JP3046896B2 - 5−(トリフルオロメチル)−ウラシルの製造方法、並びに新規化合物類である2,4−ジクロロ−5−トリクロロメチル−ピリミジンおよび2,4−ジフルオロ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン - Google Patents
5−(トリフルオロメチル)−ウラシルの製造方法、並びに新規化合物類である2,4−ジクロロ−5−トリクロロメチル−ピリミジンおよび2,4−ジフルオロ−5−トリフルオロメチル−ピリミジンInfo
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- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
- C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
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- C07D239/30—Halogen atoms or nitro radicals
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Description
【0001】5−(トリフルオロメチル)−ウラシル
は、既知の抗ウィルス活性成分であるトリフルリジン
(=5′−トリフルオロメチル−2′−デオキシウリジ
ン=トリフルオロチミジン=TFT)の製造用の重要な
中間生成物である(レンプス・ヘミイ−レキシコン(R
oempp’s Chemie−Lexikon)、8
版、6巻、4350頁(1988)参照)。
は、既知の抗ウィルス活性成分であるトリフルリジン
(=5′−トリフルオロメチル−2′−デオキシウリジ
ン=トリフルオロチミジン=TFT)の製造用の重要な
中間生成物である(レンプス・ヘミイ−レキシコン(R
oempp’s Chemie−Lexikon)、8
版、6巻、4350頁(1988)参照)。
【0002】ウラシル−5−カルボン酸を四弗化硫黄と
反応させることにより5−(トリフルオロメチル)−ウ
ラシルが得られることは知られている[J.Phar
m.Sci.、52、508、(1963)参照]。こ
の反応では、非常に有毒な四弗化硫黄が大過剰量で必要
であり且つ容易に入手できないウラシル−5−カルボン
酸が出発物質として必要である。
反応させることにより5−(トリフルオロメチル)−ウ
ラシルが得られることは知られている[J.Phar
m.Sci.、52、508、(1963)参照]。こ
の反応では、非常に有毒な四弗化硫黄が大過剰量で必要
であり且つ容易に入手できないウラシル−5−カルボン
酸が出発物質として必要である。
【0003】a)チミンを穏やかな条件下で塩素化して
2,4−ジクロロ−5−メチル−ピリミジンを与え、 b)これを激しい条件下でさらに塩素化して2,4−ジ
クロロ−5−トリクロロメチル−ピリミジンを与え、 c)これを弗素化剤と反応させて2,4−弗素化された
および/または−塩素化された5−トリフルオロメチル
ピリミジン類を与え、そして d)これらを加水分解にかける ことを特徴とする、5−(トリフルオロメチル)−ウラ
シルの製造方法を今見いだした。
2,4−ジクロロ−5−メチル−ピリミジンを与え、 b)これを激しい条件下でさらに塩素化して2,4−ジ
クロロ−5−トリクロロメチル−ピリミジンを与え、 c)これを弗素化剤と反応させて2,4−弗素化された
および/または−塩素化された5−トリフルオロメチル
ピリミジン類を与え、そして d)これらを加水分解にかける ことを特徴とする、5−(トリフルオロメチル)−ウラ
シルの製造方法を今見いだした。
【0004】本発明はさらに、段階b)を行った後に単
離することができる新規な化学的化合物である2,4−
ジクロロ−5−トリクロロメチル−ピリミジンおよび段
階b)を行った後に単離することができる新規な化学的
化合物である2,4−ジフルオロ−5−トリフルオロメ
チル−ピリミジンにも関するものである。
離することができる新規な化学的化合物である2,4−
ジクロロ−5−トリクロロメチル−ピリミジンおよび段
階b)を行った後に単離することができる新規な化学的
化合物である2,4−ジフルオロ−5−トリフルオロメ
チル−ピリミジンにも関するものである。
【0005】本発明に従う方法は下記の反応式により示
すことができる:
すことができる:
【0006】
【化1】
【0007】XおよびY=塩素または弗素である。
【0008】出発物質として必要なチミン(=5−メチ
ル−ウラシル)は商業的に入手可能であるかまたはザ・
ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソサイ
エテイ(J.Amer.Chem.Soc.)、68、
912(1946)中に記されている方法により製造す
ることができる。
ル−ウラシル)は商業的に入手可能であるかまたはザ・
ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソサイ
エテイ(J.Amer.Chem.Soc.)、68、
912(1946)中に記されている方法により製造す
ることができる。
【0009】本発明に従う方法の段階a)は、例えばオ
キシ塩化燐を第三級アミンの存在下で20−120℃の
温度においてチミンと反応させることにより、行うこと
ができる。1モルのチミンを基にして、例えば3−25
モルのオキシ塩化燐および0.1−1モルの第三級アミ
ン、例えばN,N−ジメチルアニリン、を使用できる。
これらの反応物を室温で一緒に反応させそして反応を3
0℃〜還流温度の間の温度において、好適には還流下で
沸騰しているオキシ塩化燐を用いて、完了させる。
キシ塩化燐を第三級アミンの存在下で20−120℃の
温度においてチミンと反応させることにより、行うこと
ができる。1モルのチミンを基にして、例えば3−25
モルのオキシ塩化燐および0.1−1モルの第三級アミ
ン、例えばN,N−ジメチルアニリン、を使用できる。
これらの反応物を室温で一緒に反応させそして反応を3
0℃〜還流温度の間の温度において、好適には還流下で
沸騰しているオキシ塩化燐を用いて、完了させる。
【0010】生じた反応混合物を、例えば最初にそれを
冷却し、過剰のオキシ塩化燐を例えば真空蒸留により除
去し、次に残渣を水と共に撹拌しそしてそれを不活性有
機溶媒を用いて抽出し、そして2,4−ジクロロ−5−
メチル−ピリミジンを有機相から単離することにより、
処理することができる。過剰のオキシ塩化燐の分離後
に、2,4−ジクロロ−5−メチル−ピリミジンも蒸留
により単離することができる。原則的には、収率は85
−95%の範囲である。
冷却し、過剰のオキシ塩化燐を例えば真空蒸留により除
去し、次に残渣を水と共に撹拌しそしてそれを不活性有
機溶媒を用いて抽出し、そして2,4−ジクロロ−5−
メチル−ピリミジンを有機相から単離することにより、
処理することができる。過剰のオキシ塩化燐の分離後
に、2,4−ジクロロ−5−メチル−ピリミジンも蒸留
により単離することができる。原則的には、収率は85
−95%の範囲である。
【0011】本発明に従う方法の段階b)は、例えば
2,4−ジクロロ−5−メチル−ピリミジンを180−
250℃の温度において元素状塩素を用いて紫外線照射
下でそして溶媒を加えずに塩素化することにより行うこ
とができる。塩化スルフリルを塩素化剤として使用しそ
して紫外線照射の他にまたはそれの代わりに例えばアゾ
イソブチロニトリルまたは過酸化物類の如きラジカル生
成剤を添加することもできる。
2,4−ジクロロ−5−メチル−ピリミジンを180−
250℃の温度において元素状塩素を用いて紫外線照射
下でそして溶媒を加えずに塩素化することにより行うこ
とができる。塩化スルフリルを塩素化剤として使用しそ
して紫外線照射の他にまたはそれの代わりに例えばアゾ
イソブチロニトリルまたは過酸化物類の如きラジカル生
成剤を添加することもできる。
【0012】塩素化剤は一般的には、ガスクロマトグラ
フィーが存在している全てのメチル水素原子が塩素によ
り置換されたことを示すまで、加えられる。生成した
2,4−ジクロロ−5−トリクロロメチル−ピリミジン
は新規な化学的化合物であり、そして希望により真空蒸
留により精製することができる。原則的には、収率は8
5−95%の範囲である。
フィーが存在している全てのメチル水素原子が塩素によ
り置換されたことを示すまで、加えられる。生成した
2,4−ジクロロ−5−トリクロロメチル−ピリミジン
は新規な化学的化合物であり、そして希望により真空蒸
留により精製することができる。原則的には、収率は8
5−95%の範囲である。
【0013】本発明に従う方法の段階c)は、例えば
2,4−ジクロロ−5−トリクロロメチル−ピリミジン
を任意に触媒量のハロゲン化アンチモンの存在下で圧力
下で80−180℃の温度において過剰の弗化水素と反
応させそして生成した塩化水素の圧力を保持弁が備えら
れているコンデンサーを介して抜くことにより、行うこ
とができる。新規化合物である2,4−ジフルオロ−5
−トリフルオロメチル−ピリミジンを良好な収率および
選択率で得ることを希望する場合には、ハロゲン化アン
チモンを加えてまたは加えずに処理することができる。
SbF3およびSbCl3の混合物を弗素化剤として使用
する場合には、2,4−ジフルオロ−5−トリフルオロ
メチル−ピリミジンの他に2,4−クロロフルオロ−お
よび2,4−ジクロロ−5−トリフルオロメチル−ピリ
ミジン類が注目に値する割合で一般的に得られる。全て
のこれらの2,4−ジハロゲノ−5−トリフルオロメチ
ル−ピリミジン類は加水分解により5−トリフルオロメ
チル−ウラシルに転化できるため、これは本発明に従う
方法の段階d)を行うためには特に重要なことではな
い。
2,4−ジクロロ−5−トリクロロメチル−ピリミジン
を任意に触媒量のハロゲン化アンチモンの存在下で圧力
下で80−180℃の温度において過剰の弗化水素と反
応させそして生成した塩化水素の圧力を保持弁が備えら
れているコンデンサーを介して抜くことにより、行うこ
とができる。新規化合物である2,4−ジフルオロ−5
−トリフルオロメチル−ピリミジンを良好な収率および
選択率で得ることを希望する場合には、ハロゲン化アン
チモンを加えてまたは加えずに処理することができる。
SbF3およびSbCl3の混合物を弗素化剤として使用
する場合には、2,4−ジフルオロ−5−トリフルオロ
メチル−ピリミジンの他に2,4−クロロフルオロ−お
よび2,4−ジクロロ−5−トリフルオロメチル−ピリ
ミジン類が注目に値する割合で一般的に得られる。全て
のこれらの2,4−ジハロゲノ−5−トリフルオロメチ
ル−ピリミジン類は加水分解により5−トリフルオロメ
チル−ウラシルに転化できるため、これは本発明に従う
方法の段階d)を行うためには特に重要なことではな
い。
【0014】一般的には、使用される弗素化剤が化学量
論的量より少ない弗化水素だけである時には2,4−ジ
フルオロ−、2,4−クロロフルオロ−および2,4−ジ
クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン類を含有
している混合物も得られる。段階c)では、1モルの
2,4−ジクロロ−5−トリクロロメチル−ピリミジン
当たり例えば5−50mlのハロゲン化アンチモン、好
適には五塩化アンチモンまたは三弗化アンチモンと五塩
化アンチモンとの混合物、およびハロゲン化アンチモン
の他にまたはそれの代わりに60−5000mlの無水
弗化水素を使用することができる。1モルのピリミジン
当たり約60mlの弗化水素を使用する時には、本質的
にはトリクロロメチル基だけがトリフルオロメチル基に
転化される。弗化水素を例えば1モルのピリミジン当た
り約65−100mlの範囲で使用する時には、本質的
に1個の環塩素原子がさらに弗素原子で、好適には4−
位置のもので、置換される。1モルのピリミジン当たり
100mlより多い弗化水素を使用する時には、本質的
には存在している全ての塩素原子が弗素原子で置換され
る。
論的量より少ない弗化水素だけである時には2,4−ジ
フルオロ−、2,4−クロロフルオロ−および2,4−ジ
クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン類を含有
している混合物も得られる。段階c)では、1モルの
2,4−ジクロロ−5−トリクロロメチル−ピリミジン
当たり例えば5−50mlのハロゲン化アンチモン、好
適には五塩化アンチモンまたは三弗化アンチモンと五塩
化アンチモンとの混合物、およびハロゲン化アンチモン
の他にまたはそれの代わりに60−5000mlの無水
弗化水素を使用することができる。1モルのピリミジン
当たり約60mlの弗化水素を使用する時には、本質的
にはトリクロロメチル基だけがトリフルオロメチル基に
転化される。弗化水素を例えば1モルのピリミジン当た
り約65−100mlの範囲で使用する時には、本質的
に1個の環塩素原子がさらに弗素原子で、好適には4−
位置のもので、置換される。1モルのピリミジン当たり
100mlより多い弗化水素を使用する時には、本質的
には存在している全ての塩素原子が弗素原子で置換され
る。
【0015】好適な反応温度は120−170℃の範囲
である。圧力は例えば15−40バール、好適には20
−30バール、であることができる。例えば冷却し、圧
力を抜き、過剰の弗素化剤を除去しそして残存している
残渣を蒸留することにより、処理を行うことができる。
原則的には、収率は70−90%の範囲である。
である。圧力は例えば15−40バール、好適には20
−30バール、であることができる。例えば冷却し、圧
力を抜き、過剰の弗素化剤を除去しそして残存している
残渣を蒸留することにより、処理を行うことができる。
原則的には、収率は70−90%の範囲である。
【0016】本発明に従う方法の段階d)は例えば、段
階c)で得られた2,4−弗素化されたおよび/または
−塩素化された5−トリフルオロメチル−ピリミジン類
を室温および/または高温において過剰の水と反応させ
ることにより、行うことができる。20−90℃の範囲
の温度において、鹸化をしばしば5−24時間の期間内
で終了させる。鹸化反応の終了時に温度を例えば短時間
で沸点に上昇させそして次に混合物を熱時濾過すること
が特に有利である。1gの2,4−弗素化されたおよび
/または−塩素化された5−トリフルオロメチル−ピリ
ミジン類を基にして、例えば3−20モルの水を使用す
ることができる。原則的には、収率は85−95%の範
囲である。
階c)で得られた2,4−弗素化されたおよび/または
−塩素化された5−トリフルオロメチル−ピリミジン類
を室温および/または高温において過剰の水と反応させ
ることにより、行うことができる。20−90℃の範囲
の温度において、鹸化をしばしば5−24時間の期間内
で終了させる。鹸化反応の終了時に温度を例えば短時間
で沸点に上昇させそして次に混合物を熱時濾過すること
が特に有利である。1gの2,4−弗素化されたおよび
/または−塩素化された5−トリフルオロメチル−ピリ
ミジン類を基にして、例えば3−20モルの水を使用す
ることができる。原則的には、収率は85−95%の範
囲である。
【0017】過剰の水に弗化カリウムおよび/または弗
化ナトリウムを、例えば1モルの2,4−ジハロゲン化
された5−トリフルオロメチル−ピリミジン当たり0.
5−2モルの弗化物を、加えることが有利である。
化ナトリウムを、例えば1モルの2,4−ジハロゲン化
された5−トリフルオロメチル−ピリミジン当たり0.
5−2モルの弗化物を、加えることが有利である。
【0018】本発明に従う方法は多数の利点を有してお
り、それは容易に入手可能な物質および簡単な試薬(例
えばPOCl3、Cl2、HFおよびH2O)を用いて行
うことができ、それは5−トリフルオロメチル−ウラシ
ルを良好な収率で且つ少量の廃棄物を伴いながら与え、
そしてそれを工業的規模で満足のいくように行うことが
できる。
り、それは容易に入手可能な物質および簡単な試薬(例
えばPOCl3、Cl2、HFおよびH2O)を用いて行
うことができ、それは5−トリフルオロメチル−ウラシ
ルを良好な収率で且つ少量の廃棄物を伴いながら与え、
そしてそれを工業的規模で満足のいくように行うことが
できる。
【0019】段階b)における塩素化がクロロメチル化
合物を良好な収率で生成すること並びに実質的にCHC
l2およびCH2Cl誘導体類や実質的に分解反応が見ら
れないということは驚異的である。段階c)において5
個までの弗素原子を一段階で加えることができ、ここで
該弗素原子が次に芳香族環上およびメチル側鎖中の両方
で見られるということも驚異的である。最後に、段階
d)において環弗素または環塩素原子だけが鹸化されそ
してCF3基がそのまま残るということも驚異的であ
る。後者も鹸化を受けてCOOH基を与えると予期され
ていた。
合物を良好な収率で生成すること並びに実質的にCHC
l2およびCH2Cl誘導体類や実質的に分解反応が見ら
れないということは驚異的である。段階c)において5
個までの弗素原子を一段階で加えることができ、ここで
該弗素原子が次に芳香族環上およびメチル側鎖中の両方
で見られるということも驚異的である。最後に、段階
d)において環弗素または環塩素原子だけが鹸化されそ
してCF3基がそのまま残るということも驚異的であ
る。後者も鹸化を受けてCOOH基を与えると予期され
ていた。
【0020】
【実施例】実施例1 (2,4−ジクロロ−5−メチル−ピリミジン
の製造) 48gのジメチルアニリンを冷却しながら3067gの
オキシ塩化燐にゆっくり加え、そして混合物を次に25
℃において5分間撹拌した。252gのチミン(=5−
メチル−ウラシル)を次に25℃においてゆっくり加
え、そして混合物を続いて還流下で20分間撹拌した。
冷却後に、依然として存在している過剰のオキシ塩化燐
を30−35℃において水−ジェット真空下で蒸留除去
し、そして残存している残渣を真空下で蒸留して301
g(=理論値の92%)の16ミリバールにおける11
0℃の沸点を有する2,4−ジクロロ−5−メチル−ピ
リミジンを与えた。
の製造) 48gのジメチルアニリンを冷却しながら3067gの
オキシ塩化燐にゆっくり加え、そして混合物を次に25
℃において5分間撹拌した。252gのチミン(=5−
メチル−ウラシル)を次に25℃においてゆっくり加
え、そして混合物を続いて還流下で20分間撹拌した。
冷却後に、依然として存在している過剰のオキシ塩化燐
を30−35℃において水−ジェット真空下で蒸留除去
し、そして残存している残渣を真空下で蒸留して301
g(=理論値の92%)の16ミリバールにおける11
0℃の沸点を有する2,4−ジクロロ−5−メチル−ピ
リミジンを与えた。
【0021】実施例2(2,4−ジクロロ−5−トリク
ロロメチル−ピリミジンの製造) 257gの2,4−ジクロロ−5−メチル−ピリミジン
を還流コンデンサーが備えられている三首フラスコの中
に入れ、そして次に塩素を紫外線灯照射下でそして23
0℃までの徐々に高められた温度を用いて、ガスクロマ
トグラフィー分析がCCl3生成物が生成したことを示
すまで(約35時間)、加えた。この方法で得られた
2,4−ジクロロ−5−トリクロロメチル−ピリミジン
を蒸留により単離した。それは0.08ミリバールにお
ける80−82℃の沸点および1.5903の屈折率n
20を有していた。それは387gの収量(=理論値の9
2%)Dで得られた。
ロロメチル−ピリミジンの製造) 257gの2,4−ジクロロ−5−メチル−ピリミジン
を還流コンデンサーが備えられている三首フラスコの中
に入れ、そして次に塩素を紫外線灯照射下でそして23
0℃までの徐々に高められた温度を用いて、ガスクロマ
トグラフィー分析がCCl3生成物が生成したことを示
すまで(約35時間)、加えた。この方法で得られた
2,4−ジクロロ−5−トリクロロメチル−ピリミジン
を蒸留により単離した。それは0.08ミリバールにお
ける80−82℃の沸点および1.5903の屈折率n
20を有していた。それは387gの収量(=理論値の9
2%)Dで得られた。
【0022】1H NMRスペクトル(200MHz、C
DCl3)はδ=9.3ppmにおいて特性信号を示し
た。質量スペクトル(EI、70eV)はm/z=26
6(6%)、231(100%)、195(10%)、
161(4%)、141(26%)および107(18
%)を示した。
DCl3)はδ=9.3ppmにおいて特性信号を示し
た。質量スペクトル(EI、70eV)はm/z=26
6(6%)、231(100%)、195(10%)、
161(4%)、141(26%)および107(18
%)を示した。
【0023】実施例3(2,4−ジフルオロ−5−トリ
フルオロメチル−ピリミジンの製造) 400gの2,4−ジクロロ−5−トリクロロメチル−
ピリミジン、30mlの五塩化アンチモンおよび170
0mlの無水弗化水素酸をステンレス鋼製の撹拌されて
いるオートクレーブの中に入れ、そして窒素下で4時間
にわたり150℃および30バールの圧力下で撹拌し
た。生成した塩化水素の圧力を連続的にコンデンサーを
介して抜いた。塩化水素の発生が終了した時に、混合物
を冷却し、圧力を抜き、過剰の弗化水素酸を蒸留除去
し、そして得られた常圧における105℃の沸点を有す
る2,4−ジフルオロ−5−トリフルオロメチル−ピリ
ミジンを蒸留除去した。収量は204g(=理論値の7
4%)であった。
フルオロメチル−ピリミジンの製造) 400gの2,4−ジクロロ−5−トリクロロメチル−
ピリミジン、30mlの五塩化アンチモンおよび170
0mlの無水弗化水素酸をステンレス鋼製の撹拌されて
いるオートクレーブの中に入れ、そして窒素下で4時間
にわたり150℃および30バールの圧力下で撹拌し
た。生成した塩化水素の圧力を連続的にコンデンサーを
介して抜いた。塩化水素の発生が終了した時に、混合物
を冷却し、圧力を抜き、過剰の弗化水素酸を蒸留除去
し、そして得られた常圧における105℃の沸点を有す
る2,4−ジフルオロ−5−トリフルオロメチル−ピリ
ミジンを蒸留除去した。収量は204g(=理論値の7
4%)であった。
【0024】1H NMRスペクトル(200MHz、C
DCl3)はδ=9.02ppmにおいて特性信号を示し
た。19F NMRスペクトル(188MHz、CDC
l3)はδ=−36.65ppm、−52.85ppmお
よび−62.02ppmにおいて特性信号を示した。質
量スペクトル(EI、70eV)はm/z=184(8
5%)、165(80%)、138(15%)、119
(15%)、93(55%)、69(70%)および3
1(100%)を示した。
DCl3)はδ=9.02ppmにおいて特性信号を示し
た。19F NMRスペクトル(188MHz、CDC
l3)はδ=−36.65ppm、−52.85ppmお
よび−62.02ppmにおいて特性信号を示した。質
量スペクトル(EI、70eV)はm/z=184(8
5%)、165(80%)、138(15%)、119
(15%)、93(55%)、69(70%)および3
1(100%)を示した。
【0025】実施例4(5−トリフルオロメチル−ウラ
シルの製造) 11.3gの弗化カリウムの100mlの水中溶液を1
8.4gの2,4−ジフルオロ−5−トリフルオロ−メチ
ル−ピリミジンに加え、そして混合物を25−30℃に
おいて15時間撹拌した。それを次に短時間沸騰させ、
熱時に濾過し、濾液を濃縮しそして放置して冷却する
と、249−251℃の融点を有する5−トリフルオロ
メチル−ウラシルが結晶化した。収量は16.4g(=
理論値の91%)であった。
シルの製造) 11.3gの弗化カリウムの100mlの水中溶液を1
8.4gの2,4−ジフルオロ−5−トリフルオロ−メチ
ル−ピリミジンに加え、そして混合物を25−30℃に
おいて15時間撹拌した。それを次に短時間沸騰させ、
熱時に濾過し、濾液を濃縮しそして放置して冷却する
と、249−251℃の融点を有する5−トリフルオロ
メチル−ウラシルが結晶化した。収量は16.4g(=
理論値の91%)であった。
【0026】NMR分光計により下記の特性データが得
られた:1H NMR(200MHz、ジメチルスルホキ
シド):δ=11.5および8.0ppm;19F NMR
(188MHz、ジメチルスルホキシド):δ=−6
1.1。
られた:1H NMR(200MHz、ジメチルスルホキ
シド):δ=11.5および8.0ppm;19F NMR
(188MHz、ジメチルスルホキシド):δ=−6
1.1。
【0027】実施例5(2,4−ジフルオロ−5−トリ
フルオロメチル−ピリミジンの製造) 500gの2,4−ジクロロ−5−トリフルオロメチル
−ピリミジンおよび600mlの無水塩酸をステンレス
鋼製の撹拌されているオートクレーブの中に0℃におい
て加えた。装置を密封し、10バールの窒素圧力を適用
し、そして混合物を142℃に加熱した。生成した塩化
水素の圧力を連続的にコンデンサーを介して抜いた。反
応時間は4時間であった。次に混合物を冷却し、圧力を
抜き、そして最初に過剰の弗化水素酸をそして次に生成
物を蒸留により分離して、311g(=理論値の90
%)の常圧における105℃の沸点を有する2,4−ジ
フルオロ−5−トリフルオロメチル−ピリミジンを与え
た。
フルオロメチル−ピリミジンの製造) 500gの2,4−ジクロロ−5−トリフルオロメチル
−ピリミジンおよび600mlの無水塩酸をステンレス
鋼製の撹拌されているオートクレーブの中に0℃におい
て加えた。装置を密封し、10バールの窒素圧力を適用
し、そして混合物を142℃に加熱した。生成した塩化
水素の圧力を連続的にコンデンサーを介して抜いた。反
応時間は4時間であった。次に混合物を冷却し、圧力を
抜き、そして最初に過剰の弗化水素酸をそして次に生成
物を蒸留により分離して、311g(=理論値の90
%)の常圧における105℃の沸点を有する2,4−ジ
フルオロ−5−トリフルオロメチル−ピリミジンを与え
た。
【0028】実施例6(2,4−ジハロゲノ−5−トリ
フルオロメチル−ピリミジン類の混合物の製造) 27gの2,4−ジクロロ−5−トリクロロメチル−ピ
リミジン、50gの三弗化アンチモンおよび5gの五塩
化アンチモンを撹拌されている装置の中に入れ、そして
150−160℃において4時間撹拌した。反応混合物
中に含まれているトリフルオロメチルピリミジン類をそ
こから真空蒸留により分離して10gの生成物混合物を
与え、それは1H NMR分光分析に従うと44重量%の
2,4−ジフルオロ−5−トリフルオロメチル−ピリミ
ジン、36重量%の2−クロロ−4−フルオロ−5−ト
リフルオロメチル−ピリミジンおよび20重量%の2,
4−ジクロロ−5−トリフルオロメチル−ピリミジンか
らなっていた。
フルオロメチル−ピリミジン類の混合物の製造) 27gの2,4−ジクロロ−5−トリクロロメチル−ピ
リミジン、50gの三弗化アンチモンおよび5gの五塩
化アンチモンを撹拌されている装置の中に入れ、そして
150−160℃において4時間撹拌した。反応混合物
中に含まれているトリフルオロメチルピリミジン類をそ
こから真空蒸留により分離して10gの生成物混合物を
与え、それは1H NMR分光分析に従うと44重量%の
2,4−ジフルオロ−5−トリフルオロメチル−ピリミ
ジン、36重量%の2−クロロ−4−フルオロ−5−ト
リフルオロメチル−ピリミジンおよび20重量%の2,
4−ジクロロ−5−トリフルオロメチル−ピリミジンか
らなっていた。
【0029】実施例7(5−トリフルオロメチル−ウラ
シルの製造) 510gの弗化カリウムを4900mlの水の中に入
れ、そして1620gの2,4−ジフルオロ−5−トリ
フルオロメチル−ピリミジンを加えた。混合物を次に5
0℃において5時間撹拌した。結晶化した5−トリフル
オロメチル−ウラシルを次に吸引濾別して、1442g
(=理論値の91%)の251−252℃の融点を有す
る生成物を与えた。
シルの製造) 510gの弗化カリウムを4900mlの水の中に入
れ、そして1620gの2,4−ジフルオロ−5−トリ
フルオロメチル−ピリミジンを加えた。混合物を次に5
0℃において5時間撹拌した。結晶化した5−トリフル
オロメチル−ウラシルを次に吸引濾別して、1442g
(=理論値の91%)の251−252℃の融点を有す
る生成物を与えた。
【0030】本発明の主なる特徴および態様は以下のと
おりである。
おりである。
【0031】1.5−(トリフルオロメチル)−ウラシ
ルの製造方法において、 a)チミン(thymine)を穏やかな条件下で塩素
化して2,4−ジクロロ−5−メチル−ピリミジンを与
え、 b)これを激しい条件下でさらに塩素化して2,4−ジ
クロロ−5−トリクロロメチル−ピリミジンを与え、 c)これを弗素化剤と反応させて2,4−弗素化された
および/または−塩素化された5−トリフルオロメチル
ピリミジン類を与え、そして d)これらを加水分解にかける ことを特徴とする方法。
ルの製造方法において、 a)チミン(thymine)を穏やかな条件下で塩素
化して2,4−ジクロロ−5−メチル−ピリミジンを与
え、 b)これを激しい条件下でさらに塩素化して2,4−ジ
クロロ−5−トリクロロメチル−ピリミジンを与え、 c)これを弗素化剤と反応させて2,4−弗素化された
および/または−塩素化された5−トリフルオロメチル
ピリミジン類を与え、そして d)これらを加水分解にかける ことを特徴とする方法。
【0032】2.段階a)において、第三級アミンの存
在下で20−120℃においてオキシ塩化燐をチミンと
反応させることを特徴とする、上記1の方法。
在下で20−120℃においてオキシ塩化燐をチミンと
反応させることを特徴とする、上記1の方法。
【0033】3.段階b)において、塩素化を180−
250℃の温度において元素状塩素または塩化スルフリ
ルを用いて紫外線照射下でおよび/またはラジカル−生
成剤の存在下でそして溶媒を使用せずに行うことを特徴
とする、上記1および2の方法。
250℃の温度において元素状塩素または塩化スルフリ
ルを用いて紫外線照射下でおよび/またはラジカル−生
成剤の存在下でそして溶媒を使用せずに行うことを特徴
とする、上記1および2の方法。
【0034】4.段階c)において、弗素化を80−1
80℃の温度において触媒量のハロゲン化アンチモンお
よび過剰の弗化水素、または三弗化アンチモンと五塩化
アンチモンとの混合物、または弗化水素だけを用いて行
うことを特徴とする、上記1−3の方法。
80℃の温度において触媒量のハロゲン化アンチモンお
よび過剰の弗化水素、または三弗化アンチモンと五塩化
アンチモンとの混合物、または弗化水素だけを用いて行
うことを特徴とする、上記1−3の方法。
【0035】5.段階d)を20−90℃において行う
ことを特徴とする、上記1−4の方法。
ことを特徴とする、上記1−4の方法。
【0036】6.加水分解を過剰の水を用いてそして弗
化カリウムおよび/または弗化ナトリウムの存在下で行
うことを特徴とする、上記1−5の方法。
化カリウムおよび/または弗化ナトリウムの存在下で行
うことを特徴とする、上記1−5の方法。
【0037】7.新規化合物である2,4−ジクロロ−
5−トリクロロメチル−ピリミジン。
5−トリクロロメチル−ピリミジン。
【0038】8.新規化合物である2,4−ジフルオロ
−5−トリフルオロメチル−ピリミジン。
−5−トリフルオロメチル−ピリミジン。
【0039】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 平4−261161(JP,A) 特開 昭62−252777(JP,A) Journal of Organi c Chemistry,vol.77 (No.1)p1396−1399(1990) (58)調査した分野(Int.Cl.7,DB名) C07D 239/54 C07D 239/30 CA(STN) REGISTRY(STN) (54)【発明の名称】 5−(トリフルオロメチル)−ウラシルの製造方法、並びに新規化合物類である2,4−ジクロ ロ−5−トリクロロメチル−ピリミジンおよび2,4−ジフルオロ−5−トリフルオロメチル− ピリミジン
Claims (3)
- 【請求項1】 5−(トリフルオロメチル)−ウラシル
の製造方法において、 a)チミンを穏やかな条件下で塩素化して2,4−ジク
ロロ−5−メチル−ピリミジンを与え、 b)これを激しい条件下でさらに塩素化して2,4−ジ
クロロ−5−トリクロロメチル−ピリミジンを与え、 c)これを弗素化剤と反応させて2,4−弗素化された
および/または−塩素化された5−トリフルオロメチル
ピリミジン類を与え、そして d)これらを加水分解にかける ことを特徴とする方法。 - 【請求項2】 新規化合物である2,4−ジクロロ−5
−トリクロロメチル−ピリミジン。 - 【請求項3】 新規化合物である2,4−ジフルオロ−
5−トリフルオロメチル−ピリミジン。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE4222518.3 | 1992-07-09 | ||
DE4222518A DE4222518A1 (de) | 1992-07-09 | 1992-07-09 | Verfahren zur Hertellung von 5-(Trifluormethyl)-uracil und die neuen Verbindungen 2,4-Dichlor-5-trichlormethyl-pyrimidin und 2,4-Difluor-5-trifluormethyl-pyrimidin |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0673023A JPH0673023A (ja) | 1994-03-15 |
JP3046896B2 true JP3046896B2 (ja) | 2000-05-29 |
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ID=6462814
Family Applications (1)
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JP5182202A Expired - Lifetime JP3046896B2 (ja) | 1992-07-09 | 1993-06-29 | 5−(トリフルオロメチル)−ウラシルの製造方法、並びに新規化合物類である2,4−ジクロロ−5−トリクロロメチル−ピリミジンおよび2,4−ジフルオロ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン |
Country Status (5)
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---|---|
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US6018045A (en) * | 1995-01-30 | 2000-01-25 | Zeneca Limited | Process for preparing 4,6-dichloro-pyrimidine |
CA2199899C (en) * | 1996-03-26 | 2004-05-11 | Beat Schmidt | Process for the preparation of a 2-alkoxy-6-(trifluoro-methyl)pyrimidin-4-ol |
DE19613861C2 (de) * | 1996-04-06 | 1999-08-19 | Claas Ohg | Landwirtschaftliche Ballenpresse |
CA2631129A1 (en) | 2005-11-09 | 2007-05-18 | Tosoh Corporation | Nucleobase having perfluoroalkyl group and process for producing the same |
DE102009006643A1 (de) * | 2009-01-29 | 2010-08-05 | Saltigo Gmbh | Herstellung von halogenierten N-heteroaromatischen Polyhalogenderivaten |
CN106892873B (zh) * | 2017-04-16 | 2019-11-15 | 内蒙古佳瑞米精细化工有限公司 | 一种5-三氟甲基尿嘧啶的制备方法 |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2937171A (en) * | 1958-06-13 | 1960-05-17 | Du Pont | Process for obtaining fluorinated organic compounds |
US3324126A (en) * | 1963-08-07 | 1967-06-06 | Univ Kansas State | Production of 5-trifluoromethyluracil |
US3201387A (en) * | 1963-09-18 | 1965-08-17 | Heidelberger Charles | 5-trifluoromethyluracil, derivatives thereof, and processes for preparing the same |
US3314955A (en) * | 1964-02-11 | 1967-04-18 | Olin Mathieson | Process for providing 2, 4, 6-trifluoropyrimidine |
NL134419C (ja) * | 1964-03-10 | |||
DE1670780A1 (de) * | 1966-12-16 | 1970-12-23 | Bayer Ag | Fluorpyrimidine |
US3580913A (en) * | 1968-06-17 | 1971-05-25 | American Cyanamid Co | Process for preparing substituted-6-trifluoromethyluracils |
US3869457A (en) * | 1968-06-17 | 1975-03-04 | American Cyanamid Co | 2,3,5-substituted-6-trifluoromethyl-1,3-diazin-4-ones |
DE2659694A1 (de) * | 1976-12-31 | 1978-07-13 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von substituierten chlorpyrimidinen |
US4299961A (en) * | 1980-01-07 | 1981-11-10 | Pcr, Incorporated | 2,4,5 Trifluoro pyrimidine and process for preparing |
JPS58174372A (ja) * | 1982-03-09 | 1983-10-13 | Sagami Chem Res Center | 5−トリフルオロメチルジヒドロウラシル誘導体 |
DE3431698A1 (de) * | 1984-08-29 | 1986-03-13 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 5,5-dichlor-4,5-dihydro-6-hydroxy-2-trichlormethyl-pyrimidin-4-on, ein verfahren zu seiner herstellung und seine verwendung |
DE3441935A1 (de) * | 1984-11-16 | 1986-05-28 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von 2,4-dihydroxypyrimidinen |
-
1992
- 1992-07-09 DE DE4222518A patent/DE4222518A1/de not_active Withdrawn
-
1993
- 1993-06-28 DE DE59308017T patent/DE59308017D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-06-28 EP EP93110267A patent/EP0579020B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-29 JP JP5182202A patent/JP3046896B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-02 US US08/086,696 patent/US5352787A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-07-06 CA CA002099931A patent/CA2099931A1/en not_active Abandoned
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Journal of Organic Chemistry,vol.77(No.1)p1396−1399(1990) |
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Publication number | Publication date |
---|---|
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CA2099931A1 (en) | 1994-01-10 |
DE59308017D1 (de) | 1998-02-26 |
EP0579020A1 (de) | 1994-01-19 |
JPH0673023A (ja) | 1994-03-15 |
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