JP2863786B2 - ３，５―セコアンドロスト―５―オン―３，１７β―二酸の酸化調製方法 - Google Patents

３，５―セコアンドロスト―５―オン―３，１７β―二酸の酸化調製方法

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JP2863786B2 JP2507607A JP50760790A JP2863786B2 JP 2863786 B2 JP2863786 B2 JP 2863786B2 JP 2507607 A JP2507607 A JP 2507607A JP 50760790 A JP50760790 A JP 50760790A JP 2863786 B2 JP2863786 B2 JP 2863786B2
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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 1.発明の分野 本発明は、21−不飽和プロゲステロンから対応する3,
5−セコアドロスト−５−オン−3,17β−二酸への転換
のための酸化方法に関する。
2.関連技術の開示 21−飽和プロゲステロン（Ｉ）は、公知化合物であ
る、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイ
エティ（J.A.C.S.）、82、1709（1960）ならびに米国特
許第2,727,905号および第4,325,878号参照。
オゾン（O3）によるステロイドＡ環の酸化は公知であ
る、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー
（J.O.C.）、23、1787（1958）、米国特許第3,285,918
号および欧州公開番号第277,002 A2号として1988年８月
３日に公開された欧州特許出願第88300697.5号参照。
MnO4 -1/IO4 -1によるステロイドＡ環の酸化は公知であ
る、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー
（J.Med.Chem.）27、1690（1984）および欧州公開番号
第277,002 A2号として1988年８月３日に公開された欧州
特許出願第88300697.5号参照。
オゾンによるステロイドのC17エノン側鎖から対応す
る17β−COOHへの酸化は報告されている、ジャーナル・
オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ（J.A.C.
S.）、78、1414（1956）参照。1,3−ジカルボニルの開
裂は公知である、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイ
エティ（ケミカル・コミュニケーションズ）（J.C.S.Ch
em.Comm.）、1055（1968）参照。しかしながら、カルボ
ン酸を得るためのアルコキシオキサルキルの酸化は、報
告されていない。
17β−カルボン酸−3,5−セコアンドロスタンを製造
する公知の方法は、セコステロイド（II）中の所望の所
定のC17側鎖が酸化しようとする出発物質中に存在して
いること、またはステロイドＡ環の酸化の後に所望のC
17側鎖に容易に転換し得る基を必要とした、例えば、欧
州公開番号第277,002 A2号として1988年８月３日に公開
された欧州特許出願第88300697.5号第1167頁第49行〜第
52行参照。１工程法は同時反応においてステロイド分子
の両端を含む酸化を生じるので、本発明方法は、公知の
方法とは異なる。酸化反応における1,3−ジカルボニル
としてのグリオキシル酸塩の使用は、新規である。
発明の概要 本発明は、式（II） ［式中、（Ａ−Ｉ）R1はα−R1-1:β−R1-2であり、R
1-1およびR1-2のうち一方は−Ｈであり、R1-1およびR
1-2のうち他方は、−Ｈ、−Ｆ、−Cl、−Br、−Ｉ、−O
R1-3（ここで、R1-3は、−ＨまたはC1〜C6アルキルであ
る）、−SR1-3（ここで、R1-3は上記と同じである）で
あり、R2は−H:−Ｈであるか； （Ａ−II）R1は−H:−Ｈであり、R2はα−R2-1:β−R
2-2であり、R2-1およびR2-2のうち一方は−Ｈであり、R
2-1およびR2-2のうち他方は、−Ｈ、−Ｆ、−Cl、−B
r、−Ｉ、−OR2-3（ここで、R2-3は−ＨまたはC1〜C6ア
ルキルである）、−SR2-3（ここで、R2-3は、上記と同
じである）であり； R7はα−R7-2:β−R7-2であり、R7-1は、−Ｈ、−
Ｆ、−Cl、−Br、−Ｉ、−OR7-3（ここで、R7-3は、−
ＨまたはC1〜C6アルキルである）であり、R7-2は、−
Ｈ、−CH3、−Ｆ、−Cl、−Br、−Ｉ、−OR7-4（ここ
で、R7-4は、−ＨまたはC1〜C6アルキルである）、−SR
7-4（ここで、R7-4は上記と同じである）であり、ただ
し、R7-1およびR7-2のうち一方は−Ｈであり； （Ｃ−Ｉ）R11はα−H:β−Ｏ−であり、β−Ｏ−はR9
と一緒になってC9とC11の間でエポキシドを形成する
か； （Ｃ−II）R9は−Ｈ、−Ｆまたは−Clであり、R11は＝
Ｏまたはα−H:β−R11-1（ここで、R11-1は、−Ｈまた
は−OHである）であり； R16はα−R16-1:β−R16-2であり、R16-1およびR16-2
のうち一方は−Ｈであり、他方は−Ｈ、−OHおよび−CH
3である］で示される3,5−セコアンドロスタン−５−オ
ン−3,17β−二酸の製造方法であって、 （１）式（Ｉ） ［式中、R1、R2、R7、R9、R11およびR16は上記定義と同
じであり、 R22-1は、−Ｈ、 −OH、 C1〜C6アルキル、 C4〜C7シクロアルキル、 所望により１〜５個の−NO2、−Ｆ、−Cl、−Br、−C
N、C1〜C3アルキル、−OR22-3（ここで、R22-3はC1〜C3
アルキルである）、−NR22-4R22-5（ここで、R22-4およ
びR22-5は同一または異なっていてよく、−Ｈ、C1〜C4
アルキルおよびC4〜C7シクロアルキルからなる群から選
択される）で置換されていてもよい−φ、 −Ｏ−R22-6（ここで、R22-6はC1〜C6アルキル、C4〜
C7シクロアルキルおよび−φである） であり： R22-2は、−Ｈ、 C1〜C6アルキル、 C4〜C7シクロアルキル、 所望により１〜５個の−NO2、−Ｆ、−Cl、−Br、−C
N、C1〜C3アルキル、−OR22-7（ここで、R22-7はC1〜C3
アルキルである）、−NR22-8R22-9（ここで、R22-8およ
びR22-9は同一または異なっていてよく、−Ｈ、C1〜C4
アルキルおよびC4〜C7シクロアルキルからなる群から選
択される）で置換されていてもよい−φ、 −Ｏ−R22-10（ここで、R22-10はC1〜C6アルキル、C4
〜C7シクロアルキルおよび−φ）、 −CO−Ｏ−R22-11（ここで、R22-11はC1〜C10アルキ
ル、C4〜C7シクロアルキルまたは所望により１〜５個の
−NO2、−Ｆ、−Cl、−Br、−CN、C1〜C3アルキル、−O
R22-12（ここで、R22-12はC1〜C3アルキルである）、−
NR22-13R22-14（ここで、R22-13およびR22-14は同一ま
たは異なっていてよく、−Ｈ、C1〜C4アルキルからなる
群から選択される）で置換されていてもよい−φであ
る） である］ で示される21−不飽和プロゲステロンをO3と接触させ、 （２）工程（１）の反応混合物をヒドロキシド水溶液ま
たはヒドロキシド生起手段と接触させ、 （３）該ヒドロキシド酸で中和する ことを特徴とする方法を提供する。
また、本発明は、（１）式（Ｉ） ［式中、R1、R2、R7、R9、R11、R16、R22-1およびR22-2
は上記定義と同じである］ で示される21−不飽和プロゲステロンと酸化剤を接触さ
せることを特徴とする式（II） ［式中、R1、R2、R7、R9、R11およびR16は上記定義と同
じである］ で示される3,5−セコアンドロスタン−５−オン−3,17
β−二酸の製造方法を提供する。
さらに、本発明は、21−不飽和プロゲステロン（Ｉ）
と3,5−セコアンドロスタン−５−オン−3,17β−二酸
（II）（ここで、Ｃ環は９β,11β−エポキシドであ
る）を含む21−不飽和プロゲステロン（Ｉ−Ｃ）および
3,5−セコアンドロスタン−５−オン−3,17β−二酸（I
I−Ｃ）を提供する。
発明の詳細な記述 21−不飽和プロゲステロン（Ｉ）は公知の化合物であ
る、米国特許第2,727,905号および第4,325,878号ならび
にジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエ
ティ（J.A.C.S.）、82、1709（1960）参照。他方、それ
らは、当業者に公知の方法によって公知の置換プロゲス
テロンから容易に製造され得る、例えば、米国特第2,72
7,905号おぼびガゼッタ・シミカ・イタリアーナ（Gazz.
Chim.I tal.）、84、312（1954）参照。チャートＡおよ
び請求の範囲において、C17側鎖は、−CO−CH＝Ｃ（R
22-1）（R22-2）で示されており、これは、R22-1が−OH
である場合、当業者に公知であるように−CH2−CO−R
22-2と等価である。好ましくは、R22-1は−OHであり、R
22-2は−CO−Ｏ−R22-11である。好ましくは、R22-11が
C1〜C4アルキルであり、さらに好ましくはR22-11がC1ま
たはC2アルキルである。
本発明の方法を行うために２つの異なった方法があ
る。第１の方法は、21−不飽和プロゲステロン（Ｉ）
を、O3と、次いでヒドロキシド水溶液またはヒドロキシ
ド生起手段と接触させ、次に、ヒドロキシドを酸で中和
させることを含む。21−不飽和プロゲステロン（Ｉ）
は、適切な溶媒またはその混合物に溶解させることが必
要である。適切な溶媒としては、個々の21−不飽和プロ
ゲステロン（Ｉ）に依存して、塩化メチレン、酢酸、ク
ロロホルム、メタノール、エタノール、プロパノール、
イソプロパノール、ブタノール、酢酸エチル、DMSO、ア
セトン、ジオキサン、水およびそれらの混合物が挙げら
れる。好ましい溶媒は、塩化メチレン／酢酸混合物であ
る。オゾン分解は、約０〜約−100゜、好ましくは約−2
0〜約−80゜、より好ましくは約−78゜の温度範囲で行
われる。反応混合物にヒドロキシド水溶液を添加するこ
とができるが、該ヒドロキシド水溶液は２工程で添加す
るのが好ましい。まず、水だけ、次いで固形ヒドロキシ
ドである。ヒドロキシド生起手段としては、重炭酸塩、
炭酸塩またはアミンが挙げられる。アミンは、たとえあ
まり水溶性ではないものであってもヒドロシドを生起さ
せる。それらは、水と反応し、水分子からプロトンを分
離させ、アミンカチオンおよびヒドロキシド（アニオ
ン）を生起させる。アミン（Ａ）と水の反応は、Ａ＋H2
OＡ−H+＋OH-のように示すことができる。使用可能な
アミンとしては、例えば、ジエルアミン、トリエチルア
ミン、ピリジン、アニリン、ピペラジン、ピロリジン、
ピペリジン、モルホリン、１−メチルピペリジン、α−
ナフチルアミン、イミダゾールおよび置換イミダゾー
ル、1,2,4−トリアゾールおよび置換1,2,4−トリアゾー
ル、ベンゾイミダゾールおよび置換ベンゾイミダゾー
ル、ならびにそれらと等価のものが挙げられる。例え
ば、アミンがトリエチルアミンまたはピリンジンである
場合、生起するカチオンは、ヒドロキシと一緒に、各
々、（CH3CH2）3NH+およびピリジニウムである。ヒドロ
キシドは、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムであ
るのが好ましい。塩基水溶液の添加の前または後の反応
混合物を温めて、当業者に公知であるような応答混合物
の凝固を防止するのが好ましい。該反応混合物は、約０
゜に温めるのが好ましい。
21−不飽和プロゲステロン（Ｉ）をO3と接触させる場
合、該接触は、21−不飽和プロゲステロン（Ｉ）の溶液
を通してO3ガスを吸込／散布することによって行われ
る。反応は２当量以下のO3によって進行するが、反応を
完了させるのに必要な量である少なくとも２当量のO3を
使用するのが好ましい。多量の過剰は、有害ではなく、
無駄なだけである。実際問題として、反応混合物は、２
当量よりも幾分多い量と接触させる。ヒドロキシド水溶
液と接触させる前に反応混合物から過剰のO3を除去する
のが好ましい。酸素を散布することによってO3を除去
し、次いで、窒素のような不活性ガスを散布することに
よって酸素を除去する。ヒドロキシド水溶液と接触させ
る前に過剰のO3を除去する場合、該反応混合物とヒドロ
シド水溶液を接触させる前に該反応混合物とH2O2を接触
させるのが好ましい。ヒドロキシド水溶液の添加の後、
酸の添加によって過剰のヒドロキシドを中和させる。酸
の唯一の目的は、実質的には、ヒドロキシドを中和する
ことであるので、適度な強酸または強酸が使用可能であ
る。好ましい酸は、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、
過塩素酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、コハク酸、マ
レイン酸、安息香酸およびｐ−TSAであり、より好まし
くは硫酸および塩酸である。
第２の方法を用いて、上記のように21−不飽和プロゲ
ステロン（Ｉ）を適当な溶媒にし、酸化剤と接触させ
る。酸化剤の第１のタイプは、オキシダントまたはオキ
シダント生起手段からなる。オキシダントは、RuO4、過
硫酸、過バナジウム酸、過タンクズテン酸またはMnO4 -1
からなる群から選択される。このオキシダントは、化学
量論的に使用することができるか、または、好ましく
は、オキシダント生成手段、リオキシダントと一緒に触
媒的に使用される。オキシダント生成手段は、NaOCl、N
aClO4、IO4 -1およびCa（OCl）２からなる群から選択さ
れる。以下に充分に説明するように、触媒量のオキシダ
ントは、４当量またはそれ以上のオキシダント生起手段
（リオキシダント）が存在することを条件として使用可
能である。
他方、酸化剤は、２段階オキシダントである。該２段
階オキシダントに関して、第１のオキシダントが21−不
飽和プロゲステロン（Ｉ）をグリコールに酸化し、第２
のオキシダントがグリコールを開裂すると思われる。該
２段階オキシダントとしては、例えば、OsO4/Pb（OAc）
４、KMnO4/Pb（OAc）４、OsO4/IO4 -1が挙げられる。好
ましい２段階オキシダントとしては、四酸化オスミウム
に次いで過酸化物または四酢酸鉛、および過マンガン酸
塩に次いで過酸化物が挙げられる。
酸化剤を用いる酸化反応は、約−100〜約65゜、好ま
しくは、約−80〜約40゜の温度範囲で行うことができ
る。該反応は、合計４当量の酸化剤が必要である。触媒
量のオキシダントを使用する場合、４当量のリオキシダ
ント（例えば、IO4 -1）が必要である。他方、２当量の
オキシダント（例えば、OsO4）を使用する場合、２当量
のリオキシダント（例えば、IO4 -1）が必要である。該
反応は、完全ではないが、４当量以下の酸化剤によって
進行する。したがって、少なくとも４当量の酸化剤また
は生起手段を使用するのが好ましい。
22−飽和プロデステロン（Ｉ）と酸化剤との接触の
後、ヒドロキシド水溶液を添加するのが好ましい。反応
混合物にヒドロキシド水溶液を添加することができる
が、ヒドロキシド水溶液を２つの工程で添加するのが好
ましい。まず、水だけを、次いで、固形ヒドロキシドで
ある。ヒドロキシド生起手段としては、重炭酸塩、炭酸
塩またはアミンが挙げられる。塩基は、水酸化ナトリウ
ムまたは水酸化カリウムであるのが好ましい。ヒドロキ
シド水溶液の添加の後、過剰のヒドロキシドを酸の添加
によって中和する。実質的に、適度な強酸まなは強酸を
使用することができる。好ましい酸は、塩酸、硫酸、リ
ン酸、硝酸、酢酸、過塩素酸、トリフルオロ酢酸、クエ
ン酸、コハク酸、マレイン酸、安息香酸およびｐ−TSA
である。当業者に公知のように反応混合物の凝固を防止
するために塩基水溶液の添加の前または後に反応混合物
を温めるのが望ましい。反応混合物を約０゜に温めるの
が好ましい。
最終生成物、セコ−ステロイド（II）を種々の有機溶
媒中に抽出する。好ましくは、酢酸エチルまたは塩化メ
チレンである。塩化メチレンを使用する場合、セコ−ス
テロインド（II）を直接４−アザステロイドに転換する
ことができる。セコ−ステロイド（II）を結晶化させる
のが望ましい場合、単離のために酢酸エチルを使用する
のが好ましい。
セコ−ステロイド（II）は、当業者に周知の方法によ
って、医薬的に有用である５α−４−アザアミド（IV）
に転換されるΔ５−４−アザ−17−カルボニルステロイ
ド（III）を製造するのに有用である、例えば、欧州公
開番号第277,002 A2号として1988年８月３日に公開され
た欧州特許出願第88300697.5号、米国特許第4,325,878
号および第4,377,584号、ジャーナル・オブ・ステロイ
ド・バイオケミストリー（J.Steroid Biochem.）、19、
385（1983）、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミ
ストリー（J.Med.Chem）、27、1690（1984）参照。Δ５
−４−アザ−17−カルボニルステロイド（III）に関し
て、R4は−ＨまたはC1〜C4であり、R20は−OH（酸）、
−OR20-1（エステル）（ここで、R20-1はC1〜C4アルキ
ルまたは−φである）、およびNR20-2R20-3（アミド）
（ここで、R20-2およびR20-3は同一または異なってお
り、−ＨまたはC1〜C3アルキルである）である。
定義および条件 以下の定義および説明は、明細書および請求の範囲の
両方を含むこの書面全体にわたって使用される用語に関
する。
I.式に関する条件および可変体の定義 明細書および請求の範囲における種々の化合物または
分子フラグメントを示す化学式は明確に定義された構造
的特徴に加えて可変の置換基を含み得る。これら可変置
換基は、文字または文字の後の下付き文字、例えば
“Z1"または“Ri"（ここで、“i"は整数である）によっ
て定義される。これら可変置換基は一価または二価であ
り、すなわち、それらは１つまたは２つの化学的結合に
よって式に結合している基を表す。例えば、基Z1は、式
CH3−Ｃ（＝Z1）Ｈに結合する場合、二価の可変体を表
す。基RiおよびRjは、式CH3−CH2−Ｃ（Ri）（Rj）H2に
結合する場合、一価の可変置換基を表す。上記のよう
に、化学子を線形で描く場合、かっこ中に入っている可
変置換基は、かっこで囲まれている可変置換基のすぐ左
側の原子に結合している。２つまたはそれ以上の連続し
ている可変置換基がかっこで囲まれている場合、この連
続している可変置換基の各々は、かっこで囲まれていな
い左側の直前の原子に結合している。すなわち、上記式
において、RiおよびRjは、両方とも、前の炭素原子に結
合している。また、ステロイドのように炭素原子のナン
バリングの確立されたシステムを有する分子に関して、
これらの炭素原子は、Ci（ここで、“i"は、炭素原子番
号に対応する整数である）のように表される。例えば、
C6は、ステロイド化学の技術分野における当業者によっ
て伝統的に表されているステロイド核における６位また
は炭素原子番号を表す。同様に、用語“R6"は、C6位の
可変置換基（一価または二価）を表す。
線形で描かれた化学式またはその部分は、直鎖上の原
子を表す。一般に、記号“−”は、該鎖における２つの
原子の間の結合を表す。すなわち、CH3−Ｏ−CH2−CH
（Ri）−CH3は、２−置換−１−メトキシプロパン化合
物を表す。同様に、記号“＝”、例えば、CH2＝Ｃ
（Ri）−Ｏ−CH3は、二重結合を表し、記号“≡”、例
えばHC≡Ｃ−CH（Ri）−CH2−CH3は、三重結合を表す。
カルボニル基は、２つの方法：−CO−または−Ｃ（＝
Ｏ）−のうちのいずれか１つで表し、簡素さに関して、
前者が好ましい。
環式（環）化合物または分子フラグメントの化学式は
線形で表すことができる。すなわち、化合物４−クロロ
−２−メチルピリジンは、星印（＊）で標識した原子が
互いに結合して環の構造が得られるという条件で、Ｎ＊
＝Ｃ（CH3）−CH＝CCl−CH＝Ｃ＊Ｈによって線形で表し
得る。同様に、環式分子フラグメント、４−（エチル）
−１−ピペラジニルは、−Ｎ＊−（CH2）２−Ｎ（C
2H5）−CH2−Ｃ＊H2によって表し得る。
本明細書における化合物に関する厳密な環式（環）構
造は、厳密な環式化合物の各炭素原子に結合した置換基
に関する環の平面に対する方向を定義する。環式システ
ムの一部分である炭素原子に結合した２つの置換基を有
する飽和化合物、−Ｃ（X1）（X2）−に関して、２つの
置換基は、環に対して軸方向または赤道方向であり、軸
方向／赤道方向の間で変化し得る。しかしながら、環に
対する２つの置換基の位置および互いの位置は、固定さ
れたままである。時折、いずれかの置換基は、平面の上
または下（軸方向）よりも環の平面（赤道方向）にあ
り、１つの置換基は、常に他のものの上である。このよ
うな化合物を表す化学構造式において、置換基（X2）の
“下”にあるもう１つの置換基（X1）は、アルファ
（α）配置であると定義され、炭素原子への結合は、端
銭、ダッシュまたはドットによって、すなわち、記号
“−−−”または“…”によって定義される。置換基
（X1）の“上”に結合する対応する置換基（X2）は、ベ
ータ（β）配置であると定義され、炭素原子への結合
は、直線で示される。
可変置換基が二価である場合、可変体の定義におい
て、原子価は一緒であるかまたは別々であるかまたは両
方である。例えば、−Ｃ（＝Ri）−のように炭素原子に
結合した可変体Riは、二価であり、オキソまたはケト
（すなわち、カルボニル基（−CO−）を形成する）のよ
うに、または２つの別々に結合した一価の可変置換基α
−Ri-jおよびβ−Ri-kとして定義される。二価の可変体
Riが２つの一価の可変置換基からなると定義する場合、
二価の可変体を定義するに使用する条件は、式“α−R
i-j:β−Ri-K"であるかまたはその多少の変形である。
このような場合、α−Ri-jとβ−Ri-Kは両方とも炭素原
子に結合しており、−Ｃ（α−Ri-j）（β−Ri-k）−が
得られる。例えば、二価の可変体R6、−Ｃ（＝R6）−が
２つの一価の可変置換基からなると定義される場合、２
つの一価の可変置換基は、α−R6-1:β−R6-2、・・・
・α−R6-9:β−R6-10などであり、−Ｃ（α−R6-1）
（β−6-2）−、・・・・−Ｃ（α−R6-9）（β−
R6-10）−などである。同様に、二価の可変体R11、−Ｃ
（＝R11）−に関して、２つの一価の可変置換基は、α
−R11-1:β−R11-2である。しかし、別々のαおよびβ
配置が存在しない環置換基に関して（例えば、環におけ
る炭素炭素二重結合の存在による）、および上記条件が
使用される環の部分ではない炭素原子に結合した置換基
に関してはαおよびβの表示は省略する。
二価の可変体が２つの別々の一価の可変置換基である
と定義する場合、２つの別々の一価の可変置換基は一緒
になって二価の可変体を形成すると定義し得る。例え
ば、式−C1（Ri）Ｈ−C2（Rj）Ｈ−（ここで、C1および
C2は、任意に、各々、第１および第２炭素原子と定義す
る）において、RiおよびRjは一緒になって、（１）C1と
C2の間の第２結合または（２）オキサ（−Ｏ−）のよう
な二価の基を形成し得、それによって、該式はエポキシ
ドを示す。RiおよびRjが一緒になって、基−Ｘ−Ｙ−の
ようなより複雑なものを形成する場合、この配向は、上
記式におけるC1がＸと結合し、C2がＹに結合するように
なる。すなわち、表現の条件によって、“・・・・Riお
よびRjは一緒になって−CH2−CH2−Ｏ−CO−・・・・”
はカルボニルがC2に結合するラクトンを意味する。しか
しながら、“・・・・RjおよびRiは一緒になって−CO−
Ｏ−CH2−CH2−・・・・”と表す場合は、この条件は、
カルボニルがC1に結合したラクトンを意味する。
可変置換基の炭素原子含有量は、２つの方法のうち１
つで示される。第１の方法は、“C1〜C4"（ここで、
“1"および“4"は、両方とも可変体の炭素原子の最小数
および最大数を表す整数である）のような可変体全体の
名称に対する接頭語を使用する。該接頭語は、スペース
によって可変体と離れている。例えば、“C1〜C4アルキ
ル”は、１〜４個の炭素原子を有するアルキルを表す
（そうではないという表示がない限り、その異性体形態
を含む）。この１つの接頭語が付けられるときはいつ
も、該接頭語は、定義されている可変体の全炭素原子含
有量を示す。すなわち、C2〜C4アルコキシカルボニル
は、基CH3−（CH2）ｎ−Ｏ−CO−（ここで、ｎは０、１
または２である）と示される。第２の方法によって、定
義物の各部分だけの炭素原子含有量は、かっこ内に“Ci
〜Cj"を囲み、定義する定義物の部分の直前に（スペー
スを置かない）置くことによって別々に示す。この任意
の条件によって、（C1〜C3）アルコキシカルボニルは、
“C1〜C3"がアルコキシ基の炭素原子含有量だけを表す
ので、C2〜C4アルコシカルボニルと同一の意味を有す
る。同様に、C2〜C6アルコキシアルキルおよび（C1〜
C3）アルコキシ（C1〜C3）アルキルは、両方とも、２〜
６個の炭素原子からなるアルコキシアルキル基を定義し
ているが、この２つの定義物は、前者の定義物はアルコ
キシまたはアルキル部分のいずれかだけが４個または５
個の炭素原子を有することができ、一方、後者の定義物
は、これらの基のいずれも３個の炭素原子までに限定さ
れる。
II.定義 全ての温度は、摂氏である。
O3は、オゾンを表す。
ヒドロキシドはOH-1を表し、本明細書および請求の範
囲において、この用語を使用する場合は、ヒドロキシド
生起手段を含む。
φは、フェニルを表す。
DMSOは、ジメチルスルホキシドを表す。
医薬的に許容されるとは、製薬学的／毒物学的観点か
ら患者に、および組成物、製剤、安定性、溶解性、患者
許容性および生物学的利用能に関して物理学的／化学的
観点から製造薬化学者に許容されるこれらの特性および
／または物質を表す。
溶媒対を使用する場合、各溶媒の割合は、容量／容量
（v/v）を使用する。
実施例 さらなる労力を用いずに、前記のことを用いて、当業
者はその最も充分な程度まで本発明を実施することがで
きると思われる。以下の詳細な実施例には、種々の化合
物を調製する方法および／または種々の本発明の方法を
行う方法が記載されており、単なる説明に過ぎず、いか
なる場合も前記のことを限定するものではない。当業者
は、反応物ならびに反応条件および技術の両方に関し
て、該手段から適当な変形を適宜認識するであろう。
調製例１ 21−ベンジリデンプレグン−４−エン−3,20
−ジオン（Ｉ） メタノール（13ml）中でプロゲステロン３−メチルエ
ノールエーテルをスラリー化し、ベンズアルデヒド（3.
4ml）を添加する。ナトリウムメトキシド（メタノール
中25％重量／重量、13ml）を添加し、該混合物を還流下
で２時間加熱し、次いで、20〜25゜まで冷却する。塩酸
（6N、15ml）の添加によってpHを１に調節し、該混合物
を30゜で２時間撹拌した。水（30ml）を添加し、混合物
を濾過して、表記化合物を得る。
実施例１ 3,5−セコアンドロスト−５−オン−3,17β
−二酸（II） 塩化メチレン（100ml）に21−オキサリルプレグン−
４−エン−3,20−ジオンメチルエステル［Ｉ、ガゼッタ
・シミカ・イタリアーナ（Gazz.Chim.I tal.）、84、31
2（1954）、20g］を溶解する。酢酸（3.4g）を添加し、
混合物を＜70゜まで冷却する。緑色によって示されるよ
うに過剰のオゾンが存在するまで、該混合物を介してオ
ゾンを散布する。次いで、過剰のオゾンが除去されるま
で、酸素を散布して、次いで、酸素が除去されるまで、
窒素を散布する。次いで、該混合物を０゜まで温め、水
（24ml）を添加する。混合物20゜まで温めた後、過酸化
水素（30％、5ml）を添加し、混合物を１時間撹拌す
る。水酸化ナトリウム（10％、50ml）を添加する。濃硫
酸（16ml）の添加によってpHを２に調節し、塩化メチレ
ンを添加して生成物を溶解する。有機混合物を水（２×
50ml）で洗浄し、濃縮する（約40ml）。溶媒を酢酸エチ
ル（40ml）に抽出し、混合物を０゜に冷却し、次いで、
ヘプタン（100ml）を添加し、標記化合物を結晶化させ
る。融点197.3〜202.6゜。
実施例２ 3,5−セコアンドロスト−５−オン−3,17β
−二酸（II） 塩化メチレン（80ml）およびメタノール（20ml）に21
−ベンジリデンプレグン−４−エン−3,20−ジオン
（Ｉ、調製例１、20g）を溶解する。該溶液を−60゜に
冷却し、淡青色によって示されるように過剰量が存在す
るまで、オゾンを添加する。水（10ml）を添加し、溶液
を20〜25゜に温める。得られた溶液を水酸化ナトリウム
水溶液（５％、100ml）で抽出する。該水溶液を、塩酸
（50％）の添加によってpH2まで酸性化し、酢酸エチル
（100ml）で抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥
させ、減圧下で蒸留することによって40mlに濃縮する。
該混合物を０゜に１時間冷却し、該生成物を濾過によっ
て回収して、標記化合物を得る、融点203〜205゜。
実施例３ 3,5−セコアンドロスト−５−オン−3,17β
−二酸（II） 塩化メチレン（20ml）およびメタノール（5ml）に21
−オキサリルプレグン−４−エン−3,20−ジオンメチル
エステル（Ｉ、7.88g）を入れた溶液を−40゜に冷却
し、淡青色の存在によって過剰量が示されるまでオゾン
を添加する。炭酸カリウム水溶液（10％、20ml）を添加
し、該混合物を20〜25゜に温める。相を分離し、水性相
を、硫酸水溶液（10％）の添加によってpH2に酸性化す
る。該混合物を酢酸エチル（50ml）で抽出する。有機相
を濃縮乾固し、標記化合物を得る、融点192〜208゜。
実施例４ 3,5−セコアンドロスト−５−オン−3,17β
−二酸（II） ｔ−ブタノール（100ml）に21−オキサリルプレグン
−４−エン−3,20−ジオンメチルエステル（Ｉ、3.9g）
を入れた溶液に、炭酸カリウム溶液（水25ml中T5.5g）
を添加する。メタ過ヨウ素酸ナトリウム溶液（水20ml中
3.0g）を調製し、この溶液2mlをステロイド容液の一部
分に添加する。過マンガン酸カリウム溶液（水30ml中0.
6g）を調製し、ステロイド溶液に10mlを添加する。反応
の間、反応混合物を40゜に維持する。残りの過ヨウ素酸
塩および過マンガン酸塩溶液を30分かけて滴下する。添
加が終了した後、40゜で３時間撹拌した後、混合物をセ
ライトを介して濾過し、ピンク色が抜けるのに充分な量
の重亜硫酸ナトリウムを添加する。次いで、該混合物を
減圧下で半分の量に濃縮し、酢酸エチル（50ml）で抽出
する。有機相を乾燥させ、10mlの量に濃縮し、冷却す
る。生成した結晶を濾過によって回収して標記化合物を
得る、融点193〜201゜。
実施例５ 3,5−セコアンドロスト−５−オン−3,17β
−二酸（II） アセトン（10ml）に二酸化ルテニウム（RuO2、0.169
g）を懸濁させ、メタ過ヨウ素酸ナトリウム溶液（水10m
l中2.5g）を添加することによって、四酸化ルテニウム
（RuO4）の溶液を調製する。アセトン（10ml）に21−オ
キサリルプレグン−４−エン−3,20−ジオンメチルエス
テル（Ｉ、1.0g）を入れた溶液を、四酸化ルテニウム溶
液を滴下する。溶液の色が黄色から黒色に変わるので、
メタ過ヨウ素酸ナトリウム溶液（水10ml中2.5g）を添加
して、黄色を維持する。４時間後、イソプロパノールの
添加によって、過剰の四酸化ルテニウムを反応させる。
該混合物をセライトを介して濾過し、減圧下で濃縮し
て、アセトンを除去する。次いで、該生成物を酢酸エチ
ル（20ml）で抽出する。次に、該溶液を硫酸ナトリウム
で乾燥させ、濃縮乾固させて、標記化合物を得る、融点
189〜203゜。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 323/55 Ｃ０７Ｃ 323/55 Ｃ０７Ｄ 303/32 Ｃ０７Ｄ 303/32

Claims (27)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（II）： ［式中、（Ａ−Ｉ）R1はα−R1-1:β−R1-2であり、R
    1-1およびR1-2のうち一方は−Ｈであり、R1-1およびR
    1-2のうち他方は、−Ｈ、−Ｆ、−Cl、−Br、−Ｉ、−O
    R1-3（ここで、R1-3は−ＨまたはC1〜C6アルキルであ
    る）、−SR1-3（ここで、R1-3は、上記定義と同じであ
    る）であり、R2は−H:−Ｈであるか；（Ａ−II）R1は−
    H:−Ｈであり、R2はα−R2-1:β−R2-2であり、R2-1お
    よびR2-2のうち一方は−Ｈであり、R2-1およびR2-2のう
    ち他方は、−Ｈ、−Ｆ、−Cl、−Br、−Ｉ、−OR
    2-3（ここで、R2-3は、−ＨまたはC1〜C6アルキルであ
    る）、−SR2-3（ここで、R2-3は上記定義と同じであ
    る）であり;R7は、α−R7-1:β−R7-2であり、R7-1は−
    Ｈ、−Ｆ、−Cl、−Br、−Ｉ、−OR7-3（ここで、R7-3
    は、−ＨまたはC1〜C6アルキルである）であり、R7-2は
    −Ｈ、−CH3、−Ｆ、−Cl、−Br、−Ｉ、−OR7-4（ここ
    で、R7-4は−ＨまたはC1〜C6アルキルである）、−SR
    7-4（ここで、R7-4は上記定義と同じである）であり、
    ただし、R7-1およびR7-2のうち一方は、−Ｈであり； （Ｃ−Ｉ）R11はα−H:β−Ｏ−であり、β−Ｏ−はR9
    と一緒になってC9とC11の間でエポキシドを形成する
    か； （Ｃ−II）R9は−Ｈ、−Ｆまたは−Clであり、R11は＝
    Ｏまたはα−H:β−R11-1（ここで、R11-1は−Ｈまたは
    −OHである）であり； R16はα−R16-1:β−R16-2であり、R16-1およびR16-2の
    うち一方は、−Ｈであり、他方は、−Ｈ、−OHおよび−
    CH3である］で示される3,5−セコアンドロスタン−５−
    オン−3,17β−二酸の製造方法であって、 （１） 式（Ｉ）： ［式中、R1、R2、R7、R9、R11およびR16は上記定義と同
    じであり、 R22-1は、−Ｈ、 −OH、 C1〜C6アルキル、 C4〜C7シクロアルキル、 所望により１〜５個の−NO2、−Ｆ、−Cl、−Br、−C
    N、C1〜C3アルキル、−OR22-3（ここで、R22-3はC1〜C3
    アルキルである）、−NR22-4R22-5（ここで、R22-4およ
    びR22-5は同一または異なっていてよく、−Ｈ、C1〜C4
    アルキルおよびC4〜C7シクロアルキルからなる群から選
    択される）で置換されていてもよい−φ、 −Ｏ−R22-6（ここで、R22-6はC1〜C6アルキル、C4〜C7
    シクロアルキルおよび−φである） であり； R22-2は−Ｈ、 C1〜C6アルキル、 C4〜C7シクロアルキル、 所望により１〜５個の−NO2、−Ｆ、−Cl、−Br、−C
    N、C1〜C3アルキル、−OR22-7（ここで、R22-7はC1〜C3
    アルキルである）、−NR22-8R22-9（ここで、R22−８お
    よびR22-9は同一または異なっていてよく、−Ｈ、C1〜C
    4アルキルおよびC4〜C7シクロアルキルからなる群から
    選択される）で置換されていてもよい−φ、 −Ｏ−R22-10（ここで、R22-10はC1〜C6アルキル、C4〜
    C7シクロアルキルおよび−φである）、 −CO−Ｏ−R22-11（ここで、R22-11は、C1〜C10アルキ
    ル、C4〜C7シクロアルキルまたは所望により１〜５個の
    −NO2、−Ｆ、−Cl、−Br、−CN、C1〜C3アルキル、−O
    R22-12（ここで、R22-12はC1〜C3アルキルである）、−
    NR22-13R22-14（ここで、R22-13およびR22-14は同一ま
    たは異なっていてよく、−Ｈ、C1〜C4アルキルからなる
    群から選択される）で置換されていてもよい−φであ
    る） である］ で示される21−不飽和プロゲステロンをO3と接触させ、 （２）工程（１）の反応混合物と、ヒドロキシド水溶液
    またはヒドロキシド生起手段と接触させ、そして （３）該ヒドロキシドを酸で中和する ことを特徴とする製造方法。
  2. 【請求項２】R22-1が−OHであり、R22-2が−CO−Ｏ−R
    22-11（ここで、R22-11はC1〜C4アルキルである）であ
    る請求項１記載の3,5−セコアンドロスタン−５−オン
    −3,17β−二酸（II）の製造方法。
  3. 【請求項３】ヒドロキシド水溶液が、まず水、次にヒド
    ロキシドの２つの工程で添加される請求項１記載の3,5
    −セコアンドロスタン−５−オン−3,17β−二酸（II）
    の製造方法。
  4. 【請求項４】ヒドロキシドが重炭酸塩、炭酸塩またはア
    ミンから生起される請求項１記載の3,5−セコアンドロ
    スタン−５−オン−3,17β−二酸（II）の製造方法。
  5. 【請求項５】ヒドロキシド水溶液の添加の前に過剰のO3
    を除去する請求項１記載の3,5−セコアンドロスタン−
    ５−オン−3,17β−二酸（II）の製造方法。
  6. 【請求項６】過剰のO3を除去した後、ヒドロキシド水溶
    液との接触の前にH2O2を添加する請求項５記載の3,5−
    セコアンドロスタン−５−オン−3,17β−二酸（II）の
    製造方法。
  7. 【請求項７】ヒドロキシド水溶液の添加前に反応混合物
    を温める請求項１記載の3,5−セコアンドロスタン−５
    −オン−3,17β−二酸（II）の製造方法。
  8. 【請求項８】ヒドロキシド水溶液の添加後に反応混合物
    を温める請求項１記載の3,5−セコアンドロスタン−５
    −オン−3,17β−二酸（II）の製造方法。
  9. 【請求項９】少なくとも２当量のO3を用いる請求項１記
    載の3,5−セコアンドロスタン−５−オン−3,17β−二
    酸（II）の製造方法。
  10. 【請求項１０】酸が塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、
    過塩素酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、コハク酸、マ
    レイン酸、安息香酸およびｐ−TSAからなる群から選択
    される請求項１記載の3,5−セコアンドロスタン−５−
    オン−3,17β−二酸（II）の製造方法。
  11. 【請求項１１】式（II）： ［式中、（Ａ−Ｉ）R1はα−R1-1:β−R1-2であり、R
    1-1およびR1-2のうち一方は−Ｈであり、R1-1およびR
    1-2のうち他方は、−Ｈ、−Ｆ、−Cl、−Br、−Ｉ、−O
    R1-3（ここでR1-3は−ＨまたはC1〜C6アルキルであ
    る）、−SR1-3（ここでR1-3は上記定義と同じである）
    であり、R2は−H:−Ｈであるか； （Ａ−II）R1は−H:−Ｈであり、R2はα−R2-1:β−R
    2-2であり、R2-1およびR2-2のうち一方は−Ｈであり、R
    2-1およびR2-2のうち他方は、−Ｈ、−Ｆ、−Cl、−B
    r、−Ｉ、−OR2-3（ここで、R2-3は−ＨまたはC1〜C6ア
    ルキルである）、−SR2-3（ここで、R2-3は上記と同じ
    定義である）であり； R7は、α−R7-1:β−R7-2であり、R7-1は−Ｈ、−Ｆ、
    −Cl、−Br、−Ｉ、−OR7-3（ここで、R7-3は−Ｈまた
    はC1〜C6アルキルである）であり、R7-2は−Ｈ、−C
    H3、−Ｆ、−Cl、−Br、−Ｉ、−OR7-4（ここで、R7-4
    は−ＨまたはC1〜C6アルキルである）、−SR7-4（ここ
    で、R7-4は上記定義と同じである）であり、ただし、R
    7-1およびR7-2のうち一方は−Ｈであり； （Ｃ−Ｉ）R11はα−H:β−Ｏ−であり、β−Ｏ−はR9
    と一緒になってC9とC11の間でエポキシドを形成する
    か； （Ｃ−II）R9は−Ｈ、−Ｆまたは−Clであり、R11は＝
    Ｏまたはα−H:β−R11-1であり； R16は、α−R16-1:β−R16-2であり、R16-1およびR16-2
    のうち一方は、−Ｈであり、他方は−Ｈ、−OHおよび−
    CH3である］で示される3,5−セコアンドロスタン−５−
    オン−3,17β−二酸の製造方法であって、 （１）式（Ｉ）： ［式中、R1、R2、R7、R9、R11およびR16は上記定義と同
    じであり、 R22-1は、−Ｈ、 −OH、 C1〜C6アルキル、 C4〜C7シクロアルキル、 所望により１〜５個の−NO2、−Ｆ、−Cl、−Br、−C
    N、C1〜C3アルキル、−OR22-3（ここで、R22-3はC1〜C3
    アルキルである）、−NR22-4R22-5（ここで、R22-4およ
    びR22-5は同一または異なっていてよく、−Ｈ、C1〜C4
    アルキルおよびC4〜C7シクロアルキルからなる群から選
    択される）で置換されていてもよい−φ、 −Ｏ−R22-6（ここで、R22-6はC1〜C6アルキル、C4〜C7
    シクロアルキルおよび−φである） であり； R22-2は−Ｈ、 C1〜C6アルキル、 C4〜C7シクロアルキル、 所望により１〜５個の−NO2、−Ｆ、−Cl、−Br、−C
    N、C1〜C3アルキル、−OR22-7（ここで、R22-7はC1〜C3
    アルキルである）、−NR22-8R22-9（ここで、R22-8およ
    びR22-9は同一または異なっていてよく、−Ｈ、C1〜C4
    アルキルおよびC4〜C7シクロアルキルからなる群から選
    択される）で置換されていてもよい−φ、 −Ｏ−R22-10（ここで、R22-10はC1〜C6アルキル、C4〜
    C7シクロアルキルおよび−φである）、 −CO−Ｏ−R22-11（ここで、R22-11は、C1〜C10アルキ
    ル、C4〜C7シクロアルキルまたは所望により１〜５個の
    −NO2、−Ｆ、−Cl、−Br、−CN、C1〜C3アルキル、−O
    R22-12（ここで、R22-12はC1〜C3アルキルである）、−
    NR22-13R22-14（ここで、R22-13およびR22-14は同一ま
    たは異なっていてよく、−Ｈ、C1〜C4アルキルからなる
    群から選択される）で置換されていてよい−φである） である］ で示される21−不飽和プロゲステロンを酸化剤と接触さ
    せることを特徴とする製造方法。
  12. 【請求項１２】R22-1が−OHであり、R22-2が−CO−Ｏ−
    R21-11であり、R21-11がC1〜C4アルキルである請求項11
    記載の3,5−セコアンドロスタン−５−オン−3,17β−
    二酸（II）の製造方法。
  13. 【請求項１３】酸化剤が（１）オキシダントまたはオキ
    シダント生起手段であるかまたは（２）２段階オキシダ
    ントである請求項１記載の3,5−セコアンドロスタン−
    ５−オン−3,17β−二酸（II）の製造方法。
  14. 【請求項１４】オキシダントがRuO4、過流酸塩、過バナ
    ジウム酸塩、過タングステン酸塩またはMnO4 -1である請
    求項13記載の3,5−セコアンドロスタン−５−オン−3,1
    7β−二酸（II）の製造方法。
  15. 【請求項１５】オキシダント生起手段がNaOCl、NaCl
    O4、IO4 -1およびCa（OCl）２からなる群から選択される
    請求項13記載の3,5−セコアンドロスタン−５−オン−
    3,17β−二酸（II）の製造方法。
  16. 【請求項１６】２段階オキシダントがOsO4/Pb（OA
    c）４、KMnO4/Pb（OAc）４、OsO4/IO4 -1からなる群から
    選択される請求項13記載の3,5−セコアンドロスタン−
    ５−オン−3,17β−二酸（II）の製造方法。
  17. 【請求項１７】ヒドロキシド水溶液またはヒドロキシド
    生起手段が酸化剤との接触の後に添加される請求項11記
    載の3,5−セコアンドロスタン−５−オン−3,17β−二
    酸（Ｉ）の製造方法。
  18. 【請求項１８】ヒドロキシド水溶液が、まず水、次いで
    ヒドロキシドの２工程で添加される請求項11記載の3,5
    −セコアンドロスタン−５−オン−3,17β−二酸（II）
    の製造方法。
  19. 【請求項１９】ヒドロキシドが重炭酸塩、炭酸塩または
    アミンから生起される請求項11記載の3,5−セコアンド
    ロスタン−５−オン−3,17β−二酸（II）の製造方法。
  20. 【請求項２０】ヒドロキシド水溶液の添加前に反応混合
    物を温める請求項11記載の3,5−セコアンドロスタン−
    ５−オン−3,17β−二酸（II）の製造方法。
  21. 【請求項２１】ヒドロキシド水溶液の添加後に反応混合
    物を温める請求項11記載の3,5−セコアンドロスタン−
    ５−オン−3,17β−二酸（II）の製造方法。
  22. 【請求項２２】ヒドロキシド水溶液を酸によって中和す
    る請求項17記載の3,5−セコアンドロスタン−５−オン
    −3,17β−二酸（II）の製造方法。
  23. 【請求項２３】酸が塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、
    過塩素酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、コハク酸、マ
    レイン酸、安息香酸およびｐ−TSAからなる群から選択
    される請求項11記載の3,5−セコアンドロスタン−５−
    オン−3,17β−二酸（II）の製造方法。
  24. 【請求項２４】少なくとも４当量の酸化剤を使用する請
    求項11記載の3,5−セコアンドロスタン−５−オン−3,1
    7β−二酸（II）の製造方法。
  25. 【請求項２５】式（II−Ｃ）： ［式中、（Ａ−Ｉ）R1はα−R1-1:β−R1-2であり、R
    1-1およびR1-2のうち一方は−Ｈであり、R1-1およびR
    1-2のうち他方は、−Ｈ、−Ｆ、−Cl、−Br、−Ｉ、−O
    R1-3（ここでR1-3は−ＨまたはC1〜C6アルキルであ
    る）、−SR1-3（ここでR1-3は上記定義と同じである）
    であり、R2は−H:−Ｈであるか； （Ａ−II）R1は−H:−Ｈであり、R2はα−R2-1:β−R
    2-2であり、R2-1およびR2-2のうち一方は−Ｈであり、R
    2-1およびR2-2のうち他方は、−Ｈ、−Ｆ、−Cl、−B
    r、−Ｉ、−OR2-4（ここで、R2-3は−ＨまたはC1〜C6ア
    ルキルである）、−SR2-3（ここで、R2-3は上記と同じ
    定義である）であり； R7は、α−R7-1:β−R7-2であり、R7-1は−Ｈ、−Ｆ、
    −Cl、−Br、−Ｉ、−OR7-3（ここで、R7-3は−Ｈまた
    はC1〜C6アルキルである）であり、R7-2は−Ｈ、−C
    H3、−Ｆ、−Cl、−Br、−Ｉ、−OR7-4（ここで、R7-4
    は−ＨまたはC1〜C6アルキルである）、−SR7-4（ここ
    で、R7-4は上記定義と同じある）であり、ただし、R7-1
    およびR7-2のうち一方は−Ｈであり； R16α−R16-1:β−R16-2であり、R16-1およびR16-2のう
    ち一方は、−Ｈであり、他方は−Ｈ、−OHおよび−CH3
    である］で示される3,5−セコアンドロスタン−５−オ
    ン−3,17β−二酸。
  26. 【請求項２６】式（Ｉ−Ｃ）： ［式中、（Ａ−Ｉ）R1はα−R1-1:β−R1-2であり、R
    1-1およびR1-2のうち一方は−Ｈであり、R1-1およびR
    1-2のうち他方は、−Ｈ、−Ｆ、−Cl、−Br、−Ｉ、−O
    R1-3（ここでR1-3は−ＨまたはC1〜C6アルキルであ
    る）、−SR1-3（ここでR1-3は上記定義と同じである）
    であり、R2は−H:−Ｈであるか； （Ａ−II）R1は−H:−Ｈであり、R2はα−R2-1:β−R
    2-2であり、R2-1およびR2-2のうち一方は−Ｈであり、R
    2-1およびR2-2のうち他方は、−Ｈ、−Ｆ、−Cl、−B
    r、−Ｉ、−OR2-3（ここで、R2-3は−ＨまたはC1〜C6ア
    ルキルである）、−SR2-3（ここで、R2-3は上記と同じ
    定義である）であり； R7は、α−R7-1:β−R7-2であり、R7-1は−Ｈ、−Ｆ、
    −Cl、−Br、−Ｉ、−OR7-3（ここで、R7-3は−Ｈまた
    はC1〜C6アルキルである）であり、R7-2は−Ｈ、−C
    H3、−Ｆ、−Cl、−Br、−Ｉ、−OR7-4（ここで、R7-4
    は−ＨまたはC1〜C6アルキルである）、−SR7-4（ここ
    で、R7-4は上記定義と同じである）であり、ただし、R
    7-1およびR7-2のうち一方は−Ｈであり； R16はα−R16-1:β−R16-2であり、R16-1およびR16-2の
    うち一方は、−Ｈであり、他方は−Ｈ、−OHおよび−CH
    3であり； R22-1は、−Ｈ −OH、 C1〜C6アルキル、 C4〜C7シクロアルキル、 所望により１〜５個の−NO2、−Ｆ、−Cl、−Br、−C
    N、C1〜C3アルキル、−OR22-3（ここで、R22-3はC1〜C3
    アルキルである）、−NR22-4R22-5（ここで、R22-4およ
    びR22-5は同一または異なっていてよく、−Ｈ、C1〜C4
    アルキルおよびC4〜C7シクロアルキルからなる群から選
    択される）で置換されていてもよい−φ、 −Ｏ−R22-6（ここで、R22-6はC1〜C6アルキル、C4〜C7
    シクロアルキルおよび−φである） であり； R22-2は−Ｈ、 C1〜C6アルキル、 C4〜C7シクロアルキル、 所望により１〜５個の−NO2、−Ｆ、−Cl、−Br、−C
    N、C1〜C3アルキル、−OR22-7（ここで、R22-7はC1〜C3
    アルキルである）、−NR22-8R22-9（ここで、R22-8およ
    びR22-9は同一または異なっていてよく、−Ｈ、C1〜C4
    アルキルおよびC4〜C7シクロアルキルからなる群から選
    択させる）で置換されていてもよい−φ、 −Ｏ−R22-10（ここで、R22-10はC1〜C6アルキル、C4〜
    C7シクロアルキルおよび−φである）、 −CO−Ｏ−R22-11（ここで、R22-11は、C1〜C10アルキ
    ル、C4〜C7シクロアルキルまたは所望により１〜５個の
    −NO2、−Ｆ、−Cl、−Br、−CN、C1〜C3アルキル、−O
    R22-12（ここで、R22-12はC1〜C3アルキルである）、−
    NR22-13R22-14（ここで、R22-13およびR22-14は同一ま
    たは異なっていてよく、−Ｈ、C1〜C4アルキルからなる
    群から選択される）で置換されていてもよい−φであ
    る） である］ で示される21−不飽和プロゲステロン。
  27. 【請求項２７】R22-1が−OHであり、R22-2が−CO−Ｏ−
    R22-11（ここで、R22-11はC1〜C4アルキルである）であ
    る請求項26記載の21−不飽和プロゲステロン（I A）。
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