JPH03251571A - ピリジン誘導体・塩酸塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野コ 本発明は十二指腸潰瘍、胃潰瘍ならびに胃の酸性によっ
て生じ、悪化するその他の症状の治療に有用なある種の
ヒスタミンＨ２−拮抗薬に関する。

［従来の技術］ 特公平１−４１１５０号には本発明に係わる化合物３−
アミノ−４−（４−（４−（１−ピペリ［発明が解決し
ようとする課題］ 特公平１−４１１５０号公報には本発明の化合物Ｉに関
して、既存のヒスタミンＨ２−拮抗薬に比して優れた薬
理効果が開示きれている。しかしながら、化合物■は周
囲の湿潤の状態に応じて水分を取り込んだり放出すると
いう性質を有している。このように保管されている周囲
の湿度の状態によって医薬品の組成が変化するという医
薬品の品質管理上の問題点を有していた。

［課題を解決するための手段］ 本発明者らは上記問題に鑑み、種々の塩を検討した結果
、塩酸塩が周囲の湿潤の状態にも安定した組成を示すこ
とを見いだし本発明を完成した。

本発明は、式 で表わ、される３−アミノ−４−（４−（４−（１−ピ
ペリジノメチル）ピリジル−２−オキシ）−シス−２−
ブテニルアミノ）−３−シクロブテン−１，２−ジオン
の塩酸塩である。

本発明の３−アミノ−４−（４−（４−（１−ピペリジ
ノメチル）ピリジル−２−オキシ）−シス−２−ブテニ
ルアミノ）−３−シクロブテン−１，２−ジオン・塩酸
塩（以下化合物■という）は化合物■を塩酸で処理する
ことにより製造することができる。即ち化合物Ｉをメタ
ノール、エタノール、イソプロパツール等のアルコール
類やＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン
等の有機溶媒および水よりなる群より選は懸濁許せ、塩
酸または希塩酸を添加する。この操作は一１０℃から５
０℃の範囲で行う。この後、必要に応じて活性次を加え
て精製することも、有機溶媒を留去したり、アセトン、
イソプロピルエーテル等の有機溶媒を添加することによ
り析出する結晶を増すこともできる。

［発明の効果］ 本発明の化合物ｌを医薬品の製造原料として用いること
により、化合物Ｉを用いた場合に比し重量が安定した為
品質管理が容易となり、高い品質の優れた医薬品を提供
することが可能となった。

［実施例］ 以下、実施例および試験例を挙げ本発明を具体的に説明
する。

実施例１ （１）３−アミノ−４−ｎ−プロポキシ−３−シクロブ
テン−１，２−ジオンの製造 ３．４−ジヒドロキシ−３−シクロブテン−１，２−ジ
オン１１．４ｇをｎ−プロピルアルコール３３ｍ１！、
トルエン９９ｍ１ｌの混合溶媒に懸濁し、濃硫酸０．１
ｇを加えて、加熱下に脱水しつつ、１時間還流した。反
応終了後溶媒を減圧留去し、残渣にｎ−ヘキサン１２０
ｍＱおよびエタノール２５ｍＱを加え、水冷攪拌下、ア
ンモニアガスを１５分間通し、同温にて１．５時間反応
せしめた。反応終了後、析出した結晶を濾取し、ｎ−ヘ
キサン−エタノール（１３：５）の混合溶媒にて洗浄し
た。アセトン−ｎ−ヘキサンより再結晶し、１１．７ｇ
の標記化合物を得た。

■　３−アミノ−４−（４−（４−（１−ピペリジノメ
チル）ピリジルー２−オキシ）−シス−２−フチニルア
ミノ）−３−シクロブテン−１，２−ジオン（化合物■
）の製造 ２−（４−アミノ−シス−２−ブテニルオキジ）−４−
（１−ピペリジノメチル）ピリジン１５．０ｇのエタノ
ール６０ｍ１溶液に３−アミノ−４−ｎ−プロポキシ−
３−シクロブテン−１，２−ジオン９．３６ｇのエタノ
ール３００ｍ１溶液を加え、室温にて１６時間攪拌した
。析出した結晶を濾取し、クロロホルム−メタノールよ
り再結晶し、１６．９ｇの標記化合物を得た。

ｃ３）３−アミノ−４−（４−（４−（１−ピペリジノ
メチル）ピリジル−２−オキシ）−シス−２−ブテニル
アミノ）−３−シクロブテン−１，２−ジオン・塩酸塩
（化合物■）の製造 化合物Ｉ　　１２、Ｏｇをエタノール８０ｍ１に懸Ｍｔ
せ、水７０ｍ１を加えた。水１０ｍ１で薄めた塩酸５ｍ
ｌを添加した。４０°Ｃに加温し、溶解後活性Ｒ２ｇを
加えた。室温にて２０分間攪拌した後、活性次を濾過し
た。冷却後、析出した結晶を濾過し、洗浄乾燥し標記化
合物１１．８ｇを得た。

ｍ、ｐ、　２０２℃（分解） ｌ　Ｒν：：：　ａｍ−’　；　３４３２．３１８５＋
２９４０．１８０２゜１６６３．１６４３　。

ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）　Ｓ　；　１．２０〜１．５
０（ＬＨ，勤）。

１、５９〜１．９３（５Ｈ，ｍ）、　２．７３〜２．９
７（２Ｈ，ｍ）。

３、２２〜３．４０＜２Ｈ，ｍ）、　４．１４〜４．３
９（４Ｈ，ｍ）。

３、２２〜３．４０（２Ｈ，ｍ）、　４．１４〜４．３
９＜４Ｈ，ｍ）。

４．９５（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　５．６４−５．
８８（２Ｈ，ｍ）。

７、１０（１１，ｓ）、　７．２３（ＬＨ，ｄｄ、　Ｊ
＝５Ｈｚ、　ＩＨｚ）。

７、６７（２Ｈ，ｂｒｓ）、　７．９７（ＩＨ，ｂｒｔ
）。

８、２６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　１０．３８〜１
０．６７（ＩＨ，ｂｒ）。

試験例１　吸湿性の測定試験 （検体） 検体１；化合物Ｉ 検体２；化合物π（本発明化合物） （試験方法） 検体５００鬼を秤量瓶に取り、相対湿度２０％〜８０％
の間の室温環境下に置きその時の重量変化により、吸湿
性を測定した。

（結果） 結果は表１に示す。

表１ 表中の数値は重量変化率（％）である 試験例２　室温における水分の吸着、脱着反応の確認試
験 （検体） 試験例１と同じ （試験方法） 検体５００層を秤量瓶に取り、相対湿度２０％にて平衡
状態にさせたものを相対湿度９０％の環境においた時の
、また同様に相対湿、Ｉｆ　９０％から２゜においた時
の、また同様に相対湿度９０％から２０％の環境に置い
たときの時間的な重量変化を測定し水分の吸着、脱着反
応を検討した。

（結果） 結果を表２に示す。

表２ （試験方法） 渡辺ら（応用薬理、第３巻、第２号、第７〜１４頁　１
９６９年）の方法に準じて実施した。

２４時間絶食した体重約１６０ｇのウィスター系雄性ラ
ットをウレタン麻酔し、食道および幽門部を結紮後カニ
ユーレを装着した。各検体０．１．０．３゜０、９ｍｇ
／ｋｇを十二指腸へ投与し、３０分抜上スタミン３ｍｇ
／ｋｇを皮下投与した。この後３０分ごとに３時間まで
５ｍｌの生理食塩水で胃壁を洗い、洗液中の胃酸の量を
滴定により測定し抑制率を算出した。

（結果） 結果は表３に示す。

表３ 試験例３ （検体） 試験例１と同じ ヒスタミン刺激酸分泌抑制作用 単位二％ 検体１のＥＤｉｓ値は０．２３■／ｋｇ。

検体２のＥＤ、。値は０．１■／ｋｇであった。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １）３−アミノ−４−（４−（４−（１−ピペリジノメ
   チル）ピリジル−２−オキシ）−シス−２−ブテニルア
   ミノ）−３−シクロブテン−１，２−ジオン・塩酸塩