JP2820209B2 - 創傷治癒のためのコラーゲンマトリックスおよびその生産方法 - Google Patents

創傷治癒のためのコラーゲンマトリックスおよびその生産方法

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Description

【発明の詳細な説明】 説明 技術分野 本発明は、コラーゲン化学および創傷移植片の分野に
関する。特に、創傷治癒移植片および生物活性剤を投与
するための徐放性貯蔵剤として有用であるコラーゲンの
固体マトリックスおよびその生産方法に関する。
背景 創傷治癒移植片は、創傷部分に付着し、適合する能力
を有していなければならない。理想的には、治癒を速め
るために、表皮の再生、繊維芽細胞、内皮細胞および創
傷治癒調節細胞の創傷部分への蓄積（例えば、結合組織
の沈着および血管形成の促進）を容易にしなければなら
ない。所定の移植片がこれらの目的と一致し得るか否か
は、化学組成物および移植片の物理的特性を反映する。
結合組織の主要なタンパクであるコラーゲンは、以前
から、治療材料に使用されてきた。外因性コラーゲンを
実質的に非免疫性にするための方法が得られる。米国特
許第4,412,947号は、弱酸性有機水溶液中で、天然コラ
ーゲンの分散液を凍結乾燥することによって生産された
0.005から0.0065g/cm3の密度を有する吸収性治療材料を
開示している。酸性溶液から生産されたこのような治療
材料は、典型的に低い吸収性および細胞の内増殖（ingr
owth）を最適にしない孔サイズを有する、しっかりと編
み込まれた繊維からなる。
PCT出願第85/04413号は、架橋剤を加えることによっ
てコラーゲンが架橋される前後に脱水されるコラーゲン
の分散液または溶液から形成される、カルボジイミドま
たはサクシイミジルエステルで架橋されたコラーゲンス
ポンジを開示する。このように形成されたコラーゲンス
ポンジは、凍結乾燥された酸性溶液から形成されるもの
と同様の欠点を有する。
コラーゲンスポンジを開示する他の参考文献は、米国
特許第3,742,955号、第3,743,295号、第3,810,473号、
第4,515,637号および第4,578,067号である。
本発明は、生体適合性、生分解性であり、結合組織沈
着、血管形成、表皮の再生および繊維増殖を促進できる
コラーゲン移植片を提供することに向けられている。本
発明の他の局面は、生物活性剤の徐放性放出に有用なコ
ラーゲンマトリックスを提供することに向けられてい
る。
発明の開示 本発明は、創傷治癒マトリックスとして有用な新しい
コラーゲン移植片およびこの移植片を生産する方法を包
含する。
これらのコラーゲン移植片は、コラーゲンが生体適合
性、生分解性であり、実質的に非発熱性で、繊維状をな
し、化学的に架橋されず、ならびに0.01から0.3g/cm3ま
での密度および約80％の孔が細胞の内増殖をさせるのに
十分なサイズである孔群を有することに特徴付けられ
る。
創傷治癒移植片はまた、ヘパリンまたは他のグリコサ
ミノグリカン、細胞外マトリックスタンパク、抗生物質
および表皮増殖因子（EGF）、増殖因子由来の血小板（P
DGF）、繊維芽細胞増殖因子（FGF）、結合組織活性化ペ
プチド（CTAP）、形質転換増殖因子（TGF）等の増殖因
子のような生物活性添加物を徐放的に放出する有効な媒
体としても作用する。創傷治癒の現在好適な実施態様
は、酸性繊維芽細胞増殖因子（aFGF）および形質転換増
殖因子β（TGF−Ｂ）を、効果的に共力するような量で
含む。このような生物活性因子を有効的に放出するため
に、本発明の移植片はまた、腫瘍細胞増殖阻止（oncost
asis）、免疫調節、骨形成および造血においても有用で
ある。予防剤、抗生微生物または染料のような非生物活
性剤を、移植片に組み込むことも可能である。
以下の工程を包含する移植片を生産するための方法： ａ）コラーゲンの酸性水溶液を提供すること； ｂ）該溶液のpHを高めることによって該溶液からコラー
ゲンを沈澱させ、沈澱したコラーゲン繊維の均一な分散
液を形成すること； ｃ）該分散液を所望の厚さにキャストすること； ｄ）該キャストした分散液を、−20℃未満の温度でフラ
ッシュ凍結すること；および ｅ）該凍結したキャスト分散液を凍結乾燥させて実質的
に湿気を含まないコラーゲンのマトリックスを形成する
こと。
必要に応じて、この均一な分散液に対して、生物活性
添加物が、上記工程（ｂ）においてまたは工程（ｂ）の
直後に、加えられ得る。また、乾燥した移植片を生物活
性剤を含む溶液中に浸漬するか、あるいは滅菌ピペット
またはドロッパを使用して、乾燥した移植片に生物活性
剤を含む溶液を滴下することが可能である。
本発明のその他の局面は、上記工程に加えて、移植片
を圧縮して上記範囲内で高密度を有する移植片を形成、
および／または移植片を加熱処理（硬化）してその引っ
張り強度を増加させるような工程を更に含む。
図面の簡単な説明 第１図は、本発明のコラーゲン移植片の特徴構造を示
す走査型電子顕微鏡写真である。
第２図は、本発明の繊維構造を示す透過走査型電子顕
微鏡写真である。
第３図は、実施例９に開示される結果を示す。
発明を実施するための形態 A.コラーゲン移植片の調製 本発明は、開始剤として溶液（CIS）中のコラーゲン
を好適に使用する。ウシの皮膚由来のアテロペプチド型
コラーゲンの酸性溶液は、Collagen Corporation,Palo
Alto,Californiaから、商品名Vitrogen 100で、商業上
入手可能である。この物質は、約2.0のpHで、約3mg/mL
のコラーゲンを含む溶液である。以下に示すように、Vi
trogen 100溶液を濃縮して本発明に使用することが好
ましい。無論、ウシの腱コラーゲン、ヒトコラーゲン等
を含む可溶性のコラーゲンであれば、いずれのコラーゲ
ンでも開始剤として使用され得る。
使用されるコラーゲンは、このコラーゲンと反応して
共有結合を形成する、例えばアルデヒドまたは他の化学
添加物を加えることによっても、化学的に架橋されな
い。所望されるなら、コラーゲンマトリックスは、以下
の説明のように加熱されて、共有結合の形成に影響を及
ぼし得るが、化学架橋剤の添加を必要としない。本発明
から除外される化学架橋剤はまた、ヘパリン等のグリコ
サミノグリカンのようなコラーゲンに対して非共有親和
性を有し得る生物性分子とは区別される。溶液中で共有
結合しない、このような分子は、本発明の範囲内であ
る。
開始溶液中のコラーゲンの濃度は、約２から約75mg/m
Lである。この濃度は、コラーゲン移植片生産物の特性
に役割を果たしている。この範囲内において低濃度であ
ると、水様環境でより迅速に分解する、比較的低い引き
裂き強度を有する生産物が提供される。この範囲内にお
いて高濃度であると、水様環境でゆっくりと分解する、
密度が高く、より強力な移植片が提供される。好適な濃
度は、約４から20mg/mLの範囲である。
コラーゲンの濃度は、必要に応じて、単純な希釈によ
って低濃度に調整され得る。高濃度への調整は、コラー
ゲンの沈澱および高濃度におけるコラーゲンの再分解等
による、コラーゲンを破壊しない方法を使用することに
よってなされ得る。
上記工程において、溶液中のコラーゲンは、アルカリ
緩衝剤等を加えて、再構成した繊維状コラーゲンの相同
な分散液を形成する等、溶液のpHをほぼ中和pHまたはそ
れ以上に高めることによっで沈澱する。通常の緩衝剤
は、無機（例えば、燐酸塩）および有機（例えば、酢酸
塩）緩衝剤を含む。
生産された均一な分散液は、シート状にキャストされ
る。濃度の低いコラーゲン分散液については、分散液を
キャスティング領域に注入するだけでキャスティングが
なされ得る。濃度の高い物質については、均一な層を得
るために、ブレードまたは同様の道具を使用して物質を
平たく延ばすことが有用であり、必要である。キャスト
された分散液の層の厚さは、一般に約１から約20mmの厚
さであり、約２から8mmの厚さが好ましい。
次いで、キャスト層は、迅速または「フラッシュ凍
結」の冷却条件の下で凍結される。この凍結がゆっくり
と段階的に行われると、層中に形成された氷の結晶のサ
イズは大きく、生産した最終生産物の孔のサイズは一定
でない。１つの典型的なフラッシュ凍結方法は、金属表
面のような熱伝導率の高い表面上でキャストし、次い
で、キャスト層から迅速に熱を取り除くために、この熱
伝導率の高い表面を大量の冷却液または他の冷却金属表
面と密着させることを含む。この冷却に使用される温度
は、一般に−40℃未満であり、好ましくは−50℃未満、
更に好ましくは−65℃から−110℃の範囲である。
凍結層は、次いで当該技術分野に既知の方法によって
凍結乾燥される。凍結乾燥温度は、層を溶融させない程
度で、できるだけ高い温度が好ましい。分解されたコラ
ーゲンおよびそれに付随する体液中の塩および緩衝剤を
考慮すると、一般に−５℃が最も高い非溶融温度であ
り、約−25℃から約−10℃の温度が好ましい。一般に、
約−30℃未満の温度では、凍結乾燥が非常にゆっくりと
行われる。凍結乾燥に使用される真空度は様々である。
超高度な真空度は必要ではないが、約0.01トルから約0.
1トルの範囲の絶対圧力が一般に使用される。層を凍結
乾燥させるのに必要な時間は、層の厚さに依存するが、
一般に約４時間から約30時間の範囲の時間が使用され
る。実際に使用される時間は、使用される温度および真
空度に依存する。凍結乾燥後、層は、通常実質的に水を
含まない（すなわち、重量で約25％未満の湿気を含み、
重量で約10％未満の湿気が好ましい）。必要に応じて、
すべての水を除去するために、凍結乾燥後、移植片は乾
燥され得る。
必要に応じて、生産したコラーゲン移植片の特性を変
化させる方法に、更に工程を加えることも可能である。
１つの選択において、この方法は、不活性ガスがキャス
ティング前にコラーゲン分散液と混合される工程を更に
含む。この更に加えられた工程において、不活性ガス
は、ガスを含む半固形の分散液を生産するために粘着性
コラーゲン分散液中で懸濁される。使用される不活性ガ
スのタイプは限定されない。空気は、通常選択されるガ
スであるが、コラーゲンと反応せず、最終生産物中に薬
理学上受け入れられない残基を残さないアルゴン、窒素
またはその他のガスも使用され得る。コラーゲン分散液
に導入されたガスの体積は、分散液の１容量部当り、約
0.33から約３容量部の範囲である。好ましくは、ガスの
体積は、分散液の１容量部当り、約0.5から約２容量部
である。
ガスを分散液に導入する方法は、低せん断方法（low
shear method）でなければならない。高速ブレンダーま
たはミキサーは、コラーゲンの構造を物理的に低下させ
るため、使用されない。適切な混合方法は、ガスを分散
液に吹き込む、散布するまたはポンピングし、２つの相
を共に振り動かし、この２つの相をパドルミキサーでゆ
るやかに混合する等を含む。次いで、上記の導入によっ
て得られたガスを含む半固体の分散液は、上記のように
キャストされ、処理される。
もう１つの選択において、移植片は、密度を高めるた
めに圧縮される。圧縮された移植片は、通常0.05から0.
3g/cm3の範囲内の密度を有し、一方圧縮されていない移
植片は、通常0.01から0.05g/cm3の密度を有する。圧縮
は、シート状の生産物をプレスまたはローラー等に通過
させることによって成し遂げられ、それによって所望の
圧縮度が得られる。圧縮はまた、移植片の厚さを減少さ
せる。
上記方法の他の変形において、複数の層を連続的にキ
ャストし、フラッシュ凍結した後、凍結乾燥および乾燥
によって、多層の生産物が形成され得る。この変形は、
層を共にラミネートすることなく、１層のコラーゲン、
すなわち「皮膚」由来のコラーゲンを移植片の片側また
は両側に沈着するのに有用であり得る。このような皮膚
は、通常、0.1mmから約0.75mmに至るような約１ミリメ
ータ未満の厚さである。典型的な実施態様において、ガ
スを加える前の主要な工程において使用される分散液の
特性を有する、厚さ1mmのコラーゲン分散液の層は、キ
ャストされ、フラッシュ凍結される。その後、懸濁され
たガスを含むまたは含まない繊維状コラーゲンの分散液
は、キャストされ、フラッシュ凍結される。この多層複
合体は、次いで凍結乾燥される。
多層物質を生産する際には、一般に層を個別にキャス
トし、凍結して、次いで複合体全体を一度に凍結乾燥さ
せることが好まれる。層を個別に凍結させる場合と同様
の条件が多層複合体にも使用され得る。凍結乾燥時間お
よび条件は、通常、複合体物質が適用されるごとに蓄積
される。所望されるなら、移植片は、他の生体適合性物
質でラミネートされ得る。上記方法の他の変形におい
て、乾燥（重量で10％未満の湿気）コラーゲン移植片
は、孔のサイズまたは吸収性に悪影響を及ぼすことなく
その強度を増加させるために熱硬化される。硬化は、通
常、60℃から120℃、好ましくは75℃から90℃の範囲の
温度で、大気圧、真空下で行われる。硬化過程中の相対
湿度は、約55％未満に保たれる。硬化は、通常、４時間
から１週間の間で行われ、開放または閉塞コンテナー中
で実施され得る。硬化された移植片の強度時間（以下、
実施例４で定義される）は、移植片の厚さに応じて、通
常約20秒より長く、更に典型的には約50秒より長い。
更にもう１つの選択において、グリコサミノグリカ
ン、生物活性剤および／または非生物活性剤は、フラッ
シュ凍結および凍結乾燥の前にコラーゲン分散液に加え
られる。あるいは、乾燥した移植片は、好適な添加物を
含む溶液中に浸漬され得、あるいは滅菌ピペットまたは
ドロッパを使用して、乾燥した移植片に添加物を含む溶
液を滴下することが可能である。
生物活性剤またはタンパク因子を加えることによっ
て、創傷治癒を促進する創傷治癒マトリックスの能力が
高められる。１つまたはそれ以上の生物活性剤は、肉芽
組織の沈着、血管形成、表皮の再生および繊維増殖を促
進するために導入され得る。更に、これらの因子および
他の因子は、免疫調節剤（局部的にまたは組織的に）、
造血調節剤、骨誘導剤および腫瘍細胞増殖阻止剤（例え
ば、TGF−βは、これらのすべての活性を有するものと
して示されている）に有効であるとことが知られてい
る。本願で使用される生物活性添加物またはタンパク因
子は、天然または合成（組換え）であり得、ヒトまたは
他の哺乳類タイプであり得る。ヒトFGF（酸性または塩
基性形態を含む）、PDGFおよびTGF−βは好ましい。ほ
ぼ同等の量のFGFおよびTGF−Ｂの導入は、肉芽組織の沈
着、血管形成、表皮の再生および繊維増殖を著しく高め
る。本願で使用される生物活性添加物またはタンパク因
子は、天然または合成（組換え）であり得、ヒトまたは
他の哺乳類タイプであり得る。天然源（例えば、下垂
体、脳組織）からaFGFを単離する方法は、K.A.Thomas
ら、Pro Nat Acad Sci USA（1984）81:357−61において
開示されている。血小板からPDGFを単離する方法は、Ra
inerら、J Biol Chem（1982）257:5154によって開示さ
れている。Kellyら、EMBO J（1985）4:3399は、PDGFの
組換え形態を生産する方法を開示している。ヒト源（血
小板および胎盤）からTGF−βを単離する方法は、EPO12
8,849（1984年12月19日）におけるFrolikらによって開
示されている。ウシ源からTGF−β１およびTGF−β２を
単離する方法は、本願で参考のために引用したEPO169,0
16（1986年１月22日）および米国特許第4,774,322号に
よって開示されている。本発明の範囲内の他の因子は、
形質転換増殖因子−α、β−トロンボグロブリン、イン
シュリン様増殖因子（IGFs）、腫瘍壊死因子（TNFs）、
インターロイキン（例えば、IL−１、IL−２等）、コロ
ニー刺激因子（例えば、Ｇ−CSF、GM−CSF、エリスロポ
エチン等）、神経増殖因子（NGF）およびインターフェ
ロン（例えば、IFB−α、IFN−β、IFN−γ等）を制限
なしに含む。分子量の小さいドメインを含む因子の合成
類似体は、それらが天然の分子と実質的に同一タイプの
活性を示す場合には、使用され得る。このような類似体
は、「生物活性剤」、「生物活性物質」および「生物活
性添加物」の用語の範囲内にあると同時に、「FGF」、
「PDGF」および「TGF−β」等の特定因子を示すのに使
用される特定用語の範囲内にあるものとされる。このよ
うな類似体は、合成遺伝子の発現または部位特異性変異
誘発によって変化する遺伝子の発現等の通常の遺伝子工
学技術によって生産され得る。場合によっては、例えば
PDGFに関して、因子は、その天然形態（すなわち、血小
板で）あるいは純粋または部分的に精製された放出物ま
たは抽出物として、組成物中に導入される。あるいは、
因子は、他の汚染物質を大量に含まない実質的に純粋な
形態で導入され得る。
本願で使用される用語「TGF−Ｂ」は、TGF−B1、TGF
−B2、TGF−Ｂ活性を有しかつ少なくとも70％の相同性
を有するその他のタンパク因子およびその混合物をさし
ていう。TGF−Ｂは、天然源から得られるか、または組
換え方法によって調製され得る。また、実質的なTGF−
Ｂ活性が保持される限りにおいて、１つまたはそれ以上
のアミノ酸が置換または欠失される、TGF−Ｂの変異タ
ンパクを調製することも可能である。TGF−B2は、現在
好適である。用語「FGF」は、酸性および塩基性繊維芽
細胞増殖因子をさしていう。酸性FGF（aFGF）はまた、
当該技術分野において、内皮細胞増殖因子、眼球由来の
増殖因子II、ヘパリン結合増殖因子−α、網膜由来の増
殖因子、アストログリア増殖因子１およびプロスタトロ
ピンとして知られる。塩基性FGF（bFGF）はまた、眼球
由来の増殖因子Ｉ、ヘパリン結合増殖因子β、アストロ
グリア増殖因子２、軟骨由来の増殖因子および軟骨肉腫
由来の増殖因子として知られる。本願で使用されるよう
に、「aFGF」は、適切な種から得られるまたは組換え法
によって生産されるaFGFを含む。また、実質的なaFGF活
性が保持される限りにおいて、１つまたはそれ以上のア
ミノ酸が置換または欠失される。aFGFの変異タンパクを
調製することも可能である。組換えヒトaFGFは、現在好
ましい。bFGFに関連するタンパクもまた、bFGFおよびaF
GFの混合物またはその誘導体と同様に含まれる。
因子の「免疫を調節し得る量」とは、被検体の免疫組
織に対する明示的な影響力を示すのに十分な特定因子の
量である。通常、免疫調節は、臓器移植に次ぐ、または
自己免疫病（例えば、狼瘡、自己免疫関節炎、自己免疫
糖尿病等）の治療のための免疫システムを抑制するため
に使用される。例えば、臓器移植を行う場合に、免疫シ
ステムによる移植臓器の拒絶を抑制するために、免疫調
節可能な量の免疫抑制対生物性増殖因子を注入した本発
明のマトリックスを部位に配置し得た。あるいは、免疫
調節は、例えば、癌または重い感染の治療における免疫
システムの効力を（例えば、TNF、IFN等の投与によっ
て）向上させ得る。
「腫瘍細胞増殖阻止に有効な量」とは、選択された因
子に敏感な腫瘍細胞を有する被検体において、腫瘍細胞
増殖を阻止することができる増殖因子の量である。例え
ば、多くの非骨髄性癌腫は、TGF−β、特に本願で参考
のために引用した米国特許第4,816,442号に開示される
ようなTGF−β２による治療に敏感である。
「造血を調節する量」とは、血液細胞の生産および／
または成熟を促進または阻止する増殖因子の量である。
例えば、エリスロポエチンは、既知の投薬で活性を高め
ることが知られており、一方TGF−βは、阻止効力を示
す。
生物性増殖因子の「骨誘導量」とは、測定可能な骨の
成長増加または骨の成長率の原因となるかまたはそれら
に貢献する量である。
組成物中に含まれる因子の量は、関連する特定因子、
その特異活性、処理される条件のタイプ、被検体の年齢
および条件ならびに条件の厳密性に依存する。例えば、
腺癌を（例えば、腫瘍の手術切除後で縫い合わせる前の
傷口に、TGF−βを含むマトリックスを適用することに
よって）治療する場合には、単に（外傷または手術工程
による）傷口の治癒を促進させる場合に比べて、TGF−
βをより多く投与する必要がある。多くの場合、因子
は、治療される表面積に基づいて0.07から約200μg/cm2
の範囲内の量でそれぞれ存在する。より好ましい範囲
は、約0.5から30μg/cm2、特に約3.0から約18μg/cm2で
ある。
分散液にヘパリンを加えることによって、移植片の孔
のサイズが影響されることが発見されている。ヘパリン
を加えると、フラッシュ凍結前の分散液におけるヘパリ
ンの濃度は、通常５と300μg/mLの間である。「ヘパリ
ンの有効量」とは、最終生産物マトリックス内において
所望の孔のサイズを提供する量である。
B.コラーゲン移植片の特性 本発明のコラーゲン移植片は，非常に密接で，繊細な
繊維構造により，特性付けられるコラーゲン繊維の合着
の不織体である。第２図は，典型的な繊維状の生産物の
透過型電子顕微鏡写真で，その繊維構造を示したもので
ある。この構造は，本質的には，一様な直径の環状横断
面繊維である繊維から成ることにより，さらに，特性付
けられる。これらの繊維の平均直径は，一般的には，約
50nmから約200nmまでであり，より一般的には，約100nm
から約150nmまでである。この移植片の他の特性は，か
さ密度を,0.01g/cm3から0.3g/cm3の範囲内に有すること
である。
この移植片のさらに他の特性は，移植片の孔の約80％
が，細胞内殖を可能にするのに充分な大きさであること
である。この点については，孔集団の少なくとも約80％
が，直径35ミクロン以上であり，好ましくは，直径50ミ
クロンから250ミクロンである。
熱処理された移植片の約１〜２％が，酸性溶液に可溶
性であるのに対し，熱処理されていない移植片の25％以
上が，可溶性である。
繊維状移植片は，一般的には，約2mmから約8mmまでの
厚さであり，かつ，創傷治癒マトリックス，外科手術の
包帯材，および火傷の包帯材等として有用である。本発
明の移植片は，結合組織の付着，血管形成，再上皮形
成，および組織の繊維増殖の治療あるいは促進を，増殖
因子を追加しなくても，可能にし，かつ，促進するのに
必要な特性を有するマトリックスを提供する。傷の治療
で使用される移植片の量は，典型的には，傷を十分に覆
うように，移植物質の厚さにより決定される厚さ（典型
的には,1〜8mm）で，選択される。移植片は，びったり
とふさぐように形作るように，容易に切断され得る。例
えば，腫瘍あるいはシストの切除により，空隙が作られ
る場合，移植片の材料は，湿らされ，作られた空隙に詰
められ得る。
前に示したように，移植片は，生分解性であり，か
つ，製薬的に活性（生物活性）の物質ための持続性導出
賦形剤として，あるいは移植片への他の賦形剤として役
立つ。これらの添加剤は，移植片が形成されてから，例
えば，凍結乾燥の後，移植片に付加され得る，あるい
は，キャスト液にとり込まれ得る。例えば,TGF−β1,TG
F−β2,PDGF−AA,PDGF−AB,PDGF−BB,EGF,酸性FGF,塩基
性FGF,TGF−α，結合組織活性ペプチド，βトロンボグ
ロブリン，インシュリン様成長因子，腫瘍壊死因子，イ
ンターロイキン，コロニー刺激因子，エリスロポエチ
ン，神経発育因子，およびインターフェロン等のような
組織増殖因子を，有利に，取り込み得る。とり込みのた
めの、現在好ましい因子は,TGF−β（β１および／また
はβ２）および酸性FGFである。このような剤形でのコ
ラーゲン移植片は，取り込まれた添加剤を長期間に渡
り，投与部位に放出する。
コラーゲン移植片が活性物質をある期間に渡り導出す
る能力は，本発明の重要な局面である。活性物質を有す
る創傷治癒のマトリックスは，活性物質だけよりも，よ
り良好な創傷治癒の反応を引き起こす。この反応は，傷
の肉芽組織の付着，再上皮形成，および血管分布の持続
性を含み，最終的には，創傷治癒を完成させる。本発明
のマトリックスは，活性物質だけをしばしば投与するこ
と（繰り返し注射することによるような）に対して，い
くつかの有利な点を提供する。これらの有利な点は，次
のことを含む。すなわち，（１）各々の投与に続いてあ
る期間，治療部位での活性物質を維持する能力，（２）
外科医にとり，最善のハンドリング性，（３）患者にと
り精神的衝撃の減少（例えば，毎日の，あるいはそれ以
上の治療の代わりに週１〜３回の治療），および（４）
患者にとり治療費の軽減，を含む。さらに，これらのマ
トリックスのコラーゲン組成物は，宿主組織と同様の環
境を提供し，創傷治癒の反応を促進し，かつ，マトリッ
クスは，時がたつと分解するので，宿主組織により置換
される。
C.実施例 本発明を，次の実施例により，さらに説明する。これ
らの実施例は，本発明の実施をより詳細に説明するため
にだけ，提供され，本発明の範囲を制限するものとし
て，解釈されるべきではない。
実施例１ （コラーゲン移植片の調製） 創傷治癒のためのマトリックスとしての使用に適した
コラーゲン移植片は，次のように調製される： 約3mg/mLの濃度を有する水溶液中の流動性粘性Vitrog
ent 100のコラーゲンの９部を,0.2M Na2HPO4/0.09M Na
OH,pH11.2緩衝液1.0容量部を加えることにより沈澱させ
た。この緩衝液中の塩基の量は,Vitrogen 100溶液中の
酸を中和するように選ばれる。沈澱は，室温で実施され
る。形成された沈澱物は，遠心分離により採取され，次
に，均質化され，均質な分散液を生じる。それから，ホ
モジェネートの中のタンパクの濃度が決定され,40〜70m
g/mLであることがわかる。ホモジェネートの一部を希釈
して，コラーゲン濃度が0.02M Na2HPO4/0.13M NaCl,pH
7.4の中5mg/mLとする。
ホモジェネートを約5mmの厚さに金属シートに広げ
る。次に，この金属シートを,1時間，−80℃の冷却器の
中に入れる。このような条件下では，この層は非常に急
速に凍結するため，この時間は，おそらく，必要以上に
長い。
このように形成された固形層を，凍結乾燥器の中に入
れ，約−20℃に暖まるまで放置し，この間約0.01mm Hg
の真空度に吸引する。置する。これを，約25wt％未満の
湿度になるまで,24時間続ける。
次に，凍結乾燥させた層を,15〜20℃に暖まるまで放
置し，真空中で約８時間乾燥させ，残存する遊離の水分
を取り除く。この移植片は，繊維で一様な繊維状の構造
を有し，非常に高密度で，密着性を有し，かつ，破れに
くい。この移植片は，創傷治癒の移植片として，あるい
は火傷の包帯材等として，有用である。
実施例２ （空気を用いた移植片の調製） 実施例１の工程の１ヶ所を変化させて繰り返す。多量
のホモジェネートを，チェンバーの中に入れ，その容積
の10分の１の空気を含む第二のチェンバーに連結する。
この空気をホモジェネートに，注入する。空気の全容積
が，ホモジェネート中にとり込まれて半固形の分散液中
にガスを保有するようになるまで,2つの相を，ゆるやか
に，チェンバーからチェンバーへ送り込む。分散液は，
さらに，実施例１のように処理され，繊維状のコラーゲ
ンの固形の移植片を生じる。この移植片は，実施例１で
調製されたマトリックスよりも，より密度が低く，か
つ，引裂かれやすい。この移植片は，定量的には，測定
されていないが，定質的には，実施例１の移植片よりも
強くない。すなわち，この移植片は，引裂き抵抗力がよ
り低い。また，この移植片は，実施例１の移植片程，堅
くない。この移植片は，創傷治癒のためのマトリックス
として，有用である。
実施例３ （圧縮移植片の調製） 実施例１あるいは２のいずれかにより，調製されて得
られた移植片を，さらに，各々の移植片を，ローラープ
レスに通して処理し，各々の層を約1mmの一様な厚さに
圧縮する。圧縮移植片は，より密度が高く，引裂き抵抗
性がより高い。圧縮移植片は，長期間の創傷のための保
護カバーとして有用であり，また，創傷治癒のための環
境を提供をする。
実施例４ （コラーゲン／ヘパリン移植片の調製） 医用グレードヘパリンを,0.2M Na2HPO4緩衝液（pH7.
8）中に溶解させ,500〜1500μg/mLの濃度にした。この
ヘパリン溶液を,7.5mg/mL繊維状コラーゲンを含むこと
以外は実施例１と同様に調製されたコラーゲン分散液に
加え,100μg/mLヘパリンおよび５μg/mLヘパリンを含む
分散液を提供する。次に，この分散液を実施例１のよう
にフラッシュ凍結させ凍結乾燥させる。得られたコラー
ゲン−ヘパリン移植片を，真空乾燥器の中に入れ，室温
であるいは80℃で,24時間加熱硬化させる。試験を,3回
同様に実施する。
硬化した移植片の強度は，懸垂分銅で引っ張ることに
より，湿ったスポンジの断裂強度を決定する張力試験を
用いて，測定される。移植片の乾燥試料を,2×１cm2片
に切り,Permabond 910接着剤を使って，プラスチック
アンカープレートに接着する。移植片を，リン酸緩衝化
生理食塩水で湿らせ，プラスチック板の一端を，固定板
にとめて固定する。固定試料に、20gの懸垂分銅で応力
を加える。移植片を引き裂く時間は，秒で測定した。こ
の時間は，「強度時間」（“strength time"）と呼ばれ
る。試験の結果を下記の表Ｉに示す。
表１の結果は，移植片の引き裂き強度が，加熱硬化に
より高められ得ることを示す。
硬化コラーゲン−ヘパリン移植片の孔の大きさは，光
学顕微鏡を使って測定した。孔の大きさの結果を，下記
の表２に示す。
孔の大きさはミクロンで示されている；全移植片は2m
mの厚さである。
表２に示すように，移植片に加えられたヘパリンの量
は，移植片の孔の大きさに影響を及ぼす。
本発明を実施するための上記の様式の改変は，コラー
ゲン化学および／または傷の包帯材の当業者には，自明
であり，それらの改変は，請求の範囲内にである。
実施例５ （コラーゲン／因子移植片の調製） 形質転換増殖因子β（TGF−β）を含むコラーゲン／
ヘパリン移植片を，次のように，調製した。
（Ａ）TGF−βの調製 TGF−βを，米国特許第4,774,322号に記載されている
ように調製した。方法は，次の通りである。
ウシの中足の骨を，畜殺場から新鮮なままで手に入
れ，ドライアイスを入れて運んだ。骨から，骨髄および
骨でない組織を取り除き，直径が1cmを下まわる断片に
砕き，製粉器で,4℃にて粉砕した。粉砕された骨を,1Kg
の骨に対して,9.4Lの２回蒸留水で,15分間にわたり洗浄
した。次に，それを,0.01N HCl中で，一晩,4℃にて洗浄
した。洗浄された骨を,3容量のエタノールで３回，次
に,3容量のジエチルエーテルで３回，（各20分間ずつ，
室温で）脱脂した。得られた，脱脂された骨の粉末を，
次に,0.5N HCl（25L/Kgの脱脂された骨に対して）中で,
4℃にて鉱物質除去した。酸を，デカントして除き，得
られた，鉱物除去された骨（DMB）を，洗浄液のpHが４
より大きくなるまで，水で洗浄した。続いて，吸引濾過
して乾燥させた。
次に、DMBを,1Kg当り3.3Lの4Mグアニジン−HCl,10mM
EDTA,pH6.8,1mM PMSF,10mM NEWで,16時間抽出した。懸
濁液を，吸引濾過し，不溶性の物質を，再び４時間にわ
たり抽出した。可溶性の画分を合わせて,Amicon限外濾
過（10K）ユニットを用いた限外濾過により，少なくと
も５倍に濃縮した。濃縮物を，冷脱イオン水35容量で,4
日間にわたり６回透析し，次いで凍結乾燥した。（全過
程は，凍結乾燥以外は,4℃にて，実施した。） 得られたタンパク抽出物を,4Mグアニジン−HCl中に，
再溶解させ,4Mグアニジン−HCl,0.02％NaN3,10mM EDTA,
pH6.8で平衡化させたSephacryl Ｓ−200カラムで分画
した。これらの画分を,280nmでの吸光度および軟骨形成
活性により（ELISAを用い，軟骨細胞細胞培養物中での
特徴的なプロテオグリオンの生成を測定した），分析
し，次に，これらの画分を合わせた。最大活性（タンパ
クmw10,000−40,000ダルトン）を示す画分を,180容量の
脱イオン水に６回にわたり透析し，そして，凍結乾燥し
た。
この画分を,6M尿素,10mM NaCl,1mM NEM,50mM酢酸ナト
リウム（NaOAc）,pH4.8中に溶解させ,10,000rpmで,5分
間遠心分離にかけた。上清を，同様の緩衝液中で平衡さ
せたCM52カラム（2.5×20cm）で分画した。結合したタ
ンパクを，同様の緩衝液中の10mMから400mMまでのNaCl
勾配を用い,27mL/hrの流速で，全容量350mLを用いてカ
ラムより溶離させた。その溶離液を３つの画分にプール
した（A,B,およびＣ）。画分ＢおよびＣは，約150−250
mMのNaClで，溶離された。各々の画分を,110容量の脱イ
オン水で,4日間にわたり６回，透析し，次に，凍結乾燥
させた。
凍結乾燥した画分であるＡおよびBC（合わせもつ）
を,0.1％トリフルオロ酢酸（TFA）に溶解させ，そして
その溶液の一部を,Vydac C1B RP−HPLCカラム（4.6mm
ID×25cm）にかけ,0.1％TFAで,5分間,1mL/minで洗浄し
た。溶離する溶媒は,0.1％TFA中の０−60％のCH3CN勾配
で,2％／分の速度であった。画分BCは,2つのピークを与
えた。それらは,29.5分で出現するTGF−β１を含むピー
ク1,および31.2分で出現するTGF−β２を含むピーク２
である。
（Ｂ）コラーゲン/TGF−β移植片の調製 TGF−β１を酸性溶液（pH2.0）中に溶解させ，希釈
し，溶液（CIS）中のコラーゲンで再構成して，最終濃
度30μg/mLのTGF−β１および300μg/mLのCISを得た。
次に，溶液を,0.22um Millex −GVフィルターユニット
を用いて濾過し，タンパク因子を滅菌した。無菌TGF−
β1/CIS溶液を,0.2MNa2HPO4緩衝液（pH11.2）と混合し,
27μg/mL TGF−β１および270μg/mLCISを含む貯蔵可能
な分散液を得た。
医用グレードヘパリンを,0.02M Na2HPO4緩衝液（pH7.
8）中に溶解させ,400μg/mLヘパリン溶液を調製した。
ヘパリン溶液一部を，等容量のコラーゲン溶液（30μg/
mL含むこと以外は，実施例１と同様に調製された）に加
えて,200μg/mLヘパリンおよび15μg/mLコラーゲンを含
むコラーゲン／ヘパリンスラリーを，得た。この分散液
１部をコラーゲン/TGF−β１分散液１部と混合し,7.6μ
g/mLコラーゲン,100μg/mLヘパリン，および13.5μg/mL
TGF−β１を有する最終的な分散液を提供した。
得られた分散液を型に流し込み,Virtis SRC15凍結
乾燥器中に入れ,4℃に平衡化させた。分散液を実施例１
のように，フラッシュ凍結させ凍結乾燥させた。
（Ｃ）TGF−β１をTGF−β２に置き換えたこと以外は，
上記Ｂと同様に処理して，本発明のTGF−β2/コラーゲ
ン移植片を調製した。
（Ｄ）PDGFをTGF−β１の代わりに用いたこと以外は，
上記Ｂと同様に処理して，本発明のPDGF/コラーゲン移
植片を調製した。
実施例６ （動物モデルにおける創傷治癒） モルモットのかなりの深さの創傷の治癒が，次の実験
で調べられた。
次の移植片の処方物が，まず，調製された： 1.7.5mg/mLコラーゲン、100μg/mLヘパリン,4.0μg/mLT
GF−β１ 2.7.5mg/mLコラーゲン、100μg/mLヘパリン,20μg/mLTG
F−β１ 3.無し（対照） 分散液（1.2mL）をキャストし，上記のように凍結乾
燥させ,4.5cm×1.3cm×0.15cmの断片を得た。
皮膚の筋肉に，正中線に沿って長さ5cmのの切り目を,
60匹の雄のHartleyモルモットの背部の皮膚に作った。
皮膚の端をそのまま大きく裂けたままにして，長さ5cm,
中間点で最大幅約1.2cm,平均表面積4.2cm2の長手方向に
レンズ状の形の創傷を形成した。12匹の動物を，各々の
試験グループに使用した。試験処方物（あるいは対照）
の一片を，創傷に挿入し，水和させ，必要に応じて損傷
の全体を覆うのに必要なように成形する。次いで，創傷
をOpsite で覆い，包帯をする。
各々のグループから４匹の動物を,14日および12日に
調べた。創傷部位を外植し，組織学的に，上皮形成およ
び，結合組織および肉芽組織の沈着について調べた。
その結果によると,14日目においては,THF−β１を含
む移植片を付与された創傷は，マトリックスのみを付与
されたものりも強いことがわかった。21日目には,4μｇ
のTGF−β１を付与された創傷は,20μｇのTGF−β１を
付与された傷よりも，有意に強かった。結果により，コ
ラーゲン／ヘパリン中のTGF−β１により治療される
と，開いた創傷の強さは，治癒の初期段階で，高められ
ることが示唆される。
実施例７ （繊維芽反応の持続性） 生物活性剤を含む創傷治癒マトリックスにより，誘発
される繊維芽反応（例えば，結合組織の沈着，繊維増
殖，および血管形成）の有益な長期の持続性を，次の実
験で調べた。試験組成物は，次のように調製された： A:PBS中のTGF−β１（1.5μｇ）（毎日の注射）； B:PBS中のTGF−β１（10.5μｇ）（巨丸剤）； C:繊維状のコラーゲン（32mg/mL）＋ヘパリン（300μg/
mL）（“FCHゲル”）； D:繊維状のコラーゲン（32mg/mL）＋ヘパリン（300μg/
mL）＋TGF−β１（10.5μｇ）； E:繊維状のコラーゲン（7.5mg/mL）＋ヘパリン（100μg
/mL）（“マトリックス”）； F:繊維状のコラーゲン（7.5mg/mL）＋ヘパリン（100μg
/mL）＋TGF−β１（10.5μｇ） 各々の製剤は，さらに,500μg/mLのマウスの血清アル
ブミン（MSA）を含んでいた。乾燥したコラーゲンマト
リックスを調製するために，試料ＥおよびＦの分散液を
キャストし，−40℃にて２時間，凍結乾燥器中で凍結さ
せた。次に，凍結乾燥チェンバーを排気して，温度を,2
4時間の間に−20℃まで上げた。この凍結乾燥工程は，
さらに24時間にわたり温度を20℃まで上げることにより
完了される。
12匹の成体の雌のSwiss Websterマウスが，各々の試
験グループで使われた。グループＡには，試料Ａを,7日
間，連日頸の皮下に注射することにより投与した。グル
ープB,C,およびＤには,1日目にだけ各々の試験製剤を頸
の皮下に注射した。グループＥおよびＦには，各々の試
験製剤を，肩部に，外科的に皮下に内移植することによ
り，授与した（創傷は，クリップで閉じられた）。各々
のグループから７日,15日，および30日に，外殖片を組
織学的分析および形態の分析のために，採取した。
グループ毎に４匹の動物を，各々の時点で調べた。７
日後、投与部位での結合組織沈着および血管新生が,TGF
−β１を授与したグループで観察された。グループＡ
（TGF−β連日），グループＤ（FCHゲル＋TGF−β
１），およびグループＦ（マトリックス＋TGF−β１）
においては，他のグループに比べて有意に大きな反応が
起こった。15日後には，グループＦの投与部位では，グ
ループB,CあるいはＥでの部位よりも，かなり大きな反
応が起こった。７日目および15日目の両日においては，
グループA,DあるいはＦの部位の間には有意な相違はな
かった。30日までにおいては，グループＡとＤとの間に
は有意な相違はなかった。しかしながら,TGF−β１に対
する反応の程度は，グループＡおよびＤでは，着実に低
下したが，グループＦでは，さらにより遅く低下した。
データによると、部位が，増殖因子だけで処理されるよ
りも，本発明のコラーゲンマトリックス中に存在する増
殖因子で処理される場合の方が，成体のマウスの皮下部
位での繊維芽反応の持続性が，高まることがわかった。
実施例８ （因子を用いない創傷治癒） 皮膚の創傷治癒を高めるための生物学的増殖因子を加
えない、創傷治癒のためのマトリックスの能力が次の実
験で示された。創傷治癒は，一般的に，創傷損傷におけ
る肉芽組織（血管組織および結合組織）の沈着より成
る。
コラーゲンマトリックスを,7.5μg/mLの繊維状のコラ
ーゲン、100μg/mLヘパリン，および0.5mg/mLのブタの
血清アルブミンを含むように処方した。
家畜のブタの皮膚に、レンズ状の皮膚の創傷5cmを作
った。コラーゲン／ヘパリンマトリックス（4.5×0.4×
0.15cm）の一片を，各々の15の皮膚の厚み全体にわたる
創傷の中に入れ,2、３滴の生理食塩水で水和させた。15
の同様の創傷を，未治療のまま放置された。全創傷は，
透明の閉鎖用包帯およびゲージスポンジで覆い，弾性テ
ープで周囲を包むことにより，保護した。３日,7日およ
び14日に、各々の治療グループの創傷５つを動物から切
除し組織形態的方法で調べた。
どの時点においても，マトリックスで治療された創傷
の肉芽組織の平均量は，未治療の創傷（Ｆ（2,30）＝1
9.4,p＝0.0001）よりも，有意に大きかった。特に,7日
目には、肉芽組織は，マトリックスで治療された損傷
（Ｆ（1,30）＝32.0,p＜0.005）においてよりも大きか
った。
データによると，コラーゲンマトリックスは，さらに
付加的な因子がなくても，創傷の肉芽組織の多量の沈着
を促進することにより，創傷治癒を高めることがわか
る。
実施例９ （aFGFおよびTGF−βの組合せ） ほぼ同量の酸性繊維芽増殖因子（aFGF）およびTGF−
βで調製された創傷治癒用処方物は，創傷治癒活性の相
乗的な高まりを示す。
水溶液中に約3mg/mLの濃度を有する，流動可能で粘性
のあるVitrogen 100コラーゲン９部を,0.2M Na2HPO4/
0.09M NaOH,pH11.2,の緩衝液1.0容量部を加えることに
より，沈澱させた。緩衝液中の塩基の量は,Vitrogen 1
00溶液中の酸を中和するように選定された。沈澱は,20
℃で，約６時間にわたり実施された。形成された沈澱物
を遠心分離法により採取し，均質化して，一様な分散液
とした。ホモジェネート中のタンパクの濃度を測定し，
約56mg/mLであることがわかった。このホモジェネート
は，上記実施例で述べられているように，ヘパリンナト
リウム（8mg/mL）,aFGF（470μg/mL），およびTGF−β
２（522μg/mL）と合わせて，次のようなコラーゲン／
ヘパリンスポンジ組成物を得た。
これらの濃度は，スポンジマトリックスを，直径6mm
の円に切った場合,5μｇ、１μｇ、あるいは0.2μｇの
因子を提供するように算出された。
25匹の成体のマウスを５グループに分け，各々の動物
の背の中央部に，直径6mm皮膚の厚み全体にわたる創傷
を作った。創傷を作った後，すぐに，スポンジ組成物の
１つを，創傷中に入れ,Opsite 包帯およびテープで覆
った。
７日目に，創傷を外植し，組織学的調査および組織形
態的調査のために調製した。創傷の組織学的断面におけ
る血管結合組織および非血管結合組織の量は，カメラ
ルシダ（camera lucida）およびディジタイザー タブ
レット（digitizer tablet）を用いて，面積を測定する
方法により測定される。結果を，グラフで第３図に示
す。点描されたバーは，マトリックスに反応して沈着し
て，観察された結合組織を示す。一方，空白のバーは，
相加効果だけと思われる結合組織の“予想される”量を
示す。これらのバーは，上記の処方物と同様の順番（例
えば，“A",17.7μg/cm2aFGF＋17.7μg/cm2TGF−β２
は,5μg aFGF＋５μg TGF−β２バーに相当する）で配
列されている。TGF−β２と組み合わせてaFGFを投与す
ることにより，いずれかの因子だけを投与するよりも，
肉芽組織を，かなり，相乗的に増大させた。これは,aFG
FおよびTGF−３の組み合せが，皮膚の創傷治癒の促進に
おいて，相乗的に，効果的であることを示す。
本発明を実施するための上記の様式の改変は，コラー
ゲン化学および／あるいは創傷包帯材の当業者に自明で
ある。これらの改変は，次に示す請求の範囲内にある。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 オガワ，ヤスシ アメリカ合衆国 カリフォルニア 94044 パシフィカ，ファラロン アベ ニュー 310 (72)発明者 マックファーソン，ジョン エム. アメリカ合衆国 マサチューセッツ 01748 ホプキントン，バレイウッド ロード 31 (72)発明者 サンダー，ジョージ アメリカ合衆国 カリフォルニア 94061 レッドウッド シティ，ノーサ ンバーランド アベニュー 437 (72)発明者 プラット，ブルース アメリカ合衆国 マサチューセッツ 02053 メッド ウェイ，ブルーベリー ヒル ロード ５ (72)発明者 ヘンドリックス，ダイアナ アメリカ合衆国 カリフォルニア 92621 ブレア，ダブリュ．グレン オ ークス 390 (72)発明者 マックマリン，ヒュー アメリカ合衆国 カリフォルニア 94066 サン ブルーノ，シェルター クリーク レーン 3133 (56)参考文献 特開 昭59−160464（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−210040（ＪＰ，Ａ) 特表 昭61−502129（ＪＰ，Ａ)

Claims (25)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】約0.01から約0.3g/cm3の密度、約１から20
    mmの厚さ、および少なくとも孔の80％が直径35〜282μ
    ｍの孔を有するマトリックスを含む生体適合性および生
    分解性のコラーゲン移植片であって、 該孔が光学顕微鏡を使用して測定し得る開口を有し、該
    マトリックスが化学的に架橋されない繊維状のアテロペ
    プチドコラーゲンを含み、該繊維の直径が約50から200n
    mである、コラーゲン移植片。
  2. 【請求項２】約５μg/mLおよび約500μg/mLの間の濃度
    でヘパリンをさらに含む、請求項１に記載の移植片。
  3. 【請求項３】創傷治癒、腫瘍細胞増殖阻止、免疫調節、
    骨形成または造血の調節に有効な量の生物学的増殖因子
    をさらに含む、請求項１に記載の移植片。
  4. 【請求項４】前記増殖因子がTGF−β１、TGF−β２、PD
    GF−AA、PDGF−AB、PDGF−BB、EGF、酸性FGF、塩基性FG
    F、TGF−α、結合組織活性化ペプチド、β−トロンボグ
    ロブリン、インシュリン様増殖因子、腫瘍壊死因子、イ
    ンターロイキン、コロニー刺激因子、エリスロポエチ
    ン、神経増殖因子、およびインターフェロンからなる群
    から選択される、請求項３に記載の移植片。
  5. 【請求項５】創傷治癒に有効な量のTGF−β１、TGF−β
    ２、PDGF−AA、PDGF−AB、PDGF−BB、EGF、酸性FGF、塩
    基性FGF、TGF−α、または結合組織活性化ペプチドを含
    む、請求項４に記載の移植片。
  6. 【請求項６】創傷治癒に共力して有効となる量のTGF−
    βおよびFGFを含む、請求項４に記載の移植片。
  7. 【請求項７】前記有効な量のTGF−βおよびFGFが、組成
    物中に、約0.07から約200μg/cm2の割合で存在する、請
    求項６に記載の移植片。
  8. 【請求項８】以下の工程によって生産される生産物の特
    徴を有する、コラーゲン移植片： ａ）アテロペプチドコラーゲンの酸性水溶液を提供する
    こと； ｂ）該溶液のpHを高めることにより該溶液から該コラー
    ゲンを沈澱させ、沈澱したコラーゲン繊維の均一な分散
    液を形成すること； ｃ）該分散液を所望の厚さにキャストすること； ｄ）該キャストした分散液を−20℃未満の温度でフラッ
    シュ凍結すること；および ｅ）該凍結したキャスト分散液を凍結乾燥して、実質的
    に湿気のないコラーゲンマトリックスを形成すること。
  9. 【請求項９】前記酸性水溶液が約４から約20mg/mlのア
    テロペプチドコラーゲンを含む、請求項８に記載の移植
    片。
  10. 【請求項１０】前記工程が、以下の工程： キャストする前に、0.33から3.0容量部の不活性ガスを
    前記分散液中に混合すること、 によりさらに特徴付けられる、請求項８に記載の移植
    片。
  11. 【請求項１１】前記工程が、以下の工程： 前記コラーゲンマトリックスを、60℃から120℃で、４
    時間から１週間の間、55％未満の相対湿度で加熱するこ
    と、 によりさらに特徴付けられる、請求項８に記載の移植
    片。
  12. 【請求項１２】前記加熱が75℃から90℃で行われる、請
    求項11に記載の移植片。
  13. 【請求項１３】前記工程が、以下の工程： 前記コラーゲンマトリックスを、0.05から0.3g/cm3の密
    度に圧縮すること、 によりさらに特徴付けられる、請求項８に記載の移植
    片。
  14. 【請求項１４】前記工程が、以下の工程： 前記コラーゲン繊維の沈澱の間または沈澱後に、最終産
    物マトリックスに所望の孔サイズを提供するに有効な量
    のヘパリンを添加すること、 によりさらに特徴付けられる、請求項８に記載の移植
    片。
  15. 【請求項１５】増殖因子をさらに含む、請求項８に記載
    の移植片。
  16. 【請求項１６】前記増殖因子がTGF−β１、TGF−β２、
    PDGF−AA、PDGF−AB、PDGF−BB、EGF、酸性FGF、塩基性
    FGF、TGF−α、結合組織活性化ペプチド、β−トロンボ
    グロブリン、インシュリン様増殖因子、腫瘍壊死因子、
    インターロイキン、コロニー刺激因子、エリスロポエチ
    ン、神経増殖因子、およびインターフェロンから選択さ
    れる、請求項15に記載の移植片。
  17. 【請求項１７】請求項１に記載のコラーゲン移植片であ
    って、さらに、 創傷治癒に有効な量の生物学的増殖因子、 を含む、コラーゲン移植片。
  18. 【請求項１８】請求項１に記載のコラーゲン移植片であ
    って、さらに、 薬学的に有効な量の生物学的増殖因子であるTGF−β
    ２、 を含む、コラーゲン移植片。
  19. 【請求項１９】創傷治癒マトリックスとして使用するに
    好適なコラーゲン移植片を調製する方法であって、以下
    の工程； ａ）２から20mg/ml未満のコラーゲン濃度のアテロペプ
    チドコラーゲンの酸性水溶液を提供すること； ｂ）該溶液のpHを高めることにより該溶液から該コラー
    ゲンを沈澱させ、沈澱したコラーゲン繊維の均一な分散
    液を形成すること； ｃ）該分散液を所望の厚さにキャストすること； ｄ）該キャストした分散液を−20℃未満の温度でフラッ
    シュ凍結すること；および ｅ）該凍結したキャスト分散液を凍結乾燥して、実質的
    に湿気のないコラーゲンマトリックスを形成すること； を包含する、方法。
  20. 【請求項２０】前記コラーゲン繊維の沈澱の間または沈
    澱後に、有効な量のヘパリンを添加することをさらに包
    含する、請求項19に記載の方法。
  21. 【請求項２１】工程ｅ）の前に、創傷治癒する量の増殖
    因子を添加することをさらに包含する、請求項19に記載
    の方法。
  22. 【請求項２２】前記増殖因子が、TGF−β１、TGF−β
    ２、PDGF−AA、PDGF−AB、PDGF−BB、EGF、酸性FGF、塩
    基性FGF、TGF−α、または結合組織活性化ペプチドであ
    る、請求項21に記載の方法。
  23. 【請求項２３】キャストする前に、0.33から3.0容量部
    の不活性ガスを前記分散液中に混合することをさらに包
    含する、請求項19に記載の方法。
  24. 【請求項２４】前記コラーゲンマトリックスを、60℃か
    ら120℃で、４時間から１週間の間、55％未満の相対湿
    度で加熱することをさらに包含する、請求項19に記載の
    方法。
  25. 【請求項２５】前記コラーゲンマトリックスを、0.05か
    ら0.3g/cm3の密度に圧縮することをさらに包含する、請
    求項19に記載の方法。
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DE (1) DE68924069T2 (ja)
WO (1) WO1990000060A1 (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013105665A1 (ja) 2012-01-12 2013-07-18 株式会社ニッピ コラーゲン構造体、およびコラーゲン構造体の製造方法
KR20160087033A (ko) * 2015-01-12 2016-07-21 주식회사 한국비엔씨 약물을 포함하는 콜라겐 창상피복재 및 이의 제조방법

Families Citing this family (235)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5422105A (en) * 1985-02-05 1995-06-06 Cetus Oncology Corporation Use of recombinant colony stimulating factor 1
US5556620A (en) * 1985-02-05 1996-09-17 Cetus Oncology Corporation Use of recombinant colony stimulating factor-1 to enhance wound healing
US5110604A (en) * 1988-06-30 1992-05-05 Collagen Corporation Processes for producing collagen matrixes and methods of using same
US5219576A (en) * 1988-06-30 1993-06-15 Collagen Corporation Collagen wound healing matrices and process for their production
US5447966A (en) * 1988-07-19 1995-09-05 United States Surgical Corporation Treating bioabsorbable surgical articles by coating with glycerine, polalkyleneoxide block copolymer and gelatin
IL95500A (en) * 1989-09-11 1997-03-18 Matrix Pharma ANTI-PROLIFERATIVE COMPOSITIONS CONTAINING TGF-b PROTEIN IN A VISCOUS MATRIX AND THEIR USE
DE3936568C2 (de) * 1989-11-03 1997-06-19 Karlheinz Prof Dr Dr Schmidt Wirkstoffkomplex für die Herstellung von biologischen Teilen in Form von Organen für Lebewesen; Verfahren zum Herstellen desselben und seine Verwendung
WO1991016010A1 (en) * 1990-04-24 1991-10-31 Mark Eisenberg Composite living skin equivalents
US5645591A (en) * 1990-05-29 1997-07-08 Stryker Corporation Synthetic bone matrix
DE69133087T2 (de) * 1990-05-30 2003-04-03 Inst Molecular Biology Inc Kombination aus IGF-I und TGF-beta zur Knochenregenerierung
US5612211A (en) * 1990-06-08 1997-03-18 New York University Stimulation, production and culturing of hematopoietic progenitor cells by fibroblast growth factors
US5292362A (en) * 1990-07-27 1994-03-08 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Tissue bonding and sealing composition and method of using the same
US5500409A (en) * 1990-10-01 1996-03-19 Thomas Jefferson University Method for inhibiting collagen synthesis by keloid fibroblasts
US5344454A (en) * 1991-07-24 1994-09-06 Baxter International Inc. Closed porous chambers for implanting tissue in a host
US5713888A (en) * 1990-10-31 1998-02-03 Baxter International, Inc. Tissue implant systems
US5314471A (en) * 1991-07-24 1994-05-24 Baxter International Inc. Tissue inplant systems and methods for sustaining viable high cell densities within a host
US5733336A (en) * 1990-10-31 1998-03-31 Baxter International, Inc. Ported tissue implant systems and methods of using same
DK0507933T3 (da) * 1990-10-31 1996-06-17 Baxter Int Nær-vaskulariserende implantationsmateriale
DK0565620T3 (da) * 1991-01-03 1996-01-22 Salk Inst For Biological Studi Mitotoxin til behandling af karbeskadigelse
US5206023A (en) * 1991-01-31 1993-04-27 Robert F. Shaw Method and compositions for the treatment and repair of defects or lesions in cartilage
US5853746A (en) * 1991-01-31 1998-12-29 Robert Francis Shaw Methods and compositions for the treatment and repair of defects or lesions in cartilage or bone using functional barrier
EP0526630A4 (en) * 1991-02-22 1993-08-11 Amgen Inc. Use of gm-csf and g-csf to promote accelerated wound healing
US5192312A (en) * 1991-03-05 1993-03-09 Colorado State University Research Foundation Treated tissue for implantation and methods of treatment and use
DE69232374T2 (de) * 1991-04-08 2002-08-29 Sumitomo Pharma Poröse feste zubereitung, die eine physiologische aktive proteinverbindung enthält
AU654574B2 (en) * 1991-06-14 1994-11-10 Amgen, Inc. Collagen film drug delivery for proteins
CA2071137A1 (en) * 1991-07-10 1993-01-11 Clarence C. Lee Composition and method for revitalizing scar tissue
US6773458B1 (en) 1991-07-24 2004-08-10 Baxter International Inc. Angiogenic tissue implant systems and methods
US5453278A (en) * 1991-07-24 1995-09-26 Baxter International Inc. Laminated barriers for tissue implants
US5270300A (en) * 1991-09-06 1993-12-14 Robert Francis Shaw Methods and compositions for the treatment and repair of defects or lesions in cartilage or bone
CA2080538A1 (en) * 1991-10-21 1993-04-22 Joseph V. Bondi Lyophilized acidic fibroblast growth factor
US6231881B1 (en) 1992-02-24 2001-05-15 Anton-Lewis Usala Medium and matrix for long-term proliferation of cells
US6352707B1 (en) 1992-02-24 2002-03-05 Anton-Lewis Usala Transplant encapsulation in a hydrogel matrix to obscure immune recognition
WO1993016717A1 (en) * 1992-02-25 1993-09-02 The Rockefeller University Method and agents for promoting wound healing
US5480644A (en) * 1992-02-28 1996-01-02 Jsf Consultants Ltd. Use of injectable biomaterials for the repair and augmentation of the anal sphincters
GB9206509D0 (en) * 1992-03-25 1992-05-06 Jevco Ltd Heteromorphic sponges containing active agents
IL105529A0 (en) * 1992-05-01 1993-08-18 Amgen Inc Collagen-containing sponges as drug delivery for proteins
US5322933A (en) * 1992-05-07 1994-06-21 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Crystal structure of TGF-β-2
FR2693907B1 (fr) * 1992-07-23 1994-09-02 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé d'administration de solutions de facteur de stimulation des colonies granulocytaires.
US5800537A (en) * 1992-08-07 1998-09-01 Tissue Engineering, Inc. Method and construct for producing graft tissue from an extracellular matrix
EP0656939B1 (en) * 1992-08-07 2004-03-31 TEI Biosciences, Inc. Production of graft tissue from extracellular matrix
US5916553A (en) * 1992-09-17 1999-06-29 Schmidt; Karlheinz Complex for inducing bone growth in the mastoid cavity
US5830859A (en) * 1992-09-17 1998-11-03 Schmidt; Karlheinz Complex for inducing bone growth in the maxillary sinus
US7214654B1 (en) 1994-12-07 2007-05-08 Karlheinz Schmidt Agent for the manufacture of biological parts including an active ingredient complex and carrying materials suitable for the active ingredient complex
US5928635A (en) * 1994-12-07 1999-07-27 Schmidt; Karlheinz Process for producing active agent complexes
US5358935A (en) * 1992-11-19 1994-10-25 Robert Allen Smith Nonantigenic keratinous protein material
CA2114290C (en) * 1993-01-27 2006-01-10 Nagabushanam Totakura Post-surgical anti-adhesion device
US5578569A (en) * 1993-03-12 1996-11-26 Tam; Cherk S. Method of increasing bone growth
US5786327A (en) 1993-03-12 1998-07-28 Gensci Regeneration Sciences Inc. Bone stimulating factor, methods of isolating same, and methods of increasing bone growth comprising administering same
US5565210A (en) * 1993-03-22 1996-10-15 Johnson & Johnson Medical, Inc. Bioabsorbable wound implant materials
CA2121192A1 (en) * 1993-04-21 1994-10-22 Kiminori Atsumi Collagen membranes
DE69427908T2 (de) * 1993-05-31 2001-11-22 Kaken Pharma Co Ltd Eine gelpräparation aus vernetzter gelatine, die einen basischen wachstumsfaktor für fibroblasten enthält
US5531791A (en) * 1993-07-23 1996-07-02 Bioscience Consultants Composition for repair of defects in osseous tissues, method of making, and prosthesis
EP0637450A3 (en) * 1993-08-04 1995-04-05 Collagen Corp Method and composition for resuscitation of hereditary tissue.
US5523291A (en) * 1993-09-07 1996-06-04 Datascope Investment Corp. Injectable compositions for soft tissue augmentation
GB2281861B (en) * 1993-09-21 1997-08-20 Johnson & Johnson Medical Bioabsorbable wound implant materials containing microspheres
CA2148354A1 (en) * 1993-09-24 1995-03-30 Laura A. Martinson Methods for enhancing vascularization of implant devices
GB2282328B (en) * 1993-09-29 1997-10-08 Johnson & Johnson Medical Absorbable structures for ligament and tendon repair
US5393594A (en) * 1993-10-06 1995-02-28 United States Surgical Corporation Absorbable non-woven fabric
US5656598A (en) * 1994-03-08 1997-08-12 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Use of fibroblast growth factors to stimulate bone growth
DK0881908T3 (da) * 1994-03-08 2004-10-25 Osteosa Inc Anvendelse af fiberblastvækstfaktorer til stimulering af knoglevækst
EP1452153A1 (en) * 1994-03-14 2004-09-01 Cryolife, Inc Treated tissue for implantation and preparation methods
EP1217101B8 (en) 1994-04-29 2006-02-01 Boston Scientific Scimed, Inc. Stent with collagen
US6156305A (en) * 1994-07-08 2000-12-05 Baxter International Inc. Implanted tumor cells for the prevention and treatment of cancer
WO1996010374A1 (en) 1994-10-03 1996-04-11 Otogen Corporation Differentially biodegradable biomedical implants
US5709934A (en) * 1994-11-22 1998-01-20 Tissue Engineering, Inc. Bipolymer foams having extracellular matrix particulates
US5693341A (en) * 1995-03-16 1997-12-02 Collagen Corporation Affinity bound collagen matrices for the delivery of biologically active agents
US6337389B1 (en) * 1995-03-17 2002-01-08 Bioscience Consultants, L.L.C. Method and process for the production of collagen preparations from invertebrate marine animals and compositions thereof
US6352973B1 (en) 1995-06-07 2002-03-05 Osteopharm Inc. Bone stimulating factor
US6693081B2 (en) 1995-09-26 2004-02-17 Osteopharm Inc. Bone stimulating factor
US5733884A (en) * 1995-11-07 1998-03-31 Nestec Ltd. Enteral formulation designed for optimized wound healing
CA2239775C (en) * 1995-12-18 2008-07-15 Collagen Corporation Crosslinked polymer compositions and methods for their use
US7883693B2 (en) 1995-12-18 2011-02-08 Angiodevice International Gmbh Compositions and systems for forming crosslinked biomaterials and methods of preparation of use
US6833408B2 (en) * 1995-12-18 2004-12-21 Cohesion Technologies, Inc. Methods for tissue repair using adhesive materials
US6458889B1 (en) 1995-12-18 2002-10-01 Cohesion Technologies, Inc. Compositions and systems for forming crosslinked biomaterials and associated methods of preparation and use
ATE279916T1 (de) * 1996-07-22 2004-11-15 Renovo Ltd Verwendung von substanzen, die die östrogen wirkung fördern, zur behandlung von wunden
US5827840A (en) * 1996-08-01 1998-10-27 The Research Foundation Of State University Of New York Promotion of wound healing by chemically-modified tetracyclines
US8716227B2 (en) * 1996-08-23 2014-05-06 Cook Biotech Incorporated Graft prosthesis, materials and methods
DE69725592T2 (de) * 1996-08-23 2004-08-05 Cook Biotech, Inc., West Lafayette Verfahren zur gewinnung einer gereignigten matrix auf kollagenbasis aus submukosa gewebe
US6666892B2 (en) * 1996-08-23 2003-12-23 Cook Biotech Incorporated Multi-formed collagenous biomaterial medical device
CA2274002A1 (en) * 1996-12-04 1998-06-11 The Victoria University Of Manchester Wound healing and treatment of fibrosis
US5814328A (en) 1997-01-13 1998-09-29 Gunasekaran; Subramanian Preparation of collagen using papain and a reducing agent
US6022694A (en) * 1997-04-04 2000-02-08 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Assay for ligands to tyrosine kinase receptors
US6017366A (en) * 1997-04-18 2000-01-25 W. L. Gore & Associates, Inc. Resorbable interposition arthroplasty implant
EP0896825B1 (en) * 1997-08-14 2002-07-17 Sulzer Innotec Ag Composition and device for in vivo cartilage repair comprising nanocapsules with osteoinductive and/or chondroinductive factors
US6511958B1 (en) 1997-08-14 2003-01-28 Sulzer Biologics, Inc. Compositions for regeneration and repair of cartilage lesions
US20040081704A1 (en) 1998-02-13 2004-04-29 Centerpulse Biologics Inc. Implantable putty material
US6194378B1 (en) 1998-02-18 2001-02-27 The Research Foundation Of State University Of New York Fibronectin peptides-based extracellular matrix for wound healing
WO2000002596A1 (en) * 1998-07-10 2000-01-20 Encelle, Inc. Methods for increasing vascularization and promoting wound healing
US6992066B2 (en) * 1998-10-16 2006-01-31 Zimmer Orthobiologics, Inc. Povidone-containing carriers for polypeptide growth factors
US7087577B2 (en) * 1998-10-16 2006-08-08 Zimmer Orthobiologies, Inc. Method of promoting natural bypass
US6110484A (en) * 1998-11-24 2000-08-29 Cohesion Technologies, Inc. Collagen-polymer matrices with differential biodegradability
US8882850B2 (en) * 1998-12-01 2014-11-11 Cook Biotech Incorporated Multi-formed collagenous biomaterial medical device
DE69939685D1 (de) * 1998-12-01 2008-11-20 Univ Washington Vorrichtung zur intravaskulären embolisierung
US6328765B1 (en) 1998-12-03 2001-12-11 Gore Enterprise Holdings, Inc. Methods and articles for regenerating living tissue
US6946140B1 (en) 1999-02-09 2005-09-20 The Research Foundation Of State University Of New York Methods and compositions for enhancing fibroblast migration
EP1164992A4 (en) * 1999-02-09 2004-09-08 Res Foundation Ofstate Univers METHODS AND COMPOSITIONS FOR ENHANCING MIGRATION OF FIBROBLASTS
DE19957388A1 (de) 1999-11-24 2001-06-13 Michael Sittinger Chondroinduktive und implantierbare Substrate zur Knorpelheilung und -protektion
JP2003525705A (ja) * 2000-03-09 2003-09-02 シンタコール アーゲー 組織再構築用の多層コラーゲンマトリックス
WO2001066159A1 (en) * 2000-03-09 2001-09-13 Syntacoll Ag Novel natural polymer-based material with improved properties for use in human and veterinary medicine and the method of manufacturing such
US6309454B1 (en) 2000-05-12 2001-10-30 Johnson & Johnson Medical Limited Freeze-dried composite materials and processes for the production thereof
WO2001091773A2 (en) * 2000-05-31 2001-12-06 Encelle, Inc. Method of stimulating hair growth
US7081240B1 (en) * 2000-06-28 2006-07-25 Zimmer Orthobiologics, Inc. Protein mixtures for wound healing
EP1307582B1 (en) * 2000-08-08 2008-05-28 M.G.V.S. Ltd. Nucleic acid constructs, vascular cells transformed therewith, pharmaceutical compositions and methods utilizing same for inducing angiogenesis
US7635592B2 (en) 2000-08-21 2009-12-22 Rice University Tissue engineering scaffolds promoting matrix protein production
US20020114795A1 (en) 2000-12-22 2002-08-22 Thorne Kevin J. Composition and process for bone growth and repair
AU2002247007B2 (en) * 2001-01-26 2006-12-07 Genetix Pharmaceuticals, Inc. Use of compositions containing PDGF-BB for promoting angiogenesis
US6815421B1 (en) 2001-03-22 2004-11-09 Osteopharm Inc. Polypeptides for use in ameliorating effects of aging in mammals
US7232802B2 (en) * 2001-12-21 2007-06-19 Zimmer Orthobiologics, Inc. Compositions and methods for promoting myocardial and peripheral angiogenesis
CA2476653C (en) 2002-02-21 2009-01-27 Encelle, Inc. Cross-linked bioactive hydrogel matrices
US20080086792A1 (en) 2006-10-13 2008-04-17 Thomas Charles Kuracina Method and apparatus for diverting sweat, liquid, moisture or the like from an eye
IL149562A0 (en) * 2002-05-09 2002-11-10 Prochon Ltd Fgf variants and methods for use thereof
US7622562B2 (en) 2002-06-26 2009-11-24 Zimmer Orthobiologics, Inc. Rapid isolation of osteoinductive protein mixtures from mammalian bone tissue
US7846141B2 (en) 2002-09-03 2010-12-07 Bluesky Medical Group Incorporated Reduced pressure treatment system
GB0224986D0 (en) 2002-10-28 2002-12-04 Smith & Nephew Apparatus
AU2003303513A1 (en) * 2002-12-30 2004-07-29 Angiotech International Ag Tissue reactive compounds and compositions and uses thereof
AU2003300076C1 (en) * 2002-12-30 2010-03-04 Angiotech International Ag Drug delivery from rapid gelling polymer composition
US7067123B2 (en) * 2003-04-29 2006-06-27 Musculoskeletal Transplant Foundation Glue for cartilage repair
US7901457B2 (en) 2003-05-16 2011-03-08 Musculoskeletal Transplant Foundation Cartilage allograft plug
GB0325129D0 (en) 2003-10-28 2003-12-03 Smith & Nephew Apparatus in situ
GB0325130D0 (en) 2003-10-28 2003-12-03 Smith & Nephew Apparatus with scaffold
GB0325126D0 (en) 2003-10-28 2003-12-03 Smith & Nephew Apparatus with heat
ES2403357T3 (es) 2003-12-11 2013-05-17 Isto Technologies Inc. Sistema de cartílago particulado
US7128735B2 (en) * 2004-01-02 2006-10-31 Richard Scott Weston Reduced pressure wound treatment appliance
US20050283256A1 (en) * 2004-02-09 2005-12-22 Codman & Shurtleff, Inc. Collagen device and method of preparing the same
US8100887B2 (en) * 2004-03-09 2012-01-24 Bluesky Medical Group Incorporated Enclosure-based reduced pressure treatment system
US8216299B2 (en) 2004-04-01 2012-07-10 Cook Medical Technologies Llc Method to retract a body vessel wall with remodelable material
US7776028B2 (en) * 2004-04-05 2010-08-17 Bluesky Medical Group Incorporated Adjustable overlay reduced pressure wound treatment system
US7708724B2 (en) 2004-04-05 2010-05-04 Blue Sky Medical Group Incorporated Reduced pressure wound cupping treatment system
US8062272B2 (en) 2004-05-21 2011-11-22 Bluesky Medical Group Incorporated Flexible reduced pressure treatment appliance
US10058642B2 (en) 2004-04-05 2018-08-28 Bluesky Medical Group Incorporated Reduced pressure treatment system
US7909805B2 (en) 2004-04-05 2011-03-22 Bluesky Medical Group Incorporated Flexible reduced pressure treatment appliance
GB0409446D0 (en) 2004-04-28 2004-06-02 Smith & Nephew Apparatus
GB0424046D0 (en) * 2004-10-29 2004-12-01 Smith & Nephew Apparatus
US8529548B2 (en) * 2004-04-27 2013-09-10 Smith & Nephew Plc Wound treatment apparatus and method
KR101148445B1 (ko) 2004-04-28 2012-07-05 안지오디바이스 인터내셔널 게엠베하 가교된 생합성물질을 형성하기 위한 조성물 및 시스템, 및 이와 관련된 제조 및 사용 방법
US7998125B2 (en) * 2004-05-21 2011-08-16 Bluesky Medical Group Incorporated Hypobaric chamber treatment system
FR2871061B1 (fr) * 2004-06-04 2007-08-10 Coletica Sa Principe actif capable d'induire la transformation du tgbf- latent inactif en tgfb actif
US8512730B2 (en) 2004-07-12 2013-08-20 Isto Technologies, Inc. Methods of tissue repair and compositions therefor
US8303973B2 (en) 2004-09-17 2012-11-06 Angiotech Pharmaceuticals (Us), Inc. Multifunctional compounds for forming crosslinked biomaterials and methods of preparation and use
US7837740B2 (en) 2007-01-24 2010-11-23 Musculoskeletal Transplant Foundation Two piece cancellous construct for cartilage repair
CN101076290B (zh) 2004-12-09 2011-11-23 铸造品股份有限公司 主动脉瓣修复
US7815926B2 (en) 2005-07-11 2010-10-19 Musculoskeletal Transplant Foundation Implant for articular cartilage repair
JP5292533B2 (ja) 2005-08-26 2013-09-18 ジンマー・インコーポレイテッド インプラントおよび関節疾患の治療、置換および治療方法
EP1922045B1 (en) 2005-09-07 2012-11-07 Tyco Healthcare Group LP Self contained wound dressing with micropump
DE102005045671A1 (de) * 2005-09-15 2007-03-29 Ossacur Ag Verwendung eines Kollagens xenogenen Ursprungs
AU2006292224B2 (en) 2005-09-19 2013-08-01 Histogenics Corporation Cell-support matrix and a method for preparation thereof
US7429241B2 (en) * 2005-09-29 2008-09-30 Codman & Shurtleff, Inc. Dural graft and method of preparing the same
EP1959940A4 (en) * 2005-11-30 2013-04-03 Celator Pharmaceuticals Inc LOCALIZED DELIVERY OF ARZNEIC COMBINATIONS
US7648527B2 (en) * 2006-03-01 2010-01-19 Cook Incorporated Methods of reducing retrograde flow
WO2007119240A2 (en) * 2006-04-17 2007-10-25 Hepacore Ltd. Methods for bone regeneration using endothelial progenitor cell preparations
DE102006020498A1 (de) * 2006-04-20 2007-10-25 Aesculap Ag & Co. Kg Schichtförmige Wundauflage
US7779625B2 (en) 2006-05-11 2010-08-24 Kalypto Medical, Inc. Device and method for wound therapy
US8962556B2 (en) 2006-09-28 2015-02-24 Prochon Biotech Ltd. FGF-2 variants having N-terminal deletions and increased receptor selectivity and uses thereof
US7931651B2 (en) 2006-11-17 2011-04-26 Wake Lake University Health Sciences External fixation assembly and method of use
US7718616B2 (en) 2006-12-21 2010-05-18 Zimmer Orthobiologics, Inc. Bone growth particles and osteoinductive composition thereof
US8377016B2 (en) 2007-01-10 2013-02-19 Wake Forest University Health Sciences Apparatus and method for wound treatment employing periodic sub-atmospheric pressure
US8435551B2 (en) 2007-03-06 2013-05-07 Musculoskeletal Transplant Foundation Cancellous construct with support ring for repair of osteochondral defects
US20090012629A1 (en) 2007-04-12 2009-01-08 Isto Technologies, Inc. Compositions and methods for tissue repair
ATE528025T1 (de) * 2007-04-27 2011-10-15 Cook Biotech Inc Wachstumsfaktor-modifiziertes extrazelluläres matrixmaterial und verfahren zu seiner herstellung und verwendung
US8932619B2 (en) * 2007-06-27 2015-01-13 Sofradim Production Dural repair material
US20090054984A1 (en) 2007-08-20 2009-02-26 Histogenics Corporation Method For Use Of A Double-Structured Tissue Implant For Treatment Of Tissue Defects
US8685107B2 (en) 2007-07-03 2014-04-01 Histogenics Corporation Double-structured tissue implant and a method for preparation and use thereof
US20090068250A1 (en) * 2007-09-07 2009-03-12 Philippe Gravagna Bioresorbable and biocompatible compounds for surgical use
BRPI0817544A2 (pt) 2007-10-10 2017-05-02 Univ Wake Forest Health Sciences aparelho para tratar tecido de medula espinhal danificado
US7846199B2 (en) 2007-11-19 2010-12-07 Cook Incorporated Remodelable prosthetic valve
GB0722820D0 (en) 2007-11-21 2008-01-02 Smith & Nephew Vacuum assisted wound dressing
US9308068B2 (en) 2007-12-03 2016-04-12 Sofradim Production Implant for parastomal hernia
DE102007063395A1 (de) 2007-12-31 2009-07-02 Ossacur Ag Transport-, Weitergabe- und/oder Wirksystem in aseptischer Darreichung
EP2265220A1 (en) * 2008-03-05 2010-12-29 Musculoskeletal Transplant Foundation Cancellous constructs, cartilage particles and combinations of cancellous constructs and cartilage particles
DE202008008627U1 (de) * 2008-03-07 2009-07-23 Aap Biomaterials Gmbh & Co. Kg Implantat zur Wundabdeckung
AU2009201541B2 (en) * 2008-04-23 2014-12-04 Integra Lifesciences Corporation Flowable collagen material for dural closure
US9242026B2 (en) 2008-06-27 2016-01-26 Sofradim Production Biosynthetic implant for soft tissue repair
EP2313008B1 (en) 2008-07-18 2017-04-12 Wake Forest University Health Sciences Apparatus for cardiac tissue modulation by topical application of vacuum to minimize cell death and damage
WO2010019753A2 (en) * 2008-08-14 2010-02-18 Kci Licensing, Inc. Tissue scaffolds
US8039433B2 (en) 2008-08-19 2011-10-18 Warsaw Orthopedic, Inc. Osteogenic compositions containing a coloring agent
WO2010053918A1 (en) 2008-11-05 2010-05-14 Hancock Jaffe Laboratories, Inc. Composite containing collagen and elastin as a dermal expander and tissue filler
US8663198B2 (en) 2009-04-17 2014-03-04 Kalypto Medical, Inc. Negative pressure wound therapy device
FR2949688B1 (fr) 2009-09-04 2012-08-24 Sofradim Production Tissu avec picots revetu d'une couche microporeuse bioresorbable
KR101070358B1 (ko) 2009-12-24 2011-10-05 한국생산기술연구원 의료용 부직포 및 그의 제조방법
WO2011139228A1 (en) * 2010-05-07 2011-11-10 Empire Technology Development Llc Nano scale collagen particles and membranes
JPWO2011142425A1 (ja) * 2010-05-12 2013-07-22 国立大学法人 香川大学 上皮層含有組織の再生材および再生評価方法
JP2013542837A (ja) 2010-11-15 2013-11-28 ジンマー オーソバイオロジクス，インコーポレイティド 骨空隙充填剤
US8722854B2 (en) 2010-12-23 2014-05-13 Medskin Solutions Dr. Suwelack Ag Degradation-stabilised, biocompatible collagen matrices
FR2972626B1 (fr) 2011-03-16 2014-04-11 Sofradim Production Prothese comprenant un tricot tridimensionnel et ajoure
WO2012157339A1 (ja) 2011-05-13 2012-11-22 学校法人北里研究所 成長因子アンカーリング型骨移植材料、成長因子アンカーリング型骨移植材料の製造方法、成長因子アンカーリング型骨移植材料製造用キット、および骨形成方法
EP2714116A4 (en) 2011-05-24 2015-01-07 Kalypto Medical Inc DEVICE WITH CONTROL AND PUMP MODULE FOR PROVIDING UNDERPRESSURE FOR WOUND HEALING
US9058634B2 (en) 2011-05-24 2015-06-16 Kalypto Medical, Inc. Method for providing a negative pressure wound therapy pump device
US9067003B2 (en) 2011-05-26 2015-06-30 Kalypto Medical, Inc. Method for providing negative pressure to a negative pressure wound therapy bandage
EP2714111B1 (en) 2011-05-31 2021-03-17 LifeCell Corporation Adipose tissue matrices
FR2977790B1 (fr) 2011-07-13 2013-07-19 Sofradim Production Prothese pour hernie ombilicale
FR2977789B1 (fr) 2011-07-13 2013-07-19 Sofradim Production Prothese pour hernie ombilicale
US9867909B2 (en) 2011-09-30 2018-01-16 Sofradim Production Multilayer implants for delivery of therapeutic agents
EP2760494B1 (en) 2011-09-30 2017-04-19 Sofradim Production Reversible stiffening of light weight mesh
BR112014010542A2 (pt) 2011-11-02 2017-04-18 Halscion Inc métodos e composições para tratamento de ferimento
FR2985170B1 (fr) 2011-12-29 2014-01-24 Sofradim Production Prothese pour hernie inguinale
FR2985271B1 (fr) 2011-12-29 2014-01-24 Sofradim Production Tricot a picots
ES2716993T3 (es) 2012-03-08 2019-06-18 Lifecell Corp Matrices de colágeno y tejido activadas por enzimas
EP2838607A4 (en) 2012-04-12 2015-12-30 Univ Wake Forest Health Sciences DESIGN OF A PIPE FOR A PERIPHERAL NERVOUS REPLACEMENT
US9878132B2 (en) 2012-06-15 2018-01-30 W. L. Gore & Associates, Inc. Vascular occlusion and drug delivery devices, systems, and methods
BR112015000547B1 (pt) 2012-07-13 2020-11-10 Lifecell Corporation método para tratar tecido
FR2994185B1 (fr) 2012-08-02 2015-07-31 Sofradim Production Procede de preparation d’une couche poreuse a base de chitosane
US9731017B2 (en) 2012-09-13 2017-08-15 W. L. Gore & Associates, Inc. Polytetrafluoroethylene co-polymer emulsions
FR2995779B1 (fr) 2012-09-25 2015-09-25 Sofradim Production Prothese comprenant un treillis et un moyen de consolidation
FR2995778B1 (fr) 2012-09-25 2015-06-26 Sofradim Production Prothese de renfort de la paroi abdominale et procede de fabrication
FR2995788B1 (fr) 2012-09-25 2014-09-26 Sofradim Production Patch hemostatique et procede de preparation
AU2013323747B2 (en) 2012-09-26 2017-02-02 Lifecell Corporation Processed adipose tissue
AU2013322268B2 (en) 2012-09-28 2017-08-31 Sofradim Production Packaging for a hernia repair device
EP2911708A4 (en) 2012-10-26 2016-06-22 Univ Wake Forest Health Sciences NOVEL NANOFIBER GRAFT FOR REPLACING CARDIAC VALVES AND METHODS OF USING SAME
US10245306B2 (en) 2012-11-16 2019-04-02 Isto Technologies Ii, Llc Flexible tissue matrix and methods for joint repair
US20140178343A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Jian Q. Yao Supports and methods for promoting integration of cartilage tissue explants
WO2014141877A1 (ja) * 2013-03-12 2014-09-18 富士フイルム株式会社 組織修復材
FR3006578B1 (fr) 2013-06-07 2015-05-29 Sofradim Production Prothese a base d’un textile pour voie laparoscopique
FR3006581B1 (fr) 2013-06-07 2016-07-22 Sofradim Production Prothese a base d’un textile pour voie laparoscopique
EP3000489B1 (en) 2014-09-24 2017-04-05 Sofradim Production Method for preparing an anti-adhesion barrier film
EP3000433B1 (en) 2014-09-29 2022-09-21 Sofradim Production Device for introducing a prosthesis for hernia treatment into an incision and flexible textile based prosthesis
EP3000432B1 (en) 2014-09-29 2022-05-04 Sofradim Production Textile-based prosthesis for treatment of inguinal hernia
US10179191B2 (en) 2014-10-09 2019-01-15 Isto Technologies Ii, Llc Flexible tissue matrix and methods for joint repair
US10077420B2 (en) 2014-12-02 2018-09-18 Histogenics Corporation Cell and tissue culture container
EP3029189B1 (en) 2014-12-05 2021-08-11 Sofradim Production Prosthetic porous knit, method of making same and hernia prosthesis
EP3059255B1 (en) 2015-02-17 2020-05-13 Sofradim Production Method for preparing a chitosan-based matrix comprising a fiber reinforcement member
EP3085337B1 (en) 2015-04-24 2022-09-14 Sofradim Production Prosthesis for supporting a breast structure
ES2676072T3 (es) 2015-06-19 2018-07-16 Sofradim Production Prótesis sintética que comprende un tejido de punto y una película no porosa y método para formarla
EP3195830B1 (en) 2016-01-25 2020-11-18 Sofradim Production Prosthesis for hernia repair
AU2017216898A1 (en) * 2016-02-08 2018-08-09 Lifecell Corporation Biologic breast implant
AU2017292652B2 (en) 2016-07-05 2022-03-24 Lifecell Corporation Tissue matrices incorporating multiple tissue types
EP3312325B1 (en) 2016-10-21 2021-09-22 Sofradim Production Method for forming a mesh having a barbed suture attached thereto and the mesh thus obtained
EP3398554A1 (en) 2017-05-02 2018-11-07 Sofradim Production Prosthesis for inguinal hernia repair
CN111201046B (zh) 2017-10-18 2022-06-28 生命细胞公司 脂肪组织产品以及产生方法
US11123375B2 (en) 2017-10-18 2021-09-21 Lifecell Corporation Methods of treating tissue voids following removal of implantable infusion ports using adipose tissue products
ES2960617T3 (es) 2017-10-19 2024-03-05 Lifecell Corp Productos de matriz de tejido acelular fluida y métodos de producción
US11246994B2 (en) 2017-10-19 2022-02-15 Lifecell Corporation Methods for introduction of flowable acellular tissue matrix products into a hand
EP3653171A1 (en) 2018-11-16 2020-05-20 Sofradim Production Implants suitable for soft tissue repair
US11633521B2 (en) 2019-05-30 2023-04-25 Lifecell Corporation Biologic breast implant
CZ2019777A3 (cs) * 2019-12-17 2021-07-21 Všeobecná fakultní nemocnice v Praze Sendvičová kolagenní pěna pro řízené uvolňování aktivních látek a způsob její přípravy
CZ309204B6 (cs) * 2019-12-17 2022-05-18 Všeobecná fakultní nemocnice v Praze Kolagenní kompozit pro řízené uvolňování aktivních látek a způsob jeho přípravy

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3742955A (en) * 1970-09-29 1973-07-03 Fmc Corp Fibrous collagen derived product having hemostatic and wound binding properties
US3810473A (en) * 1972-12-04 1974-05-14 Avicon Inc Liquid-laid, non-woven, fibrous collagen derived surgical web having hemostatic and wound sealing properties
US4404970A (en) * 1978-05-19 1983-09-20 Sawyer Philip Nicholas Hemostatic article and methods for preparing and employing the same
US4238480A (en) * 1978-05-19 1980-12-09 Sawyer Philip Nicholas Method for preparing an improved hemostatic agent and method of employing the same
US4390519A (en) * 1978-05-19 1983-06-28 Sawyer Philip Nicholas Bandage with hemostatic agent and methods for preparing and employing the same
US4279812A (en) * 1979-09-12 1981-07-21 Seton Company Process for preparing macromolecular biologically active collagen
US4412947A (en) * 1979-09-12 1983-11-01 Seton Company Collagen sponge
DE2943520C2 (de) * 1979-10-27 1982-05-19 Fa. Carl Freudenberg, 6940 Weinheim Verfahren zur Herstellung von Kollagenschwamm für medizinische oder kosmetische Zwecke
CA1156529A (en) * 1980-06-12 1983-11-08 Fred A. Serravallo Fibrous collagenous hemostatic-adhesive webs
US4415628A (en) * 1981-10-26 1983-11-15 Seton Company Moisture vapor permeable sheet materials
US4578067A (en) * 1982-04-12 1986-03-25 Alcon (Puerto Rico) Inc. Hemostatic-adhesive, collagen dressing for severed biological surfaces
US4544516A (en) * 1982-07-28 1985-10-01 Battelle Development Corporation Collagen orientation
US4515637A (en) * 1983-11-16 1985-05-07 Seton Company Collagen-thrombin compositions
JPS59160464A (ja) * 1983-12-01 1984-09-11 株式会社高研 生体表面の被覆材の製造方法
US4745098A (en) * 1984-02-24 1988-05-17 The Regents Of The University Of California Compositions and method for improving wound healing
US4501879A (en) * 1984-03-26 1985-02-26 Eastman Kodak Company Polyesteramides and containers having improved gas barrier properties formed therefrom
IL74715A0 (en) * 1984-03-27 1985-06-30 Univ New Jersey Med Biodegradable matrix and methods for producing same
CA1259914A (en) * 1984-07-06 1989-09-26 Donald G. Wallace Methods of bone repair using collagen
US4789663A (en) * 1984-07-06 1988-12-06 Collagen Corporation Methods of bone repair using collagen
US4553974A (en) * 1984-08-14 1985-11-19 Mayo Foundation Treatment of collagenous tissue with glutaraldehyde and aminodiphosphonate calcification inhibitor
US4557764A (en) * 1984-09-05 1985-12-10 Collagen Corporation Process for preparing malleable collagen and the product thereof
US4600533A (en) * 1984-12-24 1986-07-15 Collagen Corporation Collagen membranes for medical use
CA1260391A (en) * 1985-03-28 1989-09-26 Karl A. Piez Xenogeneic collagen/mineral preparations in bone repair
CA1294546C (en) * 1986-04-23 1992-01-21 John S. Sundsmo Wound healing composition containing collagen

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013105665A1 (ja) 2012-01-12 2013-07-18 株式会社ニッピ コラーゲン構造体、およびコラーゲン構造体の製造方法
JPWO2013105665A1 (ja) * 2012-01-12 2015-05-11 株式会社ニッピ コラーゲン構造体、およびコラーゲン構造体の製造方法
KR20160087033A (ko) * 2015-01-12 2016-07-21 주식회사 한국비엔씨 약물을 포함하는 콜라겐 창상피복재 및 이의 제조방법

Also Published As

Publication number Publication date
EP0428541A1 (en) 1991-05-29
WO1990000060A1 (en) 1990-01-11
AU623163B2 (en) 1992-05-07
US4950483A (en) 1990-08-21
AU3964689A (en) 1990-01-23
DE68924069D1 (de) 1995-10-05
CA1339007C (en) 1997-03-25
EP0428541A4 (en) 1992-05-06
DE68924069T2 (de) 1996-03-14
JPH04500954A (ja) 1992-02-20
EP0428541B1 (en) 1995-08-30
ATE127022T1 (de) 1995-09-15

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