DK170641B1 - Pyrrolidinyl-oxoquinolincarboxylsyrederivater, fremgangsmåde til fremstilling af samme samt antimikrobielt middel indeholdende derivaterne - Google Patents
Pyrrolidinyl-oxoquinolincarboxylsyrederivater, fremgangsmåde til fremstilling af samme samt antimikrobielt middel indeholdende derivaterne Download PDFInfo
- Publication number
- DK170641B1 DK170641B1 DK304686A DK304686A DK170641B1 DK 170641 B1 DK170641 B1 DK 170641B1 DK 304686 A DK304686 A DK 304686A DK 304686 A DK304686 A DK 304686A DK 170641 B1 DK170641 B1 DK 170641B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- pyrrolidinyl
- carboxylic acid
- compound
- ethyl
- oxoquinoline
- Prior art date
Links
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 title claims description 12
- ZPWZZOBXRRVAEQ-UHFFFAOYSA-N N1(CCCC1)C=1C(C(N=C2C=CC=CC12)C(=O)O)=O Chemical class N1(CCCC1)C=1C(C(N=C2C=CC=CC12)C(=O)O)=O ZPWZZOBXRRVAEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 12
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 10
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 139
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 62
- -1 Pyrrolidinyl-oxoquinol Chemical compound 0.000 claims description 59
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 7
- LLAPDLPYIYKTGQ-UHFFFAOYSA-N 1-aminoethyl Chemical group C[CH]N LLAPDLPYIYKTGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HCSWKDCLWUQXLR-UHFFFAOYSA-N 7-[3-(1-aminopropyl)pyrrolidin-1-yl]-1-ethyl-6,8-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(N)CC)CCN1C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(CC)C2=C1F HCSWKDCLWUQXLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- FKCMADOPPWWGNZ-YUMQZZPRSA-N [(2r)-1-[(2s)-2-amino-3-methylbutanoyl]pyrrolidin-2-yl]boronic acid Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1B(O)O FKCMADOPPWWGNZ-YUMQZZPRSA-N 0.000 claims description 3
- YUZMZVISUCZLCW-UHFFFAOYSA-N 7-[3-(1-aminopropyl)pyrrolidin-1-yl]-1-cyclopropyl-6,8-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(N)CC)CCN1C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(C3CC3)C2=C1F YUZMZVISUCZLCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 abstract description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 10
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 abstract description 2
- 125000006414 CCl Chemical group ClC* 0.000 abstract 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 abstract 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 abstract 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 abstract 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 61
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 60
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 51
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 43
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 32
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 28
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 27
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 27
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 27
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 25
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-DYCDLGHISA-M Sodium hydroxide-d Chemical compound [Na+].[2H][O-] HEMHJVSKTPXQMS-DYCDLGHISA-M 0.000 description 19
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 19
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 17
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 16
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 16
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 16
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 13
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 13
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 12
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 9
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 9
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 9
- RRCDOVBQOMYGGJ-UHFFFAOYSA-N 1-(methoxymethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(COC)=CC=CC2=C1 RRCDOVBQOMYGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 8
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 8
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- JWOLLWQJKQOEOL-UHFFFAOYSA-N OOOOOOOOOOOOO Chemical compound OOOOOOOOOOOOO JWOLLWQJKQOEOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- KBPBVSCWFBVRJP-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]ethyl]pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C1C(C(NC(=O)OC(C)(C)C)C)CCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 KBPBVSCWFBVRJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 6
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 6
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 5
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 5
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 5
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- HJUZGKGDCUOVML-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(1-pyrrolidin-3-ylethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C)C1CCNC1 HJUZGKGDCUOVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QNJLAHFVMVHBFC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(1-pyrrolidin-3-ylpropyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(CC)C1CCNC1 QNJLAHFVMVHBFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SUFKNMKUIYHURJ-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC[N+]([O-])=O SUFKNMKUIYHURJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 4
- GBVBYEVLALCXBL-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-pyrrolidin-3-ylethanamine Chemical compound CNC(C)C1CCNC1 GBVBYEVLALCXBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 4
- KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylguanidine Chemical compound CN(C)C(=N)N(C)C KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LVDQCHMWCCBEMR-UHFFFAOYSA-N 1-pyrrolidin-3-ylcyclopropan-1-amine Chemical compound C1CNCC1C1(N)CC1 LVDQCHMWCCBEMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SWCWSZMPKYNSDD-UHFFFAOYSA-N 4-(1-aminocyclopropyl)pyrrolidin-2-one;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C1NC(=O)CC1C1(N)CC1 SWCWSZMPKYNSDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 3
- ZVKQBKASYLIIEA-UHFFFAOYSA-N n-(2-methyl-1-oxopropan-2-yl)benzamide Chemical compound O=CC(C)(C)NC(=O)C1=CC=CC=C1 ZVKQBKASYLIIEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- HYRPYQDZZUKMLP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(5-oxopyrrolidin-3-yl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCC1C1CC(=O)NC1 HYRPYQDZZUKMLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QQWYQAQQADNEIC-RVDMUPIBSA-N tert-butyl [(z)-[cyano(phenyl)methylidene]amino] carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)O\N=C(/C#N)C1=CC=CC=C1 QQWYQAQQADNEIC-RVDMUPIBSA-N 0.000 description 3
- XRBVGRVUMHDQEV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[1-(5-oxopyrrolidin-3-yl)cyclopropyl]carbamate Chemical compound C1NC(=O)CC1C1(NC(=O)OC(C)(C)C)CC1 XRBVGRVUMHDQEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IIHPVYJPDKJYOU-UHFFFAOYSA-N triphenylcarbethoxymethylenephosphorane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC(=O)OCC)C1=CC=CC=C1 IIHPVYJPDKJYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVLOUNCMDFCYHO-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzylpyrrolidin-3-yl)ethanamine Chemical compound C1C(C(N)C)CCN1CC1=CC=CC=C1 MVLOUNCMDFCYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MMTQJCLBXVITMZ-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-(n-hydroxy-c-methylcarbonimidoyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(C(=NO)C)CN1CC1=CC=CC=C1 MMTQJCLBXVITMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYKQDWPBYULGPF-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-5-oxopyrrolidine-3-carboxylic acid Chemical compound O=C1CC(C(=O)O)CN1CC1=CC=CC=C1 VYKQDWPBYULGPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAYYCLWCHFVRLV-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-7-[3-(ethylaminomethyl)pyrrolidin-1-yl]-6,8-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1C(CNCC)CCN1C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(CC)C2=C1F BAYYCLWCHFVRLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YSLIPUSJNFIFAB-UHFFFAOYSA-N 2-oxopyridine-1-carboxylic acid Chemical class OC(=O)N1C=CC=CC1=O YSLIPUSJNFIFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGPSEWDLPUTYQS-UHFFFAOYSA-N 4-(1-aminopropyl)-1-benzylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(C(N)CC)CN1CC1=CC=CC=C1 BGPSEWDLPUTYQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUIQRTDBPCHRIR-UHFFFAOYSA-L O[Cr](Cl)(=O)=O Chemical compound O[Cr](Cl)(=O)=O BUIQRTDBPCHRIR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QPFYXYFORQJZEC-FOCLMDBBSA-N Phenazopyridine Chemical compound NC1=NC(N)=CC=C1\N=N\C1=CC=CC=C1 QPFYXYFORQJZEC-FOCLMDBBSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LINDOXZENKYESA-UHFFFAOYSA-N TMG Natural products CNC(N)=NC LINDOXZENKYESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJRLIVKLXYDXHQ-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butan-1-ol;ethyl acetate;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O.CCCCO.CCOC(C)=O WJRLIVKLXYDXHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- VKNUORWMCINMRB-UHFFFAOYSA-N diethyl malate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)C(=O)OCC VKNUORWMCINMRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- VBXFYABGAOGXRS-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]cyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1(C(=O)OCC)CC1 VBXFYABGAOGXRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940070891 pyridium Drugs 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- BFFLLBPMZCIGRM-QMMMGPOBSA-N tert-butyl (2s)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@H]1CO BFFLLBPMZCIGRM-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- OWGYHEOEGOLPEK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-pyrrolidin-3-ylethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCC1CCNC1 OWGYHEOEGOLPEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 1,1'-biphenyl;phenoxybenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAPIAFPPPCMCQK-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzylpyrrolidin-3-yl)propan-1-amine Chemical compound C1C(C(N)CC)CCN1CC1=CC=CC=C1 WAPIAFPPPCMCQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMASXYCNDJMMFR-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6,7,8-trifluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=C(F)C(F)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 NMASXYCNDJMMFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLCNTLXRQNOEBY-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6,8-difluoro-7-[3-[1-(methylamino)ethyl]pyrrolidin-1-yl]-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(C)NC)CCN1C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(C3CC3)C2=C1F JLCNTLXRQNOEBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQUZUWSSLUHHBP-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxycarbonylcyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound CCOC(=O)C1(C(O)=O)CC1 QQUZUWSSLUHHBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKKUVCHFRDLBHN-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-6,7,8-trifluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=C(F)C(F)=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 FKKUVCHFRDLBHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWSJZGAPAVMETJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-3-ethoxypyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)OCC WWSJZGAPAVMETJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- YZKAGUHQYDCQOL-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-1h-pyrrole Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1=CC=CN1 YZKAGUHQYDCQOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPSMHDLBTZHWPB-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-2-hydroxy-2-methylbutanedioic acid Chemical compound C(C)C(C(C(=O)O)(O)C)C(=O)O IPSMHDLBTZHWPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWRBCMYGSHMVHB-UHFFFAOYSA-N 4-acetyl-1-benzylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(C(=O)C)CN1CC1=CC=CC=C1 AWRBCMYGSHMVHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVDLHGSZWAELAU-UHFFFAOYSA-N 5-tert-butylthiophene-2-carbonyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(C(Cl)=O)S1 RVDLHGSZWAELAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNEYLLXUMIQVRD-UHFFFAOYSA-N 7-[3-(1-aminocyclopropyl)pyrrolidin-1-yl]-1-ethyl-6,8-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N(C1)CCC1C1(N)CC1 NNEYLLXUMIQVRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNKUFWFIUGLYIV-UHFFFAOYSA-N 7-[3-(1-aminoethyl)pyrrolidin-1-yl]-1-ethyl-6,8-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCC(C(C)N)C1 NNKUFWFIUGLYIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 101100167365 Caenorhabditis elegans cha-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100497411 Escherichia coli csoB gene Proteins 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000409201 Luina Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241001676573 Minium Species 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N [azido(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(N=[N+]=[N-])OC1=CC=CC=C1 SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 1
- RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N benzene;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1=CC=CC=C1 RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N beta-phenethyl acetate Natural products CC(=O)OCCC1=CC=CC=C1 MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 150000001845 chromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 239000002826 coolant Substances 0.000 description 1
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- UPQZOUHVTJNGFK-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-methylpropanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C)C(=O)OCC UPQZOUHVTJNGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- WHQLQYRFIHPMNA-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;oxolane Chemical compound C1CCOC1.CCOC(C)=O WHQLQYRFIHPMNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKFXDFUAPNAMPJ-UHFFFAOYSA-N ethylmalonic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)C(O)=O UKFXDFUAPNAMPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000687 hydroquinonyl group Chemical group C1(O)=C(C=C(O)C=C1)* 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000013081 microcrystal Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 150000003235 pyrrolidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- UNHKSXOTUHOTAB-UHFFFAOYSA-N sodium;sulfane Chemical class [Na].S UNHKSXOTUHOTAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQWYQAQQADNEIC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl [[cyano(phenyl)methylidene]amino] carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)ON=C(C#N)C1=CC=CC=C1 QQWYQAQQADNEIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZVDTXXKHHRAKK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[1-(1-benzylpyrrolidin-3-yl)propyl]carbamate Chemical compound C1C(C(NC(=O)OC(C)(C)C)CC)CCN1CC1=CC=CC=C1 BZVDTXXKHHRAKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Table Devices Or Equipment (AREA)
- Stringed Musical Instruments (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
i DK 170641 B1
Opfindelsen angår pyrrolidinyl-oxoquinolincarboxylsyrederivater, antimikrobielle midler indeholdende samme samt fremgangsmåde til fremstilling af derivaterne.
Der er hidtil blevet udført omfattende undersøgelser af anti-5 mikrobielle forbindelser. Forskellige pyridoncarboxylsyrederivater angives i JP offentliggørelsesskrifterne (KOKAI) nr. 67269/1984 (US sn. 416406) og nr. 214773/1985 (US sn. 581157) som værende antimikrobielle forbindelser. Heri omtales forbindelser med den generelle formel: 10 0
Wyco·»
zA>r/\NJJ
i 15 R“ hvor X' betegner N, CH eller C-F, Y' betegner fluor, og R** betegner ethyl, 2-fluorethyl eller cyclopropyl, som foretrækkes. De forbindelser med ovennævnte generelle formel, hvori den basale substituent Z', der har stor indvirkning på de antimikrobielle og fysisk/kemiske 20 egenskaber, betegner en pyrrol idingruppe, og som er beskrevet hidtil, er kun den med en gruppe med formlen: 25 KHa ' eller HH.-CH, ^ der er beskrevet i eksempel 11 i OP offentliggørelsesskrift nr. 67279/1984 (forbindelsens kodenr.: CI-934) og eksemplerne 43 til 47 i OP offentliggørelsesskrift nr. 214773/1985.
30 Den aktuelle virkning af de antimikrobielle midler påvirkes imidlertid ikke kun stærkt af den antimikrobielle virkning af midlet, men også af midlets farmakokinetik. Som godt antimikrobielt middel er det med andre ord fordelagtigt at anvende de forbindelser, der både besidder en stærk antimikrobiel aktivitet og god farmakoki- 35 netik. Det er velkendt, at opførslen i det menneskelige legeme, dvs. optagelse i mave-tarmkanal en og stabiliteten over for metaboliske forhold, afhænger af forbindelsens fysiske-kemi ske egenskaber, især af opløseligheden i vand. Navnlig hvis forbindelsens vandopløselig-hed er meget lav, f.eks. ikke mere end 100 mg/ml, bliver 2 DK 170641 B1 forbindelsens opløselighedshastighed i mave-tarmkanalen hastigheds-bestemmende, således at absorptionen bliver dårlig og forbindelsen let metaboliseres, når den absorberes gennem tarmen.
Ud fra dette synspunkt har forbindelse Cl-934 en god vandop-5 løselighed og en stærk antimikrobiel virkning over for grampositive * mikroorganismer, men har den ulempe, at dens aktivitet over for gramnegative mikroorganismer er noget svag. På den anden side har de ^ forbindelser, som er beskrevet i eksemplerne 44 og 46 i ovennævnte JP offentliggørelsesskrift nr. 214773/1985, og hvori den ethyl, der 10 er placeret i N-l positionen af quinol inskelettet, er ændret til en cyclopropyl, stærk antimikrobiel virkning over for gramnegative mikroorganismer, men på grund af den meget lave vandopløselighed heraf må det antages, at deres farmakokinetik er dårlig.
På denne baggrund har de foreliggende opfindere udført forskel-15 lige undersøgelser og er nået frem til, at der kan opnås høj vandopløselighed ved at udvælge forbindelser med den ovennævnte formel, hvori V repræsenterer en gruppe med formlen: „„ R'NH-C—'- 20 /\ R* Ra 2 3 11 hvor mindst én af R og R betegner en lavere al kyl gruppe, og R , X' og Y' hver betegner en speciel gruppe, blandt de ovennævnte pyridoncarboxylsyrederivater, som udgør et meget stort antal for- 25 bindeiser, og på denne måde kan der opnås forbindelser med en særlig høj optagelse i tarmkanalen og stabilitet over for metaboliske forhold.
Fra beskrivelsen til EP offentliggørelsesskrift nr. 106 489 kendes forbindelser med formlen 30 Z*^>X N s 35 R2 hvor f.eks. Rj betegner hydrogen, betegner -Ct^CHg, Y betegner F, X betegner C-F og Z betegner en pyrrol idinylgruppe. Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse adskiller sig fra forbindelserne ifølge EP nr. 106 489 ved strukturen af carbonatomet, som forbinder 3 DK 170641 B1 alkylaminogruppen og pyrrol idinylgruppen som vist i nedenstående formel (III): ς H'-lUk J_/ 5 111}
V V
o
Ifølge den foreliggende opfindelse betegner mindst en blandt R 3 2 3 10 og R en al kylgruppe eller R og R danner en methylenkæde, idet dog 2 3 R og R ikke betegner hydrogen samtidigt. I EP nr. 106 489 er der 2 3 kun omtalt forbindelser, hvori R og R begge er hydrogenatomer. Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse besidder på grund af den specielle struktur som vist i ovenstående formel (III) 15 uventede fordele med hensyn til antibakteriel virkning mod gramnegative bakterier i forhold til de forbindelser, der er kendt fra EP nr. 106 489, hvilket fremgår af resultaterne i tabellerne i den foreliggende beskrivelse.
Det er derfor det primære formål med den foreliggende op-20 findelse at tilvejebringe hidtil ukendte forbindelser, der besidder fremragende antimikrobielle virkninger over for ikke kun gramnegative og -positive mikroorganismer men også anaerobe organismer, såvel som høj optagelse i tarmkanalen og stabilitet over for metaboliske forhold.
25 I overensstemmelse med den foreliggende opfindelse tilveje bringes der forbindelser med følgende formel [I]: 0 30 „ ---(1] R'-HHv J—/ i xr RJ Ra 12 3 35 hvor R , R og R hver betegner hydrogen eller en al kyl gruppe med 2
fra 1 til 6 carbonatomer (herefter omtalt som C,alkylgruppe), R
3 1 0 2 og R betegner enten det samme eller er forskellige, idet dog R og R ikke betegner hydrogen samtidigt, eller R danner en methylenkæde med formlen: -(CH2)-n, hvor n er på fra 2 til 4, sammen med R eller 4 DK 170641 B1 3 2 3 R , eller R og R danner tilsammen en methylenkæde med formlen: -(CHgJ-m» hvor m er på fra 2 til 5, R* betegner en ethyl- eller cyclopropylgruppe, og X betegner C-F samt salte heraf.
Eksempler på lavere al kylgrupper i den generelle formel [Ϊ] 5 indbefatter dem med fra 1 til 6 carbonatomer. Eksempler på salte af « forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse indbefatter salte med uorganiske syrer og organiske syrer, såsom saltsyre, svovlsyre og methansulfonsyre, eller med alkalimetaller og alkaliske jordartsmetaller, såsom natrium og calcium. De foreliggende forbindelser kan 10 ydermere foreligge i form af deres hydrater. Naturligvis er også stereoisomerer og optiske isomerer (L-, D- og racemiske forbindelser) indbefattet i forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse.
R* i ovenstående generelle formel [I] for forbindelserne ifølge 15 den foreliggende opfindelse betegner fortrinsvis hydrogen eller en 2 al kyl gruppe med fra 1 til 3 carbonatomer. R betegner fortrinsvis 3
hydrogen eller en al kyl gruppe med fra 1 til 3 carbonatomer. R
betegner fortrinsvis en al kyl gruppe med fra 1 til 3 carbonatomer.
Det foretrækkes også, at R og R sammen danner en methylenkæde med 1 2 3 20 fra 2 til 5 carbonatomer, eller at R og enten R eller R sammen danner en methylenkæde med fra 2 til 4 carbonatomer.
Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse kan syntetiseres ved en fremgangsmåde, hvor forbindelsen med den generelle formel [II]: 25 0 F\^\z*k/C00“ ^ · · · cm 3° j,.
omsættes med et pyrrolidinderivat med den generelle formel [III]: 35 R'-KIk J—/ ···[!]
RJ V
12 3 4 hvor R , R og R , R og X er som defineret ovenfor og Y betegner 5 DK 170641 B1 halogen, hvorefter en fremstillet forbindelse om ønsket omdannes til et salt heraf. Denne reaktion udføres fortrinsvis ved en temperatur på fra ca. 20 til 150°C i et inert opløsningsmiddel, såsom acetoni-tril, tetrahydrofuran, ethanol, chloroform, dimethyl sul foxid, 5 dimethyl formamid, pyridin, picolin eller vand.
Pyrrol idinderivatet med ovennævnte generelle formel [III] syntetiseres f.eks. ved en fremgangsmåde, hvori det kendte 1-benzyl- 4-carboxy-2-pyrrolidon behandles med thionylchlorid til dannelse af et syrechlorid, som derpå omsættes med Neldrums syre, og det resul-10 terende produkt decarboxyleres til opnåelse af 4-acetylderivatet heraf. Ketondelen af acetylgruppen omdannes til et oxim med hydrox-ylamin, og produktet reduceres med 1ithiumaluminiumhydrid til opnåelse af 3-(l-aminoethyl)-l-benzylpyrrol idin. Dette produkt omsættes med 2-[tert-butoxycarbonyloxyimino]-2-phenyl-acetonitril 15 (Boc-ON) til dannelse af en korresponderende tert-butyloxycarbonyl-(herefter omtalt som Boc) forbindelse, der derpå reduceres med palladium/carbon og debenzyleres til dannelse af 3-(l-tert-butoxy-carbonylamino)ethylpyrrolidin. Derpå reduceres den Boc-forbindelse, der opnås som ovenfor, med 1ithiumaluminiumhydrid og derpå med 20 palladium/carbon og debenzyleres, og der opnås 3-(l-methylamino) ethyl pyrrol i din.
Ved ovennævnte fremgangsmåde til fremstilling af forbindelsen ifølge den foreliggende opfindelse kan aminogruppen af pyrrolidin-derivatet med den generelle formel [III] beskyttes med en gruppe, 25 der gør forbindelsen i det væsentlige inert over for reaktionsforholdene. Eksempler på beskyttende grupper indbefatter acylgrupper, såsom formylacetyl- og tri fluoracetylgrupper; alkoxycarbonyl-grupper med fra 2 til 6 carbonatomer, såsom ethoxycarbonyl- og tert-butoxycarbonylgrupper; aryloxycarbonylgrupper, såsom benzyloxy-30 carbonyl-, p-methoxybenzyloxycarbonyl- og phenoxycarbonylgrupper; silylgrupper, såsom trimethylsilylgruppe, såvel som trityl-, tetra-hydropyranyl-, vinyloxycarbonyl-, o-nitrophenylsulfenyl-, diphenyl-phosphinyl-, p-toluensulfonyl- og benzyl grupper. Disse beskyttende grupper kan om nødvendigt fjernes efter reaktionen ved kendt frem-35 gangsmåde, såsom hydrolyse med en syre eller en base.
2 3
Ifølge den foreliggende opfindelse er mindst én blandt R og R i den generelle formel [I] en lavere al kyl gruppe, således at der opretholdes en stærk antimikrobiel virkning af forbindelserne samtidig med, at vandopløseligheden heraf forøges. Som et resultat kan 6 DK 170641 B1 der tilvejebringes forbindelser med særlig høj optagelse i tarmkanalen og stabilitet over for metaboliske forhold, hvilket overgår forbindelsen CI-934 med hensyn til antimikrobiel virkning over for gramnegative mikroorganismer. Forbindelserne ifølge den foreliggende 5 opfindelse kan navnlig forudsiges at udvise god farmakokinetik og have lav toksicitet således, at forbindelserne forventes at have værdi som farmaceutiske produkter. ^
Den foreliggende opfindelse angår således også et antimikrobi -elt middel omfattende en virkningsfuld mængde af et pyrrolidinyl-10 oxoquinol incarboxylsyrederi vat med formlen I eller salte heraf.
Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse kan derfor anvendes bredt som antimikrobielle midler, der f.eks. skal indgives mennesker eller dyr oralt, parentalt eller lokalt. Den foreliggende opfindelse vil blive illustreret yderligere ved efterfølgende ikke-15 begrænsende eksempler.
Eksempler
De carboxyl syrederivater (M-l) til (M-3), der anvendes som udgangsmaterialer i de efterfølgende eksempler, er følgende: 20 (M-l): l-cyclopropyl-6,7,8-trifluor-l,4-dihydro-4-oxoquino- lin-3-carboxylsyre. 0
pN^^JL/C0QH
” ! Λ (M-2): l-ethyl-6,7,8-trifluor-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3- carboxylsyre. q
30 Fy==Ok/C00H
Ap jK
t c,».
(M-3): 7-chlor-l-cyclopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8- 35 naphthyl idin-3-carboxyl syre. 0 wVooh λ 7 DK 170641 B1
Forbindelserne (M-l) til (M-3) er kendte.
I de efterfølgende deleksempler 1 til 23 beskrives fremgangsmåder til fremstilling af de pyrrolidinderivater, der skal omsættes med de ovennævnte udgangsforbindelser.
5
Deleksempel 1
Syntese af 1-benzyloxycarbonyl-3-(1-tert-butoxycarbonylaminoe-thyl) pyrrolidin (P-2): CHa CHa 1° Γ Γ -{ ^NHCOaCiCHa) a -{ ^ NHCOaC (CHa) a -> Η 1 15 COaCHaCe Hs ( P - 1 ) ( P - 2 ) 1,5 gram 3-(tert-butoxycarbonylaminoethyl)pyrrolidin (P-l), der opnås ifølge del eksempel 25, og 1,0 gram tri ethyl amin opløses i 40 ml tetrahydrofuran. 1,7 Gram benzyloxycarbonylchlorid sættes dråbe-20 vis til opløsningen under afkøling på is, og den opnåede blanding omrøres ved stuetemperatur i 2 timer.
Opløsningsmidlet afdestilleres, og der tilsættes vand til resten. Efter ekstraktion med ethyl acetat vaskes det organiske lag succesivt med 10% citronsyreopløsning, mættet natriumhydrogencarbo-25 natopløsning og mættet vandig natriumchloridopløsning og tørres derpå. Opløsningsmidlet afdestilleres, og resten underkastes søjlekromatografi på 60 gram silicagel til opnåelse af 1,9 gram af den ønskede forbindelse (P-2) som en farveløs, viskøs olie fra en chloroform/ methanol (20:1) eluering.
30 NMR(CDC13): 1,13, 1,16 (hver 1,5H, d, J = 7 Hz, ca. 1:1) 1,44 (9H, s) 1,6 - 2,3 (3H, m) 35 2,9 - 3,8 (5H, m) 4,38 (IH, d, J = 9Hz) 5,12 (2H, s) 7,36 (5H, s) 8 DK 170641 B1
Deleksempel 2
Adskillelse af stereoisomererne P-2A og P-2B fra 1-benzyl oxy-carbonyl-3-(1-tert-butoxycarbonylami noethyl)pyrrolidin (P-2) ved HPLC (engelsk: high performance liquid chromatography): 5
Adskillelsesforhold for forbindelsen (P-2) ved HPLC: Søjle: Nucleosil 50-5, 20øx 250 mm Opløsningsmiddel: ethylacetat/n-hexan (3:1) 10 Strømningshastighed: 5,3 ml/min.
Retentionstid: 31,0 min. (P-2A), 32,2 min. (P-2B)
Isomer (P-2A): 15 IR: 3330, 2970, 1680-1700, 1520
Masse m/e: 349 (M++l) NMR(CDC13): 1,13 (3H, d, J - 7Hz) 1,44 (9H, s), 1,7 - 2,3 (3H, m) 2.9 - 3,9 (5H, m) 20 4,36 (IH, d, J * 9Hz) 5,12 (2H, s), 7,36 (5H, s)
Isomer (P-2B): IR: 3330, 2960, 1680 - 1670, 1520 25 Masse m/e: 348 (M+) NMR(CDC13): 1,16 (3H, d, J =* 7Hz) 1.43 (9H, s) 1,6 - 2,4 (3H, m) 2.9 - 3,9 (5H, m) 4.44 (IH, d, J = 9Hz) 30 5,12 (2H, s) 7,36 (5H, s)
Del eksempel 3 i) Syntese af stereoisomeren (P-3A) af 3-(l-tert-butoxycarbo- * nylaminoethyl)pyrrolidin: 35 HHC0,C(CH3)a HHC0,C(CH3)a y\. Katalytisk jr\ I XCHa reduktion -j ''CHa ^ fr
I H
COaCHaCtHs ( P — 2 A ) ( P. - 3 A ) 9 DK 170641 B1 640 mg l-benzyloxycarbonyl-3-(l-tert-butoxycarbonylaminoethyl) pyrrolidinisomer (P-2A) og 300 mg 5% Pd-C (50% fugtighed) sættes til 20 ml ethanol, og en katalytisk omsætning udføres ved stuetemperatur under et tryk på 3 atmosfære i 3 timer. Derpå frafiltreres katalysa-5 toren, og ethanol en destilleres af til opnåelse af 390 mg af den ønskede forbindelse (P-3A) i form af en farveløs, viskøs olie.
IR: 1700 (skulder), 1690 NMR(CDC13): 1,14 (3H, d, J - 7Hz) 10 1,44 (9H, s) 1,5 - 2,3 (3H, m) 2.4 - 3,3 (4H, m) 3.4 - 3,9 (IH, m) 4,56 (IH, d, J = 9Hz) 15 ii) Syntese af stereoisomeren (P-3B) af 3-(l-tert-butoxycar-bonylami noethyl) pyrrol i di n:
Der opnås en isomer (P-3B) i form af en farveløs, viskøs olie ud fra isomer P-2B på samme måde, som i deleksempel 3-i.
20 IR: 1700 (skulder), 1685 IR: 1700 (skulder), 1685 NMR(CDC13): 1,17 (3H, d, J = 7Hz) 1,43 (9H, s) 25 1,7 - 2,5 (3H, m) 2,7 - 3,4 (4H, m) 3.4 - 3,8 (IH, m) 4,83 (IH, d, J = 9Hz) 30 Del eksempel 4 i) Syntese af stereoisomeren (P-4B) af 3-(l-methylaminoethyl)-pyrrol idin: |HBoc NNCHj 35 I I^CIU LiA i H< i- -*
« S
( P — 3 B ) (P-4B) 10 DK 170641 B1 346 mg af isomeren (P-3B) opløses i 20 ml vandfrit tetrahydro-furan. Oer tilsattes 500 mg lithiumaluminiumhydrid (LiAlH^) til opløsningen, og blandingen koges under tilbagesvaling i 1,5 time.
Efter afkøling tilsattes successivt 0,5 ml vand, 0,5 ml 15% NaOH og 5 1,5 ml vand til blandingen, og den opnåede blanding omrøres i yderligere 30 min. Uopløseligt materiale frafiltreres, og filtratet koncentreres til opnåelse af 180 mg af den ønskede forbindelse (P-4B) i form af en lysegul olie.
10 NMR(CDC13): 1,06 (3H, d, J = 6Hz) 2.39 (3H, s) i i) Syntese af stereoisomeren (P-4A) af 3-(l-methylaminoethyl) pyrrol idin: 15 Isomeren (P-4A) opnås i form af en olie fra isomeren (P-3A) på samme måde, som beskrevet i deleksempel 4-i.
NMR(CDC13): 1,02 (3H, d, J = 6Hz) 2.39 (3H, s) 20
Del eksempel 5
Syntese af 3-(l-tert-butoxycarbonylaminopropyl)pyrrolidin (P-5): NHBoc
“ A
-( CaHs • * * (P-5)
^ Ir H
30
Den samme procedure, som beskrevet i del eksempel 24 og 25, gentages med undtagelse af, at ethylmal onat erstattes af ethyl -methylmalonat til opnåelse af den ønskede forbindelse (P-5) i form * af et farveløst, voksagtigt, uraffineret faststof.
* NMR(CDC13): 0,92 (3H, t, J - 8Hz) 1,42 (9H, s) 35 11 DK 170641 B1
Del eksempel 6
Syntese af 2-benzoylamino-2-methylpropionaldehyd (P-6):
/~\ PCC
5 c 'V- CONH CHjDH -► ( Γ C0NH CHO
XX x ** cH’as \=/ X
CH, CH, CHa CH.
( P - 6 ) 10 32,3 gram pyridiumchlorchromat (PCC) sættes til 200 ml de hydreret methylenchlorid. 50 ml af en opløsning af 19,3 gram af en kendt forbindelse i form af en alkohol i dehydreret methylenchlorid sættes dråbevis hertil under omrøring i løbet af ca. 1 time, og derpå fortsættes omrøringen i yderligere 20 timer. Derpå tilsættes 15 200 ml vandfri ether, og blandingen omrøres i 30 min. Det dannede præcipitat fjernes ved dekantering, og den opnåede opløsning affarves ved af føre den gennem en F1ori si 1 søjle (15 cm). Opløsningsmidlet afdestilleres, og resten renses ved silicagelsøjlekromatografi til opnåelse af 11 gram af det ønskede aldehyd (P-6) fra en chloro-20 form/methanol (10:1) eluering.
NMR(CDC13): 1,56 (3H, s) 6,8 (IH, bs) 7,2 - 8,1 (5H, m) 25 9,4 (IH, s)
Del eksempel 7
Syntese af cis- eller trans-ethyl-4-benzoylamino-4-methylpente- noat: 30 4,0 gram af ovennævnte aldehyd (P-6) opløses i 60 ml dehydreret methylenchlorid. 20 ml af en opløsning af 8,0 gram carboethoxymethy-lentriphenylphosphoran +(CgHg)3P=C00C2Hg( i dehydreret methylenchlo-rid sættes dråbevis til opløsningen, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 6 timer. Derpå afdestilleres opløsningsmidlet, og 35 resten underkastes søjlekromatografi på 600 gram silicagel. Efter eluering med benzen/ethylacetat (2:1) opnås 0,7 gram af den ønskede forbindelse (P-7) i cis-form og 4,5 gram heraf i trans-form hver i form af et farveløst pulver.
12 DK 170641 B1
Trans: NMR(CDC13): 1,34 (3H, t, 0 = 7Hz) 1,6 (6H, s) 4.24 (2H, q, J * 7Hz) 6.2 (IH, bs) 5 5,9 (IH, d, 0 = 16,2Hz) 7,10 (IH, d, J = 16,2Hz) 7.2 - 7,9 (5H, m)
Cis: NMR(CDC13): 1,20 (3H, t, J = 7Hz) 10 1,72 (6H, s) 4.02 (2H, q, J = 7Hz) 5,78 (IH, d, J = 12,6Hz) 6,36 (IH, d, J = 12,6Hz) 7.25 ~ 7,95 (5H, m) 15
Del eksempel 8
Syntese af ethyl-4-benzoylamino-4-methyl-3-nitromethylpentanoat (P-8): <^^cONHv^/COOC,Hs- COUHyCyCOOCaH, A (P-n ^ (P-8) 25 2,0 gram trans-olefin (P-7) og 11,5 ml tetramethylguanidin sættes til 110 ml nitromethan, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 20 timer. Derpå afdestilleres opløsningsmidlet, og resten opløses i chloroform. Den opnåede opløsning vaskes med 0,5 N 30 saltsyre og derpå med mættet vandig natriumchloridopløsning og tørres over vandfrit natriumsulfat.
Chloroformen afdestilleres, og den opnåede olieagtige rest underkastes for søjlekromatografi på 250 gram silicagel. Efter eluering med chloroform/methanol (20:1), opnås 2,4 gram af det 35 ønskede nitromethanaddukt (P-8) i form af et farveløst pulver.
NMR(CDC13): 1,25 (3H, t, J - 7Hz) 1,48 og 1,56 (hver 3H, s) 2,4 - 2,8 (2H, m) 13 DK 170641 B1 4,10 (2H, q,. J = 7Hz) 4,4 - 5,0 (2H, m) 6,35 (IH, bs) 7,2 - 7,9 (5H, m) 5
Ovennævnte forbindelse kan også opnås fra cis-olefinen på en tilsvarende måde, som beskrevet ovenfor.
Del eksempel 9 10 Syntese af 4-(l-benzoylamino-l-methyl)ethyl-2-oxypyrrolidin (P-9): .«o, „ <Q> C)* CHa CHa ch3 ch3 ( p - 8 ) ( P - 9 ) 20 810 mg af ovennævnte nitrofqrbindelse (P-8) opløses i 40 ml vandfri ethanol. Raneynikkel sættes til opløsningen, og den katalytiske reduktion udføres ved omgivelsestemperatur under atmosfæretryk i 3 dage. Katalysatoren frafiltreres og vaskes med ethanol 25 3 gange. Vaskeopløsningerne sættes til filtratet. Resten underkastes søjlekromatografi på 60 gram silicagel til opnåelse af 50 mg pyrro-lidonforbindelse (P-9) i form af et pulver fra en chloroform/metha-nol (10:1) eluering.
30 NMR(CDC13): 1,46 (6H, s), 2,1 - 2,6 (2H, m) 2,8 - 3,8 (3H, m), 5,96 (IH, bs) 6,16 (IH, bs), 7,2 - 8,0 (5H, m)
Del eksempel 10 35 Syntese af 3-(l-benzylamino-l-methyl)ethylpyrrolidin (P-10): 14 DK 170641 B1 /Λα» Λ..— f\ »,«. Λ«
, w sK' ™W
ch/ CHs CHa CHa (P-9) (P-10) 800 mg lithiumaluminiumhydrid sættes til 20 ml vandfri tetrahy-10 drofuran, der indeholder 780 mg af ovennævnte amidforbindelse (P-9). Blandingen opvarmes under tilbagesvaling ved 80°C i 6 timer. Efter fuldendelse af reaktionen sættes 0,8 ml vand, 0,8 ml 15% NaOH og 2,4 ml vand successivt til blandingen, og den omrøres i 30 min. Uopløseligt materiale fjernes ved filtrering og vaskes med tetrahydrofuran 15 adskillige gange. Vaskeopløsningerne sættes til filtratet og blandingen koncentreres under reduceret tryk. Resten underkastes for søjlekromatografi på 60 gram silicagel. Efter udvikling med n-buta-nol/eddikesyre/vand/ethylacetat (1:1:1:1) opsamles eluatet, og opløsningsmidlet destilleres af. Den opnåede rest opløses i chloro-20 form, vaskes med mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og mættet vandig natriumchloridopiøsning og tørres over vandfrit natriumsulfat. Chloroformen afdestilieres til opnåelse af 340 mg af den ønskede forbindelse (P-10).
25 NMR(CDC13): 1,12 (6H, s), 1,8 (2H, m) 2,3 (IH, m), 2,9 (4H, m) 3,72 (2H, s), 7,28 (5H, m) 7,25 - 7,3 (2H, m) 30 Del eksempel 10-1
Syntese af 3-(l-methyl-l-methylamino)ethylpyrrolidin (P-10-1): BOCNH IH "lAiH< '» CHsNH IH
x^· CHa CHa CHa CHa (p — 9 — 1 ) (P-10-1)
Den ønskede forbindelse (P-10-1) opnås på samme måde, som 15 DK 170641 B1 beskrevet i del eksempel 10, med undtagelse af, at der anvendes et udgangsmateriale (P-9-1) med BOC i stedet for benzoyl i amidet (P-9).
5 Del eksempel 11
Syntese af 3-(1-amino-1-methyl)ethylpyrrol idin (vandig opløsning) (P-ll): '· f\ p. ... p, CHa CHa CHa CHa 15 (P-10) (P-ll) 200 mg af ovennævnte amin (P-10), 200 mg palladium black og 3 ml IN saltsyre sættes til 20 ml methanol, og den katalytiske reduktion udføres ved stuetemperatur under atmosfærisk tryk i 18 timer.
20 Efter fuldendelse af reaktionen tilsættes 2 ml IN saltsyre til reaktionsblandingen og katalysatoren frafiltreres. Filtratet destilleres af til opnåelse af hydrochloridet af den tilsigtede forbindelse (P-ll). Der tilsættes 3 ml vand og 2 ml 50% NaOH, og blandingen destilleres under reduceret tryk (badtemperatur ca. 100°C), og en 25 vandig opløsning af den destillerede amin (P-ll) opsamles under anvendelse af acetone/tør is afkølingsvæske. Der tilsættes 3 ml vand til destillationsresten, og den samme procedure, som anført ovenfor, gentages 2 gange til opnåelse af en vandig opløsning af amin (P-ll), der anvendes i det efterfølgende reaktionstrin, som det er.
30
Rf-værdi: 0,20 (n-butanol-eddikesyre-vand-ethylacetat) (1:1:1:1)).
Del eksempel 12
Syntese af ethyl-1-tert-butoxycarbonylaminocyclopropancar-35 boxylat (P-12): K/ COØCaHj DPPA.BM C00C»Hs COOH t-BuOH. Δ1 BHBoc (P-12) 16 DK 170641 B1 5.0 gram kendt monoethyl-l,l-cyclopropandicarboxylat, 4,5 ml triethylamin og 6,9 ml di phenylphosphorazidat (DPPA) sættes til 80 ml tert-butylal kohol, og blandingen opvarmes under tilbagesvaling ved 90 til 100°C i 4 timer. Efter afdestiliering af opløsningsmidlet 5 opløses resten i ethyl acetat og vaskes med 5% citronsyre, mættet vandig natriumcarbonatopløsning og mættet vandig natriumchlorid-opløsning og tørres derpå. Opløsningsmidlet afdestilleres til opnåelse af 5,7 gram af den ønskede forbindelse (P-12) i form af en lysegul olie.
10 NMR(CDC13): 1,2 (7H, m) 1,44 (9H, s) 4,12 (2H, q, J - 7Hz) 5,04 (IH, bs) 15
Del eksempel 13
Syntese af l-tert-butoxycarbonylamidocyclopropancarboaldehyd (P-13):
20 K / COOCjHs _^ N / CHO
NHBoc NHBoc (P-12) (P-13) 25 7.1 gram af esterforbindelsen (P-12) opløses i 200 ml vandfri n-hexan. 46 ml Diisobutylaluminiumhydrid (1M opløsning i n-hexan) sættes dråbevis til opløsningen under afkøling til -65°C i argonatmosfære, og blandingen omrøres ved fra -60 til -70°C i 4 timer.
30 Temperaturen hæves til stuetemperatur, og produktet ekstraheres tilstrækkeligt med mættet natriumhydrogensulfi topløsning. Det derved dannede præcipitat frafiltreres, og det vandige lag justeres til pH 9 med 10% NaOH under afkøling på is. Efter adskillige gange ekstrak- * tion med ether, vaskes etherlaget med mætttet vandig natriumchlorid- 35 opløsning og tørres over magnesiumsulfat. Etheren afdestilleres til opnåelse af 2,6 gram af det ønskede aldehyd (P-13) i form af et farveløst faststof.
NMR(CDC13) δ ppm: 1,36 (4H, m), 1,48 (9H, s) DK 170641 Bl 17 5,20 (IH, bs), 9,20 (IH, s)
Del eksempel 14
Syntese af ethyl-3-(l-tert-butoxycarbonylaminocyclopropyl) 5 acrylat (P-14): k/ CHO _^ C00CaH* 10 NHBoc NHBoc (P- 1 3 ) (P-14) 1,12 gram af udgangsaldehydet opløses i 22 ml vandfrit methy-15 lenchlorid. Der sættes 2,24 gram carbethoxymethylentriphenylphospho-ran til opløsningen i argonatmosfære, og blandingen koges under tilbagesvaling ved 60°C natten over. Opløsningsmidlet afdestilieres, og resten underkastes søjlekromatografi på 120 gram silicagel til opnåelse af den ønskede forbindelse (P-14) i hovedsagelig trans-form 20 fra det el uat, der opnås med benzen/ethylacetat (2:1). Produktet er et hvidt pulver.
NMR(CDC13): 1,30 (3H, t, J = 7Hz), 1,40 (9H, s) 1,0 ~ 1,3 (4H, m), 4,20 (2H, q, J = 7Hz) 25 5,0 (IH, bs), 5,80 (IH, d, J - 18Hz) 6,28 (IH, d, J = 18Hz)
Del eksempel 15
Syntese af ethyl-3-(l-tert-butoxycarbonylaminocyclopropyl)-30 4-nitrobutyrat (P-15): /NO*
k /^^COOCsHs BocNH
K NH8oc -> W®®»®·»· (P-14) ^ (P- 1 5 )
Den olefiniske udgangsforbindelse (P-14) opløses i 60 ml nitro-methan. 4,5 ml 1,1,3,3-tetramethylguanidin sættes til opløsningen, 18 DK 170641 B1 og blandingen omrøres ved stuetemperatur natten over. Opløsningsmidlet afdestilieres under reduceret tryk, og resten underkastes søjlekromatografi på 100 gram silicagel til opnåelse af 960 mg af den ønskede forbindelse (P-15) i form af en farveløs olie.
5 NMR(CDC13): 0,85 - 0,95 (4H, m) 1,30 (3H, t, J - 7Hz) 1,47 (9H, s), 2,25 (IH, m) 2,6 (2H, m), 4,16 (2H, q, J * 7Hz) 10 4,6 (2H, m), 5,0 (IH, bs)
Del eksempel 16
Syntese af 4-(l-tert-butoxycarbonylaminocyclopropylJpyrroli-din-2-one (P-16): 15 (P-15) (P-16) 960 mg af ni troforbindelsen (P-15) opløses i 50 ml vandfri 25 ethanol. Raneynikkel sættes til opløsningen, og den katalytiske reduktion udføres ved stuetemperatur. Katalysatoren fjernes, og ethanol en afdestilieres. Resten opvarmes til 150°C i 5 min. og underkastes søjlekromatografi på 80 gram silicagel til opnåelse af 320 mg ringsluttet forbindelse (P-16) fra en chloroform/methanol 30 (10:1) eluering. Produktet er et farveløst pulver.
NMR(CDC13): 0,7 - 0,8 (4H, m), 1,38 (9H, s) 2,3 (3H, m), 3,4 (2H, m) 5,0 (IH, bs), 5,8 (IH, bs)
Del eksempel 17
Syntese af 4-(l-aminocyclopropyl)pyrrolidin-2-on-trifluoracetat (P-17): 35 19 DK 170641 B1 Λ Λ
BocNH NH-► ΗίΝ NH · CF3COOH
zT zT
(P-16) (P-17) 10 1,2 ml tri fluoreddikesyre og 0,6 ml anisol sættes til 230 mg af BOC-forbindelse (P-16) under afkøling på is, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 1 time. Derpå sættes ether til reaktionsblandingen, og det således dannede præciptat opsamles ved filtrering. Efter omhyggelig vask med ether opnås 200 mg af amintrifluoracetatet 15 (P-17), der er nævnt ovenfor.
Del eksempel 18
Fremstilling af en vandig opløsning af 3-(l-aminocyclopropyl) pyrrolidin (P-18): " Λ Λ
HjN NH · CFaCQQH -► H,N NR
Σ' Σ' 25 (P-17) (P-18) 8 ml tetrahydrofuran sættes til 260 mg tri fluoracetat (P-17). Derpå sættes 0,5 ml triethylamin til blandingen under afkøling på is for at opløse forbindelsen (P-17) heri. 300 mg Lithiumaluminium-30 hydrid sættes til opløsningen, og blandingen koges under tilbagesvaling natten over. 0,3 ml vand, 0,3 ml 15% NaOH og 0,9 ml vand tilsættes successivt under afkøling på is, og blandingen omrøres i 30 min. Uopløseligt materiale frafiltreres, og der sættes derpå 3 ml IN saltsyre til filtratet. Opløsningsmidlet afdestilleres under 35 reduceret tryk. 3 ml Vand og derpå 3 ml 50% NaOH sættes til resten under afkøling på is til opnåelse af en alkalisk blanding, som destilleres under reduceret tryk (oliebadtemperatur: ca. 100°C), og en vandig opløsning af den netop destillerede diamin (P-18) afkøles og opsamles i et bad med tør is/acetone.
20 DK 170641 B1
Den vandige opløsning af den således opnåede forbindelse (P-18) anvendes, som den er, i et efterfølgende reaktionstrin.
TLC Rf-værdi: 0,14 (n-butanol-eddiesyre-vand-ethylacetat 5 (1:1:1:1))
Reaktionen ved syntese af forbindelserne (P-19) til (P-23) er som følger: 10
PhjP=CHCOiBt »Boc-ON PCC ^ χ^χ/011 ^N^CHO * νΛα H Boc Boc Boc ^ xC0iBt 15 (P-19) (P- 2 0) (P - 21)
MeNOa
" \»A_J0’Et »i. ^_AKJ
Boc 1—HOa i i) Δ Boc
Xk
JJ
20 (P - 2 2) (P-23)
Del eksempel 19
Syntese af (S)-1-tert-butoxycarbonylpyrrolidin-2-methanol 25 (P-19): 4,04 gram (S)-pyrrolidinmethanol og 9,84 gram Boc-ON opløses i 100 ml 75% vandig dioxan og opløsningen omrøres i 1 time. Derpå koncentreres reaktionsvæsken, ekstraheres med chloroform, vaskes med 0,5 N NaOH og mættet vandig natriumchloridopløsning, og tørres over 30 vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet afdestilieres. Resten underkastes søjlekromatografi på 100 gram silicagel og elueres med 2% methanol/chloroform til opnåelse af 8,04 gram af en farveløs olie (P-19).
35 Del eksempel 20
Syntese af (S)-l-tert-butoxycarbonylpyrrolidin-2-carboxyaldehyd (P-20): 10 ml af en opløsning af 8,04 gram af alkoholen (P-19), der opnås som beskrevet ovenfor, i dichlormethan sættes til 100 ml 21 DK 170641 B1 dichlormethan indeholdende 12,9 gram pyridiumchlorchromat, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 2 timer. Derpå tilsættes 100 ml ether til reaktionsblandingen, og blandingen dekanteres. Resten vaskes med 200 ml chloroform. Vaskeopløsningen sættes til det 5 organiske lag, og blandingen føres gennem en Florisilsøjle for at fjerne chromforbindel ser. Opløsningsmidlet afdestillers, og resten renses ved søjlekromatografi med 50 gram silicagel og chloroform til opnåelse af 4,76 gram (60%) af et aldehyd (P-20) i form af en gul olie.
10 NMR(CDC13): 1,46 (9H, s), 1,70 ~ 2,20 (4H, m) 3.3 - 3,6 (2H, m), 3,9 - 4,3 (IH, m) 9.4 - 9,6 (IH, bs) 15 Del eksempel 21
Syntese af ethyl-trans-3-(l-tert-butoxycarbonyl-2-pyrrolidinyl) acrylat (P-21): 4,76 gram aldehyd (P-20), der opnås som beskrevet ovenfor, og 8,32 gram carbethoxymethylentriphenylphosphoran sættes til 100 ml 20 dichlormethan, og blandingen opvarmes under tilbagesvaling i 3 dage. Opløsningsmidlet afdestilleres og resten underkastes søjlekromatografi på 150 gram si 1 i cage!, og elueres derpå med benzen/ethylacetat (6:1) til opnåelse af 3,83 gram af den ønskede forbindelse (P-21) i form af en farveløs olie.
25 NMR(CDC13): 1,28 (3H, t, J = 7,3Hz) 1,44 (9H, s), 1,6 - 2,2 (4H, m) 3,3 - 3,55 (2H, m) 4,19 (2H, q, J * 7,3Hz) 30 4,3 - 4,6 (IH, m) 5,81 (IH, d.d, J * 15Hz) 6,83 (IH, d.d, J = 15,6Hz)
Del eksempel 22 35 Syntese af ethyl-3-(l-tert-butoxycarbonyl-2-pyrrolidinyl)- 4-nitrobuturat (P-22): 3,83 gram af esteren (P-21), der opnås som beskrevet ovenfor, 3,28 gram 1,1,3,3-tetramethylguanidin og 20 ml nitromethan blandes sammen, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 24 timer.
22 DK 170641 B1
Nitromethanen afdestilieres, og resten underkastes søjlekromatografi på 75 gram silicagel, og elueres med benzen/ethylacetat (5:1) til opnåelse af 4,5 gram af forbindelsen (P-22) i form af en farveløs olie.
5
Del eksempel 23
Syntese af 4-(l-tert-butoxycarbonyl-2-pyrrolidinyl)pyrrolidin- 2-on (P-23): 3,30 gram af ni troforbindelsen (P-22) og 1,5 ml Raneynikkel 10 sættes til 50 ml ethanol, og den katalytiske reduktion udføres i et døgn. Katalysatoren frafiltreres, og filtratet koncentreres under reduceret tryk. Der sættes 50 ml benzen til resten, og blandingen koges under tilbagesvaling i et døgn. Derpå afdestilieres benzen under reduceret tryk, og resten underkastes søjlekromatografi på 50 15 gram silicagel og elueres med chloroform/methanol (95:5) til opnåelse af 2,13 gram af den ønskede ringsluttede forbindelse (P-23) i form af farveløse krystaller.
Smeltepunkt 140 - 143°C 20 NMR(CDC13): 1,36 (9H, s) 1,5 - 2,2 (4H, m) 2,0 - 2,4 (IH, m) 2,9 / 3,6 (4H, m) 3,70 / 3,96 (IH, m) 25
Del eksempel 24 (1) 4-acetyl-1-benzyl-2-pyrrolidon: 10 ml thionylchlorid og 30 ml dioxan sættes til 4,4 gram 1-benzyl-4-carboxy-2-pyrrolidon. Blandingen omrøres under opvarmning 30 til 90 til 100°C i 30 min., og derpå afdestilleres opløsningsmidlet og overskydende thionylchlorid under reduceret tryk til opnåelse af syrechloridresten.
2,5 gram magnesiumethoxid og 3,5 gram ethylmalonat sættes til 40 ml vandfri ether, og blandingen koges under tilbagesvaling i 1,5 35 time til opnåelse af en opløsning. Opløsningen af syrechloridet i ether, der fremstilles som beskrevet ovenfor, sættes dråbevis til denne opløsning under omrøring og under afkøling på is. Efter afslutning af tilsætningen koges blandingen under tilbagesvaling i 1 time. Der tilsættes en mængde af en fortyndet svovlsyreopløsning i 23 DK 170641 B1 overskud hertil under afkøling med is for at gøre opløsningen svagt sur. Den ekstraheres med ether og tørres.
Opløsningsmidlet afdestilieres. 10 ml eddikesyre, 45 ml vand og 1 ml koncentreret svovlsyre sættes til resten, og blandingen koges 5 under tilbagesvaling i 5 timer. Opløsningsmidlet afdestilleres under reduceret tryk. Resten opløses i chloroform og vaskes med 10% saltsyre og derpå med mættet natriumhydrogencarbonatopløsning og tørres. Opløsningsmidlet afdestilleres til opnåelse af 3,3 gram af den ønskede forbindelse i form af en olie.
10 NMR(CDC13) & ppm: 2,2 (3H, s) 2,66 (2H, d, J = 7,2Hz) 3,0 - 3,6 (3H, m) 4,32 - 4,52 (hver IH, d, J = 14Hz, AB-q) 15 7,29 (5H, s) (2) 1-benzyl -4-(1-hydroxyi mi noethyl)-2-pyrrolidon: 15 ml pyridin sættes til en blanding af 3,3 gram af den forbindelse, der opnås i ovennævnte proces (1), og 2,5 gram hydroxyl-20 aminhydrochlorid, og blandingen opvarmes ved 90°C i 5 timer. Vand sættes til reaktionsblandingen, og derpå gøres den sur med saltsyre og ekstraheres med dichlormethan. Dichlormethanen afdestilleres, og den opnåede rest underkastes søjlekromatografi på 30 gram silicagel. Efter eluering med methanol/chloroform (1:20), opnås 2,6 gram af den 25 ønskede forbindelse i form af et pulver.
NMR(CDC13) 8 ppm: 1,8 (3H, s) 2,62 (2H, d, J = 7,2Hz) 30 2,9 - 3,6 (3H, m) 4,44 (2H, s) 7,28 (5H, s)
Del eksempel 25 35 (1) 3-(l-aminoethyl)-l-benzylpyrrolidin: 30 ml vandfrit tetrahydrofuran (THF) sættes til 650 mg 1-benzyl-4-(l-hydroxyiminoethyl)-2-pyrrolidon og 500 mg lithiumalu-miniumhydrid, og den opnåede blanding koges under tilbagesvaling i 20 timer. Efter sønderdeling af lithiumaluminiumhydridet DK 170641 B1 u frafiltreres præcipitatet og vaskes omhyggeligt med THF. Vaskeopløsningen sættes til filtratet. Opløsningsmidlet destilleres af under reduceret tryk til opnåelse af 587 mg af den ønskede forbindelse i form af en lysegul olie.
5 NMR(CDC13) 8 ppm: 0,1 - 1,1 (3H, 2 par dubletter ca. 1:1, J = 7Hz) 3,55 (2H, s) 7,25 (5H, s) 10 (2) 3-(1-tert-butoxycarbonylami noethyl)-1-benzyl pyrrol i di η: 580 mg af den forbindelse, der opnås i ovennævnte trin (1), og 730 mg Boc-0N opløses i dehydreret THF, og opløsningen omrøres ved stuetemperatur i 3 timer. Efter af udgangsmaterialerne er fuldstæn-15 dig forsvundet, afdestilleres THF. Der tilsættes ethylacetat, og blandingen vaskes med 0,2 N NaOH 2 gange og derpå med mættet vandig natriumchloridopløsning 1 gang og tørres over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet afdestilleres, og resten underkastes søjlekromatografi på 30 gram silicagel. Efter eluering med 2% methanol/chlo-20 roform opnås 634 mg af den ønskede forbindelse i form af en olie.
NMR(CDC13) 8 ppm: 1,0 - 1,2 (3H, 2 par dubletter, J = 7Hz) 1,45 (9H, s) 25 3,6 (2H, kvartet af AB-typen) 7,3 (5H, s) (3) 3-[1-(methyl amino)ethyl]-1-benzyl pyrrol i di n: 642 mg af den forbindelse, der opnås i ovennævnte trin (2), og 30 250 mg lithiumaluminiumhydrid sættes til 10 ml dehydreret THF, og blandingen koges under tilbagesvaling i 2 timer. Efter afkøling tilsættes 0,25 ml vand, 0,25 ml 15% vandig NaOH-opløsning og 0,75 ml vand successivt, og uopløseligt materiale frafiltreres. En vaskeopløsningen af THF (10 ml) sættes til stamvæsken, og opløsnings-35 midlet afdestilleres. Der opnås 448 mg af den ønskede forbindelse i form af en farveløs olie.
NMR(CDC13) 8 ppm: 0,9 - 1,1 (2H, 2 par dubletter, J = 7Hz) 25 DK 170641 B1 2,35 (3H, s) 3,55 (2H, s) 7,20 (5H, s) 5 (4) 3-[1-(methylamino)ethyl]pyrrolidin: 20 ml ethanol og 500 mg 5¾ Pd-C (50% fugtighed) sættes til 448 mg af den forbindelse, der opnås i ovennævnte trin (3), og reduktionen udføres ved 40 til 50°C under et tryk på 4,3 atmosfære. Efter 7 timer frafiltreres katalysatoren, og filtratet koncentreres under 10 reduceret tryk til opnåelse af 240 mg af den ønskede forbindelse i form af en lysegul olie.
NMR(CDC13) S ppm: 0,95 - 1,15 (2H, 2 par dubletter, J = 7Hz) 15 2,39 (3H, s) (5) 3-[1- (tert-butoxycarbonylami no)ethyl]pyrrol i di η: 30 ml ethanol sættes til blandingen af 2,35 gram af den forbindelse, der opnås i ovennævnte trin (2), og 1,1 gram 5% Pd-C (50% 20 fugtighed), og reduktionen udføres ved ca. 50°C under et tryk på 4,3 atmosfære i 4,5 time. Katalysatoren fjernes og derpå afdestilleres ethanol en til opnåelse af 1,5 gram af den ønskede forbindelse i form af en farveløs, viskøs væske.
25 NMR(CDC13) δ ppm: 1,42 (9H, s) 1,12 - 1,15 (hver 1,5H, d, J = 7Hz)
Del eksempel 26 30 (12) 4-(l-aminopropyl)-l-benzyl-pyrrolidin-2-on *°H nh2 _A^ Raney Ni .-Λ''
' MeOH
35 CH2C6H5 (11) (12)
Oxinforbindelsen (11) fremstilles på samme måde, som beskrevet i deleksempel 25, med undtagelse af, at der anvendes 26 DK 170641 B1 ethylmethylmal onat i stedet for ethylmal onat. 3,0 gram oximforbindelse opløses i 30 ml methanol, hvorefter 4 ml Raneynikkel sættes hertil til udførsel af reaktionen ved stuetemperatur i 24 timer. Katalysatoren frafiltreres, og opløsningsmidlet 5 afdestilleres. Som et resultat opnås 2,8 gram (100%) af aminforbindelsen (12) i form af en lysegul olie.
NMR(CDC13) S ppm: 0,91 (3H, t, J » 7Hz) 10 1,1 - 1,5 (2H, m), 1,9 - 2,7 (4H, m) 2,9 - 3,4 (2H, m), 4,46 (2H, AB-q, J = 16Hz) 7,28 (5H, s) (13) 1-benzyl-4-(1-tert-butyloxycarbonylaminopropyl)-pyrrol i -15 din-2-on og HPLC-adski11 el se (forbindelserne 14-A og 14-B) 3,0 gram af ami nforbindelsen (12) opløses i 20 ml tetrahydro-furan, hvorefter 3,3 gram Boc-forbindelse tilsættes, fulgt af omrøring af blandingen ved stuetemperatur i et døgn. Opløsningsmidlet afdestilleres, og ethyl acetat sættes til resten. Resten vaskes derpå 20 med 10% citronsyre, 0,5 N NaOH-opløsning og en mættet NaCl-opløsning, og tørres derefter. Resten, dvs. en viskøs olie, underkastes HPLC til adskillelse af de steriske isomerer (14-A) og (14-B).
Adskil!el sesforhold 25 Søjle: Nucleosil 50-5 (20ø x 250 mm)
Opløsningsmiddel: ethylacetat-tetrahydrofuran (9:1 V/V)
Strømningshastighed: 6,6 ml/min.
Retentionstid: isomer (14-A): 34 minutter isomer (14-B): 37 minutter 30
Isomer (14-A) 1,4 gram (33%)
Smeltepunkt 123 - 124°
Grundstofanalyse for cigM28*^2^3: 35 Beregnet: C 68,65, H 8,49, N 8,43
Fundet: C 68,84, H 8,51, N 8,37 NMR(CDC13) S ppm: 0,90 (3H, t, 0 « 7,5 Hz) 27 DK 170641 B1 1.1 - 1,6 (2H, m), 1,40 (9H, s) 2.1 - 2,6 (3H, m), 2,9 - 3,7 (3H, m) 4.1 - 4,4 (IH, m), 4,43 (2H, AB-q, J « 16 Hz) 7,28 (5H, s) 5
Isomer (14-B) 1,4 gram (33%)
Smeltepunkt 114 - 117°
Grundstofanalyse for 10 Beregnet: C 68,65, H 8,49, N 8,43
Fundet: C 68,88, H 8,49, N 8,49 NMR(CDC13) S ppm: 0,90 (3H, t, J = 7,5 Hz) 15 1,0 - 1,6 (2H, m), 1,40 (9H, s) 2.0 - 2,6 (3H, m) 2.9 - 3,6 (3H, m) 4,22 (2H, AB-q, J = 16 Hz) 4,3 - 4,5 (IH, m), 7,28 (5H, s) 20
Isomer (15-B): 4-(l-aminopropy.l)-l-benzylpyrrolidin-2-on 5 ml tri fluoreddikesyre og 1 ml anisol sættes til 1,3 gram af Boc-forbi ndel sen (14-B), og derpå omrøres opløsningen ved stuetemperatur i 30 min. Opløsningen koncentreres under reduceret tryk, 25 hvorefter vand sættes til resten, og resten vaskes, justeres til alkalinitet med NaOH, ekstraheres med chloroform, og tørres. Der opnås 800 mg (88%) aminforbindelse (isomer 15-B) i form af en farveløs olie.
30 NMR(CDC13) S ppm: 0,92 (3H, t, J = 7,5 Hz) 1.1 - 1,5 (2H, m), 1,9 - 2,7 (4H, m) 2.9 - 3,5 (2H, m) 4,45 (2H, AB-q, J = 16 Hz), 7,28 (5H, s) 35
Isomer (15-A) kan også opnås ved en fremgangsmåde, der svarer til den, der er beskrevet ovenfor.
Isomer (16-B): 3-(1-aminopropyl)-!-benzyl pyrrol idin 28 DK 170641 B1 800 mg af aminforbindel sen (15-B) opløses i 30 ml tetrahydro-furan, hvorefter 700 mg lithiumaluminiumhydrid sættes hertil, og blandingen opvarmes under tilbagesvaling i 4 timer. Efter afkøling sættes 0,7 ml vand, 0,7 ml 15% NaOH-opløsning og 2,1 ml vand til 5 reaktionsopløsningen i den nævnte rækkefølge, hvorefter reaktionsblandingen omrøres i 30 min., uopløseligt materiale fjernes ved filtrering, og filtratet koncentreres. Som et resultat opnås 750 mg (100%) benzyl pyrrolidinforbindelse (isomer 16-B) i form af en farveløs, viskøs olie.
10 NMR(CDC13) δ ppm: 0,92 (3H, t, J = 8 Hz) 1.0 - 1,7 (7H, m), 1,7 - 2,9 (3H, m) 3,60 (2H, s), 7,30 (5H, s) 15
Isomer 16-A kan også opnås ved en fremgangsmåde, der svarer til den, der er beskrevet ovenfor.
Isomer 17-B: l-benzyl-3-(l-tert-butoxycarbonylaminopropyl) 20 pyrrol idin 750 mg benzyl pyrrol idi nforbindelse (isomer 16-B) opløses i 20 ml tetrahydrofuran, hvorefter 830 mg Boc-ON-forbindel se sættes til opløsningen, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 1 time. Efter at opløsningsmidlet er afdestilleret, sættes ethylacetat til 25 resten, og resten vaskes med 0,2 N NaOH-opløsning og vand og tørres.
Det resulterende olieagtige produkt oprenses ved si licagelkromatografi (Si02 20 gram). Som et resultat opnås 930 mg (85%) af Boc-a-minforbi ndel sen (isomer 17-B) i form af en farveløs olie fra den fraktion, der er elueret med benzen-ethylacetat (1:1 V/V).
30 NMR(CDC13) δ ppm: 0,90 (3H, t, 0 = 8 Hz) 1.1 - 1,8 (4H, m), 1,44 (9H, s) 1,8 - 2,7 (5H, m) 35 3,1 - 3,5 (IH, m), 3,58 (2H, AB-q, J = 14 Hz) 5.1 - 5,4 (IH, m), 7,30 (5H, s)
Isomer (17-A) kan også opnås i et udbytte på 77% ved en fremgangsmåde, der svarer til den, der er beskrevet ovenfor.
29 DK 170641 B1
Isomer (18-B): 3-(l-tert-butoxycarbonylaminopropyl)pyrrolidin 490 mg benzylpyridinforbindelse opløses i 30 ml ethanol, hvorefter 1,0 gram 5% Pd-C (50% fugtighed) tilsættes, og blandingen udsættes for katalytisk reduktion i 8 timer ved en temperatur på fra 5 40 til 50°C under et tryk på 4 atmosfære. Efter at katalysatoren er frafiltreret, afdestilleres opløsningsmidlet. Som et resultat opnås 350 mg (100%) af en farveløs, viskøs olie (isomer 18-B), der indeholder en lille mængde krystal.
10 NMR(CDC13) 8 ppm: 0,94 (t, J = 7 Hz) 1,44 (s), 1,6 - 2,2 (m), 2,8 - 3,8 (m) 4,5 - 4,8 (m) 15 Isomer (18-A) kan også opnås ved en fremgangsmåde, der svarer til den, der er beskrevet ovenfor.
Eksempel 1 7-[3-(1-tert-butoxycarbonylami noethyl)-1-pyrrol i di nyl]-1-cyclo- 20 propyl-6,8-di f1uor-1,4-dihydro-4-oxoquinol in-3-carboxylsyre (isomer A: 1-A-l) syntetiseres ifølge følgende fremgangsmåde: 25 NHCOaC(CH3), -f^CHa ( P - 3 Δ ) 0 \^A/cooh j
30 H
—--— ' Λ 35 (Μ - 1 ) 0 30 DK 170641 B1
VvV"
(CH3),CC03NH. 1 P T
CHo ^ (1-A-l) 10 530 mg 1-cyclopropyltrif1uorcarboxylsyrederivater med formlen M-l, 390 mg af isomeren (P-3A) af 3-(l-tert-butoxycarbonylami-15 no-ethyl)pyrrolidin og 190 mg triethylamin sættes til 25 ml acetoni-tril og blandingen koges under tilbagesvaling i 1 time. Opløsningsmidlet afdestilleres, og der sættes vand til resten. Uopløseligt materiale frafiltreres, og produktet vaskes successivt med acetoni-tril og ether og tørres til opnåelse af 548 mg af den ønskede 20 forbindelse (1-A-l).
Smeltepunkt 195 - 198°C IR: 1725, 1520 NMR: 1,22 (d, J = 7Hz) 25 1,1 - 1,3 (m) 1,46 (9H, s) 1,5 - 2,4 (3H, m) 3,4 - 4,2 (6H, m) 4,3 - 4,6 (IH, m) 30 7,80 (IH, dd, J * 14Hz, 2Hz) 8,73 (IH, s)
Grundstofanalyse for C24H29F2N3°5 35 Beregnet: C 60,37, H 6,12, N 8,80
Fundet: C 60,10, H 6,06, N 8,76 5 31 DK 170641 B1 7-Γ3-Π-aminoethvl1-1-pyrrolidinvIl-l-cvcloproDvl-6.8-difluor l,4-dihvdro-4-oxoQuino1in-3-carboxvlsvre (isomer A: l-A-2) forbindelsen ifølge den foreliggende opfindelse
O
10 V^YC" -—>
(CHe) P
CHs (1 - A - 1) 20 25 0
VyV00"
30 „ „ I
F I
CH, ^ (l-A-2) 35 DK 170641 B1 32 12 ml tri fluoreddikesyre og 4,5 ml anisol sættes til 520 mg carboxylsyre (1-A-l), der er opnået ifølge eksempel 1-1, og derpå omrøres blandingen ved stuetemperatur i 30 min. Opløsningsmidlet afdestilleres, vand tilsættes resten og blandingen vaskes med ether.
5 Det vandige lag justeres til pH 8,5 med mættet natriumhydrogencar-bonatopløsning og neutraliseres derpå til pH 7,0-7,2 med koncentreret saltsyre. Det vandige lag ekstraheres omhyggeligt med chloroform og tørres. Chloroformen afdestilleres, og det resulterende faststof rekrystalli seres fra det koncentrerede vandige ammoniak/ 10 ethanol til opnåelse af 300 mg af den ønskede carboxylsyre (l-A-2).
Smeltepunkt 193 - 200°C
IR: 1615, 1580 (skulder), 1460 NMR(NaOD): 1,05 (d, J = 6Hz) 15 0,9 - 1,3 (m) 1,4 - 1,7 (IH, m) 1,8 - 2,3 (2H, m) 2,74 (IH, kvintet) 3,2 - 3,9 (5H, m) 20 7,53 (IH, d.d, 0 = 15Hz, 2Hz) 8,46 (IH, s)
Grundstofanalyse for C19H21F2N3°3‘5/4H2° 25 Beregnet: C 57,06, H 5,92, N 10,51
Fundet: C 57,35, H 5,81, N 10,42 30 35 DK 170641 B1 33
Eksempel 2 7-[3-(1-tert-butoxycarbonylami noethyl)-1-pyrrol i di nyl]-1-cyc-1opropyl-6,8-di f1uor-1,4-di hydro-4-oxoqui non-3-carboxyl syre (i somer B: 1-B-l) syntetiseres som følger: 5 NHC02C(CH3)3 10 -( P - 3 B) 0
VyV°0H H
-> ' Å (Μ - 1 ) 20 25 0 y^vA/™ 30 rV^r (ch3)3cco2nhx^/\^ f CHo (1-B-l ) 35 DK 170641 B1 34 500 mg 1-cyclopropyltrifl uorcarboxylsyrederivat med formlen M-l, 350 mg af en isomer (P-3B) af 3-(l-tert-butoxycarbonylamino-ethyl)pyrrolidin og 180 mg triethylamin sættes til 20 ml acetoni-tril, og blandingen koges under tilbagesvaling i 1 time. Opløsnings-5 midlet afdestilieres, og der tilsættes vand til resten. Uopløseligt materiale frafiltreres. Efter vask med acetonitril og derpå med ether fulgt af tørring, opnås 428 mg af den ønskede forbindelse (1-B-l).
10 Smeltepunkt 201 - 204°C
IR: 1720, 1620 NMR w ppm: 1,25 (d, J * 7Hz) 1,1 - 1,4 (m) 1,45 (9H, s) 15 1,5 - 2,4 (3H, m) 3,5 - 4,2 (6H, m) 4,3 ~ 4,6 (IH, br. d) 7,80 (IH, dd, J * 14Hz, 2Hz) 8,72 (IH, s) 20
Grundstofanalyse for C24H2gF2N305»l/4H20
Beregnet: C 59,80, H 6,17, N 8,72
Fundet: C 59,82, H 5,81, N 8,41 25 30 35 5 35 DK 170641 B1 7-r3-n-aminoethv1 M-DyrroTidinvn-l-cvc1oDroDv1-6.8-dif1uor- l,4-dihvdro-4-oxoQujno1in-3-carboxv1svre (isomer B: l-B-21
O
?K ^ /COOH CFaCOOH
io y —-->
Anisol
BocNH^^ F ^ 15 CHa ( 1 - B - 1 ) 20
O
25 II
Fy \ΛκΜ
“v~ ' A
CHa (l-B-2) 35 DK 170641 B1 36 10 ml tri fluoreddikesyre og 1 ml anisol sættes til 410 mg af carboxyl syren (1-B-l), der er opnået ifølge eksempel 2-1, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 30 min. Opløsningsmidlet afde-stilleres, og der tilsættes vand til resten. Efter vask med ether, 5 justeres det vandige lag til pH 8,5 med mættet natriumhydrogen-carbonatopløsning, neutraliseres derpå til pH 7,0-7,2 med koncentreret saltsyre og ekstraheres med chloroform. Efter tørring over vandfrit natriumsulfat, afdestilieres chloroform, og det resterende faststof rekrystalliseres fra koncentreret ammoniakvand/ethanol til 10 opnåelse af 251 mg af den ønskede forbindelse (l-B-2).
Smeltepunkt 213 - 215°C
IR: 1615, 1580, 1460 NMR(NaOD): 1,11 (d, J = 6Hz) 15 1,3 ~ 1,7 (IH, m) 1,9 ~ 2,2 (2H, m) 2,79 (IH, kvintet, J = 6Hz) 3,3 - 4,0 (5H, m) 7,57 (IH, dd, J - 15Hz, 2Hz) 20 8,47 (IH, s)
Grundstof analyse for 0^2^2^0^1/^20
Beregnet: C 59,76, H 5,67, N 11,00 25 Fundet: C 59,79, H 5,90, N 11,02 30 35 5 37 DK 170641 B1
Eksempel 3 7-[3-(1-ami noethyl)-1-pyrrolidi nyl]-1-ethyl uor-1»4-di- hydro-4-oxoquino1in-3-carboxylsyre (isomer A: 2-A) g IH (P-3A) II i) BocNHv
10 fv^A/C00H V
_CHs__„ p/^V^lK i i) CFaCOaH / Anisol P i c2h5 15 (M - 2 ) 20 o 25 VyV°°"
p U
30 CHs (2-A) 35 38 DK 170641 B1
Isomeren (2-A) syntetiseres på tilsvarende måde, som beskrevet for syntesen af isomeren (2-B) i eksempel 4.
Smeltepunkt 212 - 215°C
5 Grundstofanalyse for Cjg^FgN^Oj· 1/4^0
Beregnet: C 58,45, H 5,86, N 11,36
Fundet: C 58,40, H 5,71, N 11,41 10 NMR(NaOD): 1,04 (3H, d, J - 7Hz) 1,36 (3H, t, J = 7Hz) 1,3 - 1,6 (IH, m) 1,8 - 2,2 (2H, m) 15 20 25 30 * 35 5 39 DK 170641 B1
Eksempel 4 7-[3-(l-aminoethy1)-l-pyrrolidiny1]-l-ethyl-6,8-difluor-l,4-di-hydro-4-oxoquino1in-3-carboxylsyre (isomer B:2-B): 10 O f NH (P - 3 B) i i)BocNHv JL ^ ρναΛ“ Y" j _CHs_^ pA^Y\NX i i)CPaCOOH/ Anisol 15 P 1 C3Hs (M - 2 ) 20
Fy^Å/COOB
30 Y C’B* CHs (2-B) 35 40 DK 170641 B1 160 mg af 1-ethyltrifluorcarboxylsyrederivat med formlen M-2, 166 mg 3-(1-tert-butoxycarbonylaminoethyl)pyrrolidin (P-3B) og 150 mg triethylamin sættes til 10 ml acetonitril, og blandingen opvarmes ved en badtemperatur på fra 100 til 110°C under omrøring i 3 timer.
5 Efter afkøling afdestilieres opløsningsmidlet under reduceret tryk. Resten vaskes successivt med vand, ethanol og ether og tørres derpå.
0,5 ml anisol og 5 ml tri fluoreddikesyre sættes til faststoffet, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i ca. 30 min. Derefter afdesti lieres opløsningsmidlet under reduceret tryk. Der tilsættes vand 10 til resten, og blandingen vaskes 2 gange med chloroform. Det vandige lag gøres alkalisk med mættet natriumhydrogencarbonatopløsning, neutraliseres med koncentreret saltsyre, ekstraheres med chloroform 3 gange og tørres over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet afdestilieres under reduceret tryk, og den opnåede rest rekrystalli-15 seres fra koncentreret ammoniakvand/ethanol til opnåelse af 105 mg af den ønskede forbindelse (2-B) i form af fine krystaller.
Smeltepunkt 212 - 217°C (sønderdeling)
Grundstof analyse for 0^2^^0^3/4^0 20
Beregnet: C 57,06, H 5,99, N 11,09
Fundet: C 57,38, H 6,06, N 11,05 NMR(NaOD): 1,11 (3H, d, J = 7Hz) 25 1,40 (3H, t, J = 7Hz) 1.4 - 1,7 (IH, m) 1,9 - 2,2 (2H, m) 2,80 (IH, q, J = 7Hz) 3.4 ~ 3,9 (4H, m) 30 4,35 (2H, m) 7,63 (IH, dd, J = 16Hz, 2Hz) 8,32 (IH, s)
Eksempel 5 7-[3-(l-aminoethyl)-l-pyrrolidinyl]-l-cyclopropyl-6-fl uor-35 l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthylidin-3-carboxylsyre: 200 mg naphthyl idincarboxylsyrederivat med formlen M-3 og 150 mg 3-(l-tert-butoxycarbonylaminoethyl)pyrrolidin sættes til 5 ml di methyl sul f oxid, og reaktionen udføres ved 80°C i 30 min. Derpå afdestilleres opløsningsmidlet under reduceret tryk. Resten 41 DK 170641 B1 underkastes søjlekromatografi på 10 gram si 1 i cage! og udvikles med et nedre lag af chloroform/methanol/vand (15:3:1). 100 mg anisol og 3 ml tri fluoreddikesyre sættes til den opnåede Boc-forbindelse, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 30 min. Tri fluoreddikesyren 5 afdestilieres. Der sættes vand til resten til opnåelse af en opløs ning, som fordeles ved 2 gange anvendelse af hexan. Det vandige lag gøres alkalisk med natriumhydrogencarbonat og justeres til pH 7,4 med saltsyre. Efter 3 gange ekstraktion med chloroform fulgt af tørring over vandfrit natriumsulfat, afdestilleres chloroformen. Den 10 opnåede rest rekrystal li seres fra ethanol til opnåelse af 90 mg af den ønskede forbindelse.
Smeltepunkt 226 - 228°C
Grundstofanalyse for CjgH22FN^O^·5/4H2O 15
Beregnet: C 56,33, H 5,76, N 14,83
Fundet: C 56,46, H 6,19, N 14,63 NMR(NaOD): 0,96 og 1,2 (hver 2H, m) 20 1,12 (3H, d, J = 7Hz) 1.6 og 2,1 (hver IH, m) 3,3 og 3,5 (hver IH, m) 3.6 (IH, m), 3,9 (2H, m) 2,8 (IH, m) 25 7,76 (IH, d, J = 14Hz) 8,37 (IH, s)
Eksempel 6 1-cyclopropyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-7-[3-(1-methyl-amino-30 ethyl)-l-pyrrolidinyl]-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre (isomer A: 3-A):
Denne forbindelse syntetiseres på samme måde, som beskrevet for syntese af isomeren ]3-B) i eksempel 7.
Smeltepunkt 193 - 197°C
35 Grundstofanalyse for ^2øH23F2^303*I/4H2O
Beregnet: C 60,67, H 5,98, N 10,61
Fundet: C 60,83, H 5,78, N 10,61 NMR(NaOD): 1,01 (3H, d, J = 7Hz) 42 DK 170641 B1 0,9 ~ 1,3 (4H, m) 1,4 - 1,7 (IH, m) 2,0 - 2,2 (2H, m) 2,30 (3H, s) 5 2,4 - 2,6 (IH, m) 3,2 - 3,9 (5H, m) 7,53 (IH, dd, J = 15Hz, 2Hz) 8,46 (IH, s) 10 Eksempel 7 l-cyclopropyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-7-[(3-l-methyl-amino-ethyl)-l-pyrrolidinyl]-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre (isomer B: 3-B): 15 IH (P-4B) CH,HHV λ /
S
_CB·_> 20 ' å (Μ- 1) 25 30 0
VyST" CHa (3-B)
35 F
DK 170641 B1 43 200 mg af forbindelsen M-l sættes til 3 ml dimethyl sul foxid.
Den udvendige temperatur forhøjes til fra 110 til 120°C, og derpå tilsættes 200 mg 3-(1-methyl amino)ethyl pyrrolidin (P-4B), og reaktionen udføres i yderligere 2 timer. Opløsningsmidlet afdestilieres 5 under reduceret tryk, og resten vaskes successivt med en lille mængde vand, ethanol og ether og rekrystal1 i seres fra den koncentrerede vandige ammoniak/ethanol til opnåelse af 90 mg af den ønskede forbindelse (3-B).
10 Smeltepunkt 220 - 230°C (sønderdeling)
Grundstofanalyse for C2qH23F2N303«1/2H20
Beregnet: C 59,99, H 6,04, N 10,49
Fundet: C 59,74, H 5,79, N 10,45 15 NMR(NaOD): 1,08 (3H, d, J = 7Hz) 0,9 - 1,3 (4H, m) 1.4 - 1,7 (IH, m) 1,9 - 2,3 (2H, m) 20 2,30 (3H, s) 2.4 - 2,7 (IH, m) 3,3 ~ 4,0 (5H, m) 7,55 (IH, dd, J = 14Hz, 2Hz) 8,46 (IH, s) 25 30 35 5 44 DK 170641 B1
Eksempel 8 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-di hydro-7-[3-(1-methyl ami noethyl) -1-pyrrolidinyl]-4-oxo-1,8-naphthylidin-3-carboxyl syre:
NH
10 0 —y· y>vX/C00H _, aA>N/\N^ " Δ (M-3) 20 25 0
VvV00™
30 L I
νΑδν/λνχ
CHjNH. L ^ I
Δ CH, 35 45 DK 170641 B1 150 mg af udgangsforbindelsen M-3 og 200 mg 3-(l-methylaminoe-thyl)pyrrol idin sættes til 5 ml dimethyl sul foxid, og blandingen opretholdes ved 80°C i 30 min. Opløsningsmidlet afdestilleres under reduceret tryk, og resten underkastes søjlekromatografi på 10 gram 5 silicagel. Efter eluering med det nedre lag af chloroform/methanol/ vand (7:3:1) fulgt af rekrystallisation fra ethanol/ether opnås 85 mg af den ønskede forbindelse.
Smeltepunkt 199 - 202°C (sønderdeling) 10 Grundstof analyse for Cjg^FN^ ^7/41^0
Beregnet: C 56,01, H 5,88, N 13,91
Fundet: C 56,22, H 6,58, N 13,91 15 NMR(DMSO-dg): 0,9 - 1,0 og 1,1 ~ 1,2 (hver 2H, m) 1,04 og 1,08 (3H, d) 1,6 og 2,2 (2H, m) 2,31 (3H, s) 3,0 ~ 4,0 (5H, m) 20 7,75 (IH, d, J = 14Hz) 8,35 (IH, s)
Eksempel 9 7-[3-(l-aminopropyl)-1-pyrrolidinyl]-l-cyclopropyl-6,8-difluor-25 l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre:
En overskydende mængde af rå 3-(l-tert-butoxycarbonylamino-propyl)pyrrolidin (P-5) og 100 mg trifluorcarboxylsyre (M-l) sættes til 5 ml dimethyl sul foxid, og blandingen omrøres under opvarmning ved en badtemperatur på fra 110 til 120°C i 30 min. Opløsningsmidlet 30 afdestilleres under reduceret tryk, hvorefter ether tilsættes resten, og blandingen omrøres og dekanteres til opnåelse af et præcipitat. Der sættes 2 ml tri fluoreddikesyre og 1 ml anisol til præcipitatet, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 30 min. Opløsningsmidlet afdestilleres under reduceret tryk. Den således 35 opnåede rest underkastes søjlekromatografi på 5 gram silicalgel.
Efter eluering ved et nedre lag af chloroform/methanol/vand (7:3:1), rekrystalli seres eluatet fra ethanol/koncentreret vandig ammoniak til opnåelse af 37 mg af den ønskede forbindelse i form af lysegule krystaller.
46 DK 170641 B1
Smeltepunkt.177 - 179°C Grundstofanalyse for ^^20^23^3^2¾*
Beregnet: C 60,67, H 5,98, N 10,61 5 Fundet: C 60,33, H 5,70, N 10,68 NMR(DMSO-dg): 0,92 (3H, t, J = 7Hz) 1,25 (4H, m), 1,1 - 1,3 (IH, m) 1,3 - 1,75 (2H, d.m) 10 2,1 (2H, m), 3,5 - 3,95 (4H, m) 4,1 (IH, m) 8,76 (IH, d-d, J = 2Hz, 14Hz) 8,66 (IH, s) 15 Eksempel 10 7-[3-(l-aminopropyl)-l-pyrrolidinyl]-l-ethyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre: 0
20 Fy^^k/C00H
Il „
P I
[ CaHs 25 CaHs
Der opnås 54 mg af den ønskede forbindelse i form af lysegule, nål formede mi krokrystal ler fra 100 mg af forbindelsen M-2 på samme måde, som beskrevet i eksempel 9.
30
Smeltepunkt 200 - 202°C Grundstofanalyse for C19H23N3F2°3
Beregnet: C 60,15, H 6,11, N 11,08 35 Fundet: C 60,02, H 6,10, N 11,06 NMR(DMSO-dg): 0,97 (3H, t, 0 - 7Hz) 1,43 (3H, t, J = 7Hz) 1,55 (IH, m), 1,70 (2H, m) 47 DK 170641 B1 2,15 og 2,45 (hver IH, m) 3,17 (IH, m), 3,57 / 4,0 (4H, m) 4,58 (2H, q, J = 7Hz) 7,82 (IH, d.d, J = 2Hz, 14Hz) 5 8,91 (IH, s)
Eksempel 11 7-[3-(ami no-1-methyl) ethyl -1-pyrrol i di nyl]-1-cyclopropyl-6,8-di f'1 uor-1,4-di hydro-4-oxoqui nol i n-3-carboxylsyre: 10 NH ( P - 1 1 ) H’N\ A / 15 P\/\A/C0011 CH, CHa_ p/AAn/ Ά 20 (Μ- 1 ) 25 0 30 r “x^ ' Λ CHa CHa 35 48 DK 170641 B1 4,5 ml af en vandig opløsning indeholdende 100 mg (0,35 mmol) af forbindelsen M-l og mindst 2 moldele i forhold til forbindelsen M-l af aminen (P-ll) sættes til 10 ml dimethyl sul foxid, og blandingen omrøres under opvarmning ved en badtemperatur på 150°C i 40 5 min. Efter afkøling opsamles de præcipiterede krystaller ved filtrering, vaskes successivt med vand, ethanol og ether. Krystallerne behandles med aktivt kul og rekrystalli seres fra ethanol til opnåelse af 50 mg af den ønskede forbindelse i form af et krystallinsk pulver.
10
Smeltepunkt 227 - 230°C
Grundstof analyse for -1/21^0
Beregnet: C 59,99, H 6,04, N 10,50 15 Fundet: C 60,02, H 5,98, N 10,47 NMR(NaOD): 0,84 - 1,32 (8H, m) 1,5 - 2,08 (2H, m) 2,20 (IH, m) 20 3,34 - 4,04 (5H, m) 7,57 (IH, d, J - 14Hz) 8,47 (IH, s)
Eksempel 12 25 7-[3-(1-amino-l-methyl)ethyl-1-pyrrolidinyl]-1-ethyl-6,8-di- fluor-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre: 0
30 P\^\lx^/C00H
"’X-/ ' M.
35 CH, CH3
Der opnås 187 mg af det ønskede carboxylsyre ud fra 173 mg af forbindelsen M-2 på samme måde, som beskrevet i eksempel 11.
49 DK 170641 B1
Smeltepunkt 235 - 240°C Grundstofanalyse for cigH23F2N3°3*H2°
Beregnet: C 57,42, H 6,34, N 10,57 5 Fundet: C 57,38, H 6,07, N 10,47 NMR(NaOD): 1,12 (6H, s) 1,40 (3H, t, J » 8Hz) 1,70 og 1,96 (hver IH, m) 3.5 og 3,76 (hver 2H, m) 10 4,34 (2H, m) 7,64 (IH, d, J = 14Hz) 8,32 (IH, s)
Eksempel 13 15 7-[3-(l-amino-l-methyl)ethyl-l-pyrrolidinyl]-l-cyclopropyl-6- difluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthylidin-3-carboxylsyre: 0 20 y^A/COD.
"'X'7 A
ch3 ch3 25
Der opnås 42 mg af den ønskede carboxylsyre ud fra 70 mg af forbindelsen M-3 på samme måde, som beskrevet i eksempel 11.
30 Smeltepunkt 264 - 267°C
Grundstofanalyse for
Beregnet: C 60,95, H 6,19, N 14,97
Fundet: C 60,75, H 6,14, N 15,00 35 NMR(NaOD): 0,96, 1,20 (hver 2H x 2, m) 1,15 (6H, s) 1.5 - 2,15 (2H, m) 2,26 (IH, m) DK 170641 B1 50 3,3 - 4,06 (5H, m) 7,80 (IH, d, J = 14Hz) 8,37 (IH, s) 5 Eksempel 14 1-cyclopropyl-6,8-difluor-l,4-di hydro-7-[3-(1-methyl -1-methyl -ami no) ethyl -1-pyrrol i di nyl]-4-oxoqui noli n-3-carboxylsyre: 10 NH (P-10-1) CHsNHv X ^ 15 \^\^V/C00H CHo CH,_^
' A
20 ( M - 1) 25 0 vVy™ 30 ^ n/Xj>X\N/ CHoNH^A^ f ch3 ch, 35 DK 170641 B1 51 90 mg af forbindelsen M-l og 60 mg 3-(1-methyl-1-methyl amino)-ethylpyrrol idin (P-10-1) sættes til 5 ml dimethyl sul foxid, og reaktionen udføres ved en badtemperatur på 70°C i 30 min. Derpå afdestilleres opløsningsmidlet under reduceret tryk, og resten 5 underkastes søjlekromatografi på 10 gram silicagel. Efter udvikling med det nedre lag af chloroform/methanol/vand (7:3:1), rekrystal-1 i seres produktet fra ethanol til opnåelse af 55 mg af den ønskede forbindelse.
10 Smeltepunkt 216 - 218°C (sønderdeling)
Grundstofanalyse for C21H25F2M303-1/2H20
Beregnet: C 60,86, H 6,32, N 10,14
Fundet: C 60,65, H 5,99, N 10,07 15 NMR(NaOD): 1,0 - 1,2 (4H, m) 1,08 (6H, s) 2,24 (3H, s) 3,60 (IH, m) 20 7,63 (IH, d,d, J = 14Hz og 2Hz) 8,48 (IH, s) 25 30 35 5 52 DK 170641 B1
Eksempel 15 7-[3-(1-ami nocyclopropyl)-1-pyrrol i di nyl]-1-cyclopropyl-6,8-di-f 1 uor-1,4-di hydro-4-oxoqui nol i n-3-carboxyl syre: HH (P - 1 8 ) n Hai,\ 10 0
Fyf^AyCooH Δ_^
r'V-V
" ' Δ (Μ- 1 ) 20 25 0
YvV00H ’X" , Λ 35 53 DK 170641 B1 9 ml af en vandig opløsning indeholdende. 130 mg (0,46 mmol) af udgangsforbindelsen M-l og mindst 2 moldele i forhold til forbindelsen M-l af 3-(1-ami nocyclopropyl)pyrrol i di η (P-18) sættes til 20 ml dimethyl sul foxid, og blandingen omrøres under opvarmning ved en 5 badtemperatur på fra 130 til 150°C i 30 min. Efter bekræftelse af, at udgangsmaterialet er forsvundet, afdestilleres opløsningsmidlet under reduceret tryk, og resten underkastes søjlekromatografi på 20 gram si 1 i cage!. Efter udvikling af produktet med det nedre lag af chloroform/vand/methanol (8:3:1), rekrystalli seres produktet fra 10 methanol/chloroform/ether til opnåelse af 52 mg af den ønskede forbindelse.
Smeltepunkt 227 - 230°C
15 NMR(NaOD): 0,92 ~ 1,18 (4H x 2, m) 1,5 og 2,1 (hver IH, m) 2,52 (IH, m) 3,1 - 4,0 (2H x 2, m) 3,4 (IH, m) 20 7,50 (IH, d, J = 14Hz) 8,44 (IH, s)
Grundstofanalyse for C2oH2iF2N3°3*3/2H2° 25 Beregnet: C 57,68, H 5,81, N 10,09
Fundet: C 57,31, H 5,66, N 10,39
Eksempel 16 7-[3-(1-aminocyclopropyl)-1-pyrrol idinyl]-1-ethyl-6,8-difluor- 30 l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre: 0
35 H J
HaN---jr-s' P I
C,Hs
Der opnås 30 mg af den ønskede carboxylsyre ud fra 88 mg af 54 DK 170641 B1 forbindelsen M-2 på samme måde, som beskrevet i eksempel 15.
Smeltepunkt 186 - 197°C
Grunds tof analyse for 5
Beregnet: C 57,71, H 5,86, N 10,63
Fundet: C 57,90, H 5,81, N 10,49 NMR(NaOD): 0,92 - 1,18 (4H, m) 10 1,43 (3H, t, J = 7Hz) 1.60 og 2,15 (2H, m) 2.60 (IH, m) 3.4 ~ 3,9 (4H, m) 4.4 (2H, m) 15 7,75 (IH, d, J = 14Hz) 8,33 (IH, s)
Eksempel 17 l-cyclopropyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-7-[3-(2S)-pyrrolidinyl)-20 l-pyrrolidinyl]-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre: 508 mg Af Boc-forbindel sen (P-23), 10 ml trifluoreddikesyre (TFA) og 1 ml anisol blandes sammen, og blandingen omrøres under afkøling på is i 1 time. TFA afdestilleres under reduceret tryk, og derpå sættes ether til resten. Efter dekantering sættes 20 ml 25 tetrahydrofuran til det opnåede præcipitat, dvs. 3-(25)-pyrrol idi -nylpyrrolidin-2-on-trifluoracetat (P-24-1). Der tilsættes 500 mg lithiumaluminiumhydrid under afkøling på is og blandingen opvarmes under tilbagesvaling i 2 timer. Der sættes dråbevis 2 ml vand hertil under afkøling på is og uopløseligt materiale frafiltreres. Filtra-30 tet koncentreres til tørhed til opnåelse af en farveløs olie, dvs.
3-(2S)-pyrrolidinylpyrrolidin (P-24-2). Der tilsættes 1 ml dimethyl-sulfoxid og 100 mg 6,7,8-trifluorcarboxylsyre (M-l) til råforbindelsen (P-24-2), og blandingen opretholdes ved 120°C under omrøring i 10 min. Opløsningsmidlet afdestilleres under reduceret tryk. Der 35 tilsættes ethanol til resten, og 50 mg af de netop dannede gule krystaller opsamles ved filtrering, opløses i ethanol og vandig ammoniak, behandles med aktivt kul og rekrystallieres til opnåelse af 18 mg af den ønskede forbindelse i form af farveløse krystaller.
55 DK 170641 B1 . Smeltepunkt 284 - 287°C Grundstofanalyse for 1/2^0
Beregnet: C 61,16, H 5,87, N 10,19 5 Fundet: C 61,37, H 5,63, N 10,17 NMR(NaOD): 0,90 ~ 1,40 (4H, m) 2,6 - 3,0 (IH, m) 7,54 (IH, d, J = 14Hz) 10 8,46 (IH, s)
Andre 1,40 - 2,10 (6H, m) 3,30 - 3,90 (6H, m)
Eksempel 18 15 7-[3-(l-aminoethyl)-l-pyrrolidinyl]-l-cyclopropyl-6-fluor- 1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthylidin-3-carboxylsyre (isomer P-25)
Der opnås 180 mg af isomeren P-25 ifølge samme reaktion, som beskrevet i eksempel 1, med undtagelse af, at der anvendes 400 mg af forbindelsen M-3 og 420 mg af aminforbindelsen (P-3A).
20
Smeltepunkt 225 - 226°C Grundstofanalyse for CjgH2jFN^03»3/2H20
Beregnet: C 55,81, H 6,24, N 14,46 25 Fundet: C 56,05, H 6,26, N 14,15 NMR(NaOD) δ (ppm): 0,8 - 1,2 (4H, m) 1,05 (3H, d, J = 6,3 Hz) 7,63 (IH, d, J = 13,5Hz) 30 8,29 (IH, s)
Eksempel 19
Isomeren P-26 opnås ved samme fremgangsmåde, som beskrevet i eksempel 18 med undtagelse af, at der anvendes 400 mg af 35 forbindelsen M-3 og 450 mg af aminforbindelsen (P-3B).
Smeltepunkt 252 - 255°C Grundstofanalyse for ci8H21FN4°3*H2°
Beregnet: C 57,82, H 6,07, N 14,98 56 DK 170641 B1
Fundet: C 57,93, H 6,32, N 14,67 NMR(NaOD) & (ppm): 0,8 - 1,2 (4H, m), 1,09 (3H, d, d = 6,3Hz) 7,62 (IH, d, J - 13,5Hz), 8,28 (IH, s) 5 Eksempel 20
Isomer (P-27): l-ethyl-6,8-difluor-7-[3-(l-aminopropyl)-l- pyrrolidinyl]-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre o 10 f^^Vcooh ΛΐΥ if ._λ- *xxj —- H2Nvnvv L J F ITT F c2h5 F C2H5 C2H5 (18-B) (M'2) (P-28) 15 200 mg af forbindelsen M-2 suspenderes i en blandet opløsning af 20 ml acetonitril og 160 mg triethylamin, hvorefter 190 mg af pyrrolidinforbindelsen 18-B tilsættes, og blandingen opvarmes under tilbagesvaling i 3 timer. Efter at opløsningsmidlet er afdestille-20 ret, tilsættes vand til resten, og det uopløselige materiale opsamles ved filtrering, vaskes med vand, acetonitril og ether i nævnte rækkefølge og tørres. Det således opnåede farveløse krystal sættes til en blandet opløsning af 5 ml tri fluoreddikesyre og 0,5 ml anisol, og opløsningen omrøres ved stuetemperatur i 30 min.
25 Efter koncentrering sættes vand til den resulterende rest.
Blandingen vaskes med chloroform og justeres til pH 10-11 med IN natriumhydroxid. Efter justering til pH 7,06 med 10% citronsyre, ekstraheres opløsningen 3 gange med chloroform. Ekstraktet koncentreres til ca. 3 ml, og der tilsættes ether. Som et resultat 30 opnås 127 mg (45%) af isomeren (P-27) i form af farveløse krystaller.
Smeltepunkt 211 - 215°C
Grundstofanalyse for 35
Beregnet: C 58,75, H 6,23, N 10,82
Fundet: C 58,37, H 5,87, N 10,68 NMR(NaOD) δ ppm: 0,94 (3H, t, 0 - 6Hz) 57 DK 170641 B1 1,43 (3H, t, H * 6Hz), 1,2 - 1,9 (3H, m) 1.9 - 2,3 (2H, m) 2,5 - 2,7 (IH, m), 3,4 - 3,9 (4H, m) 4,2 - 4,5 (2H, m) 5 7,70 (IH, dd, J = 15Hz), 8,32 (IH, s)
Eksempel 21
Isomer (P-28): l-cyclopropyl-6,8-difluor-7-[3-(l-aminopro- pyl)-1-pyrrolidinyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinol i n-3-carboxylsyre 10 o O u
A Fn/Vv COOH
FT*rrc°oa <i8B> λΤΠ 15 F Δ Zr λ (M-l) (P-28) 160 mg af isomeren (P-28) opnås ved en fremgangsmåde, der 20 svarer til den, der er beskrevet i eksempel 20, med undtagelse af, at der anvendes 250 mg af forbindelsen M-l i stedet for forbindelsen M-2 og 150 mg triethylamin samt 250 mg pyrrolidinforbindelse (18-B).
Smeltepunkt 205 - 208°C
25 Grundstofanalyse for 02(^^2^03-1^20
Beregnet: C 60,67, H 5,98, N 10,61
Fundet: C 60,34, H 5,75, N 10,58 30 NMR(NaOD) 5 ppm: 0,94 (3H, t, J = 6Hz), 1,0 - 1,25 (4H, m) 1,25 - 1,8 (3H, m) 1.9 - 2,3 (2H, m) 2,55 - 2,7 (IH, m), 3,3 - 4,1 (5H, m) 7,64 (IH, dd, J = 15Hz) 35 8,48 (IH, s) 58 DK 170641 B1
Eksempel 22
Isomer P-29 opnås ved en lignende fremgangsmåde, som beskrevet i eksempel 19 med undtagelse af, at der anvendes forbindelsen M-2, triethylamin og pyrrol idinforbindelsen (P-3B).
5 o >^Fiii?NV/isrcooa h2» i - Δ c2h5
10 Smeltepunkt 166 - 168°C
Grundstof analyse for CgQ^FgNgOg *3/2^0
Beregnet: C 57,41, H 6,26, N 10,04
Fundet: C 57,56, H 6,06, N 10,10 15 NMR(NaOD) 8 ppm: 0,93 (3H, t, J = 6Hz) 1,0 - 1,2 (4H, m) 1,2 - 1,4 (IH, m), 1,4 - 1,7 (2H, m) 1,9 - 2,3 (2H, m), 1,9 - 2,65 (IH, m) 20 3,3 - 4,0 (5H, m), 7,60 (IH, dd, J = 15Hz, 2Hz), 8,46 (IH, s)
De antimikrobielle virkninger af forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse undersøges i overensstemmelse med en stan-25 dardfremgangsmåde, der er udformet af Japan Society of Chemotherapy, og de minimale væksthæmningskoncentrationer (MIC, engelsk: minimum growth inhibition concentrations) (/xg/ml) af forbindelserne bestemmes. Resultaterne er anført i efterfølgende tabel. De sammenligningsforbindelser, som anvendes, er som følger: 30
A: Den forbindelse, der er beskrevet i eksempel 44 i JP
offentliggørelsesskrift nr. 214773/1985; 1-cyclopropyl- 6.8- di fluor- (3-ethylaminomethyl-l-pyrolidinyl)-l,4-di-hydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre.
35 B: Den forbindelse, der er beskrevet i eksempel 46 i JP
* offentliggørelsesskrift nr. 214773/1985; 1-cyclopropyl- 6.8- difluor-(3-methyl ami nomethyl -1-pyrolidi nyl)-1,4-dihy-dro-4-oxoqui nol i n-3-carboxylsyre.
C: Den forbindelse, der er beskrevet i eksempel 11 i JP
offentliggørelsesskrift nr. 67279/1984; 1-ethyl-7-[3- 5 59 DK 170641 B1 (ethyl aminojmethyll-l-pyrolidinyl-e^-difluor-l^-dihydro- 4-oxo-3-quinolincarboxylsyre.
10 15 20 25 30 35 60 DK 170641 B1
OJ
m co I _
r- <D
^ α £ ££σιηιηιΛ^
Vi jJjOOOOOOJOOOr-ΟΌΟΟ
(U Y —Τ' VKS*‘S''NSVV
73^0000000000000
.E (jj V« VM V# VII VM Vtl VII VH VII VII
Έ i? S. 2
✓"N
OJ
< ! _ t— φ ^ α
® ftn^OOOCOOODOOOOO
_<n jjjOOr-r-Ojr^-CVlr'-OJi— T— r- r- m v* Τ' VNVNS*''',*'-sss
-g-jOOOOOOOOOOOOO
S Φ ** vu -Q D) O £· U- .t: mmooococnocooocoo·) ooojcoc\jr^oomr^T-cof^.fo
''VVSVS*.».VNV»,V
ΟΟΟΟΟΟΟτ— OOOOO U VII VII
tnoinLntnoocDominoo
Or— OOOCMCMlOCMOOr-T-OOOOOOOr-OOOOO*
CO VII VII VII VH VII VII
inmomocDocooLDinoo
ΟΟγ-Οτ— ('ΟΓΜΓ'-ΟΟΟΟτ— T— OOOOOOOOOOOOO < VII VII VII vil VII
co
CO
LD ^ s^§§§§$5 § 8 u
ΙΛ n S ^ m _ O I U
in O O V w w I- - in ΰ L
ra £ ^ v q α C
-s ^ „ - « w v) — .2 o .2 w X X .i « % l £ m 1 ™ -- C w — ω J- = <U ·- .= .2 "5 - c <u = = ^3~E«a»8-«22^w o η- > E roraoEDQ.
<-) · (UH),.
••Ct-i_<uu}(ntnv) · - +j*j ωιοο.α(/)ο.αααι/ΐ(/)(/ΐ(/) « 61 DK 170641 B1 O) Ό.
S r- —: _ LaLninLnooocooLnLnmin
m OOOOr-OJ*-!— CVJOOOO
T3j-, -------------
Cg ooooooooooooo
-Q Q) VH VII VII VII VII VII VII VII
s- tn
O
il a) ω O) §
S) «O
— _ minooooocooinooo
φ 005— (\JC\JOOC\Jr^C\iO 5— C\J CVI
Cg ooooooooooooo -Cl 0) VII VII Vil S_ 50 o U_ Φ Φ O) & <*- S m
-r: _ LOLnLDCDOCOOUDOLnirJCnO
J" m ooooocvir^-cviLnoooooocv T5q^ ------------- C g 0000000-5—00000
-Ω OJ VII VII VII VII VII
s_ tn O X.
LL φ tu O) T&.
L- φ __ ιηΐΛίηοοοοοοοιηΐ-ηΐΛΐη OOOCJr-CMi— r^-oooooo .g TD ooooooooooooo
C g VII VII VII VII VII VII VII
!q φ L 50 o ^ LL φ Φ D) ©.
54- Φ io°° LnLnooocnoocoLOocno -t:_ oocMCMCMoocviinr-'OCMforo ^ m ssss’s'.s'.nvvvv. , Ό Q_ 00000005-00000 ·- ε VII VII vil -Q Φ i_ tn o js: LL Φ
-I s . I
Is 1 = 11?I I!S
roj-^v'^^O^CL Z.
, " . s : s = j s · · 1 f .£ * S ??,·;“ s ? ” — m S_ — δ) ·— ·- .5 η -ρω — 2 C «0 2 H. CDO)u§-WcO)2 = S I i I Si Ϊ 8-1 ξ 2 i £ 0‘<->E ra <o u E 3 Q. υ · ro ω • · · i. ... - 1_ I_ • _C S— 1— Φ 50 50 50 50 - - +-> *->
Luina.acoa.cLQ.aint/)c/)(/) g, 62 DK 170641 B1 <4- 0) CM to m— minocncncDCDcDCDinooo JZ (D OOOJCOOOincOinOOOT-r-r-
^ Q_ s'*,**‘*s>SSSSSN\V
.Cg OOOOOr-Or-OOOOO
£ $ VII VII VII
O
LL φ 0) D> £- CD r-10 m— ΙΛΙΛίΛΟΟΟΟΟΟΟΟίηΐΛΐηΐΛ 4=<d oooT-r-r^rvjr-'r-oooo
Cg ooooooooooooo
-P JjJ VII VII VII VII VII VII VII
1- to O J*
LL CD
cd σ> Ό.
<4- Q) c> to 75 _ uomooocDcntocoLnoLnLn L±f a) oor-cMcvjLDtnincoor-oo
c g OOOOOc— Ot— OOOOO
-p VII VII VII VII VII
L (Λ o ^ LL φ
CD
D) s.
t(- <d m i/)inmo'LOooocj>oinir)ino _WUJ OOOr-Or--CMfOt— OOOt- .¾ "55 ooooooooooocTo LI o
C g VII VII VII VII VII VII VII
-Q CD
L. CO
o LL 0)
CD
u> Ό.
<4- d) to 03 mtnoøicjjcocncDODOococn
75 _ ΟΟτ— ΟΟΓΟυΟΜΙΠΓ—-τ— C\ll— CO
o Q_ OOOOOr-Or-OOOOO
si V VII
L. (0 o ^ LL CD > co
CO
8 | ” g § § 5 SSu in S 2 Γ n - to i u in CD o v w w r — Λ ό μ CUr-LLcO ^ ^ Q CL \L.
™ 00 £ ra CD ~ u O) M' k ^ ~ w w jJ ο o » ·— fv *o ® w * t lav ·—· v) P C” M f” HH w i— — « c —©·-·- .15 a. *· E ω os
2cCDj3pD)0)O5-w£0)S
vDiroJrDDraijDcuoy ._"ω·7^-2^μ.α-ρχι>-^ — cP^'rEoajcu'Hi-'-aiil: o**->£ ctjcdoEdo.
υ · nj d>
·..!_···· L L
• -Cs_L.<Dtoinifltn · · -i-> +j ιυιηααιΐ)ο.αο.ο.ϋ)(ηΐΛΐΛ « 63 DK 170641 B1 Π) •s.
<D ^ V>
— _ ir>mOOO<J>OODCT>LOOOO
OOr-OJr-COCMI^-fOOr-r-r- c g- cToooooooooooo
X3 Q> VII VII VII
S- VI O
LL 0) a> D) a «ί- Ο) «3 (Λ -τ; tnmocn<J5(D(J>ooOTLnooo5 "(U OOCVJOOOOlDCOf'-OOOC'JCVJcr) C g· OOOOOt— ooooooo
-Ω CD vil VII VII
i- (Λ O Ji! IL 0)
(D
O) Ό.
titt) ^ ΙΛ —, _ inmooocrjocnoijninLno ^!q) o o t— cmcmcocmcoojooooj
Uq
Cg ooooooooooooo
-Q VII VII VII VII VII
L- V) o ^ LL φ 0) O) a <4— <d ^ tDLnoo cncocncDcnoooo tfl1- OO<MC\l00r-00LnC0CVIC\li-r- .¾ Ίϋ o'o'ooonor-ooooo L* o
C g· VII VII
-Q CD
L. 10
O X
LL CD
<1) O) a L- (1) 00 w *- LnLnocT>ocT)OcooLnLf)oo
-j|j _ OOT-OOOJOOCMr^CVIOOT-CM
TJ Q_ ooo'oooooooooo
·- £ VII VII Vil VII
Jj 0) l. <n O -2É
LL O
S „ 1 1JS11I1 ilg
«OJ-U-W^^Q CL
. S S 8 = .2 § « g I t i c c i N 2 c * i g fe S s -I -5, -5 g- « E S s — ^5~£<u<uQ)2£--a^ ot4->c rørøoEDQ.
o · rod)..
i. i.
• _ci.L.<Dtntnto</> · *+->+->
LucnQ-Q.c/iQ.CLaa.tntntoc/) . 64 DK 170641 B1 O) •Θ.
4- 0> CM W ™ or _ inmirjooasooomLnoo
^ φ O O O t— t— CO CM CM CM O O CM CM
U Q SSSSVSVVVVVKV
_C g- ooooooooooooo
-P VII VII VII VII VII
L. tn
O
LL a> ro ^
OL
4- ιηιηίΛοιηοοοιηιηΐΛΐΛΐη
φ OOOr-OCMr-CMOOOOO
Cg ooooooooooooo
-P £ VII Vil Vil VII VII VII VII VII VII
i. in o LL φ 0) σ> Ό.
4- S s 7T_ ίΛιΛίΛΟΟΟΟΟΟίηίΛΙΛίΓ)
cu ΟΟΟτ-r— (OCMCOCMOOOO
Hq. -------------
_C g OOOOOOOOOOOOO
•P H VII VII vil Vil VII VII VII
SL 10
O
LL φ 0) O) ·©.
4- ro 2 ΐΛΐΛίηοΙηοίΛοοίηίΛΟΟ OOOr— OCMOCOCMOOCMr—
® ro oooooooooooocT
C g VII Vil VII VII Vil VII VII
!q <o L to
O
LL Φ ro O) •s.
4-
φ OD
tn LninooocDOOotnmoo j; _ ooi-cmcmcocmodcmooodcm
_Z1 Φ '«'«‘•''•VVV.KVILS.L
£ Q_ ooooooooooooo 2 I Vil VII VII Vil l. tn
O
LL φ
CO
CO
σ> O }C o CO S n 2 S O r o ω ,,
o ^ S f η r- 4 Q LD 00 CJ
m r-- J 2 Γ n - ud t f) m co O v ^ ^ r — m O l ™ M “ C Π3 ro- φ" σ> ' - < ^ ^ <u !n tn — .2 o .H w i £ .i .2 % g g - ~ " 2 c » i g fe 2 s B i -S f « i S. s
‘S^$.?Ls.a^oO>S
o'*->E ro ro υ £ 3 Q- υ · ro ω
L L
• -CL-L.rotntntnw · ·+->+-> LL1L0Q.Q_L0CLQ.Ql(1L0(/)L0C0 65 DK 170641 B1
Vandopløselicihed og akut toxicitet
Vandopløseligheden og den akutte toxicitet af forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse og af sammenligningsforbindelser-ne bestemmes. De opnåede resultater er vist nedenfor. Vandopløselig-5 heden måles ifølge følgende metode.
(i) Fremstilling af standardopløsnina
Ca. 400 mg af den prøve, der skal måles, afvejes nøjagtigt (vægten defineres som W mg), og der tilsættes 0,1 N NaOH-opløsning 10 for at bringe hele voluminet op til 50 ml. UV-absorbansen måles på en given mængde af opløsningen, og den målte absorbans defineres som A Γ (ii) Fremstilling af en prøve, der skal måles 15 Der sættes destilleret vand til den prøve, der skal måles (fint pulver) i en sådan mængde, at prøven ikke fuldstændig opløses, men suspenderes, og derpå bliver suspensionen omrørt kraftigt ved stuetemperatur (mellem 23 og 26°C) i 30 min. Uopløseligt prøvemateriale fjernes herefter ved filtrering, hvorefter 3 ml af filtratet 20 (mættet vandig opløsning af prøven) udtages. Der tilsættes 3 ml 0,2 N NaOH-opløsning til filtratprøven for at bringe det totale volumen op på 6 ml (dvs. filtratet fortyndet til 50% koncentration). Til 1 ml af den resulterende opløsning sættes yderligere 0,1 N NaOH-opløsning for at bringe det totale volumen op til 25 ml (2% koncentrati-25 on). I denne forbindelse ændres fortyndingsgraden lejlighedsvis afhængigt af graden af UV-absorbans. UV-absorbansen af den givne mængde opløsning måles, og den resulterende absorbans defineres som Når fortyndingsfaktoren er N, opnås vandopløseligheden (s) fra følgende ligning: 30 S = W * x N (pg/ml ♦ F^O) 50 · A1 35 DK 170641 B1 66 α <υ «Λ •π ° 10 2 ο \ C rf Ο
S
ί ο « “* ν> α) Ό S οο * ο « ti 5 g c ^
C -G OD CVI
O) o — u_ c <u £ 1 < <o
</) (D
cn -S ω 2 o \ c rr co !5 ί ο u_ ro
1 "S
~ α
0) E
0) V) (U o w on w o ® -D * °. ^ ^ C m CVJ 2 5 ω ^ t: o> cl o « ° U- -S' O) Ό C r- Φ τ- Ο) _ CT i Qj
£ ® E
o “ o rtj <Λ Π -se g in c >3 <u ° \ o .E ™ o T3 XI « i_ o) C' o o tn ro _D) u_ <£r +-1 ra O « (0 4_1
o < "« S
Ό CL \ c <up e> 2 — « "2
, rt\ CA
O Ό -¾ ® i« ^ U- C *> JZ > - 2 ω -2 i-O) c O to aj li. vT v-y e i w Ό -o (1) -O v ^ O) æ « O) ·— 4-> 3 -* <2 — ·- e O)
s ε X v. E
cl \ ° o o O) *- o Ό *J . o c w 3 « 04 -2 2 > * > < o 67 DK 170641 B1
Det fremgår af ovennævnte resultater, at de antimikrobielle midler ifølge den foreliggende opfindelse besidder høj vandopløse-lighed såvel som lav toxicitet.
Idet ikke kun N-cyclopropylderivatet (eksempel 2, isomer B), 5 men også Nj-ethylderivatet (eksempel 4), der er 3-(2-aminoethyl) pyrrol idi nderivater, udviser meget kraftig antimikrobi el virking over for gram-negative og gram-positive mikroorganisme, kan det forudsiges, at en analog hertil besidder en naturlig kraftig antimi-krobiel virkning, og en analog forventes også at være anvendelig som 10 en farmaceutisk forbindelse.
Absorption efter oral indgivelse
Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse og sammenligningsforbindelserne indgives oralt til rotter (en gruppe: 5 rotter) 15 i doser på 20 mg/kg for at bestemme forbindelsernes orale absorbtion. Forbindelsens koncentration i rottens blod bestemmes 15 min, 30 min og 1, 2, 3, 4 og 6 timer efter indgivelsen.
Serumhalveringstiden (Tl/2) beregnes som 0,693/K^, hvor betegner elimineringshastighedskonstanten, der bestemmes ved lineær 20 regressionsanalyse på den naturlige logaritme af data for serum-koncentration-tid. Arealet under tidkurven versus serumkoncentrationen fra 0 til 6 timer (AUCg^^) beregnes ifølge trapezmetoden.
De opnåede resultater er som følger:
25 Cmax Tl/2(min) AUC0-6H
(Mg/ml .ltime) (/ig.time/ml) forbindelse ifølge 2,21 120,6 6,31 eksempel 7 30
Forbindelse forbindelse ifølge den ifølge 2,10 135,9 6,43 foreliggende eksempel 11 opfindelse 35 forbindelse ifølge 2,14 144,6 7,95 eksempel 13
Sammenligningsforbindelse B 1,37 93,0 3,61 5 68 DK 170641 B1
Det fremgår af ovennævnte resultater, at forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse er fremragende i forhold til sammenligningseksemplet med hensyn til oral absorption.
i 10 15 20 25 30 35
Claims (5)
1-Cyclopropyl -6,8-di hydro-7-[3-(1-methylami noethyl)-1-pyrro-lidinyl(4-oxoquinolin-3-carboxylsyre, og 7-[3-(1-ami no-1-methyl)ethyl -1-pyrrol i d i ny1]-1-cyclopropyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre.
7. Antimikrobielt middel ifølge krav 5, kendetegnet ved, at forbindelsen udvælges fra gruppen bestående af 7-[3-(1-ami noethyl)-1-pyrrol i di nyl]-1-cyclopropyl-6,8-di f1uor- 1,4-dihydro-4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre og diastereomerer af 7-[3-(1-aminopropyl}-l-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6,8-difluor- 20 i,4di hydro-4-oxoqui nolin-3-carboxylsyre.
8. Antimikrobielt middel ifølge krav 5, kendetegnet ved, at forbindelsen udvælges fra gruppen bestående af 7-[3-(l-aminoethyl)-l-pyrrolidinyl]-l-ethyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxoquinol in-3-carboxylsyre (isomer B*. 2-B), di astereomerer 25 af 7-[3-(1-ami nopropyl)-1-pyrrol i d i nyl]-1-ethyl-6,8-di fluor-1,4-di hydro - 4 - oxoqu i nol i n - 3-carboxyl syre, og 7-[3-(l-amino-l-methyl)ethyl-l-pyrrolidinyl]-l-ethyl-6,8-di- fluorl,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre.
9. Fremgangsmåde til fremstilling af et pyrrolidinyl-oxoquino li ncarboxyl syreder i vat ifølge krav 1 eller salte heraf, k endete g n e t ved, at en forbindelse med følgende formel II: ’XxV”’ R* DK 170641 B1 omsættes med et pyrrolidinderivat med følgende formel III:
1. Pyrrolidinyl-oxoquinolincarboxylsyrederivat, kendetegnet ved, at det har den generelle formel I: 5 O V^^vCQ0H • * * c n io \ Av Al )> rtr R'-NHX J_/ i X- R< V V 15 i 2 3 hvor R , R og R hver betegner hydrogen eller en C,-C,- al kyl gruppe, 2 3 1 0 2 R og R betegner enten det samme eller er forskellige, idet dog R 3 1 og R ikke betegner hydrogen samtidig,eller R danner en methylen- 2 kæde med formlen: -(CH,)- , hvor n er på fra 2 til 4, sammen med R 3 o c n3 20 eller R , eller R og R danner tilsammen en methylenkæde med 4 formlen: -(CH2)~m, hvor m er på fra 2 til 5, R betegner en ethyl-eller cyclopropylgruppe, og X betegner C-F, samt salte heraf.
2. Pyrrolidinyl-oxoquinol incarboxylsyrederi vat ifølge krav 1, k e n d et e g n e t ved, at forbindelsen udvælges fra gruppen 25 bestående af l-cyclopropyl-6,8-dihydro-7-[3-(l-methylaminoethyl)-l-pyrrolidinyl(4-oxoquinolin-3-carboxylsyre, og 7-[3-(l-amino-l-methyl)ethyl-l-pyrrolidinyl]-l-cyclopropyl-6,8-difl uor-1,4-di hydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre.
3. Pyrrolidinyl-oxoquinol incarboxylsyrederivat ifølge krav 1, 30. e n d et e gn e t ved, at forbindelsen udvælges fra gruppen bestående af 7-[3-(1-ami noethy1)-1- pyrrol i d i nyl]-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-di hydro-4-di hydro-4-oxoquinol in-3-carboxylsyre og di as-tereomerer af 7-[3-(1-ami nopropy1)-1-pyrroli di ny13 -1-cyclopropyl- 6,8-difluor-l,4dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre.
4. Pyrrolidinyl-oxoquinol incarboxylsyrederivat ifølge krav 1, kend et egnet ved, at forbindelsen udvælges fra gruppen bestående af 7-[3-(l-aminoethyl)-l-pyrrolidinyl3-l-ethyl-6,8-difl uor-1,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre (isomer B 2-B), diastereomerer DK 170641 B1 af 7-[3-(1-ami nopropyl)-1-pyrrol idi nyl]-1-ethyl-6,8-di f1 uor-1,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre, og 7 - [3 - (1 - ami no-1-methyl)ethyl -1-pyrrol i di nyl]-1-ethyl-6,8-di -5 fluorl,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre. >
5. Ant i mikrobielt middel kendetegnet ved, at det omfatter en virkningsfuld mængde af et pyrrolidinyl-oxoquinolincar-boxylsyrederi vat ifølge krav 1 eller salte heraf.
6. Antimi krobi el t middel ifølge krav 5, kendetegnet 10 ved, at forbindelsen udvælges fra gruppen bestående af
5 R‘-NHV J—/ - - - CUD V R’ 12 3 4 hvor R , R , R , R og X har den i krav 1 anførte betydning og Y 10 betegner halogen, hvorefter en fremstillet forbindelse om ønsket omdannes til et salt heraf. 15 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13983085 | 1985-06-26 | ||
| JP13983085 | 1985-06-26 | ||
| JP27999185 | 1985-12-12 | ||
| JP27999185 | 1985-12-12 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK304686D0 DK304686D0 (da) | 1986-06-26 |
| DK304686A DK304686A (da) | 1987-02-23 |
| DK170641B1 true DK170641B1 (da) | 1995-11-20 |
Family
ID=26472527
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK304686A DK170641B1 (da) | 1985-06-26 | 1986-06-26 | Pyrrolidinyl-oxoquinolincarboxylsyrederivater, fremgangsmåde til fremstilling af samme samt antimikrobielt middel indeholdende derivaterne |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US5098912A (da) |
| EP (1) | EP0207420B1 (da) |
| JP (2) | JPH0745491B2 (da) |
| KR (1) | KR930005001B1 (da) |
| AT (1) | ATE75740T1 (da) |
| AU (1) | AU589978B2 (da) |
| CA (1) | CA1301760C (da) |
| DE (1) | DE3685157D1 (da) |
| DK (1) | DK170641B1 (da) |
| ES (1) | ES8707520A1 (da) |
| FI (1) | FI87071C (da) |
| GR (1) | GR861649B (da) |
| IE (1) | IE59188B1 (da) |
| IL (1) | IL79189A (da) |
| NO (1) | NO167090C (da) |
| PH (1) | PH24886A (da) |
| PT (1) | PT82839B (da) |
| YU (1) | YU46526B (da) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3508816A1 (de) * | 1985-01-10 | 1986-07-10 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 6,7-disubstituierte 1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtyridin-3-carbonsaeuren |
| US4920120A (en) * | 1988-01-25 | 1990-04-24 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents |
| US5585491A (en) * | 1988-01-25 | 1996-12-17 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Antibacterial agents |
| CA1332605C (en) * | 1988-10-03 | 1994-10-18 | Yasuhiro Nishitani | Pyridonecarboxylic acids |
| US5364861A (en) * | 1990-11-30 | 1994-11-15 | Warner-Lambert Company | Optical isomers of 7-[3-(1,1-dialkylmethyl-1-amino-1-pyrrolidinyl]-quinolones and naphthyridones as antibacterial agents |
| US5157128A (en) * | 1990-11-30 | 1992-10-20 | Warner-Lambert Company | Certain optically active substituted α,α-dialkyl-pyrrolidine-3-methamines useful as intermediates |
| US5258528A (en) * | 1990-11-30 | 1993-11-02 | Warner-Lambert Company | Individual stereoisomers of pyrrolidine methanamines substituted on the ring nitrogen by a 1-phenylethyl group |
| DK0559774T3 (da) * | 1990-11-30 | 2000-01-31 | Warner Lambert Co | Individuelle stereoisomerer af 7-/3-(1-aminoalkyl)-1-pyrrolidinal/-quinoloner og naphthyridoner som antibakterielle midler |
| EP0550016A1 (en) * | 1991-12-31 | 1993-07-07 | Korea Research Institute Of Chemical Technology | Novel quinolone carboxylic acid derivatives and processes for preparing same |
| DK0807630T3 (da) * | 1995-02-02 | 2003-09-01 | Daiichi Seiyaku Co | Heterocykliske forbindelser |
| US6121285A (en) * | 1995-11-22 | 2000-09-19 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Substituted aminocycloalkylpyrrolidine derivatives and cis-substituted aminocycloalkylpyrrolidine derivatives |
| EP0911328B1 (en) * | 1995-11-22 | 2006-02-08 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Substituted aminocycloalkylpyrrolidine derivatives |
| AU3459797A (en) | 1996-07-12 | 1998-02-09 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Cis-substituted aminocyclopropane derivatives |
| DE69829682T2 (de) * | 1997-05-21 | 2006-03-09 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Cis-disubstituierte aminocycloalkyl-pyrrolidin-derivate |
| ZA984527B (en) * | 1997-05-30 | 1998-12-03 | Daiichi Seiyaku Co | Substituted cyclobutylamine derivative |
| PT1015445E (pt) | 1997-09-15 | 2009-05-14 | Procter & Gamble | Quinolonas antimicrobianas, suas composições e seus usos |
| US6387928B1 (en) * | 1997-09-15 | 2002-05-14 | The Procter & Gamble Co. | Antimicrobial quinolones, their compositions and uses |
| DK1082300T3 (da) * | 1998-05-29 | 2003-12-15 | Upjohn Co | 3-[1'-N-Methylamino)ethyl-N-benzyl]pyrrolidin-monomethansulfonat |
| DE60011264T2 (de) * | 1999-03-10 | 2005-07-14 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Aminomethylpyrrolidin-derivate mit aromatischen substituenten |
| EP1250587A1 (en) * | 2000-01-28 | 2002-10-23 | Pion, Inc. | MEASUREMENT OF SOLUBILITY-pH PROFILES |
| WO2002040478A1 (en) * | 2000-11-20 | 2002-05-23 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Dehalogeno compounds |
| KR101077755B1 (ko) * | 2003-09-10 | 2011-10-27 | 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤 | 7-(4-치환-3-시클로프로필아미노메틸-1-피롤리디닐)퀴놀론카르본산 유도체 |
| ES2402420T3 (es) * | 2003-09-29 | 2013-05-03 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Derivado del ácido 8-cianoquinolonacarboxílico |
| BRPI0709220A2 (pt) * | 2006-03-28 | 2011-07-12 | Procter & Gamble | processo de acoplamento para preparo de intermediários de quinolona |
| WO2007110836A1 (en) * | 2006-03-28 | 2007-10-04 | The Procter & Gamble Company | A hydride reduction process for preparing quinolone intermediates |
| SI2001862T1 (sl) * | 2006-03-28 | 2011-10-28 | Warner Chilcott Co Llc | Soli malatov in polimorfi (3S, 5S)-7-(3-amino-5-metil-piperidinil)-1-ciklopropil-1,4-dihidro-8-metoksi- 4-okso-3-kinolinkarboksline kisline |
| US8222407B2 (en) * | 2007-05-24 | 2012-07-17 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Mutilin derivative having heterocyclic aromatic ring carboxylic acid structure in substituent at 14-position |
| CN116606280A (zh) * | 2023-03-13 | 2023-08-18 | 广东工业大学 | 一种氟喹诺酮类化合物及其在制备抗菌药物中的应用 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4665079A (en) * | 1984-02-17 | 1987-05-12 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents |
| IE55898B1 (en) * | 1982-09-09 | 1991-02-14 | Warner Lambert Co | Antibacterial agents |
| DE3318145A1 (de) * | 1983-05-18 | 1984-11-22 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| JPS60228479A (ja) * | 1984-04-26 | 1985-11-13 | Toyama Chem Co Ltd | １，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体およびその塩 |
| IE58742B1 (en) * | 1984-07-20 | 1993-11-05 | Warner Lambert Co | Substituted-9-fluoro-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7h-pyrido[1,2,3-de] [1,4]benzoxauine-6-carboxylic acids; sibstituted-5-amino-6-6fluoro-4-oxo.1,4-dihydroquinoline-3 carboxylic acids; substituted-5-amino-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1.8-naphthyridine-3-carboxylic acids; derivatives thereof; pharmaceutical compositions comprising the compounds; and processes for producing the compounds |
| DE3509546A1 (de) * | 1985-03-16 | 1986-09-25 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-amino-1-(subst.cyclopropyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| US4657913A (en) * | 1985-04-18 | 1987-04-14 | Warner-Lambert Company | Trifluoro- quinoline -3- carboxylic acids and their use as anti-bacterial agents |
| EP0242789A3 (en) * | 1986-04-25 | 1990-09-05 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel quinoline derivates and processes for preparation thereof |
| US4851418A (en) * | 1987-08-21 | 1989-07-25 | Warner-Lambert Company | Naphthyridine antibacterial agents containing an α-amino acid in the side chain of the 7-substituent |
| US4920120A (en) * | 1988-01-25 | 1990-04-24 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents |
-
1986
- 1986-06-23 EP EP86108547A patent/EP0207420B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-06-23 DE DE8686108547T patent/DE3685157D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-06-23 IL IL79189A patent/IL79189A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-06-23 AT AT86108547T patent/ATE75740T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-06-24 FI FI862688A patent/FI87071C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-06-25 CA CA000512446A patent/CA1301760C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-06-25 ES ES556754A patent/ES8707520A1/es not_active Expired
- 1986-06-25 GR GR861649A patent/GR861649B/el unknown
- 1986-06-25 NO NO862559A patent/NO167090C/no not_active IP Right Cessation
- 1986-06-25 IE IE169686A patent/IE59188B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-06-25 PT PT82839A patent/PT82839B/pt unknown
- 1986-06-25 AU AU59245/86A patent/AU589978B2/en not_active Expired
- 1986-06-26 PH PH33956A patent/PH24886A/en unknown
- 1986-06-26 YU YU112086A patent/YU46526B/sh unknown
- 1986-06-26 JP JP61150581A patent/JPH0745491B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-06-26 DK DK304686A patent/DK170641B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-06-26 KR KR1019860005150A patent/KR930005001B1/ko not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-12-12 US US07/449,160 patent/US5098912A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-12-24 US US07/812,830 patent/US5416222A/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-06-21 JP JP5148887A patent/JP2686705B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-03-04 US US08/205,638 patent/US5380874A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-03-20 US US08/406,594 patent/US5476950A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK170641B1 (da) | Pyrrolidinyl-oxoquinolincarboxylsyrederivater, fremgangsmåde til fremstilling af samme samt antimikrobielt middel indeholdende derivaterne | |
| KR100251886B1 (ko) | 퀴놀론- 및 나프티리돈-카르복실산 유도체 | |
| CA1336090C (en) | Spiro-substituted cyclic amines of quinolone derivatives | |
| ES2240984T3 (es) | Derivados de los acidos 7-(1-pirrolidinil)-3-quinoloncarboxilicos, as i como derivados de pirrodilina mono- y biciclicos sustituidos como productos intermedios para su preparacion y agentes antibacterianos y aditivos alimentarios que los contienen. | |
| TW316899B (da) | ||
| CA2212007C (en) | Pyridonecarboxylic acid derivatives substitued by a bicyclic amino group | |
| US5286723A (en) | Spiro compound | |
| HU219581B (hu) | Új piridon-karbonsav-származékok, eljárás előállításukra, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint intermedierek | |
| Di Cesare et al. | Fluoronaphthyridines and-quinolones as antibacterial agents. 5. Synthesis and antimicrobial activity of chiral 1-tert-butyl-6-fluoro-7-substituted-naphthyridones | |
| TWI409068B (zh) | 稠合經取代之胺基吡咯啶衍生物 | |
| CA2012223A1 (en) | Substituted azetidinylpyridonecarboxylic acid derivatives, their preparation and their application as medicinal products | |
| KR910009331B1 (ko) | 디아자비시클로아민 화합물과 그의 제조방법 | |
| JP2807277B2 (ja) | スピロ化合物 | |
| WO2002040478A1 (en) | Dehalogeno compounds | |
| RU2105770C1 (ru) | Производные хинолон- и нафтиридонкарбоновой кислоты в виде смеси изомеров или отдельных изомеров, их гидраты и соли, фармацевтическая композиция | |
| JP3026162B2 (ja) | スピロ化合物 | |
| RU2094432C1 (ru) | Спиросоединение или его соли, способ его получения и фармацевтическая композиция на его основе, обладающая противомикробной активностью | |
| JPS58225092A (ja) | ピリド〔１，２，３−ｄｅ〕〔１，４〕ベンゾオキサジン−６−カルボン酸誘導体 | |
| KR100266888B1 (ko) | 퀴놀론- 및 나프티리돈-카르복실산 유도체의 전구체 | |
| FI101536B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten spirosubstituentin sisältäv ien kinoliini- tai naftyridiinikarboksyylihappojohdannaisten valmistam iseksi | |
| HU211328A9 (hu) | Spirovegyületek Az átmeneti oltalom az 1-34. igénypontokra vonatkozik. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PUP | Patent expired |