JP2686705B2 - ピロリジン誘導体 - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は極めて強い抗菌力と優れ
た体内動態を有する化合物を製造するための中間体とし
て有用なピロリジン誘導体に関するものである。 【0002】 【従来の技術】これまでに抗菌性を有する化合物につい
ては種々の検討が行なわれており、特開昭59−672
69号公報及び特開昭60−214773号公報には、
抗菌性を有する物質としてピリドンカルボン酸誘導体に
属する広範な化合物群が特許請求の範囲に記載されてい
る。そして、好ましい化合物としては、下記一般式: 【0003】 【化2】 においてX′がN,CHまたはC−Fであり、Y′がフ
ッ素、R11がエチル、2−フルオロエチル、シクロプロ
ピルである化合物が記載されている。しかし、抗菌力及
び物理化学的性質に大きく影響する塩基性置換基Z′の
うち、最も好ましい置換基としてピロリジン基を有する
ものとしては、特開昭59−67279号の実施例11
(化合物のコード名CI−934)及び特開昭60−2
14773号の実施例43〜47に、 【0004】 【化3】 で表わされる基を有する化合物が具体的に示されている
だけである。しかしながら、抗菌剤の真の効果は、抗菌
活性の強さだけでなく、その化合物の体内動態の良否に
よって大きく影響される。換言すると、すぐれた抗菌剤
としては、強力な抗菌活性と良好な体内動態とを兼ね備
えた化合物を用いるのが最も好ましいのである。このう
ち、体内動態、すなわち、腸管吸収や代謝安定性は、薬
物の物理化学的性質のうち、特に水に対する溶解度に依
存することがよく知られている。つまり、水溶性が極度
に悪い薬物(例えば100μg/以下)では、腸管内に
おける溶解速度が律速となる為、吸収が悪く、又、吸収
されても、代謝され易いのである。 【0005】これらの点からみると、上記化合物(CI
−934)は良好な水溶性とグラム陽性菌に対する強い
抗菌活性を示すが、グラム陰性菌に対する活性が若干弱
いという問題がある。これに対して、キノリン骨格のN
−1位のエチル基をシクロプロピル基に変えた上記特開
昭60−214773号公報の実施例44及び46の化
合物などは、グラム陰性菌に対しても強い活性を示す
が、水溶性が極めて悪いので、体内動態が良くないと推
測される。 【0006】 【発明の目的】本発明は、好気性菌はもとより、嫌気性
菌に対しても優れた抗菌力を有するとともに水に対する
溶解性が高く、腸管吸収性および代謝的安定性に優れた
化合物を提供するために有用なピロリジン誘導体を提供
することを目的とする。 【0007】 【目的を達成するための手段】本発明者は、ピリドンカ
ルボン酸誘導体において、一般式: 【0008】 【化4】 で示される基を有し、この式中少なくともR2 又はR3
のいずれか一方が低級アルキル基である化合物、特にこ
の置換基と1位置換基の種類及び8位の原子の種類の特
定の組合せによって水溶性がよく、特に腸管吸収性と代
謝的安定性にすぐれた化合物が得られることを見出し、
本発明の目的を達成することができた。 【0009】 【発明の構成】すなわち、本発明は、一般式: 【0010】 【化5】 (式中、R1 、R2 及びR3 は水素又は低級アルキル基
であり、R2 とR3 は同一でも異なっていてもよいが、
R2 及びR3 が同時に水素であることはない。又、R1
はR2 およびR3 のいずれか一方と共同して-(CH2)n -
で表わされるメチレン鎖(nは2〜4)を形成してもよ
く、R2 とR3 で-(CH2)m - で表わされるメチレン鎖
(mは2〜5)を形成してもよい)で示されるピロリジ
ン誘導体を提供するものである。 【0011】上記の一般式において、低級アルキル基と
しては炭素数1〜6のものが例示される。又、本発明の
化合物の塩としては、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸の
如き無機酸もしくは有機酸との塩等が例示される。さら
に本発明の化合物は水和物としても存在し得る。又もち
ろん立体異性体、光学異性体(L体、D体、ラセミ体)
としても存在しうる。 【0012】本発明の化合物のうち、R1 としては、水
素又は炭素数1〜3のアルキル基が好ましい。R2 とし
ては、水素又は炭素数1〜3のアルキル基が好ましく、
R3としては炭素数1〜3のアルキル基が好ましい。又
R2 とR3 とで炭素数2〜5のメチレン鎖を形成するも
の及びR1 、R2 とR3 とで炭素数2〜4のメチレン鎖
を形成するものも好ましい。 【0013】本発明のピロリジン誘導体は、下記の一般
式〔I〕: 【0014】 【化6】 (式中、R1 、R2 及びR3 は水素又は低級アルキル基
であり、R2 とR3 は同一でも異なっていてもよいが、
R2 及びR3 が同時に水素であることはない。又、R1
はR2 およびR3 のいずれか一方と共同して-(CH2)n -
で表わされるメチレン鎖(nは2〜4)を形成してもよ
く、R2 とR3 で-(CH2)m - で表わされるメチレン鎖
(mは2〜5)を形成してもよい。R4 はエチル、2−
フルオロエチル、ビニル、イソプロピル、イソプロペニ
ル又はシクロプロピル基であり、XはCH、C−F、C
−Cl 又はNである。)で表わされる化合物及びその塩
を提供するための製造中間体として有用である。 【0015】一般式〔I〕において、低級アルキル基と
しては炭素数1〜6のものが例示される。又、一般式
〔I〕の化合物の塩としては、塩酸、硫酸、メタンスル
ホン酸の如き無機酸もしくは有機酸との塩、あるいはカ
ルボン酸のナトリウム塩やカルシウム塩の如きアルカリ
金属塩もしくはアルカリ土類金属塩等が例示される。さ
らに一般式〔I〕の化合物は水和物としても存在し得
る。又もちろん立体異性体、光学異性体(L体、D体、
ラセミ体)としても存在しうる。 【0016】一般式〔I〕の化合物のうち、R1 として
は、水素又は炭素数1〜3のアルキル基が好ましい。R
2 としては、水素又は炭素数1〜3のアルキル基が好ま
しく、R3 としては炭素数1〜3のアルキル基が好まし
い。又R2 とR3 とで炭素数2〜5のメチレン鎖を形成
するもの及びR1 、R2 とR3 とで炭素数2〜4のメチ
レン鎖を形成するものも好ましい。R4 としてはエチ
ル、シクロプロピルが好ましく、XとしてはCF、Nが
好ましい。 【0017】一般式〔I〕の化合物は、次に例示する方
法により合成可能である。すなわち、一般式〔II〕: 【0018】 【化7】 (式中、R4 及びXは前記に同じ。)で表わされる化合
物に、本発明のピロリジン誘導体を反応させて製造する
ことができる。この反応は、アセトニトリル、テトラヒ
ドロフラン、エタノール、クロロホルム、ジメチルスル
ホキシド、ジメチルホルムアミド、ピリジン、ピコリ
ン、水などの非反応性溶媒の存在下において約20°〜
約150℃の温度で行なうのがよい。 【0019】本発明のピロリジン誘導体は例えば次の方
法により合成される。すなわち、公知化合物の1−ベン
ジル−4−カルボキシ−2−ピロリドンを塩化チオニル
と処理して酸クロリドとし、さらにメルドラム酸と反応
させ、次いで脱炭酸して4−アセチル体に誘導する。そ
のアセチル基のケトン部分をヒドロキシルアミンでオキ
シムとした後、水素化アルミニウムリチウムで還元し、
3−(1−アミノエチル)−1−ベンジルピロリジンを
得る。これを2−〔第三級ブトキシカルボニルオキシイ
ミノ〕−2−フェニルアセトニトリル(Boc-ON)で第三
級ブトキシカルボニル(以下Boc と略称する)化し、精
製物をパラジウム−炭素を用いて還元して脱ベンジル化
すると、3−(1−第三級ブトキシカルボニルアミノ)
エチルピロリジンが得られる。また、前記のBoc 化して
得た化合物を水素化アルミニウムリチウムで還元し、さ
らにパラジウム−炭素で還元、脱ベンジル化すると、3
−(1−メチルアミノ)エチルピロリジンが得られる。 【0020】尚、上記の製造方法において、本発明のピ
ロリジン誘導体のアミノ基を、反応条件に対して実質的
に不活性にする基により保護してもよい。このような保
護基としては、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセ
チルなどのアシル基;エトキシカルボニル、第三級ブト
キシカルボニル基(Boc )などの炭素数2〜6のアルコ
キシカルボニル基:ベンジルオキシカルボニル、p−メ
トキシベンジルオキシカルボニル、フェノキシカルボニ
ルなどのアリールオキシカルボニル:トリメチルシリル
などのシリル基:トリチル、テトラヒドロピラニル、ビ
ニルオキシカルボニル、o−ニトロフェニルスルフェニ
ル、ジフェニルホスフィニル、p-トルエンスルホニルお
よびベンジルなどの基が例示される。これらの保護基
は、反応後所望により酸または塩基加水分解などの公知
の方法により除去できる。 【0021】 【発明の効果】本発明のピロリジン誘導体を導入した一
般式〔I〕の化合物は、強力な抗菌活性を維持しながら
水溶性が向上し、特に腸管吸収性及び代謝安定性にすぐ
れた性質を有する。本発明のピロリジン誘導体は、良好
な体内動態を示すことが予想され又毒性も弱く、医薬品
として高い有用性を期待できる化合物を提供するために
有用である。 【0022】なお、一般式〔I〕の化合物は、抗菌剤と
して、例えば人間及びその他の哺乳動物への、経口、非
経口及び局所投与の形態で幅広く使用可能である。次に
本発明を実施例により説明するが、これにより本発明は
限定されるものではない。 【0023】 【実施例】本発明の参考例で用いた原料のカルボン酸誘
導体(M−1)〜(M−3)を次に示す。 (M−1):1−シクロプロピル−6,7,8−トリフ
ルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−
カルボン酸 【0024】 【化8】 (M−2):1−エチル−6,7,8−トリフルオロ−
1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン
酸 【0025】 【化9】 (M−3):7−クロロ−1−シクロプロピル−6−フ
ルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフ
チリジン−3−カルボン酸 【0026】 【化10】 これらの化合物はいずれも公知化合物である。次に上記
原料化合物と反応させる本発明のピロリジン誘導体の製
造例を実施例1〜26に示す。 実施例1 1−ベンジルオキシカルボニル−3−(1−第3級ブト
キシカルボニルアミノエチル)ピロリジン(P−2)の
合成 【0027】 【化11】参考例25で得た3−(1−第3級ブトキシカルボニル
アミノエチル)ピロリジン(P−1)1.5g及びトリエ
チルアミン1.0gをテトラヒドロフラン40ml に溶解
し、氷冷下にベンジルオキシカルボニルクロリド1.7g
を滴下後、室温に戻し2時間攪拌した。 【0028】溶媒を留去し、残渣に水を加えて、酢酸エ
チルで抽出後、有機層を10%クエン酸、飽和炭酸水素
ナトリウム溶液、飽和食塩水で順次洗浄し乾燥した。次
に、溶媒留去後、残渣をシリカゲル60gのカラムクロ
マトに付し、クロロホルム−メタノール(20:1)溶
出部より目的化合物(P−2)を無色粘稠な油状物とし
て1.9g得た。 NMR(CDCl3) : 1.13, 1.16 (各1.5H, d, J=7Hz, 約1:1 ) 1.44 ( 9H, s ) 1.6 〜2.3 ( 3H, m ),2.9 〜3.8 ( 5H, m ),4.38 ( 1H,
d, J=9Hz) 5.12 (2H, s ) 7.36 (5H, s) 実施例2 1−ベンジルオキシカルボニル−3−(1−第3級ブト
キシカルボニルアミノエチル)ピロリジン(P−2)の
高速液体クロマトグラフィー(HPLC)による立体異
性体P−2A及びP−2Bの分離 HPLCによる化合物(P−2)の分離条件: カラム:Nucleosil 50−5, 20φ×250mm 溶 媒:酢酸エチル−n−ヘキサン(3:1) 流 速:5.3ml /min 保持時間:31.0分(P−2A)、32.2分(P−2
B) 異性体(P−2A): IR : 3330, 2970, 1680-1700, 1520 Mass m/e : 349(M+ +1 ) NMR(CDCl3) : 1.13 (3H, d, J=7Hz),1.44 (9H, s), 1.7
〜2.3 (3H, m),2.9 〜3.9 (5H, m),4.36 (1H, d, J=9H
z),5.12 (2H, s), 7.36 (5H, s) 異性体(P−2B): IR : 3330, 2960, 1680-1670, 1520 Mass m/e : 348(M+ ) NMR(CDCl3) : 1.16 (3H, d, J=7Hz),1.43 (9H, s), 1.6
〜2.4 (3H, m),2.9 〜3.9 (5H, m),4.44 (1H, d, J=9H
z),5.12 (2H, s), 7.36 (5H, s) 実施例3 i)3−(1−第3級ブトキシカルボニルアミノエチ
ル)ピロリジンの立体異性体(P−3A)の合成 【0029】 【化12】 1−ベンジルオキシカルボニル−3−(1−第3級ブト
キシカルボニルアミノエチル)ピロリジンの異性体(P
−2A)640mgと5%Pd−C(50%wet )300mg
をエタノール20ml に加え、3気圧、室温で3時間接
触還元を行なった。次に触媒を濾去し、エタノールを留
去すると無色粘稠な油状物として目的化合物(P−3
A)390mgを得た。 【0030】IR : 1700 (肩)、1690 ii)3−(1−第3級ブトキシカルボニルアミノエチ
ル)ピロリジンの立体異性体(P−3B)の合成 実施例3−i)と同様の操作により、異性体P−2Bよ
り異性体(P−3B)を無色粘稠な油状物として得た。 【0031】IR : 1700 (肩)、1685 実施例4 i)3−(1−メチルアミノエチル)ピロリジンの立体
異性体(P−4B)の合成 【0032】 【化13】 異性体(P−3B)346mgを無水テトラヒドロフラン
20ml に溶解し、水素化アルミニウムリチウム(LiAl
H4) 500mgを加え、1.5時間還流した。冷後、水0.5
ml 15% NaOH0.5ml 、水1.5ml を順次加え、
30分さらに攪拌した。不溶物を濾去し、濾液を濃縮
し、目的化合物(P−4B)180mgを淡黄色油状物と
して得た。 【0033】 ii)3−(1−メチルアミノエチル)ピロリジンの立体
異性体(P−4A)の合成 実施例4−i)と同様な操作により異性体(P−3A)
より異性体(P−4A)を油状物として得た。 【0034】 実施例5 3−(1−第3級ブトキシカルボニルアミノプロピル)
ピロリジン(P−5)の合成 【0035】 【化14】 実施例24及び25に準じた合成法により、マロン酸エ
チルに代え、メチルマロン酸エチルを用いて目的化合物
(P−5)を無色ワックス状の未精製固体として得た。 実施例6 2−ベンゾイルアミノ−2−メチル−プロピオンアルデ
ヒド(P−6)の合成 【0036】 【化15】 脱水塩化メチレン200ml にピリジウムクロロクロメ
ート(PCC)32.3gを加え、攪拌下、公知化合物の
アルコール体19.3gを含む脱水塩化メチレン溶液50
ml を約1時間で滴下し、更に20時間攪拌を続けた。
その後、無水エーテル200ml を加え、さらに30分
攪拌した後、沈殿をデカントで除き、得られた溶液をフ
ロリジル層(15cm)を通じて脱色し、次いで溶媒を留
去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製してクロロホルム−メタノール(10:1)溶出部よ
り、目的のアルデヒド(P−6)11gを得た。 【0037】 実施例7 4−ベンゾイルアミノ−4−メチル−ペンテン酸エチル
エステル(P−7)のシス体、トランス体の合成 脱水塩化メチレン60ml に上記アルデヒド(P−6)
4.0gを溶解し、カルボエトキシメチレントリフェニル
ホスホラン(C6H5)3P=COOC2H5 8.0gの脱水塩化メチレ
ン溶液20ml を滴下後、室温で6時間攪拌した。次に
溶媒を留去し、残渣をシリカゲル600gのカラムクロ
マトに付し、ベンゼン−酢酸エチル(2:1)で溶出
し、目的化合物(P−7)のシス体0.7g、トランス体
4.5gを無色粉末として得た。 実施例8 4−ベンゾイルアミノ−4−メチル−3−ニトロメチル
−ペンタン酸エチルエステル(P−8)の合成 【0038】 【化16】 ニトロメタン110ml にトランスオレフィン体(P−
7)2.0gとテトラメチルグアニジン11.5ml を加え
室温下20時間攪拌した。次に溶媒を留去し、残渣をク
ロロホルムに溶解し0.5N塩酸、次いで飽和食塩水で洗
浄し、芒硝で乾燥した。 【0039】クロロホルムを留去して得た油状残渣をシ
リカゲル250gのカラムクロマトに付し、クロロホル
ム−メタノール(20:1)で溶出し、目的のニトロメ
タン付加物(P−8)2.4gを無色粉末として得た。 シスオレフィン体からも同様にして上記化合物を得るこ
とができる。 実施例9 4−(1−ベンゾイルアミノ−1−メチル)エチル−2
−オキソピロリジン(P−9)の合成 【0040】 【化17】無水エタノール40ml に上記ニトロ体(P−8)81
0mgを溶解し、ラネーニッケルを加え、常温、常圧で3
日間接触還元を行った。触媒を濾別し、3回エタノール
で洗浄し、洗液を濾液に加え、溶媒を留去し、残渣をシ
リカゲル60gのカラムクロマトに付し、クロロホルム
−メタノール(10:1)溶出部より、ピロリドン体
(P−9)50mgの粉末を得た。 【0041】 実施例10 3−(1−ベンジルアミノ−1−メチル)エチルピロリ
ジン(P−10)の合成 【0042】 【化18】 上記アミド体(P−9)780mgを含む無水テトラヒド
ロフラン20ml に水素化アルミニウムリチウム800
mgを加えて、80℃で6時間還流した。反応後、氷冷下
に水0.8ml 、15% NaOH 0.8ml 、水2.4ml を順
次加え30分攪拌した。不溶物を濾取し、テトラヒドロ
フランで数回洗浄し、洗液を濾液に加え、減圧濃縮し、
残渣をシリカゲル60gのカラムクロマトに付し、n−
ブタノール−酢酸−水−酢酸エチル(1:1:1:1)
で展開し、溶出部分を集め溶媒留去した。得られた残渣
をクロロホルムに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液及び飽和食塩水で洗浄し、芒硝乾燥後クロロホルムを
留去して目的化合物(P−10)340mgを得た。 【0043】 実施例10−1 3−(1−メチル−1−メチルアミノ)エチルピロリジ
ン(P−10−1) 【0044】 【化19】アミド体(P−9)のベンゾイルをBOCに代えた原料
(P−9−1)を実施例10と同様な操作で目的化合物
(P−10−1)を得ることができた。 実施例11 3−(1−アミノ−1−メチル)エチルピロリジン(水
溶液)(P−11)の合成 【0045】 【化20】 上記アミン(P−10)200mg、パラジウム黒200
mg、1N−塩酸3mlをメタノール20ml に加え、室
温、常圧で18時間接触還元した。反応後1N−塩酸2
ml を加えて触媒を濾取した。濾液を留去し得られた目
的物(P−11)の塩酸塩に水3ml 、50%NaOH2m
l を加え減圧蒸留(浴温約100℃)し、留出するアミ
ン(P−11)の水溶液をアセトン−ドライアイス冷媒
下捕集した。蒸留残渣に水3ml を加え同様の操作を2
回繰返し、アミン(P−11)を含む水溶液を得、この
まゝ次の反応に用いた。 【0046】Rf :0.20(n−ブタノール−酢酸−水−
酢酸エチル(1:1:1:1)) 実施例12 1−第3級ブトキシカルボニルアミノシクロプロパンカ
ルボン酸エチルエステル(P−12)の合成 【0047】 【化21】 第3級ブチルアルコール80ml に公知の1,1−シク
ロプロパンジカルボン酸モノエチルエステル5.0g、ト
リエチアミン4.5ml 、ジフェニルリン酸アジド6.9m
l を加え、90〜100℃で4時間還流した。溶媒留去
後、残渣を酢酸エチルに溶解し、5%クエン酸、飽和炭
酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗い乾燥し、溶媒を
留去し、目的化合物(P−12)5.7の淡黄色油状物を
得た。 【0048】 実施例13 1−第3級ブトキシカルボニルアミノシクロプロパンカ
ルバルデヒド(P−13)の合成 【0049】 【化22】無水n−ヘキサン200ml にエステル体(P−12)
7.1gを溶解し、−65℃冷却下アルゴン雰囲気中ジイ
ソブチルアルミニウムヒドリド(1M−n−ヘキサン溶
液)46ml を滴下し、−60〜−70℃で4時間攪拌
した。室温に戻し、飽和亜硫酸水素ナトリウム溶液で充
分抽出、析出物を濾去した後水層を、氷冷下10%NaOH
で pH9とし、エーテルで数回抽出した。エーテル層を
飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムを加えて乾燥
し、エーテルを留去して目的のアルデヒド(P−13)
2.6gを無色固体として得た。 【0050】NMR(CDCl3)δppm : 1.36 (4H, m), 1.48
(9H, s),5.20 (1H, bs), 9.20 (1H, s) 実施例14 3−(1−第3級ブトキシカルボニルアミノシクロプロ
ピル)アクリル酸エチルエステル(P−14)の合成 【0051】 【化23】 無水塩化メチレン22ml 中、原料のアルデヒド体1.1
2gを溶解し、アルゴン雰囲気下、カルベトキシメチレ
ントリフェニルホスホラン2.24gを加え、60℃で、
一夜還流した。溶媒留去後、残渣をシリカゲル120g
のカラムクロマトに付し、ベンゼン−酢酸エチル(2:
1)溶出部より大部分トランス体を含む目的化合物(P
−14)を無色粉末として得た。 【0052】NMR(CDCl3) : 1.30 (3H, t, J=7Hz), 1.40
(9H, s), 1.0〜1.3 (4H, m),4.20 (2H, q, J=7Hz),
5.0 (1H, bs), 5.80 (1H, d, J=18Hz),6.28 (1H, d, J=
18Hz) 実施例15 3−(1−第3級ブトキシカルボニルアミノシクロプロ
ピル)−4−ニトロ酪酸エチルエステル(P−15)の
合成 【0053】 【化24】 原料のオレフィン体(P−14)をニトロメタン60m
l に溶解し、1,1,3,3−テトラメチルグアニジン
4.5ml を、加え室温にて一夜攪拌した。溶媒を減圧留
去後、残渣をシリカゲル100gのカラムクロマトに付
し、目的化合物(P−15)960mgを無色油状物とし
て得た。 【0054】NMR(CDCl3) : 0.85 〜0.95 (4H, m),1.30
(3H, t, J=7Hz),1.47 (9H, s), 2.25 (1H, m),2.6 (2H,
m), 4.16 (2H, q, J=7Hz),4.6 (2H, m), 5.0 (1H, bs) 実施例16 4−(1−第3級ブトキシカルボニルアミノシクロプロ
ピル)ピロリジン−2−オン(P−16)の合成 【0055】 【化25】無水エタノール50ml にニトロ体(P−15)960
mgを溶解し、ラネーニッケルを加え、室温で接触還元を
行った。触媒を除去し、エタノールを留去して得た残渣
を150℃で5分間加熱後、シリカゲル80gのシリカ
ゲルカラムクロマトに付し、クロロホルム−メタノール
(10:1)溶出部より、閉環体(P−16)320mg
の無色粉末を得た。 【0056】NMR(CDCl3) : 0.7〜0.8 (4H, m), 1.38 (9
H, s),2.3 (3H, m), 3.4 (2H, m),5.0 (1H, bs), 5.8
(1H, bs), 実施例17 4−(1−アミノシクロプロピル)ピロリジン−2−オ
ン・トリフルオロ酢酸塩(P−17)の合成 【0057】 【化26】 BOC体(P−16)230mgに氷冷下、トリフルオロ
酢酸1.2ml 、アニソール0.6ml を加え室温で1時間
攪拌した。次にエーテルを加え析出沈殿を濾取、エーテ
ルで充分洗浄し、上記アミンのトリフルオロ酢酸塩(P
−17)200mgを得た。 実施例18 3−(1−アミノシクロプロピル)ピロリジン(P−1
8)水溶液の調製 【0058】 【化27】 トリフルオロ酢酸塩(P−17)260mgにテトラヒド
ロフラン8ml を加え、次いで氷冷下トリエチルアミン
0.5ml を加え化合物(P−17)を溶解した。この溶
液に水素化アルミニウムリチウム300mgを加え一夜還
流した後、氷冷下、水0.3ml 、15%NaOH 0.3ml 、
水0.9ml を順次加え30分攪拌した。不溶物を濾去
し、濾液に1N−塩酸3ml を加え溶媒を減圧留去し、
残渣に氷冷下水3ml 次いで50%NaOH3ml を加えて
アルカリ性とし、減圧蒸留(油浴温約100℃)し、留
出するジアミン(P−18)の水溶液をドライアイス−
アセトン浴にて冷却捕集した。得られた化合物(P−1
8)を含む水溶液はこのまゝ次の反応に使用した。 【0059】TLC Rf値:0.14(n−ブタノール−酢酸
−水−酢酸エチル(1:1:1:1)) 次に化合物(P−19)〜(P−23)の合成経路を示
す。 【0060】 【化28】実施例19 (S)−1−三級ブトキシカルボニルピロリジン−2−
メタノール(P−19)の合成 (S)−ピロリジンメタノール4.04g、Boc −ON9.
84gを75%含水ジオキサン100ml に溶解し、1
時間攪拌した。次に反応液を濃縮しクロロホルムで抽出
後、0.5N−NaOH飽和食塩水で洗浄し、芒硝乾燥後、溶
媒を留去した。残渣をシリカゲル100gのカラムクロ
マトグラフィーに付し、2%メタノール/クロロホルム
で溶出し、8.04gの無色油状物(P−19)を得た。 実施例20 (S)−1−第三級ブトキシカルボニルピロリジン−2
−カルバルデヒド(P−20)の合成 上記アルコール(P−19)8.04gのジクロルメタン
溶液10ml をピリジウムクロロメート12.9gを含む
ジクロルメタン100ml に加え、2時間室温下で攪拌
した。次に反応混合物にエーテル100ml を加えてデ
カントし、残渣をクロロホルム200ml で洗い、先の
有機層に加えフロリジルカラムを通じ、クロム化合物を
除去し、溶媒留去後、残渣をシリカゲル50gのカラム
で精製(クロロホルム)し、4.76g(60%)のアル
デヒド(P−20)を黄色油状物として得た。 【0061】NMR(CDCl3):1.46 (9H, s), 1.70〜2.20
(4H, m),3.3 〜3.6 (2H, m), 3.9〜4.3 (1H, m),9.4 〜
9.6 (1H, bs) 実施例21 トランス−3−(1−第3級ブトキシカルボニル−2−
ピロリジニル)−アクリル酸エチルエステル(P−2
1) 上記アルデヒド(P−20)4.76g、カルベトキシメ
チレントリフェニルフォスホラン8.32gをジクロルメ
タン100ml に加え3日間加熱還流した。次に溶媒を
留去し、シリカゲル(150g)カラムに付し、ベンゼ
ン−酢エス(6:1)で溶出し、3.83gの目的物(P
−21)を無色油状物として得た。 【0062】NMR(CDCl3):1.28 (3H, t, J=7.3Hz),1.44
(9H, s), 1.6 〜2.2 (4H, m),3.3 〜3.55 (2H, m),4.1
9 (2H, q, J=7.3Hz),4.3 〜4.6 (1H, m),5.81 (1H, d.
d, J=15Hz),6.83 (1H, d.d, J=15.6Hz) 実施例22 3−(1−第3級ブトキシカルボニル−2−ピロリジニ
ル)−4−ニトロ酪酸エチルエステル(P−22)の合
成 上記エステル(P−21)3.83g、1,1,3,3−
テトラメチルグアニンジン3.28g、ニトロメタン20
ml を混合し、室温下24時間攪拌した。次にニトロメ
タン留去後、シリカゲル(75g)カラムクロマトに付
し、ベンゼン−酢エス(5:1)で溶出し、4.5gの化
合物(P−22)を無色油状物として得た。 実施例23 4−(1−第3級ブトキシカルボニル−2−ピロリジニ
ル)ピロリジン−2−オン(P−23)の合成 ニトロ体(P−22)3.30g、ラネ−ニッケル1.5m
l をエタノール50ml に加え、一昼夜接触還元した。
触媒を濾取し、濾液を減圧濃縮して得た残渣にベンゼン
50ml を加え、一昼夜還流した。次にベンゼンを減圧
留去し、残渣をシリカゲル(50g)カラムクロマトに
付し、クロロホルム−メタノール(95:5)にて溶出
し、2.13gの無色結晶として目的の閉環体(P−2
3)を得た。 【0063】融点 140〜143℃ NMR(CDCl3) : 1.36 (9H, s),1.5〜2.2 (4H, m),2.0〜2.
4 (1H, m),2.9〜3.6 (4H, m),3.70 〜3.96 (1H, m) 実施例24 (1) 4−アセチル−1−ベンジル−2−ピロリドン 1−ベンジル−4−カルボキシ−2−ピロリドン4.4g
に塩化チオニル10ml 、ジオキサン30ml を加え、
90〜100℃で30分加熱攪拌した後、溶媒及び過剰
の塩化チオニルを減圧留去すると酸クロリドの残渣が得
られる。 【0064】無水エーテル40ml にマグネシウムエト
キシド2.5g、マロン酸エチル3.5gを加え、1時間半
還流して得た溶液を氷冷下攪拌しつつ、上記酸クロリド
のエーテル溶液を滴下する。滴下後1時間還流し、氷冷
下、過剰の希硫酸を加え弱酸性とし、エーテル抽出し乾
燥する。溶媒留去後、残渣に酢酸10ml 、水45ml
、濃硫酸1ml を加え、5時間還流した後、溶媒を減
圧留去する。残渣をクロロホルムに溶解し、10%塩
酸、飽和炭酸水素ナトリウムで順次洗浄後乾燥し、溶媒
を留去すると、上記化合物3.3gが油状物として得られ
た。 【0065】 NMR(CDCl3)δppm : 2.2 (3H, s) 2.66 (2H, d, J=7.2Hz) 3.0 〜3.6 (3H, m) 4.32, 4.52 (各々1H,d, J=14Hz, AB-q) 7.29 (5H, s) (2) 1−ベンジル−4−(1−ヒドロキシイミノエチ
ル)−2−ピロリドン (1)で得た化合物3.3g及び塩酸ヒドロキシルアミン2.
5gにピリジン15ml を加え90℃で5時間加熱す
る。水を加え、塩酸酸性とした後、ジクロルメタンで抽
出する。ジクロルメタンを留去して得た残渣をシリカゲ
ル30gのカラムクロマトに付し、メタノール−クロロ
ホルム(1:20)で溶出し、上記化合物2.6gを粉末
として得た。 【0066】 NMR(CDCl3)δppm : 1.8 (3H, s) 2.62 (2H, d, J=7.2Hz) 2.9 〜3.6 (3H, m) 4.44 (2H, s) 7.28 (5H, s) 実施例25 (1) 3−(1−アミノエチル)−1−ベンジルピロリジ
ン 1−ベンジル−4−(1−ヒドロキシイミノエチル)−
2−ピロリドン650mgおよび水素化アルミニウムリチ
ウム500mgに脱水テトラヒドロフラン(THF)30
ml を加え20時間還流する。水素化アルミニウムリチ
ウムを分解した後、沈殿物を濾過し、THFで充分洗浄
し、洗浄液を濾液に加える。溶媒を減圧留去し、淡黄色
油状物として上記化合物587mgを得た。 【0067】 NMR(CDCl3)δppm : 0.1 〜1.1 (3H, 2組のdoublet 約1:1, J=7Hz) 3.55 (2H, s) 7.25 (5H, s) (2) 3−(1−三級ブトキシカルボニルアミノエチル)
−1−ベンジルピロリジン (1)で得た化合物580mgおよびBoc-ON730mgを脱水
THFに溶解し、室温で3時間攪拌する。原料消失後、
THFを留去し、酢酸エチルを加え、0.2N NaOHで2
回、飽和食塩水で1回洗浄後、芒硝乾燥する。溶媒留去
後、残渣をシリカゲル30gのカラムクロマトグラフィ
ーに付し、2%メタノール−クロロホルムで溶出すると
上記化合物の油状物634mgが得られた。 【0068】 NMR(CDCl3)δppm : 1.0 〜1.2 (3H, 2組のdoublet, J=7Hz) 1.45 (9H, s) 3.6 (2H, AB 型quartet) 7.3 (5H, s) (3) 3−(1−(メチルアミノ)エチル)−1−ベンジ
ルピロリジン (2)で得た化合物642mgおよび水素化アルミニウムリ
チウム250mgを脱水THF10ml に加え、2時間還
流する。冷後、水0.25ml 、15%NaOH水溶液0.25
ml 、水0.75ml を順次加えた後、不溶物を濾過し、
THF(10ml )の洗液を母液に加え、溶媒を留去す
る。無色油状物として上記化合物448mgを得た。 【0069】 NMR(CDCl3)δppm : 0.9 〜1.1 (2H, 2組のdoublet, J=7Hz) 2.35 (3H, s) 3.55 (2H, s) 7.20 (5H, s) (4) 3−(1−(メチルアミノ)エチル)−ピロリジン (3)で得た化合物448mgにエタノール20ml 、5%P
d−C(50%wet)500mgを加え、4.3気圧、40〜
50℃で還元する。7時間後、触媒を濾去し、濾液を減
圧留去して淡黄色油状物の上記化合物240mgを得た。 【0070】 NMR(CDCl3)δppm : 0.95〜1.15(2H, 2組のdoublet, J=7Hz) 2.39 (3H, s) (5) 3−(1−(第三級ブトキシカルボニルアミノ)エ
チル)ピロリジン (2)で得た化合物2.35g及び5%Pd−C(50%wet)
1.1gにエタノール30ml を加え、4.3気圧、約50
℃で4.5時間接触還元した。触媒を除去後エタノールを
留去し、無色粘性液体の上記化合物1.5gを得た。 【0071】 NMR(CDCl3)δppm : 1.42 (9H, s) 1.12, 1.15 (各々1.5H, d, J=7Hz) 実施例26 (12)4−(1−アミノプロピル)−1−ベンジルピロリ
ジン−2−オン 【0072】 【化29】 実施例24に準じマロン酸エチルに代え、メチルマロン
酸エチルを用いて得られたオキシム体(化合物11)3.
0gをメタノール20ml に溶かしラネーニッケル4m
l を加え室温で24時間還元を行った。触媒濾去後、溶
媒を留去すると淡黄色粘稠油として、アミン体(目的物
12)2.8g(100%)を得た。 【0073】 NMR(CDCl3)δppm : 0.91 (3H, t, J=7Hz) 1.1 〜1.5 (2H, m) 1.9 〜2.7 (4H, m) 2.9 〜3.4 (2H, m) 4.46 (2H, AB-q, J=16Hz) 7.28 (5H, s) (13)1−ベンジル−4−(1−tert−ブチルオキシカル
ボニルアミノプロピル)−ピロリジン−2−オン及びH
PLC分離(14−A;14−Bの生成) アミン体(12)3.0gをテトラヒドロフラン20ml
に溶かし、Boc-ON3.3gを加え、室温にて一夜攪拌を行
なった。溶媒留去後残渣に酢酸エチルを加え、10%ク
エン酸、0.5N苛性ソーダー溶液及び飽和食塩水で洗浄
後乾燥した。残渣として得られた粘稠油(13)を高速
液体クロマトグラフィー(HPLC)に付し、立体異性
体(14−A),(14−B)に分離した。分離条件 カラム:Nucleosil 50-5 (20φ×250mm) 溶媒:酢酸エチル−テトラヒドロフラン(9:1%) 流速:6.6ml /分 保持時間:化合物(14−A)34分、化合物(14−
B)37分異性体 (14−A)1.4g(33%) 融点 123〜4℃ 元素分析値: C19H28N2O3 計算値: C 68.65; H 8.49; N 8.43 分析値: C 68.88; H 8.51; N 8.37 異性体(14−B)1.4g(33%) 融点 114〜7℃ 元素分析値: C19H28N2O3 計算値: C 68.65; H 8.49; N 8.43 分析値: C 68.84; H 8.49; N 8.49 4−(1−アミノプロピル)−1−ベンジルピロリジン
−2−オン異性体(15−B) ボック体(14−B)1.3gにトリフルオロ酢酸5ml
、アニソール1ml を加え、室温で30分攪拌を行な
った。溶媒を減圧で留去後、残渣に水を加え、クロロホ
ルムで洗浄後、苛性ソーダー溶液でアルカリ性にしてク
ロロホルムで抽出し乾燥した。無色油状物としてアミン
体(異性体(15−B))を800mg(88%)を得
た。 【0074】 異性体(15−A)も同様にして93%の収率で得るこ
とができた。 【0075】3−(1−アミノプロピル)−1−ベンジ
ルピロリジン異性体(16−B) アミン体(15−B)800mgをテトラヒドロフラン3
0ml にとかし、水素化リチウムアルミニウムヒドリド
700mgを加え、4時間加熱還流を行なった。冷後反応
液に水0.7ml 、15%苛性ソーダ0.7ml 、水2.1m
l を順次加え、30分攪拌を続け、不溶物を濾去、濾液
を留去すると残渣に無色粘稠油として、ベンジルピロリ
ジン体(異性体(16−B))750mg(100%)を
得た。 異性体(16−A)も同様に100%の収率で得ること
ができた。 【0076】1−ベンジル−3−(1−tert−ブトキシ
カルボニルアミノプロピル)ピロリジン異性体(17−
B) アミン体(16−B)750mgをテトラヒドロフラン2
0ml にとかし、Boc-ON830mgを加えて室温で1時間
攪拌を行なった。溶媒留去後、残渣に酢酸エチルを加
え、0.2N苛性ソーダ、次いで水で洗い乾燥、溶媒留去
後、得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィーで
精製(SiO220g)し、ベンジル・酢酸エチル(1:1
v/v)で溶出されるフラクションより目的物(異性体
(17−B))を無色油状物として930mg(85%)
得た。 【0077】 異性体(17−A)も同様にして77%の収率で得るこ
とができた。 【0078】3−(1−tert−ブトキシカルボニルアミ
ノプロピル)ピロリジン異性体(18−B) ベンジルピロリジン体490mgをエタノール30ml に
とかし、50%wet の5%ハラジウム炭素1.0gを加
え、40°〜50°加温下、4気圧で8時間接触還元を
行なった。触媒濾去後、溶媒を留去すると一部結晶を含
む無色粘稠油を350mg(100%)得た。 【0079】 NMR(CDCl3)δppm :0.94 (t, J=7Hz) 1.44(s) 、1.6 〜2.2(m)、2.8 〜3.8(m)、4.5 〜4.8(m) 異性体(18−A)も同様に100%の収率で得ること
ができた。 参考例1 7−〔3−(1−第3級ブトキシカルボニルアミノエチ
ル)−1−ピロリジニル〕−1−シクロプロピル−6,
8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリ
ン−3−カルボン酸(異性体A:1−A−1)を次のよ
うに合成した。 【0080】 (M−1)+(P−3A)→(1−A−1) 1−シクロプロピルトリフルオロカルボン酸(M−1)
530mg、3−(1−第3級ブトキシカルボニルアミノ
エチル)ピロリジンの異性体(P−3A)390mg及び
トリエチルアミン190mgをアセトニトリル25mgに加
え1時間還流した。溶媒留去後、残渣に水を加え不溶物
を濾取し、アセトニトリル、エーテルで順次洗浄し乾燥
して目的化合物(1−A−1)548mgを得た。 【0081】融点 195〜198℃ IR : 1725, 1620 元素分析値 C24H29F2N3O5として 計算値: C 60.37; H 6.12; N 8.80 分析値: C 60.10; H 6.06; N 8.76 7−〔3−(1−アミノエチル)−1−ピロリジニル〕
−1−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−
ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸(異性
体A:1−A−2) 【0082】 【化30】 参考例1−1で得たカルボン酸(1−A−1)520mg
にトリフルオロ酢酸12ml 、アニソール4.5ml を加
え、室温で30分攪拌した。次に溶媒を留去し、残渣に
水を加えエーテルで洗浄後、水層を飽和炭酸水素ナトリ
ウム溶液で pH8.5とし次いで濃塩酸で pH7.0〜7.2
に中和した。水層をクロロホルムで充分抽出、乾燥後、
クロロホルムを留去し、得られた固体を濃アンモニア水
−エタノールから再結晶して目的のカルボン酸(1−A
−2)300mgを得た。 【0083】融点 193〜200℃ IR : 1615 、1580(肩)、1460 元素分析値 C19H21F2N3O3・5/4H2Oとして 計算値: C 57.06; H 5.92; N 10.51 分析値: C 57.35; H 5.81; N 10.42 参考例2 7−〔3−(1−第3級ブトキシカルボニルアミノエチ
ル)−1−ピロリジニル〕−1−シクロプロピル−6,
8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリ
ン−3−カルボン酸(異性体B:1−B−1)を次のよ
うに合成した。 【0084】1−シクロプロピルトリフルオロカルボン
酸(P−1)500mg、3−(1−第3級ブトキシカル
ボニルアミノエチル)ピロリジンの異性体(P−3B)
350mg及びトリエチルアミン180mgをアセトニトリ
ル20ml に加え、1時間還流した。溶媒留去後、残渣
に水を加え不溶物を濾取、アセトニトリル、エーテルで
順次洗浄し、乾燥して上記化合物(1−B−1)428
mgを得た。 【0085】融点 201〜204℃ IR : 1720、1620 元素分析値 C24H29F2N3O5・1/4 H2O として 計算値: C 59.80; H 6.17; N 8.72 分析値: C 59.82; H 5.81; N 8.41 7−〔3−(1−アミノエチル)−1−ピロリジニル〕
−1−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−
ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸(異性
体B:1−B−2) 参考例2−1で得たカルボン酸(1−B−1)410mg
にトリフルオロ酢酸10ml 、アニソール1ml を加
え、室温で30分攪拌した。溶媒留去後、残渣に水を加
えエーテルで洗浄後、水層を飽和炭酸水素ナトリウム溶
液でpH8.5とし、次いで濃塩酸でpH7.0〜7.2に中和
し、クロロホルムで抽出した。茫硝乾燥後、クロロホル
ムを留去し、残渣の固体を濃アンモニア−エタノールか
ら再結晶して目的物(1−B−2)251mgを得た。 【0086】融点 213〜215℃ IR : 1615、1580、1460 元素分析値 C19H21F2N3O3・1/4 H2O として 計算値: C 59.76; H 5.67; N 11.00 分析値: C 59.79; H 5.90; N 11.02 参考例3 7−〔3−(1−アミノエチル)−1−ピロリジニル〕
−1−エチル −6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒド
ロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸(異性体A:
2−A) 【0087】 【化31】 参考例4の異性体(2−B)と同様の方法で異性体(2
−A)を合成した。 融点 212〜215℃ 元素分析値 C18H21F2N3O3・1/4 H2O として 計算値: C 58.45; H 5.86; N 11.36 分析値: C 58.40; H 5.71; N 11.41 参考例4 7−〔3−(1−アミノエチル)−1−ピロリジニル〕
−1−エチル −6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒド
ロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸(異性体B:
2−B) 1−エチルトリフルオロカルボン酸(M−2)160m
g、3−(1−第3級ブトキシカルボニルアミエアチ
ル)ピロリジン(P−3B)166mg及びトリエチルア
ミン150mgをアセトニトリル10ml 中に加え、浴温
100〜110℃で3時間加熱攪拌した。冷後溶媒を減
圧留去し、残渣に水を加えて濾取、エタノール、エーテ
ルで順次洗浄後乾燥した。この固体にアニソール0.5m
l 、トリフルオロ酢酸5ml を加え室温で約30分攪拌
した後、溶媒で減圧留去し、残渣に水を加え、クロロホ
ルムで2回洗浄した。水層を飽和炭酸水素ナトリウムで
アルカリ性とした後、濃塩酸で中和し、クロロホルムで
3回抽出し、茫硝乾燥後、溶媒を減圧留去し得られた残
渣を濃アンモニア−エタノールより再結晶して、目的化
合物(2−B)105mgの微結晶を得た。 【0088】融点 212〜217℃(分解) 元素分析値 C18H21F2N3O3・3/4 H2O として 計算値: C 57.06; H 5.99; N 11.09 分析値: C 57.38; H 6.06; N 11.05 参考例5 7−〔3−(1−アミノエチル)−1−ピロリジニル〕
−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒド
ロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン
酸 ナフチリジンカルボン酸(M−3)200mg、3−(1
−第三級ブトキシカルボニルアミノエチル)ピロリジン
150mgをジメチルスルホキシド5ml に加え、80℃
で30分反応させた。次に溶媒を減圧留去し、残渣をシ
リカゲル10gのカラムクロマトに付し、クロロホルム
−メタノール−水(15:3:1)の下層で展開し、得
られたBoc体にアニソール100mg、トリフルオロ酢
酸3mlを加え室温で30分攪拌した。トリフルオロ酢
酸を留去し、残渣に水を加えて溶解し、ヘキサンで2回
分配した。水層を炭酸水素ナトリウムでアルカリ性とし
た後、塩酸を加えpH7.4とし、クロロホルムで3回抽出
し、茫硝乾燥後クロロホルムを留去した。得られた残渣
をエタノールより再結晶し、目的化合物90mgを得た。 【0089】融点 226〜228℃ 元素分析値 C18H21FN4O3 ・5/4 H2O として 計算値: C 56.33; H 5.76; N 14.83 分析値: C 56.46; H 6.19; N 14.63 参考例6 1−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジ
ヒドロ−7−〔3−(1−メチルアミノエチル)−1−
ピロリジニル〕−4−オキソキノリン−3−カルボン酸
(異性体A:3−A) 【0090】 【化32】参考例7の異性体(3−B)と同様の方法で合成した。 融点 193〜197℃ 元素分析値 C20H23F2N3O3・1/4 H2O として 計算値: C 60.67; H 5.98; N 10.61 分析値: C 60.83; H 5.78; N 10.61 参考例7 1−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジ
ヒドロ−7−〔3−(1−メチルアミノエチル)−1−
ピロリジニル〕−4−オキソキノリン−3−カルボン酸
(異性体B:3−B) 1−シクロプロピルトリフルオロカルボン酸(M−1)
200mgをジメチルスルホキシド3ml に加え外温11
0°〜120℃に加熱後、3−(1−メチルアミノ)エ
チルピロリジン(P−4B)200mgを加え、さらに2
時間反応する。溶媒を減圧留去し、残渣を、少量の水、
エタノール、エーテルで順次洗浄後、濃アンモニア水−
エタノールより再結晶して目的化合物(3−B)90mg
を得た。 【0091】融点 220〜230℃(分解) 元素分析値 C20H23F2N3O3・1/2 H2O として 計算値: C 59.99; H 6.04; N 10.49 分析値: C 59.74; H 5.79; N 10.45 参考例8 1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ
−7−〔3−(1−メチルアミノエチル)−1−ピロリ
ジニル〕−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カ
ルボン酸 原料のナフチリジンカルボン酸(M−3)150mg、3
−(1−メチルアミノエチル)ピロリジン200mgをジ
メチルスルホキシド5ml に加え、80℃で30分加熱
した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル10gのカ
ラムクロマトに付し、クロロホルム−メタノール−水
(7:3:1)の下層で溶出し、エタノール−エーテル
より再結晶し、目的物85mgを得た。 【0092】融点 199〜202℃(分解) 元素分析値 C19H23FN4O3 ・7/4 H2O として 計算値: C 56.01; H 5.88; N 13.91 分析値: C 56.22; H 6.58; N 13.91参考例9 7−〔3−(1−アミノプロピル)−1−ピロリジニ
ル〕−1−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,
4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸 粗3−(1−第三級ブトキシカルボニルアミノプロピ
ル)ピロリジン(P−5)の過剰量とトリフルオロカル
ボン酸(M−1)100mgをジメチルスルホキシド5m
l に加え浴温110〜120℃で30分加熱攪拌した。
溶媒を減圧留去し、エーテルを加えて攪拌、デカントし
て得られた沈殿にトリフルオロ酢酸2ml、アニソール
1ml を加え室温で30分攪拌し、溶媒を減圧留去し
た。得られた残渣をシリカゲル5gのカラムクロマトグ
ラフィーに付し、クロロホルム−メタノール−水(7:
3:1)の下層で溶出し、溶出物を集めエタノール−濃
アンモニア水より再結晶して目的物の淡黄色結晶37mg
を得た。 【0093】融点 177〜179℃ 元素分析値 C20H23N3F2O3・1/4 H2O として 計算値: C 60.67; H 5.98; N 10.61 分析値: C 60.33; H 5.70; N 10.68 参考例10 7−〔3−(1−アミノプロピル)−1−ピロリジニ
ル〕−1−エチル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒ
ドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸 【0094】 【化33】 参考例9と同様な操作によりトリフルオロカルボン酸
(M−2)100mgより目的の化合物54mgの淡黄色微
針晶を得た。 融点 200〜202℃ 元素分析値 C19H23N3F2O3として 計算値: C 60.15; H 6.11; N 11.08 分析値: C 60.02; H 6.10; N 11.06 参考例11 7−〔3−(1−アミノ−1−メチル)エチル−1−ピ
ロリジニル〕−1−シクロプロピル−6,8−ジフルオ
ロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カル
ボン酸 【0095】 【化34】トリフルオロカルボン酸(M−1)100mg(0.35mm
ol)及び2倍モル以上のアミン(P−11)を含む水溶
液4.5ml をジメチルスルホキシド10ml に加え、浴
温150℃で40分加熱攪拌した。冷却後、析出した結
晶を濾取し、水、エタノール、エーテルで順次洗浄し、
活性炭処理してエタノールより再結晶して目的化合物5
0mgを結晶性粉末として得た。 【0096】融点 227〜230℃ 元素分析値 C20H23F2N3O3・1/2 H2O として 計算値: C 59.99; H 6.04; N 10.50 分析値: C 60.02; H 5.98; N 10.47 参考例12 7−〔3−(1−アミノ−1−メチル)エチル−1−ピ
ロリジニル〕−1−エチル−6,8−ジフルオロ−1,
4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸 【0097】 【化35】 1−エチル−トリフルオロカルボン酸(M−2)173
mgを用い、参考例11と同様の操作で目的のカルボン酸
187mgを得た。 融点 235〜240℃ 元素分析値 C19H23F2N3O3・ H2Oとして 計算値: C 57.42; H 6.34; N 10.57 分析値: C 57.38; H 6.07; N 10.47 参考例13 7−〔3−(1−アミノ−1−メチル)エチル−1−ピ
ロリジニル〕−1−シクロプロピル−6−ジフルオロ−
1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン
−3−カルボン酸 【0098】 【化36】ナフチリジンカルボン酸(M−3)70mgを用い参考例
11と同様な操作により目的のカルボン酸42mgを得
た。 融点 264〜267℃ 元素分析値 C19H23FN4O3 として 計算値: C 60.95; H 6.19; N 14.97 分析値: C 60.75; H 6.14; N 15.00 参考例14 1−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジ
ヒドロ−7−〔3−(1−メチル−1−メチルアミノ)
エチル−1−ピロリジニル〕−4−オキソキノリン−3
−カルボン酸 トリフルオロキノリンカルボン酸(M−1)90mgと3
−(1−メチル−1−メチルアミノ)エチルピロリジン
(P−10−1)60mgを、ジメチルスルホキシド5m
l 中に加え、浴温で、70℃で30分反応させた。次に
溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル10gのカラムク
ロマトに付し、クロロホルム−メタノール−水(7:
3:1)の下層で展開し、溶出物をエタノールより再結
晶し、目的物55mgを得た。 【0099】融点 216〜218℃(分解) 元素分析値 C21H25F2N3O3・1/2 H2O として 計算値: C 60.86; H 6.32; N 10.14 分析値: C 60.65; H 5.99; N 10.07 参考例15 7−〔3−(1−アミノシクロプルピル)−1−ピロリ
ジニル〕−1−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−
1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン
酸 【0100】 【化37】 原料のカルボン酸(M−1)130mg(0.46mmol) 、
3−(1−アミノシクロプロピル)ピロリジン(P−1
8)を2倍モル以上含む水溶液9ml をジメチルスルホ
キシド20ml に加え、浴温130〜150℃で30分
攪拌した。原料消失を確認後、溶媒を減圧留去、残渣を
シリカゲル(20g)のカラムクロマトに付し、クロロ
ホルム−水−メタノール(8−3−1)の下層で展開
し、溶出物をメタノール−クロロホルム−エーテルで再
結晶し、目的物52mgを得た。 【0101】融点 227〜230℃ 元素分析値 C20H21F2N3O3・3/2 H2O として 計算値: C 57.68; H 5.81; N 10.09 分析値: C 57.31; H 5.66; N 10.39 参考例16 7−〔3−(1−アミノシクロプルピル)−1−ピロリ
ジニル〕−1−エチル−6,8−ジフルオロ−1,4−
ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸 【0102】 【化38】 1−エチル−トリフルオロカルボン酸(M−2)88mg
を用い参考例15と同様な操作により目的とするカルボ
ン酸30mgを得た。 融点 186〜197℃ 元素分析値 C19H21N3F2O3・ H2Oとして 計算値: C 57.71; H 5.86; N 10.63 分析値: C 57.90; H 5.81; N 10.49 参考例17 1−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジ
ヒドロ−7−〔3−((2S)−ピロリジニル)−1−
ピロリジニル〕−4−オキソキノリン−3−カルボン酸 Boc体(P−23)508mg(2.0mmol) 、トリフルオ
ロ酢酸(TFA)10ml 、アニソール1ml を混合
し、氷冷下1時間攪拌した。TFAを減圧留去後、残渣
にエーテルを加えてデカントし、得られた沈殿(P−2
4−1)にテトラヒドロフラン20ml を加え、さらに
氷冷下で水素化アルミニウムリチウム500mgを加えた
後、2時間加熱還流した。氷冷下、水2ml を滴下し、
不溶物を濾去、濾液を濃縮乾固し、無色油状物(P−2
4−2)を得た。この粗(P−24−2)にジメチルス
ルホキシド1ml 及び6,7,8−トリフルオロカルボ
ン酸100mgを加え、120℃で10分間加熱攪拌し
た。溶媒を減圧留去し、残渣にエタノールを加え、析出
する黄色結晶50mgを濾取し、エタノール、アンモニア
水に溶媒し、活性炭処理した後再結晶し無色結晶として
目的物18mgを得た。 【0103】融点 284〜287℃ 元素分析値 C21H23N3O2F2・1/2 H2O として 計算値: C 61.16; H 5.87; N 10.19 分析値: C 61.37; H 5.63; N 10.17 参考例18 7−〔3−(1−アミノエチル)−1−ピロリジニル〕
−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒド
ロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン
酸 (異性体A) 【0104】 【化39】ナフチリジンカルボン酸(M−3)400mg、アミン
(P−3A)420mgを用い参考例1と同様に反応し、
目的化合物(P−25)180mgを得た。 融点 225〜226℃ 元素分析値 C18H21FN4O3 ・3/2 H2O として 計算値: C 55.81; H 6.24; N 14.46 分析値: C 56.05; H 6.26; N 14.15 参考例19 参考例18の異性体Aと同様にして、目的化合物である
異性体B(P−26)を得た。 【0105】融点 252〜255℃ 元素分析値 C18H21FN4O3 ・3/4 H2O として 計算値: C 57.82; H 6.07; N 14.98 分析値: C 57.93; H 6.32; N 14.67 参考例20 1−エチル−6,8−ジフルオロ−7−〔3−(1−ア
ミノプロピル)−1−ピロリジニル〕−1,4−ジヒド
ロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸異性体(P−
27) 【0106】 【化40】 1−エチル−6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジヒ
ドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸(M−2)
200mgをアセトニトリル20ml 、トリエチルアミン
160mgの混合液に懸濁し、ピロリジン体(18−B)
190mgを加え、3時間還流を行なった。溶媒留去後、
残渣に水を加え、不溶物を濾取、水、アセトニトリル及
びエーテルで洗浄して乾燥した。得られた無色結晶をト
リフルオロ酢酸5ml 、アニソール0.5ml の混合液中
に加え、室温で30分攪拌を行なった。溶媒留去後、水
を加え、クロロホルムで洗浄後、水層を1N苛性ソーダ
ーで pH10〜11にし、次いで、10%クエン酸で p
H7.05にしてクロロホルムで3回抽出を行なった。乾
燥後クロロホルムを約3ml 位まで濃縮後エーテルを加
えると無色結晶として上記カルボン酸を127mg(45
%)得た。 【0107】融点 211〜215℃ 元素分析値 C19H23F2N3O3・1/2 H2O として 計算値: C 58.75; H 6.23; N 10.82 分析値: C 58.37; H 5.87; N 10.68 参考例21 1−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−7−〔3−
(1−アミノプロピル)−1−ピロリジニル〕−1,4
−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸異性
体(P−28) 【0108】 【化41】 1−シクロプロピル−6,7,8−トリフルオロ−1,
4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸
(M−1)250mgをアセトニトリル20ml 、トリエ
チルアミン150mgの混合液に懸濁し、ピロリジン体
(18−B)250mgを加え3時間還流を行なった。溶
媒留去後、残渣に水を加え、不溶物を濾取、水、アセト
ニトリル、及びエーテルで洗浄後乾燥した。得られた無
色結晶をトリフルオロ酢酸5ml 、アニソール0.5ml
の溶液中に加え、室温で30分攪拌を行なった。溶媒留
去後、水を加え、クロロホルムで洗浄後、水層を1N苛
性ソーダーで pH10〜11にし、次いで10%クエン
酸で pH7.06にし、クロロホルムで3回抽出を行なっ
た。乾燥後クロロホルムを約3ml 位に濃縮後エーテル
を加えると無色結晶として上記カルボン酸を160mg
(46%)を得た。 【0109】融点 205〜208℃ 元素分析値 C20H23F2N3O3・1/4 H2O として 計算値: C 60.67; H 5.98; N 10.61 分析値: C 60.34; H 5.75; N 10.58 参考例22 異性体(P−29)も参考例19と同様にして得ること
ができた。 【0110】融点 166〜168℃ 元素分析値 C20H23F2N3O3・3/2 H2O として 計算値: C 57.41; H 6.26; N 10.04 分析値: C 57.56; H 6.06; N 10.10 最小発育阻止濃度 次に式〔I〕の化合物の抗菌活性を日本化学療法学会指
定の標準法に準じて測定し、最小発育阻止濃度(MI
C)(μg/ml )を求めた。結果を纏めて下表に示
す。尚、比較化合物として次のものを用いた。 (A):特開昭60−214773号の実施例44の化
合物;1−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−(3
−エチルアミノメチル−1−ピロリジニル)−1,4−
ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸 (B):特開昭60−214773号の実施例46の化
合物;1−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−(3
−メチルアミノメチル−1−ピロリジニル)−1,4−
ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸 (C):特開昭59−67279号の実施例11の化合
物で1−エチル−7−〔3−(エチルアミノ)メチル〕
−1−ピロリジニル〕−6,8−ジフルオロ−1,4−
ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−キノリンカルボン
酸 【0111】 【表1】 表 1 ─────────────────────────────────── 参考例1 参考例2 A B C の化合物 の化合物 (1-A-2) (1-B-2) ─────────────────────────────────── E. コリ,NIHJ ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 Sh.フレキシネリ 2a5503 ≦0.05 0.10 ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 Pr.フ゛ルカ゛リス 、3167 0.10 ≦0.05 0.20 0.10 ≦0.05 Pr.ミラヒ゛リス 、IF03849 ≦0.05 ≦0.05 0.39 0.10 ≦0.05 Ser. マルセッセンス 、13001 0.10 ≦0.05 0.20 0.20 ≦0.05 Ps.エルキ゛ノーサ゛ 、2063 0.39 0.20 0.78 0.78 0.20 Ps.エルキ゛ノーサ゛ 、2128 0.20 0.20 0.39 0.20 ≦0.05 Ps.セハ゜シア、IID1340 0.78 1.56 1.56 0.78 0.39 Ps.マルトフィリア 、IID1275 0.39 0.20 0.78 0.20 0.10 S. アウレウス 、209P ≦0.05 ≦0.05 0.10 0.10 ≦0.05 S. エヒ゜テ゛ルミテ゛ス 、56500 ≦0.05 ≦0.05 0.39 0.10 ≦0.05 Str. ヒ゜オケ゛ネス 、G-36 0.10 0.10 0.78 0.10 ≦0.05 Str. フェカリース、ATCC19433 0.10 0.10 0.39 0.10 ≦0.05 ────────────────────────────────── 【0112】 【表2】 表 1(続き) ─────────────────────────────────── 参考例3 参考例4 参考例5 参考例6 参考例7 の化合物 の化合物 の化合物 の化合物 の化合物 ─────────────────────────────────── E. コリ,NIHJ ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 Sh.フレキシネリ 2a5503 ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 Pr.フ゛ルカ゛リス 、3167 0.20 ≦0.05 ≦0.05 0.10 ≦0.05 Pr.ミラヒ゛リス 、IF03849 0.20 0.20 0.39 0.20 ≦0.05 Ser. マルセッセンス 、13001 0.20 0.10 0.20 0.20 0.10 Ps.エルキ゛ノーサ゛ 、2063 0.39 0.20 0.78 0.39 0.20 Ps.エルキ゛ノーサ゛ 、2128 0.20 0.10 0.20 0.20 0.10 Ps.セハ゜シア、IID1340 1.56 0.78 1.56 0.78 0.78 Ps.マルトフィリア 、IID1275 0.78 0.39 0.39 0.20 0.20 S. アウレウス 、209P ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 0.05 ≦0.05 S. エヒ゜テ゛ルミテ゛ス 、56500 0.20 ≦0.05 ≦0.05 0.10 ≦0.05 Str. ヒ゜オケ゛ネス 、G-36 0.39 ≦0.05 0.39 0.20 ≦0.05 Str. フェカリース、ATCC19433 0.39 ≦0.05 0.20 0.20 ≦0.05 ────────────────────────────────── 【0113】 【表3】 表 1(続き) ─────────────────────────────────── 参考例8 参考例9 参考例10 参考例11 参考例12 の化合物 の化合物 の化合物 の化合物 の化合物 ─────────────────────────────────── E. コリ,NIHJ ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 Sh.フレキシネリ 2a5503 ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 Pr.フ゛ルカ゛リス 、3167 0.10 ≦0.05 0.10 ≦0.05 0.20 Pr.ミラヒ゛リス 、IF03849 0.39 0.10 0.20 0.10 0.39 Ser. マルセッセンス 、13001 0.39 ≦0.05 0.20 0.10 0.39 Ps.エルキ゛ノーサ゛ 、2063 1.56 0.78 1.56 0.78 1.56 Ps.エルキ゛ノーサ゛ 、2128 0.39 0.20 0.39 0.20 0.39 Ps.セハ゜シア、IID1340 1.56 0.39 1.56 0.78 1.56 Ps.マルトフィリア 、IID1275 0.78 0.10 0.39 0.10 0.39 S. アウレウス 、209P 0.10 ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 S. エヒ゜テ゛ルミテ゛ス 、56500 0.20 ≦0.05 0.10 ≦0.05 0.10 Str. ヒ゜オケ゛ネス 、G-36 0.78 ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 0.10 Str. フェカリース、ATCC19433 0.39 0.10 ≦0.05 ≦0.05 0.10 ────────────────────────────────── 【0114】 【表4】 表 1(続き) ─────────────────────────────────── 参考例13 参考例14 参考例15 参考例16 参考例17 の化合物 の化合物 の化合物 の化合物 の化合物 ─────────────────────────────────── E. コリ,NIHJ ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 Sh.フレキシネリ 2a5503 ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 Pr.フ゛ルカ゛リス 、3167 0.10 0.20 0.10 0.20 0.10 Pr.ミラヒ゛リス 、IF03849 0.39 0.20 0.20 0.39 0.20 Ser. マルセッセンス 、13001 0.20 0.39 0.20 0.39 0.10 Ps.エルキ゛ノーサ゛ 、2063 0.39 3.13 0.39 1.56 0.39 Ps.エルキ゛ノーサ゛ 、2128 0.20 0.39 0.20 0.39 0.20 Ps.セハ゜シア、IID1340 0.78 1.56 0.39 0.78 0.78 Ps.マルトフィリア 、IID1275 0.20 0.39 0.20 0.39 0.39 S. アウレウス 、209P ≦0.05 0.20 ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 S. エヒ゜テ゛ルミテ゛ス 、56500 ≦0.05 0.20 ≦0.05 0.20 0.10 Str. ヒ゜オケ゛ネス 、G-36 0.10 0.10 ≦0.05 0.20 0.10 Str. フェカリース、ATCC19433 0.20 0.10 0.20 0.39 0.10 ────────────────────────────────── 【0115】 【表5】 表 1(続き) ─────────────────────────────────── 参考例18 参考例19 参考例20 参考例21 参考例22 の化合物 の化合物 の化合物 の化合物 の化合物 ─────────────────────────────────── E. コリ,NIHJ ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 Sh.フレキシネリ 2a5503 ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 Pr.フ゛ルカ゛リス 、3167 0.10 ≦0.05 ≦0.10 ≦0.05 ≦0.10 Pr.ミラヒ゛リス 、IF03849 0.20 0.10 0.10 0.10 0.10 Ser. マルセッセンス 、13001 0.20 ≦0.05 0.10 ≦0.05 0.10 Ps.エルキ゛ノーサ゛ 、2063 0.39 0.20 0.39 0.20 0.39 Ps.エルキ゛ノーサ゛ 、2128 0.20 ≦0.05 0.20 0.10 0.20 Ps.セハ゜シア、IID1340 0.39 0.39 0.39 0.20 0.20 Ps.マルトフィリア 、IID1275 0.20 0.20 0.20 ≦0.05 0.20 S. アウレウス 、209P ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 S. エヒ゜テ゛ルミテ゛ス 、56500 ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 Str. ヒ゜オケ゛ネス 、G-36 0.39 0.20 ≦0.05 ≦0.05 0.20 Str. フェカリース、ATCC19433 0.20 0.10 ≦0.05 ≦0.05 0.20 ──────────────────────────────────水に対する溶解度及び急性毒性 式〔I〕の化合物及び比較化合物について、水に対する
溶解度とマウスの急性毒性とを測定した。結果をまとめ
て次に示すが、溶解度は次の方法により測定した。 (i) 標準液の作り方 測定試料約400μgを精密に秤量し(aμgとす
る)、0.1N NaOH を加えて全量を50ml とした。こ
の溶液の一定量を採り、UVを測定し、その時の吸光度
をA1 とした。 (ii)測定試料の作り方 測定試料(微粉末にしたもの)に完全に試料が溶解しな
い懸濁液となる様な量の蒸留水を加え、30分間室温
(23〜6℃)で激しく攪拌を行った。次に、水に不溶
の試料を濾別し、濾液(試料の飽和水溶液)3ml を採
り、そこに0.2NNaOHを3ml を加えて全量を6ml と
した(2倍希釈液)。更にこの溶液1mlを採り、0.1
N NaOH で全量を25ml とした(50倍希釈液)。
尚、UVの吸光度の大小に応じて希釈度を適宜変えた。
次に、この溶液を一定量採りUVを測定し、その時の吸
光度をA2 とした。希釈度をNとすると溶解度(S)は
次式で示される。 【0116】 S=a・A2 /50・A1 ×N(μg/ml ・H2O ) 【0117】 【表6】 表 2 ─────────────────────────────────── 式〔I〕の化合物 対照化合物 ──────────────────────────── 参考例7 参考例11 参考例13 化合物 化合物 化合物 の化合物 の化合物 の化合物 A B C ─────────────────────────────────── 水に対する 溶解度 710 200 2000 40 80 400 (μg/ml) マウス急性 1/5 0/5 1/5 3/5 2/5 0/5 毒性* ─────────────────────────────────── * 200mg/kg; i.v. (死亡数/総数) 上記の結果から、式〔I〕の抗菌剤は水に対する溶解性
が高く、毒性も低いことがわかる。 【0118】又、式〔I〕の3−(2−アミノエチル)
ピロリジン誘導体はN−シクロプロピル体(参考例2、
異性体B)のみならず対応するN1 −エチル体(参考例
4)もグラム陽陰性菌にわたり極めて強い抗菌活性を示
すことから、その同族体(例えば参考例9、10の異性
体B)も、当然高い抗菌活性を示すことが予想され、医
薬品としての有用性が期待できる。経口吸収性 ラット(1群5匹)を用い、式〔I〕の化合物を経口投
与(20mg/kg)し、吸収性及び排出性を調べた。結果
をまとめて下表に示すが、表中のCMAX 、T1/ 2 及びA
UC0-6Hは次の意である。 【0119】CMAX …血中最大濃度であり、投与後15
分、30分、1時間、2時間、3時間、4時間、6時間
目にラットの血中の投与化合物の濃度を測定し、その時
の最大濃度値を示す。 T1/2 …薬物が血中から一次反応に従って消失すると
き、最初の血中濃度が1/2になる時間 AUC…血中濃度と時間との関数とする曲線において、
0〜6時間までの積分値を台形法則に基づいて計算し
た。 ──────────────────────────────────── CMAX T1/2 AUC0-6H (μg/ml,1H) (min) (μg・h/ml ) ──────────────────────────────────── 参考例7 2.21 120.6 6.31 式 の化合物 I の 参考例11 2.10 135.9 6.43 化 の化合物 合 物 参考例13 2.14 144.6 7.95 の化合物 ──────────────────────────────────── 比較化合物B 1.37 93.0 3.61 ──────────────────────────────────── 上記の結果から、式〔I〕の化合物は、比較化合物に比
べて吸収性がすぐれていることがわかる。
た体内動態を有する化合物を製造するための中間体とし
て有用なピロリジン誘導体に関するものである。 【0002】 【従来の技術】これまでに抗菌性を有する化合物につい
ては種々の検討が行なわれており、特開昭59−672
69号公報及び特開昭60−214773号公報には、
抗菌性を有する物質としてピリドンカルボン酸誘導体に
属する広範な化合物群が特許請求の範囲に記載されてい
る。そして、好ましい化合物としては、下記一般式: 【0003】 【化2】 においてX′がN,CHまたはC−Fであり、Y′がフ
ッ素、R11がエチル、2−フルオロエチル、シクロプロ
ピルである化合物が記載されている。しかし、抗菌力及
び物理化学的性質に大きく影響する塩基性置換基Z′の
うち、最も好ましい置換基としてピロリジン基を有する
ものとしては、特開昭59−67279号の実施例11
(化合物のコード名CI−934)及び特開昭60−2
14773号の実施例43〜47に、 【0004】 【化3】 で表わされる基を有する化合物が具体的に示されている
だけである。しかしながら、抗菌剤の真の効果は、抗菌
活性の強さだけでなく、その化合物の体内動態の良否に
よって大きく影響される。換言すると、すぐれた抗菌剤
としては、強力な抗菌活性と良好な体内動態とを兼ね備
えた化合物を用いるのが最も好ましいのである。このう
ち、体内動態、すなわち、腸管吸収や代謝安定性は、薬
物の物理化学的性質のうち、特に水に対する溶解度に依
存することがよく知られている。つまり、水溶性が極度
に悪い薬物(例えば100μg/以下)では、腸管内に
おける溶解速度が律速となる為、吸収が悪く、又、吸収
されても、代謝され易いのである。 【0005】これらの点からみると、上記化合物(CI
−934)は良好な水溶性とグラム陽性菌に対する強い
抗菌活性を示すが、グラム陰性菌に対する活性が若干弱
いという問題がある。これに対して、キノリン骨格のN
−1位のエチル基をシクロプロピル基に変えた上記特開
昭60−214773号公報の実施例44及び46の化
合物などは、グラム陰性菌に対しても強い活性を示す
が、水溶性が極めて悪いので、体内動態が良くないと推
測される。 【0006】 【発明の目的】本発明は、好気性菌はもとより、嫌気性
菌に対しても優れた抗菌力を有するとともに水に対する
溶解性が高く、腸管吸収性および代謝的安定性に優れた
化合物を提供するために有用なピロリジン誘導体を提供
することを目的とする。 【0007】 【目的を達成するための手段】本発明者は、ピリドンカ
ルボン酸誘導体において、一般式: 【0008】 【化4】 で示される基を有し、この式中少なくともR2 又はR3
のいずれか一方が低級アルキル基である化合物、特にこ
の置換基と1位置換基の種類及び8位の原子の種類の特
定の組合せによって水溶性がよく、特に腸管吸収性と代
謝的安定性にすぐれた化合物が得られることを見出し、
本発明の目的を達成することができた。 【0009】 【発明の構成】すなわち、本発明は、一般式: 【0010】 【化5】 (式中、R1 、R2 及びR3 は水素又は低級アルキル基
であり、R2 とR3 は同一でも異なっていてもよいが、
R2 及びR3 が同時に水素であることはない。又、R1
はR2 およびR3 のいずれか一方と共同して-(CH2)n -
で表わされるメチレン鎖(nは2〜4)を形成してもよ
く、R2 とR3 で-(CH2)m - で表わされるメチレン鎖
(mは2〜5)を形成してもよい)で示されるピロリジ
ン誘導体を提供するものである。 【0011】上記の一般式において、低級アルキル基と
しては炭素数1〜6のものが例示される。又、本発明の
化合物の塩としては、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸の
如き無機酸もしくは有機酸との塩等が例示される。さら
に本発明の化合物は水和物としても存在し得る。又もち
ろん立体異性体、光学異性体(L体、D体、ラセミ体)
としても存在しうる。 【0012】本発明の化合物のうち、R1 としては、水
素又は炭素数1〜3のアルキル基が好ましい。R2 とし
ては、水素又は炭素数1〜3のアルキル基が好ましく、
R3としては炭素数1〜3のアルキル基が好ましい。又
R2 とR3 とで炭素数2〜5のメチレン鎖を形成するも
の及びR1 、R2 とR3 とで炭素数2〜4のメチレン鎖
を形成するものも好ましい。 【0013】本発明のピロリジン誘導体は、下記の一般
式〔I〕: 【0014】 【化6】 (式中、R1 、R2 及びR3 は水素又は低級アルキル基
であり、R2 とR3 は同一でも異なっていてもよいが、
R2 及びR3 が同時に水素であることはない。又、R1
はR2 およびR3 のいずれか一方と共同して-(CH2)n -
で表わされるメチレン鎖(nは2〜4)を形成してもよ
く、R2 とR3 で-(CH2)m - で表わされるメチレン鎖
(mは2〜5)を形成してもよい。R4 はエチル、2−
フルオロエチル、ビニル、イソプロピル、イソプロペニ
ル又はシクロプロピル基であり、XはCH、C−F、C
−Cl 又はNである。)で表わされる化合物及びその塩
を提供するための製造中間体として有用である。 【0015】一般式〔I〕において、低級アルキル基と
しては炭素数1〜6のものが例示される。又、一般式
〔I〕の化合物の塩としては、塩酸、硫酸、メタンスル
ホン酸の如き無機酸もしくは有機酸との塩、あるいはカ
ルボン酸のナトリウム塩やカルシウム塩の如きアルカリ
金属塩もしくはアルカリ土類金属塩等が例示される。さ
らに一般式〔I〕の化合物は水和物としても存在し得
る。又もちろん立体異性体、光学異性体(L体、D体、
ラセミ体)としても存在しうる。 【0016】一般式〔I〕の化合物のうち、R1 として
は、水素又は炭素数1〜3のアルキル基が好ましい。R
2 としては、水素又は炭素数1〜3のアルキル基が好ま
しく、R3 としては炭素数1〜3のアルキル基が好まし
い。又R2 とR3 とで炭素数2〜5のメチレン鎖を形成
するもの及びR1 、R2 とR3 とで炭素数2〜4のメチ
レン鎖を形成するものも好ましい。R4 としてはエチ
ル、シクロプロピルが好ましく、XとしてはCF、Nが
好ましい。 【0017】一般式〔I〕の化合物は、次に例示する方
法により合成可能である。すなわち、一般式〔II〕: 【0018】 【化7】 (式中、R4 及びXは前記に同じ。)で表わされる化合
物に、本発明のピロリジン誘導体を反応させて製造する
ことができる。この反応は、アセトニトリル、テトラヒ
ドロフラン、エタノール、クロロホルム、ジメチルスル
ホキシド、ジメチルホルムアミド、ピリジン、ピコリ
ン、水などの非反応性溶媒の存在下において約20°〜
約150℃の温度で行なうのがよい。 【0019】本発明のピロリジン誘導体は例えば次の方
法により合成される。すなわち、公知化合物の1−ベン
ジル−4−カルボキシ−2−ピロリドンを塩化チオニル
と処理して酸クロリドとし、さらにメルドラム酸と反応
させ、次いで脱炭酸して4−アセチル体に誘導する。そ
のアセチル基のケトン部分をヒドロキシルアミンでオキ
シムとした後、水素化アルミニウムリチウムで還元し、
3−(1−アミノエチル)−1−ベンジルピロリジンを
得る。これを2−〔第三級ブトキシカルボニルオキシイ
ミノ〕−2−フェニルアセトニトリル(Boc-ON)で第三
級ブトキシカルボニル(以下Boc と略称する)化し、精
製物をパラジウム−炭素を用いて還元して脱ベンジル化
すると、3−(1−第三級ブトキシカルボニルアミノ)
エチルピロリジンが得られる。また、前記のBoc 化して
得た化合物を水素化アルミニウムリチウムで還元し、さ
らにパラジウム−炭素で還元、脱ベンジル化すると、3
−(1−メチルアミノ)エチルピロリジンが得られる。 【0020】尚、上記の製造方法において、本発明のピ
ロリジン誘導体のアミノ基を、反応条件に対して実質的
に不活性にする基により保護してもよい。このような保
護基としては、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセ
チルなどのアシル基;エトキシカルボニル、第三級ブト
キシカルボニル基(Boc )などの炭素数2〜6のアルコ
キシカルボニル基:ベンジルオキシカルボニル、p−メ
トキシベンジルオキシカルボニル、フェノキシカルボニ
ルなどのアリールオキシカルボニル:トリメチルシリル
などのシリル基:トリチル、テトラヒドロピラニル、ビ
ニルオキシカルボニル、o−ニトロフェニルスルフェニ
ル、ジフェニルホスフィニル、p-トルエンスルホニルお
よびベンジルなどの基が例示される。これらの保護基
は、反応後所望により酸または塩基加水分解などの公知
の方法により除去できる。 【0021】 【発明の効果】本発明のピロリジン誘導体を導入した一
般式〔I〕の化合物は、強力な抗菌活性を維持しながら
水溶性が向上し、特に腸管吸収性及び代謝安定性にすぐ
れた性質を有する。本発明のピロリジン誘導体は、良好
な体内動態を示すことが予想され又毒性も弱く、医薬品
として高い有用性を期待できる化合物を提供するために
有用である。 【0022】なお、一般式〔I〕の化合物は、抗菌剤と
して、例えば人間及びその他の哺乳動物への、経口、非
経口及び局所投与の形態で幅広く使用可能である。次に
本発明を実施例により説明するが、これにより本発明は
限定されるものではない。 【0023】 【実施例】本発明の参考例で用いた原料のカルボン酸誘
導体(M−1)〜(M−3)を次に示す。 (M−1):1−シクロプロピル−6,7,8−トリフ
ルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−
カルボン酸 【0024】 【化8】 (M−2):1−エチル−6,7,8−トリフルオロ−
1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン
酸 【0025】 【化9】 (M−3):7−クロロ−1−シクロプロピル−6−フ
ルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフ
チリジン−3−カルボン酸 【0026】 【化10】 これらの化合物はいずれも公知化合物である。次に上記
原料化合物と反応させる本発明のピロリジン誘導体の製
造例を実施例1〜26に示す。 実施例1 1−ベンジルオキシカルボニル−3−(1−第3級ブト
キシカルボニルアミノエチル)ピロリジン(P−2)の
合成 【0027】 【化11】参考例25で得た3−(1−第3級ブトキシカルボニル
アミノエチル)ピロリジン(P−1)1.5g及びトリエ
チルアミン1.0gをテトラヒドロフラン40ml に溶解
し、氷冷下にベンジルオキシカルボニルクロリド1.7g
を滴下後、室温に戻し2時間攪拌した。 【0028】溶媒を留去し、残渣に水を加えて、酢酸エ
チルで抽出後、有機層を10%クエン酸、飽和炭酸水素
ナトリウム溶液、飽和食塩水で順次洗浄し乾燥した。次
に、溶媒留去後、残渣をシリカゲル60gのカラムクロ
マトに付し、クロロホルム−メタノール(20:1)溶
出部より目的化合物(P−2)を無色粘稠な油状物とし
て1.9g得た。 NMR(CDCl3) : 1.13, 1.16 (各1.5H, d, J=7Hz, 約1:1 ) 1.44 ( 9H, s ) 1.6 〜2.3 ( 3H, m ),2.9 〜3.8 ( 5H, m ),4.38 ( 1H,
d, J=9Hz) 5.12 (2H, s ) 7.36 (5H, s) 実施例2 1−ベンジルオキシカルボニル−3−(1−第3級ブト
キシカルボニルアミノエチル)ピロリジン(P−2)の
高速液体クロマトグラフィー(HPLC)による立体異
性体P−2A及びP−2Bの分離 HPLCによる化合物(P−2)の分離条件: カラム:Nucleosil 50−5, 20φ×250mm 溶 媒:酢酸エチル−n−ヘキサン(3:1) 流 速:5.3ml /min 保持時間:31.0分(P−2A)、32.2分(P−2
B) 異性体(P−2A): IR : 3330, 2970, 1680-1700, 1520 Mass m/e : 349(M+ +1 ) NMR(CDCl3) : 1.13 (3H, d, J=7Hz),1.44 (9H, s), 1.7
〜2.3 (3H, m),2.9 〜3.9 (5H, m),4.36 (1H, d, J=9H
z),5.12 (2H, s), 7.36 (5H, s) 異性体(P−2B): IR : 3330, 2960, 1680-1670, 1520 Mass m/e : 348(M+ ) NMR(CDCl3) : 1.16 (3H, d, J=7Hz),1.43 (9H, s), 1.6
〜2.4 (3H, m),2.9 〜3.9 (5H, m),4.44 (1H, d, J=9H
z),5.12 (2H, s), 7.36 (5H, s) 実施例3 i)3−(1−第3級ブトキシカルボニルアミノエチ
ル)ピロリジンの立体異性体(P−3A)の合成 【0029】 【化12】 1−ベンジルオキシカルボニル−3−(1−第3級ブト
キシカルボニルアミノエチル)ピロリジンの異性体(P
−2A)640mgと5%Pd−C(50%wet )300mg
をエタノール20ml に加え、3気圧、室温で3時間接
触還元を行なった。次に触媒を濾去し、エタノールを留
去すると無色粘稠な油状物として目的化合物(P−3
A)390mgを得た。 【0030】IR : 1700 (肩)、1690 ii)3−(1−第3級ブトキシカルボニルアミノエチ
ル)ピロリジンの立体異性体(P−3B)の合成 実施例3−i)と同様の操作により、異性体P−2Bよ
り異性体(P−3B)を無色粘稠な油状物として得た。 【0031】IR : 1700 (肩)、1685 実施例4 i)3−(1−メチルアミノエチル)ピロリジンの立体
異性体(P−4B)の合成 【0032】 【化13】 異性体(P−3B)346mgを無水テトラヒドロフラン
20ml に溶解し、水素化アルミニウムリチウム(LiAl
H4) 500mgを加え、1.5時間還流した。冷後、水0.5
ml 15% NaOH0.5ml 、水1.5ml を順次加え、
30分さらに攪拌した。不溶物を濾去し、濾液を濃縮
し、目的化合物(P−4B)180mgを淡黄色油状物と
して得た。 【0033】 ii)3−(1−メチルアミノエチル)ピロリジンの立体
異性体(P−4A)の合成 実施例4−i)と同様な操作により異性体(P−3A)
より異性体(P−4A)を油状物として得た。 【0034】 実施例5 3−(1−第3級ブトキシカルボニルアミノプロピル)
ピロリジン(P−5)の合成 【0035】 【化14】 実施例24及び25に準じた合成法により、マロン酸エ
チルに代え、メチルマロン酸エチルを用いて目的化合物
(P−5)を無色ワックス状の未精製固体として得た。 実施例6 2−ベンゾイルアミノ−2−メチル−プロピオンアルデ
ヒド(P−6)の合成 【0036】 【化15】 脱水塩化メチレン200ml にピリジウムクロロクロメ
ート(PCC)32.3gを加え、攪拌下、公知化合物の
アルコール体19.3gを含む脱水塩化メチレン溶液50
ml を約1時間で滴下し、更に20時間攪拌を続けた。
その後、無水エーテル200ml を加え、さらに30分
攪拌した後、沈殿をデカントで除き、得られた溶液をフ
ロリジル層(15cm)を通じて脱色し、次いで溶媒を留
去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製してクロロホルム−メタノール(10:1)溶出部よ
り、目的のアルデヒド(P−6)11gを得た。 【0037】 実施例7 4−ベンゾイルアミノ−4−メチル−ペンテン酸エチル
エステル(P−7)のシス体、トランス体の合成 脱水塩化メチレン60ml に上記アルデヒド(P−6)
4.0gを溶解し、カルボエトキシメチレントリフェニル
ホスホラン(C6H5)3P=COOC2H5 8.0gの脱水塩化メチレ
ン溶液20ml を滴下後、室温で6時間攪拌した。次に
溶媒を留去し、残渣をシリカゲル600gのカラムクロ
マトに付し、ベンゼン−酢酸エチル(2:1)で溶出
し、目的化合物(P−7)のシス体0.7g、トランス体
4.5gを無色粉末として得た。 実施例8 4−ベンゾイルアミノ−4−メチル−3−ニトロメチル
−ペンタン酸エチルエステル(P−8)の合成 【0038】 【化16】 ニトロメタン110ml にトランスオレフィン体(P−
7)2.0gとテトラメチルグアニジン11.5ml を加え
室温下20時間攪拌した。次に溶媒を留去し、残渣をク
ロロホルムに溶解し0.5N塩酸、次いで飽和食塩水で洗
浄し、芒硝で乾燥した。 【0039】クロロホルムを留去して得た油状残渣をシ
リカゲル250gのカラムクロマトに付し、クロロホル
ム−メタノール(20:1)で溶出し、目的のニトロメ
タン付加物(P−8)2.4gを無色粉末として得た。 シスオレフィン体からも同様にして上記化合物を得るこ
とができる。 実施例9 4−(1−ベンゾイルアミノ−1−メチル)エチル−2
−オキソピロリジン(P−9)の合成 【0040】 【化17】無水エタノール40ml に上記ニトロ体(P−8)81
0mgを溶解し、ラネーニッケルを加え、常温、常圧で3
日間接触還元を行った。触媒を濾別し、3回エタノール
で洗浄し、洗液を濾液に加え、溶媒を留去し、残渣をシ
リカゲル60gのカラムクロマトに付し、クロロホルム
−メタノール(10:1)溶出部より、ピロリドン体
(P−9)50mgの粉末を得た。 【0041】 実施例10 3−(1−ベンジルアミノ−1−メチル)エチルピロリ
ジン(P−10)の合成 【0042】 【化18】 上記アミド体(P−9)780mgを含む無水テトラヒド
ロフラン20ml に水素化アルミニウムリチウム800
mgを加えて、80℃で6時間還流した。反応後、氷冷下
に水0.8ml 、15% NaOH 0.8ml 、水2.4ml を順
次加え30分攪拌した。不溶物を濾取し、テトラヒドロ
フランで数回洗浄し、洗液を濾液に加え、減圧濃縮し、
残渣をシリカゲル60gのカラムクロマトに付し、n−
ブタノール−酢酸−水−酢酸エチル(1:1:1:1)
で展開し、溶出部分を集め溶媒留去した。得られた残渣
をクロロホルムに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液及び飽和食塩水で洗浄し、芒硝乾燥後クロロホルムを
留去して目的化合物(P−10)340mgを得た。 【0043】 実施例10−1 3−(1−メチル−1−メチルアミノ)エチルピロリジ
ン(P−10−1) 【0044】 【化19】アミド体(P−9)のベンゾイルをBOCに代えた原料
(P−9−1)を実施例10と同様な操作で目的化合物
(P−10−1)を得ることができた。 実施例11 3−(1−アミノ−1−メチル)エチルピロリジン(水
溶液)(P−11)の合成 【0045】 【化20】 上記アミン(P−10)200mg、パラジウム黒200
mg、1N−塩酸3mlをメタノール20ml に加え、室
温、常圧で18時間接触還元した。反応後1N−塩酸2
ml を加えて触媒を濾取した。濾液を留去し得られた目
的物(P−11)の塩酸塩に水3ml 、50%NaOH2m
l を加え減圧蒸留(浴温約100℃)し、留出するアミ
ン(P−11)の水溶液をアセトン−ドライアイス冷媒
下捕集した。蒸留残渣に水3ml を加え同様の操作を2
回繰返し、アミン(P−11)を含む水溶液を得、この
まゝ次の反応に用いた。 【0046】Rf :0.20(n−ブタノール−酢酸−水−
酢酸エチル(1:1:1:1)) 実施例12 1−第3級ブトキシカルボニルアミノシクロプロパンカ
ルボン酸エチルエステル(P−12)の合成 【0047】 【化21】 第3級ブチルアルコール80ml に公知の1,1−シク
ロプロパンジカルボン酸モノエチルエステル5.0g、ト
リエチアミン4.5ml 、ジフェニルリン酸アジド6.9m
l を加え、90〜100℃で4時間還流した。溶媒留去
後、残渣を酢酸エチルに溶解し、5%クエン酸、飽和炭
酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗い乾燥し、溶媒を
留去し、目的化合物(P−12)5.7の淡黄色油状物を
得た。 【0048】 実施例13 1−第3級ブトキシカルボニルアミノシクロプロパンカ
ルバルデヒド(P−13)の合成 【0049】 【化22】無水n−ヘキサン200ml にエステル体(P−12)
7.1gを溶解し、−65℃冷却下アルゴン雰囲気中ジイ
ソブチルアルミニウムヒドリド(1M−n−ヘキサン溶
液)46ml を滴下し、−60〜−70℃で4時間攪拌
した。室温に戻し、飽和亜硫酸水素ナトリウム溶液で充
分抽出、析出物を濾去した後水層を、氷冷下10%NaOH
で pH9とし、エーテルで数回抽出した。エーテル層を
飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムを加えて乾燥
し、エーテルを留去して目的のアルデヒド(P−13)
2.6gを無色固体として得た。 【0050】NMR(CDCl3)δppm : 1.36 (4H, m), 1.48
(9H, s),5.20 (1H, bs), 9.20 (1H, s) 実施例14 3−(1−第3級ブトキシカルボニルアミノシクロプロ
ピル)アクリル酸エチルエステル(P−14)の合成 【0051】 【化23】 無水塩化メチレン22ml 中、原料のアルデヒド体1.1
2gを溶解し、アルゴン雰囲気下、カルベトキシメチレ
ントリフェニルホスホラン2.24gを加え、60℃で、
一夜還流した。溶媒留去後、残渣をシリカゲル120g
のカラムクロマトに付し、ベンゼン−酢酸エチル(2:
1)溶出部より大部分トランス体を含む目的化合物(P
−14)を無色粉末として得た。 【0052】NMR(CDCl3) : 1.30 (3H, t, J=7Hz), 1.40
(9H, s), 1.0〜1.3 (4H, m),4.20 (2H, q, J=7Hz),
5.0 (1H, bs), 5.80 (1H, d, J=18Hz),6.28 (1H, d, J=
18Hz) 実施例15 3−(1−第3級ブトキシカルボニルアミノシクロプロ
ピル)−4−ニトロ酪酸エチルエステル(P−15)の
合成 【0053】 【化24】 原料のオレフィン体(P−14)をニトロメタン60m
l に溶解し、1,1,3,3−テトラメチルグアニジン
4.5ml を、加え室温にて一夜攪拌した。溶媒を減圧留
去後、残渣をシリカゲル100gのカラムクロマトに付
し、目的化合物(P−15)960mgを無色油状物とし
て得た。 【0054】NMR(CDCl3) : 0.85 〜0.95 (4H, m),1.30
(3H, t, J=7Hz),1.47 (9H, s), 2.25 (1H, m),2.6 (2H,
m), 4.16 (2H, q, J=7Hz),4.6 (2H, m), 5.0 (1H, bs) 実施例16 4−(1−第3級ブトキシカルボニルアミノシクロプロ
ピル)ピロリジン−2−オン(P−16)の合成 【0055】 【化25】無水エタノール50ml にニトロ体(P−15)960
mgを溶解し、ラネーニッケルを加え、室温で接触還元を
行った。触媒を除去し、エタノールを留去して得た残渣
を150℃で5分間加熱後、シリカゲル80gのシリカ
ゲルカラムクロマトに付し、クロロホルム−メタノール
(10:1)溶出部より、閉環体(P−16)320mg
の無色粉末を得た。 【0056】NMR(CDCl3) : 0.7〜0.8 (4H, m), 1.38 (9
H, s),2.3 (3H, m), 3.4 (2H, m),5.0 (1H, bs), 5.8
(1H, bs), 実施例17 4−(1−アミノシクロプロピル)ピロリジン−2−オ
ン・トリフルオロ酢酸塩(P−17)の合成 【0057】 【化26】 BOC体(P−16)230mgに氷冷下、トリフルオロ
酢酸1.2ml 、アニソール0.6ml を加え室温で1時間
攪拌した。次にエーテルを加え析出沈殿を濾取、エーテ
ルで充分洗浄し、上記アミンのトリフルオロ酢酸塩(P
−17)200mgを得た。 実施例18 3−(1−アミノシクロプロピル)ピロリジン(P−1
8)水溶液の調製 【0058】 【化27】 トリフルオロ酢酸塩(P−17)260mgにテトラヒド
ロフラン8ml を加え、次いで氷冷下トリエチルアミン
0.5ml を加え化合物(P−17)を溶解した。この溶
液に水素化アルミニウムリチウム300mgを加え一夜還
流した後、氷冷下、水0.3ml 、15%NaOH 0.3ml 、
水0.9ml を順次加え30分攪拌した。不溶物を濾去
し、濾液に1N−塩酸3ml を加え溶媒を減圧留去し、
残渣に氷冷下水3ml 次いで50%NaOH3ml を加えて
アルカリ性とし、減圧蒸留(油浴温約100℃)し、留
出するジアミン(P−18)の水溶液をドライアイス−
アセトン浴にて冷却捕集した。得られた化合物(P−1
8)を含む水溶液はこのまゝ次の反応に使用した。 【0059】TLC Rf値:0.14(n−ブタノール−酢酸
−水−酢酸エチル(1:1:1:1)) 次に化合物(P−19)〜(P−23)の合成経路を示
す。 【0060】 【化28】実施例19 (S)−1−三級ブトキシカルボニルピロリジン−2−
メタノール(P−19)の合成 (S)−ピロリジンメタノール4.04g、Boc −ON9.
84gを75%含水ジオキサン100ml に溶解し、1
時間攪拌した。次に反応液を濃縮しクロロホルムで抽出
後、0.5N−NaOH飽和食塩水で洗浄し、芒硝乾燥後、溶
媒を留去した。残渣をシリカゲル100gのカラムクロ
マトグラフィーに付し、2%メタノール/クロロホルム
で溶出し、8.04gの無色油状物(P−19)を得た。 実施例20 (S)−1−第三級ブトキシカルボニルピロリジン−2
−カルバルデヒド(P−20)の合成 上記アルコール(P−19)8.04gのジクロルメタン
溶液10ml をピリジウムクロロメート12.9gを含む
ジクロルメタン100ml に加え、2時間室温下で攪拌
した。次に反応混合物にエーテル100ml を加えてデ
カントし、残渣をクロロホルム200ml で洗い、先の
有機層に加えフロリジルカラムを通じ、クロム化合物を
除去し、溶媒留去後、残渣をシリカゲル50gのカラム
で精製(クロロホルム)し、4.76g(60%)のアル
デヒド(P−20)を黄色油状物として得た。 【0061】NMR(CDCl3):1.46 (9H, s), 1.70〜2.20
(4H, m),3.3 〜3.6 (2H, m), 3.9〜4.3 (1H, m),9.4 〜
9.6 (1H, bs) 実施例21 トランス−3−(1−第3級ブトキシカルボニル−2−
ピロリジニル)−アクリル酸エチルエステル(P−2
1) 上記アルデヒド(P−20)4.76g、カルベトキシメ
チレントリフェニルフォスホラン8.32gをジクロルメ
タン100ml に加え3日間加熱還流した。次に溶媒を
留去し、シリカゲル(150g)カラムに付し、ベンゼ
ン−酢エス(6:1)で溶出し、3.83gの目的物(P
−21)を無色油状物として得た。 【0062】NMR(CDCl3):1.28 (3H, t, J=7.3Hz),1.44
(9H, s), 1.6 〜2.2 (4H, m),3.3 〜3.55 (2H, m),4.1
9 (2H, q, J=7.3Hz),4.3 〜4.6 (1H, m),5.81 (1H, d.
d, J=15Hz),6.83 (1H, d.d, J=15.6Hz) 実施例22 3−(1−第3級ブトキシカルボニル−2−ピロリジニ
ル)−4−ニトロ酪酸エチルエステル(P−22)の合
成 上記エステル(P−21)3.83g、1,1,3,3−
テトラメチルグアニンジン3.28g、ニトロメタン20
ml を混合し、室温下24時間攪拌した。次にニトロメ
タン留去後、シリカゲル(75g)カラムクロマトに付
し、ベンゼン−酢エス(5:1)で溶出し、4.5gの化
合物(P−22)を無色油状物として得た。 実施例23 4−(1−第3級ブトキシカルボニル−2−ピロリジニ
ル)ピロリジン−2−オン(P−23)の合成 ニトロ体(P−22)3.30g、ラネ−ニッケル1.5m
l をエタノール50ml に加え、一昼夜接触還元した。
触媒を濾取し、濾液を減圧濃縮して得た残渣にベンゼン
50ml を加え、一昼夜還流した。次にベンゼンを減圧
留去し、残渣をシリカゲル(50g)カラムクロマトに
付し、クロロホルム−メタノール(95:5)にて溶出
し、2.13gの無色結晶として目的の閉環体(P−2
3)を得た。 【0063】融点 140〜143℃ NMR(CDCl3) : 1.36 (9H, s),1.5〜2.2 (4H, m),2.0〜2.
4 (1H, m),2.9〜3.6 (4H, m),3.70 〜3.96 (1H, m) 実施例24 (1) 4−アセチル−1−ベンジル−2−ピロリドン 1−ベンジル−4−カルボキシ−2−ピロリドン4.4g
に塩化チオニル10ml 、ジオキサン30ml を加え、
90〜100℃で30分加熱攪拌した後、溶媒及び過剰
の塩化チオニルを減圧留去すると酸クロリドの残渣が得
られる。 【0064】無水エーテル40ml にマグネシウムエト
キシド2.5g、マロン酸エチル3.5gを加え、1時間半
還流して得た溶液を氷冷下攪拌しつつ、上記酸クロリド
のエーテル溶液を滴下する。滴下後1時間還流し、氷冷
下、過剰の希硫酸を加え弱酸性とし、エーテル抽出し乾
燥する。溶媒留去後、残渣に酢酸10ml 、水45ml
、濃硫酸1ml を加え、5時間還流した後、溶媒を減
圧留去する。残渣をクロロホルムに溶解し、10%塩
酸、飽和炭酸水素ナトリウムで順次洗浄後乾燥し、溶媒
を留去すると、上記化合物3.3gが油状物として得られ
た。 【0065】 NMR(CDCl3)δppm : 2.2 (3H, s) 2.66 (2H, d, J=7.2Hz) 3.0 〜3.6 (3H, m) 4.32, 4.52 (各々1H,d, J=14Hz, AB-q) 7.29 (5H, s) (2) 1−ベンジル−4−(1−ヒドロキシイミノエチ
ル)−2−ピロリドン (1)で得た化合物3.3g及び塩酸ヒドロキシルアミン2.
5gにピリジン15ml を加え90℃で5時間加熱す
る。水を加え、塩酸酸性とした後、ジクロルメタンで抽
出する。ジクロルメタンを留去して得た残渣をシリカゲ
ル30gのカラムクロマトに付し、メタノール−クロロ
ホルム(1:20)で溶出し、上記化合物2.6gを粉末
として得た。 【0066】 NMR(CDCl3)δppm : 1.8 (3H, s) 2.62 (2H, d, J=7.2Hz) 2.9 〜3.6 (3H, m) 4.44 (2H, s) 7.28 (5H, s) 実施例25 (1) 3−(1−アミノエチル)−1−ベンジルピロリジ
ン 1−ベンジル−4−(1−ヒドロキシイミノエチル)−
2−ピロリドン650mgおよび水素化アルミニウムリチ
ウム500mgに脱水テトラヒドロフラン(THF)30
ml を加え20時間還流する。水素化アルミニウムリチ
ウムを分解した後、沈殿物を濾過し、THFで充分洗浄
し、洗浄液を濾液に加える。溶媒を減圧留去し、淡黄色
油状物として上記化合物587mgを得た。 【0067】 NMR(CDCl3)δppm : 0.1 〜1.1 (3H, 2組のdoublet 約1:1, J=7Hz) 3.55 (2H, s) 7.25 (5H, s) (2) 3−(1−三級ブトキシカルボニルアミノエチル)
−1−ベンジルピロリジン (1)で得た化合物580mgおよびBoc-ON730mgを脱水
THFに溶解し、室温で3時間攪拌する。原料消失後、
THFを留去し、酢酸エチルを加え、0.2N NaOHで2
回、飽和食塩水で1回洗浄後、芒硝乾燥する。溶媒留去
後、残渣をシリカゲル30gのカラムクロマトグラフィ
ーに付し、2%メタノール−クロロホルムで溶出すると
上記化合物の油状物634mgが得られた。 【0068】 NMR(CDCl3)δppm : 1.0 〜1.2 (3H, 2組のdoublet, J=7Hz) 1.45 (9H, s) 3.6 (2H, AB 型quartet) 7.3 (5H, s) (3) 3−(1−(メチルアミノ)エチル)−1−ベンジ
ルピロリジン (2)で得た化合物642mgおよび水素化アルミニウムリ
チウム250mgを脱水THF10ml に加え、2時間還
流する。冷後、水0.25ml 、15%NaOH水溶液0.25
ml 、水0.75ml を順次加えた後、不溶物を濾過し、
THF(10ml )の洗液を母液に加え、溶媒を留去す
る。無色油状物として上記化合物448mgを得た。 【0069】 NMR(CDCl3)δppm : 0.9 〜1.1 (2H, 2組のdoublet, J=7Hz) 2.35 (3H, s) 3.55 (2H, s) 7.20 (5H, s) (4) 3−(1−(メチルアミノ)エチル)−ピロリジン (3)で得た化合物448mgにエタノール20ml 、5%P
d−C(50%wet)500mgを加え、4.3気圧、40〜
50℃で還元する。7時間後、触媒を濾去し、濾液を減
圧留去して淡黄色油状物の上記化合物240mgを得た。 【0070】 NMR(CDCl3)δppm : 0.95〜1.15(2H, 2組のdoublet, J=7Hz) 2.39 (3H, s) (5) 3−(1−(第三級ブトキシカルボニルアミノ)エ
チル)ピロリジン (2)で得た化合物2.35g及び5%Pd−C(50%wet)
1.1gにエタノール30ml を加え、4.3気圧、約50
℃で4.5時間接触還元した。触媒を除去後エタノールを
留去し、無色粘性液体の上記化合物1.5gを得た。 【0071】 NMR(CDCl3)δppm : 1.42 (9H, s) 1.12, 1.15 (各々1.5H, d, J=7Hz) 実施例26 (12)4−(1−アミノプロピル)−1−ベンジルピロリ
ジン−2−オン 【0072】 【化29】 実施例24に準じマロン酸エチルに代え、メチルマロン
酸エチルを用いて得られたオキシム体(化合物11)3.
0gをメタノール20ml に溶かしラネーニッケル4m
l を加え室温で24時間還元を行った。触媒濾去後、溶
媒を留去すると淡黄色粘稠油として、アミン体(目的物
12)2.8g(100%)を得た。 【0073】 NMR(CDCl3)δppm : 0.91 (3H, t, J=7Hz) 1.1 〜1.5 (2H, m) 1.9 〜2.7 (4H, m) 2.9 〜3.4 (2H, m) 4.46 (2H, AB-q, J=16Hz) 7.28 (5H, s) (13)1−ベンジル−4−(1−tert−ブチルオキシカル
ボニルアミノプロピル)−ピロリジン−2−オン及びH
PLC分離(14−A;14−Bの生成) アミン体(12)3.0gをテトラヒドロフラン20ml
に溶かし、Boc-ON3.3gを加え、室温にて一夜攪拌を行
なった。溶媒留去後残渣に酢酸エチルを加え、10%ク
エン酸、0.5N苛性ソーダー溶液及び飽和食塩水で洗浄
後乾燥した。残渣として得られた粘稠油(13)を高速
液体クロマトグラフィー(HPLC)に付し、立体異性
体(14−A),(14−B)に分離した。分離条件 カラム:Nucleosil 50-5 (20φ×250mm) 溶媒:酢酸エチル−テトラヒドロフラン(9:1%) 流速:6.6ml /分 保持時間:化合物(14−A)34分、化合物(14−
B)37分異性体 (14−A)1.4g(33%) 融点 123〜4℃ 元素分析値: C19H28N2O3 計算値: C 68.65; H 8.49; N 8.43 分析値: C 68.88; H 8.51; N 8.37 異性体(14−B)1.4g(33%) 融点 114〜7℃ 元素分析値: C19H28N2O3 計算値: C 68.65; H 8.49; N 8.43 分析値: C 68.84; H 8.49; N 8.49 4−(1−アミノプロピル)−1−ベンジルピロリジン
−2−オン異性体(15−B) ボック体(14−B)1.3gにトリフルオロ酢酸5ml
、アニソール1ml を加え、室温で30分攪拌を行な
った。溶媒を減圧で留去後、残渣に水を加え、クロロホ
ルムで洗浄後、苛性ソーダー溶液でアルカリ性にしてク
ロロホルムで抽出し乾燥した。無色油状物としてアミン
体(異性体(15−B))を800mg(88%)を得
た。 【0074】 異性体(15−A)も同様にして93%の収率で得るこ
とができた。 【0075】3−(1−アミノプロピル)−1−ベンジ
ルピロリジン異性体(16−B) アミン体(15−B)800mgをテトラヒドロフラン3
0ml にとかし、水素化リチウムアルミニウムヒドリド
700mgを加え、4時間加熱還流を行なった。冷後反応
液に水0.7ml 、15%苛性ソーダ0.7ml 、水2.1m
l を順次加え、30分攪拌を続け、不溶物を濾去、濾液
を留去すると残渣に無色粘稠油として、ベンジルピロリ
ジン体(異性体(16−B))750mg(100%)を
得た。 異性体(16−A)も同様に100%の収率で得ること
ができた。 【0076】1−ベンジル−3−(1−tert−ブトキシ
カルボニルアミノプロピル)ピロリジン異性体(17−
B) アミン体(16−B)750mgをテトラヒドロフラン2
0ml にとかし、Boc-ON830mgを加えて室温で1時間
攪拌を行なった。溶媒留去後、残渣に酢酸エチルを加
え、0.2N苛性ソーダ、次いで水で洗い乾燥、溶媒留去
後、得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィーで
精製(SiO220g)し、ベンジル・酢酸エチル(1:1
v/v)で溶出されるフラクションより目的物(異性体
(17−B))を無色油状物として930mg(85%)
得た。 【0077】 異性体(17−A)も同様にして77%の収率で得るこ
とができた。 【0078】3−(1−tert−ブトキシカルボニルアミ
ノプロピル)ピロリジン異性体(18−B) ベンジルピロリジン体490mgをエタノール30ml に
とかし、50%wet の5%ハラジウム炭素1.0gを加
え、40°〜50°加温下、4気圧で8時間接触還元を
行なった。触媒濾去後、溶媒を留去すると一部結晶を含
む無色粘稠油を350mg(100%)得た。 【0079】 NMR(CDCl3)δppm :0.94 (t, J=7Hz) 1.44(s) 、1.6 〜2.2(m)、2.8 〜3.8(m)、4.5 〜4.8(m) 異性体(18−A)も同様に100%の収率で得ること
ができた。 参考例1 7−〔3−(1−第3級ブトキシカルボニルアミノエチ
ル)−1−ピロリジニル〕−1−シクロプロピル−6,
8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリ
ン−3−カルボン酸(異性体A:1−A−1)を次のよ
うに合成した。 【0080】 (M−1)+(P−3A)→(1−A−1) 1−シクロプロピルトリフルオロカルボン酸(M−1)
530mg、3−(1−第3級ブトキシカルボニルアミノ
エチル)ピロリジンの異性体(P−3A)390mg及び
トリエチルアミン190mgをアセトニトリル25mgに加
え1時間還流した。溶媒留去後、残渣に水を加え不溶物
を濾取し、アセトニトリル、エーテルで順次洗浄し乾燥
して目的化合物(1−A−1)548mgを得た。 【0081】融点 195〜198℃ IR : 1725, 1620 元素分析値 C24H29F2N3O5として 計算値: C 60.37; H 6.12; N 8.80 分析値: C 60.10; H 6.06; N 8.76 7−〔3−(1−アミノエチル)−1−ピロリジニル〕
−1−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−
ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸(異性
体A:1−A−2) 【0082】 【化30】 参考例1−1で得たカルボン酸(1−A−1)520mg
にトリフルオロ酢酸12ml 、アニソール4.5ml を加
え、室温で30分攪拌した。次に溶媒を留去し、残渣に
水を加えエーテルで洗浄後、水層を飽和炭酸水素ナトリ
ウム溶液で pH8.5とし次いで濃塩酸で pH7.0〜7.2
に中和した。水層をクロロホルムで充分抽出、乾燥後、
クロロホルムを留去し、得られた固体を濃アンモニア水
−エタノールから再結晶して目的のカルボン酸(1−A
−2)300mgを得た。 【0083】融点 193〜200℃ IR : 1615 、1580(肩)、1460 元素分析値 C19H21F2N3O3・5/4H2Oとして 計算値: C 57.06; H 5.92; N 10.51 分析値: C 57.35; H 5.81; N 10.42 参考例2 7−〔3−(1−第3級ブトキシカルボニルアミノエチ
ル)−1−ピロリジニル〕−1−シクロプロピル−6,
8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリ
ン−3−カルボン酸(異性体B:1−B−1)を次のよ
うに合成した。 【0084】1−シクロプロピルトリフルオロカルボン
酸(P−1)500mg、3−(1−第3級ブトキシカル
ボニルアミノエチル)ピロリジンの異性体(P−3B)
350mg及びトリエチルアミン180mgをアセトニトリ
ル20ml に加え、1時間還流した。溶媒留去後、残渣
に水を加え不溶物を濾取、アセトニトリル、エーテルで
順次洗浄し、乾燥して上記化合物(1−B−1)428
mgを得た。 【0085】融点 201〜204℃ IR : 1720、1620 元素分析値 C24H29F2N3O5・1/4 H2O として 計算値: C 59.80; H 6.17; N 8.72 分析値: C 59.82; H 5.81; N 8.41 7−〔3−(1−アミノエチル)−1−ピロリジニル〕
−1−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−
ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸(異性
体B:1−B−2) 参考例2−1で得たカルボン酸(1−B−1)410mg
にトリフルオロ酢酸10ml 、アニソール1ml を加
え、室温で30分攪拌した。溶媒留去後、残渣に水を加
えエーテルで洗浄後、水層を飽和炭酸水素ナトリウム溶
液でpH8.5とし、次いで濃塩酸でpH7.0〜7.2に中和
し、クロロホルムで抽出した。茫硝乾燥後、クロロホル
ムを留去し、残渣の固体を濃アンモニア−エタノールか
ら再結晶して目的物(1−B−2)251mgを得た。 【0086】融点 213〜215℃ IR : 1615、1580、1460 元素分析値 C19H21F2N3O3・1/4 H2O として 計算値: C 59.76; H 5.67; N 11.00 分析値: C 59.79; H 5.90; N 11.02 参考例3 7−〔3−(1−アミノエチル)−1−ピロリジニル〕
−1−エチル −6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒド
ロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸(異性体A:
2−A) 【0087】 【化31】 参考例4の異性体(2−B)と同様の方法で異性体(2
−A)を合成した。 融点 212〜215℃ 元素分析値 C18H21F2N3O3・1/4 H2O として 計算値: C 58.45; H 5.86; N 11.36 分析値: C 58.40; H 5.71; N 11.41 参考例4 7−〔3−(1−アミノエチル)−1−ピロリジニル〕
−1−エチル −6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒド
ロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸(異性体B:
2−B) 1−エチルトリフルオロカルボン酸(M−2)160m
g、3−(1−第3級ブトキシカルボニルアミエアチ
ル)ピロリジン(P−3B)166mg及びトリエチルア
ミン150mgをアセトニトリル10ml 中に加え、浴温
100〜110℃で3時間加熱攪拌した。冷後溶媒を減
圧留去し、残渣に水を加えて濾取、エタノール、エーテ
ルで順次洗浄後乾燥した。この固体にアニソール0.5m
l 、トリフルオロ酢酸5ml を加え室温で約30分攪拌
した後、溶媒で減圧留去し、残渣に水を加え、クロロホ
ルムで2回洗浄した。水層を飽和炭酸水素ナトリウムで
アルカリ性とした後、濃塩酸で中和し、クロロホルムで
3回抽出し、茫硝乾燥後、溶媒を減圧留去し得られた残
渣を濃アンモニア−エタノールより再結晶して、目的化
合物(2−B)105mgの微結晶を得た。 【0088】融点 212〜217℃(分解) 元素分析値 C18H21F2N3O3・3/4 H2O として 計算値: C 57.06; H 5.99; N 11.09 分析値: C 57.38; H 6.06; N 11.05 参考例5 7−〔3−(1−アミノエチル)−1−ピロリジニル〕
−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒド
ロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン
酸 ナフチリジンカルボン酸(M−3)200mg、3−(1
−第三級ブトキシカルボニルアミノエチル)ピロリジン
150mgをジメチルスルホキシド5ml に加え、80℃
で30分反応させた。次に溶媒を減圧留去し、残渣をシ
リカゲル10gのカラムクロマトに付し、クロロホルム
−メタノール−水(15:3:1)の下層で展開し、得
られたBoc体にアニソール100mg、トリフルオロ酢
酸3mlを加え室温で30分攪拌した。トリフルオロ酢
酸を留去し、残渣に水を加えて溶解し、ヘキサンで2回
分配した。水層を炭酸水素ナトリウムでアルカリ性とし
た後、塩酸を加えpH7.4とし、クロロホルムで3回抽出
し、茫硝乾燥後クロロホルムを留去した。得られた残渣
をエタノールより再結晶し、目的化合物90mgを得た。 【0089】融点 226〜228℃ 元素分析値 C18H21FN4O3 ・5/4 H2O として 計算値: C 56.33; H 5.76; N 14.83 分析値: C 56.46; H 6.19; N 14.63 参考例6 1−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジ
ヒドロ−7−〔3−(1−メチルアミノエチル)−1−
ピロリジニル〕−4−オキソキノリン−3−カルボン酸
(異性体A:3−A) 【0090】 【化32】参考例7の異性体(3−B)と同様の方法で合成した。 融点 193〜197℃ 元素分析値 C20H23F2N3O3・1/4 H2O として 計算値: C 60.67; H 5.98; N 10.61 分析値: C 60.83; H 5.78; N 10.61 参考例7 1−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジ
ヒドロ−7−〔3−(1−メチルアミノエチル)−1−
ピロリジニル〕−4−オキソキノリン−3−カルボン酸
(異性体B:3−B) 1−シクロプロピルトリフルオロカルボン酸(M−1)
200mgをジメチルスルホキシド3ml に加え外温11
0°〜120℃に加熱後、3−(1−メチルアミノ)エ
チルピロリジン(P−4B)200mgを加え、さらに2
時間反応する。溶媒を減圧留去し、残渣を、少量の水、
エタノール、エーテルで順次洗浄後、濃アンモニア水−
エタノールより再結晶して目的化合物(3−B)90mg
を得た。 【0091】融点 220〜230℃(分解) 元素分析値 C20H23F2N3O3・1/2 H2O として 計算値: C 59.99; H 6.04; N 10.49 分析値: C 59.74; H 5.79; N 10.45 参考例8 1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ
−7−〔3−(1−メチルアミノエチル)−1−ピロリ
ジニル〕−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カ
ルボン酸 原料のナフチリジンカルボン酸(M−3)150mg、3
−(1−メチルアミノエチル)ピロリジン200mgをジ
メチルスルホキシド5ml に加え、80℃で30分加熱
した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル10gのカ
ラムクロマトに付し、クロロホルム−メタノール−水
(7:3:1)の下層で溶出し、エタノール−エーテル
より再結晶し、目的物85mgを得た。 【0092】融点 199〜202℃(分解) 元素分析値 C19H23FN4O3 ・7/4 H2O として 計算値: C 56.01; H 5.88; N 13.91 分析値: C 56.22; H 6.58; N 13.91参考例9 7−〔3−(1−アミノプロピル)−1−ピロリジニ
ル〕−1−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,
4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸 粗3−(1−第三級ブトキシカルボニルアミノプロピ
ル)ピロリジン(P−5)の過剰量とトリフルオロカル
ボン酸(M−1)100mgをジメチルスルホキシド5m
l に加え浴温110〜120℃で30分加熱攪拌した。
溶媒を減圧留去し、エーテルを加えて攪拌、デカントし
て得られた沈殿にトリフルオロ酢酸2ml、アニソール
1ml を加え室温で30分攪拌し、溶媒を減圧留去し
た。得られた残渣をシリカゲル5gのカラムクロマトグ
ラフィーに付し、クロロホルム−メタノール−水(7:
3:1)の下層で溶出し、溶出物を集めエタノール−濃
アンモニア水より再結晶して目的物の淡黄色結晶37mg
を得た。 【0093】融点 177〜179℃ 元素分析値 C20H23N3F2O3・1/4 H2O として 計算値: C 60.67; H 5.98; N 10.61 分析値: C 60.33; H 5.70; N 10.68 参考例10 7−〔3−(1−アミノプロピル)−1−ピロリジニ
ル〕−1−エチル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒ
ドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸 【0094】 【化33】 参考例9と同様な操作によりトリフルオロカルボン酸
(M−2)100mgより目的の化合物54mgの淡黄色微
針晶を得た。 融点 200〜202℃ 元素分析値 C19H23N3F2O3として 計算値: C 60.15; H 6.11; N 11.08 分析値: C 60.02; H 6.10; N 11.06 参考例11 7−〔3−(1−アミノ−1−メチル)エチル−1−ピ
ロリジニル〕−1−シクロプロピル−6,8−ジフルオ
ロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カル
ボン酸 【0095】 【化34】トリフルオロカルボン酸(M−1)100mg(0.35mm
ol)及び2倍モル以上のアミン(P−11)を含む水溶
液4.5ml をジメチルスルホキシド10ml に加え、浴
温150℃で40分加熱攪拌した。冷却後、析出した結
晶を濾取し、水、エタノール、エーテルで順次洗浄し、
活性炭処理してエタノールより再結晶して目的化合物5
0mgを結晶性粉末として得た。 【0096】融点 227〜230℃ 元素分析値 C20H23F2N3O3・1/2 H2O として 計算値: C 59.99; H 6.04; N 10.50 分析値: C 60.02; H 5.98; N 10.47 参考例12 7−〔3−(1−アミノ−1−メチル)エチル−1−ピ
ロリジニル〕−1−エチル−6,8−ジフルオロ−1,
4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸 【0097】 【化35】 1−エチル−トリフルオロカルボン酸(M−2)173
mgを用い、参考例11と同様の操作で目的のカルボン酸
187mgを得た。 融点 235〜240℃ 元素分析値 C19H23F2N3O3・ H2Oとして 計算値: C 57.42; H 6.34; N 10.57 分析値: C 57.38; H 6.07; N 10.47 参考例13 7−〔3−(1−アミノ−1−メチル)エチル−1−ピ
ロリジニル〕−1−シクロプロピル−6−ジフルオロ−
1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン
−3−カルボン酸 【0098】 【化36】ナフチリジンカルボン酸(M−3)70mgを用い参考例
11と同様な操作により目的のカルボン酸42mgを得
た。 融点 264〜267℃ 元素分析値 C19H23FN4O3 として 計算値: C 60.95; H 6.19; N 14.97 分析値: C 60.75; H 6.14; N 15.00 参考例14 1−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジ
ヒドロ−7−〔3−(1−メチル−1−メチルアミノ)
エチル−1−ピロリジニル〕−4−オキソキノリン−3
−カルボン酸 トリフルオロキノリンカルボン酸(M−1)90mgと3
−(1−メチル−1−メチルアミノ)エチルピロリジン
(P−10−1)60mgを、ジメチルスルホキシド5m
l 中に加え、浴温で、70℃で30分反応させた。次に
溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル10gのカラムク
ロマトに付し、クロロホルム−メタノール−水(7:
3:1)の下層で展開し、溶出物をエタノールより再結
晶し、目的物55mgを得た。 【0099】融点 216〜218℃(分解) 元素分析値 C21H25F2N3O3・1/2 H2O として 計算値: C 60.86; H 6.32; N 10.14 分析値: C 60.65; H 5.99; N 10.07 参考例15 7−〔3−(1−アミノシクロプルピル)−1−ピロリ
ジニル〕−1−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−
1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン
酸 【0100】 【化37】 原料のカルボン酸(M−1)130mg(0.46mmol) 、
3−(1−アミノシクロプロピル)ピロリジン(P−1
8)を2倍モル以上含む水溶液9ml をジメチルスルホ
キシド20ml に加え、浴温130〜150℃で30分
攪拌した。原料消失を確認後、溶媒を減圧留去、残渣を
シリカゲル(20g)のカラムクロマトに付し、クロロ
ホルム−水−メタノール(8−3−1)の下層で展開
し、溶出物をメタノール−クロロホルム−エーテルで再
結晶し、目的物52mgを得た。 【0101】融点 227〜230℃ 元素分析値 C20H21F2N3O3・3/2 H2O として 計算値: C 57.68; H 5.81; N 10.09 分析値: C 57.31; H 5.66; N 10.39 参考例16 7−〔3−(1−アミノシクロプルピル)−1−ピロリ
ジニル〕−1−エチル−6,8−ジフルオロ−1,4−
ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸 【0102】 【化38】 1−エチル−トリフルオロカルボン酸(M−2)88mg
を用い参考例15と同様な操作により目的とするカルボ
ン酸30mgを得た。 融点 186〜197℃ 元素分析値 C19H21N3F2O3・ H2Oとして 計算値: C 57.71; H 5.86; N 10.63 分析値: C 57.90; H 5.81; N 10.49 参考例17 1−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジ
ヒドロ−7−〔3−((2S)−ピロリジニル)−1−
ピロリジニル〕−4−オキソキノリン−3−カルボン酸 Boc体(P−23)508mg(2.0mmol) 、トリフルオ
ロ酢酸(TFA)10ml 、アニソール1ml を混合
し、氷冷下1時間攪拌した。TFAを減圧留去後、残渣
にエーテルを加えてデカントし、得られた沈殿(P−2
4−1)にテトラヒドロフラン20ml を加え、さらに
氷冷下で水素化アルミニウムリチウム500mgを加えた
後、2時間加熱還流した。氷冷下、水2ml を滴下し、
不溶物を濾去、濾液を濃縮乾固し、無色油状物(P−2
4−2)を得た。この粗(P−24−2)にジメチルス
ルホキシド1ml 及び6,7,8−トリフルオロカルボ
ン酸100mgを加え、120℃で10分間加熱攪拌し
た。溶媒を減圧留去し、残渣にエタノールを加え、析出
する黄色結晶50mgを濾取し、エタノール、アンモニア
水に溶媒し、活性炭処理した後再結晶し無色結晶として
目的物18mgを得た。 【0103】融点 284〜287℃ 元素分析値 C21H23N3O2F2・1/2 H2O として 計算値: C 61.16; H 5.87; N 10.19 分析値: C 61.37; H 5.63; N 10.17 参考例18 7−〔3−(1−アミノエチル)−1−ピロリジニル〕
−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒド
ロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン
酸 (異性体A) 【0104】 【化39】ナフチリジンカルボン酸(M−3)400mg、アミン
(P−3A)420mgを用い参考例1と同様に反応し、
目的化合物(P−25)180mgを得た。 融点 225〜226℃ 元素分析値 C18H21FN4O3 ・3/2 H2O として 計算値: C 55.81; H 6.24; N 14.46 分析値: C 56.05; H 6.26; N 14.15 参考例19 参考例18の異性体Aと同様にして、目的化合物である
異性体B(P−26)を得た。 【0105】融点 252〜255℃ 元素分析値 C18H21FN4O3 ・3/4 H2O として 計算値: C 57.82; H 6.07; N 14.98 分析値: C 57.93; H 6.32; N 14.67 参考例20 1−エチル−6,8−ジフルオロ−7−〔3−(1−ア
ミノプロピル)−1−ピロリジニル〕−1,4−ジヒド
ロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸異性体(P−
27) 【0106】 【化40】 1−エチル−6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジヒ
ドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸(M−2)
200mgをアセトニトリル20ml 、トリエチルアミン
160mgの混合液に懸濁し、ピロリジン体(18−B)
190mgを加え、3時間還流を行なった。溶媒留去後、
残渣に水を加え、不溶物を濾取、水、アセトニトリル及
びエーテルで洗浄して乾燥した。得られた無色結晶をト
リフルオロ酢酸5ml 、アニソール0.5ml の混合液中
に加え、室温で30分攪拌を行なった。溶媒留去後、水
を加え、クロロホルムで洗浄後、水層を1N苛性ソーダ
ーで pH10〜11にし、次いで、10%クエン酸で p
H7.05にしてクロロホルムで3回抽出を行なった。乾
燥後クロロホルムを約3ml 位まで濃縮後エーテルを加
えると無色結晶として上記カルボン酸を127mg(45
%)得た。 【0107】融点 211〜215℃ 元素分析値 C19H23F2N3O3・1/2 H2O として 計算値: C 58.75; H 6.23; N 10.82 分析値: C 58.37; H 5.87; N 10.68 参考例21 1−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−7−〔3−
(1−アミノプロピル)−1−ピロリジニル〕−1,4
−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸異性
体(P−28) 【0108】 【化41】 1−シクロプロピル−6,7,8−トリフルオロ−1,
4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸
(M−1)250mgをアセトニトリル20ml 、トリエ
チルアミン150mgの混合液に懸濁し、ピロリジン体
(18−B)250mgを加え3時間還流を行なった。溶
媒留去後、残渣に水を加え、不溶物を濾取、水、アセト
ニトリル、及びエーテルで洗浄後乾燥した。得られた無
色結晶をトリフルオロ酢酸5ml 、アニソール0.5ml
の溶液中に加え、室温で30分攪拌を行なった。溶媒留
去後、水を加え、クロロホルムで洗浄後、水層を1N苛
性ソーダーで pH10〜11にし、次いで10%クエン
酸で pH7.06にし、クロロホルムで3回抽出を行なっ
た。乾燥後クロロホルムを約3ml 位に濃縮後エーテル
を加えると無色結晶として上記カルボン酸を160mg
(46%)を得た。 【0109】融点 205〜208℃ 元素分析値 C20H23F2N3O3・1/4 H2O として 計算値: C 60.67; H 5.98; N 10.61 分析値: C 60.34; H 5.75; N 10.58 参考例22 異性体(P−29)も参考例19と同様にして得ること
ができた。 【0110】融点 166〜168℃ 元素分析値 C20H23F2N3O3・3/2 H2O として 計算値: C 57.41; H 6.26; N 10.04 分析値: C 57.56; H 6.06; N 10.10 最小発育阻止濃度 次に式〔I〕の化合物の抗菌活性を日本化学療法学会指
定の標準法に準じて測定し、最小発育阻止濃度(MI
C)(μg/ml )を求めた。結果を纏めて下表に示
す。尚、比較化合物として次のものを用いた。 (A):特開昭60−214773号の実施例44の化
合物;1−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−(3
−エチルアミノメチル−1−ピロリジニル)−1,4−
ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸 (B):特開昭60−214773号の実施例46の化
合物;1−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−(3
−メチルアミノメチル−1−ピロリジニル)−1,4−
ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸 (C):特開昭59−67279号の実施例11の化合
物で1−エチル−7−〔3−(エチルアミノ)メチル〕
−1−ピロリジニル〕−6,8−ジフルオロ−1,4−
ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−キノリンカルボン
酸 【0111】 【表1】 表 1 ─────────────────────────────────── 参考例1 参考例2 A B C の化合物 の化合物 (1-A-2) (1-B-2) ─────────────────────────────────── E. コリ,NIHJ ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 Sh.フレキシネリ 2a5503 ≦0.05 0.10 ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 Pr.フ゛ルカ゛リス 、3167 0.10 ≦0.05 0.20 0.10 ≦0.05 Pr.ミラヒ゛リス 、IF03849 ≦0.05 ≦0.05 0.39 0.10 ≦0.05 Ser. マルセッセンス 、13001 0.10 ≦0.05 0.20 0.20 ≦0.05 Ps.エルキ゛ノーサ゛ 、2063 0.39 0.20 0.78 0.78 0.20 Ps.エルキ゛ノーサ゛ 、2128 0.20 0.20 0.39 0.20 ≦0.05 Ps.セハ゜シア、IID1340 0.78 1.56 1.56 0.78 0.39 Ps.マルトフィリア 、IID1275 0.39 0.20 0.78 0.20 0.10 S. アウレウス 、209P ≦0.05 ≦0.05 0.10 0.10 ≦0.05 S. エヒ゜テ゛ルミテ゛ス 、56500 ≦0.05 ≦0.05 0.39 0.10 ≦0.05 Str. ヒ゜オケ゛ネス 、G-36 0.10 0.10 0.78 0.10 ≦0.05 Str. フェカリース、ATCC19433 0.10 0.10 0.39 0.10 ≦0.05 ────────────────────────────────── 【0112】 【表2】 表 1(続き) ─────────────────────────────────── 参考例3 参考例4 参考例5 参考例6 参考例7 の化合物 の化合物 の化合物 の化合物 の化合物 ─────────────────────────────────── E. コリ,NIHJ ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 Sh.フレキシネリ 2a5503 ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 Pr.フ゛ルカ゛リス 、3167 0.20 ≦0.05 ≦0.05 0.10 ≦0.05 Pr.ミラヒ゛リス 、IF03849 0.20 0.20 0.39 0.20 ≦0.05 Ser. マルセッセンス 、13001 0.20 0.10 0.20 0.20 0.10 Ps.エルキ゛ノーサ゛ 、2063 0.39 0.20 0.78 0.39 0.20 Ps.エルキ゛ノーサ゛ 、2128 0.20 0.10 0.20 0.20 0.10 Ps.セハ゜シア、IID1340 1.56 0.78 1.56 0.78 0.78 Ps.マルトフィリア 、IID1275 0.78 0.39 0.39 0.20 0.20 S. アウレウス 、209P ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 0.05 ≦0.05 S. エヒ゜テ゛ルミテ゛ス 、56500 0.20 ≦0.05 ≦0.05 0.10 ≦0.05 Str. ヒ゜オケ゛ネス 、G-36 0.39 ≦0.05 0.39 0.20 ≦0.05 Str. フェカリース、ATCC19433 0.39 ≦0.05 0.20 0.20 ≦0.05 ────────────────────────────────── 【0113】 【表3】 表 1(続き) ─────────────────────────────────── 参考例8 参考例9 参考例10 参考例11 参考例12 の化合物 の化合物 の化合物 の化合物 の化合物 ─────────────────────────────────── E. コリ,NIHJ ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 Sh.フレキシネリ 2a5503 ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 Pr.フ゛ルカ゛リス 、3167 0.10 ≦0.05 0.10 ≦0.05 0.20 Pr.ミラヒ゛リス 、IF03849 0.39 0.10 0.20 0.10 0.39 Ser. マルセッセンス 、13001 0.39 ≦0.05 0.20 0.10 0.39 Ps.エルキ゛ノーサ゛ 、2063 1.56 0.78 1.56 0.78 1.56 Ps.エルキ゛ノーサ゛ 、2128 0.39 0.20 0.39 0.20 0.39 Ps.セハ゜シア、IID1340 1.56 0.39 1.56 0.78 1.56 Ps.マルトフィリア 、IID1275 0.78 0.10 0.39 0.10 0.39 S. アウレウス 、209P 0.10 ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 S. エヒ゜テ゛ルミテ゛ス 、56500 0.20 ≦0.05 0.10 ≦0.05 0.10 Str. ヒ゜オケ゛ネス 、G-36 0.78 ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 0.10 Str. フェカリース、ATCC19433 0.39 0.10 ≦0.05 ≦0.05 0.10 ────────────────────────────────── 【0114】 【表4】 表 1(続き) ─────────────────────────────────── 参考例13 参考例14 参考例15 参考例16 参考例17 の化合物 の化合物 の化合物 の化合物 の化合物 ─────────────────────────────────── E. コリ,NIHJ ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 Sh.フレキシネリ 2a5503 ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 Pr.フ゛ルカ゛リス 、3167 0.10 0.20 0.10 0.20 0.10 Pr.ミラヒ゛リス 、IF03849 0.39 0.20 0.20 0.39 0.20 Ser. マルセッセンス 、13001 0.20 0.39 0.20 0.39 0.10 Ps.エルキ゛ノーサ゛ 、2063 0.39 3.13 0.39 1.56 0.39 Ps.エルキ゛ノーサ゛ 、2128 0.20 0.39 0.20 0.39 0.20 Ps.セハ゜シア、IID1340 0.78 1.56 0.39 0.78 0.78 Ps.マルトフィリア 、IID1275 0.20 0.39 0.20 0.39 0.39 S. アウレウス 、209P ≦0.05 0.20 ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 S. エヒ゜テ゛ルミテ゛ス 、56500 ≦0.05 0.20 ≦0.05 0.20 0.10 Str. ヒ゜オケ゛ネス 、G-36 0.10 0.10 ≦0.05 0.20 0.10 Str. フェカリース、ATCC19433 0.20 0.10 0.20 0.39 0.10 ────────────────────────────────── 【0115】 【表5】 表 1(続き) ─────────────────────────────────── 参考例18 参考例19 参考例20 参考例21 参考例22 の化合物 の化合物 の化合物 の化合物 の化合物 ─────────────────────────────────── E. コリ,NIHJ ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 Sh.フレキシネリ 2a5503 ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 Pr.フ゛ルカ゛リス 、3167 0.10 ≦0.05 ≦0.10 ≦0.05 ≦0.10 Pr.ミラヒ゛リス 、IF03849 0.20 0.10 0.10 0.10 0.10 Ser. マルセッセンス 、13001 0.20 ≦0.05 0.10 ≦0.05 0.10 Ps.エルキ゛ノーサ゛ 、2063 0.39 0.20 0.39 0.20 0.39 Ps.エルキ゛ノーサ゛ 、2128 0.20 ≦0.05 0.20 0.10 0.20 Ps.セハ゜シア、IID1340 0.39 0.39 0.39 0.20 0.20 Ps.マルトフィリア 、IID1275 0.20 0.20 0.20 ≦0.05 0.20 S. アウレウス 、209P ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 S. エヒ゜テ゛ルミテ゛ス 、56500 ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 ≦0.05 Str. ヒ゜オケ゛ネス 、G-36 0.39 0.20 ≦0.05 ≦0.05 0.20 Str. フェカリース、ATCC19433 0.20 0.10 ≦0.05 ≦0.05 0.20 ──────────────────────────────────水に対する溶解度及び急性毒性 式〔I〕の化合物及び比較化合物について、水に対する
溶解度とマウスの急性毒性とを測定した。結果をまとめ
て次に示すが、溶解度は次の方法により測定した。 (i) 標準液の作り方 測定試料約400μgを精密に秤量し(aμgとす
る)、0.1N NaOH を加えて全量を50ml とした。こ
の溶液の一定量を採り、UVを測定し、その時の吸光度
をA1 とした。 (ii)測定試料の作り方 測定試料(微粉末にしたもの)に完全に試料が溶解しな
い懸濁液となる様な量の蒸留水を加え、30分間室温
(23〜6℃)で激しく攪拌を行った。次に、水に不溶
の試料を濾別し、濾液(試料の飽和水溶液)3ml を採
り、そこに0.2NNaOHを3ml を加えて全量を6ml と
した(2倍希釈液)。更にこの溶液1mlを採り、0.1
N NaOH で全量を25ml とした(50倍希釈液)。
尚、UVの吸光度の大小に応じて希釈度を適宜変えた。
次に、この溶液を一定量採りUVを測定し、その時の吸
光度をA2 とした。希釈度をNとすると溶解度(S)は
次式で示される。 【0116】 S=a・A2 /50・A1 ×N(μg/ml ・H2O ) 【0117】 【表6】 表 2 ─────────────────────────────────── 式〔I〕の化合物 対照化合物 ──────────────────────────── 参考例7 参考例11 参考例13 化合物 化合物 化合物 の化合物 の化合物 の化合物 A B C ─────────────────────────────────── 水に対する 溶解度 710 200 2000 40 80 400 (μg/ml) マウス急性 1/5 0/5 1/5 3/5 2/5 0/5 毒性* ─────────────────────────────────── * 200mg/kg; i.v. (死亡数/総数) 上記の結果から、式〔I〕の抗菌剤は水に対する溶解性
が高く、毒性も低いことがわかる。 【0118】又、式〔I〕の3−(2−アミノエチル)
ピロリジン誘導体はN−シクロプロピル体(参考例2、
異性体B)のみならず対応するN1 −エチル体(参考例
4)もグラム陽陰性菌にわたり極めて強い抗菌活性を示
すことから、その同族体(例えば参考例9、10の異性
体B)も、当然高い抗菌活性を示すことが予想され、医
薬品としての有用性が期待できる。経口吸収性 ラット(1群5匹)を用い、式〔I〕の化合物を経口投
与(20mg/kg)し、吸収性及び排出性を調べた。結果
をまとめて下表に示すが、表中のCMAX 、T1/ 2 及びA
UC0-6Hは次の意である。 【0119】CMAX …血中最大濃度であり、投与後15
分、30分、1時間、2時間、3時間、4時間、6時間
目にラットの血中の投与化合物の濃度を測定し、その時
の最大濃度値を示す。 T1/2 …薬物が血中から一次反応に従って消失すると
き、最初の血中濃度が1/2になる時間 AUC…血中濃度と時間との関数とする曲線において、
0〜6時間までの積分値を台形法則に基づいて計算し
た。 ──────────────────────────────────── CMAX T1/2 AUC0-6H (μg/ml,1H) (min) (μg・h/ml ) ──────────────────────────────────── 参考例7 2.21 120.6 6.31 式 の化合物 I の 参考例11 2.10 135.9 6.43 化 の化合物 合 物 参考例13 2.14 144.6 7.95 の化合物 ──────────────────────────────────── 比較化合物B 1.37 93.0 3.61 ──────────────────────────────────── 上記の結果から、式〔I〕の化合物は、比較化合物に比
べて吸収性がすぐれていることがわかる。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所
C07D 471/04 114 C07D 471/04 114A
(C07D 401/04
207:09
215:56)
Claims (1)
- (57)【特許請求の範囲】 1.一般式: 【化1】 (式中、R1 、R2 及びR3 は水素又は低級アルキル基
であり、R2 とR3 は同一でも異なっていてもよいが、
R2 及びR3 が同時に水素であることはない。又、R1
はR2 およびR3 のいずれか一方と共同して-(CH2)n -
で表わされるメチレン鎖(nは2〜4)を形成してもよ
く、R2 とR3 で-(CH2)m - で表わされるメチレン鎖
(mは2〜5)を形成してもよい)で示されるピロリジ
ン誘導体およびその塩。
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