JP3002541B2 - 化学反応制御用装置およびその製造方法ならびに化学反応制御方法 - Google Patents

化学反応制御用装置およびその製造方法ならびに化学反応制御方法

Info

Publication number
JP3002541B2
JP3002541B2 JP6507297A JP50729793A JP3002541B2 JP 3002541 B2 JP3002541 B2 JP 3002541B2 JP 6507297 A JP6507297 A JP 6507297A JP 50729793 A JP50729793 A JP 50729793A JP 3002541 B2 JP3002541 B2 JP 3002541B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
reaction
chamber
chemical reaction
substrate
reagent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP6507297A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH07508928A (ja
Inventor
ノースラップ，エム・アレン
ホワイト，リチャード・エム
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
University of California
Original Assignee
University of California
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by University of California filed Critical University of California
Publication of JPH07508928A publication Critical patent/JPH07508928A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP3002541B2 publication Critical patent/JP3002541B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L7/00—Heating or cooling apparatus; Heat insulating devices
    • B01L7/52—Heating or cooling apparatus; Heat insulating devices with provision for submitting samples to a predetermined sequence of different temperatures, e.g. for treating nucleic acid samples
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
    • B01F31/00—Mixers with shaking, oscillating, or vibrating mechanisms
    • B01F31/80—Mixing by means of high-frequency vibrations above one kHz, e.g. ultrasonic vibrations
    • B01F31/86—Mixing by means of high-frequency vibrations above one kHz, e.g. ultrasonic vibrations with vibration of the receptacle or part of it
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
    • B01F33/00—Other mixers; Mixing plants; Combinations of mixers
    • B01F33/30—Micromixers
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J19/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J19/0093—Microreactors, e.g. miniaturised or microfabricated reactors
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L3/00—Containers or dishes for laboratory use, e.g. laboratory glassware; Droppers
    • B01L3/50—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes
    • B01L3/502—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures
    • B01L3/5027—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip
    • B01L3/502707—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip characterised by the manufacture of the container or its components
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L3/00—Containers or dishes for laboratory use, e.g. laboratory glassware; Droppers
    • B01L3/50—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes
    • B01L3/502—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures
    • B01L3/5027—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip
    • B01L3/50273—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip characterised by the means or forces applied to move the fluids
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L7/00—Heating or cooling apparatus; Heat insulating devices
    • B01L7/52—Heating or cooling apparatus; Heat insulating devices with provision for submitting samples to a predetermined sequence of different temperatures, e.g. for treating nucleic acid samples
    • B01L7/525—Heating or cooling apparatus; Heat insulating devices with provision for submitting samples to a predetermined sequence of different temperatures, e.g. for treating nucleic acid samples with physical movement of samples between temperature zones
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N29/00—Investigating or analysing materials by the use of ultrasonic, sonic or infrasonic waves; Visualisation of the interior of objects by transmitting ultrasonic or sonic waves through the object
    • G01N29/02—Analysing fluids
    • G01N29/022—Fluid sensors based on microsensors, e.g. quartz crystal-microbalance [QCM], surface acoustic wave [SAW] devices, tuning forks, cantilevers, flexural plate wave [FPW] devices
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N35/00—Automatic analysis not limited to methods or materials provided for in any single one of groups G01N1/00 - G01N33/00; Handling materials therefor
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00781—Aspects relating to microreactors
    • B01J2219/00819—Materials of construction
    • B01J2219/00824—Ceramic
    • B01J2219/00828—Silicon wafers or plates
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00781—Aspects relating to microreactors
    • B01J2219/00819—Materials of construction
    • B01J2219/00831—Glass
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00781—Aspects relating to microreactors
    • B01J2219/00873—Heat exchange
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00781—Aspects relating to microreactors
    • B01J2219/00889—Mixing
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00781—Aspects relating to microreactors
    • B01J2219/00891—Feeding or evacuation
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00781—Aspects relating to microreactors
    • B01J2219/00925—Irradiation
    • B01J2219/0093—Electric or magnetic energy
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00781—Aspects relating to microreactors
    • B01J2219/00925—Irradiation
    • B01J2219/00932—Sonic or ultrasonic vibrations
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00781—Aspects relating to microreactors
    • B01J2219/00925—Irradiation
    • B01J2219/00934—Electromagnetic waves
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00781—Aspects relating to microreactors
    • B01J2219/0095—Control aspects
    • B01J2219/00952—Sensing operations
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2300/00—Additional constructional details
    • B01L2300/18—Means for temperature control
    • B01L2300/1805—Conductive heating, heat from thermostatted solids is conducted to receptacles, e.g. heating plates, blocks
    • B01L2300/1827—Conductive heating, heat from thermostatted solids is conducted to receptacles, e.g. heating plates, blocks using resistive heater
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2400/00—Moving or stopping fluids
    • B01L2400/04—Moving fluids with specific forces or mechanical means
    • B01L2400/0403—Moving fluids with specific forces or mechanical means specific forces
    • B01L2400/0406—Moving fluids with specific forces or mechanical means specific forces capillary forces
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2400/00—Moving or stopping fluids
    • B01L2400/04—Moving fluids with specific forces or mechanical means
    • B01L2400/0403—Moving fluids with specific forces or mechanical means specific forces
    • B01L2400/0433—Moving fluids with specific forces or mechanical means specific forces vibrational forces
    • B01L2400/0436—Moving fluids with specific forces or mechanical means specific forces vibrational forces acoustic forces, e.g. surface acoustic waves [SAW]
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L9/00—Supporting devices; Holding devices
    • B01L9/52—Supports specially adapted for flat sample carriers, e.g. for plates, slides, chips
    • B01L9/527—Supports specially adapted for flat sample carriers, e.g. for plates, slides, chips for microfluidic devices, e.g. used for lab-on-a-chip
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N35/00—Automatic analysis not limited to methods or materials provided for in any single one of groups G01N1/00 - G01N33/00; Handling materials therefor
    • G01N2035/00178—Special arrangements of analysers
    • G01N2035/00237—Handling microquantities of analyte, e.g. microvalves, capillary networks
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N35/00—Automatic analysis not limited to methods or materials provided for in any single one of groups G01N1/00 - G01N33/00; Handling materials therefor
    • G01N2035/00465—Separating and mixing arrangements
    • G01N2035/00534—Mixing by a special element, e.g. stirrer
    • G01N2035/00554—Mixing by a special element, e.g. stirrer using ultrasound
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2291/00—Indexing codes associated with group G01N29/00
    • G01N2291/02—Indexing codes associated with the analysed material
    • G01N2291/024—Mixtures
    • G01N2291/02466—Biological material, e.g. blood
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2291/00—Indexing codes associated with group G01N29/00
    • G01N2291/02—Indexing codes associated with the analysed material
    • G01N2291/025—Change of phase or condition
    • G01N2291/0256—Adsorption, desorption, surface mass change, e.g. on biosensors
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2291/00—Indexing codes associated with group G01N29/00
    • G01N2291/04—Wave modes and trajectories
    • G01N2291/042—Wave modes
    • G01N2291/0421—Longitudinal waves
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N35/00—Automatic analysis not limited to methods or materials provided for in any single one of groups G01N1/00 - G01N33/00; Handling materials therefor
    • G01N35/10—Devices for transferring samples or any liquids to, in, or from, the analysis apparatus, e.g. suction devices, injection devices
    • G01N35/1079—Devices for transferring samples or any liquids to, in, or from, the analysis apparatus, e.g. suction devices, injection devices with means for piercing stoppers or septums
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S73/00—Measuring and testing
    • Y10S73/04—Piezoelectric

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Clinical Laboratory Science (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Acoustics & Sound (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Apparatus Associated With Microorganisms And Enzymes (AREA)
  • Automatic Analysis And Handling Materials Therefor (AREA)
  • Physical Or Chemical Processes And Apparatus (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 関連出願 この出願は、プレートモードの超音波センサのため
の、1990年１月18日出願の連続番号07/467,412、米国特
許第5,129,261号、および今は放棄された1988年２月29
日出願の出願連続番号07/162,193に関連する。これらの
出願の開示全体を引用によりここに援用する。
発明の背景 この発明は一般的には、化学反応制御、生成物および
反応物操作、関与する反応物および結果として得られる
生成物の検出に関し、より特定的には、反応のパラメー
タの精密な制御を伴なうマイクロスケールの化学反応を
行なう集積マイクロファブリケーション器具に関連す
る。器具によって制御される反応のパラメータは温度、
圧力、反応物の濃度、入射光の強度または周波数、電磁
波、または超音波圧力波圧力波などであるかもしれな
い。
「集積マイクロファブリケーション」という用語はこ
こでは、半導体マイクロエレクトロニクスのバッチ生産
のために用いられるすべてのプロセス、およびLIGAのよ
うなすべての関連するマイクロファブリケーションプロ
セスを呼ぶために用いられる（R.S.ミュラー（Mulle
r）、R.T.ハウ（Howe）、S.D.センチュリア（Senturi
a）、R.L.スミス（Smith）、およびR.M.ホワイト（Whit
e）編「マイクロセンサズ（MICROSENSORS）」、IEEEプ
レス（IEEE Pres）、472頁、1990年を参照されたい）。
マイクロファブリケーション手法は、スパッタリング、
電着、減圧蒸着めっき、フォトリソグラフィー、および
エッチングを含むがそれらに限定されるものではない。
マイクロファブリケーション装置は通常は、シリコンま
たはガリウム砒素のような結晶半導体基板上に形成され
る。結晶材料はある利点を有するものの、ガラスまたは
あるポリマーのような非結晶材料が用いられてもよい。
エッチングされた表面は一般的には結晶面であるため結
晶装置の形状は精密に制御することができ、結晶材料は
上昇温度での融合のようなプロセス、またはフィールド
がアシストされる方法（マロリーボンディング（Mallor
y Bonding））によってボンディングされてもよい。半
導体材料は、電子回路が従来の集積回路作製手法を用い
てシステムに集積されてもよいという利点を提供するも
のの、石英またはガラスのような半導体でない材料が用
いられてもよい。
モノリシックマイクロファブリケーション手法は、マ
イクロリットルないしナノリットル量の固体、液体およ
びガスのためのポンプ、バルブ、ヒータ、ミキサおよび
種検出器を含む、電気的、機械的、電気機械的、光学
的、化学的および熱的装置の生産を可能にする。マイク
ロスケールのセンサは光波ガイドプローブおよび超音波
たわみ波センサを含む。これらの装置を単一のシステム
に集積することによってリアクタベースの分析器具のバ
ッチ生産が可能となる。集積マイクロ器具は、生物医学
的および環境的診断、ならびに生物工学的プロセスおよ
び検出を行なうために、生化学、無機、または有機化学
反応に適用されてもよい。
このような集積マイクロファブリケーション装置は、
バッチ量で、高精度かつ低いコストで製造することがで
き、それによって、再利用可能および／または使い捨て
の単一使用目的の装置を実用的なものにする。代替的に
は、器具は、数多くの関連する反応を同時に平行して行
なうように動作する反応器具の配列を含んでもよい。こ
のような器具の操作は容易に自動化され、さらにオスト
を削減する。分析がインシトゥで行なうことができるた
め、汚染の可能性は非常に低い。このような装置は本来
大きさが小さいため、加熱および冷却は極めて速やかに
なされることができ、装置は必要とする動力が非常に小
さくてすむことが可能である。このような装置は、バッ
テリによって、または電磁結合、容量結合、誘導結合、
または光結合によって動力を供給されてもよい。
体積が小さいことと、体積に対する表面積の比が大き
いこととは、マイクロファブリケーションの反応器具に
反応のパラメータの高いレベルの制御を提供する。ヒー
タはサイクルまたはランプする温度を発生してもよく、
配座構造における音響化学的および音響物理的変化は超
音変換器によって発生されてもよく、重合は入射光放射
線によって発生されてもよい。
合成反応、および特にパラメラーゼ連鎖反応（PCR）
のような合成連鎖反応は、マイクロファブリケーション
の反応器具に特によく適合する。PCRは、106ないし109
の因数によって、有機体のDNA（またはRNA）の単一の分
子を選択的に増幅することができる。十分に確立された
この手順は、元のDNA標的分子、特定のDNAプライマー、
デオキシヌクレオチドトリホスフェート、ならびにDNA
ポリメラーゼ酵素および共同因子が存在する状態で、加
熱（変性させること）および冷却（アニールすること）
のサイクルの繰返しを必要とする。各サイクルは二重の
標的DNA配列を生じさせ、それは標的配列の指数累積と
なる。PCRに基づく技法は、環境的および産業的汚染物
質の識別、医学的および法的診断、ならびに生物学的リ
サーチを含むさまざまな分析に適用されてきた。
手順は、（１）標的DNA分子を粗抽出液に放出するた
めの、標本の処理；（２）酵素、緩衝剤、デオキシリボ
ヌクレオチドトリホスフェート（dNTPS）、およびオリ
ゴヌクレオチドプライマーを含む水溶液の添加；（３）
２つまたは３つの温度（たとえば、90−96、72、および
37−55℃）間での反応混合物の熱サイクル；および
（４）増幅されたDNAの検出を含む。信号を発生するお
よび／または表面を結合するプライマーを組入れるか、
またはたとえば電気泳動またはクロマトグラフィーを介
して、反応生成物を精製する、中間ステップが導入され
てもよい。標準的なPCR実験技法に伴なう問題は、試薬
を１つの容器から別の容器へ移す間に、前の実験からの
もののような外来性のDNAの単一の汚染分子または他の
汚染物質の導入によって、PCR反応が汚染されまたは阻
害されるかもしれないという点である。
PCR反応容量は現在は、典型的には50マイクロリット
ルのオーダーにある。熱サイクルは典型的には、標本を
第１の温度に加熱することと、標本を第１の温度に維持
することと、標本を第２のより低い温度に冷却すること
と、温度をそのより低い温度に維持することとからな
る。標本が加熱される速度は一般的には、標本への熱の
移動速度よりむしろヒータによって制限される。現在、
熱サイクルの４つの段階の各々はおおよそ１分を要し、
20ないし40の完全な熱サイクルに必要な時間はゆえに約
１ないし３時間である。サイクル時間はPCR反応を毛細
管で行なうことによって短絡されてきた（C.T.ウィッタ
ー（Wittwer）、G.C.フィルモア（Fillmore）、および
D.J.ガーリング（Garling）の「分析生化学（Analytica
l Biochemistry）」、186、328〜331頁（1990年）を参
照されたい）。管を加熱するのには、高出力の加熱器が
用いられる。約10マイクロリットルの標本容量が最も薄
い毛細管に入れられた。各サイクルは加熱ステップと待
機期間と冷却ステップと別の待機期間とからなり、各ス
テップは約15秒を要した。
PCR反応は試薬の熱サイクルを必要とするが、精密な
温度制御、および／または速やかな熱サイクル、熱ラン
プ、または時間に伴なう試薬の任意の他の温度変化（こ
れ以降、温度プログラミングと呼ばれる）から利益を得
る、いかなる反応もこの発明のマイクロファブリケーシ
ョンの反応器具に十分適合する。
この発明の目的はゆえに集積マイクロファブリケーシ
ョンリアクタを提供することである。
この発明の別の目的は、無機的、有機的、および生化
学的反応のための、さらに特定的には診断のための、リ
アクタベースの器具を提供することである。
この発明の別の目的は、反応パラメータの高精度制御
を備えるリアクタを提供することである。
この発明の別の目的は、高精度の温度制御を備えるリ
アクタを提供することである。
この発明の別の目的は、速やかな高精度の熱サイク
ル、熱ランプまたは熱プログラミングを備えるリアクタ
を提供することである。
この発明の別の目的は、完備された、つまり工場から
試薬を含んで出荷され、それにより汚染に対する影響の
受けやすさを最小限にする、閉じたシステムリアクタを
提供することである。
この発明の別の目的は、低コストの反応および／また
は検出システムを提供することである。
この発明の別の目的は、入射電磁放射線によって動力
供給されてもよい、インシトゥ反応のための器具を提供
することである。
この発明の別の目的は、並列または直列で動作するマ
イクロファブリケーションの反応チャンバの配列を提供
することである。
この発明のさらなる目的および利点は、この後の説明
で述べられ、一部分はその説明から明らかとなり、また
はこの発明の実施によって理解されるであろう。この発
明の目的および利点は、請求の範囲に特に指摘される手
段および組合せによって認識され、得られるであろう。
発明の概要 この発明はマイクロファブリケーションの環境におけ
るインシトゥの化学反応のための器具に向けられる。マ
イクロ器具に典型的な小さな寸法は速やかなサイクル時
間を促進するため、この器具は高精度の熱サイクルを必
要とする生化学反応、特にPCRのようなDNAに基づく操作
にとって特に有利である。
この発明の化学反応制御用装置は、１つの局面におい
ては、化学反応を制御するための集積された装置であっ
て、基板の壁部よって構成される、試薬を含むための試
薬チャンバと、前記化学反応のパラメータを操作するた
めの操作手段と、低応力材料からなり、前記試薬チャン
バの別の壁部を形成する境界層とを備え、前記環境層は
第１の熱伝導性を有し、前記基板は前記第１の熱伝導性
よりも大きい第２の熱伝導性を有する材料から形成され
る。
集積された前記エレメントのうちの１つは、たとえ
ば、前記第１の試薬チャンバの境界にあるラム波変換
器、超音波変換器、電磁放射変換器、前記第１の試薬チ
ャンバを加熱するための手段、曲げ波センサ、前記第１
の試薬チャンバの内容物を攪拌するための手段、および
前記第１の試薬チャンバの境界と前記装置の外面との間
に配置されるエラストマのウインドウからなるグループ
から選択される装置を含む。ここで、曲げ波センサと
は、曲げ波が伝播する薄膜によって構成されるセンサを
意味し、曲げ波とは、面に垂直な方向に曲がる膜によっ
て伝播する波をいう。
前記低応力材料としては、たとえば低応力窒化シリコ
ンが用いられる。
また、この発明の化学反応制御用装置は、他の局面に
おいては、化学反応を制御し、前記化学反応により１組
の試薬から生成物を生成するための装置であって、微細
に形成された集積エレメントを含み、該集積エレメント
は、前記試薬を含むために複数個配列されたチャンバ
と、前記複数個のチャンバを相互接続する複数のチャネ
ルと、前記複数のチャネルを介して前記複数のチャンバ
の間で前記１組の試薬を送るための試薬移送手段とを含
む。
前記試薬移送手段は、本発明の好ましい実施例におい
ては前記複数のチャンバのうちの第１のチャンバに配置
される前記１組の試薬を前記複数個のチャンバの第２の
チャンバに繰返し送り、かつ前記複数個のチャンバの前
記第２のチャンバに配置される前記１組の試薬を前記複
数個のチャンバの前記第１のチャンバに繰返し送るため
の手段を含む。
また、本発明のさらに好ましい実施例においては、入
力チャネルと出力チャネルとをさらに含み、前記１組の
試薬のサブセットは前記入力チャネルを介して前記装置
に連続的に導入され、前記生成物は前記出力チャネルを
介して前記装置から連続的に取出される。
本発明の化学反応制御用装置の製造方法は、基板上に
化学反応を制御するための装置を製造するための方法で
あって、基板を設けるステップと、前記基板をエッチン
グして反応チャンバを形成するステップと、前記反応チ
ャンバの薄膜壁に隣接する前記基板上に抵抗加熱素子を
配置するステップとを含む。
本発明の製造方法の好ましい実施例においては、前記
基板をエッチングして試薬チャンバを形成するステップ
と、前記基板をエッチングして前記試薬チャンバから前
記反応チャンバへの通路を形成するステップとをさらに
含む。
本発明の化学反応制御用装置は、さらに他の局面にお
いては、基板の側壁によって構成される内周側壁と、前
記基板の主表面に形成された水平壁とによって囲まれ
た、内部で化学反応を生じさせるためのチャンバと、前
記水平壁の外部表面に形成された、前記化学反応のパラ
メータを操作するための、前記チャンバの内容物を加熱
するための手段とを含み、前記加熱するための手段は、
前記チャンバにおいて所定の温度シーケンスを生じさせ
るよう動作可能である。
本発明の化学反応制御用装置は、さらに他の局面にお
いては、基板の主表面に開口するように該基板よって設
けられたキャビティの内周側壁と、前記基板の主表面に
形成された水平壁とによって囲まれた、内部で化学反応
を生じさせるためのチャンバを含み、前記水平壁は前記
内周側壁の熱伝導性よりも低い熱伝導性を有し、さら
に、前記水平壁の外部表面に微細に形成された、前記化
学反応を操作するための超音波変換器を含む。
本発明の化学反応制御用装置は、さらに他の局面にお
いては、基板の側壁によって構成される内周側壁と、少
なくとも一方が、前記内周側壁よりも薄くかつ前記前記
内周側壁よりも低い熱伝導率を有する、頂部壁および底
部壁とにより囲まれた、化学反応が中で生じ得るキャビ
ティを有する反応チャンバと、前記基板に形成された、
化学試薬を含むための複数の試薬チャンバと、前記基板
に形成された、前記複数の試薬チャンバと前記反応チャ
ンバとの間において流体を通じさせるための複数のチャ
ネルと、前記基板上において微細に形成され、試薬を前
記複数の試薬チャンバから前記反応チャンバへ前記チャ
ネルを介して運搬するためのポンプ手段と、前記基板の
前記側壁から実質的に熱分離されるように、前記頂部壁
および前記底部壁のうちの少なくとも一方の壁の外部表
面において微細に形成された、前記反応チャンバ内にお
いて試薬を加熱するための加熱手段と、前記頂部壁およ
び前記底部壁のうちの少なくとも一方の壁の外部表面に
おいて微細に形成された、前記反応チャンバ内において
試薬を攪拌するための変換器とを備えている。
本発明の化学反応制御用装置は、さらに他の局面にお
いては、サンプルにおいて予め選択されたポリヌクレオ
チドを増幅するための装置であって、１つの基板を含
み、前記基板は、サンプル入口ポートと、マイクロリッ
トル〜ピコリットル容量のためのフローシステムとを規
定し、前記フローシステムは、前記入口ポートから延び
るサンプルフローチャネルと、前記フローチャネルとの
間合で流体を運搬するように連通するポリヌクレオチド
増幅反応チャンバとを含み、前記増幅反応チャンバと前
記チャネルとは寸法が異なり、前記基板はさらに、前記
フローシステムとの間で流体を運搬するように連通する
流体出口ポートと、前記フローシステムとの間で流体を
運搬するように連通する試薬チャンバと、前記増幅反応
チャンバの内容物を加熱するよう構成される加熱器と、
前記増幅反応チャンバの内容物を熱サイクル化し、それ
によって、各サイクルにおいて、予め選択されたポリヌ
クレオチドの増幅を可能にするように温度を制御するた
めの、前記加熱器に結合される手段とを規定する。
本発明の化学反応制御方法は、ポリヌクレオチド増幅
反応を行なうことにより、サンプルにおいて予め選択さ
れたポリヌクレオチドを増幅するための方法であって、 （ｉ） 固体基板を含む装置を設けるステップを含み、 前記固体基板は、サンプル入口ポートと、マイクロリ
ットル〜ピコリットルの容量のためのフローシステムと
を規定し、 前記フローシステムは、前記入口ポートから延びるサ
ンプルフローチャネルと、前記フローチャネルとの間で
流体を運搬するよう連通するポリヌクレオチド増幅反応
チャンバとを含み、前記反応チャンバと前記チャネルと
は寸法が異なり、 前記固体基板はさらに、前記フローシステムとの間で
流体を送るよう連通する流体出口ポートと、前記フロー
システムとの間で流体を運搬するよう連通する試薬チャ
ンバと、前記増幅反応チャンバの内容物を加熱するよう
に構成される加熱器と、前記反応チャンバの内容物を熱
調整し、それによって、前記予め選択されたポリヌクレ
オチドの増幅を可能にするよう温度を制御するための、
前記加熱器に結合される手段とを規定し、 前記方法はさらに、 （ii） 前記入口ポートと前記フローシステムと前記試
薬チャンバとを介し、前記反応チャンバに、インビトロ
のポリヌクレオチド増幅反応に必要なサンプルポリヌク
レオチドおよび試薬を運搬するステップと、 （iii） 前記ポリヌクレオチドの増幅を可能にするよ
うに前記反応チャンバの内容物を熱制御するステップと
を備えている。
本発明の化学反応分析用装置は、化学反応が中で生じ
得る小型化された反応チャンバと、前記反応チャンバに
接続される試薬チャンバと、前記反応チャンバ内にて反
応物を加熱するよう構成される加熱器と、前記加熱器に
結合され、前記反応チャンバ内における反応の温度を制
御するよう構成される温度コントローラ手段と、化学反
応の進行を判断する反応分析手段とを含み、前記反応チ
ャンバと、前記試薬チャンバと、前記加熱器と、前記温
度コントローラ手段と、前記反応分析手段とは、１つの
基板上に形成される。
図面の簡単な説明 組込まれて明細書の一部を構成する添付の図面はこの
発明の好ましい実施例を概略的に示し、以下に与えられ
る好ましい実施例の一般的な説明とともに、この発明の
原理を説明する。
図１は、動力源／制御装置にマウントされるこの発明
の反応器具の内部の見える斜視図を示す。
図２は、この発明の反応器具の概略図である。
図３は、この発明の反応チャンバの断面図を示す。
図４（ａ）から図４（ｆ）にかけては、この発明の反
応チャンバの作製の段階の断面図を示す。
図５は、圧電性の接地面層下の反応チャンバ（破線の
輪郭線）の上面図である。
図6aは、静的な底面および側面に押されて導管を通る
流体のための典型的な流速プロファイルフィールドを示
し、図6Bは、たわみ波ポンプによって導管を通ってポン
プで供給される流体のための流速プロファイルを示す。
図７は、この発明のマイクロファブリケーションの反
応チャンバにおけるHIV遺伝子配列の増幅を立証するゲ
ル電気泳動結果を示す。
好ましい実施例の説明 この発明のマイクロ器具は、マイクロリットルないし
ピコリットルの標本での反応物および生成物操作ならび
に検出を行なう集積マイクロファブリケーションのコン
ポーネントを有する。適当なマイクロファブリケーショ
ン装置の選択および集積によって、PCRに基づく診断の
ための精密かつ信頼性のある反応および分析器具が実現
される。
器具は幅広いさまざまな異なる形態で作製されてもよ
い。多くのマイクロ器具は単一のウェハ上に製造されて
もよく、並行して働いて、コントロールと同時にいくつ
かの対象とする薬剤の処理および分析を可能にすること
ができる。各々が完全なマイクロ器具である、個別の小
さな使い捨てのダイが作製されてもよい。装置は、器具
を通る試薬の継続的な流れを可能にするよう作製されて
もよい。試薬が皮下注射針によってマイクロ器具に挿入
されるよう、マイクロ器具の試薬貯蔵部は薄いシリコン
ゴムの壁部を有してもよい。代替的には、患者に針を刺
すことができ、血液標本または任意の他のタイプの体液
が直接器具に入るよう、針がマイクロ器具に組入れられ
てもよい。組入れられた針は植物および動物から体液を
抽出するのにさらに用いられることができる。試薬はさ
らに、工場で、ピペット、修正されたインクジェット印
字プロセス、または他の手段によって、マイクロ器具に
入れられてもよい。試薬は、凍結乾燥されるか、もしく
は乾燥されるか、またはチャンバに予め保存されてもよ
い。
検出信号は、（フィードバックを用いてもよい）結果
解釈および制御機構がマイクロ器具にその一部として含
まれ得るように、集積マイクロエレクトロニクス装置に
よって処理され記憶されてもよい。マイクロ器具は小さ
な動力しか必要としないため、そのようなシステムは、
入射電磁放射、低電圧バッテリ、またはオンボード光電
池によって電気エネルギに変換される入射光放射によっ
て動力を与えられることが可能である。
マイクロ器具のコンポーネントは、試薬を保持するた
めの貯蔵部と、攪拌機およびミキサと、変性およびアニ
ールのサイクルを行なうヒータと、ポンプと、試薬を判
別する光センサおよび／または電気機械的センサと、試
薬分離器とを含んでもよい。マイクロヒータは、上にパ
ターニングされたポリシリコンのような材料からなり、
マイクロ構成の必要不可欠な部分を作る、抵抗性ヒータ
でもよい。マイクロポンプはラム波装置（米国特許第5,
006,749号、R.M.ホワイト、1991年を参照されたい）、
電動ポンプ、または他のマイクロファブリケーションの
ポンプ構造であってもよい。マイクロ検出器具は、マイ
クロファブリケーションの光源および検出器（たとえ
ば、LEDまたはダイオードレーザおよび検出器）を利用
する、蛍光に基づく光ファイバ分光器；ラム波センサ
（1990年１月18日出願の連続番号07/467,412、米国特許
第5,129,261号、および1991年10月10日出願の出願連続
番号07/775,631を参照されたい）；表面プラスモン共
振、または固定化された生化学製品を伴なう他のプロセ
スによる、生化学分子の電気化学検出；電気化学感知装
置；または他の適当な検出方法であってもよい。反応促
進、生成物分離、および種の検出のために、装置のコン
ポーネントに表面処理が適用されてもよい。表面処理
は、シラノールを基剤とした誘導体化のような数多くの
周知の手順、または他の適当な処理に基づいてもよい。
化学種分離器は毛細管またはゲル内のいずれでもマイク
ロ電気泳動を利用することができ、または他の適当な方
法に基づくこともできる。
この発明の１つの実施例はポリメラーゼ連鎖反応（PC
R）を行なう。微量の試薬とPCR技法の特定の反応順序と
が、この発明の利点を好ましく利用する。集積マイクロ
システムは、さまざまな標本の非常に速やかなインシト
ゥ分析および生成のための、高度に自動化され小型化さ
れた分析器具を提供する。集積マイクロファブリケーシ
ョンのPCR器具は、温度の精密な制御、蒸発、わずかな
容量の試薬送出、生成物分離、単離および検出でもっ
て、インシトゥで多くの反応および操作を行なうことが
できる。このように高度に自動化された技法は、生物医
学的（たとえばヒトゲノム計画）；環境的（たとえば汚
染物質識別）；産業的（たとえば生物工学）；および法
的適用のための、DNAに基づく技法の使用を大きく促進
するはずである。PCR器具の発展において、適用される
原理と解決される問題とは、他の化学反応、分析、およ
び合成、特に他の生化学反応、分析および合成に当然適
用されるであろう。
マイクロ装置におけるPCRは、さまざまな標的種の診
断的検出、または遺伝子工学におけるPCR生成物の使用
に至る、一連の操作におけるほんの１段階であってもよ
い。反応をインシトゥで増大させるために、この後に記
載されるような物理的および化学的処理をマイクロ装置
ベースの処理の前PCR段階および後PCR段階にさらに組込
んでもよい。PCRを介する増幅は、さらに促進される
か、または他の化学物質の検出のために用いられてもよ
い、生成物を生じる。PCR生成物の生成の前および後
の、マイクロ装置を介しての生物細胞および試薬の物理
的および科学的制御は、DNAに基づくプロセスおよび分
析の、考えられる適用の数を増大させる。
標的細胞または微生物の前PCR操作はこの発明のマイ
クロ装置でもって達成可能である。たとえば、溶解を通
して細胞成分を分裂させ暴露させるために、およびDNA
および蛋白質のような大きいまたは長い連鎖分子を二次
構造の分裂を介して解くために、超音波が用いられても
よい。細胞溶解は電気的または化学的に誘発されてもよ
い。細胞および細胞の内容を操作するために、マイクロ
器具の他のチャンバからの試薬を攪拌および／または混
合することによる化学処理のように、超音波および表面
化学処理を用いてもよい。パラフィンが包埋された固定
化された細胞からDNAを抽出することを容易にするため
に、微粒子を攪拌することに関連してマイクロスケール
の音波処理がたとえば用いられてきた（M.J.ヘラー（He
ller）、L.J.バーガート（Burgart）、C.J.テン アイ
ク（Ten Eyck）、M.E.アンダーソン（Anderson）、T.C.
グレーナー（Greiner）、およびR.A.ロビンソン（Robin
son）、「バイオテクニークス（Biotechniques）」11、
＃３、1991年、372〜377頁）。マイクロ装置の固有の特
性に依存する、これと同様の手法を用いて、PCRおよび
その後の技法のために、完全な細胞、微生物、組織、お
よび他の分析標本を処理してもよい。
マイクロ装置による、考えられる後PCR処理もさらに
数多くある。さらなる生物高学的操作および分析をさら
に進めるのに、PCRはしばしば装置の考えられる適用の
必要不可欠な部分であることは注目されるべきである。
PCRが行なわれれば、後PCR操作は無数の可能な、マイク
ロ装置に基づくDNA分析および処理に至り得る。そのよ
うな分析の２、３の例としては、標的種の大規模および
小規模DNA配列、細胞型の分類、DNAプローブを伴なうPC
R生成物の分析、DNA組換え、DNAフィンガープリンティ
ング、DNAクローニング、細胞クローニング、遺伝子の
物理的マッピング、遺伝子ベクトルの組込み、遺伝子療
法、生物工学的プロセスの処理および試験、ならびにDA
Nライブラリーの維持がある。そのような分析は、蛋白
質または他の化合物のような所望される生成物を作るよ
う、細胞または他の生物学的実体を生成するために、DN
Aをベクトルとして使用するに至るかもしれないし、ま
たは治療や他の生物工学的プロセスにおいて使用するた
めのDNAを生成するために用いられてもよい。
PCR生成物は、プラスミドのような遺伝子工学ベクト
ルに組込まれるようにさらに操作されてもよい。ベクト
ルはこの後、所望される化合物の生成のための標的細胞
に組込まれてもよい。標的セルまたは部分および試薬は
装置の貯蔵部に貯蔵されて、適当な物理的／化学的条件
が確立されたときにベクトルに照射されるために放出さ
れてもよい。１つの他の考えられる適用は、直接的な遺
伝子療法または操作のための、PCR生成物のインシトゥ
（インビトロまたはインビボ）放出であろう。（１本鎖
または２本鎖）PCR生成物の直接DNA配列は、独自の温
度、酵素、または他の分離機構および検出方法を用いて
達成可能であり、それらはすべてマイクロ装置に組込ま
れることができる。
検出ウインドウ、反射および吸収面、光源および他の
光学成分がマイクロ装置器具に作製され集積されて、光
検出能力を提供してもよい。反応の状態は、光ウインド
ウを通して試薬を照明し、吸収および／またはルミネセ
ンスを測定することによってモニタされてもよい。半導
体面の間に透明材料の平面を堆積することによって、ま
たはウェハの少なくとも１つが透明な表層を有する２つ
のウェハをともにボンディングすることによって、導波
路が作製されてもよい。導波路の光路は構成表面に平行
である。代替的に、光路が構成表面の法線ベクトルに平
行であるウインドウが、標準的なパターニング技法を用
いて構成されてもよい。データ分析は、電子的または光
学的出力を与えてもよいオンボードエレクトロニクスで
もって達成可能である。
PCR生成物、標的DNA配列、または合成アナログの、マ
イクロ装置における分析は、マイクロファブリケーショ
ンの電気的および機械的マシンの操作能力でもって達成
可能である。たとえば、PCR生成物を検出または立証す
るのに、予め定められるDNA配列（プローブ）の二次元
整列を用いてもよく、その後に続くそれらの分析はマイ
クロ装置を用いて達成することができる。
図１に示されるように、この発明の実施例20は動力源
／制御システム100の凹部105上に示される。皮下注射針
110は、標本をシリコンゴムウインドウ120を通して反応
器具20に挿入するように示される。反応は、図２に示さ
れるような、器具20のコイルLCLと電磁コイル130との間
のような誘導結合によって；コンデンサC3のプレートと
プレート140aおよび140bとの間のような容量結合によっ
て；および器具20の共振回路（図示せず）と無線周波数
アンテナ135との間の誘導結合によって、制御され動力
を与えられる。
この発明の好ましい実施例20の概略図が図２に示され
る。３つの試薬チャンバ10、12および14は反応物を含
む。１つのチャンバ10はDNAプライマーを含み、１つの
チャンバ12はポリメラーゼを含み、１つのチャンバ14は
ヌクレオチドおよび磁気ビーズのような任意の検出標識
分子を含む。チャンバ10、12および14の内容物は工場で
すでに入れられている。標的DNA分子は、シリコンゴム
ウインドウ120を通して皮下注射針またはそれと同様の
ものを挿入することによって試薬チャンバ10に置かれ
る。ウインドウ120は代替的に、任意の他のタイプの適
当な天然または合成エラストマーで構成されてもよい。
試薬チャンバ10、12および14の反応物はチャネル22、24
および26によって反応チャンバ30に接続される。典型的
には、チャンバ10、12、14および30はマイクロリットル
からナノリットルの範囲にわたる容量を有する。チャネ
ル22、24および26は、反応物チャンバ10、12および14の
反応物を反応チャンバ30へと矢印の方向にポンプで供給
するためのラム波ポンプLW1、LW2およびLW3をそれぞれ
備える。ラム波ポンプはチャネル22、24および26の任意
の壁部または複数の壁部に位置してもよい。ラム波ラン
プLW1はコンデンサC1に接続される。同様に他の２つの
ラム波ポンプLW2およびLW3はコンデンサC2およびC3にそ
れぞれ接続される。
チャネル22、24および26の細い中間部にかかる表面張
力は、ポンプによる供給が開始されるまで、反応物が反
応チャンバ30に流れ込むのを防ぐ。チャネル22、24およ
び26の表面は、表面張力を上げ、それにより、ポンプLW
1、LW2およびLW3が作動されていないときには試薬の流
れをさらに阻止するよう、処理されてもよい。
反応チャンバ30はラム波変換器LWCおよびヒータHCを
備えてもよい。ラム波変換器は誘導子LCLに接続され
る。ヒータHCは誘導子LCHおよびコンデンサCCHを含む共
振回路に接続される。ラム波変換器LWCは攪拌機、ミキ
サ、または音響化学インデューサとして作用する。
チャネル32は反応チャンバ30を検出チャンバ34に接続
する。チャネル32は、誘導子LDPおよびコンデンサCDPを
含む共振回路に接続されるラム波ポンプLWDPを備える。
検出チャンバ34はラム波センサLWDを備える。ラム波セ
ンサLWDはコンデンサCDに接続される。
注釈を容易にするために、これ以降、LW1、LW2、L
W3、LWC、LWDP、およびLWDの組から選択されるラム波装
置の例はLWで示され、ラム波装置に電気的に接続される
対応するコンデンサおよび／または誘導子はＣおよびＬ
でそれぞれ示される。ラム波変換器は高度に機械的なＱ
バルブを有し、ゆえにほんの狭いレンジの交流電圧周波
数によって動力を供給されることができる。ラム波ポン
プLW1、LW2、およびLW3ならびにラム波センサLWDは、ラ
ム波変換器LW1、LW2、LW3およびLWDの共振周波数でプレ
ート140aと140bとの間に電界を発生させることによっ
て、容量的に動力を供給される。交流周波数電界はコン
デンサC1、C2、C3およびCDにわたって交流周波数電圧を
発生し、変換器LW1、LW2、LW3およびLWDにこの周波数で
ラム波を発生する。しかしながら、変換器LW1、LW2、LW
3およびLWDは高度なＱバルブであるため、強制されたフ
ィールドの周波数が変換器の共振周波数に近い場合にの
み、変換器は何らかの実質的な振幅でもって振動する。
同様に、ラム波混合チャンバ変換器LWCは、変換器LWCの
機械的共振周波数でコイル130によって発生される交流
周波数磁界によって動力を供給される。ヒータHCおよび
ラム波ポンプLWDPはアンテナ135からの電磁波を共振回
路CCHおよびLCH、ならびにCDPおよびLDPにそれぞれ向け
ることによって作動される。ポンプLWDPを作動させるた
めには、入射電磁放射線の周波数は電気的要素CDP、LDP
およびLWDPの共振周波数と対応しなければならず、さら
に、変換器LWDPの機械的共振周波数と対応しなければな
らない。ヒータHCを作動させるためには、入射電磁放射
線の周波数は電気的要素CH、LCHおよびHCの共振周波数
と対応しなければならない。
PCR反応は、試薬ポンプLW1、LW2、およびLW3を作動さ
せることによって試薬チャンバ10、12および14の試薬を
矢印の方向に沿って反応チャンバ30にポンプで供給する
ことにより開始される。一連のおおよそ20ないし40の熱
サイクルがこの後開始され、各サイクルの間に反応チャ
ンバ30の反応物の温度はたとえば55℃から96℃に上昇
し、55℃に戻る。反応チャンバ30の温度は、ヒータHCと
ともにコンデンサCCHおよび誘導子LCHからなる回路の共
振周波数に対応する周波数での入射電磁信号の出力によ
り決定される。反応チャンバのラム波装置LWCは下に記
載されるように攪拌機またはミキサとして作用して、試
薬を混合し反応を促進させる。
熱サイクルが完了すると、反応チャンバ30の内容物は
矢印の方向に沿って検出チャンバ34にラム波ポンプLWDP
によってポンプ供給される。好ましい実施例ではラム波
センサLWDを利用する。代替的に、検出チャンバは光ウ
インドウを備えてもよく、蛍光に基づくまたは吸収に基
づく光分光学によって試験が行なわれてもよい。
図３は、図２の反応チャンバ30の線３−３に沿った断
面図である。図4A〜Ｆは、シリコン基板50bからチャン
バ30を形成する際の連続する段階でのチャンバの下半分
の断面図である。チャンバ30の頂部を作る際にも同様の
１組の段階が必要である。頂部および底部は、作られた
後、マロリー（Mallory）ボンディングによって結合さ
れ得る。
チャンバキャビティ31の境界は、天井部70tと、床部7
0bと、シリコンセクション50t、50bおよびシリコン窒化
物セクション49tl、49bl、49tr、49brからなる側壁とに
よって付けられる。チャンバキャビティ31の高さは約0.
5mmであり、チャンバの幅および長さはそれぞれ約4mm以
下である。器具20全体は、1cm×1cm×0.5cmほどの大き
さのウェハに適合し得る。
シリコン基板50b、50tの凹みは、それぞれ基板50b、5
0tの一方側を窒化シリコン層52b、52tでコーティング
し、基板50b、50tの他方側の窒化シリコン層をパターニ
ングしてセクション49bl、49br、49tl、49trを形成する
ことにより形成され、これは図３および図4Aに示される
とおりである。窒化シリコン層52t、52bは好ましくは窒
化シリコンの減圧化学的気相成長法によって与えられ、
好ましくは低応力窒化物である。窒化シリコン層52t、5
2bの厚さは、厚くなるほど増大する層の機械的強度と厚
くなるほど減少するラム（Lamb）波検出器の感度との間
の均衡が得られるように選択される。この厚さはまた、
装置に実際的な共振周波数を与えるようにも選択され
る。窒化シリコン層52t、52bの厚さは、好ましくは約３
μｍ±10％である。
システムはたとえばウエットケミカルエッチング液KO
Hでエッチングされ、図4Bに示されるようにシリコン基
板50にキャビティが作られる。シリコン50b、50tの残り
のセクションは、キャビティ31の側壁の部分となる。
反応チャンバキャビティ31の外側でかつ窒化シリコン
層52t、52bの外側にはそれぞれ頂部多結晶シリコン層54
t、底部多結晶シリコン層54bがある。多結晶層54t、54b
はそれぞれ化学的気相成長法によって窒化シリコン層52
b、52t上にそれぞれ堆積され、選択的にパターニングさ
れる。窒化シリコン層52b上にパターニングされた多結
晶層54bを有するチャンバ30の底部は、図4Cに示されて
いる。多結晶層54t、54bの厚さは、好ましくは2000ない
し4000Åであり、より好ましくは3000ű５％である。
低応力窒化シリコンまたは二酸化シリコン等の絶縁材
料からなる頂部バリア層および底部バリア層は、低温酸
化によって堆積され、パターニングされる。図4Dに示さ
れるように、低部バリア層58bl、58bcl、58bc、58bcr、
58brは、多結晶層54bおよび窒化シリコン層52bの外側に
ある。同様に、上部バリア層58tl、58tcl、58tc、58tc
r、58trは、多結晶層54tおよび窒化シリコン層52tの外
側にある。左側および右側の頂部アクセスホール64tl、
64tr、65tl、65trにより、多結晶層54tにアクセスする
ことができる。同様に、左側および右側の底部アクセス
ホール64bl、64br、65bl、65brにより、底部多結晶層54
bにアクセスすることができる。バリア層58tl、58tcl、
58tc、58tcr、58tr（まとめて58tとする）およびバリア
層58bl、58bcl、58bc、58bcr、58br（まとめて58bとす
る）の厚さは、好ましくは1000ないし5000Åであり、よ
り好ましくは2500ű10％である。窒化シリコン層52
b、52tおよびバリア層58b、58tは、多結晶層54b、54tを
高伝導性シリコン層50bl、50br、50tl、50trから熱的に
絶縁し、これにより、多結晶層54b、54tによって形成さ
れる加熱器の効率が向上する。
図３および図4Eに示されるように、左側および右側の
頂部導電性鉛56tl、56tr、左側および右側の底部導電性
鉛56bl、56br、左側および右側の頂部変換器60tl、60t
r、左側および右側の底部変換器60bl、60br、左側およ
び右側の頂部４接触抵抗モニタ用鉛67tl、67tr、ならび
に左側および右側の底部４接触抵抗モニタ用鉛67bl、67
brがその後装置にパターニングされる。鉛56tl、56tr
は、アクセスホール64tl、64trによって多結晶層54tと
電気的に接触し、チャンバ30の底部セクションに関して
も同じことがいえる。鉛67tl、67trはアクセスホール65
tl、65trによって多結晶層54tと電気的に接触し、チャ
ンバ30の底部セクションに関しても同じことがいえる。
したがって、頂部多結晶層54tは、鉛56tl、56tr、67t
l、67trと電気的に接続される。同様に、底部多結晶層5
4bは、鉛56bl、56br、67bl、67brと電気的に接続され
る。多結晶層54t、54bを流れる電流により、熱が発生さ
れる。したがって、チャンバ30の温度を、頂部鉛56tl、
56trおよび底部鉛56bl、56brに印加される電圧の量によ
って制御できる。外部の温度は一般に化学反応の温度よ
りも低いため、システムは周囲の空気によって冷却さ
れ、冷却エレメントは一般に必要でない。
システムの温度は、４接触抵抗測定回路（図示せず）
の鉛67tl、67trおよび67bl、67brをそれぞれ頂部多結晶
層54tおよび底部多結晶層54bに接続することによって多
結晶層54t、54bの抵抗を測定することによりモニタされ
る。抵抗は、温度の増加に伴い線形に増加する。
図５は、図4Eに示されるような変換器60bl、60br、鉛
56bl、56br、および４接触抵抗鉛67bl、67brの堆積後の
チャンバ30の底部を示す図である。わかりやすくするた
めに、図５に示した変換器鉛64blx、64bly、64brx、67b
ryのすべてを図３、図4E、および図4Fに示しているわけ
ではない。変換器は好ましくは約20以上のフィンガーを
有しているが、わかりすくするために図５には変換器60
bl、60br1つ当たりに６つのフィンガーしか示していな
い。キャビティ31およびチャネル24、32は、バリア層58
bの下で、破線29の間およびＴ字型の鉛56bl、56brのク
ロスバーの間の領域にある。アクセスホール64bl、64br
（図５には図示せず）はそれぞれ鉛56bl、56brのクロス
バーの下にあたり、アクセスホール65bl、65br（図５に
は図示せず）はそれぞれ鉛67bl、67brのクロスバーの下
にある。左側の底部ラム波変換器60blは、１対の変換器
鉛64blx、64blyに電気的に接続される複数のからみあわ
せたフィンガーからなる。左側および右側の頂部変換器
60tl、60tr、ならびに左側および右側の底部変換器60b
l、60brは、同じ間隔を有する。底部変換器60bl、60b
r、底部変換器鉛64bly、64blx、64bry、64brx、および
鉛56bl、56br、67bl、67brは、アルミニウムであり、そ
の厚さは好ましくは200ないし6000Åであり、より好ま
しくは4000ű10％である。代替的には、底部変換器60
bl、60brおよび鉛56bl、56br、67bl、67brは、低温酸化
物または他のいかなる適切な導電性材料からなっていて
もよい。頂部変換器60tl、60trおよび鉛56tl、56tr、67
tl、67trも同様に構成され得る。
図３および図4Fに示されるように、鉛67bl、67brと、
底部変換器60bl、60brのフィンガーと、鉛56bl、56brの
一部との間に延びかつこれらを覆う底部圧電性層62bが
その後堆積されパターニングされる。同様に、鉛67tl、
67trと、底部変換器60tl、60trのフィンガーと、鉛56t
l、56trの一部分との間に延びかつこれらを覆う頂部圧
電性層62tがその後堆積されパターニングされる。圧電
性材料は、ZnOまたは他のいかなる適切な材料であって
もよい。圧電性セクション62t、62bの厚さは好ましくは
0.5ないし2.0μｍであり、より好ましくは、１μｍ±10
％である。
圧電性セクション62t、62bは、図３および図4Fに示さ
れるように、それぞれ頂部導電性接地面66t、底部導電
性接地面66bによって覆われている。接地面66t、66bは
アルミニウムまたは他のいかなる適切な導電性材料であ
ってもよい。導電性接地面層66t、66bの厚さは好ましく
は2000ないし6000Åであり、より好ましくは4000ű10
％である。
プレートモード波としても既知であるラム波は、圧縮
成分とせん断成分とを有する。スラブにおいて伝わって
いるラム波の成分を合せることにより、海の波がサーフ
ィンボードを運ぶのと同じようにスラブに隣接する液体
およびガスを運ぶことができる。したがって、ラム波装
置はポンプとしての役割を果たすことができる。本質的
に境界層効果がないため、スラブの表面付近の物質の速
度は最大である。このことは、マイクロデバイスに関連
する小さいジオメトリにとって非常に有利である。図6A
は、２つの平坦な壁を有する導管を流れる流体の典型的
な流速を示し、壁によって引起こされる摩擦が流れに与
える影響を説明している。速度のグラフは放物線状であ
り、導管の左側および右側の端部では、流体と壁との摩
擦のため速度は０に落ちている。壁と流体との摩擦によ
り、ポンピングの効率が下がる。対照的に、図6Bは、前
部および後部の壁がラム波のポンプである場合の同じ導
管を流れる流体の流速を示している。流速は右側の壁と
左側の壁との間でほぼ一定である。流体の粘性により、
ラム波ポンプ付近の流体の勢いがポンプから離れたとこ
ろにある流体に伝えられる。
ラム波には、多くて数波長分の厚さの伝搬媒体が必要
である。本発明におけるラム波は約１ないし200MHzの範
囲の周波数を有し、10ボルトの変換器電圧で動作するラ
ム波装置の典型的なポンピング速度は、水に関しては30
0μm/秒であり、空気に関しては2cm/秒である。
チャンバキャビティ31の頂部の境界となる層54t、58
t、62t、66tを以下チャンバ30の天井部70tとし、チャバ
キャビティ31の底部の境界となる層54b、58b、62b、66b
を以下チャンバ30の床部70bとする。ラム波は、変換器
鉛、たとえば図５の左側の上部鉛64tlyと頂部接地面66t
との間に交流電圧を印加することによってチャンバ30の
天井部70tにおいて発生される。変換器電極60tlyは、圧
電性材料62tを差別的に変形して天井部70tにおいて機械
的な波の動きを作り出す。ラム波の振幅は、位相が180
゜異なる第２の交流電圧を、からみあわせたフィンガー
の組に接続される変換器鉛64tlxに印加することによっ
て増加する。
図２の矢印の後側のラム波ポンプLW1、LW2、LW3、LW
DPに交流電圧を印加することにより、ラム波ポンプL
W1、LW2、LW3、LWDPにおいて矢印の方向に進行波が発生
される。チャンバの両側の電極に同相交流電圧を印加す
ることにより、ラム波検出器LWDにおいて定在波が発生
される。混合チャンバ30の天井部70tの左側から右側に
ラム波を送り（左側の頂部変換器60tlと頂部接地プレー
ト66tとの間に交流電圧を印加し）かつラム波をチャン
バ30の床部70bの右側から左側に送る（右側の底部変換
器66brと底部接地プレート66bとの間に交流電圧を印加
する）ことにより、攪拌または循環する動きを発生させ
ることができる。
検出チャンバ34のラム波センサLWDの動作の原因とな
る現象は、その特性を周囲の流体またはガスの粘性また
は密度等の測定量によって変えることができる媒体にわ
たる弾性波の伝搬である。媒体に伝搬する波の特性が伝
搬媒体の特性に依存する場合、測定量の値を表示するた
めに波の特性をモニタまたは測定することができる。た
とえば、装置が表面上に堆積した膜において大気から蒸
気またはガスを吸収すると、出力周波数が変化する。テ
ストおよび分析によると、ラム波センサは、同じ波長で
動作する他のタイプの音響蒸気センサよりも高感度であ
る少なくともマグニチュードのオーダである。異なるタ
イプのDNAの変性温度が周知であるため、温度の関数と
して粘性を測定することによって周囲の流体におけるDN
Aのタイプを決定することができる。
ラム波センサは水等の液体と接触している間動作でき
るため、それをバイオセンサとして用いることは非常に
重要である。たとえば、ラム波センサの表面は特定のDN
A分子の１本鎖でコーティングされてもよい。装置が同
じタイプのDNA分子を含む溶液に浸されていれば、溶液
中の分子は表面上の分子と対になり、膜の量が増加し、
したがって振動の周波数が減少する。さらに、膜は多孔
性でかつ浸透性の材料からなっていてもよく、そうする
ことにより、DNAの付着の速度を高めるために、より多
くの表面積をコーティングすることができるようになり
かつ液体が膜を流れるようにすることができる。反応中
に起こる粘性の変化を増大させるために、エチジウムブ
ロミド等のように塩基対の間に入りこむ色素を用いても
よく、それによりセンサの感度が向上する。他の生物学
的相互作用もまた感知され得る。
第７図は、ゲル電気泳動の結果を示しており、本発明
の微細に作られた反応器具によって行なわれる特異的な
HIV拡散配列の増幅を確認するものである。外側の２つ
のバンドC1およびC2は大きさを較正するための標準を示
し、D1として示される３つのバンドはマイクロリアクタ
において増幅されたDNAを表わしている。中心よりも左
側の２つのバンドE1は、市販のPCR熱サイクル装置を用
いてマイクロリアクタと同じ反応混合物から得られた結
果を示している。バンドE1とD1とは高さが同じであるた
め、マイクロリアクタが正しい標的を作り出したことを
示している。市販の装置の熱サイクルの長さは４分であ
った。本発明のマイクロリアクタの熱サイクルの長さは
１分であった。
大まかにいうと、微細に作られた器具におけるインシ
トゥの化学反応のための装置および方法を説明してき
た。この器具が非常に迅速な熱サイクルを促進しかつマ
イクロリットルからナノリットルにわたる体積の非常に
正確な温度制御を促進することを示した。この装置およ
び方法は、PCR等のDNAベースの反応に非常に適してい
る。そのような集積装置により反応中の汚染の可能性が
最小限にされ、かつそのような集積装置は電磁波により
距離をおいて動作し得る。
本発明をその好ましい実施例に関して説明してきた。
しかしながら、本発明は図示しかつ説明した実施例に限
定されるものではない。本発明の範囲内で多くの変形例
が可能である。たとえば、この器具は異なる温度の一連
のチャンバからなっていてもよく、試薬の温度のプログ
ラミングは、試薬をこの一連のチャンバに通過させるこ
とによって行なわれ得る。この器具は入力チャネルおよ
び出力チャネルを有していてもよく、連続的に流体を流
して合成するように適合されてもよい。異なる温度に加
熱される２つ以上のチャンバ間で試薬を繰返し移動させ
ることによって熱サイクルを達成することができる。
別の代替実施例では、LC回路を多結晶加熱層を介して
プローブに接続し、回路のＱファクタを測定することに
より、チャンバの温度を離れた所でモニタすることがで
きる。回路を回路の共振周波数の入射電磁場で励起しか
つ共振の時間に伴なう減衰をモニタすることにより、ま
たは周波数が変調された入射電磁場を与えかつ回路の周
波数応答を測定することによって回路のバンド幅を測定
することにより、Ｑファクタが測定される。測定された
Ｑファクタは抵抗に反比例しかつ抵抗は温度の増加に伴
って線形に増加するため、温度は測定されたＱファクタ
によって決定され得る。
本発明の精神から外れない他の可能な変形には以下の
ものがある。器具のコンポーネントの寸法は開示された
ものに限定されない。用いる反応物の数は開示されたも
のよりも多くても少なくてもよく、反応物は有機物、無
機物、または有機物と無機物との組合せであってもよ
い。検出手段は混合手段と同じチャンバに置かれてもよ
い。装置のコンポーネントはシリコン以外の半導電性材
料または石英、ガラス、ポリマーもしくは他の材料から
なっていてもよい。微細に作られた器具は２つのウェハ
のボンディングにより形成されてもよい。器具には、反
応を光でモニタするための光ウインドウが設けられても
よい。器具は、制御回路をセンサ、加熱器およびポンプ
の鉛に電気的に直接結合することによって制御されても
よい。シリコン−ゴムウインドウはいかなるチャンバま
たはチャネルの浸透性の壁を形成してもよい。器具は、
シリコンベースの材料から作られてもよい。器具は、微
細に作られた集積バッテリによって電力供給されてもよ
い。いかなるラム波変換器も、容量性、誘導、電磁また
は光学手段によって活性化されてもよい。電動ポンプま
たは他のいかなる適切なタイプのポンピング手段をラム
波ポンプと置き換えてもよい。
本発明の範囲は、添付の請求の範囲に規定される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ホワイト，リチャード・エム アメリカ合衆国、94704 カリフォルニ ア州、バークレー、パノラミック・ウェ イ、350 (56)参考文献 特開 平５−317030（ＪＰ，Ａ) 特表 平７−506258（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) B01J 19/00 C12M 1/00 C12Q 1/68 C12N 15/00

Claims (49)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】化学反応を制御するための集積された装置
    であって、 基板の壁部よって構成される、試薬を含むための試薬チ
    ャンバと、 前記化学反応のパラメータを操作するための操作手段
    と、 低応力材料からなり、前記試薬チャンバの別の壁を形成
    する境界層とを備え、前記境界層は第１の熱伝導性を有
    し、前記基板は前記第１の熱伝導性よりも大きい第２の
    熱伝導性を有する材料から形成される、化学反応制御用
    装置。
  2. 【請求項２】前記基板上に微細に形成され、前記操作手
    段を制御するための制御手段と、前記制御手段に電力供
    給するための電源とをさらに含む、請求項１に記載の化
    学反応制御用装置。
  3. 【請求項３】前記操作手段を制御するための制御手段を
    さらに含み、前記操作手段は、前記制御手段から発振さ
    れる電磁波によって制御される、請求項１に記載の化学
    反応制御用装置。
  4. 【請求項４】前記操作手段は、前記試薬チャンバの境界
    にあるラム波変換器、超音波変換器、電磁放射変換器、
    前記試薬チャンバを加熱するための手段、曲げ波セン
    サ、および前記試薬チャンバの内容物を攪拌するための
    手段からなるグループから選択される微細に形成される
    エレメントである、請求項１に記載の化学反応制御用装
    置。
  5. 【請求項５】前記低応力材料は低応力窒化シリコンであ
    る、請求項１に記載の化学反応制御用装置。
  6. 【請求項６】前記化学反応の進行を判断するための判断
    手段をさらに含む、請求項１に記載の化学反応制御用装
    置。
  7. 【請求項７】前記判断手段は、前記試薬の粘性をモニタ
    するためのセンサを含む、請求項６に記載の化学反応制
    御用装置。
  8. 【請求項８】化学反応を制御し、前記化学反応により１
    組の試薬から生成物を生成するための装置であって、 微細に形成された集積エレメントを含み、該集積エレメ
    ントは、前記試薬を含むために複数個配列されたチャン
    バと、前記複数個のチャンバを相互接続する複数のチャ
    ネルと、前記複数のチャネルを介して前記複数のチャン
    バの間で前記１組の試薬を送るための試薬移送手段とを
    含む、化学反応制御用装置。
  9. 【請求項９】前記試薬移送手段は、前記複数のチャンバ
    のうちの第１のチャンバに配置される前記１組の試薬を
    前記複数個のチャンバの第２のチャンバに繰返し送り、
    かつ前記複数個のチャンバの前記第２のチャンバに配置
    される前記１組の試薬を前記複数個のチャンバの前記第
    １のチャンバに繰返し送るための手段を含む、請求項８
    に記載の化学反応制御用装置。
  10. 【請求項１０】入力チャネルと出力チャネルとをさらに
    含み、前記１組の試薬のサブセットは前記入力チャネル
    を介して前記装置に連続的に導入され、前記生成物は前
    記出力チャネルを介して前記装置から連続的に取出され
    る、請求項８に記載の化学反応制御用装置。
  11. 【請求項１１】基板上に化学反応を制御するための装置
    を製造するための方法であって、基板を設けるステップ
    と、前記基板をエッチングして反応チャンバを形成する
    ステップと、前記反応チャンバの薄膜壁に隣接する前記
    基板上に抵抗加熱素子を配置するステップとを含む、化
    学反応制御用装置の製造方法。
  12. 【請求項１２】前記基板をエッチングして試薬チャンバ
    を形成するステップと、前記基板をエッチングして前記
    試薬チャンバから前記反応チャンバへの通路を形成する
    ステップとをさらに含む、請求項11に記載の化学反応制
    御用装置の製造方法。
  13. 【請求項１３】前記基板上にラム波変換器を配置するス
    テップをさらに含む、請求項11に記載の化学反応制御用
    装置の製造方法。
  14. 【請求項１４】前記ラム波変換器は前記反応チャンバの
    薄膜壁に機械的に結合される、請求項13に記載の化学反
    応制御用装置の製造方法。
  15. 【請求項１５】前記反応チャンバおよび前記試薬チャン
    バのうちの１方の薄膜壁と前記基板の外面との間に配置
    されるエラストマ材料のウインドウを配置するステップ
    をさらに含む、請求項11に記載の方法。
  16. 【請求項１６】基板の側壁によって構成される内周側壁
    と、前記基板の主表面によって構成される水平壁とによ
    って囲まれた、内部で化学反応を生じさせるためのチャ
    ンバと、 前記水平壁の外部表面に形成された、前記化学反応のパ
    ラメータを操作するための、前記チャンバの内容物を加
    熱するための手段とを含み、前記加熱するための手段
    は、前記チャンバにおいて所定の温度シーケンスを生じ
    させるよう動作可能である、化学反応制御用装置。
  17. 【請求項１７】前記チャンバには、その内部における化
    学反応を光学的にモニタするための光学ウインドウが形
    成される、請求項16に記載の化学反応制御用装置。
  18. 【請求項１８】ラム波変換器をさらに含む、請求項16に
    記載の化学反応制御用装置。
  19. 【請求項１９】前記加熱手段は前記水平壁を形成する前
    記薄膜壁と熱接触する抵抗素子を含む、請求項16に記載
    の化学反応制御用装置。
  20. 【請求項２０】前記抵抗素子は前記基板から実質的に熱
    分離される、請求項19に記載の化学反応制御用装置。
  21. 【請求項２１】前記抵抗素子は低応力材料によって実質
    的に熱分離される、請求項20に記載の化学反応制御用装
    置。
  22. 【請求項２２】前記低応力材料は低応力窒化シリコンで
    ある、請求項21に記載の化学反応制御用装置。
  23. 【請求項２３】前記チャンバはマイクロリットルとピコ
    リットルとの間の容量を有する、請求項16に記載の化学
    反応制御用装置。
  24. 【請求項２４】前記水平壁は第１の熱伝導性を有する低
    応力材料からなり、前記基板は前記第１の熱伝導性より
    も高い第２の熱伝導性を有する材料からなる、請求項16
    に記載の化学反応制御用装置。
  25. 【請求項２５】基板の主表面に開口するように該基板よ
    って設けられたキャビティの内周側壁と、前記基板の主
    表面に形成された水平壁とによって囲まれた、内部で化
    学反応を生じさせるためのチャンバを含み、前記水平壁
    は前記内周側壁の熱伝導性よりも低い熱伝導性を有し、
    さらに、 前記水平壁の外部表面に微細に形成された、前記化学反
    応を操作するための超音波変換器を含む、化学反応制御
    用装置。
  26. 【請求項２６】基板の側壁によって構成される内周側壁
    と、少なくとも一方が、前記内周側壁よりも薄くかつ前
    記前記内周側壁よりも低い熱伝導率を有する、頂部壁お
    よび底部壁とにより囲まれた、化学反応が中で生じ得る
    キャビティを有する反応チャンバと、 前記基板に形成された、化学試薬を含むための複数の試
    薬チャンバと、 前記基板に形成された、前記複数の試薬チャンバと前記
    反応チャンバとの間において流体を通じさせるための複
    数のチャネルと、 前記基板上において微細に形成され、試薬を前記複数の
    試薬チャンバから前記反応チャンバへ前記チャネルを介
    して運搬するためのポンプ手段と、 前記基板の前記側壁から実質的に熱分離されるように、
    前記頂部壁および前記底部壁のうちの少なくとも一方の
    壁の外部表面において微細に形成された、前記反応チャ
    ンバ内において試薬を加熱するための加熱手段と、 前記頂部壁および前記底部壁のうちの少なくとも一方の
    壁の外部表面において微細に形成された、前記反応チャ
    ンバ内において試薬を攪拌するための変換器とを備え
    た、化学反応制御用装置。
  27. 【請求項２７】サンプルにおいて予め選択されたポリヌ
    クレオチドを増幅するための装置であって、１つの基板
    を含み、 前記基板は、サンプル入口ポートと、マイクロリットル
    〜ピコリットル容量のためのフローシステムとを規定
    し、 前記フローシステムは、前記入口ポートから延びるサン
    プルフローチャネルと、前記フローチャネルとの間合で
    流体を運搬するように連通するポリヌクレオチド増幅反
    応チャンバとを含み、 前記増幅反応チャンバと前記チャネルとは寸法が異な
    り、 前記基板はさらに、前記フローシステムとの間で流体を
    運搬するように連通する流体出口ポートと、前記フロー
    システムとの間で流体を運搬するように連通する試薬チ
    ャンバと、前記増幅反応チャンバの内容物を加熱するよ
    う構成される加熱器と、前記増幅反応チャンバの内容物
    を熱サイクル化し、それによって、各サイクルにおい
    て、予め選択されたポリヌクレオチドの増幅を可能にす
    るように温度を制御するための、前記加熱器に結合され
    る手段とを規定する、化学反応制御用装置。
  28. 【請求項２８】前記熱サイクル化手段の制御は、２本鎖
    ポリヌクレオチドを脱ハイブリッド形成し、ポリヌクレ
    オチドの合成を可能にし、それによって前記予め定めら
    れたポリヌクレオチドを増幅するように行なわれる、請
    求項27に記載の化学反応制御用装置。
  29. 【請求項２９】前記増幅反応はポリメラーゼ連鎖反応
    （PCR）であって、前記増幅反応チャンバは、予め選択
    されたポリヌクレオチドと、ポリメラーゼと、ヌクレオ
    シドトリホスフェートと、前記サンプルポリヌクレオチ
    ドとハイブリッド形成可能な第１のプライマーと、前記
    ポリヌクレオチドと相補的な配列を含む核酸とハイブリ
    ッド形成可能な第２のプライマーとを含み、前記第１お
    よび第２のプライマーは重合反応のポリヌクレオチド生
    成物の末端を規定し、 前記熱サイクル化手段は、２本鎖ポリヌクレオチドを脱
    ハイブリッド形成することにより１本鎖ポリヌクレオチ
    ドを生成し、１本鎖ポリヌクレオチドの相補的領域への
    前記プライマーのアニーリングを可能にし、前記プライ
    マー間のポリヌクレオチドの合成を可能にし、それによ
    って、前記予め選択されたポリヌクレオチドを増幅する
    よう制御される温度間で前記増幅反応チャンバの内容物
    を熱サイクル化する、請求項28に記載の化学反応制御用
    装置。
  30. 【請求項３０】前記フローシステムは前記増幅反応チャ
    ンバとの間で流体を運搬するよう連通する検出チャンバ
    をさらに含む、請求項27に記載の化学反応制御用装置。
  31. 【請求項３１】ポリヌクレオチド増幅反応を行なうこと
    により、サンプルにおいて予め選択されたポリヌクレオ
    チドを増幅するための方法であって、 （ｉ） 固体基板を含む装置を設けるステップを含み、 前記固体基板は、サンプル入口ポートと、マイクロリッ
    トル〜ピコリットルの容量のためのフローシステムとを
    規定し、 前記フローシステムは、前記入口ポートから延びるサン
    プルフローチャネルと、前記フローチャネルとの間で流
    体を運搬するよう連通するポリヌクレオチド増幅反応チ
    ャンバとを含み、 前記反応チャンバと前記チャネルとは寸法が異なり、 前記固体基板はさらに、前記フローシステムとの間で流
    体を送るよう連通する流体出口ポートと、前記フローシ
    ステムとの間で流体を運搬するよう連通する試薬チャン
    バと、前記増幅反応チャンバの内容物を加熱するよう構
    成される加熱器と、前記反応チャンバの内容物を熱調整
    し、それによって、前記予め選択されたポリヌクレオチ
    ドの増幅を可能にするよう温度を制御するための、前記
    加熱器に結合される手段とを規定し、 前記方法はさらに、 （ii） 前記入口ポートと前記フローシステムと前記試
    薬チャンバとを介し、前記反応チャンバに、インビトロ
    のポリヌクレオチド増幅反応に必要なサンプルポリヌク
    レオチドおよび試薬を運搬するステップと、 （iii） 前記ポリヌクレオチドの増幅を可能にするよ
    う前記反応チャンバの内容物を熱制御するステップとを
    備えた、化学反応制御方法。
  32. 【請求項３２】前記増幅反応はポリメラーゼ連鎖反応
    （PCR）であって、 前記ステップ（ii）は、前記反応チャンバに、ポリメラ
    ーゼと、ヌクレオシドトリホスフェートと、前記サンプ
    ルポリヌクレオチドとハイブリッド形成可能な第１のプ
    ライマーと、前記ポリヌクレオチドに対し相補的な配列
    を含む核酸とハイブリッド形成可能な第２のプライマー
    とを添加するステップを含み、 前記第１および第２のプライマーは重合反応のポリヌク
    レオチド生成物の末端を規定し、 前記ステップ（iii）は前記反応チャンバの内容物を熱
    サイクル化し、それによって、各サイクルにおいて温度
    を制御して、２本鎖ポリヌクレオチドを脱ハイブリッド
    形成することによって１本鎖ヌクレオチドを生成し、１
    本鎖ポリヌクレオチドの相補的領域のアニーリングを可
    能にし、前記プライマー間のポリヌクレオチドの合成お
    よび重合を可能にするステップを含む、請求項31に記載
    の化学反応制御方法。
  33. 【請求項３３】ポリヌクレオチド増幅反応を行なうこと
    により、サンプルにおいて予め選択されたポリヌクレオ
    チドを増幅するための装置であって、固体基板を含み、 前記固体基板は、サンプル入口ポートと、マイクロリッ
    トル〜ピコリットルの容量のためのフローシステムとを
    規定し、 前記フローシステムは、前記入口ポートから延びるサン
    プルフローチャネルと、前記フローチャネルとの間で流
    体を運搬するよう連通するポリヌクレオチド増幅チャン
    バとを含み、前記ポリヌクレオチド増幅チャンバと前記
    チャネルとは寸法が異なり、 前記固体基板はさらに、前記フローシステムとの間で流
    体を運搬するように連通する試薬チャンバを規定し、前
    記試薬チャンバは、予め選択されたポリヌクレオチドを
    増幅するために前記ポリヌクレオチド増幅チャンバに運
    搬するための試薬を含み、 前記固体基板はさらに、前記増幅反応チャンバにおいて
    反応物を加熱するよう構成される加熱器と、前記加熱器
    に結合され、前記ポリヌクレオチド増幅チャンバにおけ
    る反応物の温度を制御するよう構成される温度コントロ
    ーラと、前記フローシステムとの間で流体を運搬するよ
    うに連通する流体出口ポートを規定する、化学反応制御
    用装置。
  34. 【請求項３４】前記試薬はポリメラーゼ連鎖反応を行な
    うための試薬を含む、請求項33に記載の化学反応制御用
    装置。
  35. 【請求項３５】化学反応が中で生じ得る小型化された反
    応チャンバと、 前記反応チャンバに接続される試薬チャンバと、 前記反応チャンバ内にて反応物を加熱するよう構成され
    る加熱器と、 前記加熱器に結合され、前記反応チャンバ内における反
    応の温度を制御するよう構成される温度コントローラ手
    段と、 化学反応の進行を判断する反応分析手段とを含み、 前記反応チャンバと、前記試薬チャンバと、前記加熱器
    と、前記温度コントローラ手段と、前記反応分析手段と
    は、１つの基板上に形成される、集積された化学反応分
    析装置。
  36. 【請求項３６】前記反応分析手段はオリゴヌクレオチド
    の所定の配列を含む、請求項35に記載の化学反応分析用
    装置。
  37. 【請求項３７】前記所定の配列はハイブリッド形成技術
    において用いられる、請求項36に記載の化学反応分析用
    装置。
  38. 【請求項３８】前記反応分析手段は、標的種をシーケン
    ス化するための手段と、DNA指紋のための手段と、標的
    種の物理的マッピングのための手段と、DNAライブラリ
    分析のための手段と、電気化学的検出のための手段と、
    反応生成物の精製のための手段と、ハイブリッド形成検
    出のための手段とからなる群から選択される手段を含
    む、請求項37に記載の化学反応分析用装置。
  39. 【請求項３９】前記精製は電気泳動またはクロマトグラ
    フィーによって行われる、請求項38に記載の化学反応分
    析用装置。
  40. 【請求項４０】無傷の細胞と、固定された細胞と、溶解
    された細胞と、微生物と、組織とからなる群より選択さ
    れるサンプルをさらに含む、請求項35に記載の化学反応
    分析用装置。
  41. 【請求項４１】前記サンプルの調製は特定の核酸標的分
    子を生じさせる、請求項40に記載の化学反応分析用装
    置。
  42. 【請求項４２】前記サンプルの調製は特定の細胞型を分
    類することを含む、請求項40に記載の化学反応分析用装
    置。
  43. 【請求項４３】前記反応は一定温度にて制御される、請
    求項35に記載の化学反応分析用装置。
  44. 【請求項４４】前記反応は熱サイクル化により制御され
    る、請求項35に記載の化学反応分析用装置。
  45. 【請求項４５】前記反応はインビトロ転写である、請求
    項35に記載の化学反応分析用装置。
  46. 【請求項４６】前記反応は連鎖反応である、請求項35に
    記載の化学反応分析用装置。
  47. 【請求項４７】前記反応はポリメラーゼ連鎖反応であ
    る、請求項46に記載の化学反応分析用装置。
  48. 【請求項４８】前記反応はリガーゼ連鎖反応である、請
    求項46に記載の化学反応分析用装置。
  49. 【請求項４９】試薬をさらに含み、前記試薬は後で反応
    生成物を識別するためのラベル付けされたプライマーを
    含む、請求項43ないし48のいずれか１項に記載の化学反
    応分析用装置。
JP6507297A 1992-08-31 1993-08-31 化学反応制御用装置およびその製造方法ならびに化学反応制御方法 Expired - Lifetime JP3002541B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/938,106 US5639423A (en) 1992-08-31 1992-08-31 Microfabricated reactor
US938,106 1992-08-31
PCT/US1993/008015 WO1994005414A1 (en) 1992-08-31 1993-08-31 Microfabricated reactor

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH07508928A JPH07508928A (ja) 1995-10-05
JP3002541B2 true JP3002541B2 (ja) 2000-01-24

Family

ID=25470909

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP6507297A Expired - Lifetime JP3002541B2 (ja) 1992-08-31 1993-08-31 化学反応制御用装置およびその製造方法ならびに化学反応制御方法

Country Status (5)

Country Link
US (4) US5639423A (ja)
EP (1) EP0711200A1 (ja)
JP (1) JP3002541B2 (ja)
AU (1) AU5092193A (ja)
WO (1) WO1994005414A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008527337A (ja) * 2005-01-05 2008-07-24 アドヴァリティクス アーゲー 少量の液体を調薬及び混合するための方法及び装置

Families Citing this family (448)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5935401A (en) * 1996-09-18 1999-08-10 Aclara Biosciences Surface modified electrophoretic chambers
US5935522A (en) * 1990-06-04 1999-08-10 University Of Utah Research Foundation On-line DNA analysis system with rapid thermal cycling
US7297313B1 (en) 1991-08-31 2007-11-20 The Regents Of The University Of California Microfabricated reactor, process for manufacturing the reactor, and method of amplification
US5498392A (en) * 1992-05-01 1996-03-12 Trustees Of The University Of Pennsylvania Mesoscale polynucleotide amplification device and method
US6953676B1 (en) 1992-05-01 2005-10-11 Trustees Of The University Of Pennsylvania Mesoscale polynucleotide amplification device and method
US5587128A (en) * 1992-05-01 1996-12-24 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Mesoscale polynucleotide amplification devices
US5639423A (en) * 1992-08-31 1997-06-17 The Regents Of The University Of Calfornia Microfabricated reactor
EP1296134B1 (en) * 1993-04-15 2013-05-29 Bayer Intellectual Property GmbH Sampling device and its use for controlling sample introduction in microcolumn separation techniques
US5965452A (en) * 1996-07-09 1999-10-12 Nanogen, Inc. Multiplexed active biologic array
US5580523A (en) * 1994-04-01 1996-12-03 Bard; Allen J. Integrated chemical synthesizers
US6287850B1 (en) * 1995-06-07 2001-09-11 Affymetrix, Inc. Bioarray chip reaction apparatus and its manufacture
US5639428A (en) * 1994-07-19 1997-06-17 Becton Dickinson And Company Method and apparatus for fully automated nucleic acid amplification, nucleic acid assay and immunoassay
US6060288A (en) * 1994-08-03 2000-05-09 Mosaic Technologies Method for performing amplification of nucleic acid on supports
DE4435107C1 (de) * 1994-09-30 1996-04-04 Biometra Biomedizinische Analy Miniaturisierter Fluß-Thermocycler
USRE43097E1 (en) 1994-10-13 2012-01-10 Illumina, Inc. Massively parallel signature sequencing by ligation of encoded adaptors
US6635226B1 (en) * 1994-10-19 2003-10-21 Agilent Technologies, Inc. Microanalytical device and use thereof for conducting chemical processes
US5641400A (en) * 1994-10-19 1997-06-24 Hewlett-Packard Company Use of temperature control devices in miniaturized planar column devices and miniaturized total analysis systems
CA2204912C (en) * 1994-11-10 2005-01-04 David Sarnoff Research Center, Inc. Liquid distribution system
US5985119A (en) * 1994-11-10 1999-11-16 Sarnoff Corporation Electrokinetic pumping
US5603351A (en) 1995-06-07 1997-02-18 David Sarnoff Research Center, Inc. Method and system for inhibiting cross-contamination in fluids of combinatorial chemistry device
US5585069A (en) * 1994-11-10 1996-12-17 David Sarnoff Research Center, Inc. Partitioned microelectronic and fluidic device array for clinical diagnostics and chemical synthesis
CA2181189C (en) * 1994-11-14 1999-09-21 Peter Wilding Mesoscale polynucleotide amplification devices
WO1996024040A2 (de) * 1995-02-01 1996-08-08 Steffen Howitz Elektrisch steuerbare mikro-pipette
DE19519015C1 (de) * 1995-05-24 1996-09-05 Inst Physikalische Hochtech Ev Miniaturisierter Mehrkammer-Thermocycler
US6120665A (en) * 1995-06-07 2000-09-19 Chiang; William Yat Chung Electrokinetic pumping
DE69628016T2 (de) * 1995-06-16 2004-04-01 University Of Washington, Seattle Miniaturisierte differentielle extraktionsvorrichtung und verfahren
US6454945B1 (en) 1995-06-16 2002-09-24 University Of Washington Microfabricated devices and methods
US6524532B1 (en) * 1995-06-20 2003-02-25 The Regents Of The University Of California Microfabricated sleeve devices for chemical reactions
US5589136A (en) * 1995-06-20 1996-12-31 Regents Of The University Of California Silicon-based sleeve devices for chemical reactions
US5856174A (en) 1995-06-29 1999-01-05 Affymetrix, Inc. Integrated nucleic acid diagnostic device
US6168948B1 (en) 1995-06-29 2001-01-02 Affymetrix, Inc. Miniaturized genetic analysis systems and methods
US20050100946A1 (en) * 1995-06-29 2005-05-12 Affymetrix, Inc. Integrated nucleic acid diagnostic device and method for in-situ confocal microscopy
US20020022261A1 (en) * 1995-06-29 2002-02-21 Anderson Rolfe C. Miniaturized genetic analysis systems and methods
US5849208A (en) * 1995-09-07 1998-12-15 Microfab Technoologies, Inc. Making apparatus for conducting biochemical analyses
US6048734A (en) 1995-09-15 2000-04-11 The Regents Of The University Of Michigan Thermal microvalves in a fluid flow method
US20020068357A1 (en) * 1995-09-28 2002-06-06 Mathies Richard A. Miniaturized integrated nucleic acid processing and analysis device and method
US6132580A (en) * 1995-09-28 2000-10-17 The Regents Of The University Of California Miniature reaction chamber and devices incorporating same
US5716825A (en) * 1995-11-01 1998-02-10 Hewlett Packard Company Integrated nucleic acid analysis system for MALDI-TOF MS
US6168395B1 (en) * 1996-02-10 2001-01-02 Fraunhofer-Gesellschaft Zur Foerderung Der Angewandten Forschung E.V. Bistable microactuator with coupled membranes
US6033544A (en) * 1996-10-11 2000-03-07 Sarnoff Corporation Liquid distribution system
US5942443A (en) * 1996-06-28 1999-08-24 Caliper Technologies Corporation High throughput screening assay systems in microscale fluidic devices
US5885470A (en) * 1997-04-14 1999-03-23 Caliper Technologies Corporation Controlled fluid transport in microfabricated polymeric substrates
US6054277A (en) * 1996-05-08 2000-04-25 Regents Of The University Of Minnesota Integrated microchip genetic testing system
BR9710052A (pt) 1996-06-28 2000-01-11 Caliper Techn Corp Sistema microfluido com compensação para polarização eletroforética, eletropipetador, processos para introduzir materiais a partir de uma série de fontes em um sistema microfluido, para distribuir de maneira controlável uma corrente de fluido e para transportar amostras de fluido, sistema de amostragem, emprego de um substrato, emprego de um sistema microfluido, e, substrato.
CN1173776C (zh) 1996-06-28 2004-11-03 卡钳技术有限公司 在微规模流体性设备里的高通过量的筛选分析系统
US5779868A (en) * 1996-06-28 1998-07-14 Caliper Technologies Corporation Electropipettor and compensation means for electrophoretic bias
US5800690A (en) * 1996-07-03 1998-09-01 Caliper Technologies Corporation Variable control of electroosmotic and/or electrophoretic forces within a fluid-containing structure via electrical forces
CA2264961A1 (en) * 1996-08-27 1998-03-05 Visible Genetics Inc. Apparatus and method for performing sequencing of nucleic acid polymers
US6221654B1 (en) 1996-09-25 2001-04-24 California Institute Of Technology Method and apparatus for analysis and sorting of polynucleotides based on size
WO1998022625A1 (en) 1996-11-20 1998-05-28 The Regents Of The University Of Michigan Microfabricated isothermal nucleic acid amplification devices and methods
US6056859A (en) * 1997-02-12 2000-05-02 Lockheed Martin Energy Research Corporation Method and apparatus for staining immobilized nucleic acids
ES2563643T3 (es) 1997-04-01 2016-03-15 Illumina Cambridge Limited Método de secuenciación de ácido nucleico
US6235471B1 (en) 1997-04-04 2001-05-22 Caliper Technologies Corp. Closed-loop biochemical analyzers
US6391622B1 (en) * 1997-04-04 2002-05-21 Caliper Technologies Corp. Closed-loop biochemical analyzers
WO1998045481A1 (en) * 1997-04-04 1998-10-15 Caliper Technologies Corporation Closed-loop biochemical analyzers
US6143496A (en) * 1997-04-17 2000-11-07 Cytonix Corporation Method of sampling, amplifying and quantifying segment of nucleic acid, polymerase chain reaction assembly having nanoliter-sized sample chambers, and method of filling assembly
WO1998049344A1 (en) 1997-04-28 1998-11-05 Lockheed Martin Energy Research Corporation Method and apparatus for analyzing nucleic acids
WO1998050773A2 (en) * 1997-05-08 1998-11-12 University Of Minnesota Microcantilever biosensor
DE19719862A1 (de) * 1997-05-12 1998-11-19 Fraunhofer Ges Forschung Mikromembranpumpe
JP4294740B2 (ja) 1997-05-23 2009-07-15 ソレクサ・インコーポレイテッド 分析物の系列的プロセシングのためのシステムおよび装置
US6090251A (en) 1997-06-06 2000-07-18 Caliper Technologies, Inc. Microfabricated structures for facilitating fluid introduction into microfluidic devices
US5869004A (en) * 1997-06-09 1999-02-09 Caliper Technologies Corp. Methods and apparatus for in situ concentration and/or dilution of materials in microfluidic systems
US6425972B1 (en) 1997-06-18 2002-07-30 Calipher Technologies Corp. Methods of manufacturing microfabricated substrates
US5882465A (en) 1997-06-18 1999-03-16 Caliper Technologies Corp. Method of manufacturing microfluidic devices
US5961932A (en) * 1997-06-20 1999-10-05 Eastman Kodak Company Reaction chamber for an integrated micro-ceramic chemical plant
US5965410A (en) 1997-09-02 1999-10-12 Caliper Technologies Corp. Electrical current for controlling fluid parameters in microchannels
CA2300203A1 (en) * 1997-09-02 1999-03-11 Caliper Technologies Corporation Microfluidic system with electrofluidic and electrothermal controls
US6413783B1 (en) 1997-09-18 2002-07-02 Meso Scale Technologies, Llc Assay sonication apparatus and methodology
US6833242B2 (en) * 1997-09-23 2004-12-21 California Institute Of Technology Methods for detecting and sorting polynucleotides based on size
US7214298B2 (en) * 1997-09-23 2007-05-08 California Institute Of Technology Microfabricated cell sorter
US6540895B1 (en) 1997-09-23 2003-04-01 California Institute Of Technology Microfabricated cell sorter for chemical and biological materials
US6012902A (en) * 1997-09-25 2000-01-11 Caliper Technologies Corp. Micropump
US7157234B2 (en) * 1997-10-24 2007-01-02 Beckman Coulter, Inc. Detection of very low quantities of analyte bound to a solid phase
US6174675B1 (en) 1997-11-25 2001-01-16 Caliper Technologies Corp. Electrical current for controlling fluid parameters in microchannels
EP1034040A2 (en) 1997-11-25 2000-09-13 Mosaic Technologies Devices and methods for detecting target molecules in biological samples
DE19753598C1 (de) 1997-12-03 1999-07-01 Micronas Intermetall Gmbh Vorrichtung zum Messen physiologischer Parameter
EP1042061A1 (en) 1997-12-24 2000-10-11 Cepheid Integrated fluid manipulation cartridge
US6210882B1 (en) 1998-01-29 2001-04-03 Mayo Foundation For Medical Education And Reseach Rapid thermocycling for sample analysis
US6224830B1 (en) 1998-01-30 2001-05-01 The Governors Of The University Of Alberta Absorbance cell for microfluid devices
US6117396A (en) * 1998-02-18 2000-09-12 Orchid Biocomputer, Inc. Device for delivering defined volumes
US6979424B2 (en) 1998-03-17 2005-12-27 Cepheid Integrated sample analysis device
EP1064090B1 (en) * 1998-03-17 2003-09-24 Cepheid Device for analyzing a sample
AU764319B2 (en) * 1998-03-17 2003-08-14 Cepheid Chemical processing device
DE69903800T2 (de) 1998-03-18 2003-10-02 Massachusetts Inst Technology Vaskularisierte perfundierte anordnungen für mikrogewebe und mikroorgane
US6546785B1 (en) 1998-04-02 2003-04-15 Rockwell Automation Technologies, Inc. System and method for dynamic lubrication adjustment for a lubrication analysis system
US6023961A (en) 1998-04-02 2000-02-15 Reliance Electric Industrial Company Micro-viscosity sensor and lubrication analysis system employing the same
US6324899B1 (en) 1998-04-02 2001-12-04 Reliance Electric Technologies, Llc Bearing-sensor integration for a lubrication analysis system
DE19980632B4 (de) * 1998-04-08 2005-07-07 Universität Heidelberg Verfahren zur Durchführung von Reaktionen zwischen mindestens zwei Reaktionspartnern in wässrigen Reaktionsgemischen
AU3771599A (en) 1998-05-18 1999-12-06 University Of Washington Liquid analysis cartridge
US6830729B1 (en) 1998-05-18 2004-12-14 University Of Washington Sample analysis instrument
ATE423314T1 (de) 1998-06-24 2009-03-15 Illumina Inc Dekodierung von matrixartig-angeordneten sensoren durch mikropartikel
US6132685A (en) 1998-08-10 2000-10-17 Caliper Technologies Corporation High throughput microfluidic systems and methods
US6548026B1 (en) * 1998-08-13 2003-04-15 Symyx Technologies, Inc. Parallel reactor with internal sensing and method of using same
US6528026B2 (en) * 1998-08-13 2003-03-04 Symyx Technologies, Inc. Multi-temperature modular reactor and method of using same
US6461812B2 (en) 1998-09-09 2002-10-08 Agilent Technologies, Inc. Method and multiple reservoir apparatus for fabrication of biomolecular arrays
AU6151699A (en) * 1998-09-21 2000-04-10 Ramot University Authority For Applied Research And Industrial Development Ltd. Method, chip, device and system for effecting and monitoring nucleic acid accumulation
US6482306B1 (en) 1998-09-22 2002-11-19 University Of Washington Meso- and microfluidic continuous flow and stopped flow electroösmotic mixer
US6572830B1 (en) 1998-10-09 2003-06-03 Motorola, Inc. Integrated multilayered microfludic devices and methods for making the same
US6413780B1 (en) * 1998-10-14 2002-07-02 Abbott Laboratories Structure and method for performing a determination of an item of interest in a sample
US6948843B2 (en) * 1998-10-28 2005-09-27 Covaris, Inc. Method and apparatus for acoustically controlling liquid solutions in microfluidic devices
US6719449B1 (en) * 1998-10-28 2004-04-13 Covaris, Inc. Apparatus and method for controlling sonic treatment
US7687039B2 (en) * 1998-10-28 2010-03-30 Covaris, Inc. Methods and systems for modulating acoustic energy delivery
US7981368B2 (en) 1998-10-28 2011-07-19 Covaris, Inc. Method and apparatus for acoustically controlling liquid solutions in microfluidic devices
US6100084A (en) * 1998-11-05 2000-08-08 The Regents Of The University Of California Micro-sonicator for spore lysis
US6477479B1 (en) 1998-12-11 2002-11-05 Symyx Technologies Sensor array for rapid materials characterization
AU3691700A (en) * 1998-12-11 2000-07-03 Symyx Technologies, Inc. Sensor array-based system and method for rapid materials characterization
US6438497B1 (en) 1998-12-11 2002-08-20 Symyx Technologies Method for conducting sensor array-based rapid materials characterization
US6431476B1 (en) 1999-12-21 2002-08-13 Cepheid Apparatus and method for rapid ultrasonic disruption of cells or viruses
US7914994B2 (en) 1998-12-24 2011-03-29 Cepheid Method for separating an analyte from a sample
US6261431B1 (en) 1998-12-28 2001-07-17 Affymetrix, Inc. Process for microfabrication of an integrated PCR-CE device and products produced by the same
US6244214B1 (en) 1999-01-06 2001-06-12 Embrex, Inc. Concurrent in ovo injection and detection method and apparatus
US6372484B1 (en) 1999-01-25 2002-04-16 E.I. Dupont De Nemours And Company Apparatus for integrated polymerase chain reaction and capillary electrophoresis
CN1150059C (zh) 1999-02-18 2004-05-19 东洋钢钣株式会社 化学反应用微型件
DE50013228D1 (de) * 1999-02-19 2006-09-07 Febit Biotech Gmbh Verfahren zur herstellung von polymeren
GB9903906D0 (en) * 1999-02-19 1999-04-14 Microbiological Res Authority Method and apparatus for nucleic acid strand separation
US7150994B2 (en) * 1999-03-03 2006-12-19 Symyx Technologies, Inc. Parallel flow process optimization reactor
US6749814B1 (en) * 1999-03-03 2004-06-15 Symyx Technologies, Inc. Chemical processing microsystems comprising parallel flow microreactors and methods for using same
US6303343B1 (en) 1999-04-06 2001-10-16 Caliper Technologies Corp. Inefficient fast PCR
EP1045038A1 (en) 1999-04-08 2000-10-18 Hans-Knöll-Institut Für Naturstoff-Forschung E.V. Rapid heat block thermocycler
US6322683B1 (en) 1999-04-14 2001-11-27 Caliper Technologies Corp. Alignment of multicomponent microfabricated structures
US6210128B1 (en) * 1999-04-16 2001-04-03 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Fluidic drive for miniature acoustic fluidic pumps and mixers
US6381197B1 (en) * 1999-05-11 2002-04-30 Bernard J Savord Aperture control and apodization in a micro-machined ultrasonic transducer
US6314057B1 (en) * 1999-05-11 2001-11-06 Rodney J Solomon Micro-machined ultrasonic transducer array
US9073053B2 (en) 1999-05-28 2015-07-07 Cepheid Apparatus and method for cell disruption
US20040200909A1 (en) * 1999-05-28 2004-10-14 Cepheid Apparatus and method for cell disruption
US8815521B2 (en) 2000-05-30 2014-08-26 Cepheid Apparatus and method for cell disruption
US6818185B1 (en) 1999-05-28 2004-11-16 Cepheid Cartridge for conducting a chemical reaction
CA2374423C (en) 1999-05-28 2013-04-09 Cepheid Apparatus and method for analyzing a liquid sample
WO2000073799A1 (en) 1999-06-01 2000-12-07 Caliper Technologies Corp. Microscale assays and microfluidic devices for transporter, gradient induced, and binding activities
US6472186B1 (en) 1999-06-24 2002-10-29 Andre Quintanar High speed process and apparatus for amplifying DNA
US6878540B2 (en) * 1999-06-25 2005-04-12 Cepheid Device for lysing cells, spores, or microorganisms
US6448090B1 (en) 1999-07-09 2002-09-10 Orchid Biosciences, Inc. Fluid delivery system for a microfluidic device using alternating pressure waveforms
US6692697B1 (en) * 1999-07-30 2004-02-17 Texas Instruments Incorporated Versatile flow cell front-end for optically-based integrated sensors
US6495104B1 (en) * 1999-08-19 2002-12-17 Caliper Technologies Corp. Indicator components for microfluidic systems
US6328802B1 (en) * 1999-09-14 2001-12-11 Lsi Logic Corporation Method and apparatus for determining temperature of a semiconductor wafer during fabrication thereof
US6623945B1 (en) 1999-09-16 2003-09-23 Motorola, Inc. System and method for microwave cell lysing of small samples
US6291180B1 (en) * 1999-09-29 2001-09-18 American Registry Of Pathology Ultrasound-mediated high-speed biological reaction and tissue processing
US6932951B1 (en) 1999-10-29 2005-08-23 Massachusetts Institute Of Technology Microfabricated chemical reactor
JP2001145486A (ja) * 1999-11-19 2001-05-29 Natl Inst Of Advanced Industrial Science & Technology Meti 多試料用の微小容量化学反応装置
US6613561B1 (en) 1999-11-26 2003-09-02 Olympus Optical Co., Ltd. High-density capillary array for reaction and detection of fluid
US6346383B1 (en) * 1999-12-15 2002-02-12 Hitachi, Ltd. Advanced thermal gradient DNA chip (ATGC) the substrate for ATGC, method for manufacturing for ATGC method and apparatus for biochemical reaction and storage medium
AU2001234608A1 (en) 2000-01-28 2001-08-07 Genetrace Systems, Inc. Methods for analysis of gene expression
EP1123739B1 (en) * 2000-02-11 2006-11-29 STMicroelectronics S.r.l. Integrated device for microfluid thermoregulation, and manufacturing process thereof
DE10006214A1 (de) 2000-02-11 2001-08-16 Roche Diagnostics Gmbh System zur einfachen Nukleinsäureanalytik
AU2001249071B2 (en) 2000-02-23 2005-09-08 Caliper Life Sciences, Inc. Multi-reservoir pressure control system
US6681616B2 (en) 2000-02-23 2004-01-27 Caliper Technologies Corp. Microfluidic viscometer
US7040144B2 (en) 2000-02-23 2006-05-09 Caliper Life Sciences, Inc. Microfluidic viscometer
US7452713B2 (en) * 2000-02-29 2008-11-18 Stmicroelectronics S.R.L. Process for manufacturing a microfluidic device with buried channels
US7732192B2 (en) * 2000-02-29 2010-06-08 Stmicroelectronics S.R.L. Integrated chemical microreactor with large area channels and manufacturing process thereof
US7230315B2 (en) * 2000-02-29 2007-06-12 Stmicroelectronics S.R.L. Integrated chemical microreactor with large area channels and manufacturing process thereof
EP1265700B1 (en) 2000-03-07 2005-01-19 Symyx Technologies, Inc. Parallel flow process optimization reactor
US7485454B1 (en) * 2000-03-10 2009-02-03 Bioprocessors Corp. Microreactor
WO2001070381A2 (en) * 2000-03-21 2001-09-27 Covaris, Inc. Method and apparatus for acoustically controlling liquid solutions in microfluidic devices
DE60023464T2 (de) * 2000-06-05 2006-07-20 Stmicroelectronics S.R.L., Agrate Brianza Verfahren zur Herstellung integrierter chemischer Mikroreaktoren aus Halbleitermaterial sowie integrierter Mikroreaktor
US7351376B1 (en) 2000-06-05 2008-04-01 California Institute Of Technology Integrated active flux microfluidic devices and methods
US6777245B2 (en) 2000-06-09 2004-08-17 Advalytix Ag Process for manipulation of small quantities of matter
WO2001095734A1 (fr) * 2000-06-14 2001-12-20 Nippon Suisan Kaisha, Ltd. Aliments a base de poisson pasteurises offrant une sensation de fraicheur, et produits congeles obtenus a partir de ceux-ci
CA2412061A1 (en) * 2000-06-20 2001-12-27 Kawamura Institute Of Chemical Research Microdevice having multilayer structure and method for fabricating the same
US6632400B1 (en) 2000-06-22 2003-10-14 Agilent Technologies, Inc. Integrated microfluidic and electronic components
CA2382371C (en) * 2000-07-07 2011-09-20 Baxter International Inc. Medical system, method and apparatus employing mems
WO2002011888A2 (en) * 2000-08-07 2002-02-14 Nanostream, Inc. Fluidic mixer in microfluidic system
US6890093B2 (en) * 2000-08-07 2005-05-10 Nanostream, Inc. Multi-stream microfludic mixers
US6821413B1 (en) * 2000-08-31 2004-11-23 Fluidphase Technologies, Inc. Method and apparatus for continuous separation and reaction using supercritical fluid
EP1317569B1 (en) 2000-09-14 2009-11-18 Caliper Life Sciences, Inc. Microfluidic devices and methods for performing temperature mediated reactions
GB2368809B (en) * 2000-09-15 2004-09-29 Norchip As Microfabricated reaction chamber system
DE60032772T2 (de) * 2000-09-27 2007-11-08 Stmicroelectronics S.R.L., Agrate Brianza Integrierter chemischer Mikroreaktor mit thermisch isolierten Messelektroden und Verfahren zu dessen Herstellung
US6623860B2 (en) 2000-10-10 2003-09-23 Aclara Biosciences, Inc. Multilevel flow structures
US20090118139A1 (en) 2000-11-07 2009-05-07 Caliper Life Sciences, Inc. Microfluidic method and system for enzyme inhibition activity screening
US8900811B2 (en) 2000-11-16 2014-12-02 Caliper Life Sciences, Inc. Method and apparatus for generating thermal melting curves in a microfluidic device
AU2002230524A1 (en) 2000-11-16 2002-05-27 California Institute Of Technology Apparatus and methods for conducting assays and high throughput screening
DE60121816T2 (de) * 2000-12-07 2007-03-29 University Of Bristol Rheometer für polymerlösungen
AR031640A1 (es) 2000-12-08 2003-09-24 Applied Research Systems Amplificacion isotermica de acidos nucleicos en un soporte solido
US20020072111A1 (en) * 2000-12-13 2002-06-13 Clarkin James P. Drawn microchannel array devices and method of analysis using same
US6515402B2 (en) * 2001-01-24 2003-02-04 Koninklijke Philips Electronics N.V. Array of ultrasound transducers
US6681788B2 (en) 2001-01-29 2004-01-27 Caliper Technologies Corp. Non-mechanical valves for fluidic systems
DE10103954B4 (de) * 2001-01-30 2005-10-06 Advalytix Ag Verfahren zur Analyse von Makromolekülen
US6692700B2 (en) 2001-02-14 2004-02-17 Handylab, Inc. Heat-reduction methods and systems related to microfluidic devices
US6432695B1 (en) 2001-02-16 2002-08-13 Institute Of Microelectronics Miniaturized thermal cycler
US6509186B1 (en) 2001-02-16 2003-01-21 Institute Of Microelectronics Miniaturized thermal cycler
US7326564B2 (en) 2001-02-20 2008-02-05 St. Jude Medical, Inc. Flow system for medical device evaluation and production
DE10109589A1 (de) * 2001-02-28 2002-09-12 Merck Patent Gmbh Mikroreaktor
US7118917B2 (en) * 2001-03-07 2006-10-10 Symyx Technologies, Inc. Parallel flow reactor having improved thermal control
US6852287B2 (en) 2001-09-12 2005-02-08 Handylab, Inc. Microfluidic devices having a reduced number of input and output connections
US7323140B2 (en) 2001-03-28 2008-01-29 Handylab, Inc. Moving microdroplets in a microfluidic device
US7270786B2 (en) 2001-03-28 2007-09-18 Handylab, Inc. Methods and systems for processing microfluidic samples of particle containing fluids
US6575188B2 (en) 2001-07-26 2003-06-10 Handylab, Inc. Methods and systems for fluid control in microfluidic devices
US7010391B2 (en) * 2001-03-28 2006-03-07 Handylab, Inc. Methods and systems for control of microfluidic devices
US7192557B2 (en) * 2001-03-28 2007-03-20 Handylab, Inc. Methods and systems for releasing intracellular material from cells within microfluidic samples of fluids
US8895311B1 (en) 2001-03-28 2014-11-25 Handylab, Inc. Methods and systems for control of general purpose microfluidic devices
US7829025B2 (en) 2001-03-28 2010-11-09 Venture Lending & Leasing Iv, Inc. Systems and methods for thermal actuation of microfluidic devices
US20030003018A1 (en) * 2001-04-02 2003-01-02 Prolinx Incorporated Systems and apparatus for the analysis of molecular interactions
EP1384022A4 (en) 2001-04-06 2004-08-04 California Inst Of Techn AMPLIFICATION OF NUCLEIC ACID USING MICROFLUIDIC DEVICES
DE10117772C2 (de) * 2001-04-09 2003-04-03 Advalytix Ag Mischvorrichtung und Mischverfahren für die Durchmischung kleiner Flüssigkeitsmengen
US20040058437A1 (en) * 2001-04-10 2004-03-25 Rodgers Seth T. Materials and reactor systems having humidity and gas control
EP1409712A4 (en) * 2001-04-10 2008-05-14 Bioprocessors Corp FERMENTATION MICRODISPOSITIVE AND CELL-BASED SCREENING METHOD
JP2004530044A (ja) * 2001-04-12 2004-09-30 アストラゼネカ アクチボラグ 微細工学的反応装置
US6727479B2 (en) * 2001-04-23 2004-04-27 Stmicroelectronics S.R.L. Integrated device based upon semiconductor technology, in particular chemical microreactor
KR100438821B1 (ko) * 2001-04-23 2004-07-05 삼성전자주식회사 멀티채널 ｐｃｒ과 전기영동을 이용한 소형 유전자 분석장치
JP4338402B2 (ja) 2001-05-22 2009-10-07 ユニバーシティ オブ シカゴ Ｎ４ウイルス一本鎖ｄｎａ依存的ｒｎａポリメラーゼ
US7723123B1 (en) 2001-06-05 2010-05-25 Caliper Life Sciences, Inc. Western blot by incorporating an affinity purification zone
US6942169B2 (en) * 2001-06-06 2005-09-13 Integrated Sensing Systems Micromachined lysing device and method for performing cell lysis
US6729352B2 (en) 2001-06-07 2004-05-04 Nanostream, Inc. Microfluidic synthesis devices and methods
US6485918B1 (en) 2001-07-02 2002-11-26 Packard Bioscience Corporation Method and apparatus for incubation of a liquid reagent and target spots on a microarray substrate
US6762049B2 (en) 2001-07-05 2004-07-13 Institute Of Microelectronics Miniaturized multi-chamber thermal cycler for independent thermal multiplexing
DE10136008B4 (de) * 2001-07-24 2005-03-31 Advalytix Ag Verfahren zur Analyse von Makromolekülen und Verfahren zur Herstellung einer Analysevorrichtung
ES2683698T3 (es) * 2001-07-26 2018-09-27 Handylab, Inc. Métodos y sistemas para procesamiento microfluídico
US20060062696A1 (en) 2001-07-27 2006-03-23 Caliper Life Sciences, Inc. Optimized high throughput analytical systems
EP1281966A3 (en) * 2001-07-30 2003-06-18 Fuji Photo Film Co., Ltd. Method and apparatus for conducting a receptor-ligand reaction
US6939632B2 (en) * 2001-08-06 2005-09-06 Massachusetts Institute Of Technology Thermally efficient micromachined device
EP1419374A2 (de) * 2001-08-21 2004-05-19 Bestmann, Lukas Thermo-optisches analysesystem für biochemische reaktionen
DE10142788A1 (de) * 2001-08-31 2003-03-27 Advalytix Ag Vorrichtung und Verfahren zur Erzeugung dünner Flüssigkeitsfilme
US6852492B2 (en) 2001-09-24 2005-02-08 Intel Corporation Nucleic acid sequencing by raman monitoring of uptake of precursors during molecular replication
DE10149684B4 (de) * 2001-10-09 2005-02-17 Clondiag Chip Technologies Gmbh Vorrichtung zur Halterung eines Substanzbibliothekenträgers
US20040028559A1 (en) * 2001-11-06 2004-02-12 Peter Schuck Sample delivery system with laminar mixing for microvolume biosensing
US7247274B1 (en) 2001-11-13 2007-07-24 Caliper Technologies Corp. Prevention of precipitate blockage in microfluidic channels
DE10155892A1 (de) * 2001-11-14 2003-05-28 Infineon Technologies Ag Verfahren zum Erfassen von makromolekularen Biopolymeren mittels mindestens einer Einheit zum Immobilisieren von makromolekularen Biopolymeren und Biosensor zum Erfassen von makromolekularen Biopolymeren
US7413859B2 (en) 2001-11-14 2008-08-19 Siemens Aktiengesellschaft Method and biosensors for detecting macromolecular biopolymers
CN1292249C (zh) * 2001-11-19 2006-12-27 松下电器产业株式会社 用于测定生物样品产生的电信号的测定装置和测定方法
US7691333B2 (en) 2001-11-30 2010-04-06 Fluidigm Corporation Microfluidic device and methods of using same
US7118910B2 (en) 2001-11-30 2006-10-10 Fluidigm Corporation Microfluidic device and methods of using same
BRPI0214680B1 (pt) * 2001-12-06 2018-09-18 Biocontrol Systems Inc instrumento para uso em monitorar um produto, um ingrediente, um ambiente ou processo, instrumento para detectar emissão de luz de uma amostra e método de monitorar uma amostra de um produto, um ingrediente, um processo ou ambiente
US20030116552A1 (en) * 2001-12-20 2003-06-26 Stmicroelectronics Inc. Heating element for microfluidic and micromechanical applications
WO2003060157A2 (en) * 2001-12-28 2003-07-24 Norchip As Fluid manipulation in a microfabricated reaction chamber system
US6877892B2 (en) * 2002-01-11 2005-04-12 Nanostream, Inc. Multi-stream microfluidic aperture mixers
EP1333281A3 (en) * 2002-01-31 2004-01-14 Fuji Photo Film Co., Ltd. Method and reactor for conducting receptor-ligand association reactions
US6864058B2 (en) * 2002-02-06 2005-03-08 Baylor College Of Medicine Vaccinia topoisomerases I-based assays for detection of specific DNA breaks
US20030152934A1 (en) * 2002-02-11 2003-08-14 Industrial Technology Research Institute High performance nucleic acid hybridization device and process
JP3892743B2 (ja) * 2002-03-01 2007-03-14 日本碍子株式会社 反応セルおよびその使用方法
US6819027B2 (en) * 2002-03-04 2004-11-16 Cepheid Method and apparatus for controlling ultrasonic transducer
US7179639B2 (en) * 2002-03-05 2007-02-20 Raveendran Pottathil Thermal strip thermocycler
US7303727B1 (en) 2002-03-06 2007-12-04 Caliper Life Sciences, Inc Microfluidic sample delivery devices, systems, and methods
EP2666849A3 (en) 2002-04-01 2014-05-28 Fluidigm Corporation Microfluidic particle-analysis systems
US20050026134A1 (en) * 2002-04-10 2005-02-03 Bioprocessors Corp. Systems and methods for control of pH and other reactor environment conditions
CA2482653A1 (en) * 2002-04-15 2003-10-23 Amebis Intellectual Properties Limited Material stability test system
US8241883B2 (en) 2002-04-24 2012-08-14 Caliper Life Sciences, Inc. High throughput mobility shift
US6859050B2 (en) * 2002-05-31 2005-02-22 Agilent Technologies, Inc. High frequency contactless heating with temperature and/or conductivity monitoring
US7452712B2 (en) 2002-07-30 2008-11-18 Applied Biosystems Inc. Sample block apparatus and method of maintaining a microcard on a sample block
US7563600B2 (en) 2002-09-12 2009-07-21 Combimatrix Corporation Microarray synthesis and assembly of gene-length polynucleotides
ITTO20020808A1 (it) * 2002-09-17 2004-03-18 St Microelectronics Srl Dispositivo integrato di analisi del dna.
ITTO20020809A1 (it) * 2002-09-17 2004-03-18 St Microelectronics Srl Micropompa, in particolare per un dispositivo integrato di analisi del dna.
EP1551753A2 (en) 2002-09-25 2005-07-13 California Institute Of Technology Microfluidic large scale integration
EP1546412B1 (en) 2002-10-02 2014-05-21 California Institute Of Technology Microfluidic nucleic acid analysis
US6811385B2 (en) * 2002-10-31 2004-11-02 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Acoustic micro-pump
US20050042639A1 (en) 2002-12-20 2005-02-24 Caliper Life Sciences, Inc. Single molecule amplification and detection of DNA length
US8275554B2 (en) 2002-12-20 2012-09-25 Caliper Life Sciences, Inc. System for differentiating the lengths of nucleic acids of interest in a sample
CA2510166A1 (en) 2002-12-20 2004-09-30 Caliper Life Sciences, Inc. Single molecule amplification and detection of dna
DE10307227A1 (de) * 2003-02-14 2004-08-26 Cytocentrics Ccs Gmbh Verfahren und Vorrichtung zum Kontaktieren einer Mikrofluidstruktur
DE10325307B3 (de) * 2003-02-27 2004-07-15 Advalytix Ag Verfahren und Vorrichtung zur Durchmischung kleiner Flüssigkeitsmengen in Mikrokavitäten
DE502004004027D1 (de) * 2003-02-27 2007-07-19 Advalytix Ag Verfahren und vorrichtung zur durchmischung kleiner flüssigkeitsmengen in mikrokavitäten
DE10325313B3 (de) * 2003-02-27 2004-07-29 Advalytix Ag Verfahren und Vorrichtung zur Erzeugung von Bewegung in einem dünnen Flüssigkeitsfilm
WO2004076047A1 (de) * 2003-02-27 2004-09-10 Advalytix Ag Verfahren und vorrichtung zur erzeugung von bewegung in einem dünnen flüssigkeitsfilm
US7041481B2 (en) 2003-03-14 2006-05-09 The Regents Of The University Of California Chemical amplification based on fluid partitioning
US7442542B2 (en) * 2003-03-24 2008-10-28 Agency For Science, Technology And Research Shallow multi-well plastic chip for thermal multiplexing
US7476363B2 (en) 2003-04-03 2009-01-13 Fluidigm Corporation Microfluidic devices and methods of using same
US7604965B2 (en) 2003-04-03 2009-10-20 Fluidigm Corporation Thermal reaction device and method for using the same
US20050145496A1 (en) 2003-04-03 2005-07-07 Federico Goodsaid Thermal reaction device and method for using the same
US8828663B2 (en) 2005-03-18 2014-09-09 Fluidigm Corporation Thermal reaction device and method for using the same
EP1641563B1 (en) 2003-05-23 2018-08-29 Bio-Rad Laboratories, Inc. Localized temperature control for spatial arrays of reaction media
EP1629285A2 (en) * 2003-06-05 2006-03-01 Bioprocessors Corporation System and method for process automation
US7648835B2 (en) * 2003-06-06 2010-01-19 Micronics, Inc. System and method for heating, cooling and heat cycling on microfluidic device
KR101203402B1 (ko) * 2003-06-06 2012-11-23 마이크로닉스 인코포레이티드. 마이크로 유체 장치상에서의 가열, 냉각 및 열 순환 시스템및 방법
US20050079098A1 (en) * 2003-06-25 2005-04-14 Kyocera Corporation Microchemical chip
EP3718635A1 (en) 2003-07-31 2020-10-07 Handylab, Inc. Processing particle-containing samples
US9518899B2 (en) 2003-08-11 2016-12-13 Sakura Finetek U.S.A., Inc. Automated reagent dispensing system and method of operation
JP4380264B2 (ja) * 2003-08-25 2009-12-09 カシオ計算機株式会社 接合基板及び基板の接合方法
GB0323043D0 (en) * 2003-09-24 2003-11-05 Lux Biotechnology Ltd Biochip
US7581434B1 (en) 2003-09-25 2009-09-01 Rockwell Automation Technologies, Inc. Intelligent fluid sensor for machinery diagnostics, prognostics, and control
US7431883B2 (en) * 2003-09-30 2008-10-07 Beckman Coulter, Inc. Clinical analysis system
US7169933B2 (en) * 2003-11-14 2007-01-30 3M Innovative Properties Company N-sulfonylaminocarbonyl containing compounds
US7361767B2 (en) * 2003-11-14 2008-04-22 3M Innovative Properties Company N-sulfonyldicarboximide containing tethering compounds
US7423155B2 (en) * 2003-11-14 2008-09-09 3M Innovative Properties Company N-sulfonyldicarboximide containing tethering compounds
US7943388B2 (en) * 2003-11-14 2011-05-17 3M Innovative Properties Company Acoustic sensors and methods
KR101130956B1 (ko) * 2003-11-14 2012-03-30 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니 Ｎ-술포닐아미노카르보닐 함유 화합물
EP1535665A1 (en) * 2003-11-28 2005-06-01 STMicroelectronics S.r.l. Integrated chemical microreactor with separated channels for confining liquids inside the channels and manufacturing process thereof
EP1694814A1 (en) * 2003-12-08 2006-08-30 Covaris, Inc. Apparatus and methods for sample preparation
EP1541991A1 (en) * 2003-12-12 2005-06-15 STMicroelectronics S.r.l. Integrated semiconductor chemical microreactor for real-time monitoring of biological reactions
EP1547688A1 (en) * 2003-12-23 2005-06-29 STMicroelectronics S.r.l. Microfluidic device and method of locally concentrating electrically charged substances in a microfluidic device
US20050161327A1 (en) * 2003-12-23 2005-07-28 Michele Palmieri Microfluidic device and method for transporting electrically charged substances through a microchannel of a microfluidic device
KR100535817B1 (ko) * 2003-12-26 2005-12-12 한국전자통신연구원 바이오 칩을 위한 플라스틱 구조체, 그를 이용한 미소가열기, 미소 반응기, 미소 반응기 어레이 및 마이크로어레이
EP2282200A3 (en) * 2003-12-30 2012-12-26 3M Innovative Properties Co. Acousto-mechanical detection methods
US7342082B2 (en) * 2004-12-17 2008-03-11 3M Innovative Properties Company Soluble polymers as amine capture agents and methods
CA2551836A1 (en) * 2003-12-30 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Surface acoustic wave sensor assemblies
US7402678B2 (en) * 2004-12-17 2008-07-22 3M Innovative Properties Company Multifunctional amine capture agents
US8158728B2 (en) 2004-02-13 2012-04-17 The University Of North Carolina At Chapel Hill Methods and materials for fabricating microfluidic devices
ATE468395T1 (de) * 2004-02-26 2010-06-15 Thomsen Bioscience As Verfahren, chip, vorrichtung und system zur extraktion biologischer materialien
DE602005015299D1 (de) * 2004-02-26 2009-08-20 Thomsen Bioscience As Verfahren, chip, vorrichtung und integriertes system zum nachweis biologischer partikel
CN1934443B (zh) * 2004-02-26 2012-01-04 丹麦台达电子光学声学公司 收集生物颗粒的方法、芯片、设备和系统
US7545079B2 (en) * 2004-04-01 2009-06-09 Siemens Medical Solutions Usa, Inc. Photoetched ultrasound transducer components
JP4592060B2 (ja) 2004-04-26 2010-12-01 キヤノン株式会社 Ｐｃｒ増幅反応装置、ならびに、該装置を利用するｐｃｒ増幅反応方法
CA3198754A1 (en) 2004-05-03 2005-11-17 Handylab, Inc. A microfluidic device and methods for processing polynucleotide-containing samples
US8852862B2 (en) 2004-05-03 2014-10-07 Handylab, Inc. Method for processing polynucleotide-containing samples
PT1773978E (pt) * 2004-05-19 2014-05-29 Massachusetts Inst Technology Modelo de doença com células/tecidos tri-dimensionais perfundidos
EP1726362A1 (en) * 2005-05-24 2006-11-29 IVF Limited Apparatus for communicating with a memory tag, and for providing a temperature-controlled surface
US20060030037A1 (en) * 2004-05-28 2006-02-09 Victor Joseph Thermo-controllable high-density chips for multiplex analyses
WO2005120698A2 (en) * 2004-06-07 2005-12-22 Bioprocessors Corp. Control of reactor environmental conditions
US7398685B2 (en) * 2004-06-11 2008-07-15 Ulvac, Inc. Measuring method using surface acoustic wave device, and surface acoustic wave device and biosensor device
US9023614B2 (en) * 2004-07-09 2015-05-05 Tofy Mussivand Method for collecting cells for macromolecular analysis
DE602004030678D1 (de) * 2004-07-19 2011-02-03 St Microelectronics Srl Vorrichtung zur Detektion von biologischen Molekülen mit erhöhter Detektionsgeschwindigkeit und Verfahren zur schnellen Detektion von Biomolekülen
KR20060009472A (ko) * 2004-07-23 2006-02-01 이기방 물에 의해 작동되는 배터리를 가지는 시스템
JP4735119B2 (ja) * 2004-08-09 2011-07-27 日本精工株式会社 反応器及びその製造方法
EP1637228A1 (en) * 2004-09-16 2006-03-22 Roche Diagnostics GmbH Method an apparatus for performing rapid thermo cycling as well as a micro fabricated system
DE102004051394B4 (de) * 2004-10-21 2006-08-17 Advalytix Ag Verfahren zur Bewegung von kleinen Flüssigkeitsmengen in Mikrokanälen und Mikrokanalsystem
US20060094028A1 (en) * 2004-11-04 2006-05-04 Welch Allyn, Inc. Rapid diagnostic assay
US7051536B1 (en) * 2004-11-12 2006-05-30 Bio-Rad Laboratories, Inc. Thermal cycler with protection from atmospheric moisture
EP1666150B1 (en) 2004-11-20 2015-01-07 Roche Diagnostics GmbH Nucleic acid preparation
GB0426082D0 (en) * 2004-11-26 2004-12-29 Norchip As A device for carrying out biological assays
JP5165383B2 (ja) 2004-12-23 2013-03-21 アイ−スタツト・コーポレイシヨン 分子診断システム及び方法
DE102005000835B3 (de) * 2005-01-05 2006-09-07 Advalytix Ag Verfahren und Vorrichtung zur Dosierung kleiner Flüssigkeitsmengen
JP4520873B2 (ja) * 2005-02-02 2010-08-11 セイコーインスツル株式会社 解離定数測定装置、解離定数測定方法、及び解離定数測定プログラム
US7514256B2 (en) * 2005-02-11 2009-04-07 Emilio Barbera-Guillem Bioreactor for selectively controlling the molecular diffusion between fluids
EP1848819A4 (en) 2005-02-16 2010-01-06 Genetic Technologies Ltd METHOD FOR GENETIC ANALYSIS WITH AMPLIFICATION OF COMPLEMENTARY DUPLICATES
US20060246493A1 (en) 2005-04-04 2006-11-02 Caliper Life Sciences, Inc. Method and apparatus for use in temperature controlled processing of microfluidic samples
WO2006120221A1 (en) * 2005-05-12 2006-11-16 Stmicroelectronics S.R.L. Microfluidic device with integrated micropump, in particular biochemical microreactor, and manufacturing method thereof
JP4590557B2 (ja) * 2005-05-20 2010-12-01 国立大学法人 東京大学 マイクロミキサーおよび流体の撹拌方法並びに流体の混合方法
US7942568B1 (en) * 2005-06-17 2011-05-17 Sandia Corporation Active micromixer using surface acoustic wave streaming
RU2432205C2 (ru) 2005-06-23 2011-10-27 Биокартис С.А. Картридж, система и способ автоматизированной медицинской диагностики
DE102005031920B4 (de) * 2005-07-07 2007-12-20 Isotopen Technologien München AG Vorrichtung und Verfahren zur Herstellung einer geringen Menge einer radioaktiven Substanzverbindung
US7757561B2 (en) 2005-08-01 2010-07-20 Covaris, Inc. Methods and systems for processing samples using acoustic energy
WO2007021907A2 (en) * 2005-08-12 2007-02-22 Bioscale, Inc. Resonant sensor systems and methods with reduced gas interference
JP2007057318A (ja) * 2005-08-23 2007-03-08 Olympus Corp 分析装置、供給装置、攪拌装置及び攪拌方法
US7556776B2 (en) * 2005-09-08 2009-07-07 President And Fellows Of Harvard College Microfluidic manipulation of fluids and reactions
DE102005043039B4 (de) * 2005-09-09 2008-10-30 Siemens Ag Vorrichtung mit piezoakustischem Resonatorelement, Verfahren zu dessen Herstellung und Verfahren zur Ausgabe eines Signals in Abhängigkeit einer Resonanzfrequenz
DE102005043034A1 (de) * 2005-09-09 2007-03-15 Siemens Ag Vorrichtung und Verfahren zur Bewegung einer Flüssigkeit
US20080275653A1 (en) * 2005-09-14 2008-11-06 Symyx Technologies, Inc. Microscale Flash Separation of Fluid Mixtures
US7544756B2 (en) * 2005-09-30 2009-06-09 3M Innovative Properties Company Crosslinked polymers with amine binding groups
US7544754B2 (en) 2005-09-30 2009-06-09 3M Innovative Properties Company Crosslinked polymers with amine binding groups
US7544755B2 (en) * 2005-09-30 2009-06-09 3M Innovative Properties Company Crosslinked polymers with amine binding groups
US7569382B2 (en) * 2005-10-05 2009-08-04 Instantlabs Medical Diagnostic Corp. Disposable reactor module and detection system
US7372562B2 (en) * 2005-10-17 2008-05-13 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Dynamic random separation among nanoparticles for nano enhanced Raman spectroscopy (NERS) molecular sensing
US7342656B2 (en) * 2005-10-17 2008-03-11 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Dynamically variable separation among nanoparticles for nano-enhanced Raman spectroscopy (NERS) molecular sensing
US7727473B2 (en) 2005-10-19 2010-06-01 Progentech Limited Cassette for sample preparation
US7754148B2 (en) 2006-12-27 2010-07-13 Progentech Limited Instrument for cassette for sample preparation
US20070099288A1 (en) * 2005-11-02 2007-05-03 Affymetrix, Inc. Microfluidic Methods, Devices, and Systems for Fluid Handling
US20080311585A1 (en) * 2005-11-02 2008-12-18 Affymetrix, Inc. System and method for multiplex liquid handling
US20080038714A1 (en) * 2005-11-02 2008-02-14 Affymetrix, Inc. Instrument to Pneumatically Control Lab Cards and Method Thereof
US8007267B2 (en) * 2005-11-02 2011-08-30 Affymetrix, Inc. System and method for making lab card by embossing
US8075852B2 (en) * 2005-11-02 2011-12-13 Affymetrix, Inc. System and method for bubble removal
US20070178133A1 (en) * 2005-11-09 2007-08-02 Liquidia Technologies, Inc. Medical device, materials, and methods
DE102005056639A1 (de) * 2005-11-28 2007-06-06 Advalytix Ag Verfahren, Vorrichtung und Kit zur Untersuchung von Makromolekülen in einer Probe
US8703445B2 (en) 2005-12-29 2014-04-22 Abbott Point Of Care Inc. Molecular diagnostics amplification system and methods
US7815868B1 (en) 2006-02-28 2010-10-19 Fluidigm Corporation Microfluidic reaction apparatus for high throughput screening
US8883490B2 (en) 2006-03-24 2014-11-11 Handylab, Inc. Fluorescence detector for microfluidic diagnostic system
ES2587007T3 (es) 2006-03-24 2016-10-20 Handylab, Inc. Sistema integrado para procesar muestras microfluídicas, y métodos de uso del mismo
US11806718B2 (en) 2006-03-24 2023-11-07 Handylab, Inc. Fluorescence detector for microfluidic diagnostic system
US7998708B2 (en) 2006-03-24 2011-08-16 Handylab, Inc. Microfluidic system for amplifying and detecting polynucleotides in parallel
US10900066B2 (en) 2006-03-24 2021-01-26 Handylab, Inc. Microfluidic system for amplifying and detecting polynucleotides in parallel
US8088616B2 (en) 2006-03-24 2012-01-03 Handylab, Inc. Heater unit for microfluidic diagnostic system
US8459509B2 (en) 2006-05-25 2013-06-11 Sakura Finetek U.S.A., Inc. Fluid dispensing apparatus
EP2636755A1 (en) 2006-05-26 2013-09-11 AltheaDx Incorporated Biochemical analysis of partitioned cells
US7629124B2 (en) * 2006-06-30 2009-12-08 Canon U.S. Life Sciences, Inc. Real-time PCR in micro-channels
WO2008016691A2 (en) * 2006-08-01 2008-02-07 Covaris, Inc. Methods and apparatus for treating samples with acoustic energy
WO2008024319A2 (en) * 2006-08-20 2008-02-28 Codon Devices, Inc. Microfluidic devices for nucleic acid assembly
WO2008027558A2 (en) 2006-08-31 2008-03-06 Codon Devices, Inc. Iterative nucleic acid assembly using activation of vector-encoded traits
US20080069732A1 (en) * 2006-09-20 2008-03-20 Robert Yi Diagnostic test system
WO2008052168A2 (en) * 2006-10-26 2008-05-02 Symyx Technologies, Inc. High pressure parallel fixed bed reactor and method
US8709787B2 (en) 2006-11-14 2014-04-29 Handylab, Inc. Microfluidic cartridge and method of using same
EP1925359A1 (en) 2006-11-22 2008-05-28 Covaris, Inc. Methods and apparatus for treating samples with acoustic energy to form particles and particulates
US20100151553A1 (en) * 2006-12-29 2010-06-17 Bjork Jason W Method of detection of bioanalytes by acousto-mechanical detection systems comprising the addition of liposomes
CN101711257A (zh) 2007-01-22 2010-05-19 瓦弗根公司 用于高通量化学反应的装置
EP2121983A2 (en) 2007-02-02 2009-11-25 Illumina Cambridge Limited Methods for indexing samples and sequencing multiple nucleotide templates
US20100112579A1 (en) * 2007-03-26 2010-05-06 Fundacion Gaiker Method and device for the detection of genetic material by polymerase chain reaction
DE102007017450A1 (de) * 2007-04-02 2008-10-09 Niro-Plan Ag Verfahren und Vorrichtung zur Herstellung von Caffe Latte Macchiato
AU2008269201B2 (en) 2007-06-21 2011-08-18 Gen-Probe Incorporated Instrument and receptacles for use in performing processes
US8287820B2 (en) 2007-07-13 2012-10-16 Handylab, Inc. Automated pipetting apparatus having a combined liquid pump and pipette head system
US8182763B2 (en) 2007-07-13 2012-05-22 Handylab, Inc. Rack for sample tubes and reagent holders
US8105783B2 (en) 2007-07-13 2012-01-31 Handylab, Inc. Microfluidic cartridge
US8133671B2 (en) 2007-07-13 2012-03-13 Handylab, Inc. Integrated apparatus for performing nucleic acid extraction and diagnostic testing on multiple biological samples
US9618139B2 (en) 2007-07-13 2017-04-11 Handylab, Inc. Integrated heater and magnetic separator
USD621060S1 (en) 2008-07-14 2010-08-03 Handylab, Inc. Microfluidic cartridge
US9186677B2 (en) 2007-07-13 2015-11-17 Handylab, Inc. Integrated apparatus for performing nucleic acid extraction and diagnostic testing on multiple biological samples
EP3222733B1 (en) 2007-07-13 2021-04-07 Handylab, Inc. Polynucleotide capture materials, and methods of using same
US20090136385A1 (en) 2007-07-13 2009-05-28 Handylab, Inc. Reagent Tube
WO2009018473A1 (en) * 2007-07-31 2009-02-05 Micronics, Inc. Sanitary swab collection system, microfluidic assay device, and methods for diagnostic assays
US8381169B2 (en) * 2007-10-30 2013-02-19 International Business Machines Corporation Extending unified process and method content to include dynamic and collaborative content
CA2716337C (en) * 2008-02-20 2017-11-14 Streck, Inc. Thermocycler and sample vessel for rapid amplification of dna
US9664619B2 (en) 2008-04-28 2017-05-30 President And Fellows Of Harvard College Microfluidic device for storage and well-defined arrangement of droplets
USD618820S1 (en) 2008-07-11 2010-06-29 Handylab, Inc. Reagent holder
USD787087S1 (en) 2008-07-14 2017-05-16 Handylab, Inc. Housing
US11130128B2 (en) 2008-09-23 2021-09-28 Bio-Rad Laboratories, Inc. Detection method for a target nucleic acid
US9598725B2 (en) 2010-03-02 2017-03-21 Bio-Rad Laboratories, Inc. Emulsion chemistry for encapsulated droplets
WO2011120020A1 (en) 2010-03-25 2011-09-29 Quantalife, Inc. Droplet transport system for detection
US9132394B2 (en) 2008-09-23 2015-09-15 Bio-Rad Laboratories, Inc. System for detection of spaced droplets
US9492797B2 (en) 2008-09-23 2016-11-15 Bio-Rad Laboratories, Inc. System for detection of spaced droplets
US9156010B2 (en) 2008-09-23 2015-10-13 Bio-Rad Laboratories, Inc. Droplet-based assay system
US9417190B2 (en) 2008-09-23 2016-08-16 Bio-Rad Laboratories, Inc. Calibrations and controls for droplet-based assays
US10512910B2 (en) 2008-09-23 2019-12-24 Bio-Rad Laboratories, Inc. Droplet-based analysis method
US8951939B2 (en) 2011-07-12 2015-02-10 Bio-Rad Laboratories, Inc. Digital assays with multiplexed detection of two or more targets in the same optical channel
US9399215B2 (en) 2012-04-13 2016-07-26 Bio-Rad Laboratories, Inc. Sample holder with a well having a wicking promoter
US9764322B2 (en) 2008-09-23 2017-09-19 Bio-Rad Laboratories, Inc. System for generating droplets with pressure monitoring
US20100081577A1 (en) * 2008-09-30 2010-04-01 Symyx Technologies, Inc. Reactor systems and methods
WO2010038042A1 (en) 2008-10-02 2010-04-08 Illumina Cambridge Ltd. Nucleic acid sample enrichment for sequencing applications
WO2010048631A2 (en) * 2008-10-24 2010-04-29 Biomicro, Inc. Modular system for performing laboratory protocols and associated methods
US9464319B2 (en) 2009-03-24 2016-10-11 California Institute Of Technology Multivolume devices, kits and related methods for quantification of nucleic acids and other analytes
US9447461B2 (en) 2009-03-24 2016-09-20 California Institute Of Technology Analysis devices, kits, and related methods for digital quantification of nucleic acids and other analytes
US10196700B2 (en) 2009-03-24 2019-02-05 University Of Chicago Multivolume devices, kits and related methods for quantification and detection of nucleic acids and other analytes
EP2412020B1 (en) 2009-03-24 2020-09-30 University Of Chicago Slip chip device and methods
EP2429704A2 (en) * 2009-05-14 2012-03-21 Streck Inc. Sample processing cassette, system, and method
EP2437887B1 (en) 2009-06-04 2016-05-11 Lockheed Martin Corporation Multiple-sample microfluidic chip for dna analysis
WO2011005760A1 (en) * 2009-07-06 2011-01-13 Sony Corporation Microfluidic device having onboard tissue or cell sample handling
EP2940153B1 (en) 2009-09-02 2020-05-13 Bio-Rad Laboratories, Inc. System for mixing fluids by coalescence of multiple emulsions
US8182994B2 (en) 2009-09-15 2012-05-22 Illumina Cambridge Limited Centroid markers for image analysis of high denisty clusters in complex polynucleotide sequencing
WO2011056872A2 (en) 2009-11-03 2011-05-12 Gen9, Inc. Methods and microfluidic devices for the manipulation of droplets in high fidelity polynucleotide assembly
US9216414B2 (en) 2009-11-25 2015-12-22 Gen9, Inc. Microfluidic devices and methods for gene synthesis
WO2011085075A2 (en) 2010-01-07 2011-07-14 Gen9, Inc. Assembly of high fidelity polynucleotides
US9248422B2 (en) 2010-02-23 2016-02-02 Luminex Corporation Apparatus and methods for integrated sample preparation, reaction and detection
KR101882940B1 (ko) 2010-02-23 2018-07-30 루미넥스 코포레이션 일체화된 샘플 제조, 반응 및 검출을 위한 장치 및 방법
US10539487B2 (en) 2010-03-04 2020-01-21 Ventana Medical Systems, Inc. Systems and methods for monitoring tissue sample processing
US10126216B2 (en) 2011-02-17 2018-11-13 Ventana Medical Systems, Inc. Method for tissue sample fixation
CA2788664C (en) 2010-03-04 2023-04-11 Ventana Medical Systems, Inc. Processing system for processing specimens using acoustic energy
EP2550528B1 (en) 2010-03-25 2019-09-11 Bio-Rad Laboratories, Inc. Droplet generation for droplet-based assays
WO2012051529A1 (en) 2010-10-15 2012-04-19 Lockheed Martin Corporation Micro fluidic optic design
US8459121B2 (en) 2010-10-28 2013-06-11 Covaris, Inc. Method and system for acoustically treating material
JP5922139B2 (ja) 2010-11-01 2016-05-24 バイオ−ラッド・ラボラトリーズ・インコーポレーテッド エマルジョンを形成するためのシステム
CN103502448B (zh) 2010-11-12 2017-03-29 Gen9股份有限公司 核酸合成的方法和设备
US10457935B2 (en) 2010-11-12 2019-10-29 Gen9, Inc. Protein arrays and methods of using and making the same
US8709359B2 (en) 2011-01-05 2014-04-29 Covaris, Inc. Sample holder and method for treating sample material
US8752732B2 (en) 2011-02-01 2014-06-17 Sakura Finetek U.S.A., Inc. Fluid dispensing system
CN103534360A (zh) 2011-03-18 2014-01-22 伯乐生命医学产品有限公司 借助对信号的组合使用进行的多重数字分析
EP3159697B1 (en) 2011-04-15 2019-12-25 Becton, Dickinson and Company Scanning real-time microfluidic thermo-cycler
EP2702175B1 (en) 2011-04-25 2018-08-08 Bio-Rad Laboratories, Inc. Methods and compositions for nucleic acid analysis
WO2012166913A1 (en) 2011-06-01 2012-12-06 Streck, Inc. Rapid thermocycler system for rapid amplification of nucleic acids and related methods
LT2944693T (lt) 2011-08-26 2019-08-26 Gen9, Inc. Kompozicijos ir būdai, skirti nukleorūgščių didelio tikslumo sąrankai
US8932543B2 (en) 2011-09-21 2015-01-13 Sakura Finetek U.S.A., Inc. Automated staining system and reaction chamber
US8580568B2 (en) 2011-09-21 2013-11-12 Sakura Finetek U.S.A., Inc. Traceability for automated staining system
USD692162S1 (en) 2011-09-30 2013-10-22 Becton, Dickinson And Company Single piece reagent holder
ES2825905T3 (es) 2011-09-30 2021-05-17 Becton Dickinson Co Tira reactiva unificada
EP2773892B1 (en) 2011-11-04 2020-10-07 Handylab, Inc. Polynucleotide sample preparation device
BR112014018995B1 (pt) 2012-02-03 2021-01-19 Becton, Dickson And Company sistemas para executar ensaio automatizado
US9322054B2 (en) 2012-02-22 2016-04-26 Lockheed Martin Corporation Microfluidic cartridge
US9150853B2 (en) 2012-03-21 2015-10-06 Gen9, Inc. Methods for screening proteins using DNA encoded chemical libraries as templates for enzyme catalysis
LT2841601T (lt) 2012-04-24 2019-07-10 Gen9, Inc. Nukleorūgščių rūšiavimo būdai ir multipleksinis preparatyvinis in vitro klonavimas
EP3483311A1 (en) 2012-06-25 2019-05-15 Gen9, Inc. Methods for nucleic acid assembly and high throughput sequencing
US9446406B2 (en) 2012-06-29 2016-09-20 Biocontrol Systems, Inc. Sample collection and bioluminescent analysis system
EP2883039A1 (en) 2012-08-10 2015-06-17 Streck Inc. Real-time optical system for polymerase chain reaction
WO2014210593A1 (en) 2013-06-28 2014-12-31 Streck, Inc. Devices for real-time polymerase chain reaction
WO2015116627A1 (en) 2014-01-29 2015-08-06 Arizona Board Of Regents On Behalf Of Arizona State University Microreactor array platform
CN106662569B (zh) * 2014-06-07 2020-02-28 艾西里昂公司 检测体液中的成分的微加工的传感器和方法
US9943819B2 (en) 2014-11-03 2018-04-17 Singh Instrument LLC Small-scale reactor having improved mixing
JP6620160B2 (ja) 2015-02-20 2019-12-11 タカラ バイオ ユーエスエー， インコーポレイテッド 単一細胞の迅速かつ正確な分注、視覚化及び解析のための方法
CN104928173B (zh) * 2015-05-26 2017-04-26 西安交通大学 一种适用于细胞混合与裂解的三维集成式微化学反应器件
MX2018000729A (es) 2015-07-17 2018-09-06 Harvard College Métodos para amplificar las secuencias de ácido nucleico.
EP3173776B1 (en) * 2015-11-25 2019-01-16 C A Casyso GmbH System and method for mixing and testing a liquid
WO2018017892A1 (en) 2016-07-21 2018-01-25 Takara Bio Usa, Inc. Multi-z imaging and dispensing with multi-well devices
EP3697537A4 (en) 2017-10-18 2021-10-20 Group K Diagnostics, Inc. SINGLE-LAYER MICROFLUIDIC DEVICE AND ITS MANUFACTURING AND USE METHODS
DE102018210069A1 (de) * 2018-06-21 2019-12-24 Robert Bosch Gmbh Mikrofluidische Vorrichtung, Verfahren zu deren Herstellung und Verwendung
USD879999S1 (en) 2018-11-02 2020-03-31 Group K Diagnostics, Inc. Microfluidic device
WO2021000750A1 (zh) * 2019-07-01 2021-01-07 申翌生物科技(杭州)有限公司 利用pcr综合反应系统进行pcr反应的新方法
CN111250183B (zh) * 2020-02-17 2021-04-09 北京中科生仪科技有限公司 一种微流控系统用注液泵驱动装置

Family Cites Families (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2127193A (en) * 1935-01-11 1938-08-16 Commw Engineering Corp Apparatus for production of carbon black
US3029743A (en) * 1960-04-14 1962-04-17 Curtiss Wright Corp Ceramic diaphragm pump
US4219335A (en) * 1978-09-18 1980-08-26 E. I. Du Pont De Nemours And Company Immunochemical testing using tagged reagents
US4556467A (en) * 1981-06-22 1985-12-03 Mineral Separation Corporation Apparatus for ultrasonic processing of materials
EP0122772B1 (en) * 1983-04-15 1988-08-17 Science and Technology Agency, Minister's Secretariat, Director of Finance Division Chemical manipulator
US5220189A (en) * 1983-07-06 1993-06-15 Honeywell Inc. Micromechanical thermoelectric sensor element
US4673657A (en) * 1983-08-26 1987-06-16 The Regents Of The University Of California Multiple assay card and system
US4598049A (en) * 1983-08-31 1986-07-01 Systec Inc. General purpose gene synthesizer
US4708931A (en) * 1984-06-01 1987-11-24 Regents Of University Of California Laminated rod having alternating detection and spacer layers for binding assays
US4596697A (en) * 1984-09-04 1986-06-24 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Chemical sensor matrix
US5000817A (en) * 1984-10-24 1991-03-19 Aine Harry E Batch method of making miniature structures assembled in wafer form
US4602184A (en) * 1984-10-29 1986-07-22 Ford Motor Company Apparatus for applying high frequency ultrasonic energy to cleaning and etching solutions
JPH0660896B2 (ja) * 1984-11-02 1994-08-10 株式会社日立製作所 超音波探触子
US4676274A (en) * 1985-02-28 1987-06-30 Brown James F Capillary flow control
US4683195A (en) * 1986-01-30 1987-07-28 Cetus Corporation Process for amplifying, detecting, and/or-cloning nucleic acid sequences
US4756884A (en) * 1985-08-05 1988-07-12 Biotrack, Inc. Capillary flow device
US4963498A (en) * 1985-08-05 1990-10-16 Biotrack Capillary flow device
US4737464A (en) * 1985-09-26 1988-04-12 Molecular Devices Corporation Solid-state optical assay imaging apparatus
US4759828A (en) * 1987-04-09 1988-07-26 Nova Biomedical Corporation Glucose electrode and method of determining glucose
JPS6466556A (en) * 1987-09-08 1989-03-13 Fuji Photo Film Co Ltd Manufacture of chemical analysis slide
US4920056A (en) * 1988-02-19 1990-04-24 The Dow Chemical Company Apparatus and method for automated microbatch reaction
WO1989008336A1 (en) * 1988-02-29 1989-09-08 The Regents Of The University Of California Plate-mode ultrasonic sensor
US5212988A (en) * 1988-02-29 1993-05-25 The Reagents Of The University Of California Plate-mode ultrasonic structure including a gel
DE3811052C1 (ja) * 1988-03-31 1989-08-24 Messerschmitt-Boelkow-Blohm Gmbh, 8012 Ottobrunn, De
JPH01280694A (ja) * 1988-05-06 1989-11-10 Mitsubishi Electric Corp 圧電振動子ポンプ装置
DE58907327D1 (de) * 1988-06-01 1994-05-05 Deutsche Aerospace Vorrichtung mit Träger besonderer Struktur zur Aufnahme, Untersuchung und Behandlung von Proben.
US5252294A (en) * 1988-06-01 1993-10-12 Messerschmitt-Bolkow-Blohm Gmbh Micromechanical structure
US4960486A (en) * 1988-06-06 1990-10-02 Brigham Young University Method of manufacturing radiation detector window structure
US4908112A (en) * 1988-06-16 1990-03-13 E. I. Du Pont De Nemours & Co. Silicon semiconductor wafer for analyzing micronic biological samples
AT392847B (de) * 1989-01-27 1991-06-25 Avl Verbrennungskraft Messtech Sensorelektrodenanordnung
CA1338505C (en) * 1989-02-03 1996-08-06 John Bruce Findlay Containment cuvette for pcr and method of use
US5229297A (en) * 1989-02-03 1993-07-20 Eastman Kodak Company Containment cuvette for PCR and method of use
CA2016981C (en) * 1989-06-12 1994-09-27 Mark Joseph Devaney, Jr. Temperature control device and reaction vessel
GB8917963D0 (en) * 1989-08-05 1989-09-20 Scras Apparatus for repeated automatic execution of a thermal cycle for treatment of biological samples
US5003822A (en) * 1989-10-02 1991-04-02 Joshi Shrinivas G Acoustic wave microsensors for measuring fluid flow
US5006749A (en) * 1989-10-03 1991-04-09 Regents Of The University Of California Method and apparatus for using ultrasonic energy for moving microminiature elements
SU1721311A1 (ru) * 1990-02-20 1992-03-23 Институт Автоматики Ан Киргсср Вибрационный насос
SE470347B (sv) * 1990-05-10 1994-01-31 Pharmacia Lkb Biotech Mikrostruktur för vätskeflödessystem och förfarande för tillverkning av ett sådant system
US5270183A (en) * 1991-02-08 1993-12-14 Beckman Research Institute Of The City Of Hope Device and method for the automated cycling of solutions between two or more temperatures
US5129261A (en) 1991-02-20 1992-07-14 Spectrol Electronics Corporation Three wire potentiometric liquid level sensor
US5153476A (en) * 1991-03-11 1992-10-06 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Acoustic vibrator with variable sensitivity to external acceleration
US5262127A (en) * 1992-02-12 1993-11-16 The Regents Of The University Of Michigan Solid state chemical micro-reservoirs
EP0637997B1 (en) * 1992-05-01 1998-07-01 Trustees Of The University Of Pennsylvania Analysis based on flow restriction
US5498392A (en) * 1992-05-01 1996-03-12 Trustees Of The University Of Pennsylvania Mesoscale polynucleotide amplification device and method
US5304487A (en) * 1992-05-01 1994-04-19 Trustees Of The University Of Pennsylvania Fluid handling in mesoscale analytical devices
US5296375A (en) * 1992-05-01 1994-03-22 Trustees Of The University Of Pennsylvania Mesoscale sperm handling devices
US5486335A (en) * 1992-05-01 1996-01-23 Trustees Of The University Of Pennsylvania Analysis based on flow restriction
JP3099513B2 (ja) 1992-05-21 2000-10-16 株式会社日立製作所 マイクロチャンバを用いた生化学反応装置
JPH0650974A (ja) 1992-07-29 1994-02-25 Nec Corp 免疫センサシステムおよびこれを用いた免疫測定方法
GB2269674B (en) * 1992-08-13 1995-10-11 Lawrence Alexander Campbell Electrochemical membrane sensor
US5639423A (en) * 1992-08-31 1997-06-17 The Regents Of The University Of Calfornia Microfabricated reactor
DE4328070C1 (de) 1993-08-20 1994-11-24 Henning Berlin Gmbh Verfahren zur Bestimmung eines Analyten in einem Volumen einer flüssigen Probe sowie seine Anwendung zur Bestimmung von anti-TSH-Rezeptor-Autoantikörpern in einem Patientenserum

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008527337A (ja) * 2005-01-05 2008-07-24 アドヴァリティクス アーゲー 少量の液体を調薬及び混合するための方法及び装置

Also Published As

Publication number Publication date
US7169601B1 (en) 2007-01-30
WO1994005414A1 (en) 1994-03-17
EP0711200A1 (en) 1996-05-15
US5646039A (en) 1997-07-08
US5674742A (en) 1997-10-07
EP0711200A4 (en) 1996-03-21
JPH07508928A (ja) 1995-10-05
US5639423A (en) 1997-06-17
AU5092193A (en) 1994-03-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3002541B2 (ja) 化学反応制御用装置およびその製造方法ならびに化学反応制御方法
US7935312B2 (en) Microfabricated reactor, process for manufacturing the reactor, and method of amplification
JP4091656B2 (ja) 化学反応用シリコン依存形スリーブ・デバイス
JP4878663B2 (ja) 化学反応用微細加工スリーブデバイス
US6521181B1 (en) Microfabricated electrochemiluminescence cell for chemical reaction detection
US6054277A (en) Integrated microchip genetic testing system
Guttenberg et al. Planar chip device for PCR and hybridization with surface acoustic wave pump
US5856174A (en) Integrated nucleic acid diagnostic device
US6284525B1 (en) Miniature reaction chamber and devices incorporating same
US6168948B1 (en) Miniaturized genetic analysis systems and methods
JP3909859B2 (ja) 中規模ポリヌクレオチド増幅装置
US20020022261A1 (en) Miniaturized genetic analysis systems and methods
US20020068357A1 (en) Miniaturized integrated nucleic acid processing and analysis device and method
WO2008091626A1 (en) Apparatus for high throughput chemical reactions
US20050100946A1 (en) Integrated nucleic acid diagnostic device and method for in-situ confocal microscopy
Lee et al. Miniaturization of polymerase chain reaction
Lagally et al. Monolithic integrated PCR reactor-CE system for DNA amplification and analysis to the single molecule limit

Legal Events

Date Code Title Description
A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20040716

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20040727

A521 Written amendment

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20040924

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20041102

A521 Written amendment

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20041206

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20060110