacott, M. A. H. Russell, & I. P. Stoleman, eds., Oxford University Press, Oxford, 1990, pág, 112-157; y M. Davinson, y otros, en Current Research Alzheimer Therapy. E. 25 Giacobini and R. Becker, ed.; Taylor & Francis: New York, 1988; pág.
Williams y otros reportan el uso de moduladores del ca^l colinérgico para tratar las enfermedades de Parkinson y Alzheimtr. M. Williams y otros, "Beyond the Tobacco Debate: Dissecting Out fhe Therapeutic Potential of Nocitine", Exp. Opin. Invest. Drugs 5, p-#§. 1035-1045 (1996). Salin-Pascual y otros reportan una mejora a corto plazo de pacientes que no fuman que sufren de depresión a través del tratamiento con parches de nicotina. R. J. Salin-Pascual y otros, "Antidepressant Effect of Transdermal Nocotine Patches in Non- Smoking Patients with Major Depresión", J. Clin. Psychiatry, vol 57, pág. 387-389 (1996). Los éteres que son útiles como antagonistas de receptores de 5-hidroxi triptamina específica (5-HT) se describen en GB 2 208 510A; patente de E. U. A. 4,929,625; patente de E. U. A. 5,082,843 y patente de E. U. A. 4,997,839. Sin embargo, estas referencias describen una porción de 2-piridilo enlazada a través de un oxígeno a un anillo azabicíclico saturado tal como quinuclidilo o tropanilo. También se describen piridin-2-éteres analgésicos en las patentes de E. U. A. No. 4,946,836 y 4,643,995. En estas referencias, una porción 2-piridilo está enlazada a un anillo cicloalifático que contiene nitrógeno a través de un enlace -O-(CH2)n. Los compuestos de éter heterocíclico de 3-piridiloximetilo útiles para controlar la transmisión sináptica química se describen en la patente de E. U. A. No. 5,629,325; en donde una porción 3-p?r?dJlo está enlazada a un anillo cicloalifático que contiene nitrógeno a través cíe un enlace -O-CH2. La solicitud de patente de PCT WO 94/08992 describe varios compuestos 3-piridiloxi-heterocíclicos que están ya sea no substituidos o monosubstituidos sobre los anillos de piridína con grupos tales como Br, Cl, F, hidroxilo, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, dichos compuestos también se describen por tener utilidad para mejorar la función cognoscitiva. Las pirrolidinas 1 ,3-disubstituidas, las cuales tienen acción farmacológica sobre el sistema nervioso central, en donde el nitrógeno de la pirrolidina está substituido por un grupo -(CH2)n-B, y enlazadas con éter a un piridilo substituido, entre otras se describen en la patente de E.U.A. 5, 037,841. Los compuestos de amina cíclica efectivos contra demencia senil, en donde el anillo está enlazado por medio de éter a un 3- píridilo substituido, entre otras se describen en la solicitud de patente Europea No. 0673927 A1. Los derivados de éter de anillo aza y su uso como moduladores del receptor de ACH nicotínicos se describen en WO 99/24422. La patente de E.U.A. 4,206,117 describe derivados de 3-piridil aminoalquil éter. La patente de E.U.A. No. 5,852,041 describe una clase de compuestos de piridina, los cuales son moduladores de receptores de acetilcolina. Sin embargo, existe la necesidad de compuestos mejorados para controlar la transmisión sináptica química.
Por io tanto, un objeto de esta invención es proporcionar compuestos de pipdina substituida novedosos Otro objeto más de esta invención es proporcionar dichos compuestos que selectivamente controlen la liberación del neurotransmisor COMPENDIO DE LA INVENCIÓN La presente invención está d irigida a una serie de compuestos de piridina substituida , un método para controlar selectivamente la liberación de neurotransmisor en mam íferos uti lizando estos compuestos, y composiciones farmacéuticas que incluyen estos compuestos. Más particularmente, la presente invención está d irigida a compuestos d e la fórmula I - Fórmula I en donde n es u n entero de 1 a 4; R1 y R2 se seleccionan independientemente de l grupo que consiste de hid rógeno, alquilo inferior, a lq uen ilo , alq uinilo , aralquilo y cianometilo; lecciona del grupo que consista de hidrogene, haloalquilo y alquilo inferior; R4, en cada ocurrencia, se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxilo, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcoxi inferior, alquenoxi, alquinoxi, tioalcoxi, acilo alifático, -CF3, nitro, ciano, -N(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono)-C(O)(alquílo de 1 a 3 átomos de carbono), alquilámino de 1 a 3 átomos de carbono, alquenilamino, alquinilamino, di(alquilamino) de 1 a 3 átomos de carbono, amino, halógeno, -C(O)O-(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono), -C(O)NH- (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono), acilo alifático, -CH=*NOH, -PO3H2( -OPO3H2, heterocicloalquilo, -C(O)N(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono)2, haloalquilo, alcoxilcarbonilo, alcoxialcoxi, carboxaldehído, carboxamida, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, aroílo, ariloxi, arilamino, biarilo, tioarilo, heterociclilo, heterocicloílo, alquilarilo, aralquilo, aralquenilo, alquilheterociclilo, sulfonilo, sulfonamido, carbamato, aríloxialquilo, carboxilo y -C(O)NH(bencilo); R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, • halógeno, alquilo inferior, nitro, alquilamino inferior y alcoxi inferior; R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcoxi inferior, alquenoxi, alquinoxi, tioalcoxi, acilo alifático, -CF3) nitro, amino, ciano, -N(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono)- C(O)(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono), alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono, alquenilammo, alquinilamino, d?(alqu?la ino) de 1 a 3 áto os $e carbono, -CH = NOH, -C(O)O-(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono), -C(O)NH-(alqu?lo de 1 a 3 átomos de carbono), -C(O)N(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono)2, haloalquilo, alcoxilcarbonilo, alcoxialcoxi, carboxaldehído, carboxamida, cicloalquílo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, aroílo, ariloxí, aplamíno, biaplo, tioaplo, heterociclilo, heterocicloílo, alquilarilo, aralquílo, aralquenilo, alquilheterociclilo, sulfonilo, sulfonamido, carbamato, acilo alífático, -CH = NOH, -PO3H2, -OPO3H2, heterocicloalquilo, aploxialquilo, carboxilo y -C(O)NH(benc?lo)í y A se selecciona del grupo que consiste de -O-, -S-, -N*(R1)-, -SO2N(R1)- y NR1SO2-; en donde R\ R2, R3, R4, R5 y R6 está no substituidos o substituidos con por lo menos un grupo donador de electrones o de retiro « electrones; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, siempre cuando A = O, por lo menos uno de Rd o R6 es halógeno, y además siempre que cuando R3 y R4 estén unidos a un carbono el cual sea alfa a un átomo heterogéneo, R4 no es halógeno, hidroxilo o amino. Los compuestos actualmente preferidos son de la fórmula II que se presenta a continuación: * Fórmula II en donde n es un entero de 1 a 4; R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo, alqumilo, aralquilo 10 y cianometilo; R3, en cada ocurrencia, se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, haloalquilo y alquilo inferior; R4, en cada ocurrencia, se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxilo, alquilo inferior, alquenílo 15 inferior, alquinilo inferior alcoxi inferior, alquenoxi, alqulnoxi, tioalcoxi, acilo alifático, -CF3, nitro, ciano, -N(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono)-C(O)(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono), alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono, alquenilamino, alquinilamino, di(alquilamino) de 1 a 3 átomos de carbono, amino, 20 halógeno, -C(O)O-(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono), -C(0)NH- (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono), acilo alifático, -CH = NOH, -PO3H2, -OPO3H2, heterocicloalquilo, -C(O)N(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono)2, haloalquilo, alcoxilcarbonilo, alcoxialcoxi, carboxaldehído, carboxamida, cicloalquilo, cicloalquenílo, 25 cicloalquinilo, arilo, aroílo, ariloxi, arilammo, biaplo, tioaplo, ilarilo, aralquilo, aralquenilo, alquilheterociclilo, sulfonilo, sulfonamido, carbamato, ariloxialquilo, carboxilo y -C(O)NH(bencilo); R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, 5 halógeno, alquilo inferior, nitro, alquilamino inferior y alcoxi inferior; y R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo inferior, alquenilo inferior, alqumilo inferior, alcoxi inferior, alquenoxi, alquinoxi, tioalcoxi, acilo alifático, 10 -CF3, nitro, amino, ciano, -N(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono)- C(O) (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono), alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono, alquenilamino, alquinilamino, di(alqu?lamino) de 1 a 3 átomos de carbono, -C(O)O-(alqu?lo de 1 a 3 átomos de carbono), -C(O)NH-(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono), 15 -CH = NOH, -C(O)N(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono)2, haloalquilo, alcoxilcarbonilo, alcoxialcoxi, carboxaldehído, carboxamida, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalqumilo, arilo, aroílo, ariloxí, arilamino, biarilo, tioarilo, heterocichlo, heterocicloílo, alquilante aralquilo, aralquenilo, alquilheterociclilo, sulfonilo, sulfonamido, 20 carbamato, acilo alifático, -CH = NOH, -PO3H2, -OP03H2l heterocicloalquilo, ariloxialquilo, carboxilo y -C(O)NH(benc?lo); en donde R\ R2, R3, R4, R5 y R6 están no substituidos o substituidos con por lo menos un grupo donador de electrones o de retiro de electrones; 25 y sales farmacéuticamente aceptables del mismo; íÉ.. siempre que cuando R3 y R4 estén unidos a un carbono, el cual sea alfa a un átomo heterogéneo , R4 no es halógeno, hidroxilo o amino; y además siempre que por lo menos uno de R5 o R6 sea halógeno. Los compuestos actualmente preferidos son de la fórmula I I , en donde n = 2 , R5 es halógeno y R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alq uilo inferior y halógeno. Los compuestos actualmente muy preferidos son de la fórmula lll mostrada a continuación: Fórmula IH en donde n es u n entero de 1 a 4 ; R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alq uilo inferior; R3 se selecciona del grupo que consiste de hid rógeno, halógeno y alq u ilo inferior; R5 se selecciona del gru po que consiste de hid rógeno, halógeno, alquilo inferior, nitro, alquilamino inferior y alcoxi inferior; R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcoxi inferior, alquenoxi, alquinoxi, tioalcoxi, acilo alifático, -CF3, nitro, ciano, -N(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono)-C(O) (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono), alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono, alquenilamino, alquinilamino, di(alqu?lam?no) de 1 a 3 átomos de carbono, CH = NOH, -C(0)O-(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono), -C(O)NH-(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono), -C(O)N(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono)2, haloalquilo, alcoxicarbonilo, alcoxialcoxi, acilo alifático, -CH = NOH, -PO3H2, -OPO3H2, heterocicloalquilo, carboxaldehído, carboxamida, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, aroílo, ariloxi, arilamino, biarilo, tioarilo, heterociclilo, heterocicloílo, alquilarilo, aralquilo, aralquenilo, alquilheterociclilo, sulfonilo, sulfonamido, carbamato, ariloxialquilo, carboxilo y -C(O)NH(bencilo); en donde R\ R2, R3, R5 y R6 están no substituidos o substituidos con por lo menos un grupo donador de electrones o de retiro de electrones; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo; siempre que por lo menos uno de R5 o R6 sea halógeno. Los compuestos actualmente preferidos de la fórmula lll tienen R5 y R6 cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo inferior, -F, -Cl y -Br, n = 1 o 2 y R3 es alquilo inferior o haloalquilo.
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Los compuestos actualmente preferidos incluyen 5-[(S)-2- amino-1-propiloxi]-2-cloro piridina, 5-[(S)-2-metilamino-1-propiloxi|- 2-cloro piridina, 5-[(S)-2-amino-1-propiloxi]-2-fluoro piridina, 5-[(S)- 2-metilamino-1-propiloxi]-2-fluoro piridina, 5-[(S)-2-metilamipo-1- propiloxi]-2-cloro-3-bromo piridina, 5-[(S)-2-metilamino-1-propiloxi]- 2-cloro-3-metil piridina y sus sales farmacéuticamente aceptables incluyendo, pero no limitándose a ácido p-toluensulfónico.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones de Términos El término "alquilo" como se utiliza en la presente, sólo o en combinación, se refiere a radicales de cadena recta o ramificada, substituida o no substituida, saturada de 1 a 12 átomos de carbono derivados de hidrocarburos saturados a través de la remoción de un átomo de hidrógeno, a menos que el término alquilo sea precedido por una designación Cx-Cy. Ejemplos representativos de grupos alquilos incluyen metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec- butilo, iso-butilo, y ter-butilo, entre otros. El término "alquenilo", sólo o en combinación, se refiere a un radical alquenilo de cadena recta substituido o no substituido o de cadena ramificada substituido o no substituido conteniendo de 2 a 10 átomos de carbono. Ejemplos de dichos radicales incluyen, pero no se limitan a etenilo, E- y Z- pentenilo, decenilo, y similares. El término "alquinilo", sólo o en combinación, se refiere a un ubstituido o no substituido o d« cadena ramificada substituido o no substituido que contiene de * a 10 átomos de carbono. Ejemplos de dichos radicales incluyen, pero no se limitan a etinilo, propinilo, propargilo, butinilo, hexenilo, decinilo, y similares. El término "inferior" modificando "alquilo", "alquenilo", "alquinilo", o "alcoxi" se refiere a una unidad de C-rCg para una funcionalidad particular. Por ejemplo, alquilo inferior representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. 10 El término "acilo alifático" sólo o en combinación, se refiere a radicales de la fórmula alquilo-C(O)-, alquenilo-C(O)- y alquinilo- C(O)-, derívados de un ácido alean-, alquen- o alquilcaboxílico, en donde los términos "alquilo", "alquenilo", y "alquinilo", son como se definieron anteriormente. Ejemplos de dichos radicales acilo 15 alifáticos incluye, pero no se limitan a, acetilo, propionilo, butirilo, valerilo, 4-metilvalerilo, acploilo, crotilo, propiolilo y metilpropiolilo, entre otros. El término "cicloalquilo" como se utiliza en la presente, se refiere a un sistema de anillo ahf ático que tiene de 3 a 10 átomos de 20 carbono y de 1 a 3 anillos, incluyendo, pero no limitándose a, ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo, norbornilo, y adamantílo, entre otros. Los grupos cicloalquilo pueden ser no substituidos o substituidos con 1, 2 o 3 substituyentes independientemente seleccionados de alquilo inferior, haloalquilo, alcoxi, tíoalcoxi, 25 amino, alquilamino, tialquílamino, hidroxi, halógeno, mercapto, nitro, carboxaldehído, carboxi, alcoxicarbonilo y carboxamida. "Cicloalquilo" incluye las formas cis o trans. Además, los substituyentes pueden estar en las posiciones ya sea endo o exo en los sistemas bicíclicos con puente. El término "cicloalquenilo, como se utiliza en la presente sólo o en combinación se refiere a un carbociclo cíclico conteniendo de 4 a 8 átomos de carbono y uno o más dobles enlaces. Ejemplos de dichos radicales cicloalquenilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclopentadienilo y similares. El término "cicloalquilalquilo" como se utiliza en la presente se refiere a un grupo cicloalquilo anexado a un radical alquilo inferior, incluyendo, pero no limitándose a ciciohexilmetilo. El término "halo" o "halógeno" como se utiliza en la presente, se refiere a I, Br, Cl o F. El término "haloalquilo" como se utiliza en la presente, se refiere a un radical alquilo inferior, al cual está anexado por lo menos un substituyente halógeno, por ejemplo, clorometilo, fluoroetilo, trifluorometilo y pentafluroroetilo, entre otros. El término "alcoxi", sólo o en combinación, se refiere a un radical alquiléter, en donde el término "alquilo" es como se definió anteriormente. Ejemplos de radicales alquil éter adecuados incluyen, pero no se limitan a metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxit iso-butoxi, sec-butoxi, ter-butoxi, y similares. El término "alquenoxi", sólo o en combinación se refiere a un radical de la fórmula alquenil-O-, siempre que el radical no sea un enol éter, en donde el término "alquenilo" es como se definid anteriormente. Ejemplos de radicales alquenoxi adecuados incluyen, pero no se limitan a , aliloxi , e- y Z- 3-metil-2-propenoxi y similares. El término "alquinoxi", sólo o en combinación , se refiere a un radical de la fórmula alquinil-O-, siempre que el radical no sea- un -inol éter. Ejemplos de radicales alquinoxi adecuados incluyen, pero no se limitan a propargiloxi , 2-butin iloxi , y similares . El término "carboxilo" como se utiliza en la presente , se refiefe a un radical de ácido carboxílico, -C(O)OH. El término "tioalcoxi", se refiere a un radical tioéter de la fórmula alq uil-S-, en donde "alquilo" es como se definió anteriormente. El término "carboxaldeh ído", como se utiliza en la presente , se refiere a -C(O)R, en donde R es h idrógeno. El término "carboxamida" como se utiliza en la presente , se refiere a -C(O)N RaRb. en donde Ra y R son cada una independientemente hidrógeno, alquilo o cualq uier otro substituyente adecuado. El término "alcoxialcoxi" como se utiliza en la presente se refiere a RcO-RdO-, en donde Rc es alquilo inferior como se definió anteriormente y Rd es alquileno, en donde el alquileno es -(CH2)n -> en donde n ' es un entero de 1 a 6. Ejemplos representativos de grupos alcoxialcoxi incluyen metoximetoxi , etoximetoxi , t- butoximetoxi , entre otros . El término "alquilamino" como se uti l iza en la prese nte , se un grupo alquilo inferior, por ejemplo, etilamino, butilamino, entre otros. El término "alquenilamino" sólo o en combinación se refiere a un radical de la fórmula alquenilo-NH-o (alquenilo)2N-, en donde el "S término "alquenilo" es como se definió anteriormente, siempre el radical no sea una enamina. Un ejemplo de dicho radical alquenilamino es el radical alilamino. El término "alquinilamino", sólo o en combinación, se refiere a un radical de la fórmula alquinilo-NH- o (alquinilo)2N-, en donde el 10 término "alquinilo" es como se definió anteriormente, siempre que el radical no sea una amina. Un ejemplo de dichos radicales alquinílamino es el radical propargil amino. El término "dialquilamino" como se utiliza en la presente, se refiere a RfRgN-, en donde Rf y Rg se seleccionan 15 independientemente de alquilo inferior, por ejemplo, dietilamino y metilpropilamino, entre otros. El término "amino" como se utiliza en la presente, se refiere a H2N-. El término "alcoxicarbonilo" como se utiliza en la presente, se 20 refiere a un grupo alcoxilo como se definió previamente unido a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo. Ejemplos del alcoxicarbonilo incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo e isopropoxicarbonilo, entre otros. El término "arilo" o "aromático" como se utiliza en la presente, 25 sólo o en combinación, se refiere a un grupo aromático carbocíclico do de aproximadamente 6 a 12 átomos de carbono tales como fenilo, naftilo, indenilo, indanllo, azulenito, fluoren ilo y antracenilo; o un grupo aromático heterocíclioe seleccionado del grupo q ue consiste de furilo, tienilo, piridilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, 2-pira-zolinito, pirazolidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, 1 ,2, 3-oxadiazol?lo, 1 ,2,3- triazolilo, 1 ,3 ,4-tiadiazolilo, piridazinilo, pirimid inilo, pirazinilo, 1 ,3,5-triazinilo, 1 ,3 ,5-tritian?lo, indolizinilo, indolilo, isoindolilo, 3H- indolilo, indoli nilo, benzo[b]furanilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, benzo[b]tiofenilo, 1 H-indazolilo, benzimidazolilo, benztíazolilo, purinilo, 4H-q u inolizinilo , isoquinolinilo, cinolinilo, ftalazinílo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 1 ,8-naftríd inilo, pterid inilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazin ilo , fenoxiazinilo, pirazolo[ 1 ,5- cjtriazinilo, y similares. "Arilalquilo" y "alquilaplo" emplean el término "alquilo" como se definió anteriormente. Los anillos pueden estar substituidos en forma múltiple . El término "aralquilo" , sólo o en combinación se refiere a un radical alquilo substituido con arilo, en donde los términos "alquilo" y "arilo" son como se definieron anteriormente. Ejemplos de rad icales aralquilo adecuados incluyen , pero no se limita n a , fenilmetilo, fenentilo, fenilhexilo, difenilmetilo, pirid ilmetilo, tetrazolilo, metilo, furilmetilo, imidazolil metilo, indolilmetilo, tienilpropilo, y similares. El término "aralqueni lo", sólo o en combinación se refiere a un radical alquenilo substituido con arilo, en donde los térmi nos "ap lo" y "alquenilo" son como se definieron anteriormente.
El término "arilamino", sólo o en combinación, se refiere a un radical de la fórmula aril-NH-, en donde "arílo" es como se definid anteriormente. Ejemplos de radicales arilamino incluyen, pero no s^ limitan a, fenilamino (anuido), naftlamino, 2-, 3- y 4-piridilamino, y similares. El término "biarilo", sólo o en combinación, se refiere a un radical de la fórmula arilo-arilo, en donde el término "arilo" es como se definió anteriormente. El término "tioarilo", sólo o en combinación, se refiere a un radical de la fórmula aril-S-, en donde el término "arilo" es como se definió anteriormente. Un ejemplo del radical tioarilo es el radical tiofenilo. El término "aroílo", sólo o en combinación, se refiere a un radical de la fórmula aril-CO-, en donde el término "arilo" es como se definió anteriormente. Ejemplos de radicales acilo aromático adecuados incluyen, pero no se limitan a, benzoilo, 4-halobenzoilo, 4-carboxibenzoilo, naftoilo, pipdilcarbonilo, y similares. El término "heterociclilo", sólo o en combinación, se refiere a un anillo de 3 a miembros no aromáticos conteniendo por lo menos un átomo endocíclico de N, O, o S. El heterociclo opcionalmente puede ser arilo fusionado. El heterocíclo también opcionalmente puede estar substituido con por lo menos un substituyente que se selecciona independientemente de un grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, amino, nitro, trifluorometifo, trifluorometoxi, alquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, ciano, carboxi, carboalcoxi, carboxialquilo, oxo, aplsulfonilo y aralquilaminocarbonilo entre otros. El término "alquilheterociclilo" como se utiliza en la presente se refiere a un grupo alquilo como se definió previamente unido a la porción molecular de origen a través de un grupo heterociclilo El término "heterociclilalquilo" como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo heterociclilo como se describió previamente unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo. El término "aminal" como se utiliza en la presente, se refiere a la estructura RhC(NR,RJ)(NRkR?)-, en donde Rh, R,, R,, Rk y R? son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo o cualquier otro substituyente adecuado. El uso de los términos anteriores significa que abarca porciones substituidas y no substituidas. La substitución puede ser a través de uno o grupos tales como alcoholes, éteres, esteres, amidas, sulfonas, sulfuros, hidroxilo, nitro, ciano, carboxi, aminas, átomos heterogéneos, alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxi carbonilo inferios, alcoxialcoxi, aciloxi, halógenos, tpfluorometoxi, trifluorometilo, alquilo, aralquilo, alquenílo, alquinilo, arilo, ciano, carboxi, carboalcoxi, carboxíalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalqullo, heterociclilo, alquilheterociclilo, heterociclilalquilo, oxo, ariisulfonilo y aralquilaminocarbonilo, o cualquiera de los substituyentes de los párrafos precedentes o cualquiera de aquellos substituyentes ya sea unidos directamente o a través de enlazadores adecuados. Los enlazadores típicamente son cadenas cortas de 1-3 átomos conteniendo cualquier combinación de -C-, -C(O)-, -NH-, -S-, -S(O>-, -O-, -C(O)O- o -S(O)O-. Los anillos pueden ser múltiples veces substituidos. Los términos "de retiro de electrones" o "donador de electrones" se refieren a la habilidad de un substituyente para retirar o donar electrones con relación a aquellos de hidrógeno, si el hidrógeno ocupa la misma posesión en la molécula. Estos términos son bien entendidos por aquellos expertos en la técnica y se describen en Advanced Orqanic Chemistrv por J. Marzo, 1985, pág, 16-18, incorporada aquí por referencia. Los grupos de retiro de electrones incluyen halógeno, nitro, carboxilo, alquenilo inferior, alquinilo inferior, carboxaldehído, carboxiamido, arilo, amonio cuaternario, trifluorometilo y arilalcanoilo inferior entre otros. Los grupos donadores de electrones incluyen grupos tales como hidroxi, alquilo inferior, amino, alquilamino inferior, d ¡(alqu ilo inferior) amino, ariloxi, mercapto, alquiltio inferior, alquilmercapto inferior, y disulfuro, entre otros. Un experto en la técnica apreciará que los substituyentes antes mencionados pueden tener propiedades de donación de electrones o de retiro de electrones bajo diferentes condiciones químicas. Además, la presente invención contempla cualquier combinación de substituyentes seleccionados de los grupos anteriormente identificados. Los substituyentes de donación de electrones o de retiro de electrones muy preferidos son halógeno, nitro, alcanoilo, carboxaldehído, arilalcanoilo, ariloxi, carboxilo, carboxamida, ciano, sulfonilo, sulfóxido, heterociclilo, guanidina, amonio cuaternario, alquenilo inferior, alquinilo inferior, sales de sulfonio, hidroxi, alcoxi inferior, alquilo inferior, amino, alquilamino inferior, di(alquilo inferior)amino, alquil amino inferior mercapto, mercaptoalquilo, alquiltio y alquilditio. Como se utiliza en la presente, el término "composición" está destinado a abarcar un producto, que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de una combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. El término "átomo heterogéneo" como se utiliza en la presente abarca nitrógeno, azufre y oxígeno. El término "alfa" como se utiliza en la presente indica la posición inmediatamente adyacente a la posición descrita.
Abreviaturas Las abreviaturas que han sido utilizadas en los esquemas de reacción y los ejemplos que siguen tienen los siguientes significados: BOC para t-butiloxicarbonilo, Et2O para éter dietílico, EtOAc para acetato de etilo, MeOH para metanol, EDC para dicloruro de etileno, FMOC para 9-fluorenil metoxi carbonilo, DMF para dimetilformamida, LAH para hidruro de litio-aluminio, DEAD para azodicarboxilato de dietilo y TFA para ácido trifluoroacético. Los compuestos de la presente invención pueden ser utilizados en la forma de sales farmacéuticamente aceptables derivadas de ?Ui1 .»iMA,? r _., ^ü^ ácidos inorgánicos y orgánicos. La frase "sales farmacéuticamente aceptables" significa aquellas sales que son, dentro del alcance del juicio médico, adecuadas para utilizarse en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica y similares, y están de acuerdo con una relación razonable de beneficio/riesgo. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, S. M. Berge y otros, describen sales farmacéuticamente aceptables con detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: p. 1 et seq. Las sales pueden ser preparadas ín situ, durante el aislamiento y purificación finales de los compuestos de la invención o en forma separada haciendo reaccionar una función de base libre con un ácido orgánico adecuado. Las sales de adición de ácido representativas incluyen, pero no se limitan a acetato, adipato, alginato, cítrato, aspartato, benzoato, bencensulfonato, bisulfato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, digluconato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietansulfonato (isotionato), lactato, maleato, metansulfonato, nicotinato, 2-naftalensulfonato, oxalato, palmitoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, fosfato, glutamato, bicarbonato, p-toluensulfonato y undecanoato. También, los grupos que contienen nitrógeno básico pueden ser cuaternizados con agentes tales como halogenuros de alquilo inferior tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; dialq^rtsulf tos tales como .dimetil, dietíl, dibutil y diamilsuffátos; halogéwuros de cadena larga tales como cloruros, bromurol ,y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo; halogenuros <t© arilalquilo como bromuros de bencilo y fenetilo, y otros. También dé esta manera se obtienen productos solubles o dispersables en agua o en aceite. Ejemplos que pueden ser empleados para formar las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, y ácidos orgánicos tales como ácido oxálico, ácido maléico, ácido succínico y ácido cítrico. Se pueden preparar sales de adición de base in situ durante el aislamiento y purificación finales de los compuestos de esta invención haciendo reaccionar una porción que contenga ácido carboxílico con una base adecuada tal como el hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión metálico farmacéuticamente aceptable o con amoniaco o una amina primaria, secundaria o terciaria orgánica, Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, cationes basados en metales alcalinos o metales alcalinotérreos tales como sales de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio y similares, y cationes de amoniaco y amina cuaternarios no tóxicos incluyendo amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietílamina, etilamina, y similares. Otras aminas orgánicas representativas útiles para la formación de las sales de adición de base incluyen etileno díarn?na, etanolamina, dietanolamina, piperidina, piperazína, y similares.
Las formas de dosis para administración tópica de un compuesto de esta invención incluyen polvos , aspersiones, ungüentos e inhalantes. El compuesto activo se mezcla bafl? condiciones estériles con un veh ícu lo farmacéuticamente aceptable y 5 cualesquiera conservadores necesarios , reguladores de pH o propulsores q ue puedan ser req ueridos . También se contemplan dentro del alcance de esta inve nción formulaciones oftálmicas, ungüentos para los ojos , polvos o soluciones. Los niveles de dosis reales de ingred ientes activos en las 10 composiciones farmacéuticas de esta invención puede n ser derivados con el fin de obtener una cantidad del compuesto(s) activo, la cual sea efectiva para lograr la respuesta terapéutica deseada para un paciente particular, composiciones y nodo de administración. El nivel de dosis seleccionado dependerá de la actividad del compuesto 15 particular, la ruta de administración , la severidad de la condición que va a ser tratada y la condición e historia médica anterior del paciente que se está tratando. Sin embargo, está dentro de la experiencia de la técnica empezar con dosis del compuesto a niveles más bajos que los requeridos para lograr el efecto terapéutico deseado y para 20 incrementar grad ualmente la dosis hasta q ue se logra el efecto deseado. Cuando se utiliza en los tratamientos anteriores o en otros tratamientos , una cantidad terapéuticamente efectiva de uno de los compuestos de la presente invención puede ser empleada en forma 25 pura o, cuando d ichas formas existen , en una sal farmacéuticamente aceptable» éster o forma de profármaco. Alternativamente, el compuesto puede ser administrado como una compos ición farmacéutica conteniendo el compuesto de interés en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables . La frase "cantidad terapéuticamente efectiva" del compuesto de la invención significa una cantidad suficiente del compuesto para tratar trastornos, a una relación razonable de beneficio/riesgo aplicable a cualquier tratamiento médico. Sin embargo, se entenderá q ue el uso diario total de los compuestos y composiciones de la presente 10 invención será decidido por el médico q ue atiende dentro del alcance del juicio méd ico. El nivel de dosis terapéuticamente efectivo específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores, incluyendo el trastorno q ue se está trata ndo y la severidad del trastorno; actividad del compuesto específico w empleado; composición específica empleada ; la edad , peso del cuerpo, salud en general , sexo y dieta del paciente; el grupo de administración; ruta de administración y velocidad de excreción del compuesto específico empleado ; la duración de l tratamiento; fármacos utilizados en combi nación o de acuerdo con el compuesto 20 específico empleado; y factores s imilares bien conocidos en la técnica médica . Por ejemplo, está dentro de la experiencia iniciar con dosis del compuesto a niveles más bajos que los req ueridos para lograr el efecto terapéutico deseado e incrementar g radualmente la dosis hasta q ue se obtiene el efecto deseado . 25 La dosis d iaria tota l de los compuestos de esta invención .si -.c-í í t-J, , -* ^g f • ?n. $s administrad.Os a un ser humano o animal inferior puede variar , de aproximadamente 0.0001 a aproximadamente 1000 mg/kg/día . Para propósitos de ad ministración oral , las dosis muy preferidas pueden estar en la escala de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 5 5 mg/kg/d ía . Si se desea , la dosis d iaria efectiva puede ser d ividida en dosis múltiples para propósitos de administración; consecuentemente, las composiciones de dos is ind ividuales pueden contener cantidades o submúltiples de las mismas para formar ta dosis diaria. 10 La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de la presente invención formulados ju nto con uno o más veh ículos farmacéuticamente aceptables, no tóxicos. Las composiciones farmacéuticas pueden ser especialmente formuladas para administración oral en forma sólida o 15 líquida, para inyección parenteral o para admin istración rectal. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden ser administradas a seres humanos y otros animales oral, rectal, parenteral , intracisternal , intravaginal , intraperitoneal , tópicamente (tal como a través de polvos, ungüentos o gotas), buca lmente o corno 20 una aspersión oral o nasal . El término "parenteralmente", como se utiliza en la presente , se refiere a modos de administración que incluyen inyección intravenosa , intramuscular, intraperitoneal, intraesternal , subcutánea y intrarticular e infus ión. Las composiciones farmacéuticas de esta invención para 25 inyección parenteral comprende n soluciones , dispersiones, sus ffWsJQftts o emulsiones acuosas o no acuosas farmacéuticamente estériles , así como polvos estériles para su reconstitución en soluciones o dispersiones inyectables estériles justo antes de uso. Ejemplos de veh ículos , d iluyentes, solventes o portadores acuosos y S no acuosos incluyen agua, etanol , polioles (tales como gl icerol, alcohol propilén ico, glicol polietiléntco, y similares), aceites vegetales (tales como aceite de oliva), esteres orgánicos inyectables (tales como oleato de etilo) y mezclas adecuadas de los mismos La fluidez apropiada puede ser mantenida , por ejemplo, a través del uso 10 de materiales de recubrimientos tales como lecitina , a través del mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de d ispersiones , y a través del uso de agentes tensioactivos . Estas composiciones también pueden contener auxiliares tales como conservadores , agentes humectantes , agentes emulsificantes y 15 agentes de d ispersión . La prevención de la acción de microorganismos puede ser asegurada a través de la inclusión de varios agentes antibacterianos y antifúngicos , por ejemplo, paraber), clorobutanol, fenol , ácido sórbico, y similares . También puede ser deseable incluir agentes isotónicos tales como azúcares, cloruro de 20 sodio y similares . La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede ser producida a través de la inclusión de ag-entés que retrasan la absorción ta les como monoestearato de aluminio y gelatina . En algunos casos , con el fin de prolongar el efecto del fármaco, 25 es deseable d isminuir la a bsorción d e fármacos a partir de la ?-'>- * ti ít inyección subcutánea o intramuscular. Esto puede lograrse a través del uso de una suspensión l íquida de material cristalino o amorfo con una pobre solubilidad en agua . La velocidad de absorción de! fármaco entonces depende de su velocidad de disolución que » a su vez, puede depender del tamaño de cristal y la forma cristalina. Alternativamente , la absorción retrazada de una forma de fármaco parenteralmente administrado se logra disolviendo o suspendiendo el fármaco en un veh ículo oleoso. Las formas de almacén inyecta bles se hacen forma ndo matrices de microcápsula del fármaco en pol ímeros biodegradables tales como polilactida-poliglicolida . Dependiendo de la relación de fármaco a polímero y la naturaleza del polímero particular empleado, la velocidad de li beración del fármaco puede ser controlada . Ejemplos de otros pol ímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anh ídrido). También se pueden preparar formulaciones inyectables de almacén atrapando el fármaco en l iposomas o microemulsiones que son compatibles con tejidos de l cue rpo Las formulas inyecta bles pueden ser esterilizadas , por ejemplo, a través de filtración mediante un filtro de retención de bacterias o incorporando agentes de esteri lización en la forma de composiciones sólidas estériles que pueden ser d isueltas o dispersarse en agua estéril u otro med io inyectable estéril j usto antes de uso. Las formas de dosis sólidas para administración ora l incluyen cápsulas , tabletas , pildoras, polvos y granulos . En d ichas formas de dosis sólidas, el compuesto activo puede ser mezclado con por lo ? ß m Ü" - 34 menof un excipiente o vehículo inerte, farmacéuticamente aceptable, tat como citrato de sodio o fosfato d icálcico, y/o a) llenadores o agentes de exte nsión tales como almidones, lactosa , sacarosa, glucosa , manitol y ácido sil ícico; b) aglutina ntes tales como 5 carboximetilcelulosa, algi natos , gelatina , pol ivi nilpirrolidona , sacarosa y acacia ; c) humectantes tales como glicerol; d) agentes de desintegración tales como agar-agar, carbonato de calcio , almidón de papa o tapioca , ácido alg ínico, ciertos silicatos y carbonato de sodio; e) agentes de retraso de solución tales como parafina; f) 10 aceleradores de absorción tales como compuestos de amonio cuaternario; g) agentes humectantes tales como a lcohol cetílico y monoestearato de glicerol ; h) absorbentes tales como caol ín y arcilla de bentonita y i ) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, g licoles polietilénicos sólidos, lauplsu lfato 15 de sodio y mezclas de los mismos . En el caso de cápsulas , tabletas y pildoras, la forma de dosis también puede comprender agentes reguladores de pH . También se pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar como llenadores en cápsulas de gelatina rellenas suaves y 20 duras utilizando excipientes tales como lactosa o azúcar de leche así como glicoles polietilénicos de alto peso molecular, y similares. Las formas de dosis sólidas de tabletas , grageas , cápsulas, pildoras y granulos pueden ser preparadas con recu brimientos y protecciones tales como cubiertas entéricas y otras cubiertas bien 25 conocidas en la técnica de formulación farmacéutica. Opcionalmente =. it 35 éstos pueden contener agentes opacadores y también puede ser «na composición de manera que liberen el ingrediente(s) activo solamente, o preferencialmente, en cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente en una forma retrazada. Ejemplos para embeber 5 composiciones que pueden ser utilizadas incluyen substancias y ceras poliméricas. Los compuestos activos también pueden estar en forma microencapsulada, si es apropiado, con uno o más de los excipientes anteriormente mencionados. 10 Las formas de dosis líquidas para administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elíxires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosis líquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica, tales como, por ejemplo, agua y 1$ otros solventes, agentes solubilizantes y emulsificantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, glicol propilénico, glicol 1 ,3-butilénico, dimetilformamida, aceites (en particular, aceite de semilla de algodón, de nuez molida, de maíz, de germen, de oliva, de 20 ricino y de ajonjolí), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, glicoles polietilénicos y esteres de ácido graso de sorbitán y mezclas de los mismos. Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir auxiliares tales como agentes humectantes, 25 agentes emulsificantes y de suspensión, edulcorantes, agentes saborizantes y proporcionadores de perfume. Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes de suspensión tales como, por ejemplo, alcoholes e isoestearílicos etoxilados, polioxietilensorbitol y éster de sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar, tragacanto, y mezclas de los mismos. Las composiciones para administración rectal o vaginal preferiblemente son supositorios que se pueden preparar mezclando los compuestos de esta invención con excipientes o vehículos no irritantes adecuados tales como mantequilla de cacao, glicol polietilénico o una cera de supositorio, los cuales son sólidos a temperatura ambiente, pero líquidos a la temperatura del cuerpo y, por lo tanto, se funden en el recto o cavidad vaginal y liberan el compuesto activo. Los compuestos de la presente invención también pueden ser administrados en la forma de liposomas. Como es bien conocido en la técnica, los liposomas generalmente se derivan de fosfolípidos u otras substancias de lípido. Los liposomas de forman a través de cristales líquidos hidratados mono o multilaminares, los cuales están dispersados en un medio acuoso. Se puede utilizar cualquier lípído fisiológicamente aceptable y metabolizable, no tóxico capaz de formar liposomas. Las composiciones de la presente en forma de liposoma pueden contener, además de un compuesto de la presente invención, estabilizadores, conservadores, excipientes, y similares. Los lípidos preferidos son fosfolípidos naturales y sintéticos y fosfatidilcolinas (lecitinas) utilizadas en forma separada o conjuntamente. Los métodos para formar liposomas son bien conocidos en la técnica. Ver, por ejemplo, Prescott, Ed., Methods in Cell Biolo^v, Volumen XIV, Academic Press, New York, N. Y. (1976), pág. 33 eí seq. El término "profármacos farmacéuticamente aceptable" como se utiliza en la presente, representa aquellos profármacos de los compuestos de la presente invención, los cuales, dentro del alcance del juicio médico, son adecuados para utilizarse en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica, y similares, de acuerdo con una relación razonable de beneficio/riesgo, y efectivo para su uso pretendido, así como las formas zwiteriónicas, cuando es posible, de los compuestos de la invención. Los profármacos de la presente invención pueden ser fácilmente transformados in vivo al compuesto de origen de la fórmula anterior, por ejemplo, a través de hidrólisis en la sangre. Una completa discusión se proporciona en T. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Sustems", Vol. 14 de la A. C. S. Symposium Series, y en Eduard B. Roche, ed. Bioreversible Carriers in Druq Desiqn, American Pharmaceutical Association and Pergamons Press (1987), incorporadas aquí por referencia. La presente invención contempla tanto compuestos sintéticos de las fórmulas l-lll de la presente invención, así como compuestos formados a través de conversión in vivo a compuestos de la presente & ?rf 38 • «( inversión. Los compuestos de la presente invención pueden existir como estereoisómeros, en donde están presentes centros asimétricos o q uirales. Estos estereoisómeros son " R" o "S" dependiendo d ' la 5 configuración de substituyentes alrededor del átomo de carbono quiral. La presente invención contempla varios estereoisómeros y mezclas de los mismos. Los estereoisómeros incluyen enant?omero« y diaestereómeros y mezclas de enantiómeros o diaestereómeros S# pueden preparar estereoisómeros individ uales de los compuestos de 10 la presente invención sintéticamente a partir de materiales de partida comercialmente d isponibles, los cuales contienen centros asimétricos o q uirales o a través de la preparación de mezclas racémicas seguido por resolución bien conocida por aq uellos expertos en ta técnica. Estos métodos de resolución se ilustran por ( 1 ) la un ión de 15 una mezcla de e nantiómeros a un auxi liar q uiral , la separación de la mezcla resultante de diaestereómeros a través de recpsta lizacion o cromatografía y la liberación del prod ucto ópticamente puro del auxiliar, o (2) la separación d irecta de la mezcla de ena ntiómeros ópticos sobre col umnas cromatográficas quirales 20 Los compuestos de la invención pueden existir en formar no solvatada así como solvatadas , incluyendo formas h id ratadas, tales como hemi-hidratos En general , las formas solvatadas , con solventes farmacéuticamente aceptables tales como agua y etanol entre otros, son equ ivalentes a las formas no solvatadas para los 25 propósitos de la invención LQS compuestos de la presente pueden tener actividad Contra trastornos que son mediados a través del sistema nervioso cerftral. Las siguientes referencias describen varios trastornos que afectada por receptores nicotínicos de acetil colina: 1) Williams, M.; Arneríc, S. P.: "Beyond the Tobacco Debate: dissecting out the therapeutic poteptial of nicotine" Exp. Opin. Invest. Drugs (1996) 5 (8) pág. 1035-1045; 2) Arneric, S. P.; Sullivan, J. P.; Williams, W.: "Neurona! nicotinic acetylcholine receptors. Novel tarqets for central nervous svster? therapeutics". I n : Psvchopharmacoloqy: The Fourth Generaron pf Proqress. Bloom FE, Kupfer DJ (Eds.), Raven Press, New York (1995): 95-109; 3) Arneric, S. P.; Holladay, M. W.; Sullivan, J. P.: "Cholinergic channel modulators as a novel therapeutic strategy for Alzheimer's disease". Exp. Opm. Invest, Drugs (1996) 5 (1): 79-100; 4) Lindstrom, J.; "Nicotinic Acetylcholíne Receptors in Health and Disease". Molecular Neurobiology (1997) 14: pág. 193-222; y 5) Lloyd, GK; Menzaghi, F; Bontempi B; Sutp, C; Siegel, R; Akong, M; Stauderman, K; Velicelebi, G; Johnson, E; Harpold, MM; Rao, TS; Sacan, Al; Chavez-Noríega, LE; Washburn, MS; Venier, JM; Oxford, NDP; McDonald, LA: "The poteníial af subtype-selective neuronal nicotinic acetilcholine receptor agonist m therapeutic agents". Life Sciences (1998) 62 (17/18): pág. 1601-1606. Estos trastornos incluyen, pero no se limitan a, los siguientes: dolor (referencias 1 y 2), enfermedad de Alzheimer (referencias 1-5), enfermedad de Parkinson (referencias 1,4 y 5), disfunción de memoria, síndrome de Tourette (referencias 1, 2 y 4), trastornos del dormir (referencia 1), trastorno de hiperactividad por déficit de atención (referencias 1 y 3), neurodegeneración, inflamación, neuroprotección (referencias 2 y 3), esclerosis atral amiotr?fFea.. ansiedad (referencias 1, 2 y 3), depresión (referencia 2), manía, esquizofrenia (referencias 1, 2 y 4), anorexia y otros trastornos del comer, demencia inducida por SIDA, epilepsia (referencias 1, 2 y 4), incontinencia urinaria (referencia 1), enfermedad de Crohn, migrañas, PMS, disfunción eréctil, abuso de substancias, cese del fumar (referencias 1 y 2) y síndrome inflamatorio del intestino (referencia 1 y 4), entre otros. Los compuestos y procedimientos de la presente invención se entenderán mejor junto con los siguientes esquemas sintéticos, los cuales ilustran los métodos a través de los cuales los compuestos de la invención pueden ser preparados. Los compuestos y procedimientos de la presente invención se entenderán mejor con relación a los siguientes esquemas sintéticos los cuales ilustran los métodos a través de los cuales se pueden preparar los compuestos de la invención. Como se indica en el Esquema 1, un aminoácido convenientemente N-protegido puede ser convertido al alcohol correspondiente, a través de la acción de uno de los varios agentes de reducción apropiados, incluyendo, por ejemplo, BH3-THF, BH3-SMe2, DÍBA1-H, LiAIH4, y similares. Se ilustra el grupo t-butoxicarbonilo (Boc), pero también se pueden utilizar otros grupos N-protectores estándares, incluyendo, por ejemplo, benciloxicarbonilo, bencilo, toluensulfonilo, FMOC, y La formación del piridil éter puede lograrse en dos formas distintas. Una es la construcción que involucra la activación del grupo hidroxilo del alcohol amino y su subsecuente desplazamiento 20 por una hidroxipiridina substituida . De esta manera , como se ilustra en el Esquema 1 , la conversión del alcohol a un grupo saliente bueno, tal como sulfonato éster (tosilato, mesilato, etc. ) o halogenuros proporcionan la activación adecuada, de manera q ue la reacción con una hidroxipiridina bajo condicione básicas producirá y un azodlcarboxilato de dialquilo permite la formación de éter bajo condiciones neutras. Un modo alternativo para la formación de pirid il éter se ilustra en el Esquema 2.
Esquema 2 izador N F NHBoc f " X = Br, N02, OTf En este procedimiento, el alcohol es acoplado en substitución aromático de una pirid ina substituida. Los grupos salientes 15 adecuados en la piridina i ncluyen halogenuro, nitro y trifluorometansulfonato. En casos favorables, la substitución puede ser lograda med iante la reacción del a lcóxido, formado a partir del alcohol a través de la acción de hidruro de sod io o de potasio, directamente con la pirid ina substituida . Para piridinas menos 2& reactivas , se puede emplear un catalizador de meta l de transición adecuado (por ejemplo, complejos de paladio o cobre) para facilitar el desplazamiento. El Esquema 3 ilustra que la desprotección de la amina puede lograrse junto con la alquilación para proporcionar una amina 25 primaria, secundaria o terciana, seg ún se desee . De esta manera , la alquilación de la amina protegida con Boc con halogenuro de alquilo adecuado proporciona la introducción de un grupo alquilo La remoción del grupo protector bajo condiciones acidas proporciona la * amina secundaria , la cual puede ser alquilada de nuevo con el mismo grupo alquilo o uno diferente Otras manipulaciones estándares de fa amina también se aplican , de manera que se pueden lograr alquilaciones de amina a través de la condensación con un aldeh ido o cetona con reducción a través de NaBH3CN , Na BH4, o H2 (aminación reductiva), o acilación con, por ejemplo, halogenuro de acilo, seguido por la reducción con L?AIH4 De esta manera, la escala de substituyentes de nitrógeno representada en la invención puede ser introducida Esquema 3 Otra elaboración de los substituyentes de pipdina puede lograrse después de la formación de éter como se ilustra en ßl Esquema 4. Un substituyente halogenuro puede ser activado a través de catálisis de pa ladio a la formación del enlace C-C con aril , vinil y alquini! estaño de derivados de boronato. Asimismo, se pueden agregar alque nos a través de la reacción de H eck, y un procedimiento similar permite la incorporación de un nitp lo. Los productos de estas tra nsformaciones iniciales además pueden ser elaborados de acuerdo con métodos bien conocidos , está ndares de síntesis orgánica para proporcionar compuestos adiciona les de la invención . Otro método útil involucra litiación de la halopirid ina con atrapamiento del litio orgánico intermediario a través de un electrófilo, por ejemplo, N , N-dimetilformamida para la i ntrod ucción del grupo formilo. Esto a su vez puede ser elaborado en una variedad de formas familiares para aquellos expertos en la técn ica , i ncluyendo reducción y ad ición de reactivos organometálicos adecuados . „ ' 45 Esquema 4 R'SnR3 o fN^ - s R'B(OH)2 Pd(PPh3)4 10 donde R' es H o alquilo Los siguientes ejemplos se presentan para describir las modalidades preferidas y utilidades de la invención, y no pretender limitar la invención a menos que se establezca otra cosa en las 15 reivindicaciones anexas.
EJEMPLO 1 Se preparó como sigue ácido 5-[(S)-2-am?no-1 -propilox?]-2-cloro piridin p-toluensulfónico 1. 20 Primero, se preparó 2-[(S)-N-BOC]-propanol 1A de la siguiente manera. Una solución de N-(ter-butoxicarbonil)-L-alan?na (25 g, 132 mmoles) en 150 ml de tetrahidrofurano anhidro a 0°C, se trató con borano (solución de 1 M en tetrahidrofurano, 200 ml) durante un período de 45 minutos. El baño de hielo después se removió y la 25 mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas La solución de NaHCO3 estándar se agregó lentamente para extinguir y1* la reacción. La solución resultante después se agitó durante la noche. Enseguida, se removió el solvente bajo presión reducida. La fase de agua restante se extrajo cuatro veces con éter etílico. El extracto de éter combinado se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió por vaporización instantánea sobre gel de sílice con 30% de acetato de etilo/hexanos para dar un aceite transparente 1A (69%, 15.9 g). MS (CUNH3) m/e 176 (M + H)\ 193 (M + NH4)+; 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d: 1 15 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H), 3.51 (q, J = 5 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 4, 11 Hz, 1H), 3.78 (bs, 1H). De la siguiente manera después se preparó el tosilato de 2- [(S)-N-BOCj-propanol 1B. Una solución del producto 1A (7.30 g, 41.7 mmoles) en 100 ml de CH2CI2 a temperatura ambiente se trató con trietílamina (9.3 ml, 66.7 mmoles) y cloruro de p-toluensulfonilo (9.54 g, 50.1 mmoles), y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 a 300 ml, se lavó con agua, 5% de NaHC03> y salmuera. Después se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió mediante vaporización instantánea sobre gel de sílice con 30% de acetato de etilo/hexanos para proporcionar un sólido blanco 1B (61%, 8.40 g). MS (CI/NH3) m/e 330 (M + H) + , 347 (M + NH4) + ; 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d: 1.16 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.40 (s, 9H), 2.45 (s, 3H), 3.92-4.07 (m, 3H), 4.57 (bs, 1H), 7.35 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 6 Hz, 2H). De la siguiente manera después se preparó 5-[(S)-2-N-BOC- amino-1-propiloxi]-2-cloro piridina 1C. Una solución del producto 1B (2.35 g, 7.14 mmoles) en 47 ml de dimetilformamida se trató con hidróxido de potasio (1.00 g, 17.9 mmoles) y 2-cloro-5-hidroxilpiridina (1.16 g, 8.93 mmoles), y se agitó a 85°C durante la noche. La dimetilformamida se removió bajo presión reducida a 60°C. El residuo se disolvió en una mezcla de H2O y CH2CI2. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera. Después se secó (MgS0 ), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió por vaporización instantánea sobre del de sílice con 20% de acetato de etilo/hexanos para dar un sólido amarillo claro 1C (53%, 1.07 g). MS (CI/NH3) m/e 287 (M + H) + , 304 (M + NH4) + ; 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d: 1.30 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H), 3.92-4.14 (m, 3H), 4.68 (bs, 1H), 7.22-725 (m, 2H), 8.07 (m, 1H). Después se preparó como sigue ácido 5-[(S)-2-amino-1-propiloxi]-2-cloro piridin p-toluensulfónico 1. Una solución del producto 1C (198 mg, 0.691 mmoles) en 5 ml de CH2CI2 se trató con monohidrato de ácido p-toluensulfónico (138 mg, 0.726 mmoles) y se llevó a reflujo a 60°C durante la noche. El solvente se removió haciendo burbujear nitrógeno en la solución. Después de agregar 30 ml de éter etílico y se agitó durante 5 minutos. El éter después se decantó y el procedimiento se repitió. El residuo después se secó bajo vacío para proporcionar un sólido blanco 1. PF 110-112°C; MS (APCT) m/e 187 (M + H) + ; 1H NMR (D2O, 500 MHz) d: 1.42 (d, J = 5 Hz, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.83 (bs, 1H), 4.11 (t, J = 8 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 5, 10 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 5 Hz, 2H), 7.40-7.50 (m, 2H), 7.67 (d, J = 10 Hz, 2H), 8.05 (s, 1H); Análisis calculado para CßHnCINaO»! .2 C7H8 ?S«0.4 H2O: C, 49.18; H, 5.39; N, 6.99; Se encontró: C, 49.13; H, 5.55; N, 6.74; [a]D25 = + 6.1 ° (c=1.4, MeOH).
EJEMPLO 2 Se sintetizó como sigue ácido 5[(S)-2-dimetilamino-1-propilo i]- 2-cloro piridin p-toluensulfónico 2. Se preparó como sigue 5[(S)-2-dimetilamino-1-propilox?J-2-cloro-piridin 2A. Una solución del producto del Ejemplo 1C (220 mg, 0.768 mmoles) en una mezcla de formaldehído (37% en peso en agua, 8 ml) y 6 ml de ácido fórmico se agitó a 65°C durante la noche. Los reactivos en exceso se removieron bajo presión reducida a 45t>C. Se agregó una solución de NaOH acuoso (1 N) al residuo y se extrajo 3 veces con CH2CI2. El extracto combinado de CH2CI2 se lavó con salmuera, se secó (MgSO ), se filtró y se concentró. El residuo "se cromatografió por vaporización instantánea sobre gel de sílice con 95/5/0.5 CH2CI2/MeOH/NH OH para proporcionar el compuesto det título (65%, 113 mg). MS (CI/NH3) m/e 215 (M + H) + . Después se preparó como sigue ácido 5[(S)-2-dimet?lamino-1-propiloxi]-2-cloro piridin p-toluensulfónico 2. Una solución del producto 2A (100 mg, 0.466 mmoles) en 1 ml de acetato de etilo a temperatura ambiente, se trató con monohidrato de ácido p-toluensulfónico (93 mg, 0.489 mmoles) y se agitó durante 5 minutos. Se agregaron 30 ml de éter etílico después y se agitó durante 5 minutos más. El éter se decantó y el procedimiento se repitió. El residuo después se secó bajo vacío para proporcionar 2 •?'i* 49 co o un sólido higroscópico blanco. Pf. 54-56°C; MS (APCT) m/e 215 (M + H) + ; 1H NMR (D2O, 500 MHz) d: 1.42 (d, J = 5 Hz, 3H), 238 (ß, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 384 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 435-4.41 (m, 1H), 7.35 (d, J = 5 Hz, 2H), 7.44-768 (m, 2H), 7.68 (d, J = 15 HZ, 5 2H), 8.08 (m, 1H); Análisis calculado para C10H15N2CIO'1.2 C7H8O3SO.4 H2O: C, 51.57; H, 5.97; N, 6.54; Se encontró. C, 51.31; H, 5.99; N, 6.55; [a]25D = + 2.9° (c=2.5, MeOH).
EJEMPLO 3 10 Se sintetizó como sigue ácido 5-[(S)-2-metilam?no-1-propilox?J.- 2-cloro piridin p-toluensulfónico 3. Primero, se preparó 5-[(S)-2-N-BOC-metilam?no-1-prop?lox¡]2- cloro piridin 3A de acuerdo con el siguiente procedimiento Una solución del producto 1C (190 mg, 0.663 mmoles) en 10 ml 15 de tetrahidrofurano temperatura ambiente se trató con hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite mineral, 80 mg, 1 99 mmoles) y se agitó durante 20 minutos. Se agregó yodometano (0.33 ml, 5.31 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche La reacción se extinguió agregando 6 ml de una solución de cloruro de 20 amonio saturado. También se agregaron 10 ml de carbonato de sodio saturado. El tetrahidrofurano y exceso de yodometano se removieron bajo presión reducida. Después, la fase de agua se extrajo tres veces con CH2CI2. El extracto combinado de CH2CI2 se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se 25 cromatografió por vaporización instantánea sobre gel de sílice con 20% de acetato de etilo/hexano para dar un aceite amarillo claro como el compuesto del título (80%, 160 mg). MS (CI/NH3) m/e 34)1 (M + H)\ 318 (M + NH4)+; 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d: 1.25 (d, J*7 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 2.80 (s, 3H), 3.93 (bs, 1H), 4.01 (m, 1H), 4.56 (bs, 5 1H), 7.21 (m, 2H), 8.05 (d, J = 3 Hz, 1H).
Después se preparó ácido 5-[(S)-2-metilam?no-1-prop?lox?]-2- cloro piridin p-toluensulfónico 3. Una solución del producto del Ejemplo 3A (160 mg, 0.532 0 mmoles) en 5 ml de CH2CI2 se trató con monohidrato de ácido p- toluensulfónico (121 mg, 0.639 mmoles) y se llevó a reflujo a 60°C durante la noche. El solvente se removió haciendo burbujear nitrógeno en la solución. Se agregaron 30 ml de éter etílico después y se agitaron durante 5 minutos. El éter se decantó y el 5 procedimiento se repitió. El residuo después se secó bajo vacío para dar 3 como un sólido blanco. Pf 56-58°C; MS (CI/NH3) m/e 201 (M + H)+; 1H NMR (D2O, 500 MHz) d: 1.44 (d, J = 7 Hz, 3H), 237 (s, 3H), 2.77 (s, 3H); 3.72 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 733 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.40-7.47 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8 Hz, 2H), 805 (d, J = 3 0 Hz, 1H); Análisis calculado para C9H13N2CIO«1.4 C7H8O3S*04 H2O: C, 50.30; H, 5.61; N, 6.24; Se encontró: C, 50.49; H, 5.90; N, 609; [a]25D * + 6.6° (c=1.1, MeOH).
EJEMPLO 4 5 Se sintetizó ácido 5-[(S)-2-amino-1-prop?loxi]-2-fluoro pipdin p- toluensulfóníco 4 de acuerdo con el siguiente procedimiento. Primero se preparó como sigue 5-[(S)-2-N-BOC-amino-1 -propiloxi]-2-fluoro piridin 4A. Una solución del producto 1 B (2.25 g , 6.84 mmoles ) en 40 ml de dimetilformamida se trató con hidróxido de potasio (960 mg , 17.1 mmoles) y 2-fluoro-5-hidroxil pirid ina (970 mg , 8 55 mmoles) y se agitó a 85°C durante la noche. La dimetilformamida se removió bajo presión reducida a 60°C. Después, el residuo se d isolvió en una mezcla de H2O CH2CI2. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, después se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió por vaporización instantánea sobre gel de sílice con 20% de acetato de etilo/hexano para proporcionar un sólido blanco 4A (27%, 500 mg). MS (CI/NH3) m/e 271 (M + H) + , 288 (M + NH4) + ; 1 H N MR (CDCI3, 300 MHz) d: 1 .31 (d , J = 7 Hz, 3H ), 1 , 46 (s, 9H), 3.97-4.23 (m, 3H), 4.68 (bs, 1 H), 6.76 (m, 1 H), 7.35(m, 1 H), 7.86 (S, 1 H). Después se preparo 5-[(S)-2-amino-1 -propiloxi]-2-fluoro pipdina 4B. Una solución del producto 4A (500 mg , 1 .85 mmoles) en 15 ml de CH2CI2 se trató con 5 ml de ácido trifluoroacético y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se removieron el solvente y el exceso de reactivo bajo presión reducida . El residuo después se disolvió en una solución de bicarbonato de sodio saturado y se extrajo tres veces con CH2CI2. El extracto de CH2CI2 combinado se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se cromatog rafió por vaporización instantánea sobre gel de s ílice con 95/5/0.5 CH2CI2/OH3 H/NH4OH para dar un aceite amarillo claro 4B (270 mg, il$%). MS (CJ/NH3) m/e 171 (M + H) + , 188 (M + NH4) + ; 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d8:1.20 (d, J = 7 Hz, 3H), 3.38 (m, 1H), 3.73 (dd, J*7, & M«, 1H), 3.91 (dd, J = 4, 9 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 3, 9 Hz, 1H), 7,34(m, 1H), 7.83 (m, 1H). Se preparó como sigue ácido 5-((S)-2-amino-1-propíloxi]-2- fluoro piridina p-toluensulfónico 4. Una solución del compuesto 4B (87 mg, 0.512 mmoles) en 1 ml de acetato de etilo se trató con monohidrato de ácido p- 10 toluensulfónico (102 mg, 0.537 mmoles) y se agitó durante 5 minutos. Se agregaron 30 ml de éter etílico y se agitó durante 5 minutos más. El éter se decantó y el procedimiento se repitió. El residuo después se secó bajo vacío para dar 4 como un sólido blanco. Pf 139-141*C; MS (CI/NH3) m/e 171 (M + H) + , 188 (M + NH4)+; 1H NMR (D2O, 300 MWz) ' 15 d: 1.43 (d, J = 7 Hz, 3H), 2.41 (s, 3H), 3,84 (m, 1H), 4.12 (dd, J = 7, 11 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 4, 11 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 3, 9 Hz, 1H), 7.38 (d, J=8 Hz, 2H), 7.64 (m, 1H), 7.70 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.89 (m, 1 Hfr. Análisis calculado para C8H11N2FO'C7H8O3S: C, 52.62; H, 5.59; N, 8.81; Se encontró: C, 52.61; H, 5.79; N, 8.01; [a]25D = + 7.0° (0=1.3, 20 MeOH).
EJEMPLO 5 Se sintetizó ácido 5-[(S)-2-dimetilamino-1-propiloxi]-2-fluoro- piridin p-toluensulfónico 5 de acuerdo con el siguiente 25 procedimiento. - i Primero, se preparó como sigue 5-{(8)-2-dimet?lamino-1-pr pilaxi]-2-fluoro piridina 5A. Una solución del producto 4A (180 mg, 1.06 mmoles) en la mezcla de formaldehído (37% en peso en agua, 7 ml) y 4 ml de ácido fórmico se agitó a 65°C durante la noche. Los reactivos en exceso se removieron bajo presión reducida a 45°C. Se agregó una solución acuosa de NaOH (1N) al residuo y se extrajo 3 veces con CH2CI2. El extracto de CH2CI2 combinado se lavó con salmuera, se secó (MgSO ), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió por vaporización instantánea sobre gel de sílice con 95/5/0.5 CH2C2/CH3OH/NH4OH para dar un aceite amapllo claro 5A (42%, 88 mg). MS (CI/NH3) m/e 199 (M + H) + . Enseguida se preparó como sigue ácido 5-[(S)-2-d?met?lam?no-1-propiloxi]-2-fluoro piridin p-toluensulfónico 5. Una solución del compuesto 5A (88 mg, 0.444 mmoles) en 1 ml de acetato de etilo se trató con monohidrato de ácido p-toluensulfónico (89 mg, 0.467 mmoles) y se agitó durante 5 minutos.
Se agregaron 30 ml de éter etílico y se agitaron durante 5 minutos más. El éter se decantó y el procedimiento se repitió. Después se secó bajo vacío para proporcionar 5 como un sólido blanco. 9 81-83°C; MS (CI/NH3) m/e 199 (M + H)+; 1H NMR (D2O, 500 MHz) d:,1.43 (d, J*7 Hz, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.91 (s, 6H), 3.90 (m, 1H), 4.26 (dd, J = 8, 11 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 4, 11 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 2, 9 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.70 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.90 (dd, J=1, 3 Hz, 1H); Análisis calculado para C?0H15N2FO'1.1 C7H8O3S: C, 54.84; H, 6.19; N, 7.23; Se encontró: C, 54.48; H, 6.35; N, 7.20; it 54 [arsD*: + 5. (c=0.85, MeOH).
EJEMPLO 6 Se sintetizó ácido 5-[(S)-2-metilam?no-1-prop?lox?]-2-fluor? 5 piridin p-toluensulfónico 6 de acuerdo con el siguiente procedimiento. En primer lugar, se preparó 5-[(S)-2-N-BOC- metilamino-1-propiloxi]-2-fluoro piridina 6A como sigue. Una solución del producto 4A (510 mg, 1.89 mmoles) en 15 ml de tetrahidrofurano se trató con hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite mineral, 10 227 mg, 5.67 mmoles) y se agitó durante 20 minutos. Se agregó yodometano (0.94 ml, 15.1 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se extinguió agregando 6 ml de una solución de cloruro de amonio saturado. También se agregaron 10 ml de carbonato de sodio saturado. Se removieron el 15 tetrahidrofurano y el exceso de yodometano bajo presión reducida. La fase de agua se extrajo tres veces con CH2CI2. El extracto dé CH2CI2 combinado se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió por vaporización instantánea sobre gel de sílice con 10% de acetato de etilo/hexano 20 para dar un aceite amarillo claro como el compuesto del título (80%, 320 mg). MS (CI/NH3) m/e 199 (M + H)+; 1H NMR (D2O, 500 MHz) d: 1.43 (d, J = 7 Hz, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.91 (s, 6H), 3.90 (m, 1H), 4.26 (dd, J = 8, 11 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 4, 11 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 2,9 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.70 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.90 25 (dd, J=1, 3 Hz, 1H); Análisis calculado para C10H15N2FO«1.1 C7HdO3S: C, 54.84; H, 6.19; N, 7.23; Se encontró: C, 54.48; H, 6.35; N, 7.20; [a]25D= + 5.1° (c = 0.85, MeOH). Después, se preparó de la siguiente manera ácido 5-[(S)-2- meíilamino-1-propiloxi]-2-fluoro piridina p-toluensulfónico 6. 5 Una solución del producto 6A (320 mg, 1.13 mmoles) en 5 ml de 5 ml de CH2CI2 se trató con monohidrato de ácido p-toluensulfónico (236 mg, 1.24 mmoles) y se llevó a reflujo a 60°C durante la noche. El solvente se removió haciendo burbujear nitrógeno en la solución. Se agregaron 30 ml de éter etílico y se agitaron durante 5 minutos. 10 El éter se decantó y el procedimiento se repitió. El residuo después se secó bajo vacío para dar 6 como un sólido blanco. Pf 85-87°C; MS (CI/NH3) m/e 185 (M + H)+, 202 (M + NH4) + ; 1H NMR (D2O, 500 MHz) d:1.45 (d, J = 7 Hz, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 3.73 (m, 1H), 4.18 (dd, J = 7, 11 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 3, 7 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 3, 9 Hz, 15 1H), 7.35 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.62 (m, 1H), 7.69 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.87 (dd, J=1, 3 Hz, 1H); Análisis calculado para C9H13N2FO'C7H8?3S: C, 53.92; H, 5.94; N, 7.86; Se encontró: C, 53.82; H, 5.79; N, 7.63; [a]25D* + 8.2° (c=3.5, MeOH). 20 EJEMPLO 7 Se preparó ácido 5-[(S)-2-amino-1-propiloxi]-2-cloro-3-bro o piridina p-toluensulfónico 7 de acuerdo con el siguiente procedimiento. Primero se hizo como sigue 5-[(S)-2-N-BOC-amino-1-propilox¡]-25 2-cloro-3-bromo piridina 7A. Una solución del producto 1B (2.40 g, 7.30 mmoles) en 30 ml de~dimetilformamida se trató con hidróxido de potasio (1.02 g, 18.3 mmoles) y 2-cloro-3-bromo-5-hidrox?l piridina (1.90 g, 9.13 mmoles) y se agitó a 85°C durante la noche. La dimetilformamida se removió bajo presión reducida a 60°C, El residuo después se disolvió en una mezcla de H2O y CH2CI2. La capa orgánica se lavó dos veces con agua, y una vez con salmuera, se secó (MgSO ), se filtró y se concentró. Se cromatografió por vaporización instantánea sobre gel de sílice con 15% de acetato de etilo/hexano para dar un sólido blanco 7A (59%, 1.58 g). MS (CI/NHS) m/e 365 (M + H)\ 382 (M + NH4) + ; 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d: 1.30 (dd, J = 3, 7 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H), 3.96-4.11 (m, 2H), 4.55 (bs, 1H), 7.53(d, J = 3 Hz, 1H), 8.06 (m, 1H). Después, se preparó como sigue ácido 5-[(S)-2-amino-1- propiloxi]-2-cloro-3-bromo piridin p-toluensulfónico 7. Una solución del producto 7A (140 mg, 0.421 mmoles) en 5 ml de CH2CI2 se trató con monohidrato de ácido p-toluensulfónico (121 mg, 0.639 mmoles) y se llevó a reflujo a 60°C durante la noche. Después, el solvente se removió haciendo burbujear nitrógeno en la solución. Después se agregaron 30 ml de éter etílico y se agitaron durante 5 minutos. El éter se decantó y el procedimiento se repitió. Después se secó bajo vacío para proporcionar 7 como un sólido blanco. Pf 156-158°C; MS (CI/NH3) m/e 265 (M + H) + , 282 (M + NH4) + ; 1H NMR (D2O, 500 MHz) d: 1.44 (d, J = 7 Hz, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.85 (m, 1H), 4.14 (dd, J = 7, 10 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 4, 10 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 3 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 3 Hz, 1H); Análisis calculado para CdH10N2BrCIO'C7H8?3S: C, 41.16; H, 4.14; N, 6.40; Se encontró: C, 41.15; H, 4.29; N, 6.30; [a]25D = + 6.9° (c=1.4, MeOH).
EJEMPLO 8 Se preparó de acuerdo con el siguiente procedimiento ácido 5- [(S)-2-dimetilamino-1-propiloxi]-2-cloro-3-bromo piridin p- toluensulfónico 8. Primero, se preparó como sigue 5-[(S)-2-d?met?lam?no-1- propiloxi]-2-cloro-3-bromo piridin 8A. Una solución del producto 7A (270 mg, 0.39 mmoles) en una mezcla de formaldehído (37% en peso en agua, 7 ml) y 4 ml de ácido fórmico se agitó a 65°C durante la noche. Los reactivos en exceso se removieron bajo presión reducida a 45°C. Se agregó una solución acuosa de NaOH (1 N) al residuo y se extrajo tres veces con CH2CI2. El extracto de CH2CI2 combinado se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió por vaporización instantánea sobre gel de sílice con 95/5/0.5 CH2CI2/MeOH/NH4OH para proporcionar 7A como un aceite amarillo claro (61%, 133 mg). MS (CI/NH3) m/e 293 (M + H) + . Después, se hizo como sigue ácido 5-[(S)-2-d?met?lam?no-1- propiloxi]-2-cloro-3-bromo piridin p-toluensulfónico 8. Una solución de 8A (130 mg, 0.442 mmoles) en 1 ml de acetato de etilo a temperatura ambiente, se trató con monohidrato de ácido p-toluensulfónico (95 mg, 0.499 mmoles) y se agitó durante 5 minutos. Después, se agregaron 20 ml de éter dietílico y se agitó durante 5 minutos más. El éter se decantó y el procedimiento se repitió. El residuo después se secó bajo vacío para proporcionar 8 como un sólido higroscópico blanco. MS (CI/NH3) m/e 293 (M + H)*; 1H NMR (D2O, 500 MHz) d: 1.44 (d, J = 7 Hz, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.92 (s, 6H), 3.91 (m, 1H), 4.27 (dd, J = 8, 11 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 4, 11 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 3 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 3, 1H); Análisis calculado para C10H14N2BrCIO'C7H8 sS: C, 43.84; H.4.76; N, 6.01; Se encontró: C, 43.93; H, 4.81, U, 5.76; [a]25D = + 2.5° (c = 0.60, MeOH). 10 EJEMPLO 9 Se preparó de acuerdo con el siguiente procedimiento ácido 5- [(S)-2-metilamino-1-propiloxi]-2-cloro-3-bromo pipdin p- toluensulfónico 9. 15 Primero, se hizo como sigue 5-[(S)-2-N-BOC-met?!amjno-1- propiloxi]-2-cloro-3-bromo piridina 9A. Una solución del producto 7A (270 mg, 0.739 mmoles) en 10 ml de tetrahidrofurano a temperatura ambiente se trató con hiáruro de sodio (60% de dispersión en aceite mineral, 89%, 2.22 mmoles) y se 20 agitó durante 20 minutos. Después se agrego yodometano (0.37 mt, 5.95 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se extinguió agregando una solución de 6 ml de cloruro de amonio saturado. También se agregaron 10 ml de carbonato de sodio saturado. El tetrahidrofurano y el exceso de yodometano se 25 removieron bajo presión reducida. La fase de agua se extrajo tres 'Z veces con CH2CI2. El It racto de CH2CI2 combinado se lavo con salmuera, se secó (MgSO ), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió por vaporización instantánea sobre gel de sílice c n 10% de acetato de etilo/hexano para dar un aceite amarillo claro #A (67%, 187 mg). MS (CI/NH3) m/e 379 (M + H) + , 396 (M + NH4) + . Después, se hizo como sigue ácido 5-f(S)-2-metilamino-1-propiloxi]-2-cloro-3-bromo piridin p-toluensulfónico 9. Una solución del producto 9A (187 mg, 0.493 mmoles) en 5 ml de CH2CI2 se trató con monohidrato de ácido p-toluensulfónico (103 mg, 0.542 mmoles) y se llevó a reflujo a 60°C durante la noche. El solvente se removió haciendo burbujear nitrógeno en la solución. Después, e agregaron 30 ml de éter etílico y se agitó durante 5 minutos. El éter se decantó y el procedimiento se repitió. El residuo después se secó bajo vacío para proporcionar 9 como un sólido blanco higroscópico. Pf 48-50°C; MS (CI/NH3) m/e 279 (M + H)\ 296 (M + NH4) + ; 1H NMR (D2O, 500 MHz) d: 1.45 (d, J = 7 Hz, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 3.73 (m, 1H), 4.16 (dd, J = 7, 11 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 3, 11 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 3 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 3 Hz, 1H); Análisis calculado para C,H12N2BrClO'C7H8?3S: C, 42.54; H, 4.46; N, 6.20; Se encontró: C, 42.27; H, 4.51; N, 5.95; [a]25D = 4.8° (c=4.8, MeOH).
EJEMPLO 10 De acuerdo con el siguiente procedimiento se sintetizó ácido 5-[(S)-2-amino-1-propiloxi]-2-cloro-3-metil piridin p-toluensulfónico 10.
..I : ? i- Primero, se pre^ró como sigue 5-[(S)-2-N-BOC-amíno-1- propil?xi]-2-cloro-3-metil piridina 10A. Una solución del producto 1B (1.35 g, 4.10 mmoles) en 30 ml de dimetilformamida se trató con hidróxido de potasio (570 mg, 10.2 mmoles) y 2-cloro-3-metil-5-hidroxil piridina (730 mg, 5.0 mmoles), después se agitó a 85°C durante la noche. Después, se removió la dimetilformamida bajo presión reducida a 60°C. El residuo se disolvió en una mezcla de H2O y CH2CI2. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera. Después se secó (MgSO4), se filtró y se concentró El residuo se cromatografió por vaporización instantánea sobre gel de sílice con 20% de acetato de etilo/hexano para proporcionar un sólido blanco 10A (24%, 300 mg). MS (CI/NH3) m/e 301 (M + H) + , 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d: 1.29 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H), 235 (s, 3H), 3,95 (d, J = 4 Hz, 2H), 4.02 (bs, 1H), 4.68 (bs, 1H), 7.13 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 3 Hz, 1H). Después, se hizo como se presenta a continuación ácido 5[(S)- 2-amino-1-propiloxi]-2-cloro-3-metil piridin p-toluensulfónico 10, Una solución del producto 10A (53 mg, 0.177 mmoles) en 5 ml de CH2CI2 se trató con monohidrato de ácido p-toluensulfónico (37 mg, 0.195 mmoles) y se llevó a reflujo a 60°C durante la noche. El solvente se removió haciendo burbujear nitrógeno en la solución. Se agregaron 30 ml de éter etílico y se agitó durante 5 minutos. El éter se decantó y el procedimiento se repitió. Después, se secó bajo vacío para proporcionar un sólido 10. Pf 181-183°C; MS (CI/NH3) m/e 201 (M + H) + ; 1H NMR (D2O, 500 MHz) d: 1.44 (d, J = 7 Hz, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.84 (ft, 1H), 4.12 (dd, J = 7, 11 Hz, 1H), 4.31 (dd, J*3, 11 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.69 (d. J*8 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 3 Hz, 1H); Análisis calculado para C9H13N2CIO'C7H8O3S: C, 51.54; H, 5.68; N, 7.51; Se encontró: C, 51.53; H, 5.57; N, 7.33; [a]25D = + 7.0° (c = 0.32, MeOH).
EJEMPLO 11 De acuerdo con el siguiente procedimiento se sintetizó ácido 5- [(S)-2-dimetilamino-1-propiloxi]-2-cloro-3-metil piridin p- 10 toluensulfónico 11. Primero, se hizo como sigue 5-[(S)-2-dimetilamino-1-propiloxi]- 2-cloro-3-metil piridin 11 A. Una solución del producto 10A (115 mg, 0.383 mmoles) en una mezcla de formaldehído (37% en peso en agua, 7 ml) y 4 ml de ácido 15 fórmico se agitó a 65°C durante la noche. Los reactivos en excedo se removieron bajo presión reducida a 45°C. Después se agregó una solución de NaOH acuoso (1 N) al residuo y se extrajo tres veces con CH2CI2. El extracto de CH2CI2 combinado se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió 20 por vaporización instantánea sobre gel de sílice con 95/5/0.5 CH2CI2/MeOH/NH4OH para proporcionar 11A como un aceite amarillo claro (41%, 36 mg). MS (CI/NH3) m/e 229 (M + H) + . Después, se preparó como sigue ácido 5-[(S)-2-dimetifam?no-1- propiloxi]-2-cloro-3-metil piridin p-toluensulfónico 11. 5 Una solución del producto 11 A (36 mg, 0.158 mmoles) en 1 ml de acetato de etilo a te^^ltura ambiente se trató con monohidrafo de ácido p-foftiensutfónico (33 mg, 0.173? mmoles) y se agitó durante 5 minutos. Después, se agregaron 30 ml de éter etílico y se agitó durante 5 minutos más. El éter se decantó y el procedimiento se repitió. Después se secó bajo vacío para proporcionar 11 como un sólido higroscópico blanco. Pf 58-60°C; MS (CI/NH3) m/e 229 (M+H)+; 1H NMR (D2O, 300 MHz) d: 1.43 (d, J = 7 Hz, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.88 (bs, 3H), 2.95 (bs, 3H), 3.87 (m, 1H), 425 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 7.38 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 3 Hz, 1H); Análisis calculado para CnH^NzGiO'l .45 C7H8O3S*0.40 H2O: C, 52.31; H, 6.10; N, 5.77; Se encontró: C, 52.00; H, 6.12; N, 6.06; [a]25D = + 3.8° (c=0.21, MeOH).
EJEMPLO 12 De acuerdo con el siguiente procedimiento se sintetizó ácido 5- [(S)-2-metilamino-1-propiloxi]-2-cloro-3-met?l pipdin p-toluensulfónico 12. Primero, se preparó como sigue 5-[(S)-2-N-BOC-met?lam?no-1-propiloxi]-2-cloro-3-metil piridina 12A. Una solución del producto 10A (127 mg, 0.424 mmoles) en 8 ml de tetrahidrofurano a temperatura ambiente se trató con hidruro de sodio (60%> de dispersión en aceite mineral, 51 mg, 1.27 mmoles) y se agitó durante 20 minutos. Se agregó yodometano (0.21 ml, 3.38 mmoles) y después la solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se extinguió agregando una solución de 6 ml de cloruro de afottnte saturado. También se agregaron 10 ml de carbonato de sodio saturado. El tetrahidrofurfno y el exceso de yodometano se removieron bajo presión reducida. Xa fase de afjua se extrajo tres veces con CH2CI2. El extracto de CH2CI2 combinado se lavó con salmuera, se secó (MgSO ), se filtró y se concentró El residuo se cromatografíó sobre gel de sílice con 20% de acetato de etilo/hexano para un aceite amarillo claro 12A (72%, 96 mg). t?B (CI/NH3) m/e 315 (M + H)+, 332 (M + NH4) + ; 1H NMR (CDCI3, 300 MHZ) d: 1.25 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 2.35 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 3 S*§-4.03 (m, 2H), 4.56 (m, 1H), 7.10 (bs, 1H), 7.89 (d, J = 3 Hz, 1H) Después, se preparó como sigue ácido 5-[(S)-2-met?lammo-1-propiloxi]-2-cloro-3-metil pipdin p-toluensulfónico 12. Una solución del producto 12A (96 mg, 0.305 mmoles) en 5 ml de CH2C12 se trató con monohidrato de ácido p-toluensulfónico (64 mg, 0.336 mmoles) y después se llevó a reflujo a 60°C durante la noche. El solvente se removió haciendo burbujear nitrógeno en la solución. Después, se agregaron 30 ml de éter dietílico y se agitó durante 5 minutos. El éter se decantó y el procedimiento se repitió. El residuo después se secó bajo vacío para proporcionar 12 como un sólido blanco higroscópico. Pf 62-64°C, MS (CI/NH3) m/e 215 (M+H)+; 1H NMR (D2O,500 MHz) d: 1.44 (d, J = 7 Hz, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 3.72 (m, 1H), 4.19 (dd, J = 7, 11 Hz, 1H), 4,37 (dd, J = 3, 10 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.45 (d, J*3 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 3 Hz, 1H); Análisis calculado para C?oH15N2CiO«1.25 C7H8O3S-0.3 H2O: C, 51.73; H, 5.93, N, 643; Se i-.£ ij£ encontró: C, 51.77; H, 5.«fe; N, 6.32; [»]25D=+6,9° (c = 2.2, MeOH).
EJEMPLO 13 De acuerdo con el siguiente procedimiento se sintetizó ácido 5-[(S)-2-amino-1-propiloxi]-2-cloro-3-(4-vinilpiridinil)p?rid?n p-toluensulfónico 13. Primero, se preparó como sigue 5-[(S)-2-N-BOC-ammo-1-propiloxi]-2-cloro-3-(4-vinilpiridinil) piridina 13A. Una solución del producto 7A (620 mg, 1.70 mmotes), 4-vinilpiridina (0.23 ml, 2.12 mmoles), acetato de paladio (II) (16 g, 0.078 mmoles), tri-o-tolilfosfina (44 mg, 0.145 mmoles) y tpetilamina (0.85 ml, 6,12 mmoles) en 10 ml de acetonitrilo se llevó a reflujo a 100°C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con carbonato de sodio saturado, salmuera, se secó (Mg$O4), se filtró y se concentró. Después el residuo se cromatografió por vaporización instantánea con 30% de acetato de etilo/hexano para proporcionar 13A como un sólido blanco (73%, 480 mg); MS (CI/NH3) m/e 390 (M + H)\ Después, se preparó como sigue 5-[(S)-2-amino-1-prop?loxi]-2-cloro-3-(4-vinilp?ridinil)pipdin 13B. Una solución del producto 13A (120 mg, 0.308 mmoles) en 4 ml de CH2CI2 se trató con 1 ml de ácido trifluoroacético y después se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente y el exceso de reactivo se removieron bajo presión reducida, El residuo se disolvió sobre una solución de carbonato de sodio saturado y se •jt0m -* extrajo tres veces con pt&¿> El extracto de CH2CI2 combinado se secó (MgSO ), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió por vaporización instantánea sobre gel de sílice con 95/5/0.5 CH2CI2/CH3OH/NH OH para proporcionar un aceite amarillo claro 13B (79%, 70 mg). MS (CI/NH3) m/e 290 (M + H) + . Después, se preparó como sigue ácido 5-[(S)-2-am?no-1-propiloxi]-2-cloro-3-(4-vinilpiridinil)p?ridin p-toluensulfónico 13. Una solución del producto 13B (70 mg, 0.242 mmoles) en 1 ml de acetato de etilo se trató con monohidrato de ácido p-toluensulfónico (51 mg, 0.266 mmoles) y se agitó durante 5 minutos. Después, se agregaron 30 ml de éter etílico y se agitó durante 5 minutos más. El éter se decantó y el procedimiento se repitió. Después se secó bajo vacío para proporcionar 13 como un sólido amarillo claro. Pf 69-71°C, MS (CI/NH3) m/e 290 (M + H)+; 1H NMR (D2O, 500 MHz) d: 1.48 (d, J = 7 Hz, 3H), 2.35 (s, 3H), 3.87 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 4.31 (dd, J = 4, 10 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 6 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 16 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 3 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 6 Hz, 2H); Análisis calculado para C15H?6N3CIO'1.65 C7H803S'1.15 H2O: C, 53.63; H, 5.34; N, 7.07; Se encontró: C, 53.83; H, 5.25; N, 6.77; [a]25D = + 1.3° (c = 0.75, MeOH).
EJEMPLO 14 De acuerdo con el siguiente procedimiento se preparó ácido 5-[(S)-2-dimetilamino-1-propiloxi]-2-cloro-3-(4-vin?lpiridinil) piridin p-toluensulfónico.
Primero, se hizo como sigue 5-[(S)-2-N-dimetilamíno-1-propiloxi]-2-cloro-(4-vinilpiridinil)piridina 14 A. Una solución del producto 13A (220 mg, 0.564 mmoles) en una mezcla de formaldehído (37% en peso en agua, 7 ml) y 4 ml de ácido fórmico se agitó a 65°C durante la noche. Los reactivos en exceso se removieron bajo presión reducida a 45°C. Se agregó una solución de NaOH acuoso (1 N) al residuo y se extrajo 3 veces CH2CI2. El extracto de CH2CI2 combinado se lavó con salmuera, se secó (MgSO ), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió por vaporización instantánea sobre gel de sílice con 95/5/0.5 CH2CI2/MeOH/NH4OH para proporcionar un aceite amarillo claro 14A (99%, 163 mg). MS (CI/NH3) m/e 318 (M + H) + . Después se hizo como sigue ácido 5-[(S)-2-N-dimetilamino-1-propilox¡3-2-cloro-3-(4-vinilpiridinil)piridin p-toluensulfónico 14. Una solución del producto 14A (135 mg, 0.420 mmoles) en 1 ml de acetato de etilo a temperatura ambiente se trató con monohidrato de ácido p-toluensulfónico (88 mg, 0.462 mmoles) y se agitó durante 5 minutos. Se agregaron 30 ml de éter etílico y se agitó durante 5 minutos más. El éter se decantó y el procedimiento se repitió. El residuo después se secó bajo vacío para proporcionar 14 como un sólido amarillo claro. Pf. 79-81°C; MS (CI/NH3) m/e 318 (M + H) + ; 1H NMR (D2O, 500 MHz) d: 1.46 (d, J = 7 Hz, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 2.98 (s, 3Hz, 6H) 3.93 (m, 1H), 4.30 (dd, J = 8, 11 Hz, 1H), 4.42 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8, 2H), 7.69 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7 Hz, 2H), 8.08 (d, J = 3 Hz, 1H), 8.59 óf* J*6 Hz, 2H); Análisis calculado para C17H20N3CIO'1.5 C7H8O3SO.75 H2O: C, 56.02; H, 5.73; N, 7.13; Se encontró: C, 56.23; H, 5.72; N, 6.83; [a]25D = + 0.80° (c=1.0, MeOH).
EJEMPLO 15 De acuerdo con el siguiente procedimiento se sintetizó ácido 5-[(S)-2-amino-1-butiloxi]-2-cloro piridin p-toluensulfónico 15. Primero, se preparó como sigue 2-[(S)-N-BOC]butanol 15A. Una solución de ácido N-(ter-butoxicarbonil-L-a-aminobutírico) (15 g, 73.8 mmoles) en 100 ml de THF anhidro a 0°C se trató con borano (una solución de 1M en THF, 200 ml) durante un período de 45 minutos. El baño de hielo después e removió y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agregó lentamente una solución de NaHCO3 saturada para extinguir la reacción. La solución resultante después se agitó durante la noche. Después, el solvente se removió bajo presión reducida. La fase de agua restante se extrajo cuatro veces con éter etílico. El extracto de éter combinado se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió por vaporización instantánea sobre gel de sílice con 30% de acetato de etilo/hexano para proporcionar un aceite transparente 15A (55%, 7.73 g). MS (CI/NH3) m/e 190 (M + H) + , 207 (M + NH4) + ; 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d: 0.96 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.39-1.67 (m, 2H), 3.52-3.59 (m, 2H), 3.69 (m, 1H), 4.61 (bs, 1H). Después, se preparó como sigue 2-[(S)-N-BOC]-butanol tosilato Una solución del producto 15A (7.60 g, 40.2 mmoles) en 150 ml de CH2 J2 a temperatura ambiente se trató con trietilamina (8.9 mí, 66.3 mmoles) y cloruro de p-toluensulfonilo (9.58 g, 50.3 mmoles) y después se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 a 300 ml, se lavó con agua, 5% de NaHCO3 y salmuera. Después se secó (MgSO ), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió por vaporización instantánea sobre gel de sílice con 15% de acetato de etilo/hexano para proporcionar 15B (58%, 8.01 g). MS (Cí/NH3) m/e 344 (M + H) + , 361 (M + NH4) + ; 1H NMR (CD.CI3, 300 MHz) d: 0.88 (t, J = 8 Hz, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.45-1.55 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 3.65 (bs, 1H), 3.97-4.07 (m, 2H), 4.56 (m, 1H), 7.36 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 6 Hz, 2H). Después, se preparó como sigue 5-[(S)-2-N-BOC-amino-1- butiloxiJ-2-cloro piridin 15C. Una solución del producto del Ejemplo 15B (1.38 g, 4 O 2 mmoles) en 20 ml de dimetilformamida se trató con hidróxido de potasio (338 mg, 6.03 mmoles) y 2-cloro-5-hidroxilpiridina (651 g, 5.03 mmoles), y después se agitó a 85°C durante la noche. La dimetilformamida se removió bajo presión reducida a 60°C. El residuo se disolvió en una mezcla de H2O y CH2CI2. La capa orgánica se lavó con agua, y salmuera. Después se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice con 20% de acetato de etilo/hexano para proporcionar un sólido amarillo claro 15C (11%, 130 mg). MS (CI/NH3) m/e 301 (M + H)+, 318 (M + NH4) + ; *H NMR (CDC?*3* 300 MHz) d: 0.99 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.59-1.75 (m, 2H), 3.85 (m, 1H), 4.00 (d, J=4 Hz, 2H), 4.67 (bs, 1H), 7.22 (s, 2H), 8.06 (d, J = 2 Hz, 1H). Después, se preparó como sigue ácido 5-[(S)-2-amino-1-S butiloxi]-2-cloro piridin p-toluensulfónico 15. Una solución del producto 15C (127 mg, 0.423 mmoles) en 5 ml de CH2CI2 se trató con monohidrato de ácido p-toluensulfónico (88 mg, 0.463 mmoles) y se llevó a reflujo a 60°C durante la noche.
Después, el solvente se removió haciendo burbujear nitrógeno en la 0 solución. Después, se agregaron 30 ml de éter etílico y se agitó durante 5 minutos. El éter se decantó y el procedimiento se repitió. Después, el residuo se secó bajo vacío para proporcionar un sólido amarillo claro 15. Pf 145-147°C; MS (CI/NH3) m/e 201 (M + H) + , 218 (M + NH4)+; 1H NMR (D2O, 500 MHz) d: 1.06 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.78-1 90 5 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 3.67 (m, 1H), 4.20 (dd, J = 7, 11 Hz, 1H), 435 (dd, J«3, 12 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8 Hz, 1H), 749 (dd, J = 3, 9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 3 Hz, 1H); Análisis calculado para C9H13N2CIO«1.25 C7H8O3S; C, 51.26; H, 557; N, 6.74; Se encontró: C, 51.15; H, 5.29; N, 6.67; [a]25D = + 11 ,7° 0 (c=0.60, MeOH).
EJEMPLO 16 De acuerdo con el siguiente procedimiento se sintetizó ácido 5- [(S)-2-amino-1-butiloxi]-2-fluoro piridin p-toluensulfónico 16. Primero, se preparó como sigue 5-[(S)-2-N-BOC-amino-1- butiloxiJ-2-fluoro pirídfp ?& Una solución del producto del Ejemplo 15B (1.41 g, 4.11 mmoles) en 30 ml de dimetilformamida se tratf con hidróxido de potasio (575 mg, 10.3 mmoles) y 2-fluoro-5-hidroxilpiridina (581 mg, 5.14 mmoles), se agitó a 85CC durante la noche. La dimetilformarnída se removió bajo presión reducida a 60°C. El residuo se disolvió en una mezcla de H2O y CH2CI2. La capa orgánica se lavó con agua y con salmuera. Después se secó (MgSO ), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió mediante vaporización instantánea sobre gel de sílice con 20% de acetato de etilo/hexano para proporcionar un sólido amarillo claro 16A (13%, 152 mg). MS (CI/NH3) m/e 285 (M + H)\ 302 (M + NH4) + ; 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d: 0.99 (t, J=8 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.59-1.78 (m, 2H), 3.85 (m, 1H), 4.00 (d, J = 4 Hz, 2H), 4,67 (bs, 1H), 6.86 (dd, J = 3, 8 Hz, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.82 (s, 1H). Después, se preparó ácido 5[(S)-2-amino-1-butilox?]-2-fluoro piridin p-toluensulfónico 16 como sigue. Una solución del producto 16A (75 mg, 0.264 mmoles) en 5 ml de CH2CI2 se trató con monohidrato de ácido p-toluensulfónico (55 mg, 0.289 mmoles) y después se llevó a reflujo a 60°C durante la noche. Después, el solvente se removió haciendo burbujear nitrógeno en la solución. Se agregaron 30 ml de éter etílico y se agitó durante 5 minutos. El éter se decantó y el procedimiento se repitió. El residuo después se secó bajo vacío para proporcionar un sólido blanco 16. Pf. 140-142°C; MS (CI/NH3) m/e 185 (M + H)\ 202 (M*NH4)+; % NMR ( 2Cl 5|0 Ht) d: 1.06 (t, J*7 Hz, 3H), 1.78-1.90 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 3.65 (m, 1H), 4 18 (dd, J*7, 8 Hz, 1H), 4.35 (m, J = 3 Hz, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.37 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.62 (bs, 1H), 7.79 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 1 Hz, 1H); Análisis calculado pir» C9H13N2FO«C7H8O3S: C, 53.92; H, 5.94, N, 7.86; Se encontró C, 53.72; H, 5.96; N, 7.65; .[a]25D = + 8.8° (c=0.60, MeOH) EJEMPLO 17 De acuerdo con el siguiente procedimiento, se sintetizó ácido 5-[(S)-2-metilam?no-1-but?loxi]-2-fluoro pirídin p-toluensulfónico 17. Primero, se preparó 5-[(S)-2-N-BOC-metilam?no-1-but?lox?]-2-fluoro pipdina 17A. Una solución del producto 16A (170 mg, 0.493 mmoles) en 10 ml de tetrahidrofurano a temperatura ambiente se trató con hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite mineral, 59 mg, 1.48 mmoles) y se agitó durante 20 minutos. Después, se agregó yodometano (0.25 ml, 3.94 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se extinguió a través de la adición de una solución de 6 ml de cloruro de amonio saturado. También se agregaron 10 ml de carbonato de sodio saturado. El tetrahidrofurano y el exceso de yodometano se removieron bajo presión reducida La fase de agua se extrajo 3 veces con CH2CI2. El extracto de CH2C!2 combinado se lavó con salmuera, se secó (MgSO ), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió por vaporización instantánea sobre gel de sílice con 15% de acetato de etilo/hexano para mái£¡. y^ proporcionar un a ceff 1 angarillo claro 17A (79%, 116 mg). MS (CI/NH3) m/e 299 (M+H)\ 316 (M + NH4) + . Después, se hizo ácido 5-[(S)-2-metííamino-1-butiloxiJ-2-fluoro' piridin p-toluensulfónico 17, como sigue. Una solución del producto 17A (118 mg, 0.389 mmoles) en 5 mi de CH2CI2 se trató con monohidrato de ácido p-toluensulfónico (61 mg, 0.429 mmoles) y se llevó a reflujo a 60°C durante la noche. Después, el solvente se removió haciendo burbujear nitrógeno en la solución. Enseguida, se agregaron 30 ml de éter etílico y se agitó durante 5 minutos. El éter se decantó y el procedimiento se repitió. Después se secó bajo vacío para proporcionar 17. MS (CI/NH3) m/e 199 (M + H) + , 216 (M + NH4) + ; 1H NMR (D2O, 500 MHz) d: 1.04 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.80-1.94 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 3.52 (m, 1 H), 4.25 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 3, 11 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 3, 9 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.67 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.86 (dd, J = 1, 3 Hz, 1H); Análisis calculado para ' C?oH15N2FO*C7H8O3S: C, 55.12; H, 6.26; N, 7.56; Se encontró: C, 54.73; H, 6.07; N, 7.20; [a]25D = + 8.9° (c=1.2, MeOH).
EJEMPLO 8 De acuerdo con el siguiente procedimiento, se sintetizó ácido 5-[(S)-2-arnino-1-butíloxi]-2-cloro-3-bromo piridin p-toluensulfónico. P'rímero se preparó 5-[(S)-2-N-BOC-amino-1-butiloxi]-2-claro-3-bro o piridina 18A, como sigue. Una solución del producto 15B (3.16 g, 9.21 mmoles) en 40 ml de dimetilformamida idróxido de potasio (1 29 g, 23,0 mmoles) y 2-cloro-3-bromo-5-hidroxilpiridina (2.40 g, 11.5 mmoles), se agitó a 85°C durante la noche. Después, la dimetilformamida se removió bajo presión reducida a 60°C. El residuo se disolvió eh t*na mezcla de H2O y CH2CI2. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera. Después, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió mediante vaporización instantánea sobre gel de sílice con 15% de acetato de etilo/hexano para proporcionar un sólido amarillo claro 18A (10%, 345 mg). MS (CI/NH3) m/e 379 (M + H)+; 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d: 0.99 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.59-1.78 (m, 2H), 3.85 (m, 1H), 4.01 (d, J = 4 Hz, 2H), 4.67 (bß, 1H), 7.52 (d, J = 3 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 3 Hz, 1H). Después se preparó ácido 5-[(S)-2-amino-1-b?t?loxi]-2-cloro-3-bromo piridin p-toluensulfónico 18 como sigue. Una solución del producto 18A (52 mg, 0.137 mmoles) en 5 ml de CH2CI2 se trató con monohidrato de ácido p-toluensulfónico f29 mg, 0.153 mmoles) y se llevó a reflujo a 60°C durante la noche. Después, el solvente se removió haciendo burbujear nitrógeno en la solución. Se agregaron 30 ml de éter etílico y se agitó durante 5 minutos. El éter se decantó y el procedimiento se repitió. El residuo después se secó bajo vacío para proporcionar un sólido blanco 18 Pf 141-143ßC; MS (CI/NH3) m/e 279 (M + H) + ; 1H NMR (D2O, 400 MHz) S: 1.06 (t, J = 8 Hz, 3H), 1.80-1.90 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 3.65 (m, 1H), 4.21 (dd, J = 7, 11 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 3, 10 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 3 Hz, 1H), 8.11 d, J = 3 Hz, 1H); Análisis calculado par3^H12N2BrClO«C7H8?3S: C, 42.54; H, 4.46; N, 6.20; Se encontró: C, 42.62; H, 4.52; N, 6.14; [a]25D = + 12.7° (0*0.30, MeOH).
EJEMPLO 19 Se sintetizó como sigue ácido 5-[(S)-2-am?no-1-butilox?]-2-cloro-3-(4-vinilpiridinil)piridin-di-p-toluensulf ónico 19. Primero, se hizo 5-[(S)-2-N-BOC-amino-butiloxi]-2-cloro-3-(4-vinilpiridinil)-piridina 19A como sigue: Una solución del producto 18A (285 mg, 0.751 mmoles), 4-vinilpiridina (0.12 ml, 1.13 mmoles), acetato de paladio (II) (17 mg, 0.075 mmoles), tri-o-tolilfosfina (46 mg, 0.15 mmoles), y tpetilamina (0.37 ml, 2.70 mmoles) en 10 ml de acetonitrilo se llevó a reflujo a 100°C durante la noche. La mezcla de reacción después se diluyó con acetato de etilo, se lavó con carbonato de sodio saturado, salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió con vaporización instantánea con 30% de acetato de etilo/hexano para proporcionar 19A como un sólido blanco (89%, 271 mg); MS (CI/NH3) m/e 404 (M + H) + . Después se preparó 5-[(S)-2-am?no-1 -butilox?]-2-cloro-3-(4-vinilpiridinil)piridin-di-p-toluensulfón?co 19 como sigue. Una solución del producto 19A (111 mg, 0,273 mmoles) en 1 ml de acetato de etilo se trató con monohidrato de ácido p-toluensulfónico (110 mg, 0.579 mmoles) y se agitó durante 5 minutos, Después se agregaron 30 ml de éter etílico y se agitó durante 5 t » '¡ minutos adicionales, gf^p&t^ decantó y el procedimiento se repitió. El residuo después se secó bajo vacío para proporcionar 19 como un sólido amarillo, pf 101-103°C; MS (CI/NH3) m/e 304 (M + H) + ; 1H NMR (D2O, 400 MHz) d: 1.08 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.82-1.91 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 3.68 (m, 1H), 4.24-4.27 (dd, J = 7, 11 Hz, 1H), 4.39 (dd, J=3; 11 Hz, 1H), 7.23-7.31 (m, 4H), 7.61 (d, J = 8 Hz, 4H), 7.72-7.78 (m, 2H), 8.05 (d, J = 8 Hz, 4H), 8.63 (d, J = 7 Hz, 2H); Análisis calculado para C?6H18N3CIO'2.20 C7H8O3S-1.40 H2O: C, 53.28; H, 5.47; N, 5.94, Se encontró: C, 53.29; H, 5.37; N, 5.81; [a]25D = + 3.3° (c=1.3, MeOH).
EJEMPLO 20 Se sintetizó ácido 5-[(S)-2-N-dimetilamino-1-butilox?]-2-cloro-3-(4-vinilpiridinil)piridin-di-p-toluensulfónico 20 como sigue. Primero se hizo 5-[(S)-2-N-dimetilamino-1-butiloxi]-2-cloro-3-(4-vinilpiridinil)piridina 20A como sigue. Una solución del producto 20A (160 mg, 0.397 mmoles) en una mezcla de formaldehído (37% en peso en agua, 7 ml) y 4 ml de ácido fórmico se agitaron a 65°C durante la noche. Los reactivos en exceso se removieron bajo presión reducida a 45°C. Se agregó una solución de 1N de NaOH acuosa al residuo y se extrajo 3 veces con CH2CI2. Los extractos combinados de CH2CI2 se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO ) y se concentraron. El residuo se cromatografió mediante vaporización instantánea sobre gel de sílice 95/5 CH2CI2/MeOH para dar 20A como un aceite amarillo claro (63%, 83 mg). MS (CI/NH3) m/e 332 (M + H) + .
Después se hizo , ácido 5-[(S)-2-N-dimetilamino-1-butilox?]-2- cloro-3-(4-vinilpiridinil)pir1d¡na-di-p-toluensulfónico 20 como sigue. Una solución del producto 20A (39 mg 0.118 mmoles) en 1 ml de acetato de etilo a temperatura ambiente se trató con monohídrato de ácido p-toluensulfónico (47 mg, 0.247 mmoles) y se agitó durante 5 minutos. Después se agregaron 30 ml de éter etílico y se agitó durante 5 minutos más. El éter se decantó y el procedimiento se repitió. El residuo después se secó bajo vacío para dar 29 como un sólido amarillo claro, pf 73-75°C; MS (EST) m/e 332 (M + H) + ; MS (ESI + ) m/e 332 (M + H) + ; H NMR (D2O, 400 MHz) d: 1.09 (t, J = 8 Hz, 3H), 1.80-2.00 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 3.68 (m, 1H), 4.39 (dd, J = 7, 11 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 3, 11 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8 Hz, 4H), 7.31 (s, 1H), 7.62 (d, J = 18 Hz, 4H), 7.76 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 3 Hz, 2H), 8.08-8.10 (m, 2H), 8.65 (d, J = 6 Hz, 2H); Análisis calculado para C18H22N3CIO«2.30 C7H8O3S-2.50 H2O: C, 52.99; H, 5.92; N, 5.44; Se encontró: C, 53.38; H, 5.89; N, 5.04; [a]25D = + 0.6.4° (c=1.1, MeOH).
EJEMPLO 21 Se sintetizó ácido 5-[(S)-2-amino-3-fenil-1-propiloxi]-2-cloro-3- bromo-piridin p-toluensulfónico 21 de acuerdo con el siguiente procedimiento. Primero, se hizo 2-[(S)-N-BOC]-3-fenil-butanol 21A como sigue. Una solución de N-(ter-butoxicarbonil-L-fenilalan?na (25.3 g, 95.5 mmoles) en 120 ml de tetrahidrofurano anhidro a 0°C se trató con borano (solución de 1M en THF, 143 ml) durante un período de 45 minutos. El baño de hielo después se removió y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después se agregó NaHCO3 saturado lentamente para extinguir la reacción, y la solución resultante se agitó durante la noche. Después, ei solvente se removió bajo presión reducida. La fase de agua restante se extrajo 4 veces con éter etílico. El extracto de éter combinado se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió por vaporización instantánea sobre gel de sílice con 30% de acetato de etilo/hexano para dar un sólido blanco 21A (43%, 9.80 g). MS (CI/NH3) m/e 252 (M + H) + , 269 (M + NH4) + ; 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d: 1.42 (s, 9H), 2.85 (d, J = 7 Hz, 2H), 3 56 (dd, J = 5, 11 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 4, 11 Hz, 1H), 3.86 (bs, 1H), 4.72 (bs, 1H), 7.16-7.33 (m, 5H). Después se preparó tosilato de 2-[(S)-N-BOC[-3-fen?l-propano 21B como sigue. Una solución del producto del Ejemplo 21A (9.80 g, 39.0 mmoles) en 200 ml de CH2CI2 a temperatura ambiente se trató con trietilamina (8.66 ml, 62.4 mmoles) y cloruro de p-toluensulfonílo (9.30 g, 48.8 mmoles), y después se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 a 300 ml, se lavó con agua, 5% de NaHCO3 y salmuera. Después se secó (MgSO ), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió por vaporización instantánea sobre gel de sílice con 20% de acetato de etilo/hexano para proporcionar un sólido blanco 21B (63%, 10.0 g). MS (CI/NH3) m/e ^•^^ *' ^^ '-It tF^ Sfti 423 (M+NH4)*; 1H NM ^DCt3, 300 MHz) d: 1.39 (s, 9H), 2.46 (s, 3H), 2.72-2.90 (bs, 2H), 3.84-4.05 (m, 3H), 4.72 (bs, 1H), 703-7.09 (m, 2H), 7.21-7.26 (m, 3H), 7.30 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 7 Hz, 2H). § Después se preparó como sigue 5-[(S)-2-N-BOC-am?no«3-fenil- 1-propiloxi]-2-cloro-3-bromo piridina 21C. Una solución del producto 21B (3.53 g, 8.63 mmoles) en 40 ml de dimetilformamida se trató con hidróxido de potasio (1.21 g, 21.6 mmoles) y 2-cloro-3-bromo-5-hidroxil pipdina (2,25 mg, 10.8 mmoles) 0 y después se agitó a 85°C durante la noche. Se removió la dimetiiformamida bajo presión reducida a 60°C. El residuo se disolvió en una mezcla de agua y CH2CI2. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera. Después se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió por vaporización instantánea sobre gel de F sílice con 15% de acetato de etilo/hexano para dar un sólido blanco 21C (46%, 1.75 g). MS (CI/NH3) m/e 441 (M + H)+; 1H NMR (CDCI3, 300 MHZ) d: 1.43 (s, 9H), 2.90-3.04 (m, 2H), 3.87-3.98 (m, 2H), 4.18 (bs, 1H), 4.82 (bs, 1H), 7.05-7.33 (m, 5H), 7.48 (d, J*3 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 3 Hz, 1H). 0 Se preparó como sigue ácido 5-[(S)-2-amino-3-fen?l-1- propiloxi]-2-cloro-3-bromo-piridina p-toluensulfónico 21. Una solución del producto del Ejemplo 21C (137 mg, 0.310 mmoles) en 5 ml de CH2CI2 se trató con monohidrato de ácido p- toluensulfónico (65 mg, 0.342 mmoles) y se llevó a reflujo a 60°C 5 durante la noche. Después, el solvente se removió haciendo burbujear nitrógeno ßtju tótución. Se agregaron 30 ml de éter etílico y se agitó durante 5 minutos. El éter se decantó y el procedimiento se repitió. Después se secó bajo vacío para dar un sólido blanco como 21. pf 162-164°C; MS (EST) m/e 341 (M*H) + ; H NMR (D2O, 400 MHz) d: 2.40 (s, 3H), 3.16 (d, J = 8 Hz, 2H), 3.99 (m, 1H), 4.14 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 3,12 Hz, 1H), 7.32-7.46 (m, 7H), 7.68-7.80 (m, 2H), 7.81 (d, J = 3 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 3 Hz, 1H); Análisis calculado para C14H14N2BrCIO«C2HdO3S: C, 49.09; H, 4.32; N, 5.45; Se encontró: C, 49.10; H, 4.31; N, 5.35; [a]25D = + 30f (c=0,45, MeOH).
EJEMPLO 22 Se sintetizó como sigue ácido 5-[(S)-2-dimetilamino-3-fenil-1-propiloxi}-2-cloro-3-bromo-piridin p-toluensulfónico 22. Primero, se hizo como sigue 5-[(S)-2-dímetilamino-3-fenil-1-propiloxi]-2.cloro-3- bromo- piridi na 22 A. Una solución del producto 21C (242 mg, 0,548 mmoles) en una mezcla de formaldehído (37% en peso en agua, 7 ml) y 4 ml de ácido fórmico se agitaron a 65°C durante la noche. Los reactivos en exceso se removieron bajo presión reducida a 45°C. Se agregó una solución de 1N de NaOH acuoso al residuo y se extrajo tres veces con CH2CI2. El extracto de CH2CI2 combinado se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El resido se cromatografió por vaporización instantánea sobre gel de sílice con 95/5 de CH2CI2/MeOH para dar 22A como un aceite amarillo claro (84%, 170 f mg). MS (CJ NH3) m 836 i(M+H)+. Después se preparó ácido 5-[(S)-2-dimetilamino-3-fen?l-1- propiloxi]-2-cloro-3-bromo-piridina p-toluensulfónico 22B como sigue, A una solución del producto 22A (170 mg, 0.459 mmoles) en 1 ml de acetato de etilo a temperatura ambiente se trató con monohidrato de ácido p-toluensulfónico (96 mg, 0.505 mmoles) y se agitó durante 5 minutos. Después se agregaron 30 ml de éter etílico y se agitó durante 5 minutos más. El éter se decantó y el procedimiento se repitió. El residuo después se secó bajo vacío para dar 22 como un sólido higroscópico blanco, pf 45-47°C; MS (ESI*) m/e 369 (M+H) + ; 1H NMR (D2O, 300 MHz) d: 2.39 (s, 3H), 3.06 (s, 6H), 3.13 (m, 1H), 3.37 (dd, J = 5,14 Hz, 1H), 4.02 (m, 1H), 4.18 (dd, J = 6,12 1'2, 1H), 4.30 (dd, J = 3, 12 Hz, 1H), 7.30-7.43 (m, 7H), 7.68(d, J = 8 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 3 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 3 Hz, 1H); Análisis calculado para C16H18N2BrCIO«1.15 C7H8O3S-0.60 H2O: C, 49.93; H, 4.95; N, 4.84; Se encontró: C, 49.82; H, 4.88; N, 4.72; [a]25D = + 58° (c=3.0, MeOH).
EJEMPLO 23 Se sintetizó como sigue ácido 5-[(S)-2-amino-3-fenil-1- propiloxi]-2-cloro-(4-vinilpiridinil)-pi ridin di- p-toluensulfónico 23. * Primero se preparó 5-[(S)-2-N-BOC-amino-3-fenil-1-prop¡lsx1J- 2-cloro-3-(4-vinilpiridinil) piridina 23A como sigue. Una solución del producto 21A (670 mg, 1.52 mmoles), 4-vínil- piridina (0.25 ml, 2,28 mmoles), acetato de paladío (II) (34 mg, 0.152 mmoles), tri-o-tolilfoifina (92 mg, 0.304 mmoles) y tpetilamina (0.76 ml, 5.47 mmoles) en 20 t «ef,acetonitr?lo se llevaron a reflujo a 100ßC durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con carbonato de sodio saturado, salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografía por vaporización instantánea con 30% de acetato de etilo/hexano para dar 23A como un sólido amarillo claro (80%, 565 mg); MS (CI/NH3) m/e 466 (M + H)+. Se preparó como sigue ácido 5-[(S)-2-amino-3-fenil-1-propiloxi]-2-cloro-(4-vinilpiridinil)-piridin dí-p-toluensulf ónico 23 Una solución del producto 23A (151 mg, 0.325 mmoles en 1 ml de acetato de etilo se trató con monohidrato de ácido p-toluensulfónico (130 mg, 0.684 mmoles) y se agitó durante 5 minutos. Después, se agregaron 30 ml de éter etílico y se agitó durante 5 minutos más. El éter se decantó y el procedimiento se repitió. El residuo después se secó bajo vacío para dar 23 como un sólido amarillo claro, pf 229-231°C; MS (ESI + ) m/e 366 (M + H) + , 1H NMR (D2O 400 MHz) d: 2.35 (s, 6H), 3.18 (d, J = 8 Hz, 2H), 4.03 (m, 1H), 4.20 (dd, J = 6, 10 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 3, 11 Hz, 1H), 7.23-7.46 (m, 9H), 7.64 (d, J-8 Hz, 4H), 7.76 (m, 2H), 8.06 (t, J = 3 Hz, 4H), 8.65 (d, J=7 Hz, 2H); Análisis calculado para C21H20N3CIO-2 C7HsO3S C, 59.19; H, 5.11; N, 5.92; Se encontró: C, 58.98; H, 4.96; N, 5.85; [a]2dD'ß + 18° (c=0.80, MeOH).
EJEMPLO 24 De acuerdo con el siguiente procedimiento, se sintetizó como sigue .ácido 5«[(S)-2-amino-3-fenil-1 -propiloxi]-2-cloro-(4-vinil?iridinil)-piridin di-p-toluensulfónico 24 Primero, se preparó como sigue 5-[(S)-2-N-dimetíl-am?no«3-fenil-1 -propiloxi]-2-cloro-3-(4-vinilpiridinil) piridina 24A. Una solución del producto 23A (400 mg , 0.860 mmoles) en una mezcla de formaldehído (37% en peso en agua, 14 ml) y 8 ml de ácido fórmico se agitó a 65°C durante la noche. Después el exceso se reactivo se removió bajo presión reducida a 45°C. Se agregó una solución de NaOH acuoso ( 1 N) al residuo y se extrajo 3 veces con CH2CI2. El extracto de CH2CI2 combinado se lavó con salmuera , se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se cromatog rafió por vaporización instantánea sobre gel de s ílice 95/5 CH2CI2/MeOH para dar 24A como aceite amaril lo claro. MS (CI/N H3) m/e 394 (M + H)+. Después se hizo como sig ue ácido 5-[(S)-2-N-d?metil-amino-3-fenil-1 -propiloxi]-2-cloro-(4-vinilpirid inil )-piridin di-p-toluensulf ó ico 24. Una solución del producto 24A (220 mg , 0.559 mmoles) e n 1 m de acetato de etilo a temperatura ambiente se trató con monohidrato de ácido p-toluensulfónico (224 mg , 1 .1 8 mmoles) y se agitó durante 5 minutos. Después se agregaron 30 ml de éter etíl ico y se agitó durante 5 minutos más. El éter se decantó y el procedimiento se repitió. El residuo después se secó bajo vacío para proporcionar 24 como un sólido amarillo claro, pf 81 -83°C; MS (ESI + ) m/e 394 (M + H) + ; NMR (D2O, 300 MHz) d: 2.31 (s , 6 H ), 3.07 (s , 3H), 3. 10 (s , 3 H), 3.35 (m, 2H), 4.02-4.37 (m, 3H), 7.12-7.40 (m, 10H), 7.6 (d , J = 8 Hz, 4H), 7.70 ( , 1 H), 7.98 (s, 1 H), 8.04-8.06 (m, 3H), 8.64 (d, J = 6 Hz, 2H% Análisis calculado para C23H24N3CIO« 2.20 C7H8O3S« 1 .45 H2O : C, 57.73; H, 5.61 ; N , 5.26; Se encontró: C, 57.42; H , 5.64; N, 4.95; [a]25D*+42° (c= 1 .8, MeOH).
EJEMPLO 25 De acuerdo con el siguiente procedimiento, se sintetizó co o sigue ácido 5-[(S)-2-metilamino-3-fenil- 1 -propíloxi]-2-cloro-3-(4-vinilpiridinil)-piridin di-p-toluensulfónico 25. Primero, se hizo como sigue 5-[(S)-2-N-BOC-metilamino-3-fenit-1 -propiloxi]-2-cloro-3-bromo piridina 25A. Una solución del producto 21 C (670 mg , 1 .52 mmoles) en 20 ml de tetrahidrofurano a temperatura ambiente se trató con hidruro de sodio (60% de d ispersión en aceite mineral, 109 mg , 4.55 mmoles) y se agitó durante 20 minutos. Después se agregó yodometano (0.7© ml, 12.2 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante ta noche. La reacción se extinguió mediante la adición de 6 ml de una solución de cloruro de amonio saturado. También se agregaron 10 mL de carbonato de sodio saturado. E l tetrahidrofurano y exceso de yodometano se removieron bajo presión reducida. La fase de agua se extrajo 3 veces con CH2CI2. El extracto de CH2CI2 combinado se lavó con salmuera, se secó (MgSO ), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió por vaporización instantánea sobre gel de sílice con 10%» de acetato de etilo/hexano para d ar un aceite amaril lo claro 25A (97%, 670 mg). MS (Cl/NH3) m/e 455 (M+H)\ 472 (M + NH4) + . Después se preparó «mo sigue 5-[(S)-2-N-BOC-met?lamino-3- fenil-1-propiloxi]-2-cloro-3-(4-vinilpiridinil) piridina 25B. Una solución del producto 25A (560 mg, 1.23 mmoles), 4-vintl § piridina (0.20 ml, 1,84 mmoles), acetato de paladio (II) (27 mg, 0.12 mmoles), tri-o-tolilfosfina (75 mg, 0,24 mmoles), y trietilamina (0.62 ml, 4.43 mmoles) en 20 ml de acetonitrilo se llevaron a reflujo a 100°C durante la noche. Después, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con carbonato de sodio saturado, 10 salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió por vaporización instantánea con 30% de acetato de etilo/hexano para proporcionar 25B (24%, 141 mg); MS (CI/NH3) m/e 480 (M + H)+, Después se hizo como sigue ácido 5-[(S)-2-metilam?no-3-fenil- 15 1-propiloxi]-2-cloro-3-(4-vinilpiridiníl)-piridin di-p-toluensulfónico 25. Una solución del producto 25B (138 mg, 0.288 mmoles) en 1 ml de acetato de etilo se trató con monohidrato de ácido p- toluensulfóníco (115 mg, 0.605 mmoles) y se agitó durante 5 minutos, Después se agregaron 30 ml de éter etílico y se agitó durante 5 20 minutos más. El éter se decantó y el procedimiento se repitió. El residuo después se secó bajo vacío a 25 como un sólido amarillo claro, pf 81-83°C; MS (ESI + ) m/e 380 (M + H) + ; 1H NMR (D2O, 400 MHz) d: 2.32 (s, 6H), 2.87 (s, 3H), 3.07-3.13 (r?, 2H), 3.91 (m, 1H), 4.16 (dd, J = 4, 11 Hz, 1H), 4.36 (d, J= 11 Hz, 1H), 7.22-7.42 (m, 10H), 25 7.60-7.78 (m, 5H), 8.04 (d, J = 7 Hz, 4H), 8.64 (d, J = 7 Hz, 2H); Análisis calculado para :C22H22N3CIO«2.1 C7HßO3S»1.3 H2O: C, 57.63; H, 5,46; N, 5.49; Se enéontró; C, 57.61; H, 5.63; N, 5.32; [a)25D= + 28° (c=1.4, MeOH).
EJEMPLO 26 De acuerdo con el siguiente procedimiento, se sintetizó ácido 5-[(S)-2-amino-1-propiloxi]-2-cloro piridin p-toluensulfónico 26. Primero, se preparó como sigue 2-[(S)-N-BOC-propanol 26A. Una solución de N-(ter-butoxicarbonil-D-alanina (25 g, 132 mmoles) en 150 ml de tetrahidrofurano anhidro a 0°C se trató con borano (1M de solución en tetrahidrofurano, 200 ml) durante un período de 45 minutos. Después de removió el baño de hielo y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agregó una solución de NaHCO3 saturado lentamente para extinguir la reacción. La solución resultante después se agitó durante la noche. Después, el solvente se removió bajo presión reducida. La fase de agua remanente se extrajo 4 veces con éter etílico. El extracto de éter combinado se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió por vaporización instantánea sobre gel de sílice con 30% de acetato de etilo/hexano para proporcionar un sólido blando 26A (62%, 14.3 g). MS (CI/NH3) m/e 176 (M+H)\ 193 (M + NH4) + ; 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d: 1.16 (d, J=6 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 3.59 (bs, 1H), 3.70 (bs, 1H), 3.80 (bs, 1H). Después se hizo como sigue tosilato de 2-[(S)-N-BOC]-propanol 26B.
Una solución del producto del Ejemplo 26A (14.2 g, 81.1 mmoles) en CH2CI2 (300* ml) a temperatura ambiente se trató con trietilamina (18.0 ml, 130 mmoles) y cloruro de p-toluensulfonilo (19.3 g, 101 mmoles), y después se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 a 300 ml, se lavó con agua, 5% de NaHCO3, y salmuera. El residuo después se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió por vaporización instantánea sobre gel de sílice con 30% de acetato de etilo/hexano para proporcionar un sólido blanco 26B (72%, 19.3 g). MS (CI/NH3) m/e 347 (M + NH4) + ; 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d: 1.16 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.41 (s, 9H), 2.45 (s, 3H), 3.85-4.07 (m, 3H), 4.57 (bs, 1H), 7.35 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8 Hz, 2H). Después, se preparó como sigue 5-[(S)-2-N-BOC-amino-1-propiloxi]-2-cloro-piridina 26C. Una solución del producto 26B (700 mg, 2.13 mmoles) en 10 ml de dimetilformamida se trató con hidróxido de potasio (298 mg, 5.32 mmoles) y 2-cloro-5-hidroxil piridina (344 mg, 2.66 mmoles) y después se agitó a 85°C durante la noche. Después dimetilformamida se removió bajo presión reducida a 60°C. El residuo se disolvió en una mezcla de agua y CH2CI2. La capa orgánica se lavó con agua, y salmuera; después se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió por vaporización instantánea sobre gel de sílice con 20% de acetato de etilo/hexano para proporcionar un sólido amarillo claro 26C (23%, 143 mg). MS (CI/NH3) m/e 287 (M + H) + , 304 (M + NH4) + ; 1H NMR i? ¡^ ¿É¡ á (CDCU, 300 MHz) d: 1,30 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,45 (s, 9H), 3.93-4.08 (m, 3H), 4.68 (bs, 1H), 7.23 (d, J=2 Hz, 2H), 8.07 (m, 1H). Después se preparó como sigue 5-[(S)-2-amino-1-propilox¡]-2- cloro piridin 26D. Una solución del producto 26C (730 mg, 2.55 mmoles) en 10 ml de CH2CI2, se trató con 4 ml de ácido trifluoroacético y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después el solvente y ei reactivo en exceso se removieron bajo presión reducida. El residuo se disolvió en una solución de carbonato de sodio saturado y se extrajo 3 veces con CH2CI2; y el de CH2CI2 combinado se secó (MgSO ), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió por vaporización instantánea sobre gel de sílice 95/5/0.5 CH2CI2/CH3OH/NH4OH para proporcionar un aceite amarillo claro 26D (72%, 340 mg). MS (CI/NH3) m/e 187 (M + H) + . Después se hizo como sigue ácido 5-[(S)-2-amino-1-prop?lox¡]- 2-cloro-piridin p-toluensulfónico 26. Una solución del producto 26D (80 mg, 0.429 mmoles) en 1 ml de acetato de etilo se trató con monohidrato de ácido p- toluensulfónico (86 mg, 0.452 mmoles) y se agitó durante 5 minutos. Después se agregaron 30 ml de éter etílico y se agitó durante 5 minutos más. El éter se decantó y el procedimiento se repitió El residuo después se secó bajo vacío para proporcionar 26 como un sólido blanco, pf 177-179°C; MS (CI/NH3) m/e 187 (M + H) + ; 1H NMR (D2O, 300 MHz) d: 1.24 (d, J = 7 Hz, 3H), 2.21 (s, 3H), 3.66 (m, 1H), 3.94 (dd, J = 7, 10 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 4, 11 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.25-7.35 (m, 2H), 7.50 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 3 Hz, 1«). Análisis calculado para C8H11N2CIO«C7H8O3S: C,„ 50.20; H, 5.33, lé, 7.80; Se encontró: C, 50.01; H, 5.23; N, 7.49; [a]25D = 2.8° (c*0.«2, MeOH).
EJEMPLO 27 De acuerdo con el siguiente procedimiento, se sintetizó ácido 5-[(S)-2-dimetilamino-1-prop?loxi]-2-cloro piridin p-toluensulfónico 27. 10 Primero, se hizo como sigue 5-[(S)-2-dimetilamino-1-prop?loxiJ- 2-cloro piridina 27A. Una solución del producto 26D (260 mg, 1.39 mmoles) en una mezcla de formaldehído (37% de peso en agua, 8 ml) y 42 ml de ácido fórmico se agitó a 65°C durante la noche. El exceso de 15 reactivos se removió bajo presión reducida a 45CC. Se agregó una solución de 1N de NaOH al residuo y se extrajo tres veces con CH2CI2. El extracto de CH2CI2 combinado se lavó con salmuera, se secó (MgSO ), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió por vaporización instantánea sobre gel de sílice con 90/10/1 de 20 CH2CI2/MeOH/NH4OH para proporcionar 27A (46%, 155 mg). MS (CI/NH3) m/e 215 (M + H) + . Después se hizo como sigue ácido 5-[(S)-2-dímet?lam?no-1- propiloxi]-2-cloro piridin p-toluensulfónico 27. Una solución del producto 27A (150 mg, 0.701 mmoles) en 1m 25 de acetato de etilo a temperatura ambiente se trató con monohidrato de ácido p*toluensulfónico (140 mg, 0.736 mmoles) y se ájf?é durante 5 minutos. spu s, se agregaron 30 ml de éter etílico y se agitó durante 5 minutos más. El éter se decantó y el procedimiento se repitió. El residuo después se secó bajo vacío para proporcionar 27 como un sólido higroscópico blanco, pf 80-82°C; MS (CI/NH3) m e 215 (M*H) + ; 1,H NMR (D2O, 300 MHz) d: 1.42 (d, J = 7 Hz, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.91 (d, J = 1 Hz, 6H), 3.91 (m, 1H), 4.28 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 4, 12 Hz, 1H), 7.37 (d, 1=8 Hz, 2H), 744-753 (m, 2H), 7.69 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.11 (d, J = 3 Hz, 1H), Análisis calculado para C?0H?5N2CIO'1.03 C7H8O3SO 08 H2O: C, 5253; H, 5.99; N, 7.11; Se encontró: C, 52.93; H, 5.88, N, 6.71; [a)25D = -3.3° (c=1.3, MeOH).
EJEMPLO 28 Se sintetizó de la siguiente forma ácido 5-[(R)-2-met?lam?no-1-propiloxi]-2-cloropirid?n p-toluensulfónico 28. Primero, se preparó como sigue 5-[(R)-2-N-BOC-met?lam?no-1-propiloxi]-2-cloro piridina 28A. Una solución del producto 26A (180 mg, 0628 mmoles) en 8 ml de tetrahidrofurano a temperatura ambiente se trató con hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite mineral, 75 mg, 1.88 mmoles) y se agitó durante 20 minutos. Después se agregó yodometano (031 ml, 5.02 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se extinguió mediante la adición de 6 ml de una solución de cloruro de amonio saturado. También se agregaron 10 ml de carbonato de sodio saturado El tetrahidrofurano y el exceso de yodometano se removieron bajo presión reducida La fase de tegua ©e extrajo 3 veces con CH2CI2 El extracto de CH2CI2 combinado se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentro El residuo se cromatografió por vaporización instantánea sobre gel de sílice con 15% de acetato de etilo/hexano para proporcionar un aceite amarillo claro (80%, 160 mg) MS (CI/NH3) m/e 301 (M + H) + , 318 (M + NH4) + , 1H NMR (CDC13, 300 MHz) d 1 25 (d, J = 7 Hz, 3H), 1 46 (s, 9H), 280 (s, 3H), 3.89-4.03 (m, 2H), 456 (bs, 1H), 7 16-726 (m, 2H), 805 (d, J«3 Hz, 1H). Después se preparó como sigue ácido 5-[(R)-2-met?lam?no-1-prop?lox?]-2-cloro pipdm p-toluensulfónico 28 Una solución del producto del Ejemplo 28A (147 mg, 0489 mmoles) en 8 ml de CH2CI2 se trató con monohidrato de ácido p-toluensulfónico (102 mg 0536 mmoles) y se llevó a reflujo a 60°C durante la noche. Después, el solvente se removió haciendo burbujear nitrógeno en la solución Se agregaron 30 ml de éter etílico y se agito durante 5 minutos El éter se decantó y el procedimiento se repitió El residuo después se secó bajo vacío para proporcionar 28 como un sólido amapllo claro pf 65-67°C, MS (CI/NH3) m/e 201 (M + H)+; 1H NMR (D2O, 500 MHz) d 1 45 (d, J = 7 Hz, 3H), 2.39 (s, 3H), 278 (s, 3H), 374 (m, 1H), 420 (dd, J = 7, 11 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 3, 10 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8 Hz, 2H), 744 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 3, 9 Hz, 1H), 769 (d, J = 8, 2H), 809 (d, J = 3 Hz, 1H); Análisis calculado para C9H13N2CIO«1 2 C7H8O3S«02 H20 C, 50.86; H, 5.64; N, 6.82; Se encontró; C, 50,79; H, 5.37; N, 6.67; [a]25D = -7.4° (c=1.4, Me «).
EJEMPLO 29 Se sintetizó de la siguiente forma ácido 5-[(R)-2-amino-1-propil?xi]-2-fluoro piridin p-toluensulfónico 29. Primero, se preparó como 5-[(R)-2-N-BOC-amino-1-propiloxi]-2-fluoro piridina 29A. Una solución del producto 26B (605 mg, 1.84 mmoles) en 10 ml de dimetilformamida se trató con hidróxido de potasio (258 mg, 4,60 mmoles) y 2-fluoro-5-hidroxil piridina (260 mg, 2.30 mmoles) y se agitó a 85°C durante la noche. Después la dimetilformamida se removió bajo presión reducida a 60°C. El residuo se disolvió en una mezcla de agua y CH2CI2. La capa orgánica se lavó con agua, y salmuera. Después se secó (MgSO ), se filtraron y se concentró. El residuo se cromatografió por vaporización instantánea sobre gel de sílice con 20% de acetato de etilo/hexano para proporcionar un aceite amarillo claro 26A (67%, 330 mg). MS (CI/NH3) m/e 271 (M + H)+, 288 (M + NH4)+; 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d: 1.31 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 3.97-4.23 (m, 3H), 4.68 (bs, 1H), 6.76 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.86 (s, 1H). Después se preparó como sigue: 5-[(R)-2-amino-1-propiloxi]-2-fluoro piridina 29B, Una solución del producto del Ejemplo 29A (366 mg, 1.3T mmoles) en 4 ml de CH2CI2 se trató con 2 ml de ácido tpfluoroacético y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después, el solvente y el exceso^e ^afctivo se removió bajo presión reducida. Eí residuo se disolvió en una solución de carbonato de sodio saturado y se extrajo 3 veces con CH2CI2. El extracto de CH2CI2 combinado se secó (MgSO ), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió por vaporización instantánea sobre gel de sílice con 95/5/0.5 de CH2CI2/OH3OH/NH4OH para proporcionar un aceite amariHo 29B (72%, 166 mg). MS (CI/NH3) m/e 171 (M + H) + . Después se preparó como sigue ácido 5-[(R)-2-arn?no-1-propiloxi]-2-fluoro piridin p-toluensulfónico 29B. Una solución del producto 29B (160 mg, 0.976 mmoles) en 1 ml de acetato de etilo se trató con monohidrato de ácido* p-toluensulfónico (195 mg, 1.03 mmoles) y se agitó durante 5 minutos. Después se agregaron 30 ml de éter etílico y se agitó durante 5 minutos más. El éter se decantó y el procedimiento se repitió. El residuo después se secó bajo vacío para dar 29 como un sólido blanco, pf 159-161°C; MS (CI/NH3) m/e 171 (M + H)+, 188 (M + NH4)*; 1H NMR (D2O, 300 MHz) d: 1.43 (d, J = 7 Hz, 3H), 2.41 (s, 3H), 3 4 (m, 1H), 4.13 (dd, J = 7, 10 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 3, 10 Hz, 1H), 7.09 (dd, J==3, 9 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.64 (in, 1H), 7.70 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.89 (m, 1H). Análisis calculado para C8HIINÍF0»1.1 C7H8O3S: C, 52.44; H, 5.55; N, 7.79; Se encontró: C, 52,09; H, 5.48; N, 8.09; [a]25D = -3.9° (c=0.73, MeOH). ¿. 93 ñ EJEMPLO 30 Se sintetizó de cardo con el siguiente proced imiento ácido 5-[(R)-2-dimetilamino-1 -prop? loxi]-2-fluoro piridin p-toluensulfónico 30. 5 Primero, se sintetizó como sigue 5-[(R)-2-dimetilamino-1- ?ropiloxi]-2-fluoro-piridina 30 A. Una solución del producto 29A ( 108 mg , 0635 mmoles) en la mezcla de formaldehído (37% de peso en agua, 4 ml) y 2.6 ml de ácido fórmico se agitó a 65°C durante la noche. El exceso de 10 reactivos se removieron bajo presión reducida a 459C. Se agregó una solución de NaOH acuoso ( 1 N) al residuo y se extrajo 3 veces con CH2CI2. El extracto de CH2CI2 combinado se lavó con salmuera , se secó (MgSO ), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió por vaporización instantánea sobre gel de sílice con 95/5/0,5 15 CH2CI2 MeOH/N H4OH para proporcionar un aceite amarillo claro 30A (53%, 67 mg). MS (CI/N H3) m/e 199 (M + H) + . Se preparó como sigue ácido 5-[(R)-2-dimetilamino-1 -prop?toxi]- 2-fluoro-piridin p-toluensulfónico 30. Una solución del producto 30A (60 mg , 0.303 mmoles) én 1 ml 20 de acetato de etilo se trató con monohidrato de ácido p- toluensulfónico (60 mg, 0.31 8mmoles) y se agitó durante 5 minutos. Después se agregaron 30 ml de éter etílico y se agitó d urante 5- minutos más. El éter se decantó y el procedimiento se repitió. El residuo después se secó bajo vacío para proporcionar 30 como un 25 sólido blanco, pf 1 07- 109°C, MS (AP I + ) m/e 1 99 (M + H ) + ; 1 H N MR (D2O, 500 MHz) d: 1.43 (d, J = 7 Hz, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.92 ($, 6H), 3.90 (m, 1H), 4.27 (dd, r 11 Hz, 1H), 4.40 (dd, P = 4,12 Hz, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.36-7.39 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.68-7.72 (m, 2H), 7.90 (dd, J = 1, 3 Hz, 1H); Análisis calculado para C?0H15N2FO'C7H8O3S: C, 55.12; H, 6.25; N, 7.56; Se encontró: C, 54.88; H, 6,17; N, 7.29; [a]25D = -10° (c = 0.30, MeOH).
EJEMPLO 31 Se sintetizó de acuerdo con el siguiente procedimiento acide 5-[(R)-2-metilamíno-1-propiloxi]-2-fluoro pipdin p-toluensulfónico 31. Primero, si hizo como sigue 5-[(R)-2-N-BOC-rnet?lam?no-1-propiloxi]-2-fluoro-piridina 31 A. Una solución del producto 29A (320 mg, 1.19 mmoles) en 15 ml de tetrahidrofurano se trató con hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite minera, 142 mg, 3.56 mmoles) y se agitó durante 20 minutos. Después se agregó yodometano (0.59 ml, 11.3 mmolés) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche La reacción se extinguió mediante la adición de una solución de 6 ml de cloruro de amonio saturado. También se agregaron 19 ml de carbonato de sodio saturado. El tetrahidrofurano y el yodometano en exceso se removieron bajo presión reducida. La fase de agua se extrajo 3 veces con CH2CI2. El extracto de CH2CI2 combinado se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró El residuo se cromatografió por vaporización instantánea sobre gel de sílice con 15% de acetato de etilo/hexano para proporcionar un aceite 5 Después se preparó como sigue ácido 5-[(R)-2-metilamino-t- propiloxi]-2-fluoro piridin p-toluensulfónico 31. Una solución del producto 31A (223 mg, 0.785 mmoles) en 8 mi de CH2CI2 se trató con monohidrato de ácido p-toluensulfónico (1ft4 mg, 0.863 mmoles) y se llevó a reflujo a 60°C durante la noche. 10 Después el solvente se removió haciendo burbujear nitrógeno en la solución. Se agregaron 30 I de éter etílico y se agito durante 5 minutos. El éter se decantó y el procedimiento se repitió. El residuo después se secó bajo vacío para proporcionar 31 como un sólido blanco, pf 87-89°C; MS (CI/NH3) m/e 185 (M + H)+, 202 (M + NH4) + ; 1H 15 NMR (D2O, 500 MHz) d: 1.45 (d, J = 7 Hz, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 3.73 (m, 1H), 4.18 (dd, J = 6, 10 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 3, 10 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 3, 9 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.61 (m, 1H), 7.68 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 2 Hz, 1H); Análisis calculado para C9H?3N2FO'C7H8O3S: C, 53.92; H, 5.94; N, 7.86; Se encontró: C, 20 53.69; H, 5.96; N, 7.72; [a]25D = -8.6° (c=1.0, MeOH).
EJEMPLO 32 Se sintetizó de acuerdo con el siguiente procedimiento ácido 5-[(R)-2-a mi no- 1 -propi loxi] -2-cloro-3-bromo piridin p-toluensulfónico 25 32. ÉSa4fe:s¿MlI:?&?s íiáíiíif.i? Primero, si hizo como sigue 5-[(R)-2-N-BOC-amino-1-propiloxi]- 2-cloro-3-bromo piridina 32A. Una solución del producto 26B (3.14 g, 9.54 mmoles) en 40 ml de dimetilformamida se trató con hidróxido de potasio (1.33 g, 23,8 mmoles) y 2-cloro-3-bromo-5-hidroxil piridina (2.49 g, 11.9 mmoles) y se agitó a 85°C durante la noche. Se removió la dimetilformamida bajo presión reducida a 60°C. El residuo se disolvió en una mezcla de agua y CH2CI2. La capa orgánica se lavó 2 veces con agua, y una vez con salmuera, se secó (MgSO ), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió por vaporización instantánea sobre gel de sílice con 15% de acetato de etilo/hexano para proporcionar un sólido blanco 32A (51%, 1.77 g). MS (CI/NH3) m/3 365 (M + H)\ 382 (M + NH4)\ Después se preparó como sigue ácido 5-[(R)-2-amino-1- propiloxi]-2-cloro-3-bromo piridin p-toluensulfónico 32. Una solución del producto 32A (103 mg, 0.282 mmoles) en 8 ml de CH2CI2 se trató con monohidrato de ácido p-toluensulfónico (59 mg, 0.310 mmoles) y se llevó a reflujo a 60°C durante la noche. Después el solvente se removió haciendo burbujear nitrógeno en la solución, se agregaron 30 ml de éter etílico y se agitó durante 5 minutos. El éter se decantó y el procedimiento se repitió. El residuo después se secó bajo vacío para proporcionar 32 como un sólido blanco, pf 159-161°C; MS (CI/NH3) m/e 265 (M + H) + , 282 (M + NH4) + ; 1H NMR (D2O, 500 MHz) d: 1.44 (d, J = 7 Hz, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.85 (m, 1H), 4.14 (dd, J = 7, 10 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 3, 11 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 3 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 3 Hz, 1H); Análisis calill do para C8H10N2BrCIO'C7HsO3S«0.4 H2O: C, 41.49; H, 4.26; N, 6.30; Se encontró: C, 40.22; H, 3.90; N, 6.19; [a]25D = -6.6° (c = 2.2, MeOH).
EJEMPLO 33 Se sintetizó de acuerdo con el siguiente procedimiento ácido 5-[(R)-2-dimetilamino-1 -propiloxi]-2-cloro-3-bromo piridin p-toluensulfónico 33. Primero, si hizo como sigue 5-[(R)-2-dimetilamino-1-propiloxi]- 2-cloro-3-bromo piridina 33A. Una solución del producto 32A (218 mg, 0.596 mmoles) en una mezcla de formaldehído (37% de peso en agua, 7 ml) y 4 ml de ácido fórmico se agitó a 65°C durante la noche. El exceso de reactivos se removió bajo presión reducida a 45°C. Se agregó una solución de 1N de NaOH acuoso al residuo y se extrajo 3 veces con CH2CI2. El extracto de CH2CI2 combinado se lavó con salmuera, se secó (MgSO ), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió por vaporización instantánea sobre gel de sílice con 95/5/0.5 de CH2CI2/MeOH/NH4OH para proporcionar 33A como un aceite amarillo claro (58%, 102 mg). MS (CI/NH3) m/e 293 (M + H) + , Después se preparó como sigue ácido 5-[(R)-2-dimetilamino-1-propiloxi]-2-cloro-3-bromo piridina p-toluensulfónico 33. Una solución del producto 33A (102 mg, 0.349 mmoles) en 1 ml de acetato de etilo a temperatura ambiente se trató con monohidrato de ácido p-toluensulfónico (73 mg, 0.384 mmoles) y se agitó durante 5 minutos. Después se $ »garon 30 ml de éter etílico y se agitó durante 5 minutos más. El éter se decantó y el procedimiento se repitió. El residuo después se secó bajo vacío para proporcionar 33 como un sólido higroscópico blanco. MS (CI/NH3) m/e 293 (M+H)*; 1H NMR (D2O, 500 MHz) d: 1.43 (d, J = 7 Hz, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.91 (d, J = 37 Hz, 6H), 3.90 (m, 1H), 4.26 (dd, J = 8, 12 Hz, 1H), 4.38 (dd, J=4,12 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.67 (d, J=8 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 3 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 3 Hz, 1H); Análisis calculado para C10H?4N2BrCIO«1.1 C7H8O3S«0.2 H2O: C, 43.69; H, 4.81; N, 5,76; Se encontró: C, 43.66; H, 4.62; N, 5.47; [a] 5D = -0.87° (c = 0.69, MeOH).
EJEMPLO 34 Se sintetizó de acuerdo con el siguiente procedimiento ácido 5-[(R)-2-metilamino-1-propiloxi]-2-cloro-3-bromo piridin p-toluensulfónico 34. Primero, si sintetizó como sigue 5-[(R)-2-N-BOC-metilamino-1-propiloxi]-2-cloro-3-bromo piridina 34A. Una solución del producto 32A (225 mg, 0.615 mmoles) en 10 ml de tetrahídrofurano a temperatura ambiente se trató con hidruro-de sodio (60% de dispersión en aceite mineral, 74 mg, 1.85 mmoles) y se agitó durante 20 minutos. Después se agregó yodometano (0.31 ml, 4.92 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se extinguió mediante la adición de 6 ml de una solución de cloruro de amonio saturado. También se agregaron 10 ml de carbonato de sodio saturado. El tetrahidrofurano y exceso de yodometano se removie^q^ bajo presión reducida. La fase de agua se extrajo 3 veces con CH2Cf2. El extracto de CH2CI2 combinado se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. Et residuo se cromatografió por vaporización instantánea sobre gel de sílice con 10% de acetato de etilo/hexano para dar un aceite amarillo claro 34A (83%, 195 mg). MS (CI/NH3) m/e 379 (M + H)\ 396 (M + NH4) + . MS (CI NH3) m/e 379 (M + H)+, 396 (M + NH4) + ; 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d: 1.25 (d, J*6 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 2.81 (s, 3H), 3.89-4.06 (m, 2H), 4.50 (bs, 1H), 7.49 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 2, 1H). Después se preparó como sigue ácido 5-[(R)-2-N-metilam?no-1-propiloxi]-2-cloro-3-bromo piridin p-toluensulfónico 34. Una solución del producto 34A (194 mg, 0,511 mmoles) en 8 ml de CH2CI2 se trató con monohidrato de ácido p-toluensulfónico (107 mg, 0.563 mmoles) y se llevó a reflujo a 65°C durante la noche. Después el solvente se removió haciendo burbujear nitrógeno en la solución. Se agregaron 30 ml de éter etílico y se agitó durante 5 minutos. El éter se decantó y el procedimiento se repitió. El residuo después se secó bajo vacío para proporcionar 34 como un sólido higroscópico blanco, pf 42-44°C; MS (CI/NH3) m/e 279 (M + H) + , 296 (M + NH4)+; 1H NMR (D2O,500 MHz) d: 1.44 (d, J = 7 Hz, 3H), 2.38 (ß, 3H), 2,78 (s, 3H), 3.73 (m, 1H), 4.18 (dd, J = 6, 10 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 3, 10 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 3 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 3 Hz, 1H); Análisis calculado para C9H12N2BrCIO'C7H8O3S: C, 42.54; H, 4.46; N, 6.20; Se encontró: C, 10° 42.61; H, 4.67; N, 5.td; [a]25D = -5.8° (c*0.65, MeOH).
•* EJEMPLO 35 Se sintetizó de acuerdo con el siguiente procedimiento ácido 5-((R)-2-amino-1-propiloxi]-2-cloro-3-bromo pipdin p-toluensylfónico 35. Primero, se preparó como sigue 5-[(R)-2-N-BOC-am?no-1- propiloxi]-2-cloro-3-bromo piridina 34A. Un solución del producto 26B (1.32 g, 4,01 mmoles) en 20 ml * de dimetilformamida se trató con hidróxido de potasio (561 mg, 10.0 mmoles) y 2-cloro-3-metil-5-hidroxil pirídina (720 mg, 5.02 mmoles), y después se agitó a 85°C durante la noche. La dimetilformamida se removió bajo presión reducida a 60°C. El residuo se disolvió en una mezcla de agua y CH2CI2. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera; después se secó (MgSO ), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió por vaporización instantánea sobre ge! de sílice con 20% de acetato de etilo/hexano para proporcionar un sólido blanco 35A (35%, 424 mg). MS (CI/NH3) m/e 301 (M + H)\ Después se preparó como sigue ácido 5-[(R)-2-amino-1 propiloxi]-2-cloro-3-bromo-metil piridm p-toluensulfónico 35 Una solución del producto 35A (76 mg, 0.253 mmoles) en 8 ml de CH2CI2 se trató con monohidrato de ácido p-toluensulfónico (53 mg, 0.279 mmoles) y se llevó a reflujo a 60°C durante la noche. Después el solvente se removió haciendo burbujear nitrógeno en la solución. Se agregaron 30 ml de éter etílico y se agitó durante 5 tí m'i,nutos. El éter se decantó y el procedimiento se repitió. El residuo después se secó bajo vacío para proporcionar un sólido blanco 35» pf 156-158°C; MS (CI/NH3) m/e 201 (M + H)+; 1H NMR (D2O, 500 MHz) S: 1.42 (d, J = 7 Hz, 3H), 2.33 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 3.82 (m, 1H), 4.09 5 (dd, J = 7,12 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 3, 10 Hz, 1H), 7.37(d, J = 8 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 3 Hz, 1H); Análisis calculado para C9H13N2CIO»1.2 C7H8O3S»0.2 H2O: C, 50.86; H, 5.64; N, 6.82; Se encontró: C, 50.68; H, 5.53; N, 6.70; [a]25D=- 4.4° (c«0.75, MeOH). 10 EJEMPLO 36 Se sintetizó de acuerdo con el siguiente procedimiento ácido 5- f(R)-2-dimetilamino-1-propiloxi]-2-cloro-3-metil piridin p- toluensulfónico 36. 15 Primero, se preparó como sigue 5-[(R)-2-dimet?lamino-1- propiloxi]-2-cloro-3-metil píridina 36A. Una solución del producto 35A (146 mg, 0.486 mmoles) en una mezcla de formaldehído (37% de peso en agua, 7 ml) y 4 ml de ácido fórmico se agitó a 65°C durante la noche. El exceso de reactivos se 20 removió bajo presión reducida a 45°C. Se agregó una solución de 1N de NaOH acuoso al residuo y se extrajo tres veces con CH2CI2. Ei extractó de CH2CI2 combinado se lavó con salmuera, se secó (MgSO ), se filtró y se concentró. El residuo se cromatográfió por vaporización instantánea sobre gel de sílice con 95/5/0.5 de 25 CH2CI2/MeOH/NH4OH para proporcionar 36A como un aceite amarillo Claro (54%, 60 mg), MS (CI/NH3) m/e 229 (M+H)V Después se preparó como sigue 5-[(R)-2-dimetitaminoJ-1-- propiloxi]-2-cloro-3-metil piridin p-toluensulfóníco 36. Una solución del producto 36A (60 mg, 0.263 mmoles) en 1 ml de acetato de etilo a temperatura ambiente se trató con monohidrato de ácido p-toluensulfónico (55 mg, 0.289 mmoles) y se agitó durante 5 minutos. Después se agregaron 30 ml de éter etílico y se agitó durante 5 minutos más. El éter se decantó y el procedimiento se repitió. El residuo, después se secó bajo vacío para proporcionar 36 como un sólido blanco, pf 87-89°C; MS (CI/NH3) m/e 229 (M+H) + ; *H NMR (D2O, 300 MHz) d: 1.43 (d, J = 7 Hz, 3H), 2,35 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.91 (s, 6H), 3.90 (m, 1H), 4.24 (dd, J = 8, 12 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 3, 11 Hz, 1H), 7.38(d, J = 8 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 3 Hz, 1H); Análisis calculado para CnHl7N2CIO»1.1 C7H8O3S«0.2 H2O: C, 53.26; H, 6.26; N, 6.64; Se encontró: C, 53.17; H, 6.27; N, 6.60; [a]25D = -4.6° (c = 0.80, MeOH).
EJEMPLO 37 Se sintetizó de acuerdo con el siguiente procedimiento ácido 5-[(R)-2-metilamino-1-propiloxi]-2-cloro-3-metil piridin p-toluensulfónico 37 Primero, se preparó como sigue 5-[(R)-2-metilamino-1-propiloxi]-2-cloro-3-metil piridina 37A. Una solución del producto 35A (183 mg, 0.608 mmoles) en 8 ml de tetrahidrofurano se trató con hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite mineral, 73 mg, 1.83 mmoles) y se agitó durarte 20 minutos. Después se agregó yodometano (0.31 ml, 4,87 mmoles) y se agito a temperatura ambiente durante la noche, La reacción $e extinguió mediante la adición de una solución de 6 ml de cloruro d# amonio saturado. También se agregaron 10 ml de carbonato de sodio saturado. El tetrahidrofurano y el yodometano en exc#S0 se removieron bajo presión reducida. La fase de agua se extrajo 3 veces con CH2CI2. El extracto de CH2CI2 combinado se lavó con salmuera, se secó (MgSO ), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió por vaporización instantánea sobre gel de sílice con 15% de acetato de etilo/hexano para proporcionar un aceite transparente 37A (79%, 152 mg); MS (CI/NH3) m/e 315 (M + H)*, 332 (M+NH4)+; 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d: 1.25 (d, 7 = 7 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 2.35 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 3.89-4.03 (m, 2H), 4.51 (bs, 1H), 7.10 (bs, 1H), 7.89 (bs, 1H). Después se preparó como sigue ácido 5-[(R)-2-metilamino-1-propiloxi]-2-cloro-3-metil piridin p-toluensulfónico 37. Una solución del producto 37A (152 mg, 0.483 moles) en 10 ml de CH2CI2 se trató con monohidrato de ácido p-toluensulfónico (101 mg, 0.532 mmoles) y se llevó a reflujo a 60°C durante la noche. Después el solvente se removió haciendo burbujear nitrógeno en la solución. Se agregaron 30 ml de éter etílico y se agitó durante 5 minutos más. El éter se decantó y el procedimiento se repitió. El residuo después se secó bajo vacío para proporcionar 37 como un sólido blanco higroscópico. MS (CI/NH3) m/e 215 (M + H) + ; 1H NMR '<r-T J í » (D2O, 500 MHz) d: 1.44 (d, J = 7 Hz, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 3.72 (m, 1H), 4.19 (dd, J = 7,11 Hz, 1H), 4.37 (dd, J*3* Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8 Ht, 2H), 7.94 (d, J = 3 Hz, 1H); Análisis calculado para C10H15N2CI '1.6 C7HdO3S'0.8 H2O: C, 50.46; H, 5.87; N, 5.55; Se encontró: C, 50.74; H, 6.08; N, 5.28; [a]25D = -4.9° (c = 3.9, MeOH).
EJEMPLO 38 Se sintetizó de acuerdo con el siguiente procedimiento ácido 5-[(R)-2-amino-1-propiloxi]-2-cloro-3-(4-vinilpiridín?l) pipdin p-toluensulfónico 38. Primero, se preparó como sigue 5-((R)-2-N-BOC-amino-1-propiloxi]-2-cloro-3-(4-vinilpiridinil) piridina 38A. Una solución del producto 32A (1.19 g, 3.25 mmoles), 4-vinil piridina (0.44 ml, 4.07 mmoles), acetato de paladio (II) (29 mg, 0.130 mmoles), tri-o-tolilfosfina (79 mg, 0.260 mmoles), y trietilamina (1.62 ml, 11.7 mmoles) en 10 ml de acetonitplo se llevó a reflujo a 100°C durante dos días. La mezcla de reacción después se diluyó con acetato de etilo, se lavó con carbonato de sodio saturado, salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió con vaporización instantánea con 30% de acetato de etilo/hexano para proporcionar 38A como un sólido blanco (48%, 610 mg); MS (CI/NH3) m/e 390 (M + H) + . Después se preparó 5-[(R)-2-amino-1-propiloxi]-2-cloro-3-(4-vinilpiridinil) piridina 38B como sigue.
It.
Una. solución del producto 38A (128 mg, 0,329 mmoles) en 4 mí de CH2CI2 se trató con 2 ml monohidrato de ácido p-toluensulfónifee» y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después ©í solvente y el exceso de reactivo se removieron bajo presión reducida. El residuo se disolvió en una solución de carbonato de sodio saturado y se extrajo 3 veces con CH2CI2 El extracto de CH2CI2 combinados se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió por vaporización instantánea sobre gel de sílice 95/5/0.5 CH2CI2/CH3OH/NH4OH para proporcionar un sólido amarillo claro 38B (61%, 58 mg). MS (CI/NH3) m/e 290 (M + H) + Después se preparó como sigue ácido 5-[(R)-2-am?no-1-propiloxi]-2-cloro-3-(4-v?n?lp?pd?n?l) pipdin p-toluensulfónico 38 Una solución del producto 38B (58 mg, 0201 mmoles9 en 1 mi de acetato de etilo se trató con monohidrato de ácido p-toluensulfónico (42 mg, 0.221 mmoles) y se agitó durante 5 minutos Después se agregaron 30 ml de éter etílico y se agitó durante 5 minutos más. El éter se decantó y el procedimiento se repitió El residuo después se secó bajo vacío para proporcionar 38 como un Sólido amarillo claro, pf 47-49°C; MS (CI/NH3) m/e 290 (M + H)+; MS (CI/NH3) m/e 290 (M + H) + ; 1H NMR (D2O, 500 MHz) d. 1 48 (d, J = 7 Hz, 3H), 2.35 (s, 3H), 3.87 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 4.31 (dd, J = 4, 10 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 6 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 1-6 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 3 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 6 Hz, 2H); Análisis calculado para C15H16N3CIO«1 19 C7H8O3SO.95 H2O: C, 5475; H, 5.40, N, 821, Se encontró C, 5443, H, 5.36; N, 8.61; [a]25D = -1.6° (c = 0.55, MeOH).
EJEMPLO 39 Se sintetizó de acuerdo con el siguiente procedimiento ácido 5- [(R)-2-N-dimetilamino-1-propiloxi]-2-cloro-3-(4-vinilpiridinil) piridm p- toluensulfónico 39. Primero, se preparó como sigue 5-[(R)-2-N-dimetilam?no-1- propiloxi]-2-cloro-3-(4-vinilpiridinil) piridina 39A. Una solución del producto 38A (300 mg, 0.771 mmoles) en una mezcla de formaldehído (37% de peso en agua, 7 ml) y 4 ml de ácido fórmico se agitó a 65°C durante la noche. El exceso de reactivos se removió bajo presión reducida a 45°C. Se agregó una solución de 1N de NaOH acuoso al residuo y se extrajo tres veces con CH2CI2. El extracto de CH2CI2 combinado se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió por vaporización instantánea sobre gel de sílice con 95/5/0.5 de CH2CI2/MeOH/NH4OH para proporcionar 39A como un aceite amarillo (58%, 143 mg). MS (CI/NH3) m/e 318 (M + H) + . Después se preparó como sigue ácido 5-[(R)-2-N-dimetilamino- 1-propiloxi]-2-cloro-3-(4-vinilpiridinil) piridin p-toluensulfóníco 39. Una solución del producto 39A (140 mg, 0,442 mmoles) en 1 ml de acetato de etilo a temperatura ambiente se trató con monohidrato de ácido p-toluensulfónico (88 mg, 0.462 mmoles) y se agitó durante 5 minutos. Se agregaron 30 ml de éter etílico y se agitó durante 5 minutos adicionales. El éter se decantó y el procedimiento se repitió.
Después se secó bajo vacío para proporcionar 39 como un sólido amarillo claro, pf 81-83°C; MS (CI/NH3) m/e 318 (M + H) + ; 1H NMR (D2O, 500 MHz) d: 1.47 (d, J = 7 Hz, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.95 (s, 6H), 3.89 (m, 1H), 4.22 (dd, J = 8, 11 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 3, 11 Hz, 1H)t 6.98 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.42 (d, J = 5 Hz, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 1 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 5 Hz, 1H), ; Análisis calculado para C17H20N3CIO-1.4 5C7H8O3SO.45 H2O: C, 56.65; H, 5.69; N, 7.30; Se encontró: C, 56.36; H, 5.83; N, 7.50; [a]25D = -2.80° (c=1.2, MeOH).
EJEMPLO 40 Se sintetizó de acuerdo con el siguiente procedimiento ácido 5-[(R)-2-metilamino-1-propiloxi]-2-cloro-3-(4-vinilpiridinil) piridin p-toluensulfónico 40. Primero se preparó como sigue 5-[(R)-2-N-BOC-metilamino-1-propiloxi]-2-cloro-3-bromo piridina 40A. Una solución del producto 34A (440 mg, 1.20 mmoles) en 15 ml de tetrahidrofurano se trató con hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite minera, 144 mg, 3.61mmoles) y se agitó durante 20 minutos. Después se agregó yodometano (0.60 ml, 9.60 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se extinguió mediante la k ®Áión de una solución de 6 ml de cloruro de amonio saturado. También se agregaron 10 ml de carbonato de sodio saturado. El tetrahidrofurano y el yodometano en exceso se removieron bajo presión reducida. La fase de agua se extrajo 3 veces Zk-Z'' **1 con CH2GI2. El extracto de CH2CI2 combinado se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió por vaporización instantánea sobre gel de sílice con 10% de acetato de etílo/hexano para proporcionar un aceite amarillo 40A (72%, 330 mg). MS (CI/NH3) m/e 455 (M + H) + , 472 (M + NH4) + . Después se preparó como sigue ácido 5-[(R)-2-N-BOC- metilamino-1-propiloxi]-2-cloro-3-(4-vinilpiridinil) píridina 40 B. Una solución del producto 40A (230 mg, 0.606 mmoles) en 4- vinil piridina (0.082 ml, 0.757 mmoles), acetato de paladio (II) (10 10 mg, 0.045 mmoles), tri-o-tolilfosfina (42 mg, 0.138 mmoles), y trietilamina (0.30 ml, 2.18 mmoles) en 10 ml de acetonitrilo se llevó a reflujo a 100°C durante dos días. La mezcla de reacción después se diluyó con acetato de etilo, se lavó con carbonato de sodio saturado, salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se 15 cromatografió con vaporización instantánea con 30% de acetato de etilo/hexano para proporcionar 40B (34%, 84 mg); MS (CI/NH3) m/e 404 (M + H) + . Después se preparó como sigue ácido 5-[(R)-2-metilamino-1- propiloxi]-2-cloro-3-(4-vinilpiridinil) piridin p-toluensulfónico 40. 20 Una solución del producto 40B (71 mg, 0,176 mmoles) en 1 ml de acetato de etilo se trató con monohidrato de ácido p- toluensulfónico (70 mg, 0.368 mmoles) y se agitó durante 5 minutos. Se agregaron 30 ml de éter etílico y se agitó durante 5 minutos adicionales. El éter se decantó y el procedimiento se repitió. 25 Después se secó bajo vacío para proporcionar 40 como un sólido amarillo claro, pf 66-68°C; MS (CI/NH3) m/e 304 (M + H)+. MS (CI/NH3) m/e 304 (M + H) + ; 1H NMR (D2O, 400 MHz) d: 1.49 (d, J = 7 Hz, 3H), 2.33 (s, 6H), 2.82 (s, 3H), 3.77 (m, 1H), 4.24 (dd, J = 6, 11 Ht, 1H , 4.41 (dd, J = 3, 11 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7 Hz, 4H), 7.61 (d, J = 8 Hz, 4H), 7.68 (S, 1H), 7.73 (d, J = 3 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 7 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 8 Hz, 2H); Análisis calculado para C?6H18N3CIO«2.1 C7H8O3S«1.4 H2O: C, 53.39; H, 5.49; N, 6.08; Se encontró: C, 53.38; H, 5.48; N, 6.01; [a]25D = -4.5° (c=1.1, MeOH).
EJEMPLO 41 Se sintetizó de acuerdo con el siguiente procedimiento ácido 5-[(R)-2-etilamino-1-propiloxi]-2-cloro- piridin p-toluensulfónico 41. Primero se preparó como sigue 5-[(R)-2-N-BOC-etilamino-1-propiloxi]-2-cloro piridina 41A. Una solución del producto 26C (298 mg, 1.04 mmoles) en 20 ml de tetrahidrofurano a temperatura ambiente se trató con hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite minera, 125 mg, 3.12 mmoles) y se agitó durante 20 minutos. Después, se agregó yodometano (0.67 ml, 8.32 mmoles) y la solución después se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se extinguió mediante la adición de una solución de 6 ml de cloruro de amonio saturado. También se agregaron 10 ml de carbonato de sodio saturado. El tetrahidrofurano y el yodometano en exceso se removieron bajo presión reducida. La fase de agua se extrajo 3 veces con CH2CI2. El extracto de CH2CI2 combinado se lavó con salmuera, se secó El residuo se cromatografió ft* vaporización instantánea sobre gel de sílice con 10% de acetato de etilo/hexano para proporcionar un aceite transparente 41A (54%, 178 mg). MS (CI/NH3) m/e 315 (M + H) + , 332 (M + NH4) + . MS (CI/NHs) m/e 315 (M + H) + , 332 (M + NH4)+; 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d: 1.12 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.31 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 3.22 (bs, 2H), 3,05 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 4.30 (bs, 1H), 7.18-7.26 (m, 2H), 8.04 (d, J*3 Hz, 1H). Después se hizo como sigue ácido 5-[(R)-2-et?lamÍno-1« propiloxi]-2-cloro- piridin p-toluensulfónico 41. Una solución del producto 41A (177 mg, 0,563 mmoles) en 8 ml de CH2CI2 se trató con monohidrato de ácido p-toluensulfónico (118 mg, 0.621 mmoles) y se llevó a reflujo a 60°C durante la noche. Después el solvente haciendo burbujear nitrógeno en la solución. Después se agregaron 30 ml de éter etílico y se agitó durante 5 minutos más. El éter se decantó y el procedimiento se repitió. Después se secó bajo vacío para proporcionar 41 como un sólido higroscópico blanco. MS (ESI*) m/e 215 (M + H) + ; MS (ESI + ) m/e 215 (M + H)+; 1H NMR (D2O, 400 MHz) d: 1.33 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.45 (d, J*7 Hz, 3H), 2.36 (s, 3H), 3.18 (m, 2H), 3.75 (m, lei), 4.16 (dd, J = 7, 11 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 3, 11 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8 Hz, 2H),, 7.39 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 3, 9 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8, 2H), 8.03 (d, J = 3 Hz, 1H); Análisis calculado para C10H15N2CIO«12 C7H8O3SO,3 H2O: C, 51.79; H, 5.95; N, 6.56; Se encontró: C, 51.86; H, 6.18; N, 6.53; [a]25D=-5.6° (c=1:5, MeOH).
EJEMPLO 42 Se preparó de acuerdo con el siguiente procedimiento ácido 5- [(R)-2-( 1 -propil)-amino-1 -propiloxi]-2-cloro piridin p-toluensulf ónico 42. Primero se preparó como sigue 5-[(R)-2-N-BOC-( 1 - propil)amino- 1 -propiloxi]-2-cloro piridina 42A. Una solución del producto 26C (290 mg , 1 .01 mmoles) en 20 ml de tetrahidrofurano a temperatura ambiente se trató con hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite mineral , 122 mg , 3.04 mmoles) y se agitó durante 20 minutos. Después se agregó 1 -yodopropano (0.78 ml , 8.09 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche . La reacción se extinguió mediante la adición de 6 ml de solución de cloruro de amonio saturado, también se agregaron 10 ml de carbonato de sod io saturado. El tetrahidrofurano y el reactivo en exceso se removieron bajo presión reducida . La fase de agua se extrajo 3 veces con CH2CI2. el extracto de CH2CI2 combinado se lavó con salmuera , se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió por vaporización instantánea sobre gel de s ílice con 15% de acetato de etilo/hexano para proporcionar un aceite transparente 42A (39% , 1 30 mg). MS (CI/N H3) m/e 329 ( M + H) + , Después se hizo como sigue ácido 5-[(R)-2-( 1 -propi l)-amino- 1 -propiloxi]-2-cloro- piridin p-toluensulfónico 42. Una solución det producto 42A ( 127 mg , 0.387 mmoles) en 10 ml de CH2CI2 se trató con monohídrato de ácido p-toluensulfónico (89 mg , 0.468 mmotes) a 60°C durante la noche. El solvente se removió hacie ndo burbujear I "ilftrég nf) en la solución. Después se agregaron 30 ml de éter etílico y se agitó durante 5 minutos más. El éter se decantó y el procedimiento se repitió. Desunes se secó bajo vacío par proporcionar 42 como un sólido higroscópico blanco. MS (EST) m/e 229 (M*H)+, MS (ESI + ) m/e 229 (M + H) + ; 1H NMR (D2O,400 MHz) d: 0.95-1.00 (m, 3H), 1.45 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.67-1.77 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 3,02-3.12 (m, 2H), 3.76 (m, 1H), 4.17 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 3, 11 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8 Hz, 2H), 744-7.48 (m, 2H), 767 (d, J*9 Hz, 2H), 8.06 (m, 1H); Análisis calculado para CnH17N2CIO» 1.25C7HßO3S«0.4 H2O: C, 52.58; H, 6.21, N, 621; Se encontró C, 52.63; H, 6.30; N, 6.03; [a] 5D = + 3.1 ° (c = 0.16, MeOH).
EJEMPLO 43 Se sintetizó de acuerdo con el siguiente procedimiento ácido 5-(3-Amino-1-butiloxi)-2-fluoro piridin p-toluensulfónico 43 Primero se hizo como sigue ácido 3-(N-(BOC)am?no)butír?co 43 A. Una solución de ácido 3-am?nobutír?co (2.0 g, 1934 mmoles) en 40 ml de CH2CI2 a temperatura ambiente se trato con tpetilamina (13.4 ml, 97 mmoles) y dicarbonato de di-ter-butilo (4.44 g, 204 mmofes), se agitó durante la noche. Se introdujeron 40 ml de tetrahidrofurano y se llevó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción después se evaporó para proporcionar el producto crudo 43A (110%, 435 g). MS (CI/NH3) m/e 204 (M + H)+. Después se hizo como sigue 3-(N-BOC)-butanol 43B. Una solución del producto 43A (4.30 g, 21 0 mmoles) en 15 ml í de tetf Jiidrofurano anhidro a 0°C se trató con borano (1M de solución en tetrahidrofurano, 32 ml) durante un período de 4© minutos. El baño de hielo se removió y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agregó una solución de NaHCO3 saturado lentamente para extinguir la reécción. La solución resultante después se agito durante la noche. El solvente se removió bajo presión reducida. La fase de agua remanente se extrajo 4 veces con éter etílico. El extracto de éter combinado se lavó con salmuera, se secó (MgSO ), se filtró y se concentró Et residuo se cromatografió por vaporización instantánea sobre gel de sílice con 95/5 de CH2CI2/CH3OH para proporcionar un aceite amarillo 43B (25%, 980 mg). MS (CI/NH3) m/e 190 (M + H)+, 207 (M + NH4) + ; 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d: 1.19 (d, J = 6 Hz, 3H),1.45 (s, 9H), 1.74-1.87 (m, 2H), 3.34 (bs, 1H), 3.62 (bs, 11H, 3.90 (bs, 1H), 4.41 (bs, 1H). Después se hizo como sigue 4-metilbencen sulfonato de 3-(N- (BOC)amino)butilo 43C. Una solución del producto 43B (970 mg, 5.13 mmoles) en 10 ml de tetrahidrofurano a temperatura ambiente se trató con anhídrido de sodio (246 mg, 6.16 mmoles) y cloruro de p-toluensulfonilo (1.08 mg, 5.65 mmoles), y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 a 50 ml, se lavó con agua, 5% de NaHC03 y salmuera. Después se secó (MgSO ), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió por vaporización instantánea sobre gel de sílice con 20% de acetato de etilo/hexano para proporcionar un sólido blanco 43C (65%, 1.14 g). MS (CI/NH3) m/e 344 (M + NH4)4; 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d: 1.12 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.75- 1.86 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 3.68 (m, 1H), 4.08 (t, J = 7 Hz, 2H), 4.32 (bs, 1H), 7.35 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 10 Hz, 2H). Después se hizo como sigue 5-((3-(N-(BOC)amino)-1-butiloxi)- 2-fluoro piridina 43D. Una solución del producto 43C (990 mg, 2,89 mmoles) en 20 ml de dimetílformamida se trató con hidróxido de potasio (405 mg, 7.23 mmoles) y 2-fluoro-4-hidroxil piridina (359 mg. 3,17 mmoles) y después se agitó a 85°C durante la noche. La dimetílformamida se removió bajo presión reducida a 60°C. El residuo se disolvió en una mezcla de agua y de CH2CI2, la capa orgánica se lavó con agua y salmuera. Después se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió por vaporización instantánea sobre gel de sílice con 20% de acetato de etilo/hexano para proporcionar un sólido amarillo claro 43D (34%, 280 mg). MS (CI/NH3) m/e 285 (M+H) + , 302 (M+NH4) + ; 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d: 1.22 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.86-2.00 (m, 2H), 3.91 (m, 1H), 4.02-4.09 (m, 2H), 4.57 (bs, 1H), 6.85 (dd, J = 3,9 Hz, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.82 (dd, J = 2,3 Hz, 1H). Después se hizo como sigue 5-(3-N-BOC-amino-1-but?lox¡]-2- fluoro piridina 43E. Una solución del producto del Ejemplo 43D (270 mg, 0951 mmoles) en CH2CI2 (5 ml) se trató con 2 ml de ácido trifluoroacético y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente y el - 115 exceso de reactivo se removieron bajo presión reducida. El residuo se disolvió en una solución de carbonato de sodio saturado y se extrajo 3 veces con CH2CI2. El extracto de CH2CI2 combinado se secó (MgSO4), se filtró y se concentró para proporcionar un aceite 5 amarillo claro 43E (58%, 102 mg). MS (CI/NH3= m/e 185 (M + H) + . Después se hizo como ácido sigue 5-(3-amino-1-butíloxi)-2- fluoro piridin p-toluensulfónico 43. Una solución del producto 43E (34 mg 0.185 mmoles) en 1 ml de acetato de etilo se trató con monohidrato de ácido p- 10 toluensulfónico (37 mg, 0.195 mmoles) y se agitó durante 5 minutos. Después se agregaron 30 ml de éter etílico y se agitó durante 5 minutos más. El éter se decantó y el procedimiento se repitió. El residuo después se secó bajo vacío para proporcionar 43 como un sólido blanco, pf 142-144°C; MS (CI/NH3) m/e 185 (M + H) + ; 1H NMR 15 (D2O, 300 MHz) d: 1.39 (d, J = 7 Hz, 3H), 2.08-2.25 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 3.68 (dd, J = 7, 13 Hz, 1H), 4.20-4.30 (m, 2H), 4.14 (dd, J = 4, 11 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 3, 9 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.61 (m, 1H), 7\70 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.87 (dd, J=1, 3 Hz, 1H). Análisis calculado para C9H13N2FO'C7H8O3S: C, 53.92; H, 5.94; N, 7.86; Se encontró: C, 20 53.81; H, 5.89; N, 7.72.
EJEMPLO 44 Se sintetizó de acuerdo con el siguiente procedimiento p- toluensulfonato de 5-(3-Amino-1-butiloxi)-2-cloropiridina 44. 25 Primero, se sintetizó como sigue 5-(3-N-(BOC)-1- butiloxi)-2- - i cloropiridina 44A. Una solución del producto 43C (320 mg, 0.93 mmoles) en 3 ml de dimetilformamida se trató con hidróxído de potasio (92 mg, 1.83 mmoles) y 2-cloro-5-hidroxil piridina (130 mg, 1.03 mmoles), después se agitó a 60°C. El residuo se disolvió en una mezcla de agua y CH2CI2. La capa orgánica se lavó con agua, y salmuera; después se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió por vaporización instantánea sobre gel de sílice con 50% de acetato de etilo/hexano para proporcionar un sólido amarillo claro 44A (43%, 120 mg). MS (CI/NH3) m/e 301 (M + H) + , 303 (M + NH4) + ; 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d: 1.22 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.86-2.02 (m, 2H), 3.92 (m, 1H), 4.02-4.12 (m, 2H), 4.45 (bs, 1H), 7.19 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 3 Hz, 1H), 8.04 (d, J= 3 Hz, 1H). Se preparó como sigue ácido 5-(Amino-1 -butiloxi]-2-fluoro piridin p-toluensulfónico. Una solución del producto 44A (69 mg, 0.26 mmoles) en 2 ml de CH2CI2 se trató con ácido p-toluensulfónico (31 mg, 0.28 mmoles) y se llevó a reflujo durante 4 horas. Después, el solvente se removió bajo presión reducida. Se agregaron 30 ml de éter etílico y se agito durante 5 minutos más. El éter se decantó y el procedimiento se repitió. El residuo después se secó bajo vacío para proporcionar 44 como un sólido blanco, pf 190-191°C; MS (CI/NH3) m/e 201 (M + H) + ; 218 (M + NH4) + . 1H NMR (D2O, 300 MHz) d: 1.38 (d, J = 7 Hz, 3H), 2.05-2.25 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 3.68 (dd, J = 7, 13 Hz, 1H), 4.22-4.32 (m, 2H), 7.37 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.4-7.6 (m, 2H), 7.09 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.06 (d, J = 3 Hz, 1H). Análisis calculado para C9H13N2CIO«1 ,1 C7HdO3S: C, 51.42; H, 5.81; N, 7.11; Se encontró: C, 51.06; H, 5.81; N, 7.11.
EJEMPLO 45 Se sintetizó de acuerdo con el siguiente procedimiento ácido 5-(3-dimetilamino-1-butiloxi)-2-cloro piridin p-toluensulfónico 44. Primero, se hizo como sigue 5-(3-dimetilamíno-1 -propiloxi]-2-cloro piridina 45A. Una solución del producto 44A (120 mg, 0.44 mmoles) en 2.5 ml de ácido fórmico se trató con una solución de 5 ml de formalín al 37% y la mezcla resultante se calentó a 60°C durante 5 horas. El solvente y el reactivo en exceso se removieron bajo presión reducida. El residuo se disolvió en una solución de carbonato de sodio saturado y se extrajo 3 veces con CH2CI2. El extracto de CH2CI2 combinado se secó (MgSO4), se filtró y se concentró para proporcionar un aceite amarillo claro 45A (58%, 102 mg). MS (CI/NH3) m/e 229 (M + H)\ m/e 231 (M + NH4)+; 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d: 1.05 (d, J = 6 Hz, 3% 1.45-1.85 (m, 4H), 2.03 (m, 1H), 2.29 (s, 6H), 4.00-4.15 (m, 2H), 7.17-7.24(m, 2H), 8.05 (d, J=1 Hz, 1H). Después se hizo como sigue ácido 5-(3-dimetilamino-1-butiloxi]-2-cloro piridin p-toluensulfónico 45. Una solución del producto 45A (67 mg, 0.29 mmoles) en 1 ml de acetato de etilo se trató con monohidrato de ácido p-toluensulfónico (32 mg, 0.30 mmoles) y se agitó durante 5 minutos. Después se agregaron 30 ml de éter etílico y se agitó durante 5 minutos más. El ^ éter se decantó y el procedimiento se repitió. El residuo después $& *\' secó bajo vacío para proporcionar 45 como un sólido blanco, pf 1?J? 102°C; MS (Cl/ NH3) míe 229(M + H) + . *H NMR (D20.300 MHz) 8: 1.39 (d, J = 7 Hz, 3H), 2.08 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.8 (s, TH), 3.70 (m, 1H), 4.15-4.32 (m, 2H), 7.38 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.42-7.51 (m, 2H), 7.69 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.06 (d; J = 3 Hz, 1H). Análisis calculado para CnH^NaCIO'l C7H8O3S: C, 53.93; H, 6.24; N, 6.99; Se encontró: C, 53.67; H, 6.24; N, 7.02.
EJEMPLO 46 Se sintetizó de acuerdo con el siguiente procedimiento ácido 5-(3-d imeti lamino- 1-butiloxi)-2-cloro-3-bromopiridin p-toluensulfónico 46. Primero, se hizo como sigue 5-(3-N-BOC-amino-1-butiloxi]-2-cloro-3-bromo piridina 46A. Una solución del producto 43C (1.0 g, 2, 9 mmoles) en 4 ml de tetrahidrofurano se trató con hidróxido de potasio (290 mg, 5.8 mmoles) y 2-cloro-3-bromo-5-hidroxil píridlna (667 mg, 3.19 mmoles), se agitó a 70°C durante 16 horas. El tetrahidrofurano se removió bajo presión reducida a 25°C. El residuo se disolvió enana mezcla de agua y CH2CI2. La capa orgánica se lavó con agua, y salmuera; después se secó (MgSO4), se filtró y se, concentró. El residuo se cromatografió por vaporización instantánea sobre gel de sílice con 33% de acetato de etilo/hexano para proporcionar un sólido amarillo 46A (37%, 412 mg). MS (CI/NH3) m/e 381 (M + H) + , 398 (M + NH4) + ; 1H NMR (CDCl3) 300 MHz) d: 1.22 (d, J*7 Hz, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.86-2.02 (m, 2H), 3.92 (m, 1H); 4.02-4.12 (m, 2H), 4.45 (bs, 1H), 7.22 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H). Después se hizo como sigue ácido 5-(dimetilamino-1-butiioxi]-2-cloro-3-bromo piridin p-toluensulfónico 46B. Una solución del producto 46A (84 mg, 0.22 mmoles) en 2.5 mí de ácido fórmico se trató con una solución de 5 ml de formalín al 37% y la mezcla resultante se calentó a 60°C durante 5 horas El solvente y el reactivo en exceso se removieron bajo presión reducida. El residuo se disolvió en una solución de carbonato de sodio saturado y se extrajo 3 veces con CH2CI2. El extracto de CH2CI2 combinado se secó (MgSO4), se filtró y se concentró para proporcionar un aceite amarillo claro como el compuesto del título El residuo se purificó después en una columna. La elución con acetato de etilo/metanol/hidróxido de amonio (10:1:0.1) dio el producto deseado 46B (62%, 42 mg). MS (CI/NH3) m/e 309 (M + H)\ m/e 311 (M + NH4) + ; 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d: 1.03 (d, J = 6 Hz, 3H), 1.75 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 2.85 (bs, 1H), 2.28 (s, 6H), 4.00-4.16 (m, 2H), 7.53 (d, J = 3 Hz, 1H), 8.04 (d, J= 3 Hz, 1H). Después se preparó como sigue ácido 5-(3-dimetilammo-1-butiloxi)-2-cloro-3-bromopiridin p-toluensulfónico 46. Una solución del producto del Ejemplo 46B (42 mg, 0.14 mmoles) en 1 ml de acetato de etilo se trató con monohidrato de ácido p-toluensulfónico (26 mg, 0.15 mmoles) y se agitó durante 5 minutos. Después se agregaron 30 ml de éter etílico y se agitó 120 durnte 5 minutos más. El éter se decantó y el procedimiento se repitió. El residuo después se secó bajo vacío para proporcionar 46 como un sólido blanco, pf 95-97°C; MS (CI/NH3) m/e 307 (M + H) + . 1H NMR (D2O, 300 MHz) d: 1.39 (d, J = 7 Hz, 3H), 2.08 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 3.70 (m, 1H), 4.15-4.32 (m, 2H), 737 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 3 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 3 Hz, 1H). Análisis calculado para C11H16N2BrCIO«C7H8O3S: C, 45.02; H, 5.00; N, 5.84; Se encontró: C, 44.88; H, 5.15, N, 5.61. 10 EJEMPLO 47 Se sintetizó de acuerdo con el siguiente procedimiento ácido 5-(3-amino-1-butiloxi)-2-cloro-3-bromo-pirídin p-toluensulfónico 47, Primero, una solución del producto 46A (90 mg, 0.24 mmoleg) en 2 ml de CH2CI2 se trató con 2 ml de ácido tpfluoroacético y se 1§ agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente y et reactivo en exceso se removieron bajo presión reducida. El residuo se disolvió en una solución de carbonato de sodio saturado y se extrajo 3 veces con CH2CI2. El extracto de CH2CI2 combinado se secó (MgSO4), se filtró y se concentró para proporcionar un aceite 20 amarillo claro 5-(3-amino-1-but?loxi)-2-cloro-3-bromop?pdina 47A. el residuo después se purificó en una columna. La elución con acetato de etilo/metano/hidróxido de amonio (10:1:0.1) dio el producto deseado (58%, 39 mg). MS (CI/NH3) m/e 279 (M + H) + ;1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d: 1.19 (d, J = 6 Hz, 3H), 1.60-2.00(m, 3H), 3.20(m, 1H), 25 4.05-4.20 (m, 2H), 7.53 (d, J = 3 Hz, 1H), 8.04 (d, J= 3 Hz, 1H).
Después se hizo como sigue ácido 5-(3-amino-1-butilox¡)-2- cloro-3-bromo-piridin p-toluensulfónico 47. Una solución del producto 47A (39 mg, 0.185 mmoles) en 1 r?t de acetato de etilo se trató con monohidrato de ácido p- ñ toluensulfónico (37 mg, 0.14 mmoles) y se agitó durante 5 minutos. Después se agregaron 30 ml de éter etílico y se agitó durante 5 minutos más. El éter se decantó y el procedimiento se repitió. El residuo después se secó bajo vacío para proporcionar 47 como un sólido blanco, pf 140-142°C; MS (CI/NH3) m/e 279 (M + H)+; 311 0- (M + NH4)+ 1H NMR (D2O, 300 MHz) d: 1.38 (d, J = 7 Hz, 3H), 2.08-2.25 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 3.65 (dd, J = 7,13 Hz, 1H), 4.20-4,32 (m, 2H), 7.38 (d, J-8 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 3 Hz, 1H), 8.09 (d, J = .0 Hz, 1H). Análisis calculado para C9H12N2BrCIO«C7H8O3S: C, 42.50; H, 4.43; N, 6.20; Se encontró: C, 42.58; H, 4.60; N, 5.94. 5 EJEMPLO 48 Se sintetizó de acuerdo con el siguiente procedimiento ácido 5-(3-amino-1 -but i loxi )-2-cloro-meti I piridin p-toluensulfónico 48. Primero, se sintetizó como sigue 5-(3-(N-(BOC)amino-1- 0 butiloxi)-2-cloro-3-metilpiridina 48A. Una solución del producto 43C (0.85 g, 2.48 mmoles) en 6 ml de tetrahidrofurano se trató con hidróxido de potasio (373 mg, 7.4 mmoles) y 2-cloro-3-metil-5- hidroxil piridina (395 mg, 2.73 mmoles) y después se agitó a 80°C durante 16 horas. El tetrahidrofurano se removió bajo presión reducida a 25°C. El residuo se disolvió en una mezcla de agua y CH2CI2. La capa orgánica se lavó con agua, y salmuera; despuée se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió por vaporización instantánea sobre gel de sílice con 33% de acetato de etilo/hexano para proporcionar un sólido amarillo claro 48A (39%, 270 mg). MS (CI/NH3) m/e 315 (M + H) + , 317 (M + NH4) + ; H NMR (CDCI3, 300 MHz) d: 1.21 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.86-2.02 (m, 2H), 2.34 (s, 3H),3.92 (m, 1H), 4.02-4.12 (m, 2H), 4.45 (bs, 1H), 7.12 (bs, 1H), 7.89 (s, 1H). Después se hizo como sigue 5-(3«dimetilamino-1-butiloxi)-2* cloro-3-metil piridina 48B. Una solución del producto 48A (57 mg, 0.18 mmoles) en 1 ml de ácido fórmico se trató con una solución de 2.5 ml de formalín al 37% y la mezcla resultante se calentó a 70°C durante 5 horas. El solvente y el reactivo en exceso se removió bajo presión reducida. El residuo , se disolvió en una solución de carbonato de sodio saturado y se extrajo tres veces con CH2CI2. El extracto de CH2CI2 combinado se secó (MgSO ), se filtró y se concentró para proporcionar un aceite» amarillo claro como el compuesto del título. El residuo después se purificó sobre la columna. La elución con acetato de etilo/metano/hidróxido de amonio (10:1:0.1) dio 48B (100%, 63 mmoles). MS (CI/NH3) m/e 243 (M + H) + ; 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d: 1.09 (d, J*6 Hz, 3H), 1.78 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 2.35 (s, 6H), 2.93 (bs, 1H), 4.00-4.15 (m, 2H), 7.12 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 3 Hz, 1H). Después se hizo como sigue ácido 5-(3-dimetilamino-1- butiloxi -2-cJoro-metilpiridina p-toluensulfónico 48. Una solución del producto 45A (63 mg, 0.26 mmoles) en 1 ml de acetato de etilo se trató con monohidrato de ácido p-toluensulfónico. (49 mg, 0.27 mmoles) y se agitó durante 5 minutos Después se agregaron 30 ml de éter etílico y se agitó durante 5 minutos más. El éter se decantó y el procedimiento se repitió. El residuo después áe secó bajo vacío para proporcionar 48 como un sólido blanco. MS (CI/NHs) m/e 243(M + H)+. 1H NMR (D2O, 300 MHz) d: 1.39 (d, J = 7 Hz, 3H), 2.09 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.138 (s, 3H), 2.87 (s, 6H), 3.70 (m, 1H), 4.15-4.27 (m, 2H), 7.35 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 4 Hz, 1H) 7.68 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 3 Hz, 1H). Análisis calculado para C12H19N2CIO«1.3 C7H8O3S«H2O: C, 52.30; H, 6.53, N, 5.78; Se encontró: C, 52.00; H, 6.33; N, 6.10 EJEMPLO 49 Se sintetizó de acuerdo con el siguiente procedimiento ácido 5-(3-amino-1-but?loxi)-2-cloro-3-met?l-pir?din p-toluen sulfónico 49. Una solución del producto 48A (99 mg, 0.36 mmoles) en 5 ml de cloruro de metileno se trató con monohidrato de ácido p-toluensulfónico (74 mg, 0.39 mmoles) y se agito a reflujo durante 5 horas. Después el etano se redujo a un volumen más pequeño, se agregaron 30 ml de acetato de etilo, y se agitó durante 5 minutos más. El éter se decantó y el procedimiento se repitió. El residuo después se secó bajo vacío para proporcionar 49 como un sólido blanco, pf 163-165°C; MS (CI/NH3) m/e 215(M + H)\ 232(M + NH4)+ 1H pc^ tiasi-m NMR (D2O, 300 MHz) d: 1.37 (d, J = 7 Hz, 3?), 2.02-*2.22 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.64 (m, 1H), 4.15-4.30 (m, 2H), 7.35 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.68(d, J = 8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 3 Hz, 1H). Análisis calculado para C10H15N2CIO'1.3 C7H8O3SO.5 H2O. C, 51.26; H, 5.95; N, 6.26; Se encontró: C, 51.35; H, 5.85; N, 6.28.
EJEMPLO 50 in vitro Los compuestos de la invención fueron sometidos a ensayos in vitro contra el receptor nicotínico de acetilcolína como se describe más adelante y se encontró que son aglutinantes efectivos para el receptor. Los protocolos in vitro para la determinación de potencias de unión de receptor de canal nicotínico de acetilcolina de ligando se determinó como sigue. La unión de [3H]-cistisina ([3H]-CYT a receptores nicotínicos de acetilcolina neuronales se logró preparando membrana sináptica cruda de cerebro de rata entero (Pobreza y otros, Molecular Pharmacol., 1990, 39:9), Las membranas lavadas se almacenaron a -80°C antes de uso. Las alícuotas congeladas se descongelaron lentamente y se volvieron a suspender en 20 volúmenes de regulador de pH (conteniendo: 120 mM de NaCI, 5 mM de KCl, 2 mM de MgCI2, 2 mM de CaCI2 y 50 mM de Tris-Cl, pH 7.4 @4°C). Después de centrifugar a 20,000x durante 15 minutos, las pellas se volvieron a suspender en 30 volúmenes de regulador de pH.
Los compuestos de prueba se disolvieron en agua para hacer soluciones de abastecimiento de 10 mM . Cada solución después se diluyó ( 1 : 100) con regulador de pH (como antes) y además se tomaron a través de 7 diluciones de registro en serie para prod ucir soluciones de prueba de 10"5 a 10" 1 1 M . Se agregó homogenato (conteniendo 1 25- 1 50 µg de prote ína) a tubos por triplicado conteniendo la escala de concentración de compuestos de prueba descritos anteriormente y [3H]-CYT ( 1 ,25 n Mf) en un volumen final de 500 µl. Las muestras se incubaron d urante 60 minutos a 4°C, después se filtraron rápidamente a través del filtros Whatman G F/B remojados en 0.5% de polietilenimina uti lizando 3 x 4 ml de regulador de pH enfriado con hielo Los filtros se contaron en 4 ml de Ecolume® (ICN). Se determinó la unión no específica en presencia de 10 µM (-)-nicotina y los valores se expresa ron como un porcentaje de un ión total. Los valores de IC50 se determinaron con una regresión no lineal de 4 parámetros y los valores de IC50 se convirtieron a valores K, utilizando la corrección Cheng y Prusoff (K1 = IC50/(1 -[ligando]/Kd de ligando). Los resultados se presentan en los Cuadros 1 y 2. Cada número de ejemplo corresponde a los ejemplos sintéticos descritos anteriormente . Los ejemplos 1 -49 son los compuestos de la presente invención. Entre más bajo es el valor de K, , mayor es la afinidad para receptores nicotínicos neuronales de acetilcol ina . in vivo Se utilizó u n protocolo in vivo para determinar la efectividad de ligando de receptor n icotínico de acetilcoli na como agentes analgésicos en paradigma de placa caliente de ratón . Se utilizaron grupos separados de ratones (n = 8/gru po) para cada grupo de dosis. Todos los fármacos fueron administrados a través de la ruta intraperitoneal de administración. Los fármacos de prueba se d isolvieron en agua para hacer una solución de abastecimiento de 6.2 mM . Los an imales se dosificaron con esta solución ( 1 0 ml/kg del peso del cuerpo) pa ra una dosis de 62 micromoles/kg . Se administraron similarmente dosis más bajas, después de una d ilución en serie de la sol ución de abastecimiento en incrementos de registro med io. Los animales se dosificaron 30 minutos antes en la prueba en la placa cal iente. La placa caliente utilizada fue un monitor de analgesia automático (modelo # AHP 16AN, Omnitech Electronics , I nc. of Columbus , Ohio). La temperatura de la placa ca liente se mantuvo a 55° C y se utilizó un tiempo de corte de 180 segundos . Se corrió u n control contra cada compuesto probado. Se registró la latencia hasta el décimo salto como la medida depend iente. Un incremento en la latencia del décimo salto con relación al control se consideró como un efecto importante. Los Cuadros 1 y 2 a contin uación ilustran los resultados obtenidos por los sig uientes proced imientos anteriores El Cuadro 1 también muestra la dosis mínimamente efectiva (MED) entre las dosis probadas en donde se observó un efecto significativo, como se definió anteriormente , para los compuestos de la presente en la dosis marcada en la columna . Entre más baja es la dosis a la cual se observa el efecto importante , más efectivo es el compuesto. Los datos muestran q ue los compuestos seleccionados de la invención muestran u n efecto antinonociceptivo importante a dosis q ue varían de 6.2 a 62 µmol/kg . 10 C UADRO 1 20 25 i- * no efectuado en 62; ** no efectuado en 6.2 N/T = no probado * * ^ CUA0RO 2 Todas las referencias citadas aquí se incorporan aquí por referencia. La presente invención se ilustra a manera de la descripción anterior y ejemplos. La descripción anterior está destinada a ser una ilustración no limitante, ya que muchas variaciones serán evidentes para aquellos expertos en la técnica en vista de la misma. Se pretende que todas esas variaciones caigan dentro del alcance y espíritu de las reivindicaciones anexas que son abarcadas por la misma.
Se pueden hacer 'e fibios en la composición como operación y disposición del método de la presente invención aquí descpto, sin apartarse del concepto y alcance de la invención como se define en las siguientes reivindicaciones.

Claims (13)

«ÉtVINDtCACIONES
1. Un compuesto de la estructura: en donde n es un entero de 1 a 4; R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, aralquilo y cianometilo; R3, en cada ocurrencia, se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, haloalquilo y alquilo inferior; R4, en cada ocurrencia, se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxilo, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcoxi inferior, alquenoxi, alquinoxi, tioalcoxi, acilo alifático, -CF3, nitro, ciano, -N(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono)-C(O)(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono), alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono, alquenilamino, alquinilamino, di(alquilamino) de 1 a 3 átomos de carbono, amino, halógeno, -C(O)O-(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono), -C(0)NH-(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono), acilo alifático, -CH = NOH, -PO3H2, -OPO3H2, hetetig ifeloalquilo, -C(O)N(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono)2, haloalquilo, alcoxilcarbonilo, alcoxialcoxt, carboxaldehído, carboxamida, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, aroílo, ariloxi, arilamino, biarilo, tioarilo, heterociclilo, heterocicloílo, alquilarilo, aralquilo, aralquenilo, alquilheterociclilo, sulfonilo, sulfonamido, carbamato, ariloxialquilo, carboxilo y -C(O)NH(bencilo); R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, nitro, alquilamino inferior y alcoxi inferior; R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcoxi inferior, alquenoxi, alquinoxi, tioalcoxi, acilo alífático, -CF3, nitro, amino, ciano, -N(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono)-C(O)(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono), alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono, alquenilamino, alquinilamino, di(alquilamino) de 1 a 3 átomos de carbono, -CH = NOH, -C(O)O-(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono), -C(O)NH-(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono), -C(O)N(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono)2, haloalquilo, alcoxilcarbonilo, alcoxialcoxi, carboxaldehído, carboxamida, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, aroílo, ariloxi, arilamino, biarilo, tioarilo, heterociclilo, heterocicloílo, alquilaplo, aralquilo, aralquenilo, alquilheterociclilo, sulfonilo, sulfonamido, carbamato, acilo alifático, -CH = NOH, -PO3H2, -OP03H2, heterocicloalquilo, ariloxialquilo, carboxilo y -C(O)NH(bencilo); y A se selecciona del grupo que consiste de -O-, -S-, -N(R1)-, fí 134 -SO2N(R1)- y NR1SO2-; ii'jt en donde R\ R2, R3, R4, R5 y R6 está no substituidos o substituidos con por lo menos un grupo donador de electrones o de retiro de electrones; 5 y sales farmacéuticamente aceptables del mismo; siempre cuando A = O, por lo menos uno de R5 o R6 es halógeno; y además siempre que cuando R3 y R4 estén unidos a un carbono el cual sea alfa a un átomo heterogéneo, R4 no es halógeno, hidroxilo o amino.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que 10 comprende además derivados de dicho compuesto seleccionados del grupo que consiste de esteres, carbamatos, aminales, amidas, profármacos de las mismas.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, de la estructura: 15 en donde n es un entero de 1 a 4; R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, aralquilo 25 y cianometilo; R3, en cada oé |¡l if, se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, haloalquilo y alquilo inferior; R4, en cada ocurrencia, se selecciona independientemente %£ grupo que consiste de hidrógeno, hidroxilo, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior alcoxi inferior, alquenoxí, alquinoxl, tioalcoxi, acílo alifático, -CF3, nitro, ciano, -N(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono)-C(O)(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono), alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono, alquenilamino, alquinilamino, di(alquilamino) de 1 a 3 átomos de carbono, amino, halógeno, -C(O)O-(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono), -C(O)NH-(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono), acilo alifático, -CH = NOH, -PO3H2) -OPO3H2, heterocicloalquilo, -C(O)N(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono)2, haloalquilo, alcoxilcarbonilo, alcoxialcoxi, carboxaldehído, carboxamida, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, aroílo, ariloxi, arílamino, biarilo, tioaplo, heterociclilo, heterocicloílo, alquilarilo, aralquilo, aralquemlo, alquilheterociclilo, sulfonilo, sulfonamido, carbamato, aritoxia Iq?ilo, carboxilo y -C(O)NH(bencilo); R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, nitro, alquilamino inferior y alcoxi inferior; y R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcoxi inferior, alquenoxi, alquinoxi, tioalcoxi, acilo alifático, -CF3, nitro, amino, ciano, -N(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono)- C(O) (alquilo de 1 a emos de carbono), alquílamino de 1 a 3 átomos de carbono, alquenilamino, alquinilamino, di(alquilamíno) de 1 a 3 átomos de carbono, -C(O)O-(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono), -C(O)NH-(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono), -CH = NOH, -C(O)N(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono)2, haloalquilo, alcoxilcarbopilo, alcoxialcoxi, carboxaldehído, carboxamida, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, aroílo, ariloxf, arilamino, biarilo, tioarilo, heterociclilo, heterocicloílo, alquilaplo, aralquílo, aralquenilo, alquilheterociclilo, sulfonilo, sulfonamido» carbamato, acilo alifático, -CH = NOH, -PO3H2, -OPO3Hs, heterocicloalquilo, ariloxialquilo, carboxílo y -C(O)NH(benc?lo); en donde R , R2, R3, R4, R5 y R6 están no substituidos o substituidos con por lo* menos un grupo donador de electrones o de retiro de electrones; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo; siempre que cuando R3 y R4 estén unidos a un carbono, el cual sea alfa a un átomo heterogéneo, R4 no es halógeno, hidroxilo o amino; y además siempre que por lo menos uno de R5 o R6 sea halógeno.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, que comprende además derivados de dicho compuesto seleccionados del grupo que consiste de esteres, carbamatos, aminales, amidas, profármacos de las mismas.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en donde n = 2, R5 es halógeno y R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior y halógeno.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de 1 estructura: en donde n es un entero de 1 a 4; R y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo inferior; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno y alquilo inferior; R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, nitro, alquilamino inferior y alcoxi inferior; y R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcoxi inferior, alquenoxi, alquinoxi, tíoalcoxí, acilo alífático, -CF3, nitro, ciano, -N(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono)-C(O) (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono), alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono, alquenilamino, alquinilamino, di(alquilamino) de 1 a 3 ití 138 átomos de carbono, CH=NOH, -C(O)O-(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono), -C(O)NH-(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono}, -C(O)N(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono)2, haloalquilo, alcoxicarbonilo, alcoxialcoxi, acilo alifático, -CH = NOH, -P03H2, 5 -OPO3H2, heterocicloalquilo, carboxaldehído, carboxamida, cictoalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, aroílo, ariloxi, arilamino, biarilo, tioarilo, heterociclilo, heterocicloílo, alqüilaplo, aralquílo, aralquenílo, alquilheterociclilo, sulfonilo, sulfonamido, carbamato, ariloxialquilo, carboxilo y -C(O)NH(bencilo); 10 en donde R\ R2, R3, R5 y R6 están no substituidos o substituidos con por lo menos un grupo donador de electrones o de retiro de electrones; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo; siempre que por lo menos uno de R5 o R6 sea halógeno. 15
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, que además comprende derivados de dicho compuesto seleccionados del grupo que consiste de esteres, carbamatos, aminales, amidas, profármacos de los mismos.
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en donde 20 R5 y R6 son cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo inferior, -F, -Cl y -Br; n es 1 y R3 se selecciona del grupo que consiste de haloalquílo y alquilo inferior
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en donde R5 y R6 son cada uno independientemente seleccionado del grupo 25 que consiste de alquilo inferior, -F, -Cl y -Br; n es 2 y R3 se selecciona del grupear consiste de haloalquílo y alquilo inferior.
10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 seleccionado del grupo que consiste de 5-[(S)-2-amino-1 -prop?íoxiJ-2-cloro piridina, 5-[(S)-2-met?lamino-1-prop?loxi]-2-cloro piridina, 5-E(S)-2-amino-1-propiloxi]-2-fluoro piridina, 5-[(S)-2-met?lam?no-1-propiloxi]-2-fluoro piridina, 5-[(S)-2-meti lamí no- 1 -propi loxi]-2-cloro-3-bromo piridina, 5-[(S)-2-metilamino-1-propiloxi]-2-cloro-3-metil piridina y sales farmacéuticamente aceptables de los mismo.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10 que además comprende derivados del compuesto seleccionados del grupo que consiste de esteres, carbamatos, aminales, amidas, y profármacos de los mismos.
12. Un método para controlar la liberación de neurotransmísor en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1.
13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención está d irigida a una serie de compuestos de piridina substituida (I ), un método para controlar selectivamente la liberación de neurotransmisor en mamíferos utilizando estos compuestos, y composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos. Los compuestos preferidos son piridi l éteres 3'-(5'-y/o 6'-substituidos). El valor de n es 1 -4 , R1 -R6 son como se presenta en las reivind icaciones . a. . m ! i
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