JP2808196B2 - 新規物質ｃｌ１９０ｙ１及びその製造法並びにそれを有効成分とする抗酸化剤 - Google Patents
新規物質ｃｌ１９０ｙ１及びその製造法並びにそれを有効成分とする抗酸化剤Info
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Description
〔産業上の利用分野〕本発明は、抗酸化性を有する新規
物質及びその製造法並びにそれを有効成分とする抗酸化
剤に関する。 〔発明の背景〕食品を保存する場合に、微生物による腐
敗などのほかに、空気中の酸素による変質が大きな問題
となる。この変化は油脂の酸敗による異味、異臭、変色
と色素の酸化退色などとして現れる。この酸化変質現象
を防止するには、びん・缶詰などの包装容器に入れて空
気との接触を断つ方法と、抗酸化剤を添加する方法とが
ある。抗酸化剤にはアスコルビン酸、エリソルビン酸な
どの水溶性のものと、没食子酸エステル類などのフェノ
ール性化合物で油溶性のものとがある。前者には主に色
素の酸化防止に、後者は油脂の酸化防止に用いられる。
油脂は酵素、水、金属塩、熱、光などの存在下に酸化さ
れやすく、最初は徐々にすすみ、この期間を過ぎると急
激に進行する。酸化は油脂中の不飽和脂肪酸の二重結合
炭素に酸素が作用し、遊離基ないしは過酸化物が生じ、
これによって連鎖的に反応が進行し、アルデヒド、ケト
ン、酸などに分解すると考えられている。このとき酵
素、金属塩などが触媒としてはたらき、熱や光がエネル
ギーを供給する。不飽和度の高い油脂ほどこの反応速度
が速い。抗酸化剤はこの遊離基または過酸化物にはたら
き、連鎖反応を中断させ、自身は酸化される。一方、従
来より、抗酸化物質は、例えば血小板凝集による種々の
疾病、炎症、肝障害、動脈硬化、溶血、老化乃至老人性
痴呆性、網膜症、肺障害、ある種の薬物による心及び肺
障害、虚血性血管疾患、脳卒中、心筋梗塞、脳出血、脳
梗塞、脳血栓、白内障等の予防及び治療薬として多数提
案されており、広く利用されている（特開昭５７−１４
５８７１号、特開昭５７−１８８５８６号、特開昭６０
−１４２９１９号、特開昭６３−３０４１５号、特開昭
６３−１１７０９０号、特開昭６３−２１８６４９号、
特開昭６３−１３０５４８号、特開昭６３−１３０５９
０号）。 〔発明が解決しようとする課題〕本発明の目的は、抗酸
化性を有する新規物質、その製造法、及びそれを有効成
分とする抗酸化剤を提供することである。 〔課題を解決するための手段〕本発明は次の一般式
（Ｉ）で示される新規物質ＣＬ１９０Ｙ１、その製造
法、及びそれを有効成分とする抗酸化剤を提供するもの
である。
物質及びその製造法並びにそれを有効成分とする抗酸化
剤に関する。 〔発明の背景〕食品を保存する場合に、微生物による腐
敗などのほかに、空気中の酸素による変質が大きな問題
となる。この変化は油脂の酸敗による異味、異臭、変色
と色素の酸化退色などとして現れる。この酸化変質現象
を防止するには、びん・缶詰などの包装容器に入れて空
気との接触を断つ方法と、抗酸化剤を添加する方法とが
ある。抗酸化剤にはアスコルビン酸、エリソルビン酸な
どの水溶性のものと、没食子酸エステル類などのフェノ
ール性化合物で油溶性のものとがある。前者には主に色
素の酸化防止に、後者は油脂の酸化防止に用いられる。
油脂は酵素、水、金属塩、熱、光などの存在下に酸化さ
れやすく、最初は徐々にすすみ、この期間を過ぎると急
激に進行する。酸化は油脂中の不飽和脂肪酸の二重結合
炭素に酸素が作用し、遊離基ないしは過酸化物が生じ、
これによって連鎖的に反応が進行し、アルデヒド、ケト
ン、酸などに分解すると考えられている。このとき酵
素、金属塩などが触媒としてはたらき、熱や光がエネル
ギーを供給する。不飽和度の高い油脂ほどこの反応速度
が速い。抗酸化剤はこの遊離基または過酸化物にはたら
き、連鎖反応を中断させ、自身は酸化される。一方、従
来より、抗酸化物質は、例えば血小板凝集による種々の
疾病、炎症、肝障害、動脈硬化、溶血、老化乃至老人性
痴呆性、網膜症、肺障害、ある種の薬物による心及び肺
障害、虚血性血管疾患、脳卒中、心筋梗塞、脳出血、脳
梗塞、脳血栓、白内障等の予防及び治療薬として多数提
案されており、広く利用されている（特開昭５７−１４
５８７１号、特開昭５７−１８８５８６号、特開昭６０
−１４２９１９号、特開昭６３−３０４１５号、特開昭
６３−１１７０９０号、特開昭６３−２１８６４９号、
特開昭６３−１３０５４８号、特開昭６３−１３０５９
０号）。 〔発明が解決しようとする課題〕本発明の目的は、抗酸
化性を有する新規物質、その製造法、及びそれを有効成
分とする抗酸化剤を提供することである。 〔課題を解決するための手段〕本発明は次の一般式
（Ｉ）で示される新規物質ＣＬ１９０Ｙ１、その製造
法、及びそれを有効成分とする抗酸化剤を提供するもの
である。
【化２】 以下本発明を詳細に説明する。本発明の新規物質ＣＬ１
９０Ｙ１は、ストレプトミセス属に属するＣＬ１９０Ｙ
１生産菌を培養し、培養物よりＣＬ１９０Ｙ１を分離・
採取することにより有利に製造することができる。ＣＬ
１９０Ｙ１生産菌としては、ストレプトミセス属に属
し、ＣＬ１９０Ｙ１生産能を有するものであれば、いず
れも使用できる。具体的には、本発明者らの分離したス
トレプトミセス・エリオユービファー（Ｓｔｒｅｐｔｏ
ｍｙｃｅｓ ａｅｒｉｏｕｖｉｆｅｒ）ＣＬ−１９０
（以下「ＣＬ−１９０株」という）が有利に使用でき
る。その他、抗生物質生産薗単離の常法によって適当な
ものを自然界より分離することも可能である。また、ス
トレプトミセスＣＬ−１９０株を含めてＣＬ１９０Ｙ１
の生産菌を放射線照射その他の変異処理に付して、ＣＬ
１９０Ｙ１の生産能を高めたものも使用できることはい
うまでもない。ＣＬ−１９０株 ＣＬ１９０Ｙ１生産能を有するストレプトミセス属の菌
株として本発明者らの見出しているＣＬ−１９０株は、
下記の内容のものである。 １）由来および寄託番号 ＣＬ−１９０株は沖縄県で採取した土壌から分離された
放線菌であり、平成１年８月５日に工業技術院微生物工
業技術研究所に寄託されて「微工研条寄第２５４５号」
（ＦＥＲＭ ＢＰ−２５４５）の番号を得ている。 ２）菌学的性状 ＣＬ−１９０株の菌学的性状は以下のとおりである。放
線菌ＣＬ−１９０株の“特徴つけ”は「放線菌の同定実
験法」（日本放線菌研究会編）および国際ストレプトミ
セス・プロジェクト（Ｉｎｔｅｒ−ｎａｔｉｏｎａｌ
Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ Ｐｒｏｊｅｃｔ，ＩＳＰ）
の方法に従って行なった。形態的特徴 ： 本菌株の栄養（基生）菌糸は諸寒天培地
上でよく分枝しながら、菌糸の分断なしに成長する。菌
糸は後に不当長の分節を生じ、細胞質を消失した空細胞
を部分的に生ずることがある。諸液体培地においても、
時には同様な空細胞を部分的に生じ、長期培養により桿
菌状に分断することがある。気菌糸は単軸分枝しながら
伸長し、主軸または枝の途中に直状ときには曲状または
ループ状の多数の短枝を密な房状に分岐する。気菌糸は
特別な胞子形成菌糸を形成することなく、菌糸全体が分
節して胞子鎖状になり、分節部で折れるように分断して
分節胞子（胞子様体）を生ずる。分節胞子鎖は１０から
５０以上の胞子からなり、通常は直状（ＲＦ形態）、と
きには曲状またはループ状（ＲＡ形態）を呈する。分節
胞子は裁断状円筒形、大きさ０．５〜１．０×０．７〜
１．６μｍ、平滑表面、非運動性である。時には球形か
ら長円形、大きさ０．４〜０．６×０．６〜１．４μ
ｍ、平滑表面、非運動性の胞子様体を疎らに含む長い嚢
状の鞘が観察されるが、真正の胞子嚢は認められない。
他の特殊形態は観察されない。化学的特徴 ： 全細胞加水分解物中のジアミノピメリン
酸はＬＬ−型でｍｅｓｏ−型異性体を含まない（細胞壁
型はＩ型）。培養的特徴 ： 培養性状は表１に示す。集落表面の菌叢
色は淡青色（１８ｅｃ）〜明灰味青色（１９ｄｃ〜１９
ｆｅ）〜明灰味青緑色（２２ｆｅ）を呈し青色系列。集
落の裏面色は不鮮明色あるいはオリーブ色または明茶色
で、両色はｐＨにより変色する。培地中への拡散性色素
はメラニン色素と淡黄色または明茶色の色素をある培地
で僅かに生産する。生理的特徴 ： 生理的性状は表２に示す。本菌株は中温
性、メラニン生成陽性でシュクロース、ラフィノース、
Ｄ−マンニットを利用しない。
９０Ｙ１は、ストレプトミセス属に属するＣＬ１９０Ｙ
１生産菌を培養し、培養物よりＣＬ１９０Ｙ１を分離・
採取することにより有利に製造することができる。ＣＬ
１９０Ｙ１生産菌としては、ストレプトミセス属に属
し、ＣＬ１９０Ｙ１生産能を有するものであれば、いず
れも使用できる。具体的には、本発明者らの分離したス
トレプトミセス・エリオユービファー（Ｓｔｒｅｐｔｏ
ｍｙｃｅｓ ａｅｒｉｏｕｖｉｆｅｒ）ＣＬ−１９０
（以下「ＣＬ−１９０株」という）が有利に使用でき
る。その他、抗生物質生産薗単離の常法によって適当な
ものを自然界より分離することも可能である。また、ス
トレプトミセスＣＬ−１９０株を含めてＣＬ１９０Ｙ１
の生産菌を放射線照射その他の変異処理に付して、ＣＬ
１９０Ｙ１の生産能を高めたものも使用できることはい
うまでもない。ＣＬ−１９０株 ＣＬ１９０Ｙ１生産能を有するストレプトミセス属の菌
株として本発明者らの見出しているＣＬ−１９０株は、
下記の内容のものである。 １）由来および寄託番号 ＣＬ−１９０株は沖縄県で採取した土壌から分離された
放線菌であり、平成１年８月５日に工業技術院微生物工
業技術研究所に寄託されて「微工研条寄第２５４５号」
（ＦＥＲＭ ＢＰ−２５４５）の番号を得ている。 ２）菌学的性状 ＣＬ−１９０株の菌学的性状は以下のとおりである。放
線菌ＣＬ−１９０株の“特徴つけ”は「放線菌の同定実
験法」（日本放線菌研究会編）および国際ストレプトミ
セス・プロジェクト（Ｉｎｔｅｒ−ｎａｔｉｏｎａｌ
Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ Ｐｒｏｊｅｃｔ，ＩＳＰ）
の方法に従って行なった。形態的特徴 ： 本菌株の栄養（基生）菌糸は諸寒天培地
上でよく分枝しながら、菌糸の分断なしに成長する。菌
糸は後に不当長の分節を生じ、細胞質を消失した空細胞
を部分的に生ずることがある。諸液体培地においても、
時には同様な空細胞を部分的に生じ、長期培養により桿
菌状に分断することがある。気菌糸は単軸分枝しながら
伸長し、主軸または枝の途中に直状ときには曲状または
ループ状の多数の短枝を密な房状に分岐する。気菌糸は
特別な胞子形成菌糸を形成することなく、菌糸全体が分
節して胞子鎖状になり、分節部で折れるように分断して
分節胞子（胞子様体）を生ずる。分節胞子鎖は１０から
５０以上の胞子からなり、通常は直状（ＲＦ形態）、と
きには曲状またはループ状（ＲＡ形態）を呈する。分節
胞子は裁断状円筒形、大きさ０．５〜１．０×０．７〜
１．６μｍ、平滑表面、非運動性である。時には球形か
ら長円形、大きさ０．４〜０．６×０．６〜１．４μ
ｍ、平滑表面、非運動性の胞子様体を疎らに含む長い嚢
状の鞘が観察されるが、真正の胞子嚢は認められない。
他の特殊形態は観察されない。化学的特徴 ： 全細胞加水分解物中のジアミノピメリン
酸はＬＬ−型でｍｅｓｏ−型異性体を含まない（細胞壁
型はＩ型）。培養的特徴 ： 培養性状は表１に示す。集落表面の菌叢
色は淡青色（１８ｅｃ）〜明灰味青色（１９ｄｃ〜１９
ｆｅ）〜明灰味青緑色（２２ｆｅ）を呈し青色系列。集
落の裏面色は不鮮明色あるいはオリーブ色または明茶色
で、両色はｐＨにより変色する。培地中への拡散性色素
はメラニン色素と淡黄色または明茶色の色素をある培地
で僅かに生産する。生理的特徴 ： 生理的性状は表２に示す。本菌株は中温
性、メラニン生成陽性でシュクロース、ラフィノース、
Ｄ−マンニットを利用しない。
【表１】
【表２】
【表３】 分類学的位置： 以上の特徴を基礎として本菌株の所属
すベき属と種を公知放線菌の分類群について検索した。
公知の分類群は「細菌名承認リスト、１９８０」（Ａｐ
ｐｒｏｖｅｄ Ｌｉｓｔｓ ｏｆ Ｂａｃｔｅｒｉａｌ
Ｎａｍｅｓ；Ｉｎｔ．Ｊ．Ｓｙｓｔ．Ｂａｃｔｅｒｉ
ｏｌ．，３０、２２５〜４２０、１９８０）およびその
補遺（同誌３５、３８２−４０７、１９８５と同誌３５
巻以後の各号のリスト）に記載されたものに限定した。
本菌株の属ランクの特徴を要約すると次のようである；
細胞壁型はＩ型、気中菌糸を形成、菌糸全体が分節して
非運動性分節胞子を形成（ノカルヂオフォーム）。この
特徴をもつ放線菌はノカルヂオイデス（Ｎｏｃａｒｄｉ
ｏｉｄｅｓ）属のみであるが、同属は栄養・気中両菌糸
が寒天培地上で容易に崩壊してコリネフォーム細菌状を
呈する点で本菌株と異なる。本菌株の胞子鎖が１０〜５
０以上の胞子からなる特徴に注目するとストレプトミセ
ス（Ｓｔｒｅｐｔｏ−ｍｙｃｅｓ）属に該当する。同属
は胞子鎖以外の栄養・気中両菌糸は分節および分断しな
いと定義されているが、所属種の中にはノカルヂオフォ
ームを示す種も少数ながら実在しており、最近、胞子嚢
や菌核などの特殊形態をもつために別属とされていた菌
種も同属に統合された。これらのことを考慮して、本菌
株もストレプトミセス属に所属させることとした。本菌
株の種ランクの特徴を要約すると次のようになる；胞子
鎖は通常はＲＦ形態ときにはＲＡ形態、胞子表面は平
滑、菌叢色は青色系列、集落裏面色は不鮮明色とオリー
ブ色または明茶色でｐＨにより変色、メラニン色素生成
は陽性、拡散性色素は淡黄色または明茶色を僅かに生
成、シュクロース、ラフィノース、Ｄ−マンニットを利
用しない。これらの特徴に一致する公知の種は検索され
なかった。最も近似する種としてＳ．ケレスチス（Ｓ．
ｃａｅｌｅｓｔｉｓ）が見出だされたが、菌糸全体の分
節がなく、胞子鎖がＲＡ形態から螺旋形態でＲＦ形態を
示さず、シュクロースとラフィノースを利用する点で本
菌株と種を異にする。以上の結果より本菌株は新種とす
べきものと判断される。よって本菌株は ストレプト
ミセス・エリオユービファー（Ｓｔｒｅｐｔｏ−ｍｙｃ
ｅｓ ａｅｒｉｏｕｖｉｆｅｒ）と命名し、ＣＬ−１９
０株を標準株と指定する。培養／ＣＬ１９０Ｙ１の生産 化合物ＣＬ１９０Ｙ１は、ストレプトミセス属に属する
ＣＬ１９０Ｙ１生産菌を適当な培地で好気的に培養し、
培養物から目的物を分離・採取することによって製造す
ることができる。培地は、ＣＬ１９０Ｙ１生産菌が利用
しうる任意の栄養源を含有するものでありうる。具体的
には、例えば、炭素源としてグルコース、マルトース、
スターチおよび油脂類などが使用でき、窒素源として大
豆粉、綿実粕、乾燥酵母、酵母エキスおよびコーンステ
ィープリカーなどの有機物ならびにアンモニウム塩また
は硝酸塩、たとえば硫酸アンモニウム、硝酸ナトリウム
および塩化アンモニウムなどの無機物が利用できる。ま
た、必要に応じて、塩化ナトリウム、塩化カリウム、燐
酸塩、重金属塩など無機塩類を添加することができる。
発酵中の発泡を抑制するために、常法に従って適当な消
泡剤、例えばシリコン油を添加することもできる。培養
方法としては、一般に行われている抗生物質の生産方法
と同じく、好気的液体培養法が最も適している。培養温
度は２０−３７℃が適当であるが、２５−３０℃が好ま
しい。この方法でＣＬ１９０Ｙ１の生産量は、振盪培養
で培養３日間、通気撹拌培養で培養２日間で最高に達す
る。このようにしてＣＬ１９０Ｙ１の蓄積された培養物
が得られる。培養物中では、ＣＬ１９０Ｙ１はその大部
分が菌体中に存在する。このような培養物からＣＬ１９
０Ｙ１を採取するには、合目的的な任意の方法が利用可
能である。そのひとつの方法は抽出の原理に基くもので
あって、具体的には、菌体内のＣＬ１９０Ｙ１について
は濾過、遠心分離などで得た菌体集体をメタノール、エ
タノール、アセトンなどで処理して回収する方法などが
ある。菌体を分離せずに培養物そのままを上記の抽出操
作に付すこともできる。適当な溶媒を用いた向流分配法
も抽出の範疇に入れることができる。菌体抽出物は、Ｃ
Ｌ１９０Ｙ１を溶解し、水不混和性の溶媒、例えば酢酸
エチル、などで抽出する。このようにして得られたＣＬ
１９０Ｙ１溶液を減圧濃縮乾固すれば、ＣＬ１９０Ｙ１
粗標品が得られる。このようにして得られるＣＬ１９０
Ｙ１の粗標品をさらに精製するためには、上記の抽出法
および吸着法にゲル濾過法などを必要に応じて組合せて
必要回数行えばよい。たとえば、シリカゲルなどの吸着
剤、「セファデックスＬＨ−２０」（ファルマシア社
製）などのゲル濾過剤を用いたカラムクロマトグラフィ
ーなどを適宜組合せて実施することができる。具体的に
は、たとえば、ＣＬ１９０Ｙ１粗標品を「セファデック
スＬＨ−２０」カラムに付し、クロロホルム−メタノー
ル（１：１）混合液で活性画分を溶出させ、濃縮乾固す
るとＣＬ１９０Ｙ１の純品が得られる。かくして得られ
たＣＬ１９０Ｙ１は、下記の物理化学的性質を有するも
のであり、Ｘ線結晶解析の結果、前記式（Ｉ）で示され
る化学構造を有することがわかった。本発明の化合物７
−デメチルナフテルピン（７−ｄｅｍｅｔｈｙｌ ｎａ
ｐｈｔｅｒｐｉｎ）の物理化学的性質は以下のとおりで
ある。 外観 黄色粉末 融点 ２１７−２１８℃（分解） ［α］２１ Ｄ （Ｃ０．１５％、ＣＨＣｌ３） −５８
６゜ 分子式 Ｃ２０Ｈ２０Ｏ５ 高分解能 ＦＡＢマススペクトル 測定値 ３４１．１３９６（Ｍ＋Ｈ）＋ 計算値 ３４１．１３８９ 紫外吸収スペクトルλｍａｘ ｎｍ（ε）（第１図に示
す） ＭｅＯＨ中（ε） ２６６ｎｍ（１８８００），３０６
（１２４００） ４１０（４２００） ０．０１Ｎ−ＮａＯＨ−ＭｅＯＨ中（ε） ２２９（２５２００），２９２（２０７００） ３２８（８６００），５０５（４２００） 赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ ディスク法）（第２図に
示す） （ＫＢｒ）ν、ｃｍ−１ ３４００，１６２０，１６
１０，１５８０，１２８０，１２２０ 核磁気共鳴スペクトル （重クロロホルム中） プロトン（５００メガヘルツ）（第３図に示す） 炭素１３（１２５メガヘルツ）（第４図に示す） １．１８３．１ ２．１５３．０ ３．１２３．８ ４．１８３．６ ４ａ．１３５．０ ５．１０８．３（１０７．２）７．０９（１Ｈ） ６．１６４．３ ７．１０７．２（１０８．３）６．５３（１Ｈ） ８．１６２．９ ８ａ．１０８．９ ９．３１．１ ３．４８（１Ｈ） １０．１２０．０ ６．０４（１Ｈ） １１．１３６．１ １２．２９．７ １．９５（２Ｈ） １３．２０．４ １．２８，１．９５（２Ｈ） １４．３９．７ １．７６（１Ｈ） １５．８０．６ １６．２３．５ １．６６（３Ｈ） １７．２５．７ １．５５（３Ｈ） １８．２５．０ １．３３（３Ｈ） ６−ＯＨ ６．３７（１Ｈ） ８−ＯＨ １１．９２（１Ｈ） 本発明の化合物ＣＬ１９０Ｙ１は、下記の生物活性試験
に示すように抗酸化活性を有する。したがって、本発明
のＣＬ１９０Ｙ１は抗酸化剤として使用することができ
る。生物活性 ＣＬ１９０Ｙ１はラット肝ミクロソームにおける脂質過
酸化抑制活性を示した。生成した過酸化脂質はチオバル
ビツール酸法により検出した。例えば０．１７４ＭＫＣ
ｌを含む２５ｍＭトリス塩酸バッファーｐＨ７．４にて
懸濁した１０％ラット肝ミクロソーム（０．５ｍｌ）に
同バッファー０．７５ｍｌを加え、更に、１５μｇ／ｍ
ｌ〜２００μｇ／ｍｌの濃度のＣＬ１９０Ｙ１ ０．０
５ｍｌならびに０．０１５Ｍアスコルビン酸０．５ｍｌ
を添加する。（反応液中の三価の鉄とアスコルビン酸に
よりラジカルを発生させ肝ミクロソームの脂質を酸化さ
せる。）この反応液を３７℃、１時間インキュベート
後、２０％トリクロロ酢酸０．５ｍｌを加え反応を停止
させ、３０００ｒｐｍ、１０分間遠心した後、反応上澄
液１ｍｌを分注し、０．６７％チオバルビツール酸０．
５ｍｌとともに１００℃、２０分間インキュベート後５
３０ｎｍの波長で吸光係数を測定した。ＣＬ１９０Ｙ１
は最終濃度３．５μｇ／ｍｌ以上で抗酸化活性が認めら
れ、ＩＣ５０値は５．２７μｇ／ｍｌであった。一方、
ＣＬ１９０Ｙ１のかわりにビタミンＥを使用した他は、
上記と同様な方法でビタミンＥの抗酸化活性を測定し
た。その結果、ビタミンＥのＩＣ５０値は９．４４μｇ
／ｍｌであった。ＣＬ１９０Ｙ１はラット脳ホモゲナイ
ズ懸濁液に対し脂質過酸化抑制活性を示した。生成した
過酸化脂質はチオバルビツール酸法により検出した。例
えば、ラット脳細胞を０．１７４ＭＫＣｌを含む２５ｍ
Ｍトリス塩酸バッファーｐＨ７．４中でホモゲナイズし
１０％（Ｗ／Ｖ）に希釈する。この脳ホモゲナイズ液
０．５ｍｌと０．１７４ＭＫＣｌを含む２５ｍＭトリス
塩酸バッファー０．７５ｍｌさらに１２５μｇ／ｍｌ〜
２５０μｇ／ｍｌの濃度のＣＬ１９０Ｙ１溶液０．０５
ｍｌおよび０．０１５Ｍアスコルビン酸０．５ｍｌを加
する。（反応液中の三価の鉄とアスコルビン酸によりラ
ジカルを発生させ肝ミクロソームの脂質を酸化させ
る。）この反応液を３７℃、１時間インキュベート後、
２０％トリクロロ酢酸０．５ｍｌを加え反応を停止さ
せ、３０００ｒｐｍ、１０分間遠心した後、反応上澄液
１ｍｌを分注し、０．６７％チオバルビツール酸０．５
ｍｌとともに１００℃、２０分間インキュベート後５３
０ｎｍの波長で吸光係数を測定した。その結果３．５μ
ｇ／ｍｌ以上の濃度で過酸化脂質の抑制効果が認められ
た。本発明の抗酸化剤は、生体膜、食品、食用油、脂
肪、ワックス、ビタミン、香料等を安定化するのに使用
できる。その場合、抗酸化剤が被安定化物質中に約１．
０〜１０００ｐｐｍの濃度、好ましくは約２．５〜２０
０ｐｐｍ（被安定化物質の重量にもとづき）の濃度で分
散するようにする。以下において「％」は「Ｗ／Ｖ％」
である。実施例 １）種母の調製 使用した培地は、下記の組成の成分を１リットルの水に
溶解してｐＨ６．２に調整したものである。 グルコース ２５．０ｇ 大豆粉 １５．０ｇ 酵母エキス ２．０ｇ 炭酸カルシウム ４．０ｇ 上記培地１００ｍｌを５００ｍｌのイボ付三角フラスコ
へ分注し、殺菌後、ストレプトミセスＣＬ−１９０株を
スラントより１白金耳接種し、２７℃にて２日間振盪培
養したものを種母とした。 ２）培 養 使用した培地は、下記の組成の成分を１リットルの水に
溶解して、ｐＨ６．２に調整したものである。 グルコース ２５．０ｇ 大豆粉 １５．０ｇ 酵母エキス ２．０ｇ 炭酸カルシウム ４．０ｇ 上記培地を３０リットルずつ５０リットル容ジャーファ
ーメンターに分注殺菌したものへ、上記種母６００ｍｌ
を添加し、２７℃にて２日間、２００ｒｐｍ、０．４Ｖ
ＶＭの通気撹拌培養を行った。 ３）ＣＬ１９０Ｙ１の採取 上記の条件で培養後、培養液（６０リットル）を濾過
し、濾液を等量のアセトンで抽出し、抽出液を濃縮乾固
した。これを少量のヘキサン−酢酸エチル（４：１）に
溶解し、不溶物を除いた後、シリカゲル（和光純薬製
「ワコーゲルＣ２００」）のカラム（５ｃｍφ×３４ｃ
ｍ）に吸着させ、ヘキサン−酢酸エチル（４：１）で溶
出し、続いて展開溶媒をクロロホルム／メタノール（１
００／１）に変えて溶出した。クロロホルム／メタノー
ル溶出画分を集め、濃縮後、クロロホルム／メタノール
（５０／１）の条件でシリカゲルの薄層クロマトグラフ
ィを行い、活性のある画分をかきとり、クロロホルム／
メタノール（５０／１）で溶出した。溶出液を▲ろ▼過
してシリカゲルを除き濃縮すると、１０ｍｇのＣＬ１９
０Ｙ１の黄色結晶が得られた。薄層クロマトグラフィー
に使用した薄層はメルク社製５ｍｍ厚のものである。
すベき属と種を公知放線菌の分類群について検索した。
公知の分類群は「細菌名承認リスト、１９８０」（Ａｐ
ｐｒｏｖｅｄ Ｌｉｓｔｓ ｏｆ Ｂａｃｔｅｒｉａｌ
Ｎａｍｅｓ；Ｉｎｔ．Ｊ．Ｓｙｓｔ．Ｂａｃｔｅｒｉ
ｏｌ．，３０、２２５〜４２０、１９８０）およびその
補遺（同誌３５、３８２−４０７、１９８５と同誌３５
巻以後の各号のリスト）に記載されたものに限定した。
本菌株の属ランクの特徴を要約すると次のようである；
細胞壁型はＩ型、気中菌糸を形成、菌糸全体が分節して
非運動性分節胞子を形成（ノカルヂオフォーム）。この
特徴をもつ放線菌はノカルヂオイデス（Ｎｏｃａｒｄｉ
ｏｉｄｅｓ）属のみであるが、同属は栄養・気中両菌糸
が寒天培地上で容易に崩壊してコリネフォーム細菌状を
呈する点で本菌株と異なる。本菌株の胞子鎖が１０〜５
０以上の胞子からなる特徴に注目するとストレプトミセ
ス（Ｓｔｒｅｐｔｏ−ｍｙｃｅｓ）属に該当する。同属
は胞子鎖以外の栄養・気中両菌糸は分節および分断しな
いと定義されているが、所属種の中にはノカルヂオフォ
ームを示す種も少数ながら実在しており、最近、胞子嚢
や菌核などの特殊形態をもつために別属とされていた菌
種も同属に統合された。これらのことを考慮して、本菌
株もストレプトミセス属に所属させることとした。本菌
株の種ランクの特徴を要約すると次のようになる；胞子
鎖は通常はＲＦ形態ときにはＲＡ形態、胞子表面は平
滑、菌叢色は青色系列、集落裏面色は不鮮明色とオリー
ブ色または明茶色でｐＨにより変色、メラニン色素生成
は陽性、拡散性色素は淡黄色または明茶色を僅かに生
成、シュクロース、ラフィノース、Ｄ−マンニットを利
用しない。これらの特徴に一致する公知の種は検索され
なかった。最も近似する種としてＳ．ケレスチス（Ｓ．
ｃａｅｌｅｓｔｉｓ）が見出だされたが、菌糸全体の分
節がなく、胞子鎖がＲＡ形態から螺旋形態でＲＦ形態を
示さず、シュクロースとラフィノースを利用する点で本
菌株と種を異にする。以上の結果より本菌株は新種とす
べきものと判断される。よって本菌株は ストレプト
ミセス・エリオユービファー（Ｓｔｒｅｐｔｏ−ｍｙｃ
ｅｓ ａｅｒｉｏｕｖｉｆｅｒ）と命名し、ＣＬ−１９
０株を標準株と指定する。培養／ＣＬ１９０Ｙ１の生産 化合物ＣＬ１９０Ｙ１は、ストレプトミセス属に属する
ＣＬ１９０Ｙ１生産菌を適当な培地で好気的に培養し、
培養物から目的物を分離・採取することによって製造す
ることができる。培地は、ＣＬ１９０Ｙ１生産菌が利用
しうる任意の栄養源を含有するものでありうる。具体的
には、例えば、炭素源としてグルコース、マルトース、
スターチおよび油脂類などが使用でき、窒素源として大
豆粉、綿実粕、乾燥酵母、酵母エキスおよびコーンステ
ィープリカーなどの有機物ならびにアンモニウム塩また
は硝酸塩、たとえば硫酸アンモニウム、硝酸ナトリウム
および塩化アンモニウムなどの無機物が利用できる。ま
た、必要に応じて、塩化ナトリウム、塩化カリウム、燐
酸塩、重金属塩など無機塩類を添加することができる。
発酵中の発泡を抑制するために、常法に従って適当な消
泡剤、例えばシリコン油を添加することもできる。培養
方法としては、一般に行われている抗生物質の生産方法
と同じく、好気的液体培養法が最も適している。培養温
度は２０−３７℃が適当であるが、２５−３０℃が好ま
しい。この方法でＣＬ１９０Ｙ１の生産量は、振盪培養
で培養３日間、通気撹拌培養で培養２日間で最高に達す
る。このようにしてＣＬ１９０Ｙ１の蓄積された培養物
が得られる。培養物中では、ＣＬ１９０Ｙ１はその大部
分が菌体中に存在する。このような培養物からＣＬ１９
０Ｙ１を採取するには、合目的的な任意の方法が利用可
能である。そのひとつの方法は抽出の原理に基くもので
あって、具体的には、菌体内のＣＬ１９０Ｙ１について
は濾過、遠心分離などで得た菌体集体をメタノール、エ
タノール、アセトンなどで処理して回収する方法などが
ある。菌体を分離せずに培養物そのままを上記の抽出操
作に付すこともできる。適当な溶媒を用いた向流分配法
も抽出の範疇に入れることができる。菌体抽出物は、Ｃ
Ｌ１９０Ｙ１を溶解し、水不混和性の溶媒、例えば酢酸
エチル、などで抽出する。このようにして得られたＣＬ
１９０Ｙ１溶液を減圧濃縮乾固すれば、ＣＬ１９０Ｙ１
粗標品が得られる。このようにして得られるＣＬ１９０
Ｙ１の粗標品をさらに精製するためには、上記の抽出法
および吸着法にゲル濾過法などを必要に応じて組合せて
必要回数行えばよい。たとえば、シリカゲルなどの吸着
剤、「セファデックスＬＨ−２０」（ファルマシア社
製）などのゲル濾過剤を用いたカラムクロマトグラフィ
ーなどを適宜組合せて実施することができる。具体的に
は、たとえば、ＣＬ１９０Ｙ１粗標品を「セファデック
スＬＨ−２０」カラムに付し、クロロホルム−メタノー
ル（１：１）混合液で活性画分を溶出させ、濃縮乾固す
るとＣＬ１９０Ｙ１の純品が得られる。かくして得られ
たＣＬ１９０Ｙ１は、下記の物理化学的性質を有するも
のであり、Ｘ線結晶解析の結果、前記式（Ｉ）で示され
る化学構造を有することがわかった。本発明の化合物７
−デメチルナフテルピン（７−ｄｅｍｅｔｈｙｌ ｎａ
ｐｈｔｅｒｐｉｎ）の物理化学的性質は以下のとおりで
ある。 外観 黄色粉末 融点 ２１７−２１８℃（分解） ［α］２１ Ｄ （Ｃ０．１５％、ＣＨＣｌ３） −５８
６゜ 分子式 Ｃ２０Ｈ２０Ｏ５ 高分解能 ＦＡＢマススペクトル 測定値 ３４１．１３９６（Ｍ＋Ｈ）＋ 計算値 ３４１．１３８９ 紫外吸収スペクトルλｍａｘ ｎｍ（ε）（第１図に示
す） ＭｅＯＨ中（ε） ２６６ｎｍ（１８８００），３０６
（１２４００） ４１０（４２００） ０．０１Ｎ−ＮａＯＨ−ＭｅＯＨ中（ε） ２２９（２５２００），２９２（２０７００） ３２８（８６００），５０５（４２００） 赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ ディスク法）（第２図に
示す） （ＫＢｒ）ν、ｃｍ−１ ３４００，１６２０，１６
１０，１５８０，１２８０，１２２０ 核磁気共鳴スペクトル （重クロロホルム中） プロトン（５００メガヘルツ）（第３図に示す） 炭素１３（１２５メガヘルツ）（第４図に示す） １．１８３．１ ２．１５３．０ ３．１２３．８ ４．１８３．６ ４ａ．１３５．０ ５．１０８．３（１０７．２）７．０９（１Ｈ） ６．１６４．３ ７．１０７．２（１０８．３）６．５３（１Ｈ） ８．１６２．９ ８ａ．１０８．９ ９．３１．１ ３．４８（１Ｈ） １０．１２０．０ ６．０４（１Ｈ） １１．１３６．１ １２．２９．７ １．９５（２Ｈ） １３．２０．４ １．２８，１．９５（２Ｈ） １４．３９．７ １．７６（１Ｈ） １５．８０．６ １６．２３．５ １．６６（３Ｈ） １７．２５．７ １．５５（３Ｈ） １８．２５．０ １．３３（３Ｈ） ６−ＯＨ ６．３７（１Ｈ） ８−ＯＨ １１．９２（１Ｈ） 本発明の化合物ＣＬ１９０Ｙ１は、下記の生物活性試験
に示すように抗酸化活性を有する。したがって、本発明
のＣＬ１９０Ｙ１は抗酸化剤として使用することができ
る。生物活性 ＣＬ１９０Ｙ１はラット肝ミクロソームにおける脂質過
酸化抑制活性を示した。生成した過酸化脂質はチオバル
ビツール酸法により検出した。例えば０．１７４ＭＫＣ
ｌを含む２５ｍＭトリス塩酸バッファーｐＨ７．４にて
懸濁した１０％ラット肝ミクロソーム（０．５ｍｌ）に
同バッファー０．７５ｍｌを加え、更に、１５μｇ／ｍ
ｌ〜２００μｇ／ｍｌの濃度のＣＬ１９０Ｙ１ ０．０
５ｍｌならびに０．０１５Ｍアスコルビン酸０．５ｍｌ
を添加する。（反応液中の三価の鉄とアスコルビン酸に
よりラジカルを発生させ肝ミクロソームの脂質を酸化さ
せる。）この反応液を３７℃、１時間インキュベート
後、２０％トリクロロ酢酸０．５ｍｌを加え反応を停止
させ、３０００ｒｐｍ、１０分間遠心した後、反応上澄
液１ｍｌを分注し、０．６７％チオバルビツール酸０．
５ｍｌとともに１００℃、２０分間インキュベート後５
３０ｎｍの波長で吸光係数を測定した。ＣＬ１９０Ｙ１
は最終濃度３．５μｇ／ｍｌ以上で抗酸化活性が認めら
れ、ＩＣ５０値は５．２７μｇ／ｍｌであった。一方、
ＣＬ１９０Ｙ１のかわりにビタミンＥを使用した他は、
上記と同様な方法でビタミンＥの抗酸化活性を測定し
た。その結果、ビタミンＥのＩＣ５０値は９．４４μｇ
／ｍｌであった。ＣＬ１９０Ｙ１はラット脳ホモゲナイ
ズ懸濁液に対し脂質過酸化抑制活性を示した。生成した
過酸化脂質はチオバルビツール酸法により検出した。例
えば、ラット脳細胞を０．１７４ＭＫＣｌを含む２５ｍ
Ｍトリス塩酸バッファーｐＨ７．４中でホモゲナイズし
１０％（Ｗ／Ｖ）に希釈する。この脳ホモゲナイズ液
０．５ｍｌと０．１７４ＭＫＣｌを含む２５ｍＭトリス
塩酸バッファー０．７５ｍｌさらに１２５μｇ／ｍｌ〜
２５０μｇ／ｍｌの濃度のＣＬ１９０Ｙ１溶液０．０５
ｍｌおよび０．０１５Ｍアスコルビン酸０．５ｍｌを加
する。（反応液中の三価の鉄とアスコルビン酸によりラ
ジカルを発生させ肝ミクロソームの脂質を酸化させ
る。）この反応液を３７℃、１時間インキュベート後、
２０％トリクロロ酢酸０．５ｍｌを加え反応を停止さ
せ、３０００ｒｐｍ、１０分間遠心した後、反応上澄液
１ｍｌを分注し、０．６７％チオバルビツール酸０．５
ｍｌとともに１００℃、２０分間インキュベート後５３
０ｎｍの波長で吸光係数を測定した。その結果３．５μ
ｇ／ｍｌ以上の濃度で過酸化脂質の抑制効果が認められ
た。本発明の抗酸化剤は、生体膜、食品、食用油、脂
肪、ワックス、ビタミン、香料等を安定化するのに使用
できる。その場合、抗酸化剤が被安定化物質中に約１．
０〜１０００ｐｐｍの濃度、好ましくは約２．５〜２０
０ｐｐｍ（被安定化物質の重量にもとづき）の濃度で分
散するようにする。以下において「％」は「Ｗ／Ｖ％」
である。実施例 １）種母の調製 使用した培地は、下記の組成の成分を１リットルの水に
溶解してｐＨ６．２に調整したものである。 グルコース ２５．０ｇ 大豆粉 １５．０ｇ 酵母エキス ２．０ｇ 炭酸カルシウム ４．０ｇ 上記培地１００ｍｌを５００ｍｌのイボ付三角フラスコ
へ分注し、殺菌後、ストレプトミセスＣＬ−１９０株を
スラントより１白金耳接種し、２７℃にて２日間振盪培
養したものを種母とした。 ２）培 養 使用した培地は、下記の組成の成分を１リットルの水に
溶解して、ｐＨ６．２に調整したものである。 グルコース ２５．０ｇ 大豆粉 １５．０ｇ 酵母エキス ２．０ｇ 炭酸カルシウム ４．０ｇ 上記培地を３０リットルずつ５０リットル容ジャーファ
ーメンターに分注殺菌したものへ、上記種母６００ｍｌ
を添加し、２７℃にて２日間、２００ｒｐｍ、０．４Ｖ
ＶＭの通気撹拌培養を行った。 ３）ＣＬ１９０Ｙ１の採取 上記の条件で培養後、培養液（６０リットル）を濾過
し、濾液を等量のアセトンで抽出し、抽出液を濃縮乾固
した。これを少量のヘキサン−酢酸エチル（４：１）に
溶解し、不溶物を除いた後、シリカゲル（和光純薬製
「ワコーゲルＣ２００」）のカラム（５ｃｍφ×３４ｃ
ｍ）に吸着させ、ヘキサン−酢酸エチル（４：１）で溶
出し、続いて展開溶媒をクロロホルム／メタノール（１
００／１）に変えて溶出した。クロロホルム／メタノー
ル溶出画分を集め、濃縮後、クロロホルム／メタノール
（５０／１）の条件でシリカゲルの薄層クロマトグラフ
ィを行い、活性のある画分をかきとり、クロロホルム／
メタノール（５０／１）で溶出した。溶出液を▲ろ▼過
してシリカゲルを除き濃縮すると、１０ｍｇのＣＬ１９
０Ｙ１の黄色結晶が得られた。薄層クロマトグラフィー
に使用した薄層はメルク社製５ｍｍ厚のものである。
【図１】ＣＬ１９０Ｙ１のメタノール中（実線）、およ
び０．０１規定水酸化ナトリウム−メタノール中（点
線）でのＣＬ１９０Ｙ１の紫外吸収スペクトルである。
び０．０１規定水酸化ナトリウム−メタノール中（点
線）でのＣＬ１９０Ｙ１の紫外吸収スペクトルである。
【図２】ＣＬ１９０Ｙ１のＫＢｒディスク法による赤外
吸収スペクトルである。
吸収スペクトルである。
【図３】ＣＬ１９０Ｙ１の重クロロホルム中における５
００メガヘルツプロトン核磁気共鳴スペクトルである。
００メガヘルツプロトン核磁気共鳴スペクトルである。
【図４】ＣＬ１９０Ｙ１の重クロロホルム中における１
２５メガヘルツ炭素１３核磁気共鳴スペクトルである。
２５メガヘルツ炭素１３核磁気共鳴スペクトルである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ //(Ｃ１２Ｐ 17/06 Ｃ１２Ｒ 1:465） (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) ＢＩＯＳＩＳ（ＤＩＡＬＯＧ) ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩ（ＤＩＡＬＯＧ)
Claims (3)
- 【請求項１】 次式（Ｉ）で示される物質ＣＬ１９０Ｙ
１。 【化１】 - 【請求項２】 請求項１記載の式（Ｉ）で示される物質
ＣＬ１９０Ｙ１を有効成分とする抗酸化剤。 - 【請求項３】 請求項１記載の式（Ｉ）で示される物質
ＣＬ１９０Ｙ１の製造法であって、ストレプトミセス属
に属する物質ＣＬ１９０Ｙ１生産菌を培養し、培養物よ
り物質ＣＬ１９０Ｙ１を分離・採取することを特徴とす
る物質ＣＬ１９０Ｙ１の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13368591A JP2808196B2 (ja) | 1991-03-27 | 1991-03-27 | 新規物質ｃｌ１９０ｙ１及びその製造法並びにそれを有効成分とする抗酸化剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13368591A JP2808196B2 (ja) | 1991-03-27 | 1991-03-27 | 新規物質ｃｌ１９０ｙ１及びその製造法並びにそれを有効成分とする抗酸化剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05255304A JPH05255304A (ja) | 1993-10-05 |
| JP2808196B2 true JP2808196B2 (ja) | 1998-10-08 |
Family
ID=15110483
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP13368591A Expired - Lifetime JP2808196B2 (ja) | 1991-03-27 | 1991-03-27 | 新規物質ｃｌ１９０ｙ１及びその製造法並びにそれを有効成分とする抗酸化剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2808196B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP6253702B2 (ja) * | 2016-04-26 | 2017-12-27 | 日本コルマー株式会社 | コンナルス ルーバー抽出物を配合した皮膚外用化粧料 |
-
1991
- 1991-03-27 JP JP13368591A patent/JP2808196B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH05255304A (ja) | 1993-10-05 |
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