JPH04505451A

JPH04505451A - ３，５―セコアンドロスト―５―オン―３，１７β―二酸の酸化調製方法

Info

Publication number: JPH04505451A
Application number: JP2507607A
Authority: JP
Inventors: ヘリントン，ポール・マシュー
Original assignee: ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー
Priority date: 1989-05-30
Filing date: 1990-05-15
Publication date: 1992-09-24
Anticipated expiration: 2014-03-03
Also published as: ES2060164T3; DE69012558T2; DK0474666T3; CA2051397C; CA2051397A1; AU5650590A; DE69012558D1; EP0474666B1; EP0474666A1; ATE111435T1; HK64997A; JP2863786B2; WO1990015045A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】３．５−セフアンドロスト−５−オン−３，１７β−二酸の酸化調製方法発明の背景１゜発明の分野本発明は、２１−不飽和プロゲステロンから対応する３、５−セフアンドロスト −５−オン−３，１７β−二酸への転換のための酸化方法に関する。

２、関連技術の開示２１−飽和プロゲステロン（Ｉ）は、公知化合物である、ジャーナル・オン・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ（Ｊ、Ａ、Ｃ，Ｓ、）、８２．１７０９（１９６０）ならびに米国特許第２，７２７，９０５号および第４．３２５．８７８号参照。

オゾン（０３）によるステロイドＡ環の酸化は公知である、ジャーナル・オン・オーガニック・ケミストリー（Ｊ、Ｏ，Ｃ，）、２３．１７８７（１９５８）、米国特許第３，２８５，９１８号および欧州公開番号第２７７．００２　Ａ２号として１９８８年８月３日に公開された欧州特許出願第８８３００６９７．５号参照。

ＭｎＯ，−１／ＩＯ，−’によるステロイドＡ環の酸化は公知である、ジャーナル・オン・メディシナル・ケミストリー（Ｊ　、　Ｍ　ｅｄ、、　Ｃｈｅｍ、　）２７．１６９０（１９８４）および欧州公開番号第２７７．００２　Ａ２号として１９８８年８月３日に公開された欧州特許出願第８８３００６９７．５号参照。

オゾンによるステロイドのＣＩ？エノン側鎖から対応する１７β−ＣＯＯＨへの酸化は報告されている、ジャーナル・オン・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ（Ｊ、Ａ、Ｃ，Ｓ、）、７８．１４１４（１９５６）参照。１．３−ジカルボニルの開裂は公知である、ジャーナル・オン・ケミカル・ソサイエティ（ケミカル・コミュニケーシゴンズ）（Ｊ、Ｃ０Ｓ、Ｃｈｅｍ、Ｃｏｍｍ、）、１０５５（１９６８）参照。しかしながら、カルボン酸を得るためのアルコキシオキサルキルの酸化は、報告されていない。

１７β−カルボン酸−３，５−セフアンドロスクンを製造する公知の方法は、セコステロイド（ｎ）中の所望の特定のＣＩ？側鎖が酸化しようとする出発物質中に存在していること、またはステロイドＡ環の酸化の後に所望のＣＩ？側鎖に容易に転換し得る基を必要とした、例えば、欧州公開番号第２７７．００２　Ａ２号として１９８８年８月３日に公開された欧州特許出願第８８３００６９７．５号第１１６７頁第４９行〜第５２行参照。１工程法は同時反応においてステロイド分子の両端を含む酸化を生じるので、本発明方法は、公知の方法とは異なる。

酸化反応における１、３−ジカルボニルとしてのグリオキシル酸塩の使用は、新規である。

発明の概要本発明は、式（ＩＩ）［式中、（Ａ−１）　Ｒ１はα−Ｒ，−、：β−Ｒ１−ｆｆｉであり、Ｒ１−１およびＲＩ−２のうち一方は−Ｈであり、Ｒｌ−１およびＲ、−、のうち他方は、−Ｈ，−Ｆ、−（Ｊ、−Ｂｒ、−１，−ＯＲ＋−ｓ（ここで、Ｒ，−Ｓは、− ＨまたはＣ３〜Ｃ，アルキルである）、−Ｓ　Ｒ、−、（ここで、Ｒｌ−３は上記と同じである）であり、Ｒ１は−ＨニーＨであるか；（Ａ−１１）　Ｒ，は− ＨニーＨであり、Ｒ２はα−Ｒ１−ｔ：β−Ｒ３，、であり、Ｒ１−１およびＲｔ−ｔのうち一方は−Ｈであり、Ｒ９−１およびＲ３，。

のうち他方は、−Ｈｌ−Ｆ　ｓ　ＣＱｓ　−Ｂ　ｒｓ　−１ｓ　ＯＲｔ−ｓ＜ここで、Ｒｔ−ｓは−ＨまたはＣ１〜Ｃ，アルキルである）、−５Ｒ２−３（ここで、Ｒ１−１は、上記と同じである）であり；Ｒ１はα−Ｒ？　−１：β−Ｒ１ −２であり、Ｒ７−３は、−Ｈｌ−Ｆ、　−Ｃ１２、−Ｂｒ、−１，−ＯＲ，３（ここで、Ｒ９，、は、−ＨまたはＣ，〜Ｃ，アルキルである）であり、Ｒｔ− ２は、　Ｈ，ＣＨｓ、−Ｆ、−ＣＱ。

Ｂｒ、　Ｉ、ＯＲ？−４（ここで、Ｒ７−、は、−ＨまたはＣ，〜Ｃ。

アルキルである）、−３Ｒ，、、、（ここで、Ｒ９，、は上記と同じである）であり、ただし、Ｒ７−１およびＲｔ−ｔのうち一方は−Ｈであり；（Ｃ−１）　Ｒ，、はα−Ｈ：β−Ｏ−であり、β−Ｏ−はＲゆと一緒になってＣ，とＣ１１の間でエポキシドを形成するか；（Ｃ−１１）　Ｒ，は−Ｈ，−Ｆまたは−ＣＱであり、Ｒ１１は＝０またはα−Ｈ：β−Ｒ１ｌ−バここで、ＲＩ　＋　−１は −Ｈまたは−ＯＨである）であり；Ｒ＋ｓはα−Ｒ１６−１：β−Ｒｌ１ｍ−２であり、ｌ１ｍ−１およびｌ１ｍ− １のうち一方は−Ｈであり、他方は−Ｈ，−ＯＨおよび−ＣＨ，である］で示される３、５−セフアントロスタン−５−オン−３，１７β−二酸の製造方法であって、（１）式（１）［式中、Ｒ３、Ｒｔ、Ｒｔ、Ｒ１、Ｒ１１およびＲ１，は上記定義と同じであり、Ｃ４〜Ｃ，シクロアルキル、所望により１〜５個の−Ｎｏ、、−Ｆ、−ＣＱ、−Ｂｒ、−ＣＮ。

Ｃ１〜Ｃ，アルキル、　ＯＲ＊ｔ−ｓ（ここで、Ｒ−−３はＣ，〜Ｃ，アルキルである）、−Ｎ　Ｒｔｔ−、Ｒｔｔ−ｓ（ここで、Ｒ−−４およびＲ−−６は同一または異なっていてよく、−Ｈ，Ｃ，〜Ｃ４アルキルおよび０４〜Ｃ，シクロアルキルからなる群から構成される装置換されていてもよい−φ、 −Ｏ−Ｒｔｔ−ｓ（ここで、Ｒ１１−＠はＣ，−Ｃ，アルキル、０４〜Ｃ７シクロアルキルおよび一φである）０４〜Ｃ７シクロアルキル、所望により１〜５個の−Ｎｏ、、−Ｆ、−ＣＱ、−Ｂｒ、−ＣＮ。

Ｃ３〜Ｃ，アルキル、　０Ｒ１−？（ここで、Ｒｏ−７はＣ，〜Ｃ３アルキルである）、−ＮＲ□−＠Ｒ１！−１（ここで、Ｒ−１，およびＲ−−８は同一または異なっていてよく、−Ｈ，Ｃ，−Ｃ，アルキルおよび０４〜Ｃ，シクロアルキルからなる群から構成される装置換されていてもよい−φ、 −ＯＲｔｔ−１゜（ここで、Ｒ２ｆｆ１−１゜はＣ１〜Ｃ，アルキル、Ｃ６〜Ｃ７７クロアルキルおよび一φ）、 −Ｃｏ−０−Ｒ，！−１，（ここで、ＲＢ−１＋はＣ１〜Ｃ３゜アルキル、Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキルまたは所望により１〜５個の−ＮＯ３、−Ｆ、−ＣＱ、− Ｂｒ、−ＣＮ、Ｃ，〜Ｃ，アルキル、　０Ｒｔｔ−Ｉバここで、Ｒ□−１，はＣ１〜Ｃ３アルキルである）、　Ｎ　Ｒｔｆｆｉ−１３Ｒ１ｌ−１４（ここで、ＲＩｔ−１３およびＲｔｔ−＋４は同一または異なっていてよく、−Ｈ。

Ｃ２〜Ｃ４アルキルからなる群から構成される装置換されていてもよい−φである）である］で示される２１−不飽和プロゲステロンをＯ５と接触させ、（２）工程（１）の反応混合物をヒドロキシド水溶液またはヒドロキシド生起手段と接触させ、（３）該ヒドロキシドを酸で中和することを特徴とする製造方法を提供する。

また、本発明は、（１）式（１）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ１、ＲＩＩ、Ｒ１６、Ｒ−−２およびＬｔ−は上記定義と同じである］で示される２１−不飽和プロゲステロンと酸化剤を接触させることを特徴とする式（ｎ）［式中、Ｒ３、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ＠ｓ　Ｒｌ　１およびＲ１，は上記定義と同じである］で示される３、５−セフアンドロスクン−５−オン−３，１７β−二酸の製造方法を提供する。

さらに、本発明は、２１−不飽和プロゲステロン（１）と３．５−セコアンドロスクン−５−オン−３，１７β−二酸（Ｉｉ）（ここで、Ｃ環は９β、１１β− エポキシドである）を含む２１−不飽和プロゲステロン（１−Ｃ）および３．５ −セフアンドロスクン−５−オン−３，１７β−二酸（ＩＩ−Ｃ’）を提供する。

発明の詳細な記述２１−不飽和プロゲステロン（１）は公知の化合物である、米国特許第２，７２７，９０５号および第４，３２５，８７８号ならびにジャーナ／ｌ／−オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ（Ｊ、Ａ、Ｃ，Ｓ、）、８２．１７０９　（１９６０）参照。他方、それらは、当業者に公知の方法によって公知の置換プロゲステロンから容易に製造され得る、例えば、米国特許第２，７２７，９０５号およびガゼッタ・シミ力・イタリアーナ（Ｇ　ａｚｚ、　Ｃｈｉｍ、　［ｔａｌ、　）、８４．３１２（１９５４）参照。チャートＡおよび請求の範囲において、Ｃ１，側鎖は、−ＣＣ）−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ２，−υ（Ｒｔｔ−ｚ）で示されており、これは、Ｒｒｆ−１が一〇Ｈである場合、当業者に公知であるように−Ｃト（ｔ　Ｃｏ　Ｒｔｔ−ｔと等価である。好ましくは、Ｒ，、−、は−ＯＨであり、Ｒｔｔ−２は一〇〇−０−Ｒ，！−□１である。好ましくは、Ｒ！！−１１がＣ１〜Ｃ４アルキルであり、さらに好ましくはＲ□−４ｌはＣ１またはＣ，アルキルである。

本発明の方法を行うために２つの異なった方法がある。第１の方法は、２１−不飽和プロゲステロン（１）を、Ｏ５と、次いでヒドロキシド水溶液またはヒドロキシド生起手段と接触させ、次に、ヒドロキシドを酸で中和させることを含む。

２１−不飽和プロゲステロン（Ｉ）は、適切な溶媒またはその混合物に溶解させることが必要である。適切な溶媒としては、個々の２１−不飽和プロゲステロン（Ｉ）に依存して、塩化メチレン、酢酸、クロロホルム、メタ／−ル、エタノール、プロパツール、イソプロパツール、ブタノール、酢酸エチル、ＤＭＳＯ，アセトン、ジオキサン、水およびそれらの混合物が挙げられる。好ましい溶媒は、塩化メチレン／酢酸混合物である。オゾン分解は、約Ｏ〜約−１００’、好ましくは約−２０〜約−８０°、より好ましくは約−７８°の温度範囲で行われる。

反応混合物にヒドロキシド水溶液を添加することができるが、該ヒドロキシド水溶液は２工程で添加するのが好ましい。まず、水だけ、次いで固形ヒドロキシドである。ヒドロキシド生起手段としては、重炭酸塩、炭酸塩またはアミンが挙げられる。アミンは、たとえあまり水溶性ではないものであってもヒドロキシドを生起させる。それらは、水と反応し、水分子からプロトンを分離させ、アミンカチオンおよびヒドロキシド（アニオン）を生起させる。アミン（Ａ）と水の反応は、Ａ　＋　ＨｌＯ−−−−Ａ−Ｈ”　＋　ＯＨ−のように示すことができる。

使用可能なアミンとしては、例えば、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、アニリン、ピペラジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、１−メチルピペリジン、α−ナフチルアミン、イミダゾールおよび置換イミダゾール、１，２．４−トリアゾールおよび置換１，２．４−１リアゾール、ベンゾイミダゾールおよび置換ベンゾイミダゾール、ならびにそれらと等価のものが挙げられる。例えば、アミンがトリエチルアミンまたはピリジンである場合、生起するカチオンは、ヒドロキシドと一緒に、各々、（ＣＨ，ＣＨ、）、Ｎ　Ｈ”およびピリジニウムである。ヒドロキシドは、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムであるのが好ましい。塩基水溶液の添加の前または後に反応混合物を温めて、当業者に公知であるような反応混合物の凝固を防止するのが好ましい。該反応混合物は、約００に温めるのが好ましい。

２１−不飽和プロゲステロン（１）をＯ５と接触させる場合、該接触は、２１− 不飽和プロゲステロン（１）の溶液を通してＯ，ガスを吹込／散布することによって行われる。反応は２当量以下の０３によって進行するが、反応を完了させるのに必要な量である少なくとも２当量のＯｌを使用するのが好ましい。多量の過剰は、有害ではなく、無駄なだけである。実際の問題として、反応混合物は、２当量よりも幾分多い量と接触させる。ヒドロキシド水溶液と接触させる前に反応混合物から過剰のＯ５を除去するのが好ましい。酸素を散布することによって０．を除去し、次いで、窒素のような不活性ガスを散布することによって酸素を除去する。ヒドロキシド水溶液と接触させる前に過剰のＯｌを除去する場合、該反応混合物とヒドロキシド水溶液を接触させる前に該反応混合物とＨ，Ｏｔを接触させるのが好ましい。ヒドロキシド水溶液の添加の後、酸の添加によって過剰のヒドロキシドを中和させる。酸の唯一の目的は、実質的には、ヒドロキシドを中和することであるので、適度な強酸または強酸が使用可能である。好ましい酸は、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、過塩素酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、コハク酸、マレイン酸、安息香酸およびｐ−ＴＳＡであり、より好ましくは硫酸および塩酸である。

第２の方法を用いて、上記のように２１−不飽和プロゲステロン（＋）を適当な溶媒に溶解し、酸化剤と接触させる。酸化剤の第１のタイプは、オキシダントまたはオキシダント生起手段からなる。オ＋　’ｉ　ｆントは、Ｒｕｂ、、過硫酸、過バナジウム酸、過タンクズテン酸またはＭ　ｎ　Ｏａ　−’からなる群から選択される。このオキシダントは、化学量論的に使用することができるか、または、好ましくは、オキシダント生成手段、リオキシダントと一緒に触媒的に使用される。

オキシダント生成手段は、Ｎ　ａｏ　ＣＱ、、Ｎ　ａＣＱＯ，、ｒｏ、−’およびＣａ（ＯＣ１２）ｔからなる群から選択される。以下に充分に説明するように、触媒量のオキシダントは、４当量またはそれ以上のオキシダント生起手段（リオキシダント）が存在することを条件として使用可能である。

他方、酸化剤は、２段階オキシダントである。該２段階オキシダントに関して、第１のオキシダントが２１−不飽和プロゲステロン（１）をグリコールに酸化し、第２のオキシダントがグリコールを開裂すると思われる。該２段階オキシダントとしては、例えば、Ｏｓｏ　−／　Ｐ　ｂ（ＯＡ　ｃ）４、Ｋ　ＭｎＯ−／　Ｐ　ｂ（ＯＡ　ｃ）４、ＯｓＯ，／１０．−’が挙げられる。好ましい２段階オキシダントとしては、四酸化オスミウムに次いで過酸化物または四酢酸鉛、および過マンガン酸塩に次いで過酸化物が挙げられる。

酸化剤を用いる酸化反応は、約−１００〜約６５°、好ましくは、約−８０〜約４０°の温度範囲で行うことができる。該反応は、合計４当量の酸化剤が必要である。触媒量のオキシダントを使用する場合、４当量のりオキシダント（例えば、１０．”）が必要である。

他方、２当量のオキシダント（例えば、Ｏｓｏ　、）を使用する場合、２当量のりオキシダント（例えば、１０．−〇が必要である。該反応は、完全ではないが、４当量以下の酸化剤によって進行する。したがって、少なくとも４当量の酸化剤または生起手段を使用するのが好ましい。

２２−飽和プロゲステロン（Ｉ）と酸化剤との接触の後、ヒドロキシド水溶液を添加するのが好ましい。反応混合物にヒドロキシド水溶液を添加することができるが、ヒドロキシド水溶液を２つの工程で添加するのが好ましい。まず、水だけを、次いで、固形ヒドロキシドである。ヒドロキシド生起手段としては、重炭酸塩、炭酸塩またはアミンが挙げられる。塩基は、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムであるのが好ましい。ヒドロキシド水溶液の添加の後、過剰のヒドロキシドを酸の添加によって中和する。実質的に、適度な強酸または強酸を使用することができる。好ましい酸は、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、過塩素酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、コハク酸、マレイン酸、安息香酸およびｐ−ＴＳＡである。当業者に公知のように反応混合物の凝固を防止するために塩基水溶液の添加の前または後に反応混合物を温めるのが望ましい。反応混合物を約００に温めるのが好ましい。

最終生成物、セコ−ステロイド（ｎ）を種々の有機溶媒中に抽出する。好ましくは、酢酸エチルまたは塩化メチレンである。塩化メチレンを使用する場合、セコ −ステロイド（ｎ）を直接４−アザステロイドに転換することができる。セコ− ステロイド（ｎ）を結晶化させるのが望ましい場合、単離のために酢酸エチルを使用するのが好ましい。

セコ−ステロイド（ｎ）は、当業者に周知の方法によって、医薬的に有用である５α−４−アザアミド（ＩＶ）に転換される△’−４−アザー１７−カルボニルステロイド（ＩＩ［）を製造するのに有用である、例えば、欧州公開番号第２７７．００２　Ａ２号として１９８８年８月３日に公開された欧州特許出願第８８３００６９７．５号、米国特許第４，３２５．８７８号および第４，３７７．５８４号、ジャーナル・オブ・ステロイド・バイオケミストリー（Ｊ　、　Ｓ　ｔｅｒｏｉｄ　Ｂ　ｉｏｃｈｅｍ、　）、１９．３８５（１９８３）、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ　、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅ＠、　）、２７．１６９０（１９８４）参照。Δ５−４−アザー１７−カルポニルステロイド（［１）に関して、Ｒ４は−Ｈまたはｃ、〜ｃ４であり、Ｒ、、バー　ＯＨ（酸）、−０Ｒｔｏ−＋（”ステル）（ここで、Ｒｔｏ−１はＣ８〜Ｃ４アルキルまたは−φである）、およびＮＲ，。−１Ｒ８゜−５（アミド）（ここで、Ｒ１゜ −２およびＲ１０−３は同一または異なっており、−ＨまたはＣ１〜Ｃ，アルキルである）である。

皇蒐旦主μ負豆以下の定義および説明は、明細書および請求の範囲の両方を含むこの書面全体にわたって使用される用語に関する。

１０式に関する条件および可変体の定義明細書および請求の範囲における種々の化合物または分子フラグメントを示す化学式は明確に定義された構造的特徴に加えて可変の置換基を含み得る。これら可変置換基は、文字または文字の後の下付き文字、例えば“ｚｌ”または“Ｒ１”（ここで、ｉ”は整数である）によって定義される。これら可変置換基は一価または二価であり、すなわち、それらは１つまたは２つの化学的結合によって式に結合している基を表す。例えば、基Ｚ１は、式ＣＨ，−Ｃ（＝Ｚ、）Ｈに結合する場合、二価の可変体を表す。基Ｒ１およびＲ，は、式ＣＨ，−ＣＨ，−Ｃ（Ｒυ（ＲＪ）ｔ”ｔｔに結合する場合、− 価の可変置換基を表す。上記のように、化学式を線形で描く場合、かっこ中に入っている可変置換基は、かっこで囲まれている可変置換基のすぐ左側の原子に結合している。２つまたはそれ以上の連続している可変置換基がかっこで囲まれている場合、この連続している可変置換基の各々は、かっこで囲まれていない左側の直前の原子に結合している。

すなわち、上記式において、Ｒ４およびＲ４は、両方とも、前の炭素原子に結合している。また、ステロイドのように炭素原子のナンバリングの確立されたシステムを有する分子に関して、これらの炭素原子は、Ｃ，（ここで、“ビは、炭素原子番号に対応する整数である）のように表される。例えば、Ｃ１は、ステロイド化学の技術分野における当業者によって伝統的に表されているステロイド核における６位または炭素原子番号を表す。同様に、用語“Ｒ６”は、Ｃ＠位の可変置換基（−価または二価）を表す。

線形で描かれた化学式またはその部分は、直鎖状の原子を表す。

一般に、記号−”は、該鎖における２つの原子の間の結合を表す。

すなわち、ＣＨ，−０−ＣＨＩ−ＣＨ（Ｒυ−ＣＨｓは、２−置ｔｉ−ｔ−メトキシプロパン化合物を表す。同様に、記号“＝”、例えば、ＣＨ，＝Ｃ（Ｒ，） −０−ＣＨ，は、二重結合を表し、記号“＝”、例えばＨＣ＝Ｃ−ＣＨ（Ｒυ− ＣＨ，−ＣＨ，は、三重結合を表す。カルボニル基は、２つの方法：　−ＣＯ− または−〇（＝０）−のうちのいずれか１つで表し、簡素さに関して、前者が好ましい。

環式（環）化合物または分子フラグメントの化学式は線形で表すことができる。

すなわち、化合物４−クロロ−２−メチルピリジンは、星印（りで標識した原子が互いに結合して環の構造が得られるという条件で、Ｎ”＝Ｃ（ＣＨ３）−ＣＨ＝ＣＣＱ−ＣＨ＝Ｃ！Ｈによって線形で表し得る。同様に、環式分子フラグメント、４−（エチル）−１−ピペラジニルは、　Ｎ”　（ＣＨｘ）ｔ　Ｎ（ＣｔＨｓ）　ＣＨｔ　Ｃ宜Ｈ３によって表し得る。

本明細書における化合物に関する厳密な環式（環）構造は、厳密な環式化合物の各炭素原子に結合した置換基に関する環の平面に対する方向を定義する。環式システムの一部分である炭素原子に結合した２つの置換基を有する飽和化合物、− Ｃ（Ｘ　、）（Ｘ　ｔ）−に関して、２つの置換基は、環に対して軸方向または赤道方向であり、軸方向／赤道方向の間で変化し得る。しかしながら、環に対する２つの置換基の位置および互いの位置は、固定されたままである。時折、いずれかの置換基は、平面の上または下（軸方向）よりも環の平面（赤道方向）にあり、１つの置換基は、常に他のものの上である。このような化合物を表す化学構造式において、置換基（Ｘ、）の“下”にあるもう１つの置換基（Ｘ、）は、アルファ（α）配置であると定義され、炭素原子への結合は、破線、ダラシ二またはドツトによって、すなわち、記号“−ｍ−”または“１１．”によって定義される。置換基（ｘｌ）の“上”に結合する対応する置換基（Ｘ、）は、ベータ（ β）配置であると定義され、炭素原子への結合は、直線で示される。

可変置換基が二価である場合、可変体の定義において、原子価は一緒であるかまたは別々であるかまたは両方である。例えば、−ｃ　（＝　Ｒｌ）−のように炭素原子に結合した可変体Ｒ１は、二価であり、オキソまたはケト（すなわち、カルボニル基（−ＣＯ−）を形成する）のように、または２つの別々に結合した一価の可変置換基α−Ｒ１−１およびβ−Ｒ１−にとして定義される。二価の可変体Ｒｔが２つの一価の可変置換基からなると定義する場合、二価の可変体を定義するのに使用する条件は、式“α−Ｒ，ヮ：β−Ｒ１−ｋ”であるかまたはその多少の変形である。このような場合、α−Ｒｔ−４とβ−Ｒ１−には両方とも炭素原子に結合しており、−〇（α−Ｒ１−ＪＸβ−Ｒｔ−Ｊ−が得られる。例えば、二価の可変体Ｒ６、−Ｃ（＝Ｒ，）−が２つの一価の可変置換基からなると定義される場合、２つの一価の可変置換基は、α−Ｒｓ−＋：β−Ｒ，−２、・・・・α−Ｒ，−、：β−Ｒ＠−１０などであり、−Ｃ（α−ＲＳ−＋）（β− Ｒｓ−Ｊ−２・・・・−Ｃ（α−Ｒ＠４Ｘβ−Ｒ６−１゜）−などである。同様に、二価の可変体ＲＩＩ、−Ｃ（＝Ｒ，，）−に関して、２つの一価の可変置換基は、α−Ｒ＋＋−＋：β−Ｒ１＋−１である。しかし、別々のαおよびβ配置が存在しない環置換基に関して（例えば、環における炭素炭素二重結合の存在による）、および上記条件が使用される環の部分ではない炭素原子に結合した置換基に関してはαおよびβの表示は省略する。

二価の可変体が２つの別々の一価の可変置換基であると定義する場合、２つの別々の一価の可変置換基は一緒になって二価の可変体を形成すると定義し得る。例えば、式−〇　、（Ｒ□）ＨＣ＝（ＲＪ）Ｈ。

（ここで、Ｃ１およびＣ１は、任意に、各々、第１および第２炭素原子と定義する）において、Ｒ８およびＲ，は−緒になって、（ｔ）ＣｔとＣ１の間の第２結合または（２）オキサ（−０−）のような二価の基をが一緒になって、基−Ｘ− Ｙ−のようなより複雑なものを形成する場合、この配向は、上記式におけるＣ１がＸと結合し、Ｃ３がＹに結合するようになる。すなわち、表現の条件によって、“・・・・Ｒ，およびＲＪは一緒になって−ＣＨ，−ＣＨ，−０−ＣＯ−・・・・”はカルボニルがＣ８に結合するラクトンを意味する。しかしながら、“・・・・Ｒ，およびＲ４は一緒になって−Ｃｏ−０−ＣＨ，−ＣＨ，−・・・・” と表す場合は、この条件は、カルボニルがＣ４に結合したラクトンを意味する。

可変置換基の炭素原子含有量は、２つの方法のうちの１つで示される。第１の方法は、Ｃ１〜Ｃ４”（ここで、“１”および“４″は、両方とも可変体の炭素原子の最小数および最大数を表す整数である）のような可変体全体の名称に対する接頭語を使用する。該接頭語は、スペースによって可変体と離れている。例えば、″０１〜Ｃ４アルキル”は、１〜４個の炭素原子を有するアルキルを表す（そうではないという表示がない限り、その異性体形態を含む）。この１つの接頭語が付けられるときはいつも、該接頭語は、定義されている可変体の全炭素原子含有量を示す。すなわち、Ｃ３〜Ｃ４アルコキシカルボニルは、基ＣＨ，−（ＣＨＩ）、−０−Ｃｏ−（ここで、ｎはＯｌｌまたは２である）と示される。第２の方法によって、定義物の各部分だけの炭素原子含有量は、かっこ内に“０１〜ＣＪ”を囲み、定義する定義物の部分の直前に（スペースを置かない）置（ことによって別々に示す。この任意の条件によって、（Ｃ，−Ｃ，）アルフキジカルボニルは、“Ｃ，−Ｃ，”がアルコキシ基の炭素原子含有量だけを表すので、Ｃ２〜Ｃ４アルコキシカルボニルと同一の意味を有する。同様に、Ｃ７〜Ｃ，アルコキシアルキルおよび（Ｃ，−Ｃ，）アルコキシ（Ｃ，−Ｃ，）アルキルは、両方とも、２〜６個の炭素原子からなるアルコキシアルキル基を定義しているが、この２つの定義物は、前者の定義物はアルコキシまたはアルキル部分のいずれかだけが４個または５個の炭素原子を有することができ、一方、後者の定義物は、これらの基のいずれも３個の炭素原子までに限定される。

■、定義全ての温度は、摂氏である。

０、は、オゾンを表す。

ヒドロキシドはＯＨ”を表し、本明細書および請求の範囲において、この用語を使用する場合は、ヒドロキシド生起手段を含む。

φは、フェニルを表す。

ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドを表す。

医薬的に許容されるとは、製薬学的／毒物学的観点から患者に、および組成物、製剤、安定性、溶解性、患者許容性および生物学的利用能に関して物理学的／化学的観点から製造薬化学者に許容されるこれらの特性および／または物質を表す。

溶媒対を使用する場合、各溶媒の割合は、容量／容量（ｖ／ｖ）を使さらなる労力を用いずに、前記のことを用いて、当業者はその最も充分な程度まで本発明を実施することができると思われる。以下の詳細な実施例には、種々の化合物を調製する方法および／または種々の本発明の方法を行う方法が記載されており、単なる説明に過ぎず、いかなる場合も前記のことを限定するものではない。当業者は、反応物ならびに反応条件および技術の両方に関して、該手段からの適当な変形を適宜認識するであろう。

ｇ判例１　２１−ペンジリデンプレグンー４−エン−３，２０−ジオン（１）メタ／−ル（１３１１２）中でプロゲステロン３−メチルエノールエーテルをスラリー化し、ベンズアルデヒド（３，４１１２）を添加する。

ナトリウムメトキシド（メタノール中り５％重量／重量、１３ｘｆｆ）を添加し、該混合物を還流下で２時間加熱し、次いで、２０〜２５゜まで冷却する。塩酸（６Ｎ、１５１Ｑ）の添加によってｐＨを１に調節し、該混合物を３０’で２時間撹拌した。水（３０１１２）を添加し、混合物を濾過して、標記化合物を得る。

実施例１　３．５−セフアンドロスト−５−オン−３，１７β−二酸（ＩＩ）塩化メチレン（ｌｏｏｚ＋２）に２１−オキサリルプレダン−４−エン−３，２０−ジオンメチルエステル［１１ガゼツタ・シミ力・イタリアーナ（Ｇ　ａｚｚ、　Ｃｈｉｍ、　Ｉ　Ｌａ１．　）、８４．３１２（１９５４）、２０９］を溶解する。酢酸（３，４９）を添加し、混合物をく７０°まで冷却する。緑色によって示されるように過剰のオゾンが存在するまで、該混合物を介してオゾンを散布する。次いで、過剰のオゾンが除去されるまで、酸素を散布し、次いで、酸素が除去されるまで、窒素を散布する。次いで、該混合物を００まで温め、水（２４１のを添加する。

混合物を２０’まで温めた後、過酸化水素（３０％、５　ｘＱ）を添加し、混合物を１時間撹拌する。水酸化ナトリウム（１０％、５０１１２）を添加する。濃硫酸（１６ｘ＋２）の添加によってｐＨを２に調節し、塩化メチレンを添加して生成物を溶解する。有機混合物を水（２Ｘ５０１１２）で洗浄し、濃縮する（約４０１１Ｑ＞。溶媒を酢酸エチル（４０ｘＱ）に抽出し、混合物を０°に冷却し、次いで、ヘプタン（１００ｎ）を添加し、標記化合物を結晶化させる、融点１９７．３〜２０２．６°。

実施例２　３．５−セフアンドロスト−５−オン−３，１７β−二酸（ＩＩ）塩化メチレン（８０１１２）およびメタノール（２０ｘＱ）に２１−ペンジリデンブレグンー４−エン−３，２０−ジオン（■、調製例１．２０？）を溶解する。該溶液を一６０°に冷却し、淡青色によって示されるように過剰量が存在するまで、オゾンを添加する。水（１０１１２）を添加し、溶液を２０〜２５°に温める。得られた溶液を水酸化ナトリウム水溶液（５％、１００１１２）で抽出する。該水溶液を、塩酸（５０％）の添加によってｐＨ２まで酸性化し、酢酸エチル（１００ｎ）で抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸留することによって４０ＲＱに濃縮する。該混合物を００に１時間冷却し、該生成物を濾過によって回収して、標記化合物を得る、融点２０３〜２０５°０実施ｆｌ１３　３．５−セフアンドロスト−５−オン−３，１７β−二酸（ＩＩ）塩化メチレン（２０ａ＋１りおよびメタノール＜５１１Ｑ）に２１−オ牛すリルブレグンー４−エン−３，２０−ジオンメチルエステル（Ｉ。

７．８８９）を入れた溶液を一４０°に冷却し、淡青色の存在によって過剰量が示されるまでオゾンを添加する。炭酸カリウム水溶液（１０％、２０　ＲＱ’）を添加し、該混合物を２０〜２５°に温める。相を分離し、水性相を、硫酸水溶液（１０％）の添加によってｐＨ２に酸性化する。該混合物を酢酸エチル（５０ｉＱ）で抽出する。有機相を濃縮乾固し、標記化合物を得る、融点１９２〜２０８°。

実ｍｆ１１４　３，５−セコアンドロスト−５−オン−３，１７β−二酸（ＩＩ）ｔ−ブタノール（１００１１２）に２１−オキサリルブレダン−４−エン−３，２０−ジオンメチルエステル（Ｉ、３．９９）を入れた溶液に、炭酸カリウム溶液（水２５ｉＣ中５．５９）を添加する。メタ過ヨウ素酸ナトリウム溶液（水２０１Ｑ中３．Ｏｙ）を調製し、この溶液２１１ｅをステロイド溶液の一部分に添加する。過マンガン酸カリウム溶液（水３０１Ｑ中０．６９）を調製し、ステロイド溶液に１０ｍ１２を添加する。

反応の間、反応混合物を４０″に維持する。残りの過ヨウ素酸塩および過マンガン酸塩溶液を３０分かけて滴下する。添加が終了した後、４０°で３時間撹拌した後、混合物をセライトを介して濾過し、ピンク色が抜けるのに充分な量の重亜硫酸ナトリウムを添加する。

次いで、該混合物を減圧下で半分の量に濃縮し、酢酸エチル（５０１１２）で抽出する。有機相を乾燥させ、１０ｉＱの量に濃縮し、冷却する。生成した結晶を濾過によって回収して標記化合物を得る、融点１９３〜２０１°。

実施例５　３．５−セコアンドロスト−５−オン−３，１７β−二酸（ＩＩ）アセトン（１０１２１２）に二酸化ルテニウム（Ｒｕｓｔ、０．１６９ｙ）を懸濁させ、メタ過ヨウ素酸ナトリウム溶液（水１０１１２中２．５ｙ）を添加することによって、四酸化ルテニウム（Ｒｕｏ　、）の溶液を調製する。

アセトン（１０１１２）に２１−オキサリルブレダン−４−エン−３゜２０−ジオンメチルエステル（１，１，０９）を入れた溶液を、四酸化ルテニウム溶液に滴下する。溶液の色が黄色から黒色に変わるので、メタ過ヨウ素酸ナトリウム溶液（水１０１ｅ中２．５９）を添加して、黄色″を維持する。４時間後、インプロパツールの添加によって、過剰の四酸化ルテニウムを反応させる。該混合物をセライトを介して濾過し、減圧下で濃縮して、アセトンを除去する。次いで、該生成物を酢酸エチル（２０ＪＩｉ２）で抽出する。次に、該溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固させて、標記化合物を得る、融点１８９〜２０３°。

チャートＡチャートＡ（続き）チャートＢ国際調査報告ｌＲ１針１１１１１ｍＡｊｌ＾−・Ｉ１自し・内−・ＰＣＴｌｔＪＳ９０１０２６２２国際調査報告

Claims

【特許請求の範囲】１．式（ＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中、（Ａ−１）Ｒ１はα−Ｒ１ −１：β−Ｒ１−２であり、Ｒ１−１およびＲ１−２のうち一方は−Ｈであり、Ｒ１−１およびＲ１−２のうち他方は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、− ＯＲ１−３（ここで、Ｒ１−３は−ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである）、−ＳＲ１−３（ここで、Ｒ１−３、は、上記定義と同じである）であり、Ｒ２は−Ｈ：−Ｈであるか；（Ａ−ＩＩ）Ｒ１は−Ｈ：−Ｈであり、Ｒ２はα−Ｒ２−１： β−Ｒ２−２であり、Ｒ２−１およびＲ２−２のうち一方は−Ｈであり、Ｒ２− １およびＲ２−２のうち他方は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＲ２ −３（ここで、Ｒ２−３は、−ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである）、−ＳＲ２ −３（ここで、Ｒ２−３は上記定義と同じである）であり；Ｒ７は、α−Ｒ７− １：β−Ｒ７−２であり、Ｒ７−１は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−１、 −ＯＲ２−３（ここで、Ｒ７−３は、−ＨまたはＣ１〜Ｃ■アルキルである）であり、Ｒ７−２は−Ｈ、−ＣＨ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、 −ＯＲ７−４（ここで、Ｒ７−４は−ＨまたはＣ１〜Ｃ■アルキルである）、− ＳＲ７−４（ここで、Ｒ７−４は上記定義と同じである）であり、ただし、Ｒ７ −１およびＲ７−２のうち一方は、−Ｈであり；（Ｃ−Ｉ）Ｒ１１はα−Ｈ：β−Ｏ−であり、β−Ｏ−はＲ■と一緒になってＣ９とＣ１１の間でエポキシドを形成するか；（Ｃ−ＩＩ）Ｒ■は−Ｈ、−Ｆまたは−Ｃｌであり、Ｒ１１は＝Ｏまたはα−Ｈ：β−Ｒ１１ −１（ここで、Ｒ１１−１は−Ｈまたは−ＯＨである）であり；Ｒ１６はα−Ｒ１６−１：β−Ｒ１６−２であり、Ｒ１６−１およびＲ１０−２のうち、一方は、−Ｈであり、他方は、−Ｈ、−ＯＨおよび−ＣＨ２である］で示される３，５−セコアンドロスタン−５−オン−３，１７β−二酸の製造方法であって、（１）式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１およびＲ１０は上記定義と同じであり、Ｒ２２−１は、−Ｈ、 −ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキル、所望により１〜５個の−ＮＯ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＯＲ２２−３（ここで、Ｒ２２−３はＣ１〜Ｃ３アルキルである）、 −ＮＲ２２−４Ｒ２２−５（ここで、Ｒ２２−４およびＲ２２−５は同一または異なっていてよく、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ４〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択される）で置換されていてもよい−φ、 −Ｏ−Ｒ２２−６（ここで、Ｒ２２−６はＣ１〜Ｃ■アルキル、Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキルおよび−φである）であり；Ｒ２２−２は−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキル、所望により１〜５個の−ＮＯ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＯＲ２２−７（ここで、Ｒ２２−７はＣ１〜Ｃ３アルキルである）、 −ＮＲ２２−■Ｒ２２−９（ここで、Ｒ２２−■およびＲ２２−９は同一または異なっていてよく、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ４〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択される）で置換されていてもよい−φ、 −Ｏ−Ｒ２２−１０（ここで、Ｒ２２−１０はＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキルおよび−φである）、 −ＣＯ−Ｏ−Ｒ２２−１１（ここで、Ｒ２２−１１は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキルまたは所望により１〜５個の−ＮＯ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＯＲ２２−１２（ここで、Ｒ２２− １２はＣ１〜Ｃ３アルキルである）、−ＮＲ２２−１３Ｒ２２−１４（ここで、Ｒ２２−１３およびＲ２２−１４は同一または異なっていてよく、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択される）で置換されていてもよい−φである）である］で示される２１−不飽和プロゲステロンをＯ３と接触させ、（２）工程（１）の反応混合物と、ヒドロキシド水溶液またはヒドロキシド生起手段と接触させ、そして（３）該ヒドロキシドを酸で中和することを特徴とする製造方法。２．Ｒ２２−１が−ＯＨであり、Ｒ２２−２が−ＣＯ−Ｏ−Ｒ２２−１１（ここで、Ｒ２２−１１はＣ１〜Ｃ４アルキルである）である請求項１記載の３，５− セコアンドロスタン−５−オン−３，１７β−二酸（ＩＩ）の製造方法。３．ヒドロキシド水溶液が、まず水、次にヒドロキシドの２つの工程で添加される請求項１記載の３，５−セコアンドロスタン−５−オン−３，１７β−二酸（ＩＩ）の製造方法。４．ヒドロキシドが重炭酸塩、炭酸塩またはアミンから生起される請求項１記載の３，５−セコアンドロスタン−５−オン−３，１７β−二酸（ＩＩ）の製造方法。５．ヒドロキシド水溶液の添加の前に過剰のＯ３を除去する請求項１記載の３，５−セコアンドロスタン−５−オン−３，１７β−二酸（ＩＩ）の製造方法。６．過剰のＯ３を除去した後、ヒドロキシド水溶液との接触の前にＨ２Ｏ２を添加する請求項５記載の３，５−セコアンドロスタン−５−オン−３，１７β−二酸（ＩＩ）の製造方法。７．ヒドロキシド水溶液の添加前に反応混合物を温める請求項１記載の３，５− セコアンドロスタン−５−オン−３，１７β−二酸（ＩＩ）の製造方法。８．ヒドロキシド水溶液の添加後に反応混合物を温める請求項１記載の３，５− セコアンドロスタン−５−オン−３，１７β−二酸（ＩＩ）の製造方法。９．少なくとも２当量のＯ３を用いる請求項１記載の３，５−セコアンドロスタン−５−オン−３，１７β−二酸（ＩＩ）の製造方法。１０．酸が塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、過塩素酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、コハク酸、マレイン酸、安息香酸およびｐ−ＴＳＡからなる群から選択される請求項１記載の３，５−セコアンドロスタン−５−オン−３，１７β−二酸（ＩＩ）の製造方法。１１．式（ＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中、（Ａ−Ｉ）Ｒ１はα−Ｒ１ −１：β−Ｒ１−２であり、Ｒ１−１およびＲ１−２のうち一方は−Ｈであり、Ｒ１−１およびＲ１−２のうち他方は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、− ＯＲ１−３（ここでＲ１−３は−ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである）、−ＳＲ１−３（ここでＲ１−３は上記定義と同じである）であり、Ｒ２は−Ｈ：−Ｈであるか；（Ａ−ＩＩ）Ｒ１は−Ｈ：−Ｈであり、Ｒ２はα−Ｒ２−１：β−Ｒ２ −２であり、Ｒ２−１およびＲ２−２のうち一方は−Ｈであり、Ｒ２−１およびＲ２−２のうち他方は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＲ２−３（ここで、Ｒ２−３は−ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである）、−ＳＲ２−３（ここで、Ｒ２−３は上記と同じ定義である）であり；Ｒ７は、α−Ｒ７−１：β−Ｒ７−２であり、Ｒ７−１は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、 −ＯＲ７−３（ここで、Ｒ７−３は−ＨまたはＣ１〜Ｃ■アルキルである）であり、Ｒ７−２は−Ｈ、−ＣＨ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、 −ＯＲ７−４（ここで、Ｒ７−４は−ＨまたはＣ１〜Ｃ■アルキルである）、− ＳＲ７−４（ここで、Ｒ７−４は上記定義と同じである）であり、ただし、Ｒ７ −１およびＲ７−２のうち一方は−Ｈであり：（Ｃ−Ｉ）Ｒ１１はα−Ｈ：β−Ｏ−であり、β−Ｏ−はＲ■と一緒になってＣ■とＣ１１の間でエポキシドを形成するか；（Ｃ−ＩＩ）Ｒ■は−Ｈ、−Ｆまたは−Ｃｌであり、Ｒ１１は＝Ｏまたはα−Ｈ：β−Ｒ１１ −１であり；Ｒ１６は、α−Ｒ１６−１：β−Ｒ１６−２であり、Ｒ１６−１およびＲ１６− ２のうち一方は、−Ｈであり、他方は−Ｈ、−ＯＨおよび−ＣＨ３である］で示される３，５−セコアンドロスタン−５−オン−３，１７β−二酸の製造方法であって、（１）式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１およびＲ１８は上記定義と同じであり、Ｒ２２−１は、−Ｈ、 −ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ■アルキル、Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキル、所望により１〜５個の−ＮＯ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＯＲ２２−３（ここで、Ｒ２２−３はＣ１〜Ｃ３アルキルである）、 −ＮＲ２２−４Ｒ２２−５（ここで、Ｒ２２−４およびＲ２２−５は同一または異なっていてよく、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ４〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択される）で置換されていてもよい−φ、 −Ｏ−Ｒ２２−■（ここで、Ｒ２２−■はＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキルおよび−φである）であり；Ｒ２２−１は−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ■アルキル、Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキル、所望により１〜５個の−ＮＯ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＯＲ２２−７（ここで、Ｒ２２−７はＣ１〜Ｃ３アルキルである）、 −ＮＲ２２−■Ｒ２２−■（ここで、Ｒ２２−■およびＲ２２−■は同一または異なっていてよく、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ４〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択される）で置換されていてもよい−φ、 −Ｏ−Ｒ２２−１０（ここで、Ｒ２２−１０はＣ１〜Ｃ■アルキル、Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキルおよび−φである）、 −ＣＯ−Ｏ−Ｒ２２−１１（ここで、Ｒ２２−１１は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキルまたは所望により１〜５個の−ＮＯ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＯＲ２２−１２（ここで、Ｒ２２− １２はＣ１〜Ｃ３アルキルである）、−ＮＲ２２−１３Ｒ２２−１４（ここで、Ｒ２２−１３およびＲ２２−１４は同一または異なっていてよく、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択される）で置換されていてよい−φである）である］で示される２１−不飽和プロゲステロンを酸化剤と接触させることを特徴とする製造方法。１２．Ｒ２２−１が−ＯＨであり、Ｒ２２−２が−ＣＯ−Ｏ−Ｒ２１−１１であり、Ｒ２１−１１がＣ１〜Ｃ４アルキルである請求項１１記載の３，５−セコアンドロスタン−５−オン−３，１７β−二酸（ＩＩ）の製造方法。１３．酸化剤が（１）オキシダントまたはオキシダント生起手段であるかまたは（２）２段階オキシダントである請求項１記載の３，５−セコアンドロスタン− ５−オン−３，１７β−二酸（ＩＩ）の製造方法。１４．オキシダントがＲｕＯ４、過硫酸塩、過バナジウム酸塩、過タングステン酸塩またはＭｎＯ４−１である請求項１３記載の３，５−セコアンドロスタン− ５−オン−３，１７β−二酸（ＩＩ）の製造方法。１５．オキシダント生起手段がＮａＯＣｌ、ＮａＣｌＯ４、ＩＯ４−１およびＣａ（ＯＣｌ）２からなる群から選択される請求項１３記載の３，５−セコアンドロスタン−５−オン−３，１７β−二酸（ＩＩ）の製造方法。１６．２段階オキシダントがＯｓＯ４／Ｐｂ（ＯＡｃ）４、ＫＭｎＯ４／Ｐｂ（ＯＡｃ）４、ＯｓＯ４／ＩＯ４−１からなる群から選択される請求項１３記載の３，５−セコアンドロスタン−５−オン−３，１７β−二酸（ＩＩ）の製造方法。１７．ヒドロキシド水溶液またばヒドロキシド生起手段が酸化剤との接触の後に添加される請求項１１記載の３，５−セコアンドロスタン−５−オン−３，１７ β−二酸（Ｉ）の製造方法。１８．ヒドロキシド水溶液が、まず水、次いでヒドロキシドの２工程で添加される請求項１１記載の３，５−セコアンドロスタン−５−オン−３，１７β−二酸（ＩＩ）の製造方法。１９．ヒドロキシドが重炭酸塩、炭酸塩またはアミンから生起される請求項１１記載の３，５−セコアンドロスタン−５−オン−３，１７β−二酸（ＩＩ）の製造方法。２０．ヒドロキシド水溶液の添加前に反応混合物を温める請求項１１記載の３，５−セコアンドロスタン−５−オン−３，１７β−二酸（ＩＩ）の製造方法。２１．ヒドロキシド水溶液の添加後に反応混合物を温める請求項１１記載の３，５−セコアンドロスタン−５−オン−３，１７β−二酸（ＩＩ）の製造方法。２２．ヒドロキシド水溶液を酸によって中和する請求項１７記載の３，５−セコアンドロスタン−５−オン−３，１７β−二酸（ＩＩ）の製造方法。２３．酸が塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、過塩素酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、コハク酸、マレイン酸、安息香酸およびｐ−ＴＳＡからなる群から選択される請求項１１記載の３，５−セコアンドロスタン−５−オン−３，１７β− 二酸（ＩＩ）の製造方法。２４．少なくとも４当量の酸化剤を使用する請求項１１記載の３，５−セコアンドロスタン−５−オン−３，１７β−二酸（ＩＩ）の製造方法。２５．式（ＩＩ−Ｃ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ−Ｃ）［式中、（Ａ−Ｉ）Ｒ１はα− Ｒ１−１：β−Ｒ１−２であり、Ｒ１−１およびＲ１−２のうち一方は−Ｈであり、Ｒ１−１およびＲ１−２のうち他方は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−〇Ｒ１−３（ここでＲ１−３は−ＨまたはＣ１〜Ｃ■アルキルである）、− ＳＲ１−３（ここでＲ１−３は上記定義と同じである）であり、Ｒ２は−Ｈ：− Ｈであるか；（Ａ−ＩＩ）Ｒ１は−Ｈ：−Ｈであり、Ｒ２はα−Ｒ２−１：β− Ｒ２−２であり、Ｒ２−１およびＲ２−２のうち一方は−Ｈであり、Ｒ２−１およびＲ２−２のうち他方は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＲ２−３（ここで、Ｒ２−３は−ＨまたはＣ１〜Ｃ■アルキルである）、−ＳＲ２−３（ここで、Ｒ２−３は上記と同じ定義である）であり；Ｒ７は、α−Ｒ７−１：β −Ｒ７−２であり、Ｒ７−１は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＲ７− ３（ここで、Ｒ７−３は−ＨまたはＣ１〜Ｃ■アルキルである）であり、Ｒ７− ２は−Ｈ、−ＣＨ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＲ７−４（ここで、Ｒ７−４は−ＨまたはＣ１〜Ｃ■アルキルである）、−ＳＲ７−４（ここで、Ｒ７ −４は上記定義と同じである）であり、ただし、Ｒ７−１およびＲ７−２のうち一方は−Ｈであり；Ｒ１６はα−Ｒ１６−１：β−Ｒ１６−２であり、Ｒ１６− １およびＲ１６−２のうち一方は、−Ｈであり、他方は−Ｈ、−〇Ｈおよび−ＣＨ３である］で示される３，５−セコアンドロスタン−５−オン−３，１７β− 二酸。２６．式（Ｉ−Ｃ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ−Ｃ）［式中、（Ａ−Ｉ）Ｒ１はα−Ｒ１−１：β−Ｒ１−２であり、Ｒ１−１およびＲ１−２のうち一方は−Ｈであり、Ｒ１−１およびＲ１−２のうち他方は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、 −ＯＲ１−３（ここでＲ１−３は−ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである）、−ＳＲ１−３（ここでＲ１−３は上記定義と同じである）であり、Ｒ２は−Ｈ：−Ｈであるか；（Ａ−ＩＩ）Ｒ１は−Ｈ：−Ｈであり、Ｒ２はα−Ｒ２−１：β−Ｒ２−２であり、Ｒ２−１およびＲ２−２のうち一方は−Ｈであり、Ｒ２−１およびＲ２−２のうち他方は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−〇Ｒ２−３（ここで、Ｒ２−３は−ＨまたはＣ１〜Ｃ■アルキルである）、−ＳＲ２−３（ここで、Ｒ２−３は上記と同じ定義である）であり；Ｒ７は、α−Ｒ７−１：β− Ｒ７−２であり、Ｒ７−１は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＲ７−３（ここで、Ｒ７−３は−ＨまたはＣ１〜Ｃ■アルキルである）であり、Ｒ７−２は−Ｈ、−ＣＨ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＲ７−４（ここで、Ｒ７ −４、は−ＨまたはＣ１〜Ｃ■アルキルである）、−ＳＲ７−４（ここで、Ｒ７ −４は上記定義と同じである）であり、ただし、Ｒ７−１およびＲ７−２のうち一方は−Ｈであり；Ｒ１６はα−Ｒ１６−１：β−Ｒ１６−２であり、Ｒ１６− １およびＲ１６−２のうち一方は、−Ｈであり、他方は−Ｈ、−〇Ｈおよび−ＣＨ３であり；Ｒ２２−１は、−Ｈ −ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ■アルキル、Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキル、所望により１〜５個の−ＮＯ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＯＲ２２−３（ここで、Ｒ２２−３はＣ１〜Ｃ３アルキルである）、 −ＮＲ２２−４Ｒ２２−５（ここで、Ｒ２２−４およびＲ２２−５は同一または異なっていてよく、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ４〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択される）で置換されていてもよい−φ、 −Ｏ−Ｒ２２−６（ここで、Ｒ２２−■はＣ１〜Ｃ■アルキル、Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキルおよび−φである）であり；Ｒ２２−２は−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキル、所望により１〜５個の−ＮＯ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＯＲ２２−７（ここで、Ｒ２２−７はＣ１〜Ｃ３アルキルである）、 −ＮＲ２２−８Ｒ２２−９（ここで、Ｒ２２−■およびＲ２２−■は同一または異なっていてよく、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ４〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択される）で置換されていてもよい−φ、 −Ｏ−Ｒ２２−１０（ここで、Ｒ２２−１０はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキルおよび−φである）、 −ＣＯ−Ｏ−Ｒ２２−１１（ここで、Ｒ２２−１１Ｈは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキルまたは所望により１〜５個の−ＮＯ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＯＲ２２−１２（ここで、Ｒ２２ −１２はＣ１〜Ｃ３アルキルである）、−ＮＲ２２−１３Ｒ２２−１４（ここで、Ｒ２２−１３およびＲ２２−１４は同一または異なっていてよく、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択される）で置換されていてもよい−φである）である］で示される２１−不飽和プロゲステロン。２７．Ｒ２２−１が−ＯＨであり、Ｒ２２−２が−ＣＯ−Ｏ−Ｒ２２−１１（ここで、Ｒ２２−１１はＣ１〜Ｃ４アルキルである）である請求項２６記載の２１ −不飽和プロゲステロン（ＩＡ）。