JP3154783B2 - ２’−（ジエチルアミノ）リフアマイシンｐ（ｐ／ｄｅａ）の新規製造法 - Google Patents
２’−（ジエチルアミノ）リフアマイシンｐ（ｐ／ｄｅａ）の新規製造法Info
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Description
【０００１】本発明は、中間体化合物の単離もクロマト
グラフイーによる精製も必要としない、式Ｉ：
グラフイーによる精製も必要としない、式Ｉ：
【０００２】
【化３】
【０００３】［式中Ｒはアセチル又は水素である］の
２’−（ジエチルアミノ）リファマイシンＰ（Ｐ／ＤＥ
Ａ）及びその２５−脱アセチル誘導体の新規なワンポツ
ト製造法に関する。
２’−（ジエチルアミノ）リファマイシンＰ（Ｐ／ＤＥ
Ａ）及びその２５−脱アセチル誘導体の新規なワンポツ
ト製造法に関する。
【０００４】Ｐ／ＤＥＡは、トリ結核症バクテリアに対
して高くかつ一定の活性を有し、同時に毒性が低く、経
口吸収性が高いので、トリ結核症の治療のための有力な
薬剤として研究されている（Ｂ．Ｃａｖａｌｌｅｒｉ
ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，ｖｏｌ．３
３，ｐｐ１４７０−１４７６，１９９０；Ｌ．Ｂ．Ｈｅ
ｉｆｅｔｓ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉ
ｒ．Ｄｉｓ．，ｖｏｌ．１４１，ｐｐ６２６−６３０，
１９９０参照）。
して高くかつ一定の活性を有し、同時に毒性が低く、経
口吸収性が高いので、トリ結核症の治療のための有力な
薬剤として研究されている（Ｂ．Ｃａｖａｌｌｅｒｉ
ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，ｖｏｌ．３
３，ｐｐ１４７０−１４７６，１９９０；Ｌ．Ｂ．Ｈｅ
ｉｆｅｔｓ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉ
ｒ．Ｄｉｓ．，ｖｏｌ．１４１，ｐｐ６２６−６３０，
１９９０参照）。
【０００５】イントラセルラエ（ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕ
ｌａｒｅ）を含むトリ型結核菌）は、エイズ（ＡＩＤ
Ｓ）患者における播種性感染及び免疫低下患者における
慢性肺感染に共通する原因である。
ｌａｒｅ）を含むトリ型結核菌）は、エイズ（ＡＩＤ
Ｓ）患者における播種性感染及び免疫低下患者における
慢性肺感染に共通する原因である。
【０００６】２’−（ジエチルアミノ）リファマイシン
Ｐ又は４−デオキシ−２’−（ジエチルアミノ）チアゾ
ロ［５，４−ｃ］リファマイシンＳＶは、チアゾール環
がリファマイシン分子の３及び４位に縮合しているチア
ゾールリファマイシンであるリファマイシンＰの合成誘
導体である。
Ｐ又は４−デオキシ−２’−（ジエチルアミノ）チアゾ
ロ［５，４−ｃ］リファマイシンＳＶは、チアゾール環
がリファマイシン分子の３及び４位に縮合しているチア
ゾールリファマイシンであるリファマイシンＰの合成誘
導体である。
【０００７】４−デオキシチアゾロ［５，４−ｃ］リフ
ァマイシンＳＶ（リファマイシンＰとも呼ばれる）は、
ノカルディア株の発酵及び化学的方法により得られてき
た。発酵法は、英国特許１４７０４２６に開示されてお
り、化学的方法は、ＵＳ特許４１４４２３４及び４１２
９５６２に報告されている。
ァマイシンＳＶ（リファマイシンＰとも呼ばれる）は、
ノカルディア株の発酵及び化学的方法により得られてき
た。発酵法は、英国特許１４７０４２６に開示されてお
り、化学的方法は、ＵＳ特許４１４４２３４及び４１２
９５６２に報告されている。
【０００８】Ｐ／ＤＥＡは、２５−脱アセチル誘導体及
び他の２’−（Ｎ，Ｎ−ジ置換）アミノリファマイシン
Ｐ誘導体と共に欧州特許２２８６０６にクレイムされて
おり、そこではリファマイシンＰを酢酸エチル中でジエ
チルアミンと反応させることにより低収率（６．０％）
で製造されている。この反応は、複素環アミン（特にＮ
−置換ピペラジン）の系列にも適用され、対応するリフ
ァマイシンＰの２’−（環状アミノ）誘導体を得ている
が、報告されている収率は常に低い（６．０−３０
％）。
び他の２’−（Ｎ，Ｎ−ジ置換）アミノリファマイシン
Ｐ誘導体と共に欧州特許２２８６０６にクレイムされて
おり、そこではリファマイシンＰを酢酸エチル中でジエ
チルアミンと反応させることにより低収率（６．０％）
で製造されている。この反応は、複素環アミン（特にＮ
−置換ピペラジン）の系列にも適用され、対応するリフ
ァマイシンＰの２’−（環状アミノ）誘導体を得ている
が、報告されている収率は常に低い（６．０−３０
％）。
【０００９】別の方法において（Ｂ．Ｃａｖａｌｌｅｒ
ｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，ｖｏｌ．
３３，ｐｐ１４７０−１４７６，１９９０）、３−ブロ
モリファマイシンＳをメタノール中でＮ，Ｎ−ジエチル
チオウレア（ＤＥＴＵ）で処理し、反応混合物を酢酸エ
チルで抽出し、石油エーテルの添加による沈澱を分離Ｔ
ＬＣにより精製して２’−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）
リファマイシンＰを得ている（収率４９％）。２’−
（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）リファマイシンＰも同様に
低い収率（３０％）で製造されている。Ｃａｖａｌｌｅ
ｒｉの文献に記載されている方法は、ＵＳ特許４１１６
９５７に開示されている方法に対応する。この特許は、
２’−（Ｎ−モノ置換）アミノリファマイシンＰ誘導体
を開示しており、メタノール、エタノール、テトラヒド
ロフランから成る群より選んだ溶媒中で３−ブロモリフ
ァマイシンＳをＮ−モノ置換チオウレアで処理し、単離
した粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
より精製して、全収率約５０％でそれを製造している。
ｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，ｖｏｌ．
３３，ｐｐ１４７０−１４７６，１９９０）、３−ブロ
モリファマイシンＳをメタノール中でＮ，Ｎ−ジエチル
チオウレア（ＤＥＴＵ）で処理し、反応混合物を酢酸エ
チルで抽出し、石油エーテルの添加による沈澱を分離Ｔ
ＬＣにより精製して２’−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）
リファマイシンＰを得ている（収率４９％）。２’−
（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）リファマイシンＰも同様に
低い収率（３０％）で製造されている。Ｃａｖａｌｌｅ
ｒｉの文献に記載されている方法は、ＵＳ特許４１１６
９５７に開示されている方法に対応する。この特許は、
２’−（Ｎ−モノ置換）アミノリファマイシンＰ誘導体
を開示しており、メタノール、エタノール、テトラヒド
ロフランから成る群より選んだ溶媒中で３−ブロモリフ
ァマイシンＳをＮ−モノ置換チオウレアで処理し、単離
した粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
より精製して、全収率約５０％でそれを製造している。
【００１０】上記の諸方法において、最終生成物は常に
不純であり、単離してクロマトグラフィーにより精製し
なければならない。このため、これらの方法はＰ／ＤＥ
Ａの工業的生産に適さないものとなる。
不純であり、単離してクロマトグラフィーにより精製し
なければならない。このため、これらの方法はＰ／ＤＥ
Ａの工業的生産に適さないものとなる。
【００１１】スキームＩに概略を示す（ここでＲはアセ
チル又は水素）本発明の方法は、二段階ワンポツト法で
あり、ジメチルホルムアミド中、臭化水素酸受容体の存
在下における３−ブロモリファマイシンの、１，１−ジ
エチルチオウレア（ＤＥＴＵ）との反応により緑色の中
間体（ＩＩＩ）を得、それを還元してＰ／ＤＥＡとする
ことを含む。
チル又は水素）本発明の方法は、二段階ワンポツト法で
あり、ジメチルホルムアミド中、臭化水素酸受容体の存
在下における３−ブロモリファマイシンの、１，１−ジ
エチルチオウレア（ＤＥＴＵ）との反応により緑色の中
間体（ＩＩＩ）を得、それを還元してＰ／ＤＥＡとする
ことを含む。
【００１２】
【化４】
【００１３】単離する必要のない中間化合物（ＩＩＩ）
は、薄層クロマトグラフィーにより容易に暗緑色の点と
して現れるが、反対にその開鎖前駆体と思われる化合物
は反応混合物中で同定されない。
は、薄層クロマトグラフィーにより容易に暗緑色の点と
して現れるが、反対にその開鎖前駆体と思われる化合物
は反応混合物中で同定されない。
【００１４】１，１−ジエチルチオウレアは、３−ブロ
モリファマイシンＳ１モル当たり１．０３−１．１０モ
ルの比率で使用するのが好ましい。
モリファマイシンＳ１モル当たり１．０３−１．１０モ
ルの比率で使用するのが好ましい。
【００１５】臭化水素酸受容体は、第三アミン、例えば
トリアルキルアミン、任意に炭素部分が１個又は２個の
（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基により置換されたピリジン、キ
ノリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン
から選ぶのが好ましく、（Ｃ1−Ｃ4）トリアルキルアミ
ン、例えばトリメチルアミン、メチルジエチルアミン、
トリエチルアミン、メチルジブチルアミンが最も好まし
く、３−ブロモリファマイシンＳと少なくとも等モル量
で使用し、通常３−ブロモリファマイシンＳより少し
（５−２５％）過剰モル量が好ましい。
トリアルキルアミン、任意に炭素部分が１個又は２個の
（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基により置換されたピリジン、キ
ノリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン
から選ぶのが好ましく、（Ｃ1−Ｃ4）トリアルキルアミ
ン、例えばトリメチルアミン、メチルジエチルアミン、
トリエチルアミン、メチルジブチルアミンが最も好まし
く、３−ブロモリファマイシンＳと少なくとも等モル量
で使用し、通常３−ブロモリファマイシンＳより少し
（５−２５％）過剰モル量が好ましい。
【００１６】反応温度は、０℃から５０℃の範囲で変え
ることができ、１８℃から２５℃が好ましい。
ることができ、１８℃から２５℃が好ましい。
【００１７】中間化合物（ＩＩＩ）は、いくつかの穏や
かな還元剤、例えば重亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナ
トリウム又はアスコルビン酸により容易に還元されてＰ
／ＤＥＡを与える。本発明の好ましい具体化において
は、当量の３−ブロモリファマイシンＳ出発原料に対し
て当量の還元剤、すなわちアスコルビン酸を使用した。
かな還元剤、例えば重亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナ
トリウム又はアスコルビン酸により容易に還元されてＰ
／ＤＥＡを与える。本発明の好ましい具体化において
は、当量の３−ブロモリファマイシンＳ出発原料に対し
て当量の還元剤、すなわちアスコルビン酸を使用した。
【００１８】Ｐ／ＤＥＡを、ついで反応混合物から、例
えばそれをその体積の約８倍の水に注ぎ、濾過すること
により粗生成物として回収する。
えばそれをその体積の約８倍の水に注ぎ、濾過すること
により粗生成物として回収する。
【００１９】乾燥した粗化合物を適した溶媒、例えば酢
酸エチルから再結晶することにより、最終的に純粋なＰ
／ＤＥＡを得る。
酸エチルから再結晶することにより、最終的に純粋なＰ
／ＤＥＡを得る。
【００２０】同様に３−ブロモ−２５−脱アセチルリフ
ァマイシンＳから出発して、上記方法に従い、２５−脱
アセチル−２’−（ジエチルアミノ）リファマイシンＰ
を製造することができる。
ァマイシンＳから出発して、上記方法に従い、２５−脱
アセチル−２’−（ジエチルアミノ）リファマイシンＰ
を製造することができる。
【００２１】本発明の方法では、クロマトグラフィー精
製を必要とせず、全工程が同一容器内で起き、高収率で
最終生成物を与えるので中間体を単離する必要もない。
製を必要とせず、全工程が同一容器内で起き、高収率で
最終生成物を与えるので中間体を単離する必要もない。
【００２２】方法の最高条件を見いだすために、発明者
らは反応温度、反応時間及び結晶化溶媒などをいろいろ
に変えた探索試験を行った。
らは反応温度、反応時間及び結晶化溶媒などをいろいろ
に変えた探索試験を行った。
【００２３】反応温度の好ましい範囲は１８℃から２５
℃であるが、もっと広い範囲の温度を使用することがで
き、より低い温度の場合は反応時間が増加する。
℃であるが、もっと広い範囲の温度を使用することがで
き、より低い温度の場合は反応時間が増加する。
【００２４】例えば中間体（ＩＩＩ）とアスコルビン酸
などの還元剤を含む反応混合物を室温で１夜放置して、
最終的還元段階の反応時間を延長することにより、好ま
しい結果が得られた。
などの還元剤を含む反応混合物を室温で１夜放置して、
最終的還元段階の反応時間を延長することにより、好ま
しい結果が得られた。
【００２５】ＤＥＴＵ／３−ブロモリファマイシンＳの
比率も変えた。ジメチルホルムアミドに溶解した３−ブ
ロモリファマイシンＳに臭化水素酸受容体、例えばトリ
エチルアミンを加え、その後３−４％から９−１０％の
範囲で過剰の１，１−ジエチルチオウレア（ＤＥＴＵ）
で処理したが、最終生成物の収量の実質的増加は観察さ
れなかった。
比率も変えた。ジメチルホルムアミドに溶解した３−ブ
ロモリファマイシンＳに臭化水素酸受容体、例えばトリ
エチルアミンを加え、その後３−４％から９−１０％の
範囲で過剰の１，１−ジエチルチオウレア（ＤＥＴＵ）
で処理したが、最終生成物の収量の実質的増加は観察さ
れなかった。
【００２６】これらの反応条件により最高８０％の反応
収率が得られ、この方法をＰ／ＤＥＡの工業的生産に適
したものとしている。
収率が得られ、この方法をＰ／ＤＥＡの工業的生産に適
したものとしている。
【００２７】還元段階を行う場合、通常還元剤、例えば
アスコルビン酸を式（ＩＩＩ）の中間化合物を含むジメ
チルホルムアミド反応溶液に、出発３−ブロモリファマ
イシンＳと大体等当量で加える。還元剤は、好ましくは
ジメチルホルムアミドと水の混合物中に溶解して加え
る。
アスコルビン酸を式（ＩＩＩ）の中間化合物を含むジメ
チルホルムアミド反応溶液に、出発３−ブロモリファマ
イシンＳと大体等当量で加える。還元剤は、好ましくは
ジメチルホルムアミドと水の混合物中に溶解して加え
る。
【００２８】最終的結晶化のために発明者らが考えた溶
媒の中では、酢酸エチルが好ましかった。
媒の中では、酢酸エチルが好ましかった。
【００２９】出発原料３−ブロモリファマイシンＳは、
文献に記載のいずれの方法によっても製造することがで
きる（ドイツ特許出願公開Ｎ．２５４８１２８；Ｊ．
Ａ．Ｃ．Ｓ．ｖｏｌ．９８，ｐ．７０６４；ベルギー特
許Ｎ．８７２２９４参照）。
文献に記載のいずれの方法によっても製造することがで
きる（ドイツ特許出願公開Ｎ．２５４８１２８；Ｊ．
Ａ．Ｃ．Ｓ．ｖｏｌ．９８，ｐ．７０６４；ベルギー特
許Ｎ．８７２２９４参照）。
【００３０】同様に、３−ブロモ−２５−脱アセチルリ
ファマイシンＳ（ドイツ特許出願公開Ｎ．２５４８１２
８参照）から出発して、上記の方法に従い、２５−脱ア
セチル−２’−（ジエチルアミノ）リファマイシンＰを
製造することができる。
ファマイシンＳ（ドイツ特許出願公開Ｎ．２５４８１２
８参照）から出発して、上記の方法に従い、２５−脱ア
セチル−２’−（ジエチルアミノ）リファマイシンＰを
製造することができる。
【００３１】２５−脱アセチル−２’−（ジエチルアミ
ノ）リファマイシンＰは、本発明の方法により得たＰ／
ＤＥＡから、そのエタノール溶液を室温にて窒素雰囲気
下で水酸化ナトリウム１０％水溶液を用いて処理するこ
とにより高収率で製造することもできる。加水分解後、
反応混合物を撹拌しながら水中に注ぎ、得られた溶液の
ｐＨをＨＣｌの２０％水溶液で７とする。粗固体生成物
を濾過により回収し、乾燥し、エタノールを用いた結晶
化により精製する。
ノ）リファマイシンＰは、本発明の方法により得たＰ／
ＤＥＡから、そのエタノール溶液を室温にて窒素雰囲気
下で水酸化ナトリウム１０％水溶液を用いて処理するこ
とにより高収率で製造することもできる。加水分解後、
反応混合物を撹拌しながら水中に注ぎ、得られた溶液の
ｐＨをＨＣｌの２０％水溶液で７とする。粗固体生成物
を濾過により回収し、乾燥し、エタノールを用いた結晶
化により精製する。
【００３２】実験 ＨＰＬＣ分析は、すべてＵ．Ｖ．（２５４ｎｍ）検出器
及びＣ．Ｅｒｂａ ＲＰ１８ ５ミクロン１５０ｘ４．
６ｍｍプレパックカラムを備えたＨｅｗｌｅｔｔＰａｃ
ｋａｒｄ ｍｏｄ．１０８２Ｂ装置を用いて行った。
及びＣ．Ｅｒｂａ ＲＰ１８ ５ミクロン１５０ｘ４．
６ｍｍプレパックカラムを備えたＨｅｗｌｅｔｔＰａｃ
ｋａｒｄ ｍｏｄ．１０８２Ｂ装置を用いて行った。
【００３３】移動層は： Ａ）ＮａＨ2ＰＯ4／ＣＨ3ＣＮ９５：５（ｖ／ｖ）の
０．０２５Ｍ水溶液 ｂ）ＮａＨ2ＰＯ4／ＣＨ3ＣＮ２５：７５（ｖ／ｖ）の
０．０２５Ｍ水溶液 記録されたクロマトグラムは、すべて流量１．３ｍｌ／
分にて、（Ａ）中５０％の（Ｂ）から（Ａ）中８５％の
（Ｂ）に直線的に変化させながら３５分で溶離させて得
た。
０．０２５Ｍ水溶液 ｂ）ＮａＨ2ＰＯ4／ＣＨ3ＣＮ２５：７５（ｖ／ｖ）の
０．０２５Ｍ水溶液 記録されたクロマトグラムは、すべて流量１．３ｍｌ／
分にて、（Ａ）中５０％の（Ｂ）から（Ａ）中８５％の
（Ｂ）に直線的に変化させながら３５分で溶離させて得
た。
【００３４】ＴＬＣ分離は、Ｍｅｒｃｋからのシリカゲ
ル６０ Ｆ２５４プレコート板を用い、移動層としてＣ
Ｈ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ９：１を用いて得た。
ル６０ Ｆ２５４プレコート板を用い、移動層としてＣ
Ｈ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ９：１を用いて得た。
【００３５】1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｃｋｅ
ｒモデルＡＭ−５００を用いて得、ＣＤＣｌ3溶液中で
ＴＭＳを内部標準として記録した。
ｒモデルＡＭ−５００を用いて得、ＣＤＣｌ3溶液中で
ＴＭＳを内部標準として記録した。
【００３６】ＬＣ−ＭＳ分析は、スプリット−フローＤ
ＬＩプローブ（これもＨｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ
により製造）を経てＨＰ１０９０Ｌ ＨＰＬＣと接続さ
れたＨｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ ５９８５Ｂ質量
分析器により行った。標準条件は次のとおりであった：
イオン源温度２５０℃、イオン源圧力２ｘ１０-4トー
ル、逆相ＨＰＬＣカラム（例えばＨＰＯＤＳ１０ｃｍｘ
４．５ｍｍ，５μｍパッキング）、溶離剤ＣＨ3ＣＮ／
Ｈ2Ｏ（７：３ｖ／ｖ）。流量０．５ｍｌ／分。
ＬＩプローブ（これもＨｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ
により製造）を経てＨＰ１０９０Ｌ ＨＰＬＣと接続さ
れたＨｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ ５９８５Ｂ質量
分析器により行った。標準条件は次のとおりであった：
イオン源温度２５０℃、イオン源圧力２ｘ１０-4トー
ル、逆相ＨＰＬＣカラム（例えばＨＰＯＤＳ１０ｃｍｘ
４．５ｍｍ，５μｍパッキング）、溶離剤ＣＨ3ＣＮ／
Ｈ2Ｏ（７：３ｖ／ｖ）。流量０．５ｍｌ／分。
【００３７】以下の実施例は、単に例として説明するた
めであり、本発明の範囲を制限するものではない。
めであり、本発明の範囲を制限するものではない。
【００３８】
【実施例】実施例１ ２０９８ ｇの３−ブロモリファマイシンＳ（２．８５モ
ル）を撹拌しながら２０℃にて４．６ｌのジメチルホル
ムアミド（ＤＭＦ，ＲＰＥ Ｃ．Ｅｒｂａ）中に溶解
し、４６３ｍｌ（３．３モル）のトリエチルアミン（Ｔ
ＥＡ，ＲＰＥ Ｃ．Ｅｒｂａ）を加えた。１５分後、
２．３ｌのジメチルホルムアミドに４１６ｇの１，１−
ジエチルチオウレア（ＤＥＴＵ，９６％Ａｌｄｒｉｃ
ｈ，３．０２モル）を溶解して形成した溶液を１０分で
滴下した。ＤＥＴＵ／３−ブモリファマイシンのモル比
は１．０６であった。式（ＩＩＩ）の中間化合物の形成
を１時間毎にＴＬＣ及びＨＰＬＣで監視した。
ル）を撹拌しながら２０℃にて４．６ｌのジメチルホル
ムアミド（ＤＭＦ，ＲＰＥ Ｃ．Ｅｒｂａ）中に溶解
し、４６３ｍｌ（３．３モル）のトリエチルアミン（Ｔ
ＥＡ，ＲＰＥ Ｃ．Ｅｒｂａ）を加えた。１５分後、
２．３ｌのジメチルホルムアミドに４１６ｇの１，１−
ジエチルチオウレア（ＤＥＴＵ，９６％Ａｌｄｒｉｃ
ｈ，３．０２モル）を溶解して形成した溶液を１０分で
滴下した。ＤＥＴＵ／３−ブモリファマイシンのモル比
は１．０６であった。式（ＩＩＩ）の中間化合物の形成
を１時間毎にＴＬＣ及びＨＰＬＣで監視した。
【００３９】３時間後、４８０ｍｌの水及び８７０ｍｌ
のＤＭＦに溶解した５０１ｇのアスコルビン酸（９８％
Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、式（ＩＩＩ）の中間化合物を
還元してＰ／ＤＥＡとする。最終反応混合物を、撹拌せ
ずに室温にて１夜（１５時間）放置し、その間に多量の
Ｐ／ＤＥＡの黄色の沈澱が得られた。その後これを撹拌
しながら５５ｌの蒸留水に注ぎ、分離した固体を濾過に
より回収し、約１５ｌの蒸留水で洗浄し、残留ＤＥＴＵ
（室温における水中へのその溶解度は約１．５ｇ／ｌで
ある）を完全に除去し、室温にて真空下で１５時間乾燥
した。
のＤＭＦに溶解した５０１ｇのアスコルビン酸（９８％
Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、式（ＩＩＩ）の中間化合物を
還元してＰ／ＤＥＡとする。最終反応混合物を、撹拌せ
ずに室温にて１夜（１５時間）放置し、その間に多量の
Ｐ／ＤＥＡの黄色の沈澱が得られた。その後これを撹拌
しながら５５ｌの蒸留水に注ぎ、分離した固体を濾過に
より回収し、約１５ｌの蒸留水で洗浄し、残留ＤＥＴＵ
（室温における水中へのその溶解度は約１．５ｇ／ｌで
ある）を完全に除去し、室温にて真空下で１５時間乾燥
した。
【００４０】２７４０ｇの粗Ｐ／ＤＥＡを得た。そのＨ
ＰＬＣ分析は６５％（収率７７％）であった。
ＰＬＣ分析は６５％（収率７７％）であった。
【００４１】１５％のジメチルホルムアミド及び８５％
の水から成る母液はまだ０．８ｇ／ｌの生成物Ｐ／ＤＥ
Ａを含んでいた（全部で４０ｇ）。
の水から成る母液はまだ０．８ｇ／ｌの生成物Ｐ／ＤＥ
Ａを含んでいた（全部で４０ｇ）。
【００４２】同一純度（ＨＰＬＣ６５％）の粗Ｐ／ＤＥ
Ａの異なるバッチを混合し（全部で１０．９７ｋｇ）、
７０ｌの酢酸エチルに懸濁し、懸濁液を５０−６０℃に
ゆっくり温め、完全な溶液を得た。
Ａの異なるバッチを混合し（全部で１０．９７ｋｇ）、
７０ｌの酢酸エチルに懸濁し、懸濁液を５０−６０℃に
ゆっくり温め、完全な溶液を得た。
【００４３】その後溶媒のほとんどを、５０℃における
真空下の蒸留により除去した（最初の体積の約１／４ま
で）。１０−１５℃に冷却後、固体を濾過し、フィルタ
ー上で３ｌの冷酢酸エチルを用いて洗浄し、室温及び２
０ｍｍＨｇにて４８時間乾燥し、７．１４０Ｋｇの純粋
なＰ／ＤＥＡを得た。
真空下の蒸留により除去した（最初の体積の約１／４ま
で）。１０−１５℃に冷却後、固体を濾過し、フィルタ
ー上で３ｌの冷酢酸エチルを用いて洗浄し、室温及び２
０ｍｍＨｇにて４８時間乾燥し、７．１４０Ｋｇの純粋
なＰ／ＤＥＡを得た。
【００４４】そのＨＰＬＣ分析は９６−９７％、含水量
（Ｋ．Ｆ．）は１．４％、及び残留溶媒は１．３％であ
った。全収率は７５％であった。
（Ｋ．Ｆ．）は１．４％、及び残留溶媒は１．３％であ
った。全収率は７５％であった。
【００４５】母液（２３ｌ）はまだ８．７ｇ／ｌの生成
物を含んでいた（全部で２００ｇ、２．８％）。
物を含んでいた（全部で２００ｇ、２．８％）。
【００４６】式（ＩＩＩ）においてＲがアセチルである
中間化合物は、ジメチルホルムアミド中で非常に安定で
あり、実験室の試みによりそれが少量単離され、クロマ
トグラフィーカラムにより精製し、1Ｈ−ＮＭＲ（表
Ｉ）及び質量スペクトル（Ｍ＋２＝８０９，供給源にお
ける還元による）による特性化を行い、リファマイシン
１，２−キノンイミン構造（ＩＩＩ）が示唆された。
中間化合物は、ジメチルホルムアミド中で非常に安定で
あり、実験室の試みによりそれが少量単離され、クロマ
トグラフィーカラムにより精製し、1Ｈ−ＮＭＲ（表
Ｉ）及び質量スペクトル（Ｍ＋２＝８０９，供給源にお
ける還元による）による特性化を行い、リファマイシン
１，２−キノンイミン構造（ＩＩＩ）が示唆された。
【００４７】
【表１】表Ｉ 1 Ｈ−ＮＭＲデータ（ＣＤＣｌ3中；ＴＭＳ内部標準、δ
０．００ｐｐｍ） （1Ｈ，δｐｐｍ） スペクトルは、リファマイシンＳの典型的ＮＭＲパター
ンを示す。属性はおよそ以下の通りである：０．１５８
（ｄ，３４−ＣＨ3），０．４８３（ｄ，３３−Ｃ
Ｈ3），０．９５６（ｄ，３１−ＣＨ3），１．０１
（ｄ，３２−ＣＨ3），１．２７（ｍ，２６−Ｈ），
１．３５（ｍ，２ＣＨ3−ＣＨ2），１．４１（ｍ，２４
−Ｈ），１．６６（ｄ，２２−Ｈ），１．７１（ｓ，１
３−ＣＨ3），２．０８（ｓ，３６−ＣＨ3），２．２１
（ｓ，３０−ＣＨ3），２．２２（ｓ，１４−ＣＨ3），
２．３３（ｍ，２０−Ｈ），３．０１（ｄｄ，２３−
Ｈ），３．１（ｓ，３７−ＣＨ3），３．１８（ｄ，２
１−Ｈ），３．５５（ｄ，２７−Ｈ），３．７（ｍ，２
ＣＨ3−ＣＨ2），４．８（ｄ，２５−Ｈ），５．２５
（ｄｄ，２８−Ｈ），６．２１（ｄ，２９−Ｈ），６．
４（ｄｄ，１９−Ｈ），６．５７（ｄ，１７−Ｈ），
６．６５（ｄｄ，１８−Ｈ） ─────────────────────────
─────────────────────────
──────────────────────中間化
合物（ＩＩＩ）の構造も実験室の試みにより確認した。
０．００ｐｐｍ） （1Ｈ，δｐｐｍ） スペクトルは、リファマイシンＳの典型的ＮＭＲパター
ンを示す。属性はおよそ以下の通りである：０．１５８
（ｄ，３４−ＣＨ3），０．４８３（ｄ，３３−Ｃ
Ｈ3），０．９５６（ｄ，３１−ＣＨ3），１．０１
（ｄ，３２−ＣＨ3），１．２７（ｍ，２６−Ｈ），
１．３５（ｍ，２ＣＨ3−ＣＨ2），１．４１（ｍ，２４
−Ｈ），１．６６（ｄ，２２−Ｈ），１．７１（ｓ，１
３−ＣＨ3），２．０８（ｓ，３６−ＣＨ3），２．２１
（ｓ，３０−ＣＨ3），２．２２（ｓ，１４−ＣＨ3），
２．３３（ｍ，２０−Ｈ），３．０１（ｄｄ，２３−
Ｈ），３．１（ｓ，３７−ＣＨ3），３．１８（ｄ，２
１−Ｈ），３．５５（ｄ，２７−Ｈ），３．７（ｍ，２
ＣＨ3−ＣＨ2），４．８（ｄ，２５−Ｈ），５．２５
（ｄｄ，２８−Ｈ），６．２１（ｄ，２９−Ｈ），６．
４（ｄｄ，１９−Ｈ），６．５７（ｄ，１７−Ｈ），
６．６５（ｄｄ，１８−Ｈ） ─────────────────────────
─────────────────────────
──────────────────────中間化
合物（ＩＩＩ）の構造も実験室の試みにより確認した。
【００４８】実際にＰ／ＤＥＡは、ＤＭＦ中室温にてＮ
−ブロモコハク酸イミドにより急速に及び完全に酸化さ
れ、ＴＬＣ上にて暗緑色の極性の低いスポットを与え、
単離して1Ｈ−ＮＭＲ及びＩＲにより１，２−キノンイ
ミン構造を確認した。
−ブロモコハク酸イミドにより急速に及び完全に酸化さ
れ、ＴＬＣ上にて暗緑色の極性の低いスポットを与え、
単離して1Ｈ−ＮＭＲ及びＩＲにより１，２−キノンイ
ミン構造を確認した。
【００４９】空気でさえＰ／ＤＥＡをこの酸化誘導体に
転化することができる。
転化することができる。
【００５０】他の実験室における試みにおいて、Ｐ／Ｄ
ＥＡの試料をシリカゲル薄層プレートにかけ、展開せず
にフード下の空気中で６０時間放置した。その後最初の
黄色のスポットが完全に緑のスポットに変ったのが観察
された。通常の溶媒混合物を用いた展開の後、板上に２
個の暗緑色のスポットが見られた。上のスポットが式
（ＩＩＩ）の１，２−キノンイミン中間体に対応する。
ＥＡの試料をシリカゲル薄層プレートにかけ、展開せず
にフード下の空気中で６０時間放置した。その後最初の
黄色のスポットが完全に緑のスポットに変ったのが観察
された。通常の溶媒混合物を用いた展開の後、板上に２
個の暗緑色のスポットが見られた。上のスポットが式
（ＩＩＩ）の１，２−キノンイミン中間体に対応する。
【００５１】実施例２ 本発明の方法に従い製造した純粋なＰ／ＤＥＡ３０ｇ
を、温度計、撹拌機及び冷却器を備えた１ｌの４つ口丸
底フラスコ中で３００ｍｌの９５％エチルアルコールに
溶解した。
を、温度計、撹拌機及び冷却器を備えた１ｌの４つ口丸
底フラスコ中で３００ｍｌの９５％エチルアルコールに
溶解した。
【００５２】酸素を完全に除去し、窒素で不活性雰囲気
を形成した後、８０ｍｌの水酸化ナトリウム１０％水溶
液を撹拌しながら加えた。
を形成した後、８０ｍｌの水酸化ナトリウム１０％水溶
液を撹拌しながら加えた。
【００５３】さらに４時間、室温にて撹拌を続け、加水
分解を１時間毎にＴＬＣ分析により監視した。
分解を１時間毎にＴＬＣ分析により監視した。
【００５４】この後、反応混合物を撹拌しながら２ｌの
蒸留水中に注ぎ、塩酸の２０％水溶液にてｐＨを６．９
にした。析出した黄色固体を濾過し、フィルター上で５
０ｍｌの蒸留水で洗浄した。
蒸留水中に注ぎ、塩酸の２０％水溶液にてｐＨを６．９
にした。析出した黄色固体を濾過し、フィルター上で５
０ｍｌの蒸留水で洗浄した。
【００５５】室温にて１５時間乾燥した後、２５ｇの粗
生成物を得た（収率８７．１％）。母液は１ｇ／ｌ以下
の生成物を含んでいた。
生成物を得た（収率８７．１％）。母液は１ｇ／ｌ以下
の生成物を含んでいた。
【００５６】２５ｇの粗生成物を６００ｍｌの９５％エ
チルアルコールに懸濁し、６０℃に穏やかに加熱した。
溶液を濾過し、回転蒸発器中で残留体積が３５０ｍｌと
なるまで濃縮した。５℃にて冷却後、分離した固体を濾
過し、フィルター上で５０ｍｌの同一の溶媒にて洗浄
し、真空下、４０℃にて１５時間乾燥した。
チルアルコールに懸濁し、６０℃に穏やかに加熱した。
溶液を濾過し、回転蒸発器中で残留体積が３５０ｍｌと
なるまで濃縮した。５℃にて冷却後、分離した固体を濾
過し、フィルター上で５０ｍｌの同一の溶媒にて洗浄
し、真空下、４０℃にて１５時間乾燥した。
【００５７】１４．５ｇの、純度が９６％の橙赤色の固
体を、融点２１４−２１６℃にて得た（収率６４．５
％）。
体を、融点２１４−２１６℃にて得た（収率６４．５
％）。
【００５８】さらに濃縮した後、母液は純度が９４％の
生成物の第２の収穫を５ｇ与えた（合計収率８６．１
％）。全収率は７５．６％であった。
生成物の第２の収穫を５ｇ与えた（合計収率８６．１
％）。全収率は７５．６％であった。
【００５９】本発明の主たる特徴及び態様は以下の通り
である。
である。
【００６０】１．式ＩにおいてＲがアセチル又は水素で
ある２’−（ジエチルアミノ）リファマイシンＰ（Ｐ／
ＤＥＡ）又はその２５−脱アセチル誘導体の製造法にお
いて：
ある２’−（ジエチルアミノ）リファマイシンＰ（Ｐ／
ＤＥＡ）又はその２５−脱アセチル誘導体の製造法にお
いて：
【００６１】
【化５】
【００６２】３−ブロモリファマイシンＳをジメチルホ
ルムアミド中、臭化水素酸受容体の存在下で１，１−ジ
エチルチオウレアと反応させ、式ＩＩＩにおいてＲが上
記と同義である緑色の１，２−キノンイミン中間体を
得：
ルムアミド中、臭化水素酸受容体の存在下で１，１−ジ
エチルチオウレアと反応させ、式ＩＩＩにおいてＲが上
記と同義である緑色の１，２−キノンイミン中間体を
得：
【００６３】
【化６】
【００６４】それを単離することなく穏やかな還元剤に
より還元することを特徴とする方法。２．第１項に記載
の方法において、１，１−ジエチルチオウレアを、３−
ブロモリファマイシンＳ１モル当たり１．０３−１．１
０のモル比で使用することを特徴とする方法。
より還元することを特徴とする方法。２．第１項に記載
の方法において、１，１−ジエチルチオウレアを、３−
ブロモリファマイシンＳ１モル当たり１．０３−１．１
０のモル比で使用することを特徴とする方法。
【００６５】３．第１−２項のいずれかに記載の方法に
おいて、好ましくは臭化水素酸受容体を第３アミン、好
ましくはトリアルキルアミン、炭素部分が任意に１個又
は２個の（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基に置換されたピリジ
ン、キノリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペ
リジン、最も好ましくは（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミン、
例えばトリメチルアミン、メチルジエチルアミン、トリ
エチルアミン、メチルジブチルアミンから選ぶことを特
徴とする方法。
おいて、好ましくは臭化水素酸受容体を第３アミン、好
ましくはトリアルキルアミン、炭素部分が任意に１個又
は２個の（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基に置換されたピリジ
ン、キノリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペ
リジン、最も好ましくは（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミン、
例えばトリメチルアミン、メチルジエチルアミン、トリ
エチルアミン、メチルジブチルアミンから選ぶことを特
徴とする方法。
【００６６】４．第１−３項のいずれかに記載の方法に
おいて、反応温度を０℃−５０℃、好ましくは１８℃−
２５℃の範囲で変えることができることを特徴とする方
法。５．第１−４項のいずれかに記載の方法において、
穏やかな還元剤がアスコルビン酸、重亜硫酸ナトリウム
又はピロ亜硫酸ナトリウムであることを特徴とする方
法。
おいて、反応温度を０℃−５０℃、好ましくは１８℃−
２５℃の範囲で変えることができることを特徴とする方
法。５．第１−４項のいずれかに記載の方法において、
穏やかな還元剤がアスコルビン酸、重亜硫酸ナトリウム
又はピロ亜硫酸ナトリウムであることを特徴とする方
法。
【００６７】６．第１−５項のいずれかに記載の方法に
おいて、穏やかな還元剤がアスコルビン酸であることを
特徴とする方法。
おいて、穏やかな還元剤がアスコルビン酸であることを
特徴とする方法。
【００６８】７．第１−６項のいずれかに記載の方法に
おいて、穏やかな還元剤、好ましくはアスコルビン酸を
１，２−キノンイミン中間体（ＩＩＩ）を含むジメチル
ホルムアミド反応溶液に、出発３−ブロモリファマイシ
ンＳと大体等当量で、好ましくはジメチルホルムアミド
と水の混合物に溶解して加えることを特徴とする方法。
おいて、穏やかな還元剤、好ましくはアスコルビン酸を
１，２−キノンイミン中間体（ＩＩＩ）を含むジメチル
ホルムアミド反応溶液に、出発３−ブロモリファマイシ
ンＳと大体等当量で、好ましくはジメチルホルムアミド
と水の混合物に溶解して加えることを特徴とする方法。
【００６９】８．第１−７項のいずれかに記載の方法に
おいて、（ＩＩＩ）及び還元剤、好ましくはアスコルビ
ン酸を含む最終反応混合物を室温にて１夜放置すること
により、１，２−キノンイミン中間体（ＩＩＩ）の還元
を完結することを特徴とする方法。
おいて、（ＩＩＩ）及び還元剤、好ましくはアスコルビ
ン酸を含む最終反応混合物を室温にて１夜放置すること
により、１，２−キノンイミン中間体（ＩＩＩ）の還元
を完結することを特徴とする方法。
【００７０】９．第１−８項のいずれかに記載の方法に
おいて、粗Ｐ／ＤＥＡを含む反応混合物を水中に注ぎ、
濾過により回収し、酢酸エチルから結晶化することを特
徴とする方法。
おいて、粗Ｐ／ＤＥＡを含む反応混合物を水中に注ぎ、
濾過により回収し、酢酸エチルから結晶化することを特
徴とする方法。
【００７１】１０．式（ＩＩＩ）においてＲがアセチル
であることを特徴とする１，２−キノンイミン中間体：
であることを特徴とする１，２−キノンイミン中間体：
【００７２】
【化７】
【００７３】１１．第１０項に記載の１，２−キノンイ
ミンの製造法において、ジメチルホルムアミド中、臭化
水素酸受容体の存在下における３−ブロモリファマイシ
ンＳの反応を含むことを特徴とする方法。
ミンの製造法において、ジメチルホルムアミド中、臭化
水素酸受容体の存在下における３−ブロモリファマイシ
ンＳの反応を含むことを特徴とする方法。
【００７４】１２．２５−脱アセチルＰ／ＤＥＡの製造
法において、本発明の方法に従って製造したＰ／ＤＥＡ
の、アルコール性溶媒中、穏やかなアルカリ性試薬、例
えば重炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム水溶液、有機
塩基を用いた、窒素雰囲気下、室温における加水分解を
含むことを特徴とする方法。
法において、本発明の方法に従って製造したＰ／ＤＥＡ
の、アルコール性溶媒中、穏やかなアルカリ性試薬、例
えば重炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム水溶液、有機
塩基を用いた、窒素雰囲気下、室温における加水分解を
含むことを特徴とする方法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭53−147098（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 513/18 A61K 31/429 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (4)
- 【請求項１】 下記式ＩにおいてＲがアセチル又は水素
である２’−（ジエチルアミノ）リファマイシンＰ（Ｐ
／ＤＥＡ）又はその２５−脱アセチル誘導体の製造法に
おいて： 【化１】 ３−ブロモリファマイシンＳをジメチルホルムアミド
中、臭化水素酸受容体の存在下で１，１−ジエチルチオ
ウレアと反応させ、下記式ＩＩＩにおいてＲが上記と同
義である緑色の１，２−キノンイミン中間体を得： 【化２】 それを単離することなく重亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫
酸ナトリウム及びアスコルビン酸からなる群より選ばれ
る還元剤により還元することを特徴とする方法。 - 【請求項２】 臭化水素酸受容体が第三級アミンである
請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 １，２−キノンイミン中間体（ＩＩＩ）
の還元が、該中間体（ＩＩＩ）及び還元剤としてのアス
コルビン酸を含有する反応混合物を室温にて一夜放置す
ることにより行われる請求項１又は２記載の方法。 - 【請求項４】 式（ＩＩＩ）： （上式中、Ｒはアセチル基である）で表される１，２−
キノンイミン中間体。
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|---|---|---|---|
| GB91101037.9 | 1991-01-28 | ||
| EP91101037 | 1991-01-28 |
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|---|---|
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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| GB1523199A (en) * | 1976-05-28 | 1978-08-31 | Lepetit Spa | Rifamycin sv derivatives |
| GB1523198A (en) * | 1976-05-28 | 1978-08-31 | Lepetit Spa | Thiazolo-rifamycin derivatives |
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| IT1090759B (it) * | 1977-11-29 | 1985-06-26 | Alfa Farmaceutici Spa | Procedimento per la preparazione di 3 iodio e 3 bromo rifamicina s |
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