JP2954357B2 - ジドブジン、1592u89および3tcまたはftcの相乗的組み合わせ - Google Patents
ジドブジン、1592u89および3tcまたはftcの相乗的組み合わせInfo
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Description
[2−アミノ−6−(シクロプロピルアミノ)−9H−プ
リン−9−イル]−2−シクロペンテン−1−メタノー
ル(1592U89)、3′−アジド−3′−デオキシチミジ
ン(ジドブジン)および(2R,シス)−4−アミノ−1
−(2−ヒドロキシメチル−1,3−オキサチオラン−5
−イル)−(1H)−ピリミジン−2−オン(3TC)[ま
たは、3TCの代わりに、(2R,シス)−4−アミノ−5−
フルオロ−1−(2−ヒドロキシメチル−1,3−オキサ
チオラン−5−イル)−(1H)−ピリミジン−2−オン
(FTC)]の治療用組み合わせに関する。本発明はま
た、上記の組み合わせを含む医薬組成物、およびそれら
をヌクレオシドおよび/または非ヌクレオシド抑制剤に
対する耐性を有するHIV突然変異体による感染症を含め
たHIV感染症の治療に用いることに関する。
C)、エイズ痴呆合併症(ADC)のような関連臨床的症状
を含めたHIV感染症の治療および/または予防のため
の、そしてまた無症候性HIV感染症のすなわち抗HIV抗体
陽性の患者の治療のための重要かつ有用な化学治療薬と
して十分に確立されている。ジドブジンでの治療は、HI
Vに感染した無症候患者の発症までの間隔を長くし、症
候患者の死を遅らせる。
ンの広範囲な臨床的使用を追跡したところ、長期治療後
のある例において、ウイルスはジドブジンに対する耐性
をあるレベルまで高め、従って、薬剤に対する感受性が
消失することが観察された。
Vに対する有効な活性、低い細胞毒性および脳へのすぐ
れた浸透性を示す有望な抗HIV化学治療薬(抗ウイルス
研究に関する国際会議、1995年4月23日)であり、エイ
ズおよびHIV関連中枢神経系の症状、例えばADCの治療に
重要である。
レオシド類似体、例えば、ヨーロッパ特許明細書第3825
26号に記載のヌクレオシド、特に4−アミノ−1−(2
−ヒドロキシメチル−1,3−オキサチオラン−5−イ
ル)−(1H)−ピリミジン−2−オン(BCH-189)は、
抗HIV活性を有することが分かっている。BCH-189はラセ
ミ混合物であり、光学的対掌体はHIVに対して同様に有
効であるが、(−)−光学的対掌体は(+)−光学的対
掌体よりも細胞毒性がかなり低い。(−)−光学的対掌
体は(2R,シス)−4−アミノ−1−(2−ヒドロキシ
メチル−1,3−オキサチオラン−5−イル)−(1H)−
ピリミジン−2−オンという化学名を有し、現在は3TC
またはラミブジンとして知られている。
WO92/14743に記載されている(2R,シス)−4−アミノ
−5−フルオロ−1−(2−ヒドロキシメチル−1,3−
オキサチオラン−5−イル)−(1H)−ピリミジン−2
−オンであり、一般にFTCまたは524W91と呼ばれてい
る。
ド逆トランスクリプターゼ抑制剤、例えばジドブジン、
ジダノシン(ddl)、ザルシタビン(ddC)およびスタブ
ジン(D4T)での単独治療によるものである。しかしな
がら、これらの薬剤はHIV耐性突然変異体の出現または
毒性により、やがてはあまり有効でなくなってしまう。
従って、新規な治療法が求められている。
は、HIV感染患者において有望な結果を示した(New En
g.J.Med.,1992,329(9),581-587およびProgram Abstr
act 1993 9R エイズに関する国際会議、要約US-B25-
1)。ジドブジンと3TCとの組み合わせも研究され、広く
報告されてきた。しかしながら、同じ作用部位を有する
薬剤はしばしば拮抗的または付加的であるので、これら
の結果は驚くべきものであるということに留意すべきで
ある(Rev Infect.Dis 1982,4,255-260)。
および3TCを組み合わせることによって、相乗的抗HIV効
果が得られることを見いだした。3種の薬剤はいずれも
同じ分子へ作用するので、この結果は驚くべきことであ
る(HIV逆転写使用)。本発明の特徴は、この薬剤の組
み合わせを用いることにより、相乗的抗ウイルス効果、
より完全なウイルス抑制、長期間にわたるウイルス抑制
が得られること、薬剤耐性HIV突然変異体の出現が制限
されること、そして薬剤関係毒性が取り扱い易いことで
ある。
生理学的機能性誘導体、ジドブジンまたはその生理学的
機能性誘導体、および3TC(あるいは、3TCの代わりにFT
C)またはその生理学的機能性誘導体を含む組み合わせ
を提供するものである。
することは明らかなことであり、いずれの互変異性体形
の使用も本発明の範囲内に入る。3TCおよび1592U89は通
常、相当する光学的対掌体を実質的に含まない形で提供
される。すなわち、約5%w/w以下、好ましくは約2%w
/w以下、特に約1%w/w未満の相当する光学的対掌体が
存在する。
には、1592U89、ジドブジンまたは3TCの生理学的に許容
される塩、エーテル、エステル、そのようなエステルの
塩;あるいはそれらの溶媒和物およびそれらの生理学的
機能性誘導体;あるいは受容者に投与したとき、そのよ
うな化合物または抗ウイルス活性代謝産物またはその残
基を(直接的または間接的に)提供しうる他の化合物が
含まれる。
選択される:(1)エステル基のカルボン酸部分の非カ
ルボニル部分が直鎖または分枝鎖アルキル(例えば、メ
チル、n−プロピル、t−ブチルまたはn−ブチル)、
シクロアルキル、アルコキシアルキル(例えば、メトキ
シメチル)、アラルキル(例えば、ベンジル)、アリー
ルオキシアルキル(例えば、フェノキシメチル)、アリ
ール(例えば、ハロゲン、C1-4アルキルもしくはC1-4ア
ルコキシ、またはアミノで置換されていてもよいフェニ
ル)から選択されるカルボン酸エステル;(2)スルホ
ン酸エステル、例えばアルキルまたはアラルキリスルホ
ニル(例えば、メタンスルホニル);(3)アミノ酸エ
ステル(例えば、L−バリルまたはL−イソロイシ
ル);および(4)リン酸エステル。そのようなエステ
ルにおいて、断りがなければ、存在するアルキル部分は
1〜18個、特に1〜6個、さらに特に1〜4個の炭素原
子を含んでいると有利である。そのようなエステルに存
在するシクロアルキル部分は、3〜6個の炭素原子を含
んでいると有利である。そのようなエステルに存在する
アリール部分は、フェニル基を含んでいると有利であ
る。上記化合物はまたそれらの生理学的に許容される塩
も含む。
クされていてもよい)もしくはFTCのモノ−、ジ−およ
びトリ−リン酸エステル、またはヒトに投与したとき
(直接的または間接的に)上記モノ−、ジ−またはトリ
−リン酸エステルを提供することができる他の化合物で
ある。
トリ−リン酸エステルである。
る塩、およびそれらの生理学的に許容される誘導体の例
は、適当な塩基から誘導される塩、例えばアルカリ金属
(例えば、ナトリウム)、アルカリ土類金属(例えば、
マグネシウム)、アンモニアおよびNX4 +(XはC1-4アル
キルである)である。水素原子またはアミノ基の生理学
的に許容される塩には、有機カルボン酸、例えば酢酸、
乳酸、酒石酸、リンゴ酸、イセチオン酸、ラクトビオン
酸およびコハク酸、有機スルホン酸、例えばメタンスル
ホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸および
p−トルエンスルホン酸、並びに無機酸、例えば塩酸、
硫酸、リン酸およびスルファミン酸の塩が含まれる。ヒ
ドロキシ基の化合物の生理学的に許容される塩には、上
記化合物の陰イオンと適当な陽イオン、例えばNa+、NH4
+およびNX4 +(XはC1-4アルキル基である)とを組み合
わせたものが含まれる。
塩は生理学的に許容され、すなわち、これらは生理学的
に許容される酸または塩基から誘導される。しかしなが
ら、生理学的に許容されない酸または塩基の塩も、例え
ば生理学的に許容される化合物の製造または精製に用い
うる。生理学的に許容される酸または塩基から誘導され
た塩であろうとなかろうといずれにしても全ての塩は本
発明の範囲内に入る。
ンまたはその生理学的機能性誘導体、および3TCまたは
その生理学的機能性誘導体の組み合わせは、以後、本発
明による組み合わせと呼ぶ。
して耐性を有するHIV突然変異体による感染症を含めたH
IV感染症の治療および/または予防に用いるための本発
明による組み合わせ、特にジドブジン、3TC、FTC、dd
l、ddCもしくはD4Tまたはそれらの組み合わせおよび非
ヌクレオシド抑制剤、例えばネビラピン(B1-RG-58
7)、ロビライド(α−APA)およびデラブリジン(BHA
P)を提供する。さらに本発明による組み合わせはエイ
ズおよび関連臨床的症状、例えばエイズ関連合併症(AR
C)、進行性全身化リンパ節症(PGL)、カポジ肉腫、突
然性血小板減少性紫斑病、エイズ関連神経学的症状、例
えばエイズ痴呆合併症、多発性硬化症または熱帯性不全
対麻痺、並びにまた無症候患者におけるものを含めた抗
HIV抗体陽性およびHIV陽性症状の治療に特に有用であ
る。
人間を含めた哺乳動物における、HIV感染の症状または
作用の治療または予防方法であって、上記動物を、治療
に有効な量の1592U89、ジドブジンおよび3TC(あるいは
3TCの代わりにFTC)またはこれらのいずれかの生理学的
機能性誘導体の組み合わせで治療することを含む方法を
提供する。
時に投与しても、あるいは順次投与してもよいことは明
らかである。順次投与するならば、第2および第3活性
成分の投与の遅れは、活性成分の組み合わせの相乗的治
療効果の利点を失わないようにすべきである。1592U8
9、ジドブジンおよび3TC(あるいは3TCの代わりにFTC)
またはこれらのいずれかの生理学的機能性誘導体は、同
時または順次投与のいずれにせよ、個々にまたは複数に
分けてまたはこれらのいずれの組み合わせで投与しても
よいことは無論のことである。1592U89、ジドブジンお
よび3TC(あるいは3TCの代わりにFTC)は同時にまたは
別々の医薬配合物の形で順次投与するのが好ましく、同
時に投与するのが最も好ましい。
るいは3TCの代わりにFTC)と共に同時または順次投与す
るためのHIV感染症および前記関連臨床的症状の治療お
よび/または予防用薬剤の製造に用いるものである。15
92U89、ジドブシンもしくは3TC(あるいは3TCの代わり
にFTC)またはこれらのいずれかの組み合わせが上記薬
剤の製造に用いうることは明らかなことである。
りにFTC)またはこれらのいずれかの生理学的機能性誘
導体の組み合わせの相乗効果は、例えば、1〜20:1〜2
0:1〜10(重量による)、好ましくは1〜10:1〜10:1〜
5(重量による)、特に1〜3:1〜3:1〜2(重量によ
る)の比率において見られる。
す量の組み合わせで用いると好都合である。
ジドブジンおよび3TC(あるいは3TCの代わりにFTC)の
組み合わせの量はもちろん変化し、最終的には医者が決
定する。考慮すべきファクターには、投与ルートおよび
配合物の特徴、動物の体重、年令および一般的な症状、
並びに治療すべき疾患の特徴および重症度が含まれる。
2U89の適した投与量は、0.1〜100mg/kg受容者の体重/
日、好ましくは0.5〜50mg/kg体重/日、最も好ましくは
7〜30mg/kg体重/日である。
受容者の体重/日、好ましくは6〜90mg/kg体重/日、
最も好ましくは10〜30mg/kg体重/日である。
g/kg受容者の体重/日、好ましくは0.5〜75mg/kg体重/
日、最も好ましくは1〜40mg/kg体重/日、例えば5〜1
0mg/kg体重/日である。
g/kg受容者の体重/日、好ましくは0.5〜75mg/kg体重/
日、最も好ましくは1〜40mg/kg体重/日、例えば5〜1
0mg/kg体重/日である。
換算して計算する。1592U89、ジドブジン、3TC(あるい
は3TCの代わりにFTC)またはその溶媒和物の生理学的機
能性誘導体の場合、数字は比例して増加する。所望の投
与量は好ましくは、1日に適当な間隔で2、3、4、
5、6またはそれ以上の小分けした投与量として提供す
る。これらの小分けした投与量は、例えば単位投薬形態
当たり1〜1500mg、好ましくは5〜1000mg、最も好まし
くは10〜700mgの活性成分を含有する、単位投薬形態で
投与しうる。あるいは、受容者の症状が必要とするなら
ば、投与量を連続注入として投与してもよい。
えば人間を含む哺乳動物の治療のために、一般的な方法
で投与しうる。
投与することができるが、医薬配合物として提供するの
が好ましい。本発明による医薬配合物は、本発明による
組み合わせと、1種以上の薬学的に許容される担体また
は賦形剤、および任意の他の治療薬とを含む。担体は、
配合物の他の成分と混和性であり、そしてその受容者に
悪影響を及ぼさないという意味で許容されるものでなけ
ればならない。組み合わせの個々の成分を別々に投与す
るとき、これらは一般に各々医薬配合物として提供す
る。断りがなければ、以後、配合物とは組み合わせまた
はそれらの成分のいずれかを含有する配合物を指す。
TC)またはそれらの生理学的機能性誘導体の組み合わせ
は、単位投薬形態の医薬配合物として提供すると好都合
である。好都合な単位投薬配合物は、各々50mg〜3g、例
えば100mg〜2gの活性成分を含有する。
分と第3の活性成分を組み合わせることも可能であり、
例えば、一般的な単位投薬には各50mg〜3gのジドブジン
および3TC、好ましくは100mg〜2gのジドブジンおよび3T
C、あるいは各50mg〜3gのジドブジンおよび1592U8983、
好ましくは100mg〜2gのジドブジンおよび1592U8983が含
まれる。
(あるいは3TCの代わりにFTC)またはそれらの生理学的
機能性誘導体から選択される少なくとも2種の活性成
分、および薬学的に許容される担体を含む単位投薬形態
を提供するものである。
りにFTC)から選択される2種の活性化合物の投与は本
発明の本質的な部分であり、残りの第3の活性成分を投
与する予備段階として好ましいことは明らかである。15
92U89とジドブジン、1592U89と3TC、および1592U89とFT
Cの組み合わせ、特に1592U89とジドブジンの組み合わせ
が好ましい。
効果が得られることも見いだした。
よび3TC(あるいは3TCの代わりにFTC)から選択される
2種の化合物を含む組み合わせであって、但し、2種の
化合物がジドブジンと3TCではない組み合わせを提供す
るものである。この組み合わせは、第3の残りの化合物
と共に、同時または順次投与されるのが好ましい。
治療の全コースを含めた“患者パック”、通常は疱疹用
パックの形で患者に処方されている。患者パックは、薬
剤師が多量の薬剤から患者に薬剤を分ける伝統的な処方
薬以上の利点を有し、患者は、伝統的な処方薬には通常
ない患者パックに含まれるパッケージ説明書をいつでも
見ることができる。パッケージ説明書を含めることによ
って、患者は医者の指示によく従うようになった。
明書の範囲内で、単一の患者パックまたは各配合物の患
者パックによって本発明の組み合わせを投与すること
が、本発明の望ましい別の特徴であることは無論のこと
である。
も1種の活性成分1592U89、ジドブジン、3TCまたはFT
C、および本発明の組み合わせの使用法を指導する情報
説明書を含む患者用パックを提供するものである。
理学的機能性誘導体、ジドブジンまたはその生理学的機
能性誘導体、および3TCまたはその生理学的機能性誘導
体を別々に投与するために組み合わせて含有する3部分
からなるパックを提供する。
舌下を含む)、膣または非経口(皮下、筋肉内、静脈内
および皮内を含む)投与に適したものが含まれる。配合
物は単位投薬形態であると好都合であり、薬業界で周知
の方法によって製造しうる。そのような方法は本発明の
さらなる特徴であり、活性成分を1種以上の補助成分を
構成する担体と混合する工程を含む。一般に、配合物
は、活性成分を液体担体もしくは微粉砕固体担体または
両者と均一かつ均質に混合し、そして必要ならば、製品
に成形することによって製造される。
性成分を含有するカプセル、カプレット、カシェ剤また
は錠剤のような不連続単位として;粉末または顆粒とし
て;水性または非水性液体中の溶液または懸濁液とし
て;あるいは水中油液体エマルジョンまたは油中水液体
エマルジョンとして提供しうる。活性成分はボーラス
剤、舐剤またはペーストとしても提供しうる。
は成形することによって製造しうる。圧縮錠剤は、任意
に結合剤(例えば、ポビドン、ゼラチン、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース)、潤滑剤、不活性希釈剤、防
腐剤、錠剤分解物質(例えば、ナトリウムデンプングリ
コレート、架橋ポビドン、架橋ナトリウムカルボキシメ
チルセルロース)、表面活性剤または分散剤と混合し
た、粉末または顆粒のような易流動性形の活性成分を、
適当な機械で圧縮することによって製造しうる。成形錠
剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物
を適当な機械で成形することによって製造しうる。錠剤
は被覆しても、あるいは刻み目を付けてもよく、そし
て、例えば、所望の放出特徴が得られるように様々な割
合のヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いて、活
性成分が徐放出または調整放出されるように配合しても
よい。錠剤は腸用性被覆を施して、胃ではなく腸の部分
で放出されるようにしてもよい。
レーバー基剤、通常はサッカロース、およびアカシアま
たはトラガカント中の活性成分を含むロゼンジ;不活性
基剤、例えばゼラチンおよびグリシン、またはサッカロ
ースおよびアカシア中の活性成分を含む錠剤;並びに適
当な液体担体中の活性成分を含むうがい薬が含まれる。
直腸投与用の配合物は、例えばココアバターまたはサリ
チル酸塩を含む適当な基剤を有する座薬として提供しう
る。
い。
当業界で施していると知られている担体を含有するペッ
サリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォー
ムまたはスプレー配合物として提供しうる。
位投与量座薬として提供するのが最も好ましい。適した
担体にはココアバターおよび当業界で一般に用いられる
他の材料が含まれる。座薬は、活性成分の組み合わせを
軟化または溶融担体と混合し、その後、型の中で冷却お
よび成形することによって形成すると好都合である。
剤、静菌薬、受容者の血液と共に配合物を等張性にする
溶質を含んでいてもよい水性および非水性等張性滅菌注
入溶液;並びに懸濁化剤および増粘剤を含んでいてもよ
い水性および非水性滅菌懸濁液;そして化合物を血液成
分または1種以上の器官に向けるようにしたリポソーム
または他の微粒子系が含まれる。配合物は単位投与量ま
たは多数回投与量を密封した容器、例えばアンプルおよ
びバイアルで提供し、使用直前に注射用水のような滅菌
液体担体を加えるだけでよい凍結乾燥状態で貯蔵しても
よい。その場ですぐ用いる注射溶液および懸濁液は、前
に記載の滅菌粉末、顆粒および錠剤から製造しうる。
1日の投与量または1日分を小分けした投与量、あるい
はこれらを適当に分割したものを含有するものである。
合物の種類に関連する当業界で一般的な他の薬剤を含有
しうること、例えば経口投与に適したものは甘味剤、増
粘剤およびフレーバー剤のような薬剤をさらに含んでい
てもよいことは無論のことである。
る。ジドブジンは、例えば、米国特許第4724232号(参
照することによってここに記載されたものとする)に記
載のように製造することができる。ジドブジンは米国ウ
イスコンシン州53233ミルウォーキーのアルドリッチ・
ケミカル社から得ることもできる。
願PCT/GB/4500225(参照することによってここに記載さ
れたものとする)に記載の方法によって製造しうる。
ることによってここに記載されたものとする)に記載さ
れている。
ることによってここに記載されたものとする)に記載さ
れている。
を限定するものではない。“活性成分”とは1592U89、
ジドブジン、3TC(あるいは3TCの代わりにFTC)、また
はこれらの複数または上記化合物の生理学的機能性誘導
体を示す。
共に湿式造粒し、そしてステアリン酸マグネシウムを加
え、圧縮することによって製造する。
て製造する。配合物E中のラクトースは直接圧縮タイプ
のもの(デイリー・クレスト“Zeparox")である。
の後、ステアリン酸マグネシウムを加え、圧縮すること
によって製造する。
完了する。
混合し、2個構成硬質ゼラチンカプセルに詰めることに
よって製造する。配合物B(下記)は同様に製造する。
し、活性成分を溶融物に分散し、溶融物を2個構成硬質
ゼラチンカプセルに詰めることによって製造する。
ーナッツ油に分散し、分散液を軟質弾性ゼラチンカプセ
ルに詰めることによって製造する。
成分a、bおよびcを押し出し、次ぎに押し出し物を球
状にし、乾燥することによって製造する。乾燥ペレット
は放出調整膜(d)で被覆し、2個構成硬質ゼラチンカ
プセルに詰める。
らば、塩酸または水酸化ナトリウムでpH4.0〜7.0に調整
する。次ぎに、バッチを水で目的の体積にし、滅菌微細
孔フィルターに通して濾過し、滅菌10mlコハク色のガラ
スバイアル(タイプ1)に入れ、滅菌クロージャーまた
はオーバーシールで密閉する。
ルアルコールを加え、溶解し、水を加えて3mlにする。
混合物を滅菌微細孔フィルターに通して濾過し、滅菌3m
lコハク色ガラスバイアル(タイプ1)に密閉する。
物に溶解する。次に、安息香酸ナトリウムの水溶液を溶
液に加え、その後、ソルビトール溶液、最後にフレーバ
ー剤を加える。精製水で目的の体積にし、十分に混合す
る。
ンに計り入れる。活性成分を200μMふるいにかけ、均
質な分散液が得られるまで、切断ヘッドを取り付けたシ
ルバーソンを用いて、混合しながら、溶融基剤に加え
る。混合物を45℃に保ちながら、残りのWitepsol H15を
懸濁液に加え、撹拌して確実に均質な混合物にする。懸
濁液全体を250μmステンレス鋼ふるいに通し、連続撹
拌しながら、40℃に冷却する。38〜40℃で、2.02gの混
合物を適当な2mlプラスチック型に満たす。座薬を室温
に冷却する。
ることによってペッサリーを製造する。
ラフ値は、臨床測定したピークおよびトラフ血漿レベル
(trough plasma level)からのものである。これらの
値は、治療投与量の各薬剤を単一薬剤として用いたとき
の患者の実際のピークおよびトラフ血漿レベル示すもの
である。
プ1−形質転換細胞系MT4を成長させ、HIV-1菌株3Bまた
は菌株MN(メリーランド州コロンビアのアドバンスド・
バイオテクノロジー社)に、断りがなければ、MT4細胞
成長(10×TClD50、2×104血小板形成単位/細胞)が5
0%減少するのに要する量の10倍で感染させた。Mock感
染細胞も準備した。1時間インキュベートした後、細胞
をピペットで1×104細胞/穴で96穴皿に入れた。穴は
表1に示すような様々な濃度のジドブジン、およびピー
クまたはトラフ血漿レベルの3TC(あるいは3TCの代わり
にFTC)および1592U89を含んでいた。感染T−リンパ芽
球状細胞を5日インキュベートしてHIV-1仲介成長抑制
を可能にした。次に、プレートをリン酸塩緩衝化食塩水
(PBS)中の5%Nonidet P-40(シグマ)28μlで処理
し、60μlの試料を底がフィルターになっている96穴プ
レート(アイデックス社)に移した。プレートを自動分
析装置(アイデックススクリーン機)内に置き、ヨウ化
プロピディウムを各穴に加え、一連の洗浄を行い、得ら
れる蛍光(E)を測定した。蛍光は細胞数と直接相互関
係を示し、HIV-1媒介細胞変性効果(CPE)の定量化を可
能にする。非感染細胞を測定すると0%CPEであり、感
染未処理細胞を測定すると100%CPEであった。HIV-1誘
導CPEの抑制率およびIC95(95%抑制濃度)を測定し
た。
組み合わせに対する、ジドブジン、3TCおよび1592U89の
組み合わせの結果をグラフで示すものである。
Claims (27)
- 【請求項1】(1S,4R)−シス−4−[2−アミノ−6
−(シクロプロピルアミノ)−9H−プリン−9−イル]
−2−シクロペンテン−1−メタノール(1592U89)ま
たはその生理学的機能性誘導体および(2R,シス)−4
−アミノ−(2−ヒドロキシメチル−1,3−オキサチオ
ラン−5−イル)−(1H)−ピリミジン−2−オン(3T
C)またはその生理学的機能性誘導体を含む医薬組成
物。 - 【請求項2】(1S,4R)−シス−4−[2−アミノ−6
−(シクロプロピルアミノ)−9H−プリン−9−イル]
−2−シクロペンテン−1−メタノール(1592U89)ま
たはその生理学的機能性誘導体および(2R,シス)−4
−アミノ−5−フルオロ−1−(2−ヒドロキシメチル
−1,3−オキサチオラン−5−イル)−(1H)−ピリミ
ジン−2−オン(FTC)またはその生理学的機能性誘導
体を含む医薬組成物。 - 【請求項3】(1S,4R)−シス−4−[2−アミノ−6
−(シクロプロピルアミノ)−9H−プリン−9−イル]
−2−シクロペンテン−1−メタノール(1592U89)ま
たはその生理学的機能性誘導体、ジドブジンまたはその
生理学的機能性誘導体、および(2R,シス)−4−アミ
ノ−(2−ヒドロキシメチル−1,3−オキサチオラン−
5−イル)−(1H)−ピリミジン−2−オン(3TC)ま
たはその生理学的機能性誘導体を含む、医薬組成物。 - 【請求項4】(1S,4R)−シス−4−[2−アミノ−6
−(シクロプロピルアミノ)−9H−プリン−9−イル]
−2−シクロペンテン−1−メタノール(1592U89)ま
たはその生理学的機能性誘導体、ジドブジンまたはその
生理学的機能性誘導体、および(2R,シス)−4−アミ
ノ−5−フルオロ−1−(2−ヒドロキシメチル−1,3
−オキサチオラン−5−イル)−(1H)−ピリミジン−
2−オン(FTC)またはその生理学的機能性誘導体を含
む医薬組成物。 - 【請求項5】(1S,4R)−シス−4−[2−アミノ−6
−(シクロプロピルアミノ)−9H−プリン−9−イル]
−2−シクロペンテン−1−メタノール:ジドブジン:
(2R,シス)−4−アミノ−1−(2−ヒドロキシメチ
ル−1,3−オキサチオラン−5−イル)−(1H)−ピリ
ミジン−2−オンの重量比が1〜20:1〜20:1〜10であ
る、請求項3に記載の医薬組成物。 - 【請求項6】(1S,4R)−シス−4−[2−アミノ−6
−(シクロプロピルアミノ)−9H−プリン−9−イル]
−2−シクロペンテン−1−メタノール:ジドブジン:
(2R,シス)−4−アミノ−5−フルオロ−1−(2−
ヒドロキシメチル−1,3−オキサチオラン−5−イル)
−(1H)−ピリミジン−2−オンの重量比が1〜20:1〜
20:1〜10である、請求項4に記載の医薬組成物。 - 【請求項7】単位投薬の形の請求項1〜6のいずれか一
項に記載の医薬組成物。 - 【請求項8】HIV感染症の治療および/または予防に用
いられる請求項1〜6のいずれか一項に記載の医薬組成
物。 - 【請求項9】ヌクレオシドまたは非ヌクレオシド抑制剤
に対して耐性のHIV感染症の治療および/または予防に
用いられる請求項8に記載の医薬組成物。 - 【請求項10】エイズの治療および/または予防に用い
られる請求項8に記載の医薬組成物。 - 【請求項11】エイズ関連症状またはエイズ痴呆合併症
の治療および/または予防に用いられる請求項8に記載
の医薬組成物。 - 【請求項12】HIV感染動物(ヒトを除く)のHIV感染の
症状または作用の治療または予防方法であって、治療に
有効な量の(1S,4R)−シス−4−[2−アミノ−6−
(シクロプロピルアミノ)−9H−プリン−9−イル]−
2−シクロペンテン−1−メタノール(1592U89)また
はその生理学的機能性誘導体と、(2R,シス)−4−ア
ミノ−(2−ヒドロキシメチル−1,3−オキサチオラン
−5−イル)−(1H)−ピリミジン−2−オン(FTC)
またはその生理学的機能性誘導体、または(2R,シス)
−4−アミノ−5−フルオロ−1−(2−ヒドロキシメ
チル−1,3−オキサチオラン−5−イル)−(1H)−ピ
リミジン−2−オンまたはその生理学的機能性誘導体と
を含む組み合わせを上記動物に投与することを含む方
法。 - 【請求項13】組み合わせがジドブジンまたはその生理
学的機能性誘導体をさらに含む、請求項12に記載の方
法。 - 【請求項14】組み合わせを同時に投与する、請求項12
に記載の方法。 - 【請求項15】組み合わせを順次投与する、請求項12に
記載の方法。 - 【請求項16】組み合わせを単一の組み合わせ配合物と
して投与する、請求項12に記載の方法。 - 【請求項17】(1S,4R)−シス−4−[2−アミノ−
6−(シクロプロピルアミノ)−9H−プリン−9−イ
ル]−2−シクロペンテン−1−メタノール(1592U8
9)の、ジドブジンおよび(2R,シス)−4−アミノ−1
−(2−ヒドロキシメチル−1,3−オキサチオラン−5
−イル)−(1H)−ピリミジン−2−オン(3TC)と共
に同時または順次投与するためのHIV感染症の治療およ
び/または予防用薬剤の製造における使用。 - 【請求項18】(1S,4R)−シス−4−[2−アミノ−
6−(シクロプロピルアミノ)−9H−プリン−9−イ
ル]−2−シクロペンテン−1−メタノール(1592U8
9)の、ジドブジンおよび(2R,シス)−4−アミノ−5
−フルオロ−1−(2−ヒドロキシメチル−1,3−オキ
サチオラン−5−イル)−(1H)−ピリミジン−2−オ
ン(FTC)と共に同時または順次投与するためのHIV感染
症の治療および/または予防用薬剤の製造における使
用。 - 【請求項19】ジドブジンの、(1S,4R)−シス−4−
[2−アミノ−6−(シクロプロピルアミノ)−9H−プ
リン−9−イル]−2−シクロペンテン−1−メタノー
ル(1592U89)および(2R,シス)−4−アミノ−1−
(2−ヒドロキシメチル−1,3−オキサチオラン−5−
イル)−(1H)−ピリミジン−2−オン(3TC)と共に
同時または順次投与するためのHIV感染症の治療および
/または予防用薬剤の製造における使用。 - 【請求項20】ジドブジンの、(1S,4R)−シス−4−
[2−アミノ−6−(シクロプロピルアミノ)−9H−プ
リン−9−イル]−2−シクロペンテン−1−メタノー
ル(1592U89)および(2R,シス)−4−アミノ−5−フ
ルオロ−1−(2−ヒドロキシメチル−1,3−オキサチ
オラン−5−イル)−(1H)−ピリミジン−2−オン
(FTC)と共に同時または順次投与するためのHIV感染症
の治療および/または予防用薬剤の製造における使用。 - 【請求項21】(2R,シス)−4−アミノ−1−(2−
ヒドロキシメチル−1,3−オキサチオラン−5−イル)
−(1H)−ピリミジン−2−オン(3TC)の、(1S,4R)
−シス−4−[2−アミノ−6−(シクロプロピルアミ
ノ)−9H−プリン−9−イル]−2−シクロペンテン−
1−メタノール(1592U89)およびジドブジンと共に同
時または順次投与するためのHIV感染症の治療および/
または予防用薬剤の製造における使用。 - 【請求項22】(2R,シス)−4−アミノ−5−フルオ
ロ−1−(2−ヒドロキシメチル−1,3−オキサチオラ
ン−5−イル)−(1H)−ピリミジン−2−オン(FT
C)の、(1S,4R)−シス−4−[2−アミノ−6−(シ
クロプロピルアミノ)−9H−プリン−9−イル]−2−
シクロペンテン−1−メタノール(1592U89)およびジ
ドブジンと共に同時または順次投与するためのHIV感染
症の治療および/または予防用薬剤の製造における使
用。 - 【請求項23】(1S,4R)−シス−4−[2−アミノ−
6−(シクロプロピルアミノ)−9H−プリン−9−イ
ル]−2−シクロペンテン−1−メタノール(1592U8
9)、ジドブジンおよび(2R,シス)−4−アミノ−1−
(2−ヒドロキシメチル−1,3−オキサチオラン−5−
イル)−(1H)−ピリミジン−2−オン(3TC)の、HIV
感染症の治療および/または予防用薬剤の製造における
使用。 - 【請求項24】(1S,4R)−シス−4−[2−アミノ−
6−(シクロプロピルアミノ)−9H−プリン−9−イ
ル]−2−シクロペンテン−1−メタノール(1592U8
9)、ジドブジンおよび(2R,シス)−4−アミノ−5−
フルオロ−1−(2−ヒドロキシメチル−1,3−オキサ
チオラン−5−イル)−(1H)−ピリミジン−2−オン
(FTC)の、HIV感染症の治療および/または予防用薬剤
の製造における使用。 - 【請求項25】薬剤がヌクレオシドまたは非ヌクレオシ
ド抑制剤に対して耐性のHIV感染症を治療および予防す
るためのものである、請求項17〜24のいずれか一項に記
載の使用。 - 【請求項26】薬剤がエイズの治療に用いられる、請求
項17〜24のいずれか一項に記載の使用。 - 【請求項27】薬剤がエイズ関連症状またはエイズ痴呆
合併症の治療に用いられる、請求項17〜24のいずれか一
項に記載の使用。
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