JP2858941B2 - ピリジン誘導体・塩酸塩 - Google Patents
ピリジン誘導体・塩酸塩Info
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- JP2858941B2 JP2858941B2 JP32653190A JP32653190A JP2858941B2 JP 2858941 B2 JP2858941 B2 JP 2858941B2 JP 32653190 A JP32653190 A JP 32653190A JP 32653190 A JP32653190 A JP 32653190A JP 2858941 B2 JP2858941 B2 JP 2858941B2
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は十二指腸潰瘍、胃潰瘍ならびに胃の酸性によ
って生じ、悪化するその他の症状の治療に有用なある種
のヒスタミンH2−拮抗薬に関する。
って生じ、悪化するその他の症状の治療に有用なある種
のヒスタミンH2−拮抗薬に関する。
［従来の技術］ 特公平１−41150号には本発明に係わる化合物３−ア
ミノ−４−（４−（４−（１−ピペリジノメチル）ピリ
ジル−２−オキシ）−シス−２−ブテニルアミノ）−３
−シクロブテン−1,2−ジオン（以下化合物Ｉという）
が開示されている。
ミノ−４−（４−（４−（１−ピペリジノメチル）ピリ
ジル−２−オキシ）−シス−２−ブテニルアミノ）−３
−シクロブテン−1,2−ジオン（以下化合物Ｉという）
が開示されている。
［発明が解決しようとする課題］ 特公平１−41150号公報には本発明の化合物Ｉに関し
て、既存のヒスタミンH2−拮抗薬に比して優れた薬理効
果が開示されている。しかしながら、化合物Ｉは周囲の
湿潤の状態に応じて水分を取り込んだり放出するという
性質を有している。このように保管されている周囲の湿
度の状態によって医薬品の組成が変化するという医薬品
の品質管理上の問題点を有していた。
て、既存のヒスタミンH2−拮抗薬に比して優れた薬理効
果が開示されている。しかしながら、化合物Ｉは周囲の
湿潤の状態に応じて水分を取り込んだり放出するという
性質を有している。このように保管されている周囲の湿
度の状態によって医薬品の組成が変化するという医薬品
の品質管理上の問題点を有していた。
［課題を解決するための手段］ 本発明者らは上記問題に鑑み、種々の塩を検討した結
果、塩酸塩が周囲の湿潤の状態にも安定した組成を示す
ことを見いだし本発明を完成した。
果、塩酸塩が周囲の湿潤の状態にも安定した組成を示す
ことを見いだし本発明を完成した。
本発明は、式 で表わされる３−アミノ−４−（４−（４−（１−ピペ
リジノメチル）ピリジル−２−オキシ）−シス−２−ブ
テニルアミノ）−３−シクロブテン−1,2−ジオンの塩
酸塩である。
リジノメチル）ピリジル−２−オキシ）−シス−２−ブ
テニルアミノ）−３−シクロブテン−1,2−ジオンの塩
酸塩である。
本発明の３−アミノ−４−（４−（４−（１−ピペリ
ジノメチル）ピリジル−２−オキシ）−シス−２−ブテ
ニルアミノ）−３−シクロブテン−1,2−ジオン・塩酸
塩（以下化合物IIという）は化合物Ｉを塩酸で処理する
ことにより製造することができる。即ち化合物Ｉをメタ
ノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール
類やN,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン等
の有機溶媒および水よりなる群より選ばれた１種または
２種以上の混合溶媒に溶解または懸濁させ、塩酸または
希塩酸を添加する。この操作は−10℃から50℃の範囲で
行う。この後、必要に応じて活性炭を加えて精製するこ
とも、有機溶媒を留去したり、アセトン、イソプロピル
エーテル等の有機溶媒を添加することにより析出する結
晶を増すこともできる。
ジノメチル）ピリジル−２−オキシ）−シス−２−ブテ
ニルアミノ）−３−シクロブテン−1,2−ジオン・塩酸
塩（以下化合物IIという）は化合物Ｉを塩酸で処理する
ことにより製造することができる。即ち化合物Ｉをメタ
ノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール
類やN,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン等
の有機溶媒および水よりなる群より選ばれた１種または
２種以上の混合溶媒に溶解または懸濁させ、塩酸または
希塩酸を添加する。この操作は−10℃から50℃の範囲で
行う。この後、必要に応じて活性炭を加えて精製するこ
とも、有機溶媒を留去したり、アセトン、イソプロピル
エーテル等の有機溶媒を添加することにより析出する結
晶を増すこともできる。
［発明の効果］ 本発明の化合物IIを医薬品の製造原料として用いるこ
とにより、化合物Ｉを用いた場合に比し重量が安定した
為品質管理が容易となり、高い品質の優れた医薬品を提
供することが可能となった。
とにより、化合物Ｉを用いた場合に比し重量が安定した
為品質管理が容易となり、高い品質の優れた医薬品を提
供することが可能となった。
［実施例］ 以下、実施例および試験例を挙げ本発明を具体的に説
明する。
明する。
実施例１ （１） ３−アミノ−４−ｎ−プロポキシ−３−シクロ
ブテン−1,2−ジオンの製造 3,4−ジヒドロキシ−３−シクロブテン−1,2−ジオン
11.4gをｎ−プロピルアルコール33ml、トルエン99mlの
混合溶媒に懸濁し、濃硫酸0.1gを加えて、加熱下に脱水
しつつ、１時間還流した。反応終了後溶媒を減圧留去
し、残渣にｎ−ヘキサン120mlおよびエタノール25mlを
加え、氷冷撹拌下、アンモニアガスを15分間通し、同温
にて1.5時間反応せしめた。反応終了後、析出した結晶
を濾取し、ｎ−ヘキサン−エタノール（13:5）の混合溶
媒にて洗浄した。アセトン−ｎ−ヘキサンより再結晶
し、11.7gの標記化合物を得た。
ブテン−1,2−ジオンの製造 3,4−ジヒドロキシ−３−シクロブテン−1,2−ジオン
11.4gをｎ−プロピルアルコール33ml、トルエン99mlの
混合溶媒に懸濁し、濃硫酸0.1gを加えて、加熱下に脱水
しつつ、１時間還流した。反応終了後溶媒を減圧留去
し、残渣にｎ−ヘキサン120mlおよびエタノール25mlを
加え、氷冷撹拌下、アンモニアガスを15分間通し、同温
にて1.5時間反応せしめた。反応終了後、析出した結晶
を濾取し、ｎ−ヘキサン−エタノール（13:5）の混合溶
媒にて洗浄した。アセトン−ｎ−ヘキサンより再結晶
し、11.7gの標記化合物を得た。
（２） ３−アミノ−４−（４−（４−（１−ピペリジ
ノメチル）ピリジル−２−オキシ）−シス−２−ブテニ
ルアミノ）−３−シクロブテン−1,2−ジオン（化合物
Ｉ）の製造 ２−（４−アミノ−シス−２−ブテニルオキシ）−４
−（１−ピペリジノメチル）ピリジン15.0gのエタノー
ル60ml溶液に３−アミノ−４−ｎ−プロポキシ−３−シ
クロブテン−1,2−ジオン9.36gのエタノール300ml溶液
を加え、室温にて16時間撹拌した。析出した結晶を濾取
し、クロロホルム−メタノールより再結晶し、16.9gの
標記化合物を得た。
ノメチル）ピリジル−２−オキシ）−シス−２−ブテニ
ルアミノ）−３−シクロブテン−1,2−ジオン（化合物
Ｉ）の製造 ２−（４−アミノ−シス−２−ブテニルオキシ）−４
−（１−ピペリジノメチル）ピリジン15.0gのエタノー
ル60ml溶液に３−アミノ−４−ｎ−プロポキシ−３−シ
クロブテン−1,2−ジオン9.36gのエタノール300ml溶液
を加え、室温にて16時間撹拌した。析出した結晶を濾取
し、クロロホルム−メタノールより再結晶し、16.9gの
標記化合物を得た。
（３）３−アミノ−４−（４−（４−（１−ピペリジノ
メチル）ピリジル−２−オキシ）−シス−２−ブテニル
アミノ）−３−シクロブテン−1,2−ジオン・塩酸塩
（化合物II）の製造 化合物I 12.0gをエタノール80mlに懸濁させ、水70ml
を加えた。水10mlで薄めた塩酸5mlを添加した。40℃に
加温し、溶解後活性炭2gを加えた。室温にて20分間撹拌
した後、活性炭を濾過した。冷却後、析出した結晶を濾
過し、洗浄乾燥し標記化合物11.8gを得た。
メチル）ピリジル−２−オキシ）−シス−２−ブテニル
アミノ）−３−シクロブテン−1,2−ジオン・塩酸塩
（化合物II）の製造 化合物I 12.0gをエタノール80mlに懸濁させ、水70ml
を加えた。水10mlで薄めた塩酸5mlを添加した。40℃に
加温し、溶解後活性炭2gを加えた。室温にて20分間撹拌
した後、活性炭を濾過した。冷却後、析出した結晶を濾
過し、洗浄乾燥し標記化合物11.8gを得た。
m.p.202℃（分解） PRM（DMSO−d6）δ;1.20〜1.50（1H,m）， 1.59〜1.93（5H,m）,2.73〜2.97（2H,m）， 3.22〜3.40（2H,m）,4.14〜4.39（4H,m）， 3.22〜3.40（2H,m）,4.14〜4.39（4H,m）， 4.95（2H,d,J＝5Hz）,5.64〜5.88（2H,m）， 7.10（1H,s）,7.23（1H,dd,J＝5Hz,1Hz）， 7.67（2H,brs）,7.97（1H,brt）， 8.26（1H,d,J＝5Hz）,10.38〜10.67（1H,br）． 試験例１ 吸湿性の測定試験 （検体） 検体1;化合物Ｉ 検体2;化合物II（本発明化合物） （試験方法） 検体500mgを秤量瓶に取り、相対湿度20％〜80％の間
の室温環境下に置きその時の重量変化により、吸湿性を
測定した。
の室温環境下に置きその時の重量変化により、吸湿性を
測定した。
（結果） 結果は表１に示す。
試験例２ 室温における水分の吸着、脱着反応の確認試
験 （検体） 試験例１と同じ （試験方法） 検体500mgを秤量瓶に取り、相対湿度20％にて平衡状
態にさせたものを相対湿度90％の環境においた時の、ま
た同様に相対湿度90％から20においた時の、また同様に
相対湿度90％から20％の環境に置いたときの時間的な重
量変化を測定し水分の吸着、脱着反応を検討した。
験 （検体） 試験例１と同じ （試験方法） 検体500mgを秤量瓶に取り、相対湿度20％にて平衡状
態にさせたものを相対湿度90％の環境においた時の、ま
た同様に相対湿度90％から20においた時の、また同様に
相対湿度90％から20％の環境に置いたときの時間的な重
量変化を測定し水分の吸着、脱着反応を検討した。
（結果） 結果を表２に示す。
試験例３ ヒスタミン刺激酸分泌抑制作用 （検体） 試験例１と同じ （試験方法） 渡辺ら（応用薬理、第３巻、第２号、第７〜14頁 19
69年）の方法に準じて実施した。
69年）の方法に準じて実施した。
24時間絶食した体重約160gのウィスター系雄性ラット
をウレタン麻酔し、食道および幽門部を結紮後カニュー
レを装着した。各検体0.1,0.3,0.9mg/kgを十二指腸へ投
与し、30分後ヒスタミン3mg/kgを皮下投与した。この後
30分ごとに３時間まで5mlの生理食塩水で胃壁を洗い、
洗液中の胃酸の量を滴定により測定し抑制率を算出し
た。
をウレタン麻酔し、食道および幽門部を結紮後カニュー
レを装着した。各検体0.1,0.3,0.9mg/kgを十二指腸へ投
与し、30分後ヒスタミン3mg/kgを皮下投与した。この後
30分ごとに３時間まで5mlの生理食塩水で胃壁を洗い、
洗液中の胃酸の量を滴定により測定し抑制率を算出し
た。
（結果） 結果は表３に示す。
検体１のED50値は0.23mg/kg、 検体２のED50値は0.1mg/kgであった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 213/64 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- 【請求項１】３−アミノ−４−（４−（４−（１−ピペ
リジノメチル）ピリジル−２−オキシ）−シス−２−ブ
テニルアミノ）−３−シクロブテン−1,2−ジオン・塩
酸塩
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP297290 | 1990-01-09 | ||
| JP2-2972 | 1990-01-09 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03251571A JPH03251571A (ja) | 1991-11-11 |
| JP2858941B2 true JP2858941B2 (ja) | 1999-02-17 |
Family
ID=11544287
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP32653190A Expired - Lifetime JP2858941B2 (ja) | 1990-01-09 | 1990-11-28 | ピリジン誘導体・塩酸塩 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2858941B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2022034121A1 (en) | 2020-08-11 | 2022-02-17 | Université De Strasbourg | H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer |
-
1990
- 1990-11-28 JP JP32653190A patent/JP2858941B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2022034121A1 (en) | 2020-08-11 | 2022-02-17 | Université De Strasbourg | H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH03251571A (ja) | 1991-11-11 |
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