JP3046896B2 - ５−（トリフルオロメチル）−ウラシルの製造方法、並びに新規化合物類である２，４−ジクロロ−５−トリクロロメチル−ピリミジンおよび２，４−ジフルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン - Google Patents
５−（トリフルオロメチル）−ウラシルの製造方法、並びに新規化合物類である２，４−ジクロロ−５−トリクロロメチル−ピリミジンおよび２，４−ジフルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリミジンInfo
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Description
【０００１】５−（トリフルオロメチル）−ウラシル
は、既知の抗ウィルス活性成分であるトリフルリジン
（＝５′−トリフルオロメチル−２′−デオキシウリジ
ン＝トリフルオロチミジン＝ＴＦＴ）の製造用の重要な
中間生成物である（レンプス・ヘミイ−レキシコン（Ｒ
ｏｅｍｐｐ’ｓ Ｃｈｅｍｉｅ−Ｌｅｘｉｋｏｎ）、８
版、６巻、４３５０頁（１９８８）参照）。
は、既知の抗ウィルス活性成分であるトリフルリジン
（＝５′−トリフルオロメチル−２′−デオキシウリジ
ン＝トリフルオロチミジン＝ＴＦＴ）の製造用の重要な
中間生成物である（レンプス・ヘミイ−レキシコン（Ｒ
ｏｅｍｐｐ’ｓ Ｃｈｅｍｉｅ−Ｌｅｘｉｋｏｎ）、８
版、６巻、４３５０頁（１９８８）参照）。
【０００２】ウラシル−５−カルボン酸を四弗化硫黄と
反応させることにより５−（トリフルオロメチル）−ウ
ラシルが得られることは知られている［Ｊ．Ｐｈａｒ
ｍ．Ｓｃｉ．、５２、５０８、（１９６３）参照］。こ
の反応では、非常に有毒な四弗化硫黄が大過剰量で必要
であり且つ容易に入手できないウラシル−５−カルボン
酸が出発物質として必要である。
反応させることにより５−（トリフルオロメチル）−ウ
ラシルが得られることは知られている［Ｊ．Ｐｈａｒ
ｍ．Ｓｃｉ．、５２、５０８、（１９６３）参照］。こ
の反応では、非常に有毒な四弗化硫黄が大過剰量で必要
であり且つ容易に入手できないウラシル−５−カルボン
酸が出発物質として必要である。
【０００３】ａ）チミンを穏やかな条件下で塩素化して
２,４−ジクロロ−５−メチル−ピリミジンを与え、 ｂ）これを激しい条件下でさらに塩素化して２,４−ジ
クロロ−５−トリクロロメチル−ピリミジンを与え、 ｃ）これを弗素化剤と反応させて２,４−弗素化された
および／または−塩素化された５−トリフルオロメチル
ピリミジン類を与え、そして ｄ）これらを加水分解にかける ことを特徴とする、５−（トリフルオロメチル）−ウラ
シルの製造方法を今見いだした。
２,４−ジクロロ−５−メチル−ピリミジンを与え、 ｂ）これを激しい条件下でさらに塩素化して２,４−ジ
クロロ−５−トリクロロメチル−ピリミジンを与え、 ｃ）これを弗素化剤と反応させて２,４−弗素化された
および／または−塩素化された５−トリフルオロメチル
ピリミジン類を与え、そして ｄ）これらを加水分解にかける ことを特徴とする、５−（トリフルオロメチル）−ウラ
シルの製造方法を今見いだした。
【０００４】本発明はさらに、段階ｂ）を行った後に単
離することができる新規な化学的化合物である２,４−
ジクロロ−５−トリクロロメチル−ピリミジンおよび段
階ｂ）を行った後に単離することができる新規な化学的
化合物である２,４−ジフルオロ−５−トリフルオロメ
チル−ピリミジンにも関するものである。
離することができる新規な化学的化合物である２,４−
ジクロロ−５−トリクロロメチル−ピリミジンおよび段
階ｂ）を行った後に単離することができる新規な化学的
化合物である２,４−ジフルオロ−５−トリフルオロメ
チル−ピリミジンにも関するものである。
【０００５】本発明に従う方法は下記の反応式により示
すことができる：
すことができる：
【０００６】
【化１】
【０００７】ＸおよびＹ＝塩素または弗素である。
【０００８】出発物質として必要なチミン（＝５−メチ
ル−ウラシル）は商業的に入手可能であるかまたはザ・
ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソサイ
エテイ（Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、６８、
９１２（１９４６）中に記されている方法により製造す
ることができる。
ル−ウラシル）は商業的に入手可能であるかまたはザ・
ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソサイ
エテイ（Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、６８、
９１２（１９４６）中に記されている方法により製造す
ることができる。
【０００９】本発明に従う方法の段階ａ）は、例えばオ
キシ塩化燐を第三級アミンの存在下で２０−１２０℃の
温度においてチミンと反応させることにより、行うこと
ができる。１モルのチミンを基にして、例えば３−２５
モルのオキシ塩化燐および０.１−１モルの第三級アミ
ン、例えばＮ,Ｎ−ジメチルアニリン、を使用できる。
これらの反応物を室温で一緒に反応させそして反応を３
０℃〜還流温度の間の温度において、好適には還流下で
沸騰しているオキシ塩化燐を用いて、完了させる。
キシ塩化燐を第三級アミンの存在下で２０−１２０℃の
温度においてチミンと反応させることにより、行うこと
ができる。１モルのチミンを基にして、例えば３−２５
モルのオキシ塩化燐および０.１−１モルの第三級アミ
ン、例えばＮ,Ｎ−ジメチルアニリン、を使用できる。
これらの反応物を室温で一緒に反応させそして反応を３
０℃〜還流温度の間の温度において、好適には還流下で
沸騰しているオキシ塩化燐を用いて、完了させる。
【００１０】生じた反応混合物を、例えば最初にそれを
冷却し、過剰のオキシ塩化燐を例えば真空蒸留により除
去し、次に残渣を水と共に撹拌しそしてそれを不活性有
機溶媒を用いて抽出し、そして２,４−ジクロロ−５−
メチル−ピリミジンを有機相から単離することにより、
処理することができる。過剰のオキシ塩化燐の分離後
に、２,４−ジクロロ−５−メチル−ピリミジンも蒸留
により単離することができる。原則的には、収率は８５
−９５％の範囲である。
冷却し、過剰のオキシ塩化燐を例えば真空蒸留により除
去し、次に残渣を水と共に撹拌しそしてそれを不活性有
機溶媒を用いて抽出し、そして２,４−ジクロロ−５−
メチル−ピリミジンを有機相から単離することにより、
処理することができる。過剰のオキシ塩化燐の分離後
に、２,４−ジクロロ−５−メチル−ピリミジンも蒸留
により単離することができる。原則的には、収率は８５
−９５％の範囲である。
【００１１】本発明に従う方法の段階ｂ）は、例えば
２,４−ジクロロ−５−メチル−ピリミジンを１８０−
２５０℃の温度において元素状塩素を用いて紫外線照射
下でそして溶媒を加えずに塩素化することにより行うこ
とができる。塩化スルフリルを塩素化剤として使用しそ
して紫外線照射の他にまたはそれの代わりに例えばアゾ
イソブチロニトリルまたは過酸化物類の如きラジカル生
成剤を添加することもできる。
２,４−ジクロロ−５−メチル−ピリミジンを１８０−
２５０℃の温度において元素状塩素を用いて紫外線照射
下でそして溶媒を加えずに塩素化することにより行うこ
とができる。塩化スルフリルを塩素化剤として使用しそ
して紫外線照射の他にまたはそれの代わりに例えばアゾ
イソブチロニトリルまたは過酸化物類の如きラジカル生
成剤を添加することもできる。
【００１２】塩素化剤は一般的には、ガスクロマトグラ
フィーが存在している全てのメチル水素原子が塩素によ
り置換されたことを示すまで、加えられる。生成した
２,４−ジクロロ−５−トリクロロメチル−ピリミジン
は新規な化学的化合物であり、そして希望により真空蒸
留により精製することができる。原則的には、収率は８
５−９５％の範囲である。
フィーが存在している全てのメチル水素原子が塩素によ
り置換されたことを示すまで、加えられる。生成した
２,４−ジクロロ−５−トリクロロメチル−ピリミジン
は新規な化学的化合物であり、そして希望により真空蒸
留により精製することができる。原則的には、収率は８
５−９５％の範囲である。
【００１３】本発明に従う方法の段階ｃ）は、例えば
２,４−ジクロロ−５−トリクロロメチル−ピリミジン
を任意に触媒量のハロゲン化アンチモンの存在下で圧力
下で８０−１８０℃の温度において過剰の弗化水素と反
応させそして生成した塩化水素の圧力を保持弁が備えら
れているコンデンサーを介して抜くことにより、行うこ
とができる。新規化合物である２,４−ジフルオロ−５
−トリフルオロメチル−ピリミジンを良好な収率および
選択率で得ることを希望する場合には、ハロゲン化アン
チモンを加えてまたは加えずに処理することができる。
ＳｂＦ3およびＳｂＣｌ3の混合物を弗素化剤として使用
する場合には、２,４−ジフルオロ−５−トリフルオロ
メチル−ピリミジンの他に２,４−クロロフルオロ−お
よび２,４−ジクロロ−５−トリフルオロメチル−ピリ
ミジン類が注目に値する割合で一般的に得られる。全て
のこれらの２,４−ジハロゲノ−５−トリフルオロメチ
ル−ピリミジン類は加水分解により５−トリフルオロメ
チル−ウラシルに転化できるため、これは本発明に従う
方法の段階ｄ）を行うためには特に重要なことではな
い。
２,４−ジクロロ−５−トリクロロメチル−ピリミジン
を任意に触媒量のハロゲン化アンチモンの存在下で圧力
下で８０−１８０℃の温度において過剰の弗化水素と反
応させそして生成した塩化水素の圧力を保持弁が備えら
れているコンデンサーを介して抜くことにより、行うこ
とができる。新規化合物である２,４−ジフルオロ−５
−トリフルオロメチル−ピリミジンを良好な収率および
選択率で得ることを希望する場合には、ハロゲン化アン
チモンを加えてまたは加えずに処理することができる。
ＳｂＦ3およびＳｂＣｌ3の混合物を弗素化剤として使用
する場合には、２,４−ジフルオロ−５−トリフルオロ
メチル−ピリミジンの他に２,４−クロロフルオロ−お
よび２,４−ジクロロ−５−トリフルオロメチル−ピリ
ミジン類が注目に値する割合で一般的に得られる。全て
のこれらの２,４−ジハロゲノ−５−トリフルオロメチ
ル−ピリミジン類は加水分解により５−トリフルオロメ
チル−ウラシルに転化できるため、これは本発明に従う
方法の段階ｄ）を行うためには特に重要なことではな
い。
【００１４】一般的には、使用される弗素化剤が化学量
論的量より少ない弗化水素だけである時には２,４−ジ
フルオロ−、２,４−クロロフルオロ−および２,４−ジ
クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン類を含有
している混合物も得られる。段階ｃ）では、１モルの
２,４−ジクロロ−５−トリクロロメチル−ピリミジン
当たり例えば５−５０ｍｌのハロゲン化アンチモン、好
適には五塩化アンチモンまたは三弗化アンチモンと五塩
化アンチモンとの混合物、およびハロゲン化アンチモン
の他にまたはそれの代わりに６０−５０００ｍｌの無水
弗化水素を使用することができる。１モルのピリミジン
当たり約６０ｍｌの弗化水素を使用する時には、本質的
にはトリクロロメチル基だけがトリフルオロメチル基に
転化される。弗化水素を例えば１モルのピリミジン当た
り約６５−１００ｍｌの範囲で使用する時には、本質的
に１個の環塩素原子がさらに弗素原子で、好適には４−
位置のもので、置換される。１モルのピリミジン当たり
１００ｍｌより多い弗化水素を使用する時には、本質的
には存在している全ての塩素原子が弗素原子で置換され
る。
論的量より少ない弗化水素だけである時には２,４−ジ
フルオロ−、２,４−クロロフルオロ−および２,４−ジ
クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン類を含有
している混合物も得られる。段階ｃ）では、１モルの
２,４−ジクロロ−５−トリクロロメチル−ピリミジン
当たり例えば５−５０ｍｌのハロゲン化アンチモン、好
適には五塩化アンチモンまたは三弗化アンチモンと五塩
化アンチモンとの混合物、およびハロゲン化アンチモン
の他にまたはそれの代わりに６０−５０００ｍｌの無水
弗化水素を使用することができる。１モルのピリミジン
当たり約６０ｍｌの弗化水素を使用する時には、本質的
にはトリクロロメチル基だけがトリフルオロメチル基に
転化される。弗化水素を例えば１モルのピリミジン当た
り約６５−１００ｍｌの範囲で使用する時には、本質的
に１個の環塩素原子がさらに弗素原子で、好適には４−
位置のもので、置換される。１モルのピリミジン当たり
１００ｍｌより多い弗化水素を使用する時には、本質的
には存在している全ての塩素原子が弗素原子で置換され
る。
【００１５】好適な反応温度は１２０−１７０℃の範囲
である。圧力は例えば１５−４０バール、好適には２０
−３０バール、であることができる。例えば冷却し、圧
力を抜き、過剰の弗素化剤を除去しそして残存している
残渣を蒸留することにより、処理を行うことができる。
原則的には、収率は７０−９０％の範囲である。
である。圧力は例えば１５−４０バール、好適には２０
−３０バール、であることができる。例えば冷却し、圧
力を抜き、過剰の弗素化剤を除去しそして残存している
残渣を蒸留することにより、処理を行うことができる。
原則的には、収率は７０−９０％の範囲である。
【００１６】本発明に従う方法の段階ｄ）は例えば、段
階ｃ）で得られた２,４−弗素化されたおよび／または
−塩素化された５−トリフルオロメチル−ピリミジン類
を室温および／または高温において過剰の水と反応させ
ることにより、行うことができる。２０−９０℃の範囲
の温度において、鹸化をしばしば５−２４時間の期間内
で終了させる。鹸化反応の終了時に温度を例えば短時間
で沸点に上昇させそして次に混合物を熱時濾過すること
が特に有利である。１ｇの２,４−弗素化されたおよび
／または−塩素化された５−トリフルオロメチル−ピリ
ミジン類を基にして、例えば３−２０モルの水を使用す
ることができる。原則的には、収率は８５−９５％の範
囲である。
階ｃ）で得られた２,４−弗素化されたおよび／または
−塩素化された５−トリフルオロメチル−ピリミジン類
を室温および／または高温において過剰の水と反応させ
ることにより、行うことができる。２０−９０℃の範囲
の温度において、鹸化をしばしば５−２４時間の期間内
で終了させる。鹸化反応の終了時に温度を例えば短時間
で沸点に上昇させそして次に混合物を熱時濾過すること
が特に有利である。１ｇの２,４−弗素化されたおよび
／または−塩素化された５−トリフルオロメチル−ピリ
ミジン類を基にして、例えば３−２０モルの水を使用す
ることができる。原則的には、収率は８５−９５％の範
囲である。
【００１７】過剰の水に弗化カリウムおよび／または弗
化ナトリウムを、例えば１モルの２,４−ジハロゲン化
された５−トリフルオロメチル−ピリミジン当たり０.
５−２モルの弗化物を、加えることが有利である。
化ナトリウムを、例えば１モルの２,４−ジハロゲン化
された５−トリフルオロメチル−ピリミジン当たり０.
５−２モルの弗化物を、加えることが有利である。
【００１８】本発明に従う方法は多数の利点を有してお
り、それは容易に入手可能な物質および簡単な試薬（例
えばＰＯＣｌ3、Ｃｌ2、ＨＦおよびＨ2Ｏ）を用いて行
うことができ、それは５−トリフルオロメチル−ウラシ
ルを良好な収率で且つ少量の廃棄物を伴いながら与え、
そしてそれを工業的規模で満足のいくように行うことが
できる。
り、それは容易に入手可能な物質および簡単な試薬（例
えばＰＯＣｌ3、Ｃｌ2、ＨＦおよびＨ2Ｏ）を用いて行
うことができ、それは５−トリフルオロメチル−ウラシ
ルを良好な収率で且つ少量の廃棄物を伴いながら与え、
そしてそれを工業的規模で満足のいくように行うことが
できる。
【００１９】段階ｂ）における塩素化がクロロメチル化
合物を良好な収率で生成すること並びに実質的にＣＨＣ
ｌ2およびＣＨ2Ｃｌ誘導体類や実質的に分解反応が見ら
れないということは驚異的である。段階ｃ）において５
個までの弗素原子を一段階で加えることができ、ここで
該弗素原子が次に芳香族環上およびメチル側鎖中の両方
で見られるということも驚異的である。最後に、段階
ｄ）において環弗素または環塩素原子だけが鹸化されそ
してＣＦ3基がそのまま残るということも驚異的であ
る。後者も鹸化を受けてＣＯＯＨ基を与えると予期され
ていた。
合物を良好な収率で生成すること並びに実質的にＣＨＣ
ｌ2およびＣＨ2Ｃｌ誘導体類や実質的に分解反応が見ら
れないということは驚異的である。段階ｃ）において５
個までの弗素原子を一段階で加えることができ、ここで
該弗素原子が次に芳香族環上およびメチル側鎖中の両方
で見られるということも驚異的である。最後に、段階
ｄ）において環弗素または環塩素原子だけが鹸化されそ
してＣＦ3基がそのまま残るということも驚異的であ
る。後者も鹸化を受けてＣＯＯＨ基を与えると予期され
ていた。
【００２０】
【実施例】実施例１ （２,４−ジクロロ−５−メチル−ピリミジン
の製造） ４８ｇのジメチルアニリンを冷却しながら３０６７ｇの
オキシ塩化燐にゆっくり加え、そして混合物を次に２５
℃において５分間撹拌した。２５２ｇのチミン（＝５−
メチル−ウラシル）を次に２５℃においてゆっくり加
え、そして混合物を続いて還流下で２０分間撹拌した。
冷却後に、依然として存在している過剰のオキシ塩化燐
を３０−３５℃において水−ジェット真空下で蒸留除去
し、そして残存している残渣を真空下で蒸留して３０１
ｇ（＝理論値の９２％）の１６ミリバールにおける１１
０℃の沸点を有する２,４−ジクロロ−５−メチル−ピ
リミジンを与えた。
の製造） ４８ｇのジメチルアニリンを冷却しながら３０６７ｇの
オキシ塩化燐にゆっくり加え、そして混合物を次に２５
℃において５分間撹拌した。２５２ｇのチミン（＝５−
メチル−ウラシル）を次に２５℃においてゆっくり加
え、そして混合物を続いて還流下で２０分間撹拌した。
冷却後に、依然として存在している過剰のオキシ塩化燐
を３０−３５℃において水−ジェット真空下で蒸留除去
し、そして残存している残渣を真空下で蒸留して３０１
ｇ（＝理論値の９２％）の１６ミリバールにおける１１
０℃の沸点を有する２,４−ジクロロ−５−メチル−ピ
リミジンを与えた。
【００２１】実施例２（２,４−ジクロロ−５−トリク
ロロメチル−ピリミジンの製造） ２５７ｇの２,４−ジクロロ−５−メチル−ピリミジン
を還流コンデンサーが備えられている三首フラスコの中
に入れ、そして次に塩素を紫外線灯照射下でそして２３
０℃までの徐々に高められた温度を用いて、ガスクロマ
トグラフィー分析がＣＣｌ3生成物が生成したことを示
すまで（約３５時間）、加えた。この方法で得られた
２,４−ジクロロ−５−トリクロロメチル−ピリミジン
を蒸留により単離した。それは０.０８ミリバールにお
ける８０−８２℃の沸点および１.５９０３の屈折率ｎ
20を有していた。それは３８７ｇの収量（＝理論値の９
２％）Dで得られた。
ロロメチル−ピリミジンの製造） ２５７ｇの２,４−ジクロロ−５−メチル−ピリミジン
を還流コンデンサーが備えられている三首フラスコの中
に入れ、そして次に塩素を紫外線灯照射下でそして２３
０℃までの徐々に高められた温度を用いて、ガスクロマ
トグラフィー分析がＣＣｌ3生成物が生成したことを示
すまで（約３５時間）、加えた。この方法で得られた
２,４−ジクロロ−５−トリクロロメチル−ピリミジン
を蒸留により単離した。それは０.０８ミリバールにお
ける８０−８２℃の沸点および１.５９０３の屈折率ｎ
20を有していた。それは３８７ｇの収量（＝理論値の９
２％）Dで得られた。
【００２２】1Ｈ ＮＭＲスペクトル（２００ＭＨｚ、Ｃ
ＤＣｌ3）はδ＝９.３ｐｐｍにおいて特性信号を示し
た。質量スペクトル（ＥＩ、７０ｅＶ）はｍ／ｚ＝２６
６（６％）、２３１（１００％）、１９５（１０％）、
１６１（４％）、１４１（２６％）および１０７（１８
％）を示した。
ＤＣｌ3）はδ＝９.３ｐｐｍにおいて特性信号を示し
た。質量スペクトル（ＥＩ、７０ｅＶ）はｍ／ｚ＝２６
６（６％）、２３１（１００％）、１９５（１０％）、
１６１（４％）、１４１（２６％）および１０７（１８
％）を示した。
【００２３】実施例３（２,４−ジフルオロ−５−トリ
フルオロメチル−ピリミジンの製造） ４００ｇの２,４−ジクロロ−５−トリクロロメチル−
ピリミジン、３０ｍｌの五塩化アンチモンおよび１７０
０ｍｌの無水弗化水素酸をステンレス鋼製の撹拌されて
いるオートクレーブの中に入れ、そして窒素下で４時間
にわたり１５０℃および３０バールの圧力下で撹拌し
た。生成した塩化水素の圧力を連続的にコンデンサーを
介して抜いた。塩化水素の発生が終了した時に、混合物
を冷却し、圧力を抜き、過剰の弗化水素酸を蒸留除去
し、そして得られた常圧における１０５℃の沸点を有す
る２,４−ジフルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリ
ミジンを蒸留除去した。収量は２０４ｇ（＝理論値の７
４％）であった。
フルオロメチル−ピリミジンの製造） ４００ｇの２,４−ジクロロ−５−トリクロロメチル−
ピリミジン、３０ｍｌの五塩化アンチモンおよび１７０
０ｍｌの無水弗化水素酸をステンレス鋼製の撹拌されて
いるオートクレーブの中に入れ、そして窒素下で４時間
にわたり１５０℃および３０バールの圧力下で撹拌し
た。生成した塩化水素の圧力を連続的にコンデンサーを
介して抜いた。塩化水素の発生が終了した時に、混合物
を冷却し、圧力を抜き、過剰の弗化水素酸を蒸留除去
し、そして得られた常圧における１０５℃の沸点を有す
る２,４−ジフルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリ
ミジンを蒸留除去した。収量は２０４ｇ（＝理論値の７
４％）であった。
【００２４】1Ｈ ＮＭＲスペクトル（２００ＭＨｚ、Ｃ
ＤＣｌ3）はδ＝９.０２ｐｐｍにおいて特性信号を示し
た。19Ｆ ＮＭＲスペクトル（１８８ＭＨｚ、ＣＤＣ
ｌ3）はδ＝−３６.６５ｐｐｍ、−５２.８５ｐｐｍお
よび−６２.０２ｐｐｍにおいて特性信号を示した。質
量スペクトル（ＥＩ、７０ｅＶ）はｍ／ｚ＝１８４（８
５％）、１６５（８０％）、１３８（１５％）、１１９
（１５％）、９３（５５％）、６９（７０％）および３
１（１００％）を示した。
ＤＣｌ3）はδ＝９.０２ｐｐｍにおいて特性信号を示し
た。19Ｆ ＮＭＲスペクトル（１８８ＭＨｚ、ＣＤＣ
ｌ3）はδ＝−３６.６５ｐｐｍ、−５２.８５ｐｐｍお
よび−６２.０２ｐｐｍにおいて特性信号を示した。質
量スペクトル（ＥＩ、７０ｅＶ）はｍ／ｚ＝１８４（８
５％）、１６５（８０％）、１３８（１５％）、１１９
（１５％）、９３（５５％）、６９（７０％）および３
１（１００％）を示した。
【００２５】実施例４（５−トリフルオロメチル−ウラ
シルの製造） １１.３ｇの弗化カリウムの１００ｍｌの水中溶液を１
８.４ｇの２,４−ジフルオロ−５−トリフルオロ−メチ
ル−ピリミジンに加え、そして混合物を２５−３０℃に
おいて１５時間撹拌した。それを次に短時間沸騰させ、
熱時に濾過し、濾液を濃縮しそして放置して冷却する
と、２４９−２５１℃の融点を有する５−トリフルオロ
メチル−ウラシルが結晶化した。収量は１６.４ｇ（＝
理論値の９１％）であった。
シルの製造） １１.３ｇの弗化カリウムの１００ｍｌの水中溶液を１
８.４ｇの２,４−ジフルオロ−５−トリフルオロ−メチ
ル−ピリミジンに加え、そして混合物を２５−３０℃に
おいて１５時間撹拌した。それを次に短時間沸騰させ、
熱時に濾過し、濾液を濃縮しそして放置して冷却する
と、２４９−２５１℃の融点を有する５−トリフルオロ
メチル−ウラシルが結晶化した。収量は１６.４ｇ（＝
理論値の９１％）であった。
【００２６】ＮＭＲ分光計により下記の特性データが得
られた：1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ジメチルスルホキ
シド）：δ＝１１.５および８.０ｐｐｍ；19Ｆ ＮＭＲ
（１８８ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド）：δ＝−６
１.１。
られた：1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ジメチルスルホキ
シド）：δ＝１１.５および８.０ｐｐｍ；19Ｆ ＮＭＲ
（１８８ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド）：δ＝−６
１.１。
【００２７】実施例５（２,４−ジフルオロ−５−トリ
フルオロメチル−ピリミジンの製造） ５００ｇの２,４−ジクロロ−５−トリフルオロメチル
−ピリミジンおよび６００ｍｌの無水塩酸をステンレス
鋼製の撹拌されているオートクレーブの中に０℃におい
て加えた。装置を密封し、１０バールの窒素圧力を適用
し、そして混合物を１４２℃に加熱した。生成した塩化
水素の圧力を連続的にコンデンサーを介して抜いた。反
応時間は４時間であった。次に混合物を冷却し、圧力を
抜き、そして最初に過剰の弗化水素酸をそして次に生成
物を蒸留により分離して、３１１ｇ（＝理論値の９０
％）の常圧における１０５℃の沸点を有する２,４−ジ
フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリミジンを与え
た。
フルオロメチル−ピリミジンの製造） ５００ｇの２,４−ジクロロ−５−トリフルオロメチル
−ピリミジンおよび６００ｍｌの無水塩酸をステンレス
鋼製の撹拌されているオートクレーブの中に０℃におい
て加えた。装置を密封し、１０バールの窒素圧力を適用
し、そして混合物を１４２℃に加熱した。生成した塩化
水素の圧力を連続的にコンデンサーを介して抜いた。反
応時間は４時間であった。次に混合物を冷却し、圧力を
抜き、そして最初に過剰の弗化水素酸をそして次に生成
物を蒸留により分離して、３１１ｇ（＝理論値の９０
％）の常圧における１０５℃の沸点を有する２,４−ジ
フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリミジンを与え
た。
【００２８】実施例６（２,４−ジハロゲノ−５−トリ
フルオロメチル−ピリミジン類の混合物の製造） ２７ｇの２,４−ジクロロ−５−トリクロロメチル−ピ
リミジン、５０ｇの三弗化アンチモンおよび５ｇの五塩
化アンチモンを撹拌されている装置の中に入れ、そして
１５０−１６０℃において４時間撹拌した。反応混合物
中に含まれているトリフルオロメチルピリミジン類をそ
こから真空蒸留により分離して１０ｇの生成物混合物を
与え、それは1Ｈ ＮＭＲ分光分析に従うと４４重量％の
２,４−ジフルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリミ
ジン、３６重量％の２−クロロ−４−フルオロ−５−ト
リフルオロメチル−ピリミジンおよび２０重量％の２,
４−ジクロロ−５−トリフルオロメチル−ピリミジンか
らなっていた。
フルオロメチル−ピリミジン類の混合物の製造） ２７ｇの２,４−ジクロロ−５−トリクロロメチル−ピ
リミジン、５０ｇの三弗化アンチモンおよび５ｇの五塩
化アンチモンを撹拌されている装置の中に入れ、そして
１５０−１６０℃において４時間撹拌した。反応混合物
中に含まれているトリフルオロメチルピリミジン類をそ
こから真空蒸留により分離して１０ｇの生成物混合物を
与え、それは1Ｈ ＮＭＲ分光分析に従うと４４重量％の
２,４−ジフルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリミ
ジン、３６重量％の２−クロロ−４−フルオロ−５−ト
リフルオロメチル−ピリミジンおよび２０重量％の２,
４−ジクロロ−５−トリフルオロメチル−ピリミジンか
らなっていた。
【００２９】実施例７（５−トリフルオロメチル−ウラ
シルの製造） ５１０ｇの弗化カリウムを４９００ｍｌの水の中に入
れ、そして１６２０ｇの２,４−ジフルオロ−５−トリ
フルオロメチル−ピリミジンを加えた。混合物を次に５
０℃において５時間撹拌した。結晶化した５−トリフル
オロメチル−ウラシルを次に吸引濾別して、１４４２ｇ
（＝理論値の９１％）の２５１−２５２℃の融点を有す
る生成物を与えた。
シルの製造） ５１０ｇの弗化カリウムを４９００ｍｌの水の中に入
れ、そして１６２０ｇの２,４−ジフルオロ−５−トリ
フルオロメチル−ピリミジンを加えた。混合物を次に５
０℃において５時間撹拌した。結晶化した５−トリフル
オロメチル−ウラシルを次に吸引濾別して、１４４２ｇ
（＝理論値の９１％）の２５１−２５２℃の融点を有す
る生成物を与えた。
【００３０】本発明の主なる特徴および態様は以下のと
おりである。
おりである。
【００３１】１．５−（トリフルオロメチル）−ウラシ
ルの製造方法において、 ａ）チミン（ｔｈｙｍｉｎｅ）を穏やかな条件下で塩素
化して２,４−ジクロロ−５−メチル−ピリミジンを与
え、 ｂ）これを激しい条件下でさらに塩素化して２,４−ジ
クロロ−５−トリクロロメチル−ピリミジンを与え、 ｃ）これを弗素化剤と反応させて２,４−弗素化された
および／または−塩素化された５−トリフルオロメチル
ピリミジン類を与え、そして ｄ）これらを加水分解にかける ことを特徴とする方法。
ルの製造方法において、 ａ）チミン（ｔｈｙｍｉｎｅ）を穏やかな条件下で塩素
化して２,４−ジクロロ−５−メチル−ピリミジンを与
え、 ｂ）これを激しい条件下でさらに塩素化して２,４−ジ
クロロ−５−トリクロロメチル−ピリミジンを与え、 ｃ）これを弗素化剤と反応させて２,４−弗素化された
および／または−塩素化された５−トリフルオロメチル
ピリミジン類を与え、そして ｄ）これらを加水分解にかける ことを特徴とする方法。
【００３２】２．段階ａ）において、第三級アミンの存
在下で２０−１２０℃においてオキシ塩化燐をチミンと
反応させることを特徴とする、上記１の方法。
在下で２０−１２０℃においてオキシ塩化燐をチミンと
反応させることを特徴とする、上記１の方法。
【００３３】３．段階ｂ）において、塩素化を１８０−
２５０℃の温度において元素状塩素または塩化スルフリ
ルを用いて紫外線照射下でおよび／またはラジカル−生
成剤の存在下でそして溶媒を使用せずに行うことを特徴
とする、上記１および２の方法。
２５０℃の温度において元素状塩素または塩化スルフリ
ルを用いて紫外線照射下でおよび／またはラジカル−生
成剤の存在下でそして溶媒を使用せずに行うことを特徴
とする、上記１および２の方法。
【００３４】４．段階ｃ）において、弗素化を８０−１
８０℃の温度において触媒量のハロゲン化アンチモンお
よび過剰の弗化水素、または三弗化アンチモンと五塩化
アンチモンとの混合物、または弗化水素だけを用いて行
うことを特徴とする、上記１−３の方法。
８０℃の温度において触媒量のハロゲン化アンチモンお
よび過剰の弗化水素、または三弗化アンチモンと五塩化
アンチモンとの混合物、または弗化水素だけを用いて行
うことを特徴とする、上記１−３の方法。
【００３５】５．段階ｄ）を２０−９０℃において行う
ことを特徴とする、上記１−４の方法。
ことを特徴とする、上記１−４の方法。
【００３６】６．加水分解を過剰の水を用いてそして弗
化カリウムおよび／または弗化ナトリウムの存在下で行
うことを特徴とする、上記１−５の方法。
化カリウムおよび／または弗化ナトリウムの存在下で行
うことを特徴とする、上記１−５の方法。
【００３７】７．新規化合物である２,４−ジクロロ−
５−トリクロロメチル−ピリミジン。
５−トリクロロメチル−ピリミジン。
【００３８】８．新規化合物である２,４−ジフルオロ
−５−トリフルオロメチル−ピリミジン。
−５−トリフルオロメチル−ピリミジン。
【００３９】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 平４−261161（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−252777（ＪＰ，Ａ) Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉ ｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｖｏｌ．77 （Ｎｏ．１）ｐ1396−1399（1990) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 239/54 C07D 239/30 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) (54)【発明の名称】 ５−（トリフルオロメチル）−ウラシルの製造方法、並びに新規化合物類である２，４−ジクロ ロ−５−トリクロロメチル−ピリミジンおよび２，４−ジフルオロ−５−トリフルオロメチル− ピリミジン
Claims (3)
- 【請求項１】 ５−（トリフルオロメチル）−ウラシル
の製造方法において、 ａ）チミンを穏やかな条件下で塩素化して２,４−ジク
ロロ−５−メチル−ピリミジンを与え、 ｂ）これを激しい条件下でさらに塩素化して２,４−ジ
クロロ−５−トリクロロメチル−ピリミジンを与え、 ｃ）これを弗素化剤と反応させて２,４−弗素化された
および／または−塩素化された５−トリフルオロメチル
ピリミジン類を与え、そして ｄ）これらを加水分解にかける ことを特徴とする方法。 - 【請求項２】 新規化合物である２,４−ジクロロ−５
−トリクロロメチル−ピリミジン。 - 【請求項３】 新規化合物である２,４−ジフルオロ−
５−トリフルオロメチル−ピリミジン。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4222518.3 | 1992-07-09 | ||
| DE4222518A DE4222518A1 (de) | 1992-07-09 | 1992-07-09 | Verfahren zur Hertellung von 5-(Trifluormethyl)-uracil und die neuen Verbindungen 2,4-Dichlor-5-trichlormethyl-pyrimidin und 2,4-Difluor-5-trifluormethyl-pyrimidin |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0673023A JPH0673023A (ja) | 1994-03-15 |
| JP3046896B2 true JP3046896B2 (ja) | 2000-05-29 |
Family
ID=6462814
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5182202A Expired - Lifetime JP3046896B2 (ja) | 1992-07-09 | 1993-06-29 | ５−（トリフルオロメチル）−ウラシルの製造方法、並びに新規化合物類である２，４−ジクロロ−５−トリクロロメチル−ピリミジンおよび２，４−ジフルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5352787A (ja) |
| EP (1) | EP0579020B1 (ja) |
| JP (1) | JP3046896B2 (ja) |
| CA (1) | CA2099931A1 (ja) |
| DE (2) | DE4222518A1 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| GB9408270D0 (en) * | 1994-04-26 | 1994-06-15 | Zeneca Ltd | Chemical process |
| ATE207059T1 (de) * | 1995-01-30 | 2001-11-15 | Syngenta Ltd | Verfahren zur herstellung von 4,6-dichloro- pyrimidine |
| CA2199899C (en) * | 1996-03-26 | 2004-05-11 | Beat Schmidt | Process for the preparation of a 2-alkoxy-6-(trifluoro-methyl)pyrimidin-4-ol |
| DE19613861C2 (de) * | 1996-04-06 | 1999-08-19 | Claas Ohg | Landwirtschaftliche Ballenpresse |
| AU2006313123B2 (en) | 2005-11-09 | 2012-01-12 | Sagami Chemical Research Center | Nucleic acid base having perfluoroalkyl group and method for producing the same |
| DE102009006643A1 (de) | 2009-01-29 | 2010-08-05 | Saltigo Gmbh | Herstellung von halogenierten N-heteroaromatischen Polyhalogenderivaten |
| CN106892873B (zh) * | 2017-04-16 | 2019-11-15 | 内蒙古佳瑞米精细化工有限公司 | 一种5-三氟甲基尿嘧啶的制备方法 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2937171A (en) * | 1958-06-13 | 1960-05-17 | Du Pont | Process for obtaining fluorinated organic compounds |
| US3324126A (en) * | 1963-08-07 | 1967-06-06 | Univ Kansas State | Production of 5-trifluoromethyluracil |
| US3201387A (en) * | 1963-09-18 | 1965-08-17 | Heidelberger Charles | 5-trifluoromethyluracil, derivatives thereof, and processes for preparing the same |
| US3314955A (en) * | 1964-02-11 | 1967-04-18 | Olin Mathieson | Process for providing 2, 4, 6-trifluoropyrimidine |
| NL134419C (ja) * | 1964-03-10 | |||
| DE1670780A1 (de) * | 1966-12-16 | 1970-12-23 | Bayer Ag | Fluorpyrimidine |
| US3580913A (en) * | 1968-06-17 | 1971-05-25 | American Cyanamid Co | Process for preparing substituted-6-trifluoromethyluracils |
| US3869457A (en) * | 1968-06-17 | 1975-03-04 | American Cyanamid Co | 2,3,5-substituted-6-trifluoromethyl-1,3-diazin-4-ones |
| DE2659694A1 (de) * | 1976-12-31 | 1978-07-13 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von substituierten chlorpyrimidinen |
| US4299961A (en) * | 1980-01-07 | 1981-11-10 | Pcr, Incorporated | 2,4,5 Trifluoro pyrimidine and process for preparing |
| JPS58174372A (ja) * | 1982-03-09 | 1983-10-13 | Sagami Chem Res Center | ５−トリフルオロメチルジヒドロウラシル誘導体 |
| DE3431698A1 (de) * | 1984-08-29 | 1986-03-13 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 5,5-dichlor-4,5-dihydro-6-hydroxy-2-trichlormethyl-pyrimidin-4-on, ein verfahren zu seiner herstellung und seine verwendung |
| DE3441935A1 (de) * | 1984-11-16 | 1986-05-28 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von 2,4-dihydroxypyrimidinen |
-
1992
- 1992-07-09 DE DE4222518A patent/DE4222518A1/de not_active Withdrawn
-
1993
- 1993-06-28 EP EP93110267A patent/EP0579020B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-28 DE DE59308017T patent/DE59308017D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-06-29 JP JP5182202A patent/JP3046896B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-02 US US08/086,696 patent/US5352787A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-07-06 CA CA002099931A patent/CA2099931A1/en not_active Abandoned
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｖｏｌ．７７（Ｎｏ．１）ｐ１３９６−１３９９（１９９０） |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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| EP0579020A1 (de) | 1994-01-19 |
| JPH0673023A (ja) | 1994-03-15 |
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