JP2686705B2 - ピロリジン誘導体 - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は極めて強い抗菌力と優れ
た体内動態を有する化合物を製造するための中間体とし
て有用なピロリジン誘導体に関するものである。 【０００２】 【従来の技術】これまでに抗菌性を有する化合物につい
ては種々の検討が行なわれており、特開昭５９−６７２
６９号公報及び特開昭６０−２１４７７３号公報には、
抗菌性を有する物質としてピリドンカルボン酸誘導体に
属する広範な化合物群が特許請求の範囲に記載されてい
る。そして、好ましい化合物としては、下記一般式： 【０００３】 【化２】 においてＸ′がＮ，ＣＨまたはＣ−Ｆであり、Ｙ′がフ
ッ素、Ｒ11がエチル、２−フルオロエチル、シクロプロ
ピルである化合物が記載されている。しかし、抗菌力及
び物理化学的性質に大きく影響する塩基性置換基Ｚ′の
うち、最も好ましい置換基としてピロリジン基を有する
ものとしては、特開昭５９−６７２７９号の実施例１１
（化合物のコード名ＣＩ−９３４）及び特開昭６０−２
１４７７３号の実施例４３〜４７に、 【０００４】 【化３】 で表わされる基を有する化合物が具体的に示されている
だけである。しかしながら、抗菌剤の真の効果は、抗菌
活性の強さだけでなく、その化合物の体内動態の良否に
よって大きく影響される。換言すると、すぐれた抗菌剤
としては、強力な抗菌活性と良好な体内動態とを兼ね備
えた化合物を用いるのが最も好ましいのである。このう
ち、体内動態、すなわち、腸管吸収や代謝安定性は、薬
物の物理化学的性質のうち、特に水に対する溶解度に依
存することがよく知られている。つまり、水溶性が極度
に悪い薬物（例えば１００μｇ／以下）では、腸管内に
おける溶解速度が律速となる為、吸収が悪く、又、吸収
されても、代謝され易いのである。 【０００５】これらの点からみると、上記化合物（ＣＩ
−９３４）は良好な水溶性とグラム陽性菌に対する強い
抗菌活性を示すが、グラム陰性菌に対する活性が若干弱
いという問題がある。これに対して、キノリン骨格のＮ
−１位のエチル基をシクロプロピル基に変えた上記特開
昭６０−２１４７７３号公報の実施例４４及び４６の化
合物などは、グラム陰性菌に対しても強い活性を示す
が、水溶性が極めて悪いので、体内動態が良くないと推
測される。 【０００６】 【発明の目的】本発明は、好気性菌はもとより、嫌気性
菌に対しても優れた抗菌力を有するとともに水に対する
溶解性が高く、腸管吸収性および代謝的安定性に優れた
化合物を提供するために有用なピロリジン誘導体を提供
することを目的とする。 【０００７】 【目的を達成するための手段】本発明者は、ピリドンカ
ルボン酸誘導体において、一般式： 【０００８】 【化４】 で示される基を有し、この式中少なくともＲ2 又はＲ3
のいずれか一方が低級アルキル基である化合物、特にこ
の置換基と１位置換基の種類及び８位の原子の種類の特
定の組合せによって水溶性がよく、特に腸管吸収性と代
謝的安定性にすぐれた化合物が得られることを見出し、
本発明の目的を達成することができた。 【０００９】 【発明の構成】すなわち、本発明は、一般式： 【００１０】 【化５】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は水素又は低級アルキル基
であり、Ｒ2 とＲ3 は同一でも異なっていてもよいが、
Ｒ2 及びＲ3 が同時に水素であることはない。又、Ｒ1
はＲ2 およびＲ3 のいずれか一方と共同して-(CH2)n -
で表わされるメチレン鎖（ｎは２〜４）を形成してもよ
く、Ｒ2 とＲ3 で-(CH2)m - で表わされるメチレン鎖
（ｍは２〜５）を形成してもよい）で示されるピロリジ
ン誘導体を提供するものである。 【００１１】上記の一般式において、低級アルキル基と
しては炭素数１〜６のものが例示される。又、本発明の
化合物の塩としては、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸の
如き無機酸もしくは有機酸との塩等が例示される。さら
に本発明の化合物は水和物としても存在し得る。又もち
ろん立体異性体、光学異性体（Ｌ体、Ｄ体、ラセミ体）
としても存在しうる。 【００１２】本発明の化合物のうち、Ｒ1 としては、水
素又は炭素数１〜３のアルキル基が好ましい。Ｒ2 とし
ては、水素又は炭素数１〜３のアルキル基が好ましく、
Ｒ3としては炭素数１〜３のアルキル基が好ましい。又
Ｒ2 とＲ3 とで炭素数２〜５のメチレン鎖を形成するも
の及びＲ1 、Ｒ2 とＲ3 とで炭素数２〜４のメチレン鎖
を形成するものも好ましい。 【００１３】本発明のピロリジン誘導体は、下記の一般
式〔Ｉ〕： 【００１４】 【化６】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は水素又は低級アルキル基
であり、Ｒ2 とＲ3 は同一でも異なっていてもよいが、
Ｒ2 及びＲ3 が同時に水素であることはない。又、Ｒ1
はＲ2 およびＲ3 のいずれか一方と共同して-(CH2)n -
で表わされるメチレン鎖（ｎは２〜４）を形成してもよ
く、Ｒ2 とＲ3 で-(CH2)m - で表わされるメチレン鎖
（ｍは２〜５）を形成してもよい。Ｒ4 はエチル、２−
フルオロエチル、ビニル、イソプロピル、イソプロペニ
ル又はシクロプロピル基であり、ＸはＣＨ、Ｃ−Ｆ、Ｃ
−Ｃl 又はＮである。）で表わされる化合物及びその塩
を提供するための製造中間体として有用である。 【００１５】一般式〔Ｉ〕において、低級アルキル基と
しては炭素数１〜６のものが例示される。又、一般式
〔Ｉ〕の化合物の塩としては、塩酸、硫酸、メタンスル
ホン酸の如き無機酸もしくは有機酸との塩、あるいはカ
ルボン酸のナトリウム塩やカルシウム塩の如きアルカリ
金属塩もしくはアルカリ土類金属塩等が例示される。さ
らに一般式〔Ｉ〕の化合物は水和物としても存在し得
る。又もちろん立体異性体、光学異性体（Ｌ体、Ｄ体、
ラセミ体）としても存在しうる。 【００１６】一般式〔Ｉ〕の化合物のうち、Ｒ1 として
は、水素又は炭素数１〜３のアルキル基が好ましい。Ｒ
2 としては、水素又は炭素数１〜３のアルキル基が好ま
しく、Ｒ3 としては炭素数１〜３のアルキル基が好まし
い。又Ｒ2 とＲ3 とで炭素数２〜５のメチレン鎖を形成
するもの及びＲ1 、Ｒ2 とＲ3 とで炭素数２〜４のメチ
レン鎖を形成するものも好ましい。Ｒ4 としてはエチ
ル、シクロプロピルが好ましく、ＸとしてはＣＦ、Ｎが
好ましい。 【００１７】一般式〔Ｉ〕の化合物は、次に例示する方
法により合成可能である。すなわち、一般式〔II〕： 【００１８】 【化７】 （式中、Ｒ4 及びＸは前記に同じ。）で表わされる化合
物に、本発明のピロリジン誘導体を反応させて製造する
ことができる。この反応は、アセトニトリル、テトラヒ
ドロフラン、エタノール、クロロホルム、ジメチルスル
ホキシド、ジメチルホルムアミド、ピリジン、ピコリ
ン、水などの非反応性溶媒の存在下において約２０°〜
約１５０℃の温度で行なうのがよい。 【００１９】本発明のピロリジン誘導体は例えば次の方
法により合成される。すなわち、公知化合物の１−ベン
ジル−４−カルボキシ−２−ピロリドンを塩化チオニル
と処理して酸クロリドとし、さらにメルドラム酸と反応
させ、次いで脱炭酸して４−アセチル体に誘導する。そ
のアセチル基のケトン部分をヒドロキシルアミンでオキ
シムとした後、水素化アルミニウムリチウムで還元し、
３−（１−アミノエチル）−１−ベンジルピロリジンを
得る。これを２−〔第三級ブトキシカルボニルオキシイ
ミノ〕−２−フェニルアセトニトリル（Boc-ON）で第三
級ブトキシカルボニル（以下Boc と略称する）化し、精
製物をパラジウム−炭素を用いて還元して脱ベンジル化
すると、３−（１−第三級ブトキシカルボニルアミノ）
エチルピロリジンが得られる。また、前記のBoc 化して
得た化合物を水素化アルミニウムリチウムで還元し、さ
らにパラジウム−炭素で還元、脱ベンジル化すると、３
−（１−メチルアミノ）エチルピロリジンが得られる。 【００２０】尚、上記の製造方法において、本発明のピ
ロリジン誘導体のアミノ基を、反応条件に対して実質的
に不活性にする基により保護してもよい。このような保
護基としては、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセ
チルなどのアシル基；エトキシカルボニル、第三級ブト
キシカルボニル基（Boc ）などの炭素数２〜６のアルコ
キシカルボニル基：ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メ
トキシベンジルオキシカルボニル、フェノキシカルボニ
ルなどのアリールオキシカルボニル：トリメチルシリル
などのシリル基：トリチル、テトラヒドロピラニル、ビ
ニルオキシカルボニル、ｏ−ニトロフェニルスルフェニ
ル、ジフェニルホスフィニル、p-トルエンスルホニルお
よびベンジルなどの基が例示される。これらの保護基
は、反応後所望により酸または塩基加水分解などの公知
の方法により除去できる。 【００２１】 【発明の効果】本発明のピロリジン誘導体を導入した一
般式〔Ｉ〕の化合物は、強力な抗菌活性を維持しながら
水溶性が向上し、特に腸管吸収性及び代謝安定性にすぐ
れた性質を有する。本発明のピロリジン誘導体は、良好
な体内動態を示すことが予想され又毒性も弱く、医薬品
として高い有用性を期待できる化合物を提供するために
有用である。 【００２２】なお、一般式〔Ｉ〕の化合物は、抗菌剤と
して、例えば人間及びその他の哺乳動物への、経口、非
経口及び局所投与の形態で幅広く使用可能である。次に
本発明を実施例により説明するが、これにより本発明は
限定されるものではない。 【００２３】 【実施例】本発明の参考例で用いた原料のカルボン酸誘
導体（Ｍ−１）〜（Ｍ−３）を次に示す。 （Ｍ−１）：１−シクロプロピル−６，７，８−トリフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸 【００２４】 【化８】 （Ｍ−２）：１−エチル−６，７，８−トリフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸 【００２５】 【化９】 （Ｍ−３）：７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフ
チリジン−３−カルボン酸 【００２６】 【化１０】 これらの化合物はいずれも公知化合物である。次に上記
原料化合物と反応させる本発明のピロリジン誘導体の製
造例を実施例１〜２６に示す。 実施例１ １−ベンジルオキシカルボニル−３−（１−第３級ブト
キシカルボニルアミノエチル）ピロリジン（Ｐ−２）の
合成 【００２７】 【化１１】参考例２５で得た３−（１−第３級ブトキシカルボニル
アミノエチル）ピロリジン（Ｐ−１）1.５ｇ及びトリエ
チルアミン1.０ｇをテトラヒドロフラン４０ｍl に溶解
し、氷冷下にベンジルオキシカルボニルクロリド1.７ｇ
を滴下後、室温に戻し２時間攪拌した。 【００２８】溶媒を留去し、残渣に水を加えて、酢酸エ
チルで抽出後、有機層を１０％クエン酸、飽和炭酸水素
ナトリウム溶液、飽和食塩水で順次洗浄し乾燥した。次
に、溶媒留去後、残渣をシリカゲル６０ｇのカラムクロ
マトに付し、クロロホルム−メタノール（２０：１）溶
出部より目的化合物（Ｐ−２）を無色粘稠な油状物とし
て1.９ｇ得た。 NMR(CDCl3) : 1.13, 1.16 (各1.5H, d, J=7Hz, 約1:1 ) 1.44 ( 9H, s ) 1.6 〜2.3 ( 3H, m ),2.9 〜3.8 ( 5H, m ),4.38 ( 1H,
d, J=9Hz) 5.12 (2H, s ) 7.36 (5H, s) 実施例２ １−ベンジルオキシカルボニル−３−（１−第３級ブト
キシカルボニルアミノエチル）ピロリジン（Ｐ−２）の
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による立体異
性体Ｐ−２Ａ及びＰ−２Ｂの分離 ＨＰＬＣによる化合物（Ｐ−２）の分離条件： カラム：Nucleosil ５０−５, ２０φ×２５０mm 溶 媒：酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（３：１） 流 速：5.３ｍl ／min 保持時間：３1.０分（Ｐ−２Ａ）、３2.２分（Ｐ−２
Ｂ） 異性体（Ｐ−２Ａ）： IR : 3330, 2970, 1680-1700, 1520 Mass m/e : 349(M+ +1 ) NMR(CDCl3) : 1.13 (3H, d, J=7Hz),1.44 (9H, s), 1.7
〜2.3 (3H, m),2.9 〜3.9 (5H, m),4.36 (1H, d, J=9H
z),5.12 (2H, s), 7.36 (5H, s) 異性体（Ｐ−２Ｂ）： IR : 3330, 2960, 1680-1670, 1520 Mass m/e : 348(M+ ) NMR(CDCl3) : 1.16 (3H, d, J=7Hz),1.43 (9H, s), 1.6
〜2.4 (3H, m),2.9 〜3.9 (5H, m),4.44 (1H, d, J=9H
z),5.12 (2H, s), 7.36 (5H, s) 実施例３ ｉ）３−（１−第３級ブトキシカルボニルアミノエチ
ル）ピロリジンの立体異性体（Ｐ−３Ａ）の合成 【００２９】 【化１２】 １−ベンジルオキシカルボニル−３−（１−第３級ブト
キシカルボニルアミノエチル）ピロリジンの異性体（Ｐ
−２Ａ）６４０mgと５％Pd−Ｃ（５０％wet ）３００mg
をエタノール２０ｍl に加え、３気圧、室温で３時間接
触還元を行なった。次に触媒を濾去し、エタノールを留
去すると無色粘稠な油状物として目的化合物（Ｐ−３
Ａ）３９０mgを得た。 【００３０】IR : 1700 （肩）、1690 ii）３−（１−第３級ブトキシカルボニルアミノエチ
ル）ピロリジンの立体異性体（Ｐ−３Ｂ）の合成 実施例３−ｉ）と同様の操作により、異性体Ｐ−２Ｂよ
り異性体（Ｐ−３Ｂ）を無色粘稠な油状物として得た。 【００３１】IR : 1700 （肩）、1685 実施例４ ｉ）３−（１−メチルアミノエチル）ピロリジンの立体
異性体（Ｐ−４Ｂ）の合成 【００３２】 【化１３】 異性体（Ｐ−３Ｂ）３４６mgを無水テトラヒドロフラン
２０ｍl に溶解し、水素化アルミニウムリチウム（LiAl
H4) ５００mgを加え、1.５時間還流した。冷後、水0.５
ｍl １５％ NaＯＨ0.５ｍl 、水1.５ｍl を順次加え、
３０分さらに攪拌した。不溶物を濾去し、濾液を濃縮
し、目的化合物（Ｐ−４Ｂ）１８０mgを淡黄色油状物と
して得た。 【００３３】 ii）３−（１−メチルアミノエチル）ピロリジンの立体
異性体（Ｐ−４Ａ）の合成 実施例４−ｉ）と同様な操作により異性体（Ｐ−３Ａ）
より異性体（Ｐ−４Ａ）を油状物として得た。 【００３４】 実施例５ ３−（１−第３級ブトキシカルボニルアミノプロピル）
ピロリジン（Ｐ−５）の合成 【００３５】 【化１４】 実施例２４及び２５に準じた合成法により、マロン酸エ
チルに代え、メチルマロン酸エチルを用いて目的化合物
（Ｐ−５）を無色ワックス状の未精製固体として得た。 実施例６ ２−ベンゾイルアミノ−２−メチル−プロピオンアルデ
ヒド（Ｐ−６）の合成 【００３６】 【化１５】 脱水塩化メチレン２００ｍl にピリジウムクロロクロメ
ート（ＰＣＣ）３2.３ｇを加え、攪拌下、公知化合物の
アルコール体１9.３ｇを含む脱水塩化メチレン溶液５０
ｍl を約１時間で滴下し、更に２０時間攪拌を続けた。
その後、無水エーテル２００ｍl を加え、さらに３０分
攪拌した後、沈殿をデカントで除き、得られた溶液をフ
ロリジル層（１５cm）を通じて脱色し、次いで溶媒を留
去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製してクロロホルム−メタノール（１０：１）溶出部よ
り、目的のアルデヒド（Ｐ−６）１１ｇを得た。 【００３７】 実施例７ ４−ベンゾイルアミノ−４−メチル−ペンテン酸エチル
エステル（Ｐ−７）のシス体、トランス体の合成 脱水塩化メチレン６０ｍl に上記アルデヒド（Ｐ−６）
4.０ｇを溶解し、カルボエトキシメチレントリフェニル
ホスホラン（C6H5)3P=COOC2H5 8.０ｇの脱水塩化メチレ
ン溶液２０ｍl を滴下後、室温で６時間攪拌した。次に
溶媒を留去し、残渣をシリカゲル６００ｇのカラムクロ
マトに付し、ベンゼン−酢酸エチル（２：１）で溶出
し、目的化合物（Ｐ−７）のシス体0.７ｇ、トランス体
4.５ｇを無色粉末として得た。 実施例８ ４−ベンゾイルアミノ−４−メチル−３−ニトロメチル
−ペンタン酸エチルエステル（Ｐ−８）の合成 【００３８】 【化１６】 ニトロメタン１１０ｍl にトランスオレフィン体（Ｐ−
７）2.０ｇとテトラメチルグアニジン１1.５ｍl を加え
室温下２０時間攪拌した。次に溶媒を留去し、残渣をク
ロロホルムに溶解し0.５Ｎ塩酸、次いで飽和食塩水で洗
浄し、芒硝で乾燥した。 【００３９】クロロホルムを留去して得た油状残渣をシ
リカゲル２５０ｇのカラムクロマトに付し、クロロホル
ム−メタノール（２０：１）で溶出し、目的のニトロメ
タン付加物（Ｐ−８）2.４ｇを無色粉末として得た。 シスオレフィン体からも同様にして上記化合物を得るこ
とができる。 実施例９ ４−（１−ベンゾイルアミノ−１−メチル）エチル−２
−オキソピロリジン（Ｐ−９）の合成 【００４０】 【化１７】無水エタノール４０ｍl に上記ニトロ体（Ｐ−８）８１
０mgを溶解し、ラネーニッケルを加え、常温、常圧で３
日間接触還元を行った。触媒を濾別し、３回エタノール
で洗浄し、洗液を濾液に加え、溶媒を留去し、残渣をシ
リカゲル６０ｇのカラムクロマトに付し、クロロホルム
−メタノール（１０：１）溶出部より、ピロリドン体
（Ｐ−９）５０mgの粉末を得た。 【００４１】 実施例１０ ３−（１−ベンジルアミノ−１−メチル）エチルピロリ
ジン（Ｐ−１０）の合成 【００４２】 【化１８】 上記アミド体（Ｐ−９）７８０mgを含む無水テトラヒド
ロフラン２０ｍl に水素化アルミニウムリチウム８００
mgを加えて、８０℃で６時間還流した。反応後、氷冷下
に水0.８ｍl 、１５％ NaOH 0.８ｍl 、水2.４ｍl を順
次加え３０分攪拌した。不溶物を濾取し、テトラヒドロ
フランで数回洗浄し、洗液を濾液に加え、減圧濃縮し、
残渣をシリカゲル６０ｇのカラムクロマトに付し、ｎ−
ブタノール−酢酸−水−酢酸エチル（１：１：１：１）
で展開し、溶出部分を集め溶媒留去した。得られた残渣
をクロロホルムに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液及び飽和食塩水で洗浄し、芒硝乾燥後クロロホルムを
留去して目的化合物（Ｐ−１０）３４０mgを得た。 【００４３】 実施例１０−１ ３−（１−メチル−１−メチルアミノ）エチルピロリジ
ン（Ｐ−１０−１） 【００４４】 【化１９】アミド体（Ｐ−９）のベンゾイルをＢＯＣに代えた原料
（Ｐ−９−１）を実施例１０と同様な操作で目的化合物
（Ｐ−１０−１）を得ることができた。 実施例１１ ３−（１−アミノ−１−メチル）エチルピロリジン（水
溶液）（Ｐ−１１）の合成 【００４５】 【化２０】 上記アミン（Ｐ−１０）２００mg、パラジウム黒２００
mg、１Ｎ−塩酸３ｍlをメタノール２０ｍl に加え、室
温、常圧で１８時間接触還元した。反応後１Ｎ−塩酸２
ｍl を加えて触媒を濾取した。濾液を留去し得られた目
的物（Ｐ−１１）の塩酸塩に水３ｍl 、５０％NaOH２ｍ
l を加え減圧蒸留（浴温約１００℃）し、留出するアミ
ン（Ｐ−１１）の水溶液をアセトン−ドライアイス冷媒
下捕集した。蒸留残渣に水３ｍl を加え同様の操作を２
回繰返し、アミン（Ｐ−１１）を含む水溶液を得、この
まゝ次の反応に用いた。 【００４６】Rf :0.２０（ｎ−ブタノール−酢酸−水−
酢酸エチル（１：１：１：１）） 実施例１２ １−第３級ブトキシカルボニルアミノシクロプロパンカ
ルボン酸エチルエステル（Ｐ−１２）の合成 【００４７】 【化２１】 第３級ブチルアルコール８０ｍl に公知の１，１−シク
ロプロパンジカルボン酸モノエチルエステル5.０ｇ、ト
リエチアミン4.５ｍl 、ジフェニルリン酸アジド6.９ｍ
l を加え、９０〜１００℃で４時間還流した。溶媒留去
後、残渣を酢酸エチルに溶解し、５％クエン酸、飽和炭
酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗い乾燥し、溶媒を
留去し、目的化合物（Ｐ−１２）5.７の淡黄色油状物を
得た。 【００４８】 実施例１３ １−第３級ブトキシカルボニルアミノシクロプロパンカ
ルバルデヒド（Ｐ−１３）の合成 【００４９】 【化２２】無水ｎ−ヘキサン２００ｍl にエステル体（Ｐ−１２）
7.１ｇを溶解し、−６５℃冷却下アルゴン雰囲気中ジイ
ソブチルアルミニウムヒドリド（１Ｍ−ｎ−ヘキサン溶
液）４６ｍl を滴下し、−６０〜−７０℃で４時間攪拌
した。室温に戻し、飽和亜硫酸水素ナトリウム溶液で充
分抽出、析出物を濾去した後水層を、氷冷下１０％NaOH
で pＨ９とし、エーテルで数回抽出した。エーテル層を
飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムを加えて乾燥
し、エーテルを留去して目的のアルデヒド（Ｐ−１３）
2.６ｇを無色固体として得た。 【００５０】NMR(CDCl3)δppm : 1.36 (4H, m), 1.48
(9H, s),5.20 (1H, bs), 9.20 (1H, s) 実施例１４ ３−（１−第３級ブトキシカルボニルアミノシクロプロ
ピル）アクリル酸エチルエステル（Ｐ−１４）の合成 【００５１】 【化２３】 無水塩化メチレン２２ｍl 中、原料のアルデヒド体1.１
２ｇを溶解し、アルゴン雰囲気下、カルベトキシメチレ
ントリフェニルホスホラン2.２４ｇを加え、６０℃で、
一夜還流した。溶媒留去後、残渣をシリカゲル１２０ｇ
のカラムクロマトに付し、ベンゼン−酢酸エチル（２：
１）溶出部より大部分トランス体を含む目的化合物（Ｐ
−１４）を無色粉末として得た。 【００５２】NMR(CDCl3) : 1.30 (3H, t, J=7Hz), 1.40
(9H, s), 1.0〜1.3 (4H, m),4.20 (2H, q, J=7Hz),
5.0 (1H, bs), 5.80 (1H, d, J=18Hz),6.28 (1H, d, J=
18Hz) 実施例１５ ３−（１−第３級ブトキシカルボニルアミノシクロプロ
ピル）−４−ニトロ酪酸エチルエステル（Ｐ−１５）の
合成 【００５３】 【化２４】 原料のオレフィン体（Ｐ−１４）をニトロメタン６０ｍ
l に溶解し、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン
4.５ｍl を、加え室温にて一夜攪拌した。溶媒を減圧留
去後、残渣をシリカゲル１００ｇのカラムクロマトに付
し、目的化合物（Ｐ−１５）９６０mgを無色油状物とし
て得た。 【００５４】NMR(CDCl3) : 0.85 〜0.95 (4H, m),1.30
(3H, t, J=7Hz),1.47 (9H, s), 2.25 (1H, m),2.6 (2H,
m), 4.16 (2H, q, J=7Hz),4.6 (2H, m), 5.0 (1H, bs) 実施例１６ ４−（１−第３級ブトキシカルボニルアミノシクロプロ
ピル）ピロリジン−２−オン（Ｐ−１６）の合成 【００５５】 【化２５】無水エタノール５０ｍl にニトロ体（Ｐ−１５）９６０
mgを溶解し、ラネーニッケルを加え、室温で接触還元を
行った。触媒を除去し、エタノールを留去して得た残渣
を１５０℃で５分間加熱後、シリカゲル８０ｇのシリカ
ゲルカラムクロマトに付し、クロロホルム−メタノール
（１０：１）溶出部より、閉環体（Ｐ−１６）３２０mg
の無色粉末を得た。 【００５６】NMR(CDCl3) : 0.7〜0.8 (4H, m), 1.38 (9
H, s),2.3 (3H, m), 3.4 (2H, m),5.0 (1H, bs), 5.8
(1H, bs), 実施例１７ ４−（１−アミノシクロプロピル）ピロリジン−２−オ
ン・トリフルオロ酢酸塩（Ｐ−１７）の合成 【００５７】 【化２６】 ＢＯＣ体（Ｐ−１６）２３０mgに氷冷下、トリフルオロ
酢酸1.２ｍl 、アニソール0.６ｍl を加え室温で１時間
攪拌した。次にエーテルを加え析出沈殿を濾取、エーテ
ルで充分洗浄し、上記アミンのトリフルオロ酢酸塩（Ｐ
−１７）２００mgを得た。 実施例１８ ３−（１−アミノシクロプロピル）ピロリジン（Ｐ−１
８）水溶液の調製 【００５８】 【化２７】 トリフルオロ酢酸塩（Ｐ−１７）２６０mgにテトラヒド
ロフラン８ｍl を加え、次いで氷冷下トリエチルアミン
0.５ｍl を加え化合物（Ｐ−１７）を溶解した。この溶
液に水素化アルミニウムリチウム３００mgを加え一夜還
流した後、氷冷下、水0.３ｍl 、１５％NaOH 0.3ｍl 、
水0.９ｍl を順次加え３０分攪拌した。不溶物を濾去
し、濾液に１Ｎ−塩酸３ｍl を加え溶媒を減圧留去し、
残渣に氷冷下水３ｍl 次いで５０％NaOH３ｍl を加えて
アルカリ性とし、減圧蒸留（油浴温約１００℃）し、留
出するジアミン（Ｐ−１８）の水溶液をドライアイス−
アセトン浴にて冷却捕集した。得られた化合物（Ｐ−１
８）を含む水溶液はこのまゝ次の反応に使用した。 【００５９】TLC Rf値：0.１４（ｎ−ブタノール−酢酸
−水−酢酸エチル（１：１：１：１）） 次に化合物（Ｐ−１９）〜（Ｐ−２３）の合成経路を示
す。 【００６０】 【化２８】実施例１９ （Ｓ）−１−三級ブトキシカルボニルピロリジン−２−
メタノール（Ｐ−１９）の合成 （Ｓ）−ピロリジンメタノール4.０４ｇ、Boc −ＯＮ9.
８４ｇを７５％含水ジオキサン１００ｍl に溶解し、１
時間攪拌した。次に反応液を濃縮しクロロホルムで抽出
後、0.５Ｎ−NaOH飽和食塩水で洗浄し、芒硝乾燥後、溶
媒を留去した。残渣をシリカゲル１００ｇのカラムクロ
マトグラフィーに付し、２％メタノール／クロロホルム
で溶出し、8.０４ｇの無色油状物（Ｐ−１９）を得た。 実施例２０ （Ｓ）−１−第三級ブトキシカルボニルピロリジン−２
−カルバルデヒド（Ｐ−２０）の合成 上記アルコール（Ｐ−１９）8.０４ｇのジクロルメタン
溶液１０ｍl をピリジウムクロロメート１2.９ｇを含む
ジクロルメタン１００ｍl に加え、２時間室温下で攪拌
した。次に反応混合物にエーテル１００ｍl を加えてデ
カントし、残渣をクロロホルム２００ｍl で洗い、先の
有機層に加えフロリジルカラムを通じ、クロム化合物を
除去し、溶媒留去後、残渣をシリカゲル５０ｇのカラム
で精製（クロロホルム）し、4.７６ｇ（６０％）のアル
デヒド（Ｐ−２０）を黄色油状物として得た。 【００６１】NMR(CDCl3)：1.46 (9H, s), 1.70〜2.20
(4H, m),3.3 〜3.6 (2H, m), 3.9〜4.3 (1H, m),9.4 〜
9.6 (1H, bs) 実施例２１ トランス−３−（１−第３級ブトキシカルボニル−２−
ピロリジニル）−アクリル酸エチルエステル（Ｐ−２
１） 上記アルデヒド（Ｐ−２０）4.７６ｇ、カルベトキシメ
チレントリフェニルフォスホラン8.３２ｇをジクロルメ
タン１００ｍl に加え３日間加熱還流した。次に溶媒を
留去し、シリカゲル（１５０ｇ）カラムに付し、ベンゼ
ン−酢エス（６：１）で溶出し、3.８３ｇの目的物（Ｐ
−２１）を無色油状物として得た。 【００６２】NMR(CDCl3)：1.28 (3H, t, J=7.3Hz),1.44
(9H, s), 1.6 〜2.2 (4H, m),3.3 〜3.55 (2H, m),4.1
9 (2H, q, J=7.3Hz),4.3 〜4.6 (1H, m),5.81 (1H, d.
d, J=15Hz),6.83 (1H, d.d, J=15.6Hz) 実施例２２ ３−（１−第３級ブトキシカルボニル−２−ピロリジニ
ル）−４−ニトロ酪酸エチルエステル（Ｐ−２２）の合
成 上記エステル（Ｐ−２１）3.８３ｇ、１，１，３，３−
テトラメチルグアニンジン3.２８ｇ、ニトロメタン２０
ｍl を混合し、室温下２４時間攪拌した。次にニトロメ
タン留去後、シリカゲル（７５ｇ）カラムクロマトに付
し、ベンゼン−酢エス（５：１）で溶出し、4.５ｇの化
合物（Ｐ−２２）を無色油状物として得た。 実施例２３ ４−（１−第３級ブトキシカルボニル−２−ピロリジニ
ル）ピロリジン−２−オン（Ｐ−２３）の合成 ニトロ体（Ｐ−２２）3.３０ｇ、ラネ−ニッケル1.５ｍ
l をエタノール５０ｍl に加え、一昼夜接触還元した。
触媒を濾取し、濾液を減圧濃縮して得た残渣にベンゼン
５０ｍl を加え、一昼夜還流した。次にベンゼンを減圧
留去し、残渣をシリカゲル（５０ｇ）カラムクロマトに
付し、クロロホルム−メタノール（９５：５）にて溶出
し、2.１３ｇの無色結晶として目的の閉環体（Ｐ−２
３）を得た。 【００６３】融点 １４０〜１４３℃ NMR(CDCl3) : 1.36 (9H, s),1.5〜2.2 (4H, m),2.0〜2.
4 (1H, m),2.9〜3.6 (4H, m),3.70 〜3.96 (1H, m) 実施例２４ (1) ４−アセチル−１−ベンジル−２−ピロリドン １−ベンジル−４−カルボキシ−２−ピロリドン4.４ｇ
に塩化チオニル１０ｍl 、ジオキサン３０ｍl を加え、
９０〜１００℃で３０分加熱攪拌した後、溶媒及び過剰
の塩化チオニルを減圧留去すると酸クロリドの残渣が得
られる。 【００６４】無水エーテル４０ｍl にマグネシウムエト
キシド2.５ｇ、マロン酸エチル3.５ｇを加え、１時間半
還流して得た溶液を氷冷下攪拌しつつ、上記酸クロリド
のエーテル溶液を滴下する。滴下後１時間還流し、氷冷
下、過剰の希硫酸を加え弱酸性とし、エーテル抽出し乾
燥する。溶媒留去後、残渣に酢酸１０ｍl 、水４５ｍl
、濃硫酸１ｍl を加え、５時間還流した後、溶媒を減
圧留去する。残渣をクロロホルムに溶解し、１０％塩
酸、飽和炭酸水素ナトリウムで順次洗浄後乾燥し、溶媒
を留去すると、上記化合物3.３ｇが油状物として得られ
た。 【００６５】 NMR(CDCl3)δppm : 2.2 (3H, s) 2.66 (2H, d, J=7.2Hz) 3.0 〜3.6 (3H, m) 4.32, 4.52 (各々1H,d, J=14Hz, AB-q) 7.29 (5H, s) (2) １−ベンジル−４−（１−ヒドロキシイミノエチ
ル）−２−ピロリドン (1)で得た化合物3.３ｇ及び塩酸ヒドロキシルアミン2.
５ｇにピリジン１５ｍl を加え９０℃で５時間加熱す
る。水を加え、塩酸酸性とした後、ジクロルメタンで抽
出する。ジクロルメタンを留去して得た残渣をシリカゲ
ル３０ｇのカラムクロマトに付し、メタノール−クロロ
ホルム（１：２０）で溶出し、上記化合物2.６ｇを粉末
として得た。 【００６６】 NMR(CDCl3)δppm : 1.8 (3H, s) 2.62 (2H, d, J=7.2Hz) 2.9 〜3.6 (3H, m) 4.44 (2H, s) 7.28 (5H, s) 実施例２５ (1) ３−（１−アミノエチル）−１−ベンジルピロリジ
ン １−ベンジル−４−（１−ヒドロキシイミノエチル）−
２−ピロリドン６５０mgおよび水素化アルミニウムリチ
ウム５００mgに脱水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）３０
ｍl を加え２０時間還流する。水素化アルミニウムリチ
ウムを分解した後、沈殿物を濾過し、ＴＨＦで充分洗浄
し、洗浄液を濾液に加える。溶媒を減圧留去し、淡黄色
油状物として上記化合物５８７mgを得た。 【００６７】 NMR(CDCl3)δppm : 0.1 〜1.1 (3H, 2組のdoublet 約1:1, J=7Hz) 3.55 (2H, s) 7.25 (5H, s) (2) ３−（１−三級ブトキシカルボニルアミノエチル）
−１−ベンジルピロリジン (1)で得た化合物５８０mgおよびBoc-ON７３０mgを脱水
ＴＨＦに溶解し、室温で３時間攪拌する。原料消失後、
ＴＨＦを留去し、酢酸エチルを加え、0.２N NaOHで２
回、飽和食塩水で１回洗浄後、芒硝乾燥する。溶媒留去
後、残渣をシリカゲル３０ｇのカラムクロマトグラフィ
ーに付し、２％メタノール−クロロホルムで溶出すると
上記化合物の油状物６３４mgが得られた。 【００６８】 NMR(CDCl3)δppm : 1.0 〜1.2 (3H, 2組のdoublet, J=7Hz) 1.45 (9H, s) 3.6 (2H, AB 型quartet) 7.3 (5H, s) (3) ３−（１−（メチルアミノ）エチル）−１−ベンジ
ルピロリジン (2)で得た化合物６４２mgおよび水素化アルミニウムリ
チウム２５０mgを脱水ＴＨＦ１０ｍl に加え、２時間還
流する。冷後、水0.２５ｍl 、１５％NaOH水溶液0.２５
ｍl 、水0.７５ｍl を順次加えた後、不溶物を濾過し、
ＴＨＦ（１０ｍl ）の洗液を母液に加え、溶媒を留去す
る。無色油状物として上記化合物４４８mgを得た。 【００６９】 NMR(CDCl3)δppm : 0.9 〜1.1 (2H, 2組のdoublet, J=7Hz) 2.35 (3H, s) 3.55 (2H, s) 7.20 (5H, s) (4) ３−（１−（メチルアミノ）エチル）−ピロリジン (3)で得た化合物４４８mgにエタノール２０ｍl 、５％P
d−Ｃ（５０％wet)５００mgを加え、4.３気圧、４０〜
５０℃で還元する。７時間後、触媒を濾去し、濾液を減
圧留去して淡黄色油状物の上記化合物２４０mgを得た。 【００７０】 NMR(CDCl3)δppm : 0.95〜1.15(2H, 2組のdoublet, J=7Hz) 2.39 (3H, s) (5) ３−（１−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）エ
チル）ピロリジン (2)で得た化合物2.３５ｇ及び５％Pd−Ｃ（５０％wet)
1.１ｇにエタノール３０ｍl を加え、4.３気圧、約５０
℃で4.５時間接触還元した。触媒を除去後エタノールを
留去し、無色粘性液体の上記化合物1.５ｇを得た。 【００７１】 NMR(CDCl3)δppm : 1.42 (9H, s) 1.12, 1.15 (各々1.5H, d, J=7Hz) 実施例２６ (12)４−（１−アミノプロピル）−１−ベンジルピロリ
ジン−２−オン 【００７２】 【化２９】 実施例２４に準じマロン酸エチルに代え、メチルマロン
酸エチルを用いて得られたオキシム体（化合物１１）3.
０ｇをメタノール２０ｍl に溶かしラネーニッケル４ｍ
l を加え室温で２４時間還元を行った。触媒濾去後、溶
媒を留去すると淡黄色粘稠油として、アミン体（目的物
１２）2.８ｇ（１００％）を得た。 【００７３】 NMR(CDCl3)δppm : 0.91 (3H, t, J=7Hz) 1.1 〜1.5 (2H, m) 1.9 〜2.7 (4H, m) 2.9 〜3.4 (2H, m) 4.46 (2H, AB-q, J=16Hz) 7.28 (5H, s) (13)１−ベンジル−４−（１−tert−ブチルオキシカル
ボニルアミノプロピル）−ピロリジン−２−オン及びＨ
ＰＬＣ分離（１４−Ａ；１４−Ｂの生成） アミン体（１２）3.０ｇをテトラヒドロフラン２０ｍl
に溶かし、Boc-ON3.３ｇを加え、室温にて一夜攪拌を行
なった。溶媒留去後残渣に酢酸エチルを加え、１０％ク
エン酸、0.５Ｎ苛性ソーダー溶液及び飽和食塩水で洗浄
後乾燥した。残渣として得られた粘稠油（１３）を高速
液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）に付し、立体異性
体（１４−Ａ），（１４−Ｂ）に分離した。分離条件 カラム：Nucleosil 50-5 (20φ×250mm) 溶媒：酢酸エチル−テトラヒドロフラン（９：１％） 流速：6.６ｍl ／分 保持時間：化合物（１４−Ａ）３４分、化合物（１４−
Ｂ）３７分異性体 （１４−Ａ）1.４ｇ（３３％） 融点 １２３〜４℃ 元素分析値： C19H28N2O3 計算値： C 68.65; H 8.49; N 8.43 分析値： C 68.88; H 8.51; N 8.37 異性体（１４−Ｂ）1.４ｇ（３３％） 融点 １１４〜７℃ 元素分析値： C19H28N2O3 計算値： C 68.65; H 8.49; N 8.43 分析値： C 68.84; H 8.49; N 8.49 ４−（１−アミノプロピル）−１−ベンジルピロリジン
−２−オン異性体（１５−Ｂ） ボック体（１４−Ｂ）1.３ｇにトリフルオロ酢酸５ｍl
、アニソール１ｍl を加え、室温で３０分攪拌を行な
った。溶媒を減圧で留去後、残渣に水を加え、クロロホ
ルムで洗浄後、苛性ソーダー溶液でアルカリ性にしてク
ロロホルムで抽出し乾燥した。無色油状物としてアミン
体（異性体（１５−Ｂ））を８００mg（８８％）を得
た。 【００７４】 異性体（１５−Ａ）も同様にして９３％の収率で得るこ
とができた。 【００７５】３−（１−アミノプロピル）−１−ベンジ
ルピロリジン異性体（１６−Ｂ） アミン体（１５−Ｂ）８００mgをテトラヒドロフラン３
０ｍl にとかし、水素化リチウムアルミニウムヒドリド
７００mgを加え、４時間加熱還流を行なった。冷後反応
液に水0.７ｍl 、１５％苛性ソーダ0.７ｍl 、水2.１ｍ
l を順次加え、３０分攪拌を続け、不溶物を濾去、濾液
を留去すると残渣に無色粘稠油として、ベンジルピロリ
ジン体（異性体（１６−Ｂ））７５０mg（１００％）を
得た。 異性体（１６−Ａ）も同様に１００％の収率で得ること
ができた。 【００７６】１−ベンジル−３−（１−tert−ブトキシ
カルボニルアミノプロピル）ピロリジン異性体（１７−
Ｂ） アミン体（１６−Ｂ）７５０mgをテトラヒドロフラン２
０ｍl にとかし、Boc-ON８３０mgを加えて室温で１時間
攪拌を行なった。溶媒留去後、残渣に酢酸エチルを加
え、0.２Ｎ苛性ソーダ、次いで水で洗い乾燥、溶媒留去
後、得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィーで
精製（SiO2２０ｇ）し、ベンジル・酢酸エチル（１：１
ｖ／ｖ）で溶出されるフラクションより目的物（異性体
（１７−Ｂ））を無色油状物として９３０mg（８５％）
得た。 【００７７】 異性体（１７−Ａ）も同様にして７７％の収率で得るこ
とができた。 【００７８】３−（１−tert−ブトキシカルボニルアミ
ノプロピル）ピロリジン異性体（１８−Ｂ） ベンジルピロリジン体４９０mgをエタノール３０ｍl に
とかし、５０％wet の５％ハラジウム炭素1.０ｇを加
え、４０°〜５０°加温下、４気圧で８時間接触還元を
行なった。触媒濾去後、溶媒を留去すると一部結晶を含
む無色粘稠油を３５０mg（１００％）得た。 【００７９】 NMR(CDCl3)δppm ：0.94 (t, J=7Hz) 1.44(s) 、1.6 〜2.2(m)、2.8 〜3.8(m)、4.5 〜4.8(m) 異性体（１８−Ａ）も同様に１００％の収率で得ること
ができた。 参考例１ ７−〔３−（１−第３級ブトキシカルボニルアミノエチ
ル）−１−ピロリジニル〕−１−シクロプロピル−６，
８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸（異性体Ａ：１−Ａ−１）を次のよ
うに合成した。 【００８０】 （Ｍ−１）＋（Ｐ−３Ａ）→（１−Ａ−１） １−シクロプロピルトリフルオロカルボン酸（Ｍ−１）
５３０mg、３−（１−第３級ブトキシカルボニルアミノ
エチル）ピロリジンの異性体（Ｐ−３Ａ）３９０mg及び
トリエチルアミン１９０mgをアセトニトリル２５mgに加
え１時間還流した。溶媒留去後、残渣に水を加え不溶物
を濾取し、アセトニトリル、エーテルで順次洗浄し乾燥
して目的化合物（１−Ａ−１）５４８mgを得た。 【００８１】融点 １９５〜１９８℃ IR : 1725, 1620 元素分析値 C24H29F2N3O5として 計算値： C 60.37; H 6.12; N 8.80 分析値： C 60.10; H 6.06; N 8.76 ７−〔３−（１−アミノエチル）−１−ピロリジニル〕
−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（異性
体Ａ：１−Ａ−２） 【００８２】 【化３０】 参考例１−１で得たカルボン酸（１−Ａ−１）５２０mg
にトリフルオロ酢酸１２ｍl 、アニソール4.５ｍl を加
え、室温で３０分攪拌した。次に溶媒を留去し、残渣に
水を加えエーテルで洗浄後、水層を飽和炭酸水素ナトリ
ウム溶液で pＨ8.５とし次いで濃塩酸で pＨ7.０〜7.２
に中和した。水層をクロロホルムで充分抽出、乾燥後、
クロロホルムを留去し、得られた固体を濃アンモニア水
−エタノールから再結晶して目的のカルボン酸（１−Ａ
−２）３００mgを得た。 【００８３】融点 １９３〜２００℃ IR ： 1615 、1580（肩）、1460 元素分析値 C19H21F2N3O3・5/4H2Oとして 計算値： C 57.06; H 5.92; N 10.51 分析値： C 57.35; H 5.81; N 10.42 参考例２ ７−〔３−（１−第３級ブトキシカルボニルアミノエチ
ル）−１−ピロリジニル〕−１−シクロプロピル−６，
８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸（異性体Ｂ：１−Ｂ−１）を次のよ
うに合成した。 【００８４】１−シクロプロピルトリフルオロカルボン
酸（Ｐ−１）５００mg、３−（１−第３級ブトキシカル
ボニルアミノエチル）ピロリジンの異性体（Ｐ−３Ｂ）
３５０mg及びトリエチルアミン１８０mgをアセトニトリ
ル２０ｍl に加え、１時間還流した。溶媒留去後、残渣
に水を加え不溶物を濾取、アセトニトリル、エーテルで
順次洗浄し、乾燥して上記化合物（１−Ｂ−１）４２８
mgを得た。 【００８５】融点 ２０１〜２０４℃ IR ： 1720、1620 元素分析値 C24H29F2N3O5・1/4 H2O として 計算値： C 59.80; H 6.17; N 8.72 分析値： C 59.82; H 5.81; N 8.41 ７−〔３−（１−アミノエチル）−１−ピロリジニル〕
−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（異性
体Ｂ：１−Ｂ−２） 参考例２−１で得たカルボン酸（１−Ｂ−１）４１０mg
にトリフルオロ酢酸１０ｍl 、アニソール１ｍl を加
え、室温で３０分攪拌した。溶媒留去後、残渣に水を加
えエーテルで洗浄後、水層を飽和炭酸水素ナトリウム溶
液でpH8.５とし、次いで濃塩酸でpH7.０〜7.２に中和
し、クロロホルムで抽出した。茫硝乾燥後、クロロホル
ムを留去し、残渣の固体を濃アンモニア−エタノールか
ら再結晶して目的物（１−Ｂ−２）２５１mgを得た。 【００８６】融点 ２１３〜２１５℃ IR ： 1615、1580、1460 元素分析値 C19H21F2N3O3・1/4 H2O として 計算値： C 59.76; H 5.67; N 11.00 分析値： C 59.79; H 5.90; N 11.02 参考例３ ７−〔３−（１−アミノエチル）−１−ピロリジニル〕
−１−エチル −６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（異性体Ａ：
２−Ａ） 【００８７】 【化３１】 参考例４の異性体（２−Ｂ）と同様の方法で異性体（２
−Ａ）を合成した。 融点 ２１２〜２１５℃ 元素分析値 C18H21F2N3O3・1/4 H2O として 計算値： C 58.45; H 5.86; N 11.36 分析値： C 58.40; H 5.71; N 11.41 参考例４ ７−〔３−（１−アミノエチル）−１−ピロリジニル〕
−１−エチル −６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（異性体Ｂ：
２−Ｂ） １−エチルトリフルオロカルボン酸（Ｍ−２）１６０m
g、３−（１−第３級ブトキシカルボニルアミエアチ
ル）ピロリジン（Ｐ−３Ｂ）１６６mg及びトリエチルア
ミン１５０mgをアセトニトリル１０ｍl 中に加え、浴温
１００〜１１０℃で３時間加熱攪拌した。冷後溶媒を減
圧留去し、残渣に水を加えて濾取、エタノール、エーテ
ルで順次洗浄後乾燥した。この固体にアニソール0.５ｍ
l 、トリフルオロ酢酸５ｍl を加え室温で約３０分攪拌
した後、溶媒で減圧留去し、残渣に水を加え、クロロホ
ルムで２回洗浄した。水層を飽和炭酸水素ナトリウムで
アルカリ性とした後、濃塩酸で中和し、クロロホルムで
３回抽出し、茫硝乾燥後、溶媒を減圧留去し得られた残
渣を濃アンモニア−エタノールより再結晶して、目的化
合物（２−Ｂ）１０５mgの微結晶を得た。 【００８８】融点 ２１２〜２１７℃（分解） 元素分析値 C18H21F2N3O3・3/4 H2O として 計算値： C 57.06; H 5.99; N 11.09 分析値： C 57.38; H 6.06; N 11.05 参考例５ ７−〔３−（１−アミノエチル）−１−ピロリジニル〕
−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン
酸 ナフチリジンカルボン酸（Ｍ−３）２００mg、３−（１
−第三級ブトキシカルボニルアミノエチル）ピロリジン
１５０mgをジメチルスルホキシド５ｍl に加え、８０℃
で３０分反応させた。次に溶媒を減圧留去し、残渣をシ
リカゲル１０ｇのカラムクロマトに付し、クロロホルム
−メタノール−水（１５：３：１）の下層で展開し、得
られたＢｏｃ体にアニソール１００mg、トリフルオロ酢
酸３ｍlを加え室温で３０分攪拌した。トリフルオロ酢
酸を留去し、残渣に水を加えて溶解し、ヘキサンで２回
分配した。水層を炭酸水素ナトリウムでアルカリ性とし
た後、塩酸を加えpH7.４とし、クロロホルムで３回抽出
し、茫硝乾燥後クロロホルムを留去した。得られた残渣
をエタノールより再結晶し、目的化合物９０mgを得た。 【００８９】融点 ２２６〜２２８℃ 元素分析値 C18H21FN4O3 ・5/4 H2O として 計算値： C 56.33; H 5.76; N 14.83 分析値： C 56.46; H 6.19; N 14.63 参考例６ １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−７−〔３−（１−メチルアミノエチル）−１−
ピロリジニル〕−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
（異性体Ａ：３−Ａ） 【００９０】 【化３２】参考例７の異性体（３−Ｂ）と同様の方法で合成した。 融点 １９３〜１９７℃ 元素分析値 C20H23F2N3O3・1/4 H2O として 計算値： C 60.67; H 5.98; N 10.61 分析値： C 60.83; H 5.78; N 10.61 参考例７ １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−７−〔３−（１−メチルアミノエチル）−１−
ピロリジニル〕−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
（異性体Ｂ：３−Ｂ） １−シクロプロピルトリフルオロカルボン酸（Ｍ−１）
２００mgをジメチルスルホキシド３ｍl に加え外温１１
０°〜１２０℃に加熱後、３−（１−メチルアミノ）エ
チルピロリジン（Ｐ−４Ｂ）２００mgを加え、さらに２
時間反応する。溶媒を減圧留去し、残渣を、少量の水、
エタノール、エーテルで順次洗浄後、濃アンモニア水−
エタノールより再結晶して目的化合物（３−Ｂ）９０mg
を得た。 【００９１】融点 ２２０〜２３０℃（分解） 元素分析値 C20H23F2N3O3・1/2 H2O として 計算値： C 59.99; H 6.04; N 10.49 分析値： C 59.74; H 5.79; N 10.45 参考例８ １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−７−〔３−（１−メチルアミノエチル）−１−ピロリ
ジニル〕−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸 原料のナフチリジンカルボン酸（Ｍ−３）１５０mg、３
−（１−メチルアミノエチル）ピロリジン２００mgをジ
メチルスルホキシド５ｍl に加え、８０℃で３０分加熱
した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル１０ｇのカ
ラムクロマトに付し、クロロホルム−メタノール−水
（７：３：１）の下層で溶出し、エタノール−エーテル
より再結晶し、目的物８５mgを得た。 【００９２】融点 １９９〜２０２℃（分解） 元素分析値 C19H23FN4O3 ・7/4 H2O として 計算値： C 56.01; H 5.88; N 13.91 分析値： C 56.22; H 6.58; N 13.91参考例９ ７−〔３−（１−アミノプロピル）−１−ピロリジニ
ル〕−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 粗３−（１−第三級ブトキシカルボニルアミノプロピ
ル）ピロリジン（Ｐ−５）の過剰量とトリフルオロカル
ボン酸（Ｍ−１）１００mgをジメチルスルホキシド５ｍ
l に加え浴温１１０〜１２０℃で３０分加熱攪拌した。
溶媒を減圧留去し、エーテルを加えて攪拌、デカントし
て得られた沈殿にトリフルオロ酢酸２ｍl、アニソール
１ｍl を加え室温で３０分攪拌し、溶媒を減圧留去し
た。得られた残渣をシリカゲル５ｇのカラムクロマトグ
ラフィーに付し、クロロホルム−メタノール−水（７：
３：１）の下層で溶出し、溶出物を集めエタノール−濃
アンモニア水より再結晶して目的物の淡黄色結晶３７mg
を得た。 【００９３】融点 １７７〜１７９℃ 元素分析値 C20H23N3F2O3・1/4 H2O として 計算値： C 60.67; H 5.98; N 10.61 分析値： C 60.33; H 5.70; N 10.68 参考例１０ ７−〔３−（１−アミノプロピル）−１−ピロリジニ
ル〕−１−エチル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 【００９４】 【化３３】 参考例９と同様な操作によりトリフルオロカルボン酸
（Ｍ−２）１００mgより目的の化合物５４mgの淡黄色微
針晶を得た。 融点 ２００〜２０２℃ 元素分析値 C19H23N3F2O3として 計算値： C 60.15; H 6.11; N 11.08 分析値： C 60.02; H 6.10; N 11.06 参考例１１ ７−〔３−（１−アミノ−１−メチル）エチル−１−ピ
ロリジニル〕−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸 【００９５】 【化３４】トリフルオロカルボン酸（Ｍ−１）１００mg（0.３５mm
ol）及び２倍モル以上のアミン（Ｐ−１１）を含む水溶
液4.５ｍl をジメチルスルホキシド１０ｍl に加え、浴
温１５０℃で４０分加熱攪拌した。冷却後、析出した結
晶を濾取し、水、エタノール、エーテルで順次洗浄し、
活性炭処理してエタノールより再結晶して目的化合物５
０mgを結晶性粉末として得た。 【００９６】融点 ２２７〜２３０℃ 元素分析値 C20H23F2N3O3・1/2 H2O として 計算値： C 59.99; H 6.04; N 10.50 分析値： C 60.02; H 5.98; N 10.47 参考例１２ ７−〔３−（１−アミノ−１−メチル）エチル−１−ピ
ロリジニル〕−１−エチル−６，８−ジフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 【００９７】 【化３５】 １−エチル−トリフルオロカルボン酸（Ｍ−２）１７３
mgを用い、参考例１１と同様の操作で目的のカルボン酸
１８７mgを得た。 融点 ２３５〜２４０℃ 元素分析値 C19H23F2N3O3・ H2Oとして 計算値： C 57.42; H 6.34; N 10.57 分析値： C 57.38; H 6.07; N 10.47 参考例１３ ７−〔３−（１−アミノ−１−メチル）エチル−１−ピ
ロリジニル〕−１−シクロプロピル−６−ジフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン
−３−カルボン酸 【００９８】 【化３６】ナフチリジンカルボン酸（Ｍ−３）７０mgを用い参考例
１１と同様な操作により目的のカルボン酸４２mgを得
た。 融点 ２６４〜２６７℃ 元素分析値 C19H23FN4O3 として 計算値： C 60.95; H 6.19; N 14.97 分析値： C 60.75; H 6.14; N 15.00 参考例１４ １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−７−〔３−（１−メチル−１−メチルアミノ）
エチル−１−ピロリジニル〕−４−オキソキノリン−３
−カルボン酸 トリフルオロキノリンカルボン酸（Ｍ−１）９０mgと３
−（１−メチル−１−メチルアミノ）エチルピロリジン
（Ｐ−１０−１）６０mgを、ジメチルスルホキシド５ｍ
l 中に加え、浴温で、７０℃で３０分反応させた。次に
溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル１０ｇのカラムク
ロマトに付し、クロロホルム−メタノール−水（７：
３：１）の下層で展開し、溶出物をエタノールより再結
晶し、目的物５５mgを得た。 【００９９】融点 ２１６〜２１８℃（分解） 元素分析値 C21H25F2N3O3・1/2 H2O として 計算値： C 60.86; H 6.32; N 10.14 分析値： C 60.65; H 5.99; N 10.07 参考例１５ ７−〔３−（１−アミノシクロプルピル）−１−ピロリ
ジニル〕−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸 【０１００】 【化３７】 原料のカルボン酸（Ｍ−１）１３０mg（0.４６mmol) 、
３−（１−アミノシクロプロピル）ピロリジン（Ｐ−１
８）を２倍モル以上含む水溶液９ｍl をジメチルスルホ
キシド２０ｍl に加え、浴温１３０〜１５０℃で３０分
攪拌した。原料消失を確認後、溶媒を減圧留去、残渣を
シリカゲル（２０ｇ）のカラムクロマトに付し、クロロ
ホルム−水−メタノール（８−３−１）の下層で展開
し、溶出物をメタノール−クロロホルム−エーテルで再
結晶し、目的物５２mgを得た。 【０１０１】融点 ２２７〜２３０℃ 元素分析値 C20H21F2N3O3・3/2 H2O として 計算値： C 57.68; H 5.81; N 10.09 分析値： C 57.31; H 5.66; N 10.39 参考例１６ ７−〔３−（１−アミノシクロプルピル）−１−ピロリ
ジニル〕−１−エチル−６，８−ジフルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 【０１０２】 【化３８】 １−エチル−トリフルオロカルボン酸（Ｍ−２）８８mg
を用い参考例１５と同様な操作により目的とするカルボ
ン酸３０mgを得た。 融点 １８６〜１９７℃ 元素分析値 C19H21N3F2O3・ H2Oとして 計算値： C 57.71; H 5.86; N 10.63 分析値： C 57.90; H 5.81; N 10.49 参考例１７ １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−７−〔３−（（２Ｓ）−ピロリジニル）−１−
ピロリジニル〕−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 Ｂoc体（Ｐ−２３）５０８mg（2.０mmol) 、トリフルオ
ロ酢酸（ＴＦＡ）１０ｍl 、アニソール１ｍl を混合
し、氷冷下１時間攪拌した。ＴＦＡを減圧留去後、残渣
にエーテルを加えてデカントし、得られた沈殿（Ｐ−２
４−１）にテトラヒドロフラン２０ｍl を加え、さらに
氷冷下で水素化アルミニウムリチウム５００mgを加えた
後、２時間加熱還流した。氷冷下、水２ｍl を滴下し、
不溶物を濾去、濾液を濃縮乾固し、無色油状物（Ｐ−２
４−２）を得た。この粗（Ｐ−２４−２）にジメチルス
ルホキシド１ｍl 及び６，７，８−トリフルオロカルボ
ン酸１００mgを加え、１２０℃で１０分間加熱攪拌し
た。溶媒を減圧留去し、残渣にエタノールを加え、析出
する黄色結晶５０mgを濾取し、エタノール、アンモニア
水に溶媒し、活性炭処理した後再結晶し無色結晶として
目的物１８mgを得た。 【０１０３】融点 ２８４〜２８７℃ 元素分析値 C21H23N3O2F2・1/2 H2O として 計算値： C 61.16; H 5.87; N 10.19 分析値： C 61.37; H 5.63; N 10.17 参考例１８ ７−〔３−（１−アミノエチル）−１−ピロリジニル〕
−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン
酸 （異性体Ａ） 【０１０４】 【化３９】ナフチリジンカルボン酸（Ｍ−３）４００mg、アミン
（Ｐ−３Ａ）４２０mgを用い参考例１と同様に反応し、
目的化合物（Ｐ−２５）１８０mgを得た。 融点 ２２５〜２２６℃ 元素分析値 C18H21FN4O3 ・3/2 H2O として 計算値： C 55.81; H 6.24; N 14.46 分析値： C 56.05; H 6.26; N 14.15 参考例１９ 参考例１８の異性体Ａと同様にして、目的化合物である
異性体Ｂ（Ｐ−２６）を得た。 【０１０５】融点 ２５２〜２５５℃ 元素分析値 C18H21FN4O3 ・3/4 H2O として 計算値： C 57.82; H 6.07; N 14.98 分析値： C 57.93; H 6.32; N 14.67 参考例２０ １−エチル−６，８−ジフルオロ−７−〔３−（１−ア
ミノプロピル）−１−ピロリジニル〕−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸異性体（Ｐ−
２７） 【０１０６】 【化４０】 １−エチル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（Ｍ−２）
２００mgをアセトニトリル２０ｍl 、トリエチルアミン
１６０mgの混合液に懸濁し、ピロリジン体（１８−Ｂ）
１９０mgを加え、３時間還流を行なった。溶媒留去後、
残渣に水を加え、不溶物を濾取、水、アセトニトリル及
びエーテルで洗浄して乾燥した。得られた無色結晶をト
リフルオロ酢酸５ｍl 、アニソール0.５ｍl の混合液中
に加え、室温で３０分攪拌を行なった。溶媒留去後、水
を加え、クロロホルムで洗浄後、水層を１Ｎ苛性ソーダ
ーで pＨ１０〜１１にし、次いで、１０％クエン酸で p
Ｈ7.０５にしてクロロホルムで３回抽出を行なった。乾
燥後クロロホルムを約３ｍl 位まで濃縮後エーテルを加
えると無色結晶として上記カルボン酸を１２７mg（４５
％）得た。 【０１０７】融点 ２１１〜２１５℃ 元素分析値 C19H23F2N3O3・1/2 H2O として 計算値： C 58.75; H 6.23; N 10.82 分析値： C 58.37; H 5.87; N 10.68 参考例２１ １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−〔３−
（１−アミノプロピル）−１−ピロリジニル〕−１，４
−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸異性
体（Ｐ−２８） 【０１０８】 【化４１】 １−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
（Ｍ−１）２５０mgをアセトニトリル２０ｍl 、トリエ
チルアミン１５０mgの混合液に懸濁し、ピロリジン体
（１８−Ｂ）２５０mgを加え３時間還流を行なった。溶
媒留去後、残渣に水を加え、不溶物を濾取、水、アセト
ニトリル、及びエーテルで洗浄後乾燥した。得られた無
色結晶をトリフルオロ酢酸５ｍl 、アニソール0.５ｍl
の溶液中に加え、室温で３０分攪拌を行なった。溶媒留
去後、水を加え、クロロホルムで洗浄後、水層を１Ｎ苛
性ソーダーで pＨ１０〜１１にし、次いで１０％クエン
酸で pＨ7.０６にし、クロロホルムで３回抽出を行なっ
た。乾燥後クロロホルムを約３ｍl 位に濃縮後エーテル
を加えると無色結晶として上記カルボン酸を１６０mg
（４６％）を得た。 【０１０９】融点 ２０５〜２０８℃ 元素分析値 C20H23F2N3O3・1/4 H2O として 計算値： C 60.67; H 5.98; N 10.61 分析値： C 60.34; H 5.75; N 10.58 参考例２２ 異性体（Ｐ−２９）も参考例１９と同様にして得ること
ができた。 【０１１０】融点 １６６〜１６８℃ 元素分析値 C20H23F2N3O3・3/2 H2O として 計算値： C 57.41; H 6.26; N 10.04 分析値： C 57.56; H 6.06; N 10.10 最小発育阻止濃度 次に式〔Ｉ〕の化合物の抗菌活性を日本化学療法学会指
定の標準法に準じて測定し、最小発育阻止濃度（ＭＩ
Ｃ）（μｇ／ｍl ）を求めた。結果を纏めて下表に示
す。尚、比較化合物として次のものを用いた。 （Ａ）：特開昭６０−２１４７７３号の実施例４４の化
合物；１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−（３
−エチルアミノメチル−１−ピロリジニル）−１，４−
ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 （Ｂ）：特開昭６０−２１４７７３号の実施例４６の化
合物；１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−（３
−メチルアミノメチル−１−ピロリジニル）−１，４−
ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 （Ｃ）：特開昭５９−６７２７９号の実施例１１の化合
物で１−エチル−７−〔３−（エチルアミノ）メチル〕
−１−ピロリジニル〕−６，８−ジフルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−キノリンカルボン
酸 【０１１１】 【表１】 表 １ ─────────────────────────────────── 参考例１ 参考例２ Ａ Ｂ Ｃ の化合物 の化合物 (1-A-2) (1-B-2) ─────────────────────────────────── E. コリ,NIHJ ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 Sh.フレキシネリ 2a5503 ≦0.05 0.10 ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 Pr.フ゛ルカ゛リス 、3167 0.10 ≦0.05 0.20 0.10 ≦0.05 Pr.ミラヒ゛リス 、IF03849 ≦0.05 ≦0.05 0.39 0.10 ≦0.05 Ser. マルセッセンス 、13001 0.10 ≦0.05 0.20 0.20 ≦0.05 Ps.エルキ゛ノーサ゛ 、2063 0.39 0.20 0.78 0.78 0.20 Ps.エルキ゛ノーサ゛ 、2128 0.20 0.20 0.39 0.20 ≦0.05 Ps.セハ゜シア、IID1340 0.78 1.56 1.56 0.78 0.39 Ps.マルトフィリア 、IID1275 0.39 0.20 0.78 0.20 0.10 S. アウレウス 、209P ≦0.05 ≦0.05 0.10 0.10 ≦0.05 S. エヒ゜テ゛ルミテ゛ス 、56500 ≦0.05 ≦0.05 0.39 0.10 ≦0.05 Str. ヒ゜オケ゛ネス 、G-36 0.10 0.10 0.78 0.10 ≦0.05 Str. フェカリース、ATCC19433 0.10 0.10 0.39 0.10 ≦0.05 ────────────────────────────────── 【０１１２】 【表２】 表 １（続き） ─────────────────────────────────── 参考例3 参考例4 参考例5 参考例6 参考例7 の化合物 の化合物 の化合物 の化合物 の化合物 ─────────────────────────────────── E. コリ,NIHJ ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 Sh.フレキシネリ 2a5503 ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 Pr.フ゛ルカ゛リス 、3167 0.20 ≦0.05 ≦0.05 0.10 ≦0.05 Pr.ミラヒ゛リス 、IF03849 0.20 0.20 0.39 0.20 ≦0.05 Ser. マルセッセンス 、13001 0.20 0.10 0.20 0.20 0.10 Ps.エルキ゛ノーサ゛ 、2063 0.39 0.20 0.78 0.39 0.20 Ps.エルキ゛ノーサ゛ 、2128 0.20 0.10 0.20 0.20 0.10 Ps.セハ゜シア、IID1340 1.56 0.78 1.56 0.78 0.78 Ps.マルトフィリア 、IID1275 0.78 0.39 0.39 0.20 0.20 S. アウレウス 、209P ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 0.05 ≦0.05 S. エヒ゜テ゛ルミテ゛ス 、56500 0.20 ≦0.05 ≦0.05 0.10 ≦0.05 Str. ヒ゜オケ゛ネス 、G-36 0.39 ≦0.05 0.39 0.20 ≦0.05 Str. フェカリース、ATCC19433 0.39 ≦0.05 0.20 0.20 ≦0.05 ────────────────────────────────── 【０１１３】 【表３】 表 １（続き） ─────────────────────────────────── 参考例8 参考例9 参考例10 参考例11 参考例12 の化合物 の化合物 の化合物 の化合物 の化合物 ─────────────────────────────────── E. コリ,NIHJ ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 Sh.フレキシネリ 2a5503 ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 Pr.フ゛ルカ゛リス 、3167 0.10 ≦0.05 0.10 ≦0.05 0.20 Pr.ミラヒ゛リス 、IF03849 0.39 0.10 0.20 0.10 0.39 Ser. マルセッセンス 、13001 0.39 ≦0.05 0.20 0.10 0.39 Ps.エルキ゛ノーサ゛ 、2063 1.56 0.78 1.56 0.78 1.56 Ps.エルキ゛ノーサ゛ 、2128 0.39 0.20 0.39 0.20 0.39 Ps.セハ゜シア、IID1340 1.56 0.39 1.56 0.78 1.56 Ps.マルトフィリア 、IID1275 0.78 0.10 0.39 0.10 0.39 S. アウレウス 、209P 0.10 ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 S. エヒ゜テ゛ルミテ゛ス 、56500 0.20 ≦0.05 0.10 ≦0.05 0.10 Str. ヒ゜オケ゛ネス 、G-36 0.78 ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 0.10 Str. フェカリース、ATCC19433 0.39 0.10 ≦0.05 ≦0.05 0.10 ────────────────────────────────── 【０１１４】 【表４】 表 １（続き） ─────────────────────────────────── 参考例13 参考例14 参考例15 参考例16 参考例17 の化合物 の化合物 の化合物 の化合物 の化合物 ─────────────────────────────────── E. コリ,NIHJ ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 Sh.フレキシネリ 2a5503 ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 Pr.フ゛ルカ゛リス 、3167 0.10 0.20 0.10 0.20 0.10 Pr.ミラヒ゛リス 、IF03849 0.39 0.20 0.20 0.39 0.20 Ser. マルセッセンス 、13001 0.20 0.39 0.20 0.39 0.10 Ps.エルキ゛ノーサ゛ 、2063 0.39 3.13 0.39 1.56 0.39 Ps.エルキ゛ノーサ゛ 、2128 0.20 0.39 0.20 0.39 0.20 Ps.セハ゜シア、IID1340 0.78 1.56 0.39 0.78 0.78 Ps.マルトフィリア 、IID1275 0.20 0.39 0.20 0.39 0.39 S. アウレウス 、209P ≦0.05 0.20 ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 S. エヒ゜テ゛ルミテ゛ス 、56500 ≦0.05 0.20 ≦0.05 0.20 0.10 Str. ヒ゜オケ゛ネス 、G-36 0.10 0.10 ≦0.05 0.20 0.10 Str. フェカリース、ATCC19433 0.20 0.10 0.20 0.39 0.10 ────────────────────────────────── 【０１１５】 【表５】 表 １（続き） ─────────────────────────────────── 参考例18 参考例19 参考例20 参考例21 参考例22 の化合物 の化合物 の化合物 の化合物 の化合物 ─────────────────────────────────── E. コリ,NIHJ ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 Sh.フレキシネリ 2a5503 ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 Pr.フ゛ルカ゛リス 、3167 0.10 ≦0.05 ≦0.10 ≦0.05 ≦0.10 Pr.ミラヒ゛リス 、IF03849 0.20 0.10 0.10 0.10 0.10 Ser. マルセッセンス 、13001 0.20 ≦0.05 0.10 ≦0.05 0.10 Ps.エルキ゛ノーサ゛ 、2063 0.39 0.20 0.39 0.20 0.39 Ps.エルキ゛ノーサ゛ 、2128 0.20 ≦0.05 0.20 0.10 0.20 Ps.セハ゜シア、IID1340 0.39 0.39 0.39 0.20 0.20 Ps.マルトフィリア 、IID1275 0.20 0.20 0.20 ≦0.05 0.20 S. アウレウス 、209P ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 S. エヒ゜テ゛ルミテ゛ス 、56500 ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 Str. ヒ゜オケ゛ネス 、G-36 0.39 0.20 ≦0.05 ≦0.05 0.20 Str. フェカリース、ATCC19433 0.20 0.10 ≦0.05 ≦0.05 0.20 ──────────────────────────────────水に対する溶解度及び急性毒性 式〔Ｉ〕の化合物及び比較化合物について、水に対する
溶解度とマウスの急性毒性とを測定した。結果をまとめ
て次に示すが、溶解度は次の方法により測定した。 (i) 標準液の作り方 測定試料約４００μｇを精密に秤量し（ａμｇとす
る）、0.１Ｎ NaOH を加えて全量を５０ｍl とした。こ
の溶液の一定量を採り、ＵＶを測定し、その時の吸光度
をＡ1 とした。 (ii)測定試料の作り方 測定試料（微粉末にしたもの）に完全に試料が溶解しな
い懸濁液となる様な量の蒸留水を加え、３０分間室温
（２３〜６℃）で激しく攪拌を行った。次に、水に不溶
の試料を濾別し、濾液（試料の飽和水溶液）３ｍl を採
り、そこに0.２ＮNaOHを３ｍl を加えて全量を６ｍl と
した（２倍希釈液）。更にこの溶液１ｍlを採り、0.１
Ｎ NaOH で全量を２５ｍl とした（５０倍希釈液）。
尚、ＵＶの吸光度の大小に応じて希釈度を適宜変えた。
次に、この溶液を一定量採りＵＶを測定し、その時の吸
光度をＡ2 とした。希釈度をＮとすると溶解度（Ｓ）は
次式で示される。 【０１１６】 Ｓ＝ａ・Ａ2 ／５０・Ａ1 ×Ｎ（μｇ／ｍl ・H2O ） 【０１１７】 【表６】 表 ２ ─────────────────────────────────── 式〔Ｉ〕の化合物 対照化合物 ──────────────────────────── 参考例７ 参考例11 参考例13 化合物 化合物 化合物 の化合物 の化合物 の化合物 Ａ Ｂ Ｃ ─────────────────────────────────── 水に対する 溶解度 ７１０ ２００ ２０００ ４０ ８０ ４００ （μg/ml) マウス急性 １／５ ０／５ １／５ ３／５ ２／５ ０／５ 毒性* ─────────────────────────────────── ＊ ２００mg／kg； i.v. （死亡数／総数） 上記の結果から、式〔Ｉ〕の抗菌剤は水に対する溶解性
が高く、毒性も低いことがわかる。 【０１１８】又、式〔Ｉ〕の３−（２−アミノエチル）
ピロリジン誘導体はＮ−シクロプロピル体（参考例２、
異性体Ｂ）のみならず対応するＮ1 −エチル体（参考例
４）もグラム陽陰性菌にわたり極めて強い抗菌活性を示
すことから、その同族体（例えば参考例９、１０の異性
体Ｂ）も、当然高い抗菌活性を示すことが予想され、医
薬品としての有用性が期待できる。経口吸収性 ラット（１群５匹）を用い、式〔Ｉ〕の化合物を経口投
与（２０mg／kg）し、吸収性及び排出性を調べた。結果
をまとめて下表に示すが、表中のＣMAX 、Ｔ1/ 2 及びＡ
ＵＣ0-6Hは次の意である。 【０１１９】ＣMAX …血中最大濃度であり、投与後１５
分、３０分、１時間、２時間、３時間、４時間、６時間
目にラットの血中の投与化合物の濃度を測定し、その時
の最大濃度値を示す。 Ｔ1/2 …薬物が血中から一次反応に従って消失すると
き、最初の血中濃度が１／２になる時間 ＡＵＣ…血中濃度と時間との関数とする曲線において、
０〜６時間までの積分値を台形法則に基づいて計算し
た。 ──────────────────────────────────── ＣMAX Ｔ1/2 ＡＵＣ0-6H （μｇ／ｍl,1H) (min) （μｇ・ｈ／ｍl ） ──────────────────────────────────── 参考例７ 2.21 120.6 6.31 式 の化合物 Ｉ の 参考例11 2.10 135.9 6.43 化 の化合物 合 物 参考例13 2.14 144.6 7.95 の化合物 ──────────────────────────────────── 比較化合物Ｂ 1.37 93.0 3.61 ──────────────────────────────────── 上記の結果から、式〔Ｉ〕の化合物は、比較化合物に比
べて吸収性がすぐれていることがわかる。
た体内動態を有する化合物を製造するための中間体とし
て有用なピロリジン誘導体に関するものである。 【０００２】 【従来の技術】これまでに抗菌性を有する化合物につい
ては種々の検討が行なわれており、特開昭５９−６７２
６９号公報及び特開昭６０−２１４７７３号公報には、
抗菌性を有する物質としてピリドンカルボン酸誘導体に
属する広範な化合物群が特許請求の範囲に記載されてい
る。そして、好ましい化合物としては、下記一般式： 【０００３】 【化２】 においてＸ′がＮ，ＣＨまたはＣ−Ｆであり、Ｙ′がフ
ッ素、Ｒ11がエチル、２−フルオロエチル、シクロプロ
ピルである化合物が記載されている。しかし、抗菌力及
び物理化学的性質に大きく影響する塩基性置換基Ｚ′の
うち、最も好ましい置換基としてピロリジン基を有する
ものとしては、特開昭５９−６７２７９号の実施例１１
（化合物のコード名ＣＩ−９３４）及び特開昭６０−２
１４７７３号の実施例４３〜４７に、 【０００４】 【化３】 で表わされる基を有する化合物が具体的に示されている
だけである。しかしながら、抗菌剤の真の効果は、抗菌
活性の強さだけでなく、その化合物の体内動態の良否に
よって大きく影響される。換言すると、すぐれた抗菌剤
としては、強力な抗菌活性と良好な体内動態とを兼ね備
えた化合物を用いるのが最も好ましいのである。このう
ち、体内動態、すなわち、腸管吸収や代謝安定性は、薬
物の物理化学的性質のうち、特に水に対する溶解度に依
存することがよく知られている。つまり、水溶性が極度
に悪い薬物（例えば１００μｇ／以下）では、腸管内に
おける溶解速度が律速となる為、吸収が悪く、又、吸収
されても、代謝され易いのである。 【０００５】これらの点からみると、上記化合物（ＣＩ
−９３４）は良好な水溶性とグラム陽性菌に対する強い
抗菌活性を示すが、グラム陰性菌に対する活性が若干弱
いという問題がある。これに対して、キノリン骨格のＮ
−１位のエチル基をシクロプロピル基に変えた上記特開
昭６０−２１４７７３号公報の実施例４４及び４６の化
合物などは、グラム陰性菌に対しても強い活性を示す
が、水溶性が極めて悪いので、体内動態が良くないと推
測される。 【０００６】 【発明の目的】本発明は、好気性菌はもとより、嫌気性
菌に対しても優れた抗菌力を有するとともに水に対する
溶解性が高く、腸管吸収性および代謝的安定性に優れた
化合物を提供するために有用なピロリジン誘導体を提供
することを目的とする。 【０００７】 【目的を達成するための手段】本発明者は、ピリドンカ
ルボン酸誘導体において、一般式： 【０００８】 【化４】 で示される基を有し、この式中少なくともＲ2 又はＲ3
のいずれか一方が低級アルキル基である化合物、特にこ
の置換基と１位置換基の種類及び８位の原子の種類の特
定の組合せによって水溶性がよく、特に腸管吸収性と代
謝的安定性にすぐれた化合物が得られることを見出し、
本発明の目的を達成することができた。 【０００９】 【発明の構成】すなわち、本発明は、一般式： 【００１０】 【化５】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は水素又は低級アルキル基
であり、Ｒ2 とＲ3 は同一でも異なっていてもよいが、
Ｒ2 及びＲ3 が同時に水素であることはない。又、Ｒ1
はＲ2 およびＲ3 のいずれか一方と共同して-(CH2)n -
で表わされるメチレン鎖（ｎは２〜４）を形成してもよ
く、Ｒ2 とＲ3 で-(CH2)m - で表わされるメチレン鎖
（ｍは２〜５）を形成してもよい）で示されるピロリジ
ン誘導体を提供するものである。 【００１１】上記の一般式において、低級アルキル基と
しては炭素数１〜６のものが例示される。又、本発明の
化合物の塩としては、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸の
如き無機酸もしくは有機酸との塩等が例示される。さら
に本発明の化合物は水和物としても存在し得る。又もち
ろん立体異性体、光学異性体（Ｌ体、Ｄ体、ラセミ体）
としても存在しうる。 【００１２】本発明の化合物のうち、Ｒ1 としては、水
素又は炭素数１〜３のアルキル基が好ましい。Ｒ2 とし
ては、水素又は炭素数１〜３のアルキル基が好ましく、
Ｒ3としては炭素数１〜３のアルキル基が好ましい。又
Ｒ2 とＲ3 とで炭素数２〜５のメチレン鎖を形成するも
の及びＲ1 、Ｒ2 とＲ3 とで炭素数２〜４のメチレン鎖
を形成するものも好ましい。 【００１３】本発明のピロリジン誘導体は、下記の一般
式〔Ｉ〕： 【００１４】 【化６】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は水素又は低級アルキル基
であり、Ｒ2 とＲ3 は同一でも異なっていてもよいが、
Ｒ2 及びＲ3 が同時に水素であることはない。又、Ｒ1
はＲ2 およびＲ3 のいずれか一方と共同して-(CH2)n -
で表わされるメチレン鎖（ｎは２〜４）を形成してもよ
く、Ｒ2 とＲ3 で-(CH2)m - で表わされるメチレン鎖
（ｍは２〜５）を形成してもよい。Ｒ4 はエチル、２−
フルオロエチル、ビニル、イソプロピル、イソプロペニ
ル又はシクロプロピル基であり、ＸはＣＨ、Ｃ−Ｆ、Ｃ
−Ｃl 又はＮである。）で表わされる化合物及びその塩
を提供するための製造中間体として有用である。 【００１５】一般式〔Ｉ〕において、低級アルキル基と
しては炭素数１〜６のものが例示される。又、一般式
〔Ｉ〕の化合物の塩としては、塩酸、硫酸、メタンスル
ホン酸の如き無機酸もしくは有機酸との塩、あるいはカ
ルボン酸のナトリウム塩やカルシウム塩の如きアルカリ
金属塩もしくはアルカリ土類金属塩等が例示される。さ
らに一般式〔Ｉ〕の化合物は水和物としても存在し得
る。又もちろん立体異性体、光学異性体（Ｌ体、Ｄ体、
ラセミ体）としても存在しうる。 【００１６】一般式〔Ｉ〕の化合物のうち、Ｒ1 として
は、水素又は炭素数１〜３のアルキル基が好ましい。Ｒ
2 としては、水素又は炭素数１〜３のアルキル基が好ま
しく、Ｒ3 としては炭素数１〜３のアルキル基が好まし
い。又Ｒ2 とＲ3 とで炭素数２〜５のメチレン鎖を形成
するもの及びＲ1 、Ｒ2 とＲ3 とで炭素数２〜４のメチ
レン鎖を形成するものも好ましい。Ｒ4 としてはエチ
ル、シクロプロピルが好ましく、ＸとしてはＣＦ、Ｎが
好ましい。 【００１７】一般式〔Ｉ〕の化合物は、次に例示する方
法により合成可能である。すなわち、一般式〔II〕： 【００１８】 【化７】 （式中、Ｒ4 及びＸは前記に同じ。）で表わされる化合
物に、本発明のピロリジン誘導体を反応させて製造する
ことができる。この反応は、アセトニトリル、テトラヒ
ドロフラン、エタノール、クロロホルム、ジメチルスル
ホキシド、ジメチルホルムアミド、ピリジン、ピコリ
ン、水などの非反応性溶媒の存在下において約２０°〜
約１５０℃の温度で行なうのがよい。 【００１９】本発明のピロリジン誘導体は例えば次の方
法により合成される。すなわち、公知化合物の１−ベン
ジル−４−カルボキシ−２−ピロリドンを塩化チオニル
と処理して酸クロリドとし、さらにメルドラム酸と反応
させ、次いで脱炭酸して４−アセチル体に誘導する。そ
のアセチル基のケトン部分をヒドロキシルアミンでオキ
シムとした後、水素化アルミニウムリチウムで還元し、
３−（１−アミノエチル）−１−ベンジルピロリジンを
得る。これを２−〔第三級ブトキシカルボニルオキシイ
ミノ〕−２−フェニルアセトニトリル（Boc-ON）で第三
級ブトキシカルボニル（以下Boc と略称する）化し、精
製物をパラジウム−炭素を用いて還元して脱ベンジル化
すると、３−（１−第三級ブトキシカルボニルアミノ）
エチルピロリジンが得られる。また、前記のBoc 化して
得た化合物を水素化アルミニウムリチウムで還元し、さ
らにパラジウム−炭素で還元、脱ベンジル化すると、３
−（１−メチルアミノ）エチルピロリジンが得られる。 【００２０】尚、上記の製造方法において、本発明のピ
ロリジン誘導体のアミノ基を、反応条件に対して実質的
に不活性にする基により保護してもよい。このような保
護基としては、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセ
チルなどのアシル基；エトキシカルボニル、第三級ブト
キシカルボニル基（Boc ）などの炭素数２〜６のアルコ
キシカルボニル基：ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メ
トキシベンジルオキシカルボニル、フェノキシカルボニ
ルなどのアリールオキシカルボニル：トリメチルシリル
などのシリル基：トリチル、テトラヒドロピラニル、ビ
ニルオキシカルボニル、ｏ−ニトロフェニルスルフェニ
ル、ジフェニルホスフィニル、p-トルエンスルホニルお
よびベンジルなどの基が例示される。これらの保護基
は、反応後所望により酸または塩基加水分解などの公知
の方法により除去できる。 【００２１】 【発明の効果】本発明のピロリジン誘導体を導入した一
般式〔Ｉ〕の化合物は、強力な抗菌活性を維持しながら
水溶性が向上し、特に腸管吸収性及び代謝安定性にすぐ
れた性質を有する。本発明のピロリジン誘導体は、良好
な体内動態を示すことが予想され又毒性も弱く、医薬品
として高い有用性を期待できる化合物を提供するために
有用である。 【００２２】なお、一般式〔Ｉ〕の化合物は、抗菌剤と
して、例えば人間及びその他の哺乳動物への、経口、非
経口及び局所投与の形態で幅広く使用可能である。次に
本発明を実施例により説明するが、これにより本発明は
限定されるものではない。 【００２３】 【実施例】本発明の参考例で用いた原料のカルボン酸誘
導体（Ｍ−１）〜（Ｍ−３）を次に示す。 （Ｍ−１）：１−シクロプロピル−６，７，８−トリフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸 【００２４】 【化８】 （Ｍ−２）：１−エチル−６，７，８−トリフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸 【００２５】 【化９】 （Ｍ−３）：７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフ
チリジン−３−カルボン酸 【００２６】 【化１０】 これらの化合物はいずれも公知化合物である。次に上記
原料化合物と反応させる本発明のピロリジン誘導体の製
造例を実施例１〜２６に示す。 実施例１ １−ベンジルオキシカルボニル−３−（１−第３級ブト
キシカルボニルアミノエチル）ピロリジン（Ｐ−２）の
合成 【００２７】 【化１１】参考例２５で得た３−（１−第３級ブトキシカルボニル
アミノエチル）ピロリジン（Ｐ−１）1.５ｇ及びトリエ
チルアミン1.０ｇをテトラヒドロフラン４０ｍl に溶解
し、氷冷下にベンジルオキシカルボニルクロリド1.７ｇ
を滴下後、室温に戻し２時間攪拌した。 【００２８】溶媒を留去し、残渣に水を加えて、酢酸エ
チルで抽出後、有機層を１０％クエン酸、飽和炭酸水素
ナトリウム溶液、飽和食塩水で順次洗浄し乾燥した。次
に、溶媒留去後、残渣をシリカゲル６０ｇのカラムクロ
マトに付し、クロロホルム−メタノール（２０：１）溶
出部より目的化合物（Ｐ−２）を無色粘稠な油状物とし
て1.９ｇ得た。 NMR(CDCl3) : 1.13, 1.16 (各1.5H, d, J=7Hz, 約1:1 ) 1.44 ( 9H, s ) 1.6 〜2.3 ( 3H, m ),2.9 〜3.8 ( 5H, m ),4.38 ( 1H,
d, J=9Hz) 5.12 (2H, s ) 7.36 (5H, s) 実施例２ １−ベンジルオキシカルボニル−３−（１−第３級ブト
キシカルボニルアミノエチル）ピロリジン（Ｐ−２）の
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による立体異
性体Ｐ−２Ａ及びＰ−２Ｂの分離 ＨＰＬＣによる化合物（Ｐ−２）の分離条件： カラム：Nucleosil ５０−５, ２０φ×２５０mm 溶 媒：酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（３：１） 流 速：5.３ｍl ／min 保持時間：３1.０分（Ｐ−２Ａ）、３2.２分（Ｐ−２
Ｂ） 異性体（Ｐ−２Ａ）： IR : 3330, 2970, 1680-1700, 1520 Mass m/e : 349(M+ +1 ) NMR(CDCl3) : 1.13 (3H, d, J=7Hz),1.44 (9H, s), 1.7
〜2.3 (3H, m),2.9 〜3.9 (5H, m),4.36 (1H, d, J=9H
z),5.12 (2H, s), 7.36 (5H, s) 異性体（Ｐ−２Ｂ）： IR : 3330, 2960, 1680-1670, 1520 Mass m/e : 348(M+ ) NMR(CDCl3) : 1.16 (3H, d, J=7Hz),1.43 (9H, s), 1.6
〜2.4 (3H, m),2.9 〜3.9 (5H, m),4.44 (1H, d, J=9H
z),5.12 (2H, s), 7.36 (5H, s) 実施例３ ｉ）３−（１−第３級ブトキシカルボニルアミノエチ
ル）ピロリジンの立体異性体（Ｐ−３Ａ）の合成 【００２９】 【化１２】 １−ベンジルオキシカルボニル−３−（１−第３級ブト
キシカルボニルアミノエチル）ピロリジンの異性体（Ｐ
−２Ａ）６４０mgと５％Pd−Ｃ（５０％wet ）３００mg
をエタノール２０ｍl に加え、３気圧、室温で３時間接
触還元を行なった。次に触媒を濾去し、エタノールを留
去すると無色粘稠な油状物として目的化合物（Ｐ−３
Ａ）３９０mgを得た。 【００３０】IR : 1700 （肩）、1690 ii）３−（１−第３級ブトキシカルボニルアミノエチ
ル）ピロリジンの立体異性体（Ｐ−３Ｂ）の合成 実施例３−ｉ）と同様の操作により、異性体Ｐ−２Ｂよ
り異性体（Ｐ−３Ｂ）を無色粘稠な油状物として得た。 【００３１】IR : 1700 （肩）、1685 実施例４ ｉ）３−（１−メチルアミノエチル）ピロリジンの立体
異性体（Ｐ−４Ｂ）の合成 【００３２】 【化１３】 異性体（Ｐ−３Ｂ）３４６mgを無水テトラヒドロフラン
２０ｍl に溶解し、水素化アルミニウムリチウム（LiAl
H4) ５００mgを加え、1.５時間還流した。冷後、水0.５
ｍl １５％ NaＯＨ0.５ｍl 、水1.５ｍl を順次加え、
３０分さらに攪拌した。不溶物を濾去し、濾液を濃縮
し、目的化合物（Ｐ−４Ｂ）１８０mgを淡黄色油状物と
して得た。 【００３３】 ii）３−（１−メチルアミノエチル）ピロリジンの立体
異性体（Ｐ−４Ａ）の合成 実施例４−ｉ）と同様な操作により異性体（Ｐ−３Ａ）
より異性体（Ｐ−４Ａ）を油状物として得た。 【００３４】 実施例５ ３−（１−第３級ブトキシカルボニルアミノプロピル）
ピロリジン（Ｐ−５）の合成 【００３５】 【化１４】 実施例２４及び２５に準じた合成法により、マロン酸エ
チルに代え、メチルマロン酸エチルを用いて目的化合物
（Ｐ−５）を無色ワックス状の未精製固体として得た。 実施例６ ２−ベンゾイルアミノ−２−メチル−プロピオンアルデ
ヒド（Ｐ−６）の合成 【００３６】 【化１５】 脱水塩化メチレン２００ｍl にピリジウムクロロクロメ
ート（ＰＣＣ）３2.３ｇを加え、攪拌下、公知化合物の
アルコール体１9.３ｇを含む脱水塩化メチレン溶液５０
ｍl を約１時間で滴下し、更に２０時間攪拌を続けた。
その後、無水エーテル２００ｍl を加え、さらに３０分
攪拌した後、沈殿をデカントで除き、得られた溶液をフ
ロリジル層（１５cm）を通じて脱色し、次いで溶媒を留
去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製してクロロホルム−メタノール（１０：１）溶出部よ
り、目的のアルデヒド（Ｐ−６）１１ｇを得た。 【００３７】 実施例７ ４−ベンゾイルアミノ−４−メチル−ペンテン酸エチル
エステル（Ｐ−７）のシス体、トランス体の合成 脱水塩化メチレン６０ｍl に上記アルデヒド（Ｐ−６）
4.０ｇを溶解し、カルボエトキシメチレントリフェニル
ホスホラン（C6H5)3P=COOC2H5 8.０ｇの脱水塩化メチレ
ン溶液２０ｍl を滴下後、室温で６時間攪拌した。次に
溶媒を留去し、残渣をシリカゲル６００ｇのカラムクロ
マトに付し、ベンゼン−酢酸エチル（２：１）で溶出
し、目的化合物（Ｐ−７）のシス体0.７ｇ、トランス体
4.５ｇを無色粉末として得た。 実施例８ ４−ベンゾイルアミノ−４−メチル−３−ニトロメチル
−ペンタン酸エチルエステル（Ｐ−８）の合成 【００３８】 【化１６】 ニトロメタン１１０ｍl にトランスオレフィン体（Ｐ−
７）2.０ｇとテトラメチルグアニジン１1.５ｍl を加え
室温下２０時間攪拌した。次に溶媒を留去し、残渣をク
ロロホルムに溶解し0.５Ｎ塩酸、次いで飽和食塩水で洗
浄し、芒硝で乾燥した。 【００３９】クロロホルムを留去して得た油状残渣をシ
リカゲル２５０ｇのカラムクロマトに付し、クロロホル
ム−メタノール（２０：１）で溶出し、目的のニトロメ
タン付加物（Ｐ−８）2.４ｇを無色粉末として得た。 シスオレフィン体からも同様にして上記化合物を得るこ
とができる。 実施例９ ４−（１−ベンゾイルアミノ−１−メチル）エチル−２
−オキソピロリジン（Ｐ−９）の合成 【００４０】 【化１７】無水エタノール４０ｍl に上記ニトロ体（Ｐ−８）８１
０mgを溶解し、ラネーニッケルを加え、常温、常圧で３
日間接触還元を行った。触媒を濾別し、３回エタノール
で洗浄し、洗液を濾液に加え、溶媒を留去し、残渣をシ
リカゲル６０ｇのカラムクロマトに付し、クロロホルム
−メタノール（１０：１）溶出部より、ピロリドン体
（Ｐ−９）５０mgの粉末を得た。 【００４１】 実施例１０ ３−（１−ベンジルアミノ−１−メチル）エチルピロリ
ジン（Ｐ−１０）の合成 【００４２】 【化１８】 上記アミド体（Ｐ−９）７８０mgを含む無水テトラヒド
ロフラン２０ｍl に水素化アルミニウムリチウム８００
mgを加えて、８０℃で６時間還流した。反応後、氷冷下
に水0.８ｍl 、１５％ NaOH 0.８ｍl 、水2.４ｍl を順
次加え３０分攪拌した。不溶物を濾取し、テトラヒドロ
フランで数回洗浄し、洗液を濾液に加え、減圧濃縮し、
残渣をシリカゲル６０ｇのカラムクロマトに付し、ｎ−
ブタノール−酢酸−水−酢酸エチル（１：１：１：１）
で展開し、溶出部分を集め溶媒留去した。得られた残渣
をクロロホルムに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液及び飽和食塩水で洗浄し、芒硝乾燥後クロロホルムを
留去して目的化合物（Ｐ−１０）３４０mgを得た。 【００４３】 実施例１０−１ ３−（１−メチル−１−メチルアミノ）エチルピロリジ
ン（Ｐ−１０−１） 【００４４】 【化１９】アミド体（Ｐ−９）のベンゾイルをＢＯＣに代えた原料
（Ｐ−９−１）を実施例１０と同様な操作で目的化合物
（Ｐ−１０−１）を得ることができた。 実施例１１ ３−（１−アミノ−１−メチル）エチルピロリジン（水
溶液）（Ｐ−１１）の合成 【００４５】 【化２０】 上記アミン（Ｐ−１０）２００mg、パラジウム黒２００
mg、１Ｎ−塩酸３ｍlをメタノール２０ｍl に加え、室
温、常圧で１８時間接触還元した。反応後１Ｎ−塩酸２
ｍl を加えて触媒を濾取した。濾液を留去し得られた目
的物（Ｐ−１１）の塩酸塩に水３ｍl 、５０％NaOH２ｍ
l を加え減圧蒸留（浴温約１００℃）し、留出するアミ
ン（Ｐ−１１）の水溶液をアセトン−ドライアイス冷媒
下捕集した。蒸留残渣に水３ｍl を加え同様の操作を２
回繰返し、アミン（Ｐ−１１）を含む水溶液を得、この
まゝ次の反応に用いた。 【００４６】Rf :0.２０（ｎ−ブタノール−酢酸−水−
酢酸エチル（１：１：１：１）） 実施例１２ １−第３級ブトキシカルボニルアミノシクロプロパンカ
ルボン酸エチルエステル（Ｐ−１２）の合成 【００４７】 【化２１】 第３級ブチルアルコール８０ｍl に公知の１，１−シク
ロプロパンジカルボン酸モノエチルエステル5.０ｇ、ト
リエチアミン4.５ｍl 、ジフェニルリン酸アジド6.９ｍ
l を加え、９０〜１００℃で４時間還流した。溶媒留去
後、残渣を酢酸エチルに溶解し、５％クエン酸、飽和炭
酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗い乾燥し、溶媒を
留去し、目的化合物（Ｐ−１２）5.７の淡黄色油状物を
得た。 【００４８】 実施例１３ １−第３級ブトキシカルボニルアミノシクロプロパンカ
ルバルデヒド（Ｐ−１３）の合成 【００４９】 【化２２】無水ｎ−ヘキサン２００ｍl にエステル体（Ｐ−１２）
7.１ｇを溶解し、−６５℃冷却下アルゴン雰囲気中ジイ
ソブチルアルミニウムヒドリド（１Ｍ−ｎ−ヘキサン溶
液）４６ｍl を滴下し、−６０〜−７０℃で４時間攪拌
した。室温に戻し、飽和亜硫酸水素ナトリウム溶液で充
分抽出、析出物を濾去した後水層を、氷冷下１０％NaOH
で pＨ９とし、エーテルで数回抽出した。エーテル層を
飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムを加えて乾燥
し、エーテルを留去して目的のアルデヒド（Ｐ−１３）
2.６ｇを無色固体として得た。 【００５０】NMR(CDCl3)δppm : 1.36 (4H, m), 1.48
(9H, s),5.20 (1H, bs), 9.20 (1H, s) 実施例１４ ３−（１−第３級ブトキシカルボニルアミノシクロプロ
ピル）アクリル酸エチルエステル（Ｐ−１４）の合成 【００５１】 【化２３】 無水塩化メチレン２２ｍl 中、原料のアルデヒド体1.１
２ｇを溶解し、アルゴン雰囲気下、カルベトキシメチレ
ントリフェニルホスホラン2.２４ｇを加え、６０℃で、
一夜還流した。溶媒留去後、残渣をシリカゲル１２０ｇ
のカラムクロマトに付し、ベンゼン−酢酸エチル（２：
１）溶出部より大部分トランス体を含む目的化合物（Ｐ
−１４）を無色粉末として得た。 【００５２】NMR(CDCl3) : 1.30 (3H, t, J=7Hz), 1.40
(9H, s), 1.0〜1.3 (4H, m),4.20 (2H, q, J=7Hz),
5.0 (1H, bs), 5.80 (1H, d, J=18Hz),6.28 (1H, d, J=
18Hz) 実施例１５ ３−（１−第３級ブトキシカルボニルアミノシクロプロ
ピル）−４−ニトロ酪酸エチルエステル（Ｐ−１５）の
合成 【００５３】 【化２４】 原料のオレフィン体（Ｐ−１４）をニトロメタン６０ｍ
l に溶解し、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン
4.５ｍl を、加え室温にて一夜攪拌した。溶媒を減圧留
去後、残渣をシリカゲル１００ｇのカラムクロマトに付
し、目的化合物（Ｐ−１５）９６０mgを無色油状物とし
て得た。 【００５４】NMR(CDCl3) : 0.85 〜0.95 (4H, m),1.30
(3H, t, J=7Hz),1.47 (9H, s), 2.25 (1H, m),2.6 (2H,
m), 4.16 (2H, q, J=7Hz),4.6 (2H, m), 5.0 (1H, bs) 実施例１６ ４−（１−第３級ブトキシカルボニルアミノシクロプロ
ピル）ピロリジン−２−オン（Ｐ−１６）の合成 【００５５】 【化２５】無水エタノール５０ｍl にニトロ体（Ｐ−１５）９６０
mgを溶解し、ラネーニッケルを加え、室温で接触還元を
行った。触媒を除去し、エタノールを留去して得た残渣
を１５０℃で５分間加熱後、シリカゲル８０ｇのシリカ
ゲルカラムクロマトに付し、クロロホルム−メタノール
（１０：１）溶出部より、閉環体（Ｐ−１６）３２０mg
の無色粉末を得た。 【００５６】NMR(CDCl3) : 0.7〜0.8 (4H, m), 1.38 (9
H, s),2.3 (3H, m), 3.4 (2H, m),5.0 (1H, bs), 5.8
(1H, bs), 実施例１７ ４−（１−アミノシクロプロピル）ピロリジン−２−オ
ン・トリフルオロ酢酸塩（Ｐ−１７）の合成 【００５７】 【化２６】 ＢＯＣ体（Ｐ−１６）２３０mgに氷冷下、トリフルオロ
酢酸1.２ｍl 、アニソール0.６ｍl を加え室温で１時間
攪拌した。次にエーテルを加え析出沈殿を濾取、エーテ
ルで充分洗浄し、上記アミンのトリフルオロ酢酸塩（Ｐ
−１７）２００mgを得た。 実施例１８ ３−（１−アミノシクロプロピル）ピロリジン（Ｐ−１
８）水溶液の調製 【００５８】 【化２７】 トリフルオロ酢酸塩（Ｐ−１７）２６０mgにテトラヒド
ロフラン８ｍl を加え、次いで氷冷下トリエチルアミン
0.５ｍl を加え化合物（Ｐ−１７）を溶解した。この溶
液に水素化アルミニウムリチウム３００mgを加え一夜還
流した後、氷冷下、水0.３ｍl 、１５％NaOH 0.3ｍl 、
水0.９ｍl を順次加え３０分攪拌した。不溶物を濾去
し、濾液に１Ｎ−塩酸３ｍl を加え溶媒を減圧留去し、
残渣に氷冷下水３ｍl 次いで５０％NaOH３ｍl を加えて
アルカリ性とし、減圧蒸留（油浴温約１００℃）し、留
出するジアミン（Ｐ−１８）の水溶液をドライアイス−
アセトン浴にて冷却捕集した。得られた化合物（Ｐ−１
８）を含む水溶液はこのまゝ次の反応に使用した。 【００５９】TLC Rf値：0.１４（ｎ−ブタノール−酢酸
−水−酢酸エチル（１：１：１：１）） 次に化合物（Ｐ−１９）〜（Ｐ−２３）の合成経路を示
す。 【００６０】 【化２８】実施例１９ （Ｓ）−１−三級ブトキシカルボニルピロリジン−２−
メタノール（Ｐ−１９）の合成 （Ｓ）−ピロリジンメタノール4.０４ｇ、Boc −ＯＮ9.
８４ｇを７５％含水ジオキサン１００ｍl に溶解し、１
時間攪拌した。次に反応液を濃縮しクロロホルムで抽出
後、0.５Ｎ−NaOH飽和食塩水で洗浄し、芒硝乾燥後、溶
媒を留去した。残渣をシリカゲル１００ｇのカラムクロ
マトグラフィーに付し、２％メタノール／クロロホルム
で溶出し、8.０４ｇの無色油状物（Ｐ−１９）を得た。 実施例２０ （Ｓ）−１−第三級ブトキシカルボニルピロリジン−２
−カルバルデヒド（Ｐ−２０）の合成 上記アルコール（Ｐ−１９）8.０４ｇのジクロルメタン
溶液１０ｍl をピリジウムクロロメート１2.９ｇを含む
ジクロルメタン１００ｍl に加え、２時間室温下で攪拌
した。次に反応混合物にエーテル１００ｍl を加えてデ
カントし、残渣をクロロホルム２００ｍl で洗い、先の
有機層に加えフロリジルカラムを通じ、クロム化合物を
除去し、溶媒留去後、残渣をシリカゲル５０ｇのカラム
で精製（クロロホルム）し、4.７６ｇ（６０％）のアル
デヒド（Ｐ−２０）を黄色油状物として得た。 【００６１】NMR(CDCl3)：1.46 (9H, s), 1.70〜2.20
(4H, m),3.3 〜3.6 (2H, m), 3.9〜4.3 (1H, m),9.4 〜
9.6 (1H, bs) 実施例２１ トランス−３−（１−第３級ブトキシカルボニル−２−
ピロリジニル）−アクリル酸エチルエステル（Ｐ−２
１） 上記アルデヒド（Ｐ−２０）4.７６ｇ、カルベトキシメ
チレントリフェニルフォスホラン8.３２ｇをジクロルメ
タン１００ｍl に加え３日間加熱還流した。次に溶媒を
留去し、シリカゲル（１５０ｇ）カラムに付し、ベンゼ
ン−酢エス（６：１）で溶出し、3.８３ｇの目的物（Ｐ
−２１）を無色油状物として得た。 【００６２】NMR(CDCl3)：1.28 (3H, t, J=7.3Hz),1.44
(9H, s), 1.6 〜2.2 (4H, m),3.3 〜3.55 (2H, m),4.1
9 (2H, q, J=7.3Hz),4.3 〜4.6 (1H, m),5.81 (1H, d.
d, J=15Hz),6.83 (1H, d.d, J=15.6Hz) 実施例２２ ３−（１−第３級ブトキシカルボニル−２−ピロリジニ
ル）−４−ニトロ酪酸エチルエステル（Ｐ−２２）の合
成 上記エステル（Ｐ−２１）3.８３ｇ、１，１，３，３−
テトラメチルグアニンジン3.２８ｇ、ニトロメタン２０
ｍl を混合し、室温下２４時間攪拌した。次にニトロメ
タン留去後、シリカゲル（７５ｇ）カラムクロマトに付
し、ベンゼン−酢エス（５：１）で溶出し、4.５ｇの化
合物（Ｐ−２２）を無色油状物として得た。 実施例２３ ４−（１−第３級ブトキシカルボニル−２−ピロリジニ
ル）ピロリジン−２−オン（Ｐ−２３）の合成 ニトロ体（Ｐ−２２）3.３０ｇ、ラネ−ニッケル1.５ｍ
l をエタノール５０ｍl に加え、一昼夜接触還元した。
触媒を濾取し、濾液を減圧濃縮して得た残渣にベンゼン
５０ｍl を加え、一昼夜還流した。次にベンゼンを減圧
留去し、残渣をシリカゲル（５０ｇ）カラムクロマトに
付し、クロロホルム−メタノール（９５：５）にて溶出
し、2.１３ｇの無色結晶として目的の閉環体（Ｐ−２
３）を得た。 【００６３】融点 １４０〜１４３℃ NMR(CDCl3) : 1.36 (9H, s),1.5〜2.2 (4H, m),2.0〜2.
4 (1H, m),2.9〜3.6 (4H, m),3.70 〜3.96 (1H, m) 実施例２４ (1) ４−アセチル−１−ベンジル−２−ピロリドン １−ベンジル−４−カルボキシ−２−ピロリドン4.４ｇ
に塩化チオニル１０ｍl 、ジオキサン３０ｍl を加え、
９０〜１００℃で３０分加熱攪拌した後、溶媒及び過剰
の塩化チオニルを減圧留去すると酸クロリドの残渣が得
られる。 【００６４】無水エーテル４０ｍl にマグネシウムエト
キシド2.５ｇ、マロン酸エチル3.５ｇを加え、１時間半
還流して得た溶液を氷冷下攪拌しつつ、上記酸クロリド
のエーテル溶液を滴下する。滴下後１時間還流し、氷冷
下、過剰の希硫酸を加え弱酸性とし、エーテル抽出し乾
燥する。溶媒留去後、残渣に酢酸１０ｍl 、水４５ｍl
、濃硫酸１ｍl を加え、５時間還流した後、溶媒を減
圧留去する。残渣をクロロホルムに溶解し、１０％塩
酸、飽和炭酸水素ナトリウムで順次洗浄後乾燥し、溶媒
を留去すると、上記化合物3.３ｇが油状物として得られ
た。 【００６５】 NMR(CDCl3)δppm : 2.2 (3H, s) 2.66 (2H, d, J=7.2Hz) 3.0 〜3.6 (3H, m) 4.32, 4.52 (各々1H,d, J=14Hz, AB-q) 7.29 (5H, s) (2) １−ベンジル−４−（１−ヒドロキシイミノエチ
ル）−２−ピロリドン (1)で得た化合物3.３ｇ及び塩酸ヒドロキシルアミン2.
５ｇにピリジン１５ｍl を加え９０℃で５時間加熱す
る。水を加え、塩酸酸性とした後、ジクロルメタンで抽
出する。ジクロルメタンを留去して得た残渣をシリカゲ
ル３０ｇのカラムクロマトに付し、メタノール−クロロ
ホルム（１：２０）で溶出し、上記化合物2.６ｇを粉末
として得た。 【００６６】 NMR(CDCl3)δppm : 1.8 (3H, s) 2.62 (2H, d, J=7.2Hz) 2.9 〜3.6 (3H, m) 4.44 (2H, s) 7.28 (5H, s) 実施例２５ (1) ３−（１−アミノエチル）−１−ベンジルピロリジ
ン １−ベンジル−４−（１−ヒドロキシイミノエチル）−
２−ピロリドン６５０mgおよび水素化アルミニウムリチ
ウム５００mgに脱水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）３０
ｍl を加え２０時間還流する。水素化アルミニウムリチ
ウムを分解した後、沈殿物を濾過し、ＴＨＦで充分洗浄
し、洗浄液を濾液に加える。溶媒を減圧留去し、淡黄色
油状物として上記化合物５８７mgを得た。 【００６７】 NMR(CDCl3)δppm : 0.1 〜1.1 (3H, 2組のdoublet 約1:1, J=7Hz) 3.55 (2H, s) 7.25 (5H, s) (2) ３−（１−三級ブトキシカルボニルアミノエチル）
−１−ベンジルピロリジン (1)で得た化合物５８０mgおよびBoc-ON７３０mgを脱水
ＴＨＦに溶解し、室温で３時間攪拌する。原料消失後、
ＴＨＦを留去し、酢酸エチルを加え、0.２N NaOHで２
回、飽和食塩水で１回洗浄後、芒硝乾燥する。溶媒留去
後、残渣をシリカゲル３０ｇのカラムクロマトグラフィ
ーに付し、２％メタノール−クロロホルムで溶出すると
上記化合物の油状物６３４mgが得られた。 【００６８】 NMR(CDCl3)δppm : 1.0 〜1.2 (3H, 2組のdoublet, J=7Hz) 1.45 (9H, s) 3.6 (2H, AB 型quartet) 7.3 (5H, s) (3) ３−（１−（メチルアミノ）エチル）−１−ベンジ
ルピロリジン (2)で得た化合物６４２mgおよび水素化アルミニウムリ
チウム２５０mgを脱水ＴＨＦ１０ｍl に加え、２時間還
流する。冷後、水0.２５ｍl 、１５％NaOH水溶液0.２５
ｍl 、水0.７５ｍl を順次加えた後、不溶物を濾過し、
ＴＨＦ（１０ｍl ）の洗液を母液に加え、溶媒を留去す
る。無色油状物として上記化合物４４８mgを得た。 【００６９】 NMR(CDCl3)δppm : 0.9 〜1.1 (2H, 2組のdoublet, J=7Hz) 2.35 (3H, s) 3.55 (2H, s) 7.20 (5H, s) (4) ３−（１−（メチルアミノ）エチル）−ピロリジン (3)で得た化合物４４８mgにエタノール２０ｍl 、５％P
d−Ｃ（５０％wet)５００mgを加え、4.３気圧、４０〜
５０℃で還元する。７時間後、触媒を濾去し、濾液を減
圧留去して淡黄色油状物の上記化合物２４０mgを得た。 【００７０】 NMR(CDCl3)δppm : 0.95〜1.15(2H, 2組のdoublet, J=7Hz) 2.39 (3H, s) (5) ３−（１−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）エ
チル）ピロリジン (2)で得た化合物2.３５ｇ及び５％Pd−Ｃ（５０％wet)
1.１ｇにエタノール３０ｍl を加え、4.３気圧、約５０
℃で4.５時間接触還元した。触媒を除去後エタノールを
留去し、無色粘性液体の上記化合物1.５ｇを得た。 【００７１】 NMR(CDCl3)δppm : 1.42 (9H, s) 1.12, 1.15 (各々1.5H, d, J=7Hz) 実施例２６ (12)４−（１−アミノプロピル）−１−ベンジルピロリ
ジン−２−オン 【００７２】 【化２９】 実施例２４に準じマロン酸エチルに代え、メチルマロン
酸エチルを用いて得られたオキシム体（化合物１１）3.
０ｇをメタノール２０ｍl に溶かしラネーニッケル４ｍ
l を加え室温で２４時間還元を行った。触媒濾去後、溶
媒を留去すると淡黄色粘稠油として、アミン体（目的物
１２）2.８ｇ（１００％）を得た。 【００７３】 NMR(CDCl3)δppm : 0.91 (3H, t, J=7Hz) 1.1 〜1.5 (2H, m) 1.9 〜2.7 (4H, m) 2.9 〜3.4 (2H, m) 4.46 (2H, AB-q, J=16Hz) 7.28 (5H, s) (13)１−ベンジル−４−（１−tert−ブチルオキシカル
ボニルアミノプロピル）−ピロリジン−２−オン及びＨ
ＰＬＣ分離（１４−Ａ；１４−Ｂの生成） アミン体（１２）3.０ｇをテトラヒドロフラン２０ｍl
に溶かし、Boc-ON3.３ｇを加え、室温にて一夜攪拌を行
なった。溶媒留去後残渣に酢酸エチルを加え、１０％ク
エン酸、0.５Ｎ苛性ソーダー溶液及び飽和食塩水で洗浄
後乾燥した。残渣として得られた粘稠油（１３）を高速
液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）に付し、立体異性
体（１４−Ａ），（１４−Ｂ）に分離した。分離条件 カラム：Nucleosil 50-5 (20φ×250mm) 溶媒：酢酸エチル−テトラヒドロフラン（９：１％） 流速：6.６ｍl ／分 保持時間：化合物（１４−Ａ）３４分、化合物（１４−
Ｂ）３７分異性体 （１４−Ａ）1.４ｇ（３３％） 融点 １２３〜４℃ 元素分析値： C19H28N2O3 計算値： C 68.65; H 8.49; N 8.43 分析値： C 68.88; H 8.51; N 8.37 異性体（１４−Ｂ）1.４ｇ（３３％） 融点 １１４〜７℃ 元素分析値： C19H28N2O3 計算値： C 68.65; H 8.49; N 8.43 分析値： C 68.84; H 8.49; N 8.49 ４−（１−アミノプロピル）−１−ベンジルピロリジン
−２−オン異性体（１５−Ｂ） ボック体（１４−Ｂ）1.３ｇにトリフルオロ酢酸５ｍl
、アニソール１ｍl を加え、室温で３０分攪拌を行な
った。溶媒を減圧で留去後、残渣に水を加え、クロロホ
ルムで洗浄後、苛性ソーダー溶液でアルカリ性にしてク
ロロホルムで抽出し乾燥した。無色油状物としてアミン
体（異性体（１５−Ｂ））を８００mg（８８％）を得
た。 【００７４】 異性体（１５−Ａ）も同様にして９３％の収率で得るこ
とができた。 【００７５】３−（１−アミノプロピル）−１−ベンジ
ルピロリジン異性体（１６−Ｂ） アミン体（１５−Ｂ）８００mgをテトラヒドロフラン３
０ｍl にとかし、水素化リチウムアルミニウムヒドリド
７００mgを加え、４時間加熱還流を行なった。冷後反応
液に水0.７ｍl 、１５％苛性ソーダ0.７ｍl 、水2.１ｍ
l を順次加え、３０分攪拌を続け、不溶物を濾去、濾液
を留去すると残渣に無色粘稠油として、ベンジルピロリ
ジン体（異性体（１６−Ｂ））７５０mg（１００％）を
得た。 異性体（１６−Ａ）も同様に１００％の収率で得ること
ができた。 【００７６】１−ベンジル−３−（１−tert−ブトキシ
カルボニルアミノプロピル）ピロリジン異性体（１７−
Ｂ） アミン体（１６−Ｂ）７５０mgをテトラヒドロフラン２
０ｍl にとかし、Boc-ON８３０mgを加えて室温で１時間
攪拌を行なった。溶媒留去後、残渣に酢酸エチルを加
え、0.２Ｎ苛性ソーダ、次いで水で洗い乾燥、溶媒留去
後、得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィーで
精製（SiO2２０ｇ）し、ベンジル・酢酸エチル（１：１
ｖ／ｖ）で溶出されるフラクションより目的物（異性体
（１７−Ｂ））を無色油状物として９３０mg（８５％）
得た。 【００７７】 異性体（１７−Ａ）も同様にして７７％の収率で得るこ
とができた。 【００７８】３−（１−tert−ブトキシカルボニルアミ
ノプロピル）ピロリジン異性体（１８−Ｂ） ベンジルピロリジン体４９０mgをエタノール３０ｍl に
とかし、５０％wet の５％ハラジウム炭素1.０ｇを加
え、４０°〜５０°加温下、４気圧で８時間接触還元を
行なった。触媒濾去後、溶媒を留去すると一部結晶を含
む無色粘稠油を３５０mg（１００％）得た。 【００７９】 NMR(CDCl3)δppm ：0.94 (t, J=7Hz) 1.44(s) 、1.6 〜2.2(m)、2.8 〜3.8(m)、4.5 〜4.8(m) 異性体（１８−Ａ）も同様に１００％の収率で得ること
ができた。 参考例１ ７−〔３−（１−第３級ブトキシカルボニルアミノエチ
ル）−１−ピロリジニル〕−１−シクロプロピル−６，
８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸（異性体Ａ：１−Ａ−１）を次のよ
うに合成した。 【００８０】 （Ｍ−１）＋（Ｐ−３Ａ）→（１−Ａ−１） １−シクロプロピルトリフルオロカルボン酸（Ｍ−１）
５３０mg、３−（１−第３級ブトキシカルボニルアミノ
エチル）ピロリジンの異性体（Ｐ−３Ａ）３９０mg及び
トリエチルアミン１９０mgをアセトニトリル２５mgに加
え１時間還流した。溶媒留去後、残渣に水を加え不溶物
を濾取し、アセトニトリル、エーテルで順次洗浄し乾燥
して目的化合物（１−Ａ−１）５４８mgを得た。 【００８１】融点 １９５〜１９８℃ IR : 1725, 1620 元素分析値 C24H29F2N3O5として 計算値： C 60.37; H 6.12; N 8.80 分析値： C 60.10; H 6.06; N 8.76 ７−〔３−（１−アミノエチル）−１−ピロリジニル〕
−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（異性
体Ａ：１−Ａ−２） 【００８２】 【化３０】 参考例１−１で得たカルボン酸（１−Ａ−１）５２０mg
にトリフルオロ酢酸１２ｍl 、アニソール4.５ｍl を加
え、室温で３０分攪拌した。次に溶媒を留去し、残渣に
水を加えエーテルで洗浄後、水層を飽和炭酸水素ナトリ
ウム溶液で pＨ8.５とし次いで濃塩酸で pＨ7.０〜7.２
に中和した。水層をクロロホルムで充分抽出、乾燥後、
クロロホルムを留去し、得られた固体を濃アンモニア水
−エタノールから再結晶して目的のカルボン酸（１−Ａ
−２）３００mgを得た。 【００８３】融点 １９３〜２００℃ IR ： 1615 、1580（肩）、1460 元素分析値 C19H21F2N3O3・5/4H2Oとして 計算値： C 57.06; H 5.92; N 10.51 分析値： C 57.35; H 5.81; N 10.42 参考例２ ７−〔３−（１−第３級ブトキシカルボニルアミノエチ
ル）−１−ピロリジニル〕−１−シクロプロピル−６，
８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸（異性体Ｂ：１−Ｂ−１）を次のよ
うに合成した。 【００８４】１−シクロプロピルトリフルオロカルボン
酸（Ｐ−１）５００mg、３−（１−第３級ブトキシカル
ボニルアミノエチル）ピロリジンの異性体（Ｐ−３Ｂ）
３５０mg及びトリエチルアミン１８０mgをアセトニトリ
ル２０ｍl に加え、１時間還流した。溶媒留去後、残渣
に水を加え不溶物を濾取、アセトニトリル、エーテルで
順次洗浄し、乾燥して上記化合物（１−Ｂ−１）４２８
mgを得た。 【００８５】融点 ２０１〜２０４℃ IR ： 1720、1620 元素分析値 C24H29F2N3O5・1/4 H2O として 計算値： C 59.80; H 6.17; N 8.72 分析値： C 59.82; H 5.81; N 8.41 ７−〔３−（１−アミノエチル）−１−ピロリジニル〕
−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（異性
体Ｂ：１−Ｂ−２） 参考例２−１で得たカルボン酸（１−Ｂ−１）４１０mg
にトリフルオロ酢酸１０ｍl 、アニソール１ｍl を加
え、室温で３０分攪拌した。溶媒留去後、残渣に水を加
えエーテルで洗浄後、水層を飽和炭酸水素ナトリウム溶
液でpH8.５とし、次いで濃塩酸でpH7.０〜7.２に中和
し、クロロホルムで抽出した。茫硝乾燥後、クロロホル
ムを留去し、残渣の固体を濃アンモニア−エタノールか
ら再結晶して目的物（１−Ｂ−２）２５１mgを得た。 【００８６】融点 ２１３〜２１５℃ IR ： 1615、1580、1460 元素分析値 C19H21F2N3O3・1/4 H2O として 計算値： C 59.76; H 5.67; N 11.00 分析値： C 59.79; H 5.90; N 11.02 参考例３ ７−〔３−（１−アミノエチル）−１−ピロリジニル〕
−１−エチル −６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（異性体Ａ：
２−Ａ） 【００８７】 【化３１】 参考例４の異性体（２−Ｂ）と同様の方法で異性体（２
−Ａ）を合成した。 融点 ２１２〜２１５℃ 元素分析値 C18H21F2N3O3・1/4 H2O として 計算値： C 58.45; H 5.86; N 11.36 分析値： C 58.40; H 5.71; N 11.41 参考例４ ７−〔３−（１−アミノエチル）−１−ピロリジニル〕
−１−エチル −６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（異性体Ｂ：
２−Ｂ） １−エチルトリフルオロカルボン酸（Ｍ−２）１６０m
g、３−（１−第３級ブトキシカルボニルアミエアチ
ル）ピロリジン（Ｐ−３Ｂ）１６６mg及びトリエチルア
ミン１５０mgをアセトニトリル１０ｍl 中に加え、浴温
１００〜１１０℃で３時間加熱攪拌した。冷後溶媒を減
圧留去し、残渣に水を加えて濾取、エタノール、エーテ
ルで順次洗浄後乾燥した。この固体にアニソール0.５ｍ
l 、トリフルオロ酢酸５ｍl を加え室温で約３０分攪拌
した後、溶媒で減圧留去し、残渣に水を加え、クロロホ
ルムで２回洗浄した。水層を飽和炭酸水素ナトリウムで
アルカリ性とした後、濃塩酸で中和し、クロロホルムで
３回抽出し、茫硝乾燥後、溶媒を減圧留去し得られた残
渣を濃アンモニア−エタノールより再結晶して、目的化
合物（２−Ｂ）１０５mgの微結晶を得た。 【００８８】融点 ２１２〜２１７℃（分解） 元素分析値 C18H21F2N3O3・3/4 H2O として 計算値： C 57.06; H 5.99; N 11.09 分析値： C 57.38; H 6.06; N 11.05 参考例５ ７−〔３−（１−アミノエチル）−１−ピロリジニル〕
−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン
酸 ナフチリジンカルボン酸（Ｍ−３）２００mg、３−（１
−第三級ブトキシカルボニルアミノエチル）ピロリジン
１５０mgをジメチルスルホキシド５ｍl に加え、８０℃
で３０分反応させた。次に溶媒を減圧留去し、残渣をシ
リカゲル１０ｇのカラムクロマトに付し、クロロホルム
−メタノール−水（１５：３：１）の下層で展開し、得
られたＢｏｃ体にアニソール１００mg、トリフルオロ酢
酸３ｍlを加え室温で３０分攪拌した。トリフルオロ酢
酸を留去し、残渣に水を加えて溶解し、ヘキサンで２回
分配した。水層を炭酸水素ナトリウムでアルカリ性とし
た後、塩酸を加えpH7.４とし、クロロホルムで３回抽出
し、茫硝乾燥後クロロホルムを留去した。得られた残渣
をエタノールより再結晶し、目的化合物９０mgを得た。 【００８９】融点 ２２６〜２２８℃ 元素分析値 C18H21FN4O3 ・5/4 H2O として 計算値： C 56.33; H 5.76; N 14.83 分析値： C 56.46; H 6.19; N 14.63 参考例６ １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−７−〔３−（１−メチルアミノエチル）−１−
ピロリジニル〕−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
（異性体Ａ：３−Ａ） 【００９０】 【化３２】参考例７の異性体（３−Ｂ）と同様の方法で合成した。 融点 １９３〜１９７℃ 元素分析値 C20H23F2N3O3・1/4 H2O として 計算値： C 60.67; H 5.98; N 10.61 分析値： C 60.83; H 5.78; N 10.61 参考例７ １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−７−〔３−（１−メチルアミノエチル）−１−
ピロリジニル〕−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
（異性体Ｂ：３−Ｂ） １−シクロプロピルトリフルオロカルボン酸（Ｍ−１）
２００mgをジメチルスルホキシド３ｍl に加え外温１１
０°〜１２０℃に加熱後、３−（１−メチルアミノ）エ
チルピロリジン（Ｐ−４Ｂ）２００mgを加え、さらに２
時間反応する。溶媒を減圧留去し、残渣を、少量の水、
エタノール、エーテルで順次洗浄後、濃アンモニア水−
エタノールより再結晶して目的化合物（３−Ｂ）９０mg
を得た。 【００９１】融点 ２２０〜２３０℃（分解） 元素分析値 C20H23F2N3O3・1/2 H2O として 計算値： C 59.99; H 6.04; N 10.49 分析値： C 59.74; H 5.79; N 10.45 参考例８ １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−７−〔３−（１−メチルアミノエチル）−１−ピロリ
ジニル〕−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸 原料のナフチリジンカルボン酸（Ｍ−３）１５０mg、３
−（１−メチルアミノエチル）ピロリジン２００mgをジ
メチルスルホキシド５ｍl に加え、８０℃で３０分加熱
した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル１０ｇのカ
ラムクロマトに付し、クロロホルム−メタノール−水
（７：３：１）の下層で溶出し、エタノール−エーテル
より再結晶し、目的物８５mgを得た。 【００９２】融点 １９９〜２０２℃（分解） 元素分析値 C19H23FN4O3 ・7/4 H2O として 計算値： C 56.01; H 5.88; N 13.91 分析値： C 56.22; H 6.58; N 13.91参考例９ ７−〔３−（１−アミノプロピル）−１−ピロリジニ
ル〕−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 粗３−（１−第三級ブトキシカルボニルアミノプロピ
ル）ピロリジン（Ｐ−５）の過剰量とトリフルオロカル
ボン酸（Ｍ−１）１００mgをジメチルスルホキシド５ｍ
l に加え浴温１１０〜１２０℃で３０分加熱攪拌した。
溶媒を減圧留去し、エーテルを加えて攪拌、デカントし
て得られた沈殿にトリフルオロ酢酸２ｍl、アニソール
１ｍl を加え室温で３０分攪拌し、溶媒を減圧留去し
た。得られた残渣をシリカゲル５ｇのカラムクロマトグ
ラフィーに付し、クロロホルム−メタノール−水（７：
３：１）の下層で溶出し、溶出物を集めエタノール−濃
アンモニア水より再結晶して目的物の淡黄色結晶３７mg
を得た。 【００９３】融点 １７７〜１７９℃ 元素分析値 C20H23N3F2O3・1/4 H2O として 計算値： C 60.67; H 5.98; N 10.61 分析値： C 60.33; H 5.70; N 10.68 参考例１０ ７−〔３−（１−アミノプロピル）−１−ピロリジニ
ル〕−１−エチル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 【００９４】 【化３３】 参考例９と同様な操作によりトリフルオロカルボン酸
（Ｍ−２）１００mgより目的の化合物５４mgの淡黄色微
針晶を得た。 融点 ２００〜２０２℃ 元素分析値 C19H23N3F2O3として 計算値： C 60.15; H 6.11; N 11.08 分析値： C 60.02; H 6.10; N 11.06 参考例１１ ７−〔３−（１−アミノ−１−メチル）エチル−１−ピ
ロリジニル〕−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸 【００９５】 【化３４】トリフルオロカルボン酸（Ｍ−１）１００mg（0.３５mm
ol）及び２倍モル以上のアミン（Ｐ−１１）を含む水溶
液4.５ｍl をジメチルスルホキシド１０ｍl に加え、浴
温１５０℃で４０分加熱攪拌した。冷却後、析出した結
晶を濾取し、水、エタノール、エーテルで順次洗浄し、
活性炭処理してエタノールより再結晶して目的化合物５
０mgを結晶性粉末として得た。 【００９６】融点 ２２７〜２３０℃ 元素分析値 C20H23F2N3O3・1/2 H2O として 計算値： C 59.99; H 6.04; N 10.50 分析値： C 60.02; H 5.98; N 10.47 参考例１２ ７−〔３−（１−アミノ−１−メチル）エチル−１−ピ
ロリジニル〕−１−エチル−６，８−ジフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 【００９７】 【化３５】 １−エチル−トリフルオロカルボン酸（Ｍ−２）１７３
mgを用い、参考例１１と同様の操作で目的のカルボン酸
１８７mgを得た。 融点 ２３５〜２４０℃ 元素分析値 C19H23F2N3O3・ H2Oとして 計算値： C 57.42; H 6.34; N 10.57 分析値： C 57.38; H 6.07; N 10.47 参考例１３ ７−〔３−（１−アミノ−１−メチル）エチル−１−ピ
ロリジニル〕−１−シクロプロピル−６−ジフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン
−３−カルボン酸 【００９８】 【化３６】ナフチリジンカルボン酸（Ｍ−３）７０mgを用い参考例
１１と同様な操作により目的のカルボン酸４２mgを得
た。 融点 ２６４〜２６７℃ 元素分析値 C19H23FN4O3 として 計算値： C 60.95; H 6.19; N 14.97 分析値： C 60.75; H 6.14; N 15.00 参考例１４ １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−７−〔３−（１−メチル−１−メチルアミノ）
エチル−１−ピロリジニル〕−４−オキソキノリン−３
−カルボン酸 トリフルオロキノリンカルボン酸（Ｍ−１）９０mgと３
−（１−メチル−１−メチルアミノ）エチルピロリジン
（Ｐ−１０−１）６０mgを、ジメチルスルホキシド５ｍ
l 中に加え、浴温で、７０℃で３０分反応させた。次に
溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル１０ｇのカラムク
ロマトに付し、クロロホルム−メタノール−水（７：
３：１）の下層で展開し、溶出物をエタノールより再結
晶し、目的物５５mgを得た。 【００９９】融点 ２１６〜２１８℃（分解） 元素分析値 C21H25F2N3O3・1/2 H2O として 計算値： C 60.86; H 6.32; N 10.14 分析値： C 60.65; H 5.99; N 10.07 参考例１５ ７−〔３−（１−アミノシクロプルピル）−１−ピロリ
ジニル〕−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸 【０１００】 【化３７】 原料のカルボン酸（Ｍ−１）１３０mg（0.４６mmol) 、
３−（１−アミノシクロプロピル）ピロリジン（Ｐ−１
８）を２倍モル以上含む水溶液９ｍl をジメチルスルホ
キシド２０ｍl に加え、浴温１３０〜１５０℃で３０分
攪拌した。原料消失を確認後、溶媒を減圧留去、残渣を
シリカゲル（２０ｇ）のカラムクロマトに付し、クロロ
ホルム−水−メタノール（８−３−１）の下層で展開
し、溶出物をメタノール−クロロホルム−エーテルで再
結晶し、目的物５２mgを得た。 【０１０１】融点 ２２７〜２３０℃ 元素分析値 C20H21F2N3O3・3/2 H2O として 計算値： C 57.68; H 5.81; N 10.09 分析値： C 57.31; H 5.66; N 10.39 参考例１６ ７−〔３−（１−アミノシクロプルピル）−１−ピロリ
ジニル〕−１−エチル−６，８−ジフルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 【０１０２】 【化３８】 １−エチル−トリフルオロカルボン酸（Ｍ−２）８８mg
を用い参考例１５と同様な操作により目的とするカルボ
ン酸３０mgを得た。 融点 １８６〜１９７℃ 元素分析値 C19H21N3F2O3・ H2Oとして 計算値： C 57.71; H 5.86; N 10.63 分析値： C 57.90; H 5.81; N 10.49 参考例１７ １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−７−〔３−（（２Ｓ）−ピロリジニル）−１−
ピロリジニル〕−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 Ｂoc体（Ｐ−２３）５０８mg（2.０mmol) 、トリフルオ
ロ酢酸（ＴＦＡ）１０ｍl 、アニソール１ｍl を混合
し、氷冷下１時間攪拌した。ＴＦＡを減圧留去後、残渣
にエーテルを加えてデカントし、得られた沈殿（Ｐ−２
４−１）にテトラヒドロフラン２０ｍl を加え、さらに
氷冷下で水素化アルミニウムリチウム５００mgを加えた
後、２時間加熱還流した。氷冷下、水２ｍl を滴下し、
不溶物を濾去、濾液を濃縮乾固し、無色油状物（Ｐ−２
４−２）を得た。この粗（Ｐ−２４−２）にジメチルス
ルホキシド１ｍl 及び６，７，８−トリフルオロカルボ
ン酸１００mgを加え、１２０℃で１０分間加熱攪拌し
た。溶媒を減圧留去し、残渣にエタノールを加え、析出
する黄色結晶５０mgを濾取し、エタノール、アンモニア
水に溶媒し、活性炭処理した後再結晶し無色結晶として
目的物１８mgを得た。 【０１０３】融点 ２８４〜２８７℃ 元素分析値 C21H23N3O2F2・1/2 H2O として 計算値： C 61.16; H 5.87; N 10.19 分析値： C 61.37; H 5.63; N 10.17 参考例１８ ７−〔３−（１−アミノエチル）−１−ピロリジニル〕
−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン
酸 （異性体Ａ） 【０１０４】 【化３９】ナフチリジンカルボン酸（Ｍ−３）４００mg、アミン
（Ｐ−３Ａ）４２０mgを用い参考例１と同様に反応し、
目的化合物（Ｐ−２５）１８０mgを得た。 融点 ２２５〜２２６℃ 元素分析値 C18H21FN4O3 ・3/2 H2O として 計算値： C 55.81; H 6.24; N 14.46 分析値： C 56.05; H 6.26; N 14.15 参考例１９ 参考例１８の異性体Ａと同様にして、目的化合物である
異性体Ｂ（Ｐ−２６）を得た。 【０１０５】融点 ２５２〜２５５℃ 元素分析値 C18H21FN4O3 ・3/4 H2O として 計算値： C 57.82; H 6.07; N 14.98 分析値： C 57.93; H 6.32; N 14.67 参考例２０ １−エチル−６，８−ジフルオロ−７−〔３−（１−ア
ミノプロピル）−１−ピロリジニル〕−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸異性体（Ｐ−
２７） 【０１０６】 【化４０】 １−エチル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（Ｍ−２）
２００mgをアセトニトリル２０ｍl 、トリエチルアミン
１６０mgの混合液に懸濁し、ピロリジン体（１８−Ｂ）
１９０mgを加え、３時間還流を行なった。溶媒留去後、
残渣に水を加え、不溶物を濾取、水、アセトニトリル及
びエーテルで洗浄して乾燥した。得られた無色結晶をト
リフルオロ酢酸５ｍl 、アニソール0.５ｍl の混合液中
に加え、室温で３０分攪拌を行なった。溶媒留去後、水
を加え、クロロホルムで洗浄後、水層を１Ｎ苛性ソーダ
ーで pＨ１０〜１１にし、次いで、１０％クエン酸で p
Ｈ7.０５にしてクロロホルムで３回抽出を行なった。乾
燥後クロロホルムを約３ｍl 位まで濃縮後エーテルを加
えると無色結晶として上記カルボン酸を１２７mg（４５
％）得た。 【０１０７】融点 ２１１〜２１５℃ 元素分析値 C19H23F2N3O3・1/2 H2O として 計算値： C 58.75; H 6.23; N 10.82 分析値： C 58.37; H 5.87; N 10.68 参考例２１ １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−〔３−
（１−アミノプロピル）−１−ピロリジニル〕−１，４
−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸異性
体（Ｐ−２８） 【０１０８】 【化４１】 １−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
（Ｍ−１）２５０mgをアセトニトリル２０ｍl 、トリエ
チルアミン１５０mgの混合液に懸濁し、ピロリジン体
（１８−Ｂ）２５０mgを加え３時間還流を行なった。溶
媒留去後、残渣に水を加え、不溶物を濾取、水、アセト
ニトリル、及びエーテルで洗浄後乾燥した。得られた無
色結晶をトリフルオロ酢酸５ｍl 、アニソール0.５ｍl
の溶液中に加え、室温で３０分攪拌を行なった。溶媒留
去後、水を加え、クロロホルムで洗浄後、水層を１Ｎ苛
性ソーダーで pＨ１０〜１１にし、次いで１０％クエン
酸で pＨ7.０６にし、クロロホルムで３回抽出を行なっ
た。乾燥後クロロホルムを約３ｍl 位に濃縮後エーテル
を加えると無色結晶として上記カルボン酸を１６０mg
（４６％）を得た。 【０１０９】融点 ２０５〜２０８℃ 元素分析値 C20H23F2N3O3・1/4 H2O として 計算値： C 60.67; H 5.98; N 10.61 分析値： C 60.34; H 5.75; N 10.58 参考例２２ 異性体（Ｐ−２９）も参考例１９と同様にして得ること
ができた。 【０１１０】融点 １６６〜１６８℃ 元素分析値 C20H23F2N3O3・3/2 H2O として 計算値： C 57.41; H 6.26; N 10.04 分析値： C 57.56; H 6.06; N 10.10 最小発育阻止濃度 次に式〔Ｉ〕の化合物の抗菌活性を日本化学療法学会指
定の標準法に準じて測定し、最小発育阻止濃度（ＭＩ
Ｃ）（μｇ／ｍl ）を求めた。結果を纏めて下表に示
す。尚、比較化合物として次のものを用いた。 （Ａ）：特開昭６０−２１４７７３号の実施例４４の化
合物；１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−（３
−エチルアミノメチル−１−ピロリジニル）−１，４−
ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 （Ｂ）：特開昭６０−２１４７７３号の実施例４６の化
合物；１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−（３
−メチルアミノメチル−１−ピロリジニル）−１，４−
ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 （Ｃ）：特開昭５９−６７２７９号の実施例１１の化合
物で１−エチル−７−〔３−（エチルアミノ）メチル〕
−１−ピロリジニル〕−６，８−ジフルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−キノリンカルボン
酸 【０１１１】 【表１】 表 １ ─────────────────────────────────── 参考例１ 参考例２ Ａ Ｂ Ｃ の化合物 の化合物 (1-A-2) (1-B-2) ─────────────────────────────────── E. コリ,NIHJ ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 Sh.フレキシネリ 2a5503 ≦0.05 0.10 ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 Pr.フ゛ルカ゛リス 、3167 0.10 ≦0.05 0.20 0.10 ≦0.05 Pr.ミラヒ゛リス 、IF03849 ≦0.05 ≦0.05 0.39 0.10 ≦0.05 Ser. マルセッセンス 、13001 0.10 ≦0.05 0.20 0.20 ≦0.05 Ps.エルキ゛ノーサ゛ 、2063 0.39 0.20 0.78 0.78 0.20 Ps.エルキ゛ノーサ゛ 、2128 0.20 0.20 0.39 0.20 ≦0.05 Ps.セハ゜シア、IID1340 0.78 1.56 1.56 0.78 0.39 Ps.マルトフィリア 、IID1275 0.39 0.20 0.78 0.20 0.10 S. アウレウス 、209P ≦0.05 ≦0.05 0.10 0.10 ≦0.05 S. エヒ゜テ゛ルミテ゛ス 、56500 ≦0.05 ≦0.05 0.39 0.10 ≦0.05 Str. ヒ゜オケ゛ネス 、G-36 0.10 0.10 0.78 0.10 ≦0.05 Str. フェカリース、ATCC19433 0.10 0.10 0.39 0.10 ≦0.05 ────────────────────────────────── 【０１１２】 【表２】 表 １（続き） ─────────────────────────────────── 参考例3 参考例4 参考例5 参考例6 参考例7 の化合物 の化合物 の化合物 の化合物 の化合物 ─────────────────────────────────── E. コリ,NIHJ ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 Sh.フレキシネリ 2a5503 ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 Pr.フ゛ルカ゛リス 、3167 0.20 ≦0.05 ≦0.05 0.10 ≦0.05 Pr.ミラヒ゛リス 、IF03849 0.20 0.20 0.39 0.20 ≦0.05 Ser. マルセッセンス 、13001 0.20 0.10 0.20 0.20 0.10 Ps.エルキ゛ノーサ゛ 、2063 0.39 0.20 0.78 0.39 0.20 Ps.エルキ゛ノーサ゛ 、2128 0.20 0.10 0.20 0.20 0.10 Ps.セハ゜シア、IID1340 1.56 0.78 1.56 0.78 0.78 Ps.マルトフィリア 、IID1275 0.78 0.39 0.39 0.20 0.20 S. アウレウス 、209P ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 0.05 ≦0.05 S. エヒ゜テ゛ルミテ゛ス 、56500 0.20 ≦0.05 ≦0.05 0.10 ≦0.05 Str. ヒ゜オケ゛ネス 、G-36 0.39 ≦0.05 0.39 0.20 ≦0.05 Str. フェカリース、ATCC19433 0.39 ≦0.05 0.20 0.20 ≦0.05 ────────────────────────────────── 【０１１３】 【表３】 表 １（続き） ─────────────────────────────────── 参考例8 参考例9 参考例10 参考例11 参考例12 の化合物 の化合物 の化合物 の化合物 の化合物 ─────────────────────────────────── E. コリ,NIHJ ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 Sh.フレキシネリ 2a5503 ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 Pr.フ゛ルカ゛リス 、3167 0.10 ≦0.05 0.10 ≦0.05 0.20 Pr.ミラヒ゛リス 、IF03849 0.39 0.10 0.20 0.10 0.39 Ser. マルセッセンス 、13001 0.39 ≦0.05 0.20 0.10 0.39 Ps.エルキ゛ノーサ゛ 、2063 1.56 0.78 1.56 0.78 1.56 Ps.エルキ゛ノーサ゛ 、2128 0.39 0.20 0.39 0.20 0.39 Ps.セハ゜シア、IID1340 1.56 0.39 1.56 0.78 1.56 Ps.マルトフィリア 、IID1275 0.78 0.10 0.39 0.10 0.39 S. アウレウス 、209P 0.10 ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 S. エヒ゜テ゛ルミテ゛ス 、56500 0.20 ≦0.05 0.10 ≦0.05 0.10 Str. ヒ゜オケ゛ネス 、G-36 0.78 ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 0.10 Str. フェカリース、ATCC19433 0.39 0.10 ≦0.05 ≦0.05 0.10 ────────────────────────────────── 【０１１４】 【表４】 表 １（続き） ─────────────────────────────────── 参考例13 参考例14 参考例15 参考例16 参考例17 の化合物 の化合物 の化合物 の化合物 の化合物 ─────────────────────────────────── E. コリ,NIHJ ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 Sh.フレキシネリ 2a5503 ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 Pr.フ゛ルカ゛リス 、3167 0.10 0.20 0.10 0.20 0.10 Pr.ミラヒ゛リス 、IF03849 0.39 0.20 0.20 0.39 0.20 Ser. マルセッセンス 、13001 0.20 0.39 0.20 0.39 0.10 Ps.エルキ゛ノーサ゛ 、2063 0.39 3.13 0.39 1.56 0.39 Ps.エルキ゛ノーサ゛ 、2128 0.20 0.39 0.20 0.39 0.20 Ps.セハ゜シア、IID1340 0.78 1.56 0.39 0.78 0.78 Ps.マルトフィリア 、IID1275 0.20 0.39 0.20 0.39 0.39 S. アウレウス 、209P ≦0.05 0.20 ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 S. エヒ゜テ゛ルミテ゛ス 、56500 ≦0.05 0.20 ≦0.05 0.20 0.10 Str. ヒ゜オケ゛ネス 、G-36 0.10 0.10 ≦0.05 0.20 0.10 Str. フェカリース、ATCC19433 0.20 0.10 0.20 0.39 0.10 ────────────────────────────────── 【０１１５】 【表５】 表 １（続き） ─────────────────────────────────── 参考例18 参考例19 参考例20 参考例21 参考例22 の化合物 の化合物 の化合物 の化合物 の化合物 ─────────────────────────────────── E. コリ,NIHJ ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 Sh.フレキシネリ 2a5503 ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 Pr.フ゛ルカ゛リス 、3167 0.10 ≦0.05 ≦0.10 ≦0.05 ≦0.10 Pr.ミラヒ゛リス 、IF03849 0.20 0.10 0.10 0.10 0.10 Ser. マルセッセンス 、13001 0.20 ≦0.05 0.10 ≦0.05 0.10 Ps.エルキ゛ノーサ゛ 、2063 0.39 0.20 0.39 0.20 0.39 Ps.エルキ゛ノーサ゛ 、2128 0.20 ≦0.05 0.20 0.10 0.20 Ps.セハ゜シア、IID1340 0.39 0.39 0.39 0.20 0.20 Ps.マルトフィリア 、IID1275 0.20 0.20 0.20 ≦0.05 0.20 S. アウレウス 、209P ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 S. エヒ゜テ゛ルミテ゛ス 、56500 ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 Str. ヒ゜オケ゛ネス 、G-36 0.39 0.20 ≦0.05 ≦0.05 0.20 Str. フェカリース、ATCC19433 0.20 0.10 ≦0.05 ≦0.05 0.20 ──────────────────────────────────水に対する溶解度及び急性毒性 式〔Ｉ〕の化合物及び比較化合物について、水に対する
溶解度とマウスの急性毒性とを測定した。結果をまとめ
て次に示すが、溶解度は次の方法により測定した。 (i) 標準液の作り方 測定試料約４００μｇを精密に秤量し（ａμｇとす
る）、0.１Ｎ NaOH を加えて全量を５０ｍl とした。こ
の溶液の一定量を採り、ＵＶを測定し、その時の吸光度
をＡ1 とした。 (ii)測定試料の作り方 測定試料（微粉末にしたもの）に完全に試料が溶解しな
い懸濁液となる様な量の蒸留水を加え、３０分間室温
（２３〜６℃）で激しく攪拌を行った。次に、水に不溶
の試料を濾別し、濾液（試料の飽和水溶液）３ｍl を採
り、そこに0.２ＮNaOHを３ｍl を加えて全量を６ｍl と
した（２倍希釈液）。更にこの溶液１ｍlを採り、0.１
Ｎ NaOH で全量を２５ｍl とした（５０倍希釈液）。
尚、ＵＶの吸光度の大小に応じて希釈度を適宜変えた。
次に、この溶液を一定量採りＵＶを測定し、その時の吸
光度をＡ2 とした。希釈度をＮとすると溶解度（Ｓ）は
次式で示される。 【０１１６】 Ｓ＝ａ・Ａ2 ／５０・Ａ1 ×Ｎ（μｇ／ｍl ・H2O ） 【０１１７】 【表６】 表 ２ ─────────────────────────────────── 式〔Ｉ〕の化合物 対照化合物 ──────────────────────────── 参考例７ 参考例11 参考例13 化合物 化合物 化合物 の化合物 の化合物 の化合物 Ａ Ｂ Ｃ ─────────────────────────────────── 水に対する 溶解度 ７１０ ２００ ２０００ ４０ ８０ ４００ （μg/ml) マウス急性 １／５ ０／５ １／５ ３／５ ２／５ ０／５ 毒性* ─────────────────────────────────── ＊ ２００mg／kg； i.v. （死亡数／総数） 上記の結果から、式〔Ｉ〕の抗菌剤は水に対する溶解性
が高く、毒性も低いことがわかる。 【０１１８】又、式〔Ｉ〕の３−（２−アミノエチル）
ピロリジン誘導体はＮ−シクロプロピル体（参考例２、
異性体Ｂ）のみならず対応するＮ1 −エチル体（参考例
４）もグラム陽陰性菌にわたり極めて強い抗菌活性を示
すことから、その同族体（例えば参考例９、１０の異性
体Ｂ）も、当然高い抗菌活性を示すことが予想され、医
薬品としての有用性が期待できる。経口吸収性 ラット（１群５匹）を用い、式〔Ｉ〕の化合物を経口投
与（２０mg／kg）し、吸収性及び排出性を調べた。結果
をまとめて下表に示すが、表中のＣMAX 、Ｔ1/ 2 及びＡ
ＵＣ0-6Hは次の意である。 【０１１９】ＣMAX …血中最大濃度であり、投与後１５
分、３０分、１時間、２時間、３時間、４時間、６時間
目にラットの血中の投与化合物の濃度を測定し、その時
の最大濃度値を示す。 Ｔ1/2 …薬物が血中から一次反応に従って消失すると
き、最初の血中濃度が１／２になる時間 ＡＵＣ…血中濃度と時間との関数とする曲線において、
０〜６時間までの積分値を台形法則に基づいて計算し
た。 ──────────────────────────────────── ＣMAX Ｔ1/2 ＡＵＣ0-6H （μｇ／ｍl,1H) (min) （μｇ・ｈ／ｍl ） ──────────────────────────────────── 参考例７ 2.21 120.6 6.31 式 の化合物 Ｉ の 参考例11 2.10 135.9 6.43 化 の化合物 合 物 参考例13 2.14 144.6 7.95 の化合物 ──────────────────────────────────── 比較化合物Ｂ 1.37 93.0 3.61 ──────────────────────────────────── 上記の結果から、式〔Ｉ〕の化合物は、比較化合物に比
べて吸収性がすぐれていることがわかる。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所
Ｃ０７Ｄ 471/04 １１４ Ｃ０７Ｄ 471/04 １１４Ａ
(Ｃ０７Ｄ 401/04
207:09
215:56）
Claims (1)
- (57)【特許請求の範囲】 １．一般式： 【化１】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は水素又は低級アルキル基
であり、Ｒ2 とＲ3 は同一でも異なっていてもよいが、
Ｒ2 及びＲ3 が同時に水素であることはない。又、Ｒ1
はＲ2 およびＲ3 のいずれか一方と共同して-(CH2)n -
で表わされるメチレン鎖（ｎは２〜４）を形成してもよ
く、Ｒ2 とＲ3 で-(CH2)m - で表わされるメチレン鎖
（ｍは２〜５）を形成してもよい）で示されるピロリジ
ン誘導体およびその塩。
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