JP2815773B2 - 非対称多孔性膜 - Google Patents

非対称多孔性膜

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は分析法における非対称多
孔性膜の使用およびこのような方法を実施するための試
験担体に関する。
【０００２】
【従来の技術】”試験担体”の語は、特に血液、血漿、
血清、尿などの生物的液体の分析に必要な試薬を保持す
る固体の分析用剤、特に平らな帯片状またはスライド状
の分析用剤をいう。担体の材料自体は固体であり、一般
にこれも固形の試薬を含む。公知の担体材料としては、
例えば、紙、フリース、織物、編み物、ネットなどの繊
維構造、試験すべき液体に可溶またはこの中で膨潤でき
るフィルム、または多孔性膜がある。体液などの液体中
の分析物の測定を実施するのに必要な試薬は、適当な溶
液で担体材料にしみこませるか、あるいは試薬を含む適
当な塗布できるペーストでこれをコーティングし、次い
で乾燥することによって製造することができる。若しく
は、必要な試薬を担体材料の製造中にこの中に加えるこ
とももちろんできる。例えば、分析物の測定に必要な試
薬をすでに含む成型可能な溶液または懸濁液からフィル
ムまたは膜を製造することができる。
【０００３】試験すべき液体をこのような試験担体に適
用すると、試験担体の上で、またはその中で、サンプル
液中の試験すべき分析物と担体材料中に存在する試薬と
の間に反応がおこる。反応生成物を測定し、これが分析
すべきサンプル液中の分析物の量を表す。例えば米国特
許３，６０７，０９３は、少なくともその一部に固形、
すなわち乾燥物質としての診断試薬を含む、液体に対し
て透過性の膜からなる、生物的液体の分析用試験担体を
開示する。少なくとも膜の表面部分が赤血球などの大粒
子に不透過性であるように膜自体を製造する。生物的液
体を分析するのに必要な試薬の溶液を膜にしみこませて
乾燥することが実験の部に記載されている。分析すべき
液体を適用し、次いで所望ならば過剰の液体をふき取る
と、サンプル液中にもしも測定すべき分析物が存在する
ならば、膜の色に変化が観察される。
【０００４】ヨーロッパ特許出願公開第０３４５７８１
号は液体を分析するための試験担体に関する。この試験
担体は、測定すべき分析物の存在下で検出可能な物質を
生成するような１または複数の試薬を保持する非対称多
孔性膜を含む。液体中で分析物を測定するためには、サ
ンプル液を大きな孔を有する膜の表面に適用し、測定は
小さな孔を有する表面から行う。Ｆｉｌｔｒｉｔｅ社
（アメリカ、カリフォルニア、サンディエゴ）から市販
されている”ＢＴＳ非対称膜”は、細胞性血液成分が分
離され、試薬／分析物の反応が膜全体で進行するので特
に便利である。測定すべき分析物との反応によって検出
可能な物質を生じる試薬の選択においては、試薬が膜中
で十分安定である場合には、色や化学発光などの検出に
とって重要な性質がポイントとなる。
【０００５】ヨーロッパ特許出願第０４０７８００号
は、生物的液体中での物質の分析用の試験帯片に関す
る。これは好ましくは１から４重量％のアニオン性界面
活性剤を含むポリマー溶液から製造される非対称多孔性
膜を含む。この膜は分析物の測定に必要な試薬を保持す
る。分析を行うには、試験すべき液体を大きな孔の側に
適用する。反応生成物の測定は膜の小さな孔の側から行
う。
【０００６】
【発明が解決すべき課題】当業界におけるいかなる文献
も、定義によって異なる多孔度を有する非対称多孔性膜
の一方の表面上における検出可能な物質（それが発色で
あれ、化学発光であれ）を豊富にすることについては何
ら記載していない。驚くべきことに、膜−湿潤溶液の形
の物質が膜と接触するときに、そしてこの物質が膜に吸
着されないか、あるいは実質的に吸着されないときに、
非対称多孔性膜の小さな孔の側上でこの物質が濃縮さ
れ、均一に分散されることが今回発見された。
【０００７】
【課題を解決するための手段】したがって、本発明は膜
の小さな孔の側上で均一に分散させて物質を豊富にする
ための非対称多孔性膜の使用に関し、ここで該物質は膜
に吸着されないか、あるいは実質的に吸着されないもの
であり、かつ膜−湿潤溶液の形で膜と接触させる。
【０００８】本発明はまた、物質の膜−湿潤溶液を、該
物質が吸着されないか、あるいは実質的に吸着されない
ような非対称多孔性膜と接触させることを特徴とする、
膜の一方の側で均一に分散させて物質を蓄積する方法に
関する。最後に本発明はまた、上記の方法の１つを使用
し、かつ測定すべき物質の溶液を非対称多孔性膜と接触
させるか、あるいはサンプル中の測定すべき物質が膜上
に存在する１または複数の物質によって形成されるか、
または放出され、そして小さい孔の側から測定される、
試験担体による液体サンプル中の物質を測定する方法に
関し、該方法は測定すべき物質が膜に吸着されないか、
あるいは実質的に吸着されないことを特徴とする。
【０００９】本発明の特に有利な態様は、測定すべき物
質がヘモグロビンであって、これに適した試験担体が、
ヘモグロビンを吸着しないか、あるいは実質的に吸着せ
ず、かつその表面に溶血物質またはその類似物質を追加
的層として保持するような非対称多孔性膜を含むことを
特徴とする、上記の方法である。”非対称多孔性”なる
語は、当業界で一般に知られた便宜的な用語である（例
えば、ヨーロッパ特許出願公開第０４０７８００号また
はヨーロッパ特許出願公開第０３４５７８１号を参
照）。これは、両面全体にわたって多孔性であって、一
方の表面の孔が他方の表面の孔よりも大きいポリマーフ
ィルムであると一般には理解される。本発明の非対称多
孔性膜は、好ましくは１０以上の非対称ファクター、特
に好ましくは１００以上の非対称ファクターを有する。
この場合の非対称ファクターとは、大きい孔の表面の孔
サイズの、小さい孔の表面の孔サイズに対する比を表
す。本発明によると、小さい孔の側の孔サイズが０．０
０３−３μｍの非対称多孔性膜が好ましい。
【００１０】非対称多孔性膜は例えば、米国特許第４，
７７４，０３９号、米国特許第４，６２９，５６３号、
およびヨーロッパ特許出願公開第０３４５７８１号など
から当業界で公知である。非対称多孔性膜は通常の技術
水準の当業者によって製造できる。非対称多孔性膜は市
販されており、例えば、Ｍｅｍｔｅｃ Ｔｉｍｏｎｉｕ
ｍ社（アメリカ、メリーランド）のＢＴＳ２５膜は本発
明にとって特に有用である。この膜は多孔性ポリスルフ
ォン膜である。例えばヨーロッパ特許出願公開第０３３
６４８３号に記載のポリビニルピロリドンとのアロイで
あるポリエーテルスルフォン膜も本発明を実施するうえ
で有用であることがわかった。このような膜は例えば、
Ｘ−Ｆｌｏｗ Ｂ．Ｖ．社（オランダ、エンシェド）か
らＰＳ１１およびＰＳ ２１の商品名で市販されてい
る。
【００１１】本発明に用いるためには、非対称多孔性膜
は小さい孔の側上で濃縮されるべき物質を含む液体で湿
潤され得るものでなければならない。従って、血液、血
漿、血清、尿などの体液のような水性液体の場合には、
膜は十分親水性でなければならない。もしも膜の材料自
体が十分に親水性でない場合には、ポリマー膜を親水性
とすることもできる。このためには、例えば水の中で膨
潤するがこれに不溶性である物質で膜を処理することが
できる。例えば、米国特許第４，４１３，０７４号か
ら、ヒドロキシアルキルセルロースがポリマー膜を親水
性とするのに使用できることが公知である。ポリビニル
ピロリドンもまた親水化剤となりうる。
【００１２】一般的には、２０μｌの容量のサンプル液
１滴が１５ｘ１５ｍｍ、またはそれ以上の大きさの膜片
に室温で２０秒以内に吸収されて膜中に保持されると
き、あるいは非対称多孔性膜の大きい孔の側に液体１滴
を適用することが適用面の全厚にわたって膜を湿潤させ
るとき、膜は十分に湿潤性であると見なされる。本発明
によると、小さい孔の側で濃縮されるべき物質が吸着さ
れないような湿潤可能な膜は全て用いることができる。
特定の膜−物質の組み合わせがこの目的に合致するか否
かを簡単な試験によって知ることができる。このために
は、試験すべき物質を濃縮効果が達成されるべき溶液中
に、水溶液の場合には例えば水の中に溶解する。この溶
液を考慮中の膜の１または複数の層に通し、次いで膜を
通した前と後とで溶液中の物質濃度が変化したかを試験
する。この方法は着色物質の場合には次のようにして行
う：５層の非対称多孔性膜をガラスフィルターのない膜
フィルターホルダー（例えば、ドイツ、ゲッチンゲンの
Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ社から購入のもの）に固定し、これ
を各層の膜の大きい孔の側が上を向くように吸引ビンの
上に置く。試験すべき物質溶液をフィルターホルダー中
の膜の大きい孔の側に加えて、膜を通して真空吸引す
る。膜を通した後に、液体の吸光度を光度計により測定
し、測定値をもとの溶液の測定値と比較する。膜を通し
た前と後との溶液の吸光度が有意に異なる場合には、溶
解物質の膜への吸着が起こっている。膜を通した後の溶
液の吸光度がもとの溶液の吸光度よりも少なくとも約１
５％少ないときに、有意に異なると見なされる。その
際、以下の限界条件が観察されねばならない：溶液中の
物質濃度：約１−１００ｍｇ／ｌ；吸引すべき液体の
量：約１０ｍｌ；膜ディスクの数：５個；膜フィルター
ホルダー中の膜ディスクの直径：約６０ｍｍ；それぞれ
の膜ディスクの厚さ：約１１０−１５０μｍ；および吸
引工程の速度：約０．２５ｍｌ／秒。
【００１３】非対称多孔性膜に吸着されないか、あるい
は実質的に吸着されない（上記の試験モデルでは１５％
以下）物質は、非対称多孔性膜の小さい孔の側上で実質
的に濃縮される。図１、図２および図３に対応する濃縮
プロフィールを示す。実施例２および３でこれらの図を
さらに詳しく説明する。膜に吸着されて、膜の小さい孔
の側上に濃縮されない非対称多孔性膜上の物質の挙動を
示す濃縮プロフィールは図８に示す。実施例１０でこの
図をさらに詳しく説明する。
【００１４】非対称多孔性膜の小さい孔の側上に物質が
均一に分散するように物質を濃縮するには、本発明にし
たがって物質の膜−湿潤溶液を非対称多孔性膜と接触さ
せる。これを行うには、膜を溶液中に浸すか、あるいは
溶液を膜に加えることが便宜的である。溶液を膜に加え
る場合は、濃縮効果を得るために溶液を小さい孔の側
と、大きい孔の側とのどちらに加えるかは重要ではな
い。
【００１５】本質的に膜の一方の側面上に均一に分散し
た形で物質を濃縮する上記の方法は、分析物の担体−結
合測定法に用いることができる。例えば、測定すべき物
質の溶液を、溶液で湿らせることのできる非対称多孔性
膜と接触させ、小さい孔の側から膜上で測定する。すで
に上述したように、本発明においては測定すべき物質が
膜に吸着されないか、あるいは実質的に吸着されないこ
とが必要である。一般に、測定すべき物質の溶液は膜の
大きい孔の側に加える。しかしながら、測定すべき物質
は、膜の中またはその上に位置する試薬によって、ある
いは膜上の１または複数の層として配置された物質によ
って放出させるか、または形成させることができる。当
業界で公知の試験担体構成物をこのような担体−結合測
定法に用いることができるが、本発明によると、可視的
であれ、光学的であれ、反射率測光的であれ、測定すべ
き層は上述した非対称多孔性膜である。
【００１６】本発明による測定法は特に着色分析物に適
している。もしも測定すべき物質自体が着色されていな
い場合には、分析臨床化学の分野で知られた適当な反応
によってこれを着色物質に変えるか、あるいは測定すべ
き分析物の指標となる着色反応生成物を化学反応におい
て生成させることができる。目視または器械による光学
的測定、特に反射率測光法で測定する場合には、本発明
で使用する非対称多孔性膜が低い湿潤透明性をもってい
ることが有利である。すなわち、本発明に特に有利に使
用される膜の反射係数は、測定すべき溶液の溶媒で湿ら
せた後に２０％よりも大きいことが必要であり、５０％
よりも大きいとなお有利である。これと関連して、例え
ばＭｅｍｔｅｃ Ｔｉｍｏｎｉｕｍ社（アメリカ、メリ
ーランド）から得られるＢＴＳ膜のようなポリスルフォ
ン膜は血液、血漿、血清、尿などの体液のような水溶液
の測定に特に有利であることが見いだされた。
【００１７】着色粒子成分を含む液体サンプルを測定す
るときには、低い湿潤透明性をもつ非対称多孔性膜のフ
ィルターの性質を組み合わせて用いることが特に有利で
あることが見いだされた。したがって、本発明の対応す
る非対称多孔性膜は全血中の物質の担体−結合測定法に
使用することが極めて有利である。非対称多孔性膜の小
さい孔の側の孔サイズが約０．００３から３μｍであっ
て、１０以上、好ましくは１００以上の非対称ファクタ
ーを有する適度に親水性の膜の大きい孔の側に全血を加
えると、赤色血液成分（赤血球）は膜の小さい孔の側に
到達できない。溶解サンプル成分および所望する場合に
は溶解試薬や対応する反応生成物を毛細管現象によって
膜の小さい孔の側に輸送する血漿や血清から赤血球が分
離される。サンプル中にもともと存在するか、あるいは
サンプル液と試薬との接触で膜上に放出または形成され
た測定すべき物質が、もしもこれが膜材料に吸着されな
いか、あるいは実質的に吸着されない場合には、この方
法を行う過程で濃縮されて小さい孔の側面上に均一に分
散される。
【００１８】かくして、濃縮または蓄積効果のない場合
よりもより感度の高い測定を行うことが可能となる。非
対称多孔性膜の小さい孔の側面での測定すべき物質の均
一な分散が濃縮と同時に起こるので、非常に小さい変動
係数で測定を行うことができる。本発明による物質の担
体−結合測定法は、全血からのヘモグロビンまたはヘモ
グロビン誘導体の測定に特に有利であることがわかっ
た。ヘマトクリット、すなわち血液容量に対する細胞成
分の比もヘモグロビン濃度値から推定できる。
【００１９】十分に親水性の非対称多孔性膜を使用する
と、ヘモグロビンおよびメトヘモグロビンチオシアネー
ト、メトヘモグロビンシアナイド、メトヘモグロビン、
オキシヘモグロビンまたはアルカリ性ヘマチンなどのヘ
モグロビン誘導体が小さい孔の側上に非常に高度に濃縮
される。本発明によるヘモグロビンまたはヘモグロビン
誘導体の測定用試験担体は、必須成分として、水で湿潤
され、測定すべきヘモグロビンまたはヘモグロビン誘導
体を吸着せず、あるいは実質的に吸着せず、かつ溶血性
物質を保持するか、あるいはかかる物質を膜の上に層状
に含むような非対称多孔性膜を含む。血液サンプルを試
験担体に加える前などに溶血性物質を直接血液サンプル
に加える場合には、この層を省略することができる。
【００２０】溶血剤は当業者には公知である。例えば、
アニオン性、カチオン性または非イオン性界面活性剤の
ような界面活性剤を本発明の試験担体に用いることがで
きる。アニオン性界面活性剤の例としては、ノニル硫酸
ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、ドデシルスルホ
ン酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、ジオク
チルスルホコハク酸ナトリウム（ＤＯＮＳ）またはジア
ミルスルホコハク酸ナトリウム（ＤＡＮＳ）がある。セ
チルピリジニウムクロリド、セチルジメチルエチルアン
モニウムブロミドまたはセチルトリメチルアンモニウム
ブロミドはカチオン性界面活性剤の例として用いること
ができる。非イオン性界面活性剤の例としては、特にポ
リオキシエチレンエーテルがある。本発明の溶血剤には
１物質または複数の物質の混合物を用いることができ
る。
【００２１】本発明による試験担体は、非対称多孔性膜
の上に直接溶血剤を保持するか、あるいはこれを非対称
多孔性膜の大きい孔の側の上にさらに層状に配置するこ
とができる。もしも溶血剤のための追加の層を用いない
場合には、溶血剤を非対称多孔性膜に含浸によって適用
することが好都合である。溶血剤を膜の大きい孔の側面
に塗布できるペースト状で適用し、これを乾燥すること
もできる。別の層を用いる場合には、適当な担体材料を
同様に溶血剤の溶液に含浸するか、あるいは溶血剤の塗
布可能なペーストでコーティングする。この場合には、
担体材料が測定反応を妨害しない限り、担体材料のタイ
プは重要ではない。考えられる妨害としては、例えばヘ
モグロビンの担体材料への吸着、あるいは担体材料とヘ
モグロビンまたはヘモグロビン誘導体との妨害反応があ
る。例えばガラス繊維フリースが適していることがわか
った。
【００２２】緩衝剤物質およびヘモグロビンの酸化また
は錯体形成に導くような物質は溶血剤への有利な添加剤
であることがわかった。この点で考えられる緩衝剤物質
は、ｐＨ値を２−１２、好ましくは６−８に設定するこ
とのできるものである。この点でリン酸バッファー（ｐ
Ｈ５−８）、クエン酸バッファー（ｐＨ２−８）および
クエン酸−リン酸−ホウ酸バッファー（ｐＨ２−１２）
が特に好ましい。
【００２３】鉄を酸化するが、ヘモグロビン構造を破壊
しない全ての物質をヘモグロビンの酸化剤として用いる
ことができる。高原子価金属塩および金属錯体化合物が
特に有利であり、とりわけヘキサシアノ鉄（ＩＩＩ）酸
カリウムが好ましい。ハロゲン化物および擬ハロゲン化
物からなる群から選択される物質を本方法におけるヘモ
グロビンの錯体形成に用いることができる。シアン化
物、フッ化物またはチオシアネートの使用が特に有利で
あることがわかった。しかしながら、本発明の方法は非
錯体ヘモグロビンの検出にも適している。
【００２４】本発明によるヘモグロビンの測定に使用す
る試験担体の好ましい態様においては、試験担体を容易
に簡単に取り扱えるように、かつ試験を実施するときに
指で非対称多孔性膜を触らなくてもすむように、非対称
多孔性膜はプラスチックホイルのような堅い材料の上に
配置される。この場合、試験すべきサンプルの適用また
は測定のいずれかが担体に面する非対称多孔性膜の表面
上で起こるように、非対称多孔性膜をこの支持体に取り
付ける。支持体に面する非対称多孔性膜の表面にサンプ
ルを適用するときには、これは堅い支持体材料がサンプ
ルを透過できなければならないことを意味する。最も簡
単な場合、支持体には穴があいており、穴を通して膜に
サンプルを適用できるように、この穴の下に非対称多孔
性膜を取り付ける。測定を行う非対称多孔性膜の表面が
支持体に面する場合には、支持体はこの測定を妨げるも
のであってはならない。このためには、例えば光学的測
定法ができるように支持体が光を透過することが便宜的
である。また、この場合には、非対称多孔性膜の適当な
表面が測定できるように、穴が支持体にあって、この穴
の上で支持体材料に膜を取り付けることもできる。
【００２５】ヘモグロビンの測定のための本発明による
試験担体の有利な態様を図４、５および６に示す。図７
は、非対称多孔性膜の小さい孔の側上に物質を均一に分
散させるのに用いることのできる試験担体を示す。図４
の試験担体は穴（４）を有するプラスチックホイルのよ
うな堅い材料から作成した帯片（１）からなる。両面接
着テープ（２）で帯片（１）に取り付けた非対称多孔性
膜（３）を穴（４）の上に配置する。非対称多孔性膜
（３）は小さい孔の側が帯片（１）に面するように置
く。類似の試験担体構成物が例えば、ヨーロッパ特許出
願公開第０２５６８０６号またはヨーロッパ特許出願公
開第０４０７８００号に開示されている。しかしなが
ら、従来技術とは対照的に、本発明によるヘモグロビン
測定用の試験担体は、非対称多孔性膜（３）中に溶血剤
と、所望するならば緩衝剤物質および／またはヘモグロ
ビンの酸化剤または錯体形成剤のような物質をさらに含
む。血液（５）を非対称多孔性膜（３）の大きい孔の側
に加えると、赤血球が膜（３）中で溶血され、放出され
たヘモグロビンまたは対応するヘモグロビン誘導体（追
加試薬として酸化剤または錯体形成剤が存在する場合）
が非対称多孔性膜（３）の小さい孔の側で濃縮され、膜
（３）に均一に広がる。ヘモグロビンまたはヘモグロビ
ン誘導体の濃度は非対称多孔性膜（３）の小さい孔の側
上にある穴（４）を通して測定する。
【００２６】図５の試験担体は、膜（３）の大きい孔の
側の表面が帯片（１）に面するように非対称多孔性膜
（３）を帯片に取り付けるという点において図４と異な
る。血液（５）を穴（４）を通して非対称多孔性膜
（３）の大きい孔の側に加える。測定は穴（４）の反対
側である膜（３）の小さい孔の側から行う。図６に示す
試験担体は、非対称多孔性膜（３）の大きい孔の側上
に、試験に必要な試薬の全てまたはいくつかで含浸した
層（６）を有する。この層（６）は例えば赤血球を溶血
するのに必要な物質を含む。血液（５）を層（６）に加
えると、これらの物質が溶解してサンプル液とともに膜
（３）に到達する。試験反応は穴（４）を通して膜
（３）の小さい孔の側から観察する。
【００２７】図７に示す試験担体は、非対称多孔性膜
（３）が小さい孔の側が帯片（８）に面するように、堅
い半透明の材料で作成された帯片（８）に熱熔融で取り
付けられている。例えばガラス繊維フリースの層（６）
を、膜（３）とは接触しないが、上からの圧力によって
これと接触できるように膜（３）上に取り付ける。した
がって、初期位置では膜（３）と層（６）の間にすき間
（９）が存在する。液体サンプルを層（６）に加えた
後、サンプルは膜（３）には入らずにそこに留まる。滞
留時間は所望の長さに選択できる。層（６）が膜（３）
と接触できるように層に圧力を加えた時だけ、層（６）
からの液体が膜（３）に入ることができる。非対称多孔
性膜（３）の小さい孔の側は半透明の帯片（８）を通し
て観察できる。検出される物質の濃度は帯片（８）を通
してこのようにして測定できる。
【００２８】本発明は以下の実施例においてさらに詳し
く説明するが、本発明はこれらの具体的態様に限定され
ないと理解すべきである。
【００２９】
【実施例】実施例１ （ａ）非対称多孔性膜（アメリカ、メリーランドのＭｅ
ｍｔｅｃ Ｔｉｍｏｎｉｕｍ社製造のＢＴＳ ２５）の
大きい孔の側に異なる染料溶液１０μｌを加える。染料溶液の調製 １．インジゴチン（ｉｎｄｉｇｏｔｉｎ）ドイツ、スタ
インハイムのＡｌｄｒｉｃｈ社製造：カタログ番号２
２，９２９−６） ストック溶液：水１０ｍｌあたり２０ｍｇを溶解 希釈：ストック溶液１０μｌを水２０ｍｌに溶解 染料溶液の濃度＝１ｍｇ／ｌ ２．トルイジンブルー（ｔｏｌｕｉｄｉｎｅ ｂｌｕ
ｅ）（スイス、ブーフスのＦｌｕｋａ社製造：カタログ
番号８９６４０） ａ）エタノール中： ストック溶液：エタノール１０ｍｌあたり２０ｍｇを溶
解 希釈：ストック溶液１００μｌをエタノール１０ｍｌに
溶解 染料溶液の濃度＝２０ｍｇ／ｌ ｂ）水中： ストック溶液：水１０ｍｌあたり２０ｍｇを溶解 希釈：ストック溶液１００μｌをエタノール１０ｍｌに
溶解 染料溶液の濃度＝２０ｍｇ／ｌ ３．ローダミン（ｒｈｏｄａｍｉｎｅ）Ｂ（ドイツ、ス
タインハイムのＡｌｄｒｉｃｈ社製造：カタログ番号２
５，２４２−５） ストック溶液：１２．５ｍｇをエタノール１０ｍｌに溶
解 希釈：ストック溶液１００μｌをエタノール１０ｍｌに
溶解 染料溶液の濃度＝１．２５ｍｇ／ｌ ４．クーマシーブルー（ｃｏｏｍａｓｓｉｅ ｂｌｕ
ｅ）（ドイツ、ハイデルベルグのＳｅｒｖａ社製造：カ
タログ番号ＣＪ４２６５５） ストック溶液：２０ｍｇをエタノール８ｍｌに溶解 希釈：ストック溶液７０μｌをエタノール１０ｍｌに溶
解 染料溶液の濃度＝１７．５ｍｇ／ｌ ５．タルトラジン（ｔａｒｔｒａｚｉｎｅ）（ドイツ、
ハイデルベルグのＳｅｒｖａ社製造：カタログ番号ＣＪ
１９１４０） ストック溶液：２０ｍｇを水２ｍｌに溶解 希釈：ストック溶液５０μｌを水１０ｍｌに溶解 染料溶液の濃度＝５０ｍｇ／ｌ ６．サフラニン（ｓａｆｒａｎｉｎ）（ドイツ、スタイ
ンハイムのＡｌｄｒｉｃｈ社製造：カタログ番号１０，
２１４−８） ａ）エタノール中： ストック溶液：２０ｍｇをエタノール１０ｍｌに溶解 希釈：ストック溶液１００μｌをエタノール１０ｍｌに
溶解 染料溶液の濃度＝２０ｍｇ／ｌ ｂ）水中： ストック溶液：２０ｍｇを水１０ｍｌに溶解 希釈：ストック溶液１００μｌを水１０ｍｌに溶解 染料溶液の濃度＝２０ｍｇ／ｌ ７．アシッドグリーン（ａｃｉｄ ｇｒｅｅｎ）４１
（ドイツ、スタインハイムのＡｌｄｒｉｃｈ社製造：カ
タログ番号２１，０７１−４） ストック溶液：２０ｍｇをエタノール１０ｍｌに溶解 希釈：ストック溶液４００μｌをエタノール１０ｍｌに
溶解 染料溶液の濃度＝８０ｍｇ／ｌ ８．ブロモチモールブルー（ｂｒｏｍｏｔｈｙｍｏｌ
ｂｌｕｅ）（ドイツ、ダルムシュタットのＥ．Ｍｅｒｃ
ｋ社製造：カタログ番号３０２６） ストック溶液：１０ｍｇをｐＨ９のバッファー５ｍｌに
溶解 希釈：ストック溶液４０μｌをバッファー１０ｍｌに溶
解 染料溶液の濃度＝８ｍｇ／ｌ ９．ヘキサシアノ鉄（III）酸カリウム（ドイツ、スタ
インハイムのＡｌｄｒｉｃｈ社製造：カタログ番号２
２，７６８−４） ストック溶液：２０ｍｇをｐＨ３、０．１Ｎのリン酸バ
ッファー１０ｍｌに溶解 染料溶液の濃度＝２０００ｍｇ／ｌ 大きい孔の側に溶液を加えた後、小さい孔の側に形成さ
れる着色に基づいて、小さい孔の側で濃縮が起こったか
どうかを判定することができる（結果の表を参照された
い）。 （ｂ）物質の膜への吸着または非吸着を試験するため、
濾過実験を行う。このために、（ａ）で得られた着色溶
液を複数の膜の層を通して濾過する。濾過前と後の溶液
中の染料濃度を光度計で測定する。測定法 それぞれの染料溶液１０ｍｌから２ｍｌを抜き取り、１
０ｍｍのキュベット中でＨｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒ
ｄ社のＵＶ／ＶＩＳスペクトロメーター、モデル８４５
Ａを用いて純粋溶媒と比較して測定する。
【００３０】ＢＴＳ ２５膜（アメリカ、メリーラン
ド、Ｍｅｍｔｅｃ Ｔｉｍｏｎｉｕｍ社）から直径６０
ｍｍのディスクを切り取る。各吸着実験のためには、５
枚の膜を大きい孔の側を上に向けてＳａｒｔｏｒｉｕｓ
社（ドイツ、ゲッチンゲン）の膜フィルターホルダーに
取り付けた。フィルターホルダーからあらかじめガラス
フリットを取り除いておいた。
【００３１】フィルターホルダーを吸引びんの上に置い
た。減圧にして染料溶液の残り８ｍｌを膜を通して吸引
した。次いで濾液を初めの溶液に対応する方法で測定し
た。濃度は吸光度から計算した。 結果：
【００３２】
【００３３】濃度が１５％以下で減少した染料は全て濃
縮効果をもたらしたが、それ以上に濃度が減少した染料
はこの効果を示さないことがわかった。 （ｃ）試験溶液が膜を湿潤させたかどうかの試験は次の
ようにして行う：容量２０μｌの溶液１滴を１５ｘ１５
ｍｍ膜の大きい孔の側に置く。完全に吸収するのに要す
る時間を測定する。小さい孔の側にも置いて実験を繰り
返す。どちらの時間も２０秒以下ならば、溶液は湿潤性
であるとみなされる。
【００３４】実施例２ 非対称多孔性膜ＢＴＳ ２５（アメリカ、メリーラン
ド、Ｍｅｍｔｅｃ Ｔｉｍｏｎｉｕｍ社）を１％ドデシ
ル硫酸ナトリウム、０．１Ｎリン酸バッファー、ｐＨ７
および０．７ｍ mol／ｌ Ｋ3Ｆｅ（ＣＮ）6の溶液に含
浸した。液体の取り込みを１１５ｍｌ／ｍ2として計算
した。液体を取り込んだ膜を５０℃で３０分間乾燥し
た。液体窒素で冷却した後、含浸膜を破壊した。断面を
炭素蒸気で処理して、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ社（ドイツ、
ヌシュロホ）のＥＤＸミクロ分析用スキャニング電子顕
微鏡で鉄を測定した。
【００３５】鉄は膜の小さい孔の側に強く濃縮している
ことが示された（図１）。小さい孔の側と大きい孔の側
との黄色の有意な違いを目視することにより、これを確
認した。大きい孔の側上の鉄シグナルは、サンプルを測
定ホルダー中でやや傾けたときに表面を目視して得られ
た。実施例３ 非対称多孔性膜の小さい孔の側上で濃縮された染料を試
験するために、ＢＴＳ２５膜（アメリカ、メリーラン
ド、Ｍｅｍｔｅｃ Ｔｉｍｏｎｉｕｍ社）を実施例１の
それぞれの染料溶液と接触させた後、膜の断面を調製し
た。これは膜を新しいカミソリの刃で切断して得た。断
面をカラービデオプリンターを取り付けた光学顕微鏡で
写真に撮り、拡大ビデオプリントとしてプリントした。
カラープリントを次いで反射式光学スキャナー、Ｅｌｓ
ｃｒｉｐｔ ４００（ドイツ、Ｈｉｒｓｃｈｍａｎｎ
社）上でスキャニングした。４回の測定の平均をとっ
た。この方法によって光学的効果を定量化することがで
きた。濃縮された物質を例としてタルトラジンの結果を
図２に示し、インジゴチンの結果を図３に示す。黒もス
キャナーによって着色として読み取られるので、大きい
孔の側の粗い構造は図の上で実際に存在するよりも多い
着色があるかのような印象を与える。
【００３６】実施例４ シアン化メトヘモグロビン溶液（７ｇ／ｄｌ）１０μｌ
を１２ｘ８ｍｍの非対称多孔性膜（ＢＴＳ ２５、Ｍｅ
ｍｔｅｃ Ｔｉｍｏｎｉｕｍ社、アメリカ、メリーラン
ド）に加える。８秒後に波長５６７ｎｍで小さい孔の側
の反射率を測定した。５０回測定して平均反射率は４
０．２５％で、変動係数は１．１４％であった。
【００３７】実施例５ 幅２８ｃｍの非対称多孔性膜（ＢＴＳ ２５、Ｍｅｍｔ
ｅｃ Ｔｉｍｏｎｉｕｍ社、アメリカ、メリーランド）
を１重量％のドデシル硫酸ナトリウム、０．１Ｎのリン
酸バッファー、ｐＨ７および０．７ｍ mol／ｌのヘキサ
シアノ鉄（ＩＩＩ）酸カリウムの溶液で含浸した。液体
の取り込みは約１１５ｍｌ／ｍ2であった。液体を取り
込んだ膜を５０℃で３０分間乾燥した。乾燥した膜を８
ｍｍ幅の帯片に切断し、膜を取り付ける部分に直径６ｍ
ｍの穴を備えた４２０μｍの厚さのＰＶＣホイルにこれ
を両面テープで張り付けた。この際、膜が穴の部分で両
面テープによって覆われないようにする。非対称多孔性
膜の方向性は小さい孔の側が穴に面するようにする（図
４参照）。次いで約１０μｌの全血を穴の部分で膜の大
きい孔の側に加えた。血液のしみをつけた試験帯片を適
当な測定装置に入れて、４４秒後にその小さい孔の側で
測定した。サンプル添加時と測定時との間に均一な暗い
着色が小さい孔の側に形成される。試験装置はサンプル
添加側での血液の分布を何も測定しないが、予期せぬ程
高い精度の結果が得られた。変動係数はｎ＝１０（ｎは
測定個数）のとき１．６％であった。
【００３８】実施例６ 膜の大きい孔の側が穴に面した（図５参照）点で異な
る、実施例５と似た試験帯片構造を作成した。血液を担
体ホイル中の穴を通して加えた。これはサンプル添加の
ときの正確さをやや単純化した。測定は小さい孔の側か
ら行った。結果は実施例５と同様であった。
【００３９】実施例７ 含浸溶液が以下の組成を有する点で異なる、実施例５
（図４と対応）と似た構造の試験帯片を作成した： ０．３重量％ ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム
（ＤＯＮＳ）（Ｅ．Ｍｅｒｃｋ社、ドイツ、ダルムシュ
タット） ０．３重量％ ジアミルスルホコハク酸ナトリウム（Ｄ
ＡＮＳ）（Ｃｙａｎａｍｉｄ社、ドイツ、アッパーバヴ
ァリア、ウォルフラトシャウセン） ０．２重量％ サポニン ０．２重量％ ヘキサシアノ鉄（ＩＩＩ）酸カリウム
（０．１モル／ｌ クエン酸バッファー、ｐＨ６．８
中） 実施例５と同様に測定を行った。この場合、ｎ＝１０で
変動係数は１．２５％であった。
【００４０】実施例８ 透明な２００μｍ厚さのホイル（Ｐｏｋａｌｏｎ社、ド
イツ、ウェイルアムマイン・ロンザ）とガラス繊維フリ
ース（Ｔｒａｐｏ ８３／１４、Ｊ．Ｃ．Ｂｉｎｚｅｒ
社、ドイツ、ハツフェルド／エデル）との間に試験帯片
として非対称多孔性膜（ＢＴＳ ２５）を取り付ける。
この際、大きい孔の側がガラス繊維フリースに面する
が、膜とガラス繊維フリースとが接触しないようにする
（図７参照）。ガラス繊維フリースはシアン化メトヘモ
グロビンで含浸した。含浸の完了後、試験帯片を適当な
装置中で、波長５６７ｎｍで反射率測光法により測定し
た。この測定法においては、測定装置で測定を開始する
前に、含浸したガラス繊維フリースと非対称膜とを機械
的に接触させた。シアン化メトヘモグロビンの濃度７ｇ
／ｄｌで反射率３２．６９％が観察された。変動係数は
１．７７％であった。
【００４１】実施例９ ガラス繊維フリースと透明ホイルとの間の膜を除いて、
実施例８の実験を繰り返した。この結果、変動係数が
５．８４％であった。実施例８および９は明らかに、膜
の使用がより均一な着色物の再現に導くことを示唆す
る。この方法は血液中のヘモグロビン測定のための分析
法に限定されず、着色の均一性を増すことが必要である
か、あるいは好ましい全ての場合に応用できる。
【００４２】実施例１０ 非対称多孔性膜の小さい孔の側に濃縮されない物質とし
てブロモチモールブルーを実施例３と同様に測定した。
対応する染料溶液と接触させた後、含浸し乾燥したＢＴ
Ｓ ２５膜（Ｍｅｍｔｅｃ Ｔｉｍｏｎｉｕｍ社、アメ
リカ、メリーランド）を液体パラフィン（融点５６−５
８℃、Ｅ．Ｍｅｒｃｋ、ドイツ、ダルムシュタット）中
に浸して、次いで引き上げた。このようにして膜を薄い
パラフィン層でコーティングした。パラフィン層は構造
を安定化するが、染料または膜自体を溶解しない。
【００４３】実施例３と同様に濃縮プロフィールを作成
した。図８は着色強度を示しており、染料濃度が膜厚全
体を通して実質的に一定であることを示す。
【図面の簡単な説明】
【図１】炭素蒸気で処理したＫ3［Ｆｅ（ＣＮ）6］で含
浸した非対称多孔性膜の断面を示すスキャニング電子Ｅ
ＤＸミクロ分析の図を示す。
【図２】タルトラジン（ｔａｒｔｒａｚｉｎｅ）で含浸
した非対称多孔性膜の断面の反射率測光法による着色強
度を表す。
【図３】インジゴチン（ｉｎｄｉｇｏｔｉｎ）で含浸し
た非対称多孔性膜の断面の反射率測光法による着色強度
を表す。
【図４】本発明による試験担体の好ましい態様の断面図
を示す。
【図５】本発明による試験担体の好ましい態様の断面図
を示す。
【図６】本発明による試験担体の好ましい態様の断面図
を示す。
【図７】非対称多孔性膜の小さい孔の側に均一に分散し
た物質を示す試験担体の断面図を表す。
【図８】ブロモチモールブルー（ｂｒｏｍｏｔｈｙｍｏ
ｌ ｂｌｕｅ）で含浸した非対称多孔性膜の断面の反射
率測光法による着色強度を表す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ハンス ランゲ ドイツ連邦共和国 Ｄ−6840 ラムペル タイム レーメル−シュトラーセ 99デ ィー (72)発明者 マンフレッド ツェイラー ドイツ連邦共和国 Ｄ−6822 アルトル シャイム ミュールシュトラーセ 52 (56)参考文献 特開 平３−56856（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−268819（ＪＰ，Ａ) 特開 昭55−126855（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−202661（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) G01N 33/52 G01N 33/72 G01N 31/22

Claims (9)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 物質の膜−湿潤溶液を、該物質を吸着し
    ないか、あるいは実質的に吸着しない非対称多孔性膜と
    接触させることからなる、膜の一方の側面およびその内
    部で物質を均一に分散して濃縮させる方法。
  2. 【請求項２】 非対称多孔性膜の非対称ファクターが１
    ０より大である請求項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】 請求項１または２の方法を使用し、かつ
    測定すべき物質の溶液を非対称多孔性膜と接触させる
    か、あるいはサンプル中の測定すべき物質を膜の前にあ
    る層に存在する１または複数の物質によって形成させる
    か、または放出させ、そして小さい孔の側で測定するこ
    とからなり、その際測定すべき物質が膜に吸着されない
    か、あるいは実質的に吸着されない、液体サンプル中の
    物質の担体−結合測定法。
  4. 【請求項４】 非対称多孔性膜の非対称ファクターが１
    ０より大である請求項３に記載の方法。
  5. 【請求項５】 非対称多孔性膜の小さい孔の側にある孔
    サイズが約０．００３−３μｍである請求項３または４
    に記載の方法。
  6. 【請求項６】 測定すべき物質がヘモグロビンまたはヘ
    モグロビン誘導体である請求項３から５のいずれか１項
    に記載の方法。
  7. 【請求項７】 ヘモグロビンを吸着しないか、あるいは
    実質的に吸着せず、かつそれ自体が溶血物質を保持して
    いるか、あるいはその前にある層中にこのような物質を
    含む非対称多孔性膜を含む、請求項６に記載の方法を実
    施するための試験担体。
  8. 【請求項８】 非対称多孔性膜が遊離ヘモグロビンの酸
    化または錯体形成に導く物質をさらに保持する請求項７
    に記載の試験担体。
  9. 【請求項９】 サンプル中の測定すべき物質の添加また
    はサンプル中の物質の測定を、非対称多孔性膜の固体材
    料に面する側で実施するように非対称多孔性膜を固体材
    料の上に取り付ける、請求項７または８に記載の試験担
    体。
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