JP2520625B2 - ベンズアミド誘導体 - Google Patents
ベンズアミド誘導体Info
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- JP2520625B2 JP2520625B2 JP62045667A JP4566787A JP2520625B2 JP 2520625 B2 JP2520625 B2 JP 2520625B2 JP 62045667 A JP62045667 A JP 62045667A JP 4566787 A JP4566787 A JP 4566787A JP 2520625 B2 JP2520625 B2 JP 2520625B2
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Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、一般式 （式中Ａは −CH2CH2N（Ｒ）２から選ばれる基（ただし、Ｒはメチ
ル基又はエチル基である） R2はハロゲン原子又は−OCH3 R1,R3はいづれか一方がニトロ基で、他方が水素原子、
ハロゲン原子、アミノ基、アシルアミノ基又はニトロ基
のいづれかである。） で示される作用点が末梢性であるベンズアミド誘導体に
係るものである。本発明によって提供されるベンズアミ
ド誘導体は、消化管の運動を盛んにする作用を持ってい
ることが判った。従って、本発明化合物は当該分野にお
ける用途を期待されるものである。
ル基又はエチル基である） R2はハロゲン原子又は−OCH3 R1,R3はいづれか一方がニトロ基で、他方が水素原子、
ハロゲン原子、アミノ基、アシルアミノ基又はニトロ基
のいづれかである。） で示される作用点が末梢性であるベンズアミド誘導体に
係るものである。本発明によって提供されるベンズアミ
ド誘導体は、消化管の運動を盛んにする作用を持ってい
ることが判った。従って、本発明化合物は当該分野にお
ける用途を期待されるものである。
（従来の技術） 本発明と同様ベンズアミド化合物として取り扱われて
いる化合物には、数多くのものがある。例えば、3,5−
ジニトロ−Ｎ−（β−ジエチルアミノエチル）ベンズア
ミド塩酸塩は結核菌の発育を阻止し（ケミカルアブスト
ラクト 83巻 109085w）、２−ニトロ−Ｎ−（β−ジ
エチルアミノエチル）ベンズアミド塩酸塩は血圧降下作
用を持っている（ケミカルアブストラクト 63巻 1885
7c）。また、3,5−ジメチル−Ｎ−（β−ジメチルアミ
ノエチル）ベンズアミドは局所麻酔作用を持っていると
同時に胃潰瘍の生成を抑えるとして知られている（ケミ
カルアブストラクト 56巻 15423h、ベルギー特許8181
12）。更に、２−メトキシ−４−アミノ−５−クロロ−
Ｎ−（β−ジエチルアミノエチル）ベンズアミドは一般
名メトクロプラミドとして知られている化合物である。
この化合物は消化管の運動を促進するとともに制吐作用
を持っている化合物として広く知られ、治療に使用され
ているが、時として錐体外路症状や、内分泌機能調整異
常を起こし乳汁分泌、無月経などの好ましくない現象を
生じることがある。１−エチル−２−（２−メトキシ−
５−スルファモイル）ベンズアミドメチルピロリジンは
潰瘍治療剤としてだけではなく精神科領域においても使
用されている化合物である。４−ニトロ−Ｎ−（β−ジ
メチルアミノエチル）ベンズアミドは鎮痛、鎮痙、制吐
作用を持つ化合物として知られている（特公昭45−3245
1号）。これらの多くは中枢神経系に作用点を持つもの
であると考えられているが、消化管の運動を促進するた
めの薬物は作用点が末梢性であるほど好ましく、即ち、
中枢への作用がなく、運動だけを促進する薬物の開発が
望まれるところである。
いる化合物には、数多くのものがある。例えば、3,5−
ジニトロ−Ｎ−（β−ジエチルアミノエチル）ベンズア
ミド塩酸塩は結核菌の発育を阻止し（ケミカルアブスト
ラクト 83巻 109085w）、２−ニトロ−Ｎ−（β−ジ
エチルアミノエチル）ベンズアミド塩酸塩は血圧降下作
用を持っている（ケミカルアブストラクト 63巻 1885
7c）。また、3,5−ジメチル−Ｎ−（β−ジメチルアミ
ノエチル）ベンズアミドは局所麻酔作用を持っていると
同時に胃潰瘍の生成を抑えるとして知られている（ケミ
カルアブストラクト 56巻 15423h、ベルギー特許8181
12）。更に、２−メトキシ−４−アミノ−５−クロロ−
Ｎ−（β−ジエチルアミノエチル）ベンズアミドは一般
名メトクロプラミドとして知られている化合物である。
この化合物は消化管の運動を促進するとともに制吐作用
を持っている化合物として広く知られ、治療に使用され
ているが、時として錐体外路症状や、内分泌機能調整異
常を起こし乳汁分泌、無月経などの好ましくない現象を
生じることがある。１−エチル−２−（２−メトキシ−
５−スルファモイル）ベンズアミドメチルピロリジンは
潰瘍治療剤としてだけではなく精神科領域においても使
用されている化合物である。４−ニトロ−Ｎ−（β−ジ
メチルアミノエチル）ベンズアミドは鎮痛、鎮痙、制吐
作用を持つ化合物として知られている（特公昭45−3245
1号）。これらの多くは中枢神経系に作用点を持つもの
であると考えられているが、消化管の運動を促進するた
めの薬物は作用点が末梢性であるほど好ましく、即ち、
中枢への作用がなく、運動だけを促進する薬物の開発が
望まれるところである。
（発明が解決しようとする問題点） 本発明は、中枢への作用がなく、消化管の運動を促進
するところの下記一般式で示される化合物ベンズアミド
誘導体の提供を目的とするものである。
するところの下記一般式で示される化合物ベンズアミド
誘導体の提供を目的とするものである。
（問題点を解決するための手段） 上記一般式で示される本発明目的化合物は次のように
して造られる。即ち、 （式中R1,R2,R3は前記と同じ） で示される化合物又はその反応性誘導体と式 H2N−Ａ （Ａは前記と同じ） で示される化合物とを反応させる。
して造られる。即ち、 （式中R1,R2,R3は前記と同じ） で示される化合物又はその反応性誘導体と式 H2N−Ａ （Ａは前記と同じ） で示される化合物とを反応させる。
ここにおいて、縮合剤としてN,N′−ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド、1,1′−カルボニルジイミダゾー
ル、1,1′−スルフィニルジイミダゾールなどを使うと
よい。又、反応性誘導体としては酸ハライド、炭酸モノ
エステルとの混合酸無水物、ｐ−ニトロフェニルエステ
ルのような活性エステルなどが挙げられる。反応に際し
不活性溶媒として、例えばベンゼン、トルエン、テトラ
ヒドロフラン、アセトニトリル、ジオキサンなどを使う
のがよく、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリ
ジンなどを溶媒乃至は反応促進のために使用することが
できる。
ルカルボジイミド、1,1′−カルボニルジイミダゾー
ル、1,1′−スルフィニルジイミダゾールなどを使うと
よい。又、反応性誘導体としては酸ハライド、炭酸モノ
エステルとの混合酸無水物、ｐ−ニトロフェニルエステ
ルのような活性エステルなどが挙げられる。反応に際し
不活性溶媒として、例えばベンゼン、トルエン、テトラ
ヒドロフラン、アセトニトリル、ジオキサンなどを使う
のがよく、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリ
ジンなどを溶媒乃至は反応促進のために使用することが
できる。
かくして得られる前記式で示される化合物は、中枢作
用の指標であるアポモルヒネ嘔吐に対する抑制作用を有
せず、消化管の運動を促進する作用を有する化合物であ
ることが判った。
用の指標であるアポモルヒネ嘔吐に対する抑制作用を有
せず、消化管の運動を促進する作用を有する化合物であ
ることが判った。
以下実施例を記述して具体的に説明する。
実施例.1 ３−クロロ−２−ニトロ安息香酸1.97gをテトラヒド
ロフラン30mlに溶かし、氷水冷下N,N−ジエチルエチレ
ンジアミン1.26g.1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾ
ール1.52g、N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド2.
24gを順次加え、室温で22時間撹拌した。
ロフラン30mlに溶かし、氷水冷下N,N−ジエチルエチレ
ンジアミン1.26g.1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾ
ール1.52g、N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド2.
24gを順次加え、室温で22時間撹拌した。
不溶物を濾別後、濾液を濃縮し、残渣にクロロホルム
と水を加え、塩酸酸性にした。これを静置して水溶液層
を分離し、炭酸カリウムを加えて中和した後、クロロホ
ルムで抽出した。
と水を加え、塩酸酸性にした。これを静置して水溶液層
を分離し、炭酸カリウムを加えて中和した後、クロロホ
ルムで抽出した。
クロロホルム層からＮ−（N,N−ジエチルアミノエチ
ル）−３−クロロ−２−ニトロベンズアミド1.29gを得
た。
ル）−３−クロロ−２−ニトロベンズアミド1.29gを得
た。
得られた化合物1.29gをメタノール5mlに溶解し、冷却
下14.7％塩化水素イソプロピルエーテル溶液5mlを加
え、析出物を濾取してＮ−（N,N−ジエチルアミノエチ
ル）−３−クロロ−２−ニトロベンズアミド・塩酸塩1.
25gを得た。
下14.7％塩化水素イソプロピルエーテル溶液5mlを加
え、析出物を濾取してＮ−（N,N−ジエチルアミノエチ
ル）−３−クロロ−２−ニトロベンズアミド・塩酸塩1.
25gを得た。
mp.182〜185℃ IR（Nujol）cm−1: 3200,2650,1670,1550,1370 実施例.2 ３−メトキシ−２−ニトロ安息香酸2.43gをテトラヒ
ドロフラン50mlに溶かし、氷水冷下１−ヒドロキシ−1H
−ベンゾトリアゾール1.90g、N,N′−ジシクロヘキシル
カルボジイミド2.80g、N,N−ジエチルエチレンジアミン
1.58gを順次加え、室温で46時間撹拌した。
ドロフラン50mlに溶かし、氷水冷下１−ヒドロキシ−1H
−ベンゾトリアゾール1.90g、N,N′−ジシクロヘキシル
カルボジイミド2.80g、N,N−ジエチルエチレンジアミン
1.58gを順次加え、室温で46時間撹拌した。
不溶物を濾別後、濾液を濃縮し、残渣にクロロホルム
と水を加え、塩酸酸性にして析出物を濾別した。濾液を
静置して水溶液層を分離し、炭酸カリウムを加えて中和
した後、クロロホルムで抽出した。
と水を加え、塩酸酸性にして析出物を濾別した。濾液を
静置して水溶液層を分離し、炭酸カリウムを加えて中和
した後、クロロホルムで抽出した。
クロロホルム層からＮ−（N,N−ジエチルアミノエチ
ル）−３−メトキシ−２−ニトロベンズアミド3.81gを
得た。
ル）−３−メトキシ−２−ニトロベンズアミド3.81gを
得た。
得られた化合物3.81gをメタノール10mlに溶解し、冷
却下14.7％塩化水素イソプロピルエーテル溶液15mlを加
え、析出物を濾取してＮ−（N,N−ジエチルアミノエチ
ル）−３−メトキシ−２−ニトロベンズアミド・塩酸塩
2.95gを得た。
却下14.7％塩化水素イソプロピルエーテル溶液15mlを加
え、析出物を濾取してＮ−（N,N−ジエチルアミノエチ
ル）−３−メトキシ−２−ニトロベンズアミド・塩酸塩
2.95gを得た。
mp.179〜182℃ IR（Nujol）cm−1: 3200,2650,1670,1540,1320 実施例.3 ２−ニトロ−3,5−ジクロロ安息香酸5.00gをテトラヒ
ドロフラン80mlに溶かし、氷水冷下１−ヒドロキシ−1H
−ベンゾトリアゾール3.55g、N,N′−ジシクロヘキシル
カルボジイミド4.79g、N,N−ジエチルエチレンジアミン
2.70gを順次加え、室温で15時間撹拌した。
ドロフラン80mlに溶かし、氷水冷下１−ヒドロキシ−1H
−ベンゾトリアゾール3.55g、N,N′−ジシクロヘキシル
カルボジイミド4.79g、N,N−ジエチルエチレンジアミン
2.70gを順次加え、室温で15時間撹拌した。
不溶物を濾別後、濾液を濃縮し、残渣にクロロホルム
と水を加え、塩酸酸性にして析出物を濾別した。濾液を
静置して水溶液層を分離し、炭酸カリウムを加えて中和
した後、クロロホルムで抽出した。
と水を加え、塩酸酸性にして析出物を濾別した。濾液を
静置して水溶液層を分離し、炭酸カリウムを加えて中和
した後、クロロホルムで抽出した。
クロロホルム層からＮ−（N,N−ジエチルアミノエチ
ル）−２−ニトロ−3,5−ジクロロベンズアミドを得
た。
ル）−２−ニトロ−3,5−ジクロロベンズアミドを得
た。
得られた化合物をメタノール5mlに溶解し、冷却下14.
7％塩化水素イソプロピルエーテル溶液5mlを加え、析出
物を濾取してＮ−（N,N−ジエチルアミノエチル）−２
−ニトロ−3,5−ジクロロベンズアミド・塩酸塩2.65gを
得た。
7％塩化水素イソプロピルエーテル溶液5mlを加え、析出
物を濾取してＮ−（N,N−ジエチルアミノエチル）−２
−ニトロ−3,5−ジクロロベンズアミド・塩酸塩2.65gを
得た。
mp.164〜166℃（イソプロパノール） IR（Nujol）cm−1: 3200,2550,2480,1675,1550 1320 NMR（DMSO−d6/CDCl3）δ（TMS,ppm）： 9.50（broad ｔ） 8.10（ｄ） 7.78（ｄ） 4.0〜3.1（ｍ） 3.22（ｑ） 1.37（ｔ） 実施例.4 2,6−ジニトロ−3,5−ジメトキシ安息香酸3.50gをN,N
−ジメチルホルムアミド35mlに溶かし、氷水冷下１−ヒ
ドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール2.36g、N,N′−ジシ
クロヘキシルカルボジイミド3.18g、N,N−ジエチルエチ
レンジアミン1.64gを順次加え、室温で48時間撹拌し
た。
−ジメチルホルムアミド35mlに溶かし、氷水冷下１−ヒ
ドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール2.36g、N,N′−ジシ
クロヘキシルカルボジイミド3.18g、N,N−ジエチルエチ
レンジアミン1.64gを順次加え、室温で48時間撹拌し
た。
不溶物を濾別後、濾液を濃縮し、残渣にクロロホルム
と水を加え、塩酸酸性にして析出物を濾別した。濾液を
静置して水溶液層を分離し、炭酸カリウムを加えて中和
した後、クロロホルムで抽出した。
と水を加え、塩酸酸性にして析出物を濾別した。濾液を
静置して水溶液層を分離し、炭酸カリウムを加えて中和
した後、クロロホルムで抽出した。
クロロホルム層からＮ−（N,N−ジエチルアミノエチ
ル）−2,6−ジニトロ−3,5−ジメトキシベンズアミド4.
18gを得た。
ル）−2,6−ジニトロ−3,5−ジメトキシベンズアミド4.
18gを得た。
得られた化合物4.18gをメタノール30mlに溶解し、冷
却下14.7％塩化水素イソプロピルエーテル溶液15mlを加
え、析出物を濾取してＮ−（N,N−ジエチルアミノエチ
ル）−2,6−ジニトロ−3,5−ジメトキシベンズアミド・
塩酸塩3.28gを得た。
却下14.7％塩化水素イソプロピルエーテル溶液15mlを加
え、析出物を濾取してＮ−（N,N−ジエチルアミノエチ
ル）−2,6−ジニトロ−3,5−ジメトキシベンズアミド・
塩酸塩3.28gを得た。
mp.195〜198℃（分解）（エタノール／メタノール） IR（Nujol）cm−1: 3200,2450,1670,1600,1540 1340 NMR（CD3OD）δ（TMS,ppm）： 7.08（ｓ） 4.07（ｓ） 3.9〜3.1（ｍ） 1.37（ｔ） 実施例.5 3,5−ジメトキシ安息香酸3.0gをテトラヒドロフラン4
0mlに溶かし、氷水冷下１−ヒドロキシ−1H−ベンゾト
リアゾール2.6g、N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド3.7g、N,N−ジエチルエチレンジアミン2.1gを順次
加え、室温で17時間撹拌した。
0mlに溶かし、氷水冷下１−ヒドロキシ−1H−ベンゾト
リアゾール2.6g、N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド3.7g、N,N−ジエチルエチレンジアミン2.1gを順次
加え、室温で17時間撹拌した。
不溶物を濾別後、濾液を濃縮し、残渣にクロロホルム
と水を加え、塩酸酸性にして析出物を濾別した。濾液を
静置して水溶液層を分離し、炭酸カリウムを加えて中和
した後、クロロホルムで抽出した。
と水を加え、塩酸酸性にして析出物を濾別した。濾液を
静置して水溶液層を分離し、炭酸カリウムを加えて中和
した後、クロロホルムで抽出した。
クロロホルム層からＮ−（N,N−ジエチルアミノエチ
ル）−3,5−ジメトキシベンズアミド4.3gを得た。
ル）−3,5−ジメトキシベンズアミド4.3gを得た。
得られた化合物4.3gをメタノール5mlに溶解し、冷却
下14.7％塩化水素イソプロピルエーテル溶液15mlを加
え、析出物を濾取してＮ−（N,N−ジエチルアミノエチ
ル）−3,5−ジメトキシベンズアミド・塩酸塩3.8gを得
た。
下14.7％塩化水素イソプロピルエーテル溶液15mlを加
え、析出物を濾取してＮ−（N,N−ジエチルアミノエチ
ル）−3,5−ジメトキシベンズアミド・塩酸塩3.8gを得
た。
mp.138〜140℃（イソプロパノール） IR（Nujol）cm−1: 3270,2660,1670,1600 実施例.6 ２−アセトアミド−６−ニトロ−3,5−ジメトキシ安
息香酸1.25gをテトラヒドロフラン20mlに溶かし、氷水
冷下１−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール0.77g、
N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド1.04g、N,N−
ジエチルエチルレンジアミン0.61gを順次加え、室温で1
9時間撹拌した。
息香酸1.25gをテトラヒドロフラン20mlに溶かし、氷水
冷下１−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール0.77g、
N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド1.04g、N,N−
ジエチルエチルレンジアミン0.61gを順次加え、室温で1
9時間撹拌した。
不溶物を濾別後、濾液を濃縮し、残渣にクロロホルム
と水を加え、塩酸酸性にして析出物を濾別した。濾液を
静置して水溶液層を分離し、炭酸カリウムを加えて中和
した後、クロロホルムで抽出した。
と水を加え、塩酸酸性にして析出物を濾別した。濾液を
静置して水溶液層を分離し、炭酸カリウムを加えて中和
した後、クロロホルムで抽出した。
クロロホルム層からＮ−（N,N−ジエチルアミノエチ
ル）−２−アセトアミド−６−ニトロ−3,5−ジメトキ
シベンズアミド1.80gを得た。
ル）−２−アセトアミド−６−ニトロ−3,5−ジメトキ
シベンズアミド1.80gを得た。
得られた化合物1.80gをクロロホルム10mlに溶解し、
冷却下14.7％塩化水素イソプロピルエーテル溶液15mlを
加え、析出物を濾取してＮ−（N,N−ジエチルアミノエ
チル）−２−アセトアミド−６−ニトロ−3,5−ジメト
キシベンズアミド・塩酸塩2.00gを得た。
冷却下14.7％塩化水素イソプロピルエーテル溶液15mlを
加え、析出物を濾取してＮ−（N,N−ジエチルアミノエ
チル）−２−アセトアミド−６−ニトロ−3,5−ジメト
キシベンズアミド・塩酸塩2.00gを得た。
mp.228〜234℃（エタノール） IR（Nujol）cm−1: 3400,2600,2490,1680,1610 1540,1350 NMR（DMSO−d6/CD3OD）δ（TMS,ppm）： 7.25（ｓ） 4.08（ｓ） 4.02（ｓ） 3.6〜3.0（ｍ） 2.75（ｓ） 1.37（ｔ） 実施例.7 ２−アミノ−６−ニトロ−3,5−ジメトキシ安息香酸
1.10gをテトラヒドロフラン15mlに溶かし、氷水冷下１
−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール0.77g、N,N′−
ジシクロヘキシルカルボジイミド1.03g、N,N−ジエチル
エチレンジアミン0.55gを順次加え、室温で48時間撹拌
した。
1.10gをテトラヒドロフラン15mlに溶かし、氷水冷下１
−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール0.77g、N,N′−
ジシクロヘキシルカルボジイミド1.03g、N,N−ジエチル
エチレンジアミン0.55gを順次加え、室温で48時間撹拌
した。
不溶物を濾別後、濾液を濃縮し、残渣にクロロホルム
と水を加え、塩酸酸性にして析出物を濾別した。濾液を
静置して水溶液層を分離し、炭酸カリウムを加えて中和
した後、クロロホルムで抽出した。
と水を加え、塩酸酸性にして析出物を濾別した。濾液を
静置して水溶液層を分離し、炭酸カリウムを加えて中和
した後、クロロホルムで抽出した。
クロロホルム層からＮ−（N,N−ジエチルアミノエチ
ル）−２−アミノ−６−ニトロ−3,5−ジメトキシベン
ズアミド1.54gを得た。
ル）−２−アミノ−６−ニトロ−3,5−ジメトキシベン
ズアミド1.54gを得た。
得られた化合物1.54gをメタノール8mlに溶解し、冷却
下14.7％塩化水素イソプロピルエーテル溶液13mlを加
え、析出物を濾取してＮ−（N,N−ジエチルアミノエチ
ル）−２−アミノ−６−ニトロ−3,5−ジメトキシベン
ズアミド・二塩酸塩1.45gを得た。
下14.7％塩化水素イソプロピルエーテル溶液13mlを加
え、析出物を濾取してＮ−（N,N−ジエチルアミノエチ
ル）−２−アミノ−６−ニトロ−3,5−ジメトキシベン
ズアミド・二塩酸塩1.45gを得た。
mp.224〜226℃ IR（Nujol）cm−1: 3300,2660,2500,1685,1610 1540,1350 NMR（CDCl3/CD3OD）δ（ppm）： 7.07（ｓ） 4.13（ｓ） 4.05（ｓ） 3.9〜3.0（ｍ） 1.40（ｔ） 実施例.8 ２−ニトロ−3,5−ジメトキシ安息香酸2.00gをテトラ
ヒドロフラン30mlに溶かし、氷水冷下１−ヒドロキシ−
1H−ベンゾトリアゾール1.48g、N,N′−ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド2.00g、２−アミノメチル−１−エチ
ルピロリジン1.24gを順次加え、室温で18時間撹拌し
た。
ヒドロフラン30mlに溶かし、氷水冷下１−ヒドロキシ−
1H−ベンゾトリアゾール1.48g、N,N′−ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド2.00g、２−アミノメチル−１−エチ
ルピロリジン1.24gを順次加え、室温で18時間撹拌し
た。
不溶物を濾別後、濾液を濃縮し、残渣にクロロホルム
と水を加え、塩酸酸性にして析出物を濾別した。濾液を
静置して水溶液層を分離し、炭酸カリウムを加えて中和
した後、クロロホルムで抽出した。
と水を加え、塩酸酸性にして析出物を濾別した。濾液を
静置して水溶液層を分離し、炭酸カリウムを加えて中和
した後、クロロホルムで抽出した。
クロロホルム層からＮ−（１−エチル−２−ピロリジ
ニルメチル）−２−ニトロ−3,5−メトキシベンズアミ
ド3.33gを得た。
ニルメチル）−２−ニトロ−3,5−メトキシベンズアミ
ド3.33gを得た。
得られた化合物3.33gをメタノール5mlに溶解し、冷却
下14.7％塩化水素イソプロピルエーテル溶液10mlを加
え、析出物を濾取してＮ−（１−エチル−２−ピロリジ
ニルメチル）−２−ニトロ−3,5−ジメトキシベンズア
ミド・塩酸塩2.68gを得た。
下14.7％塩化水素イソプロピルエーテル溶液10mlを加
え、析出物を濾取してＮ−（１−エチル−２−ピロリジ
ニルメチル）−２−ニトロ−3,5−ジメトキシベンズア
ミド・塩酸塩2.68gを得た。
mp.217〜220℃（分解）（メタノール） IR（Nujol）cm−1: 3200,2490,1670,1600,1540 1350 実施例.9 2,6−ジニトロ−3,5−ジメトキシ安息香酸1.50gをN,N
−ジメチルホルムアミド20mlに溶かし、氷水冷下１−ヒ
ドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール0.93g、N,N′−ジシ
クロヘキシルカルボジイミド1.25g、２−アミノメチル
−１−エチルピロリジン0.85gを順次加え、室温で24時
間撹拌した。
−ジメチルホルムアミド20mlに溶かし、氷水冷下１−ヒ
ドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール0.93g、N,N′−ジシ
クロヘキシルカルボジイミド1.25g、２−アミノメチル
−１−エチルピロリジン0.85gを順次加え、室温で24時
間撹拌した。
不溶物を濾別後、濾液を濃縮し、残渣にクロロホルム
と水を加え、塩酸酸性にして水溶液層を分離し、炭酸カ
リウムを加えて中和した後、クロロホルムで抽出した。
と水を加え、塩酸酸性にして水溶液層を分離し、炭酸カ
リウムを加えて中和した後、クロロホルムで抽出した。
クロロホルム層からＮ−（１−エチル−２−ピロリジ
ニルメチル）−2,6−ジニトロ−3,5−ジメトキシベンズ
アミド1.80gを得た。
ニルメチル）−2,6−ジニトロ−3,5−ジメトキシベンズ
アミド1.80gを得た。
得られた化合物1.80gをメタノール75mlに溶解し、冷
却下14.7％塩化水素イソプロピルエーテル溶液11mlを加
え、さらにイソプロピルエーテル100mlを加えて、析出
物を濾取してＮ−（１−エチル−２−ピロリジニルメチ
ル）−2,6−ジニトロ−3,5−ジメトキシベンズアミド・
塩酸塩1.25gを得た。
却下14.7％塩化水素イソプロピルエーテル溶液11mlを加
え、さらにイソプロピルエーテル100mlを加えて、析出
物を濾取してＮ−（１−エチル−２−ピロリジニルメチ
ル）−2,6−ジニトロ−3,5−ジメトキシベンズアミド・
塩酸塩1.25gを得た。
mp.211〜216℃（分解）（メタノール） IR（Nujol）cm−1: 3150,2550,2480,1680,1600 1540,1345 実施例.10 3,5−ジメトキシ安息香酸2.00gをテトラヒドロフラン
30mlに溶かし、氷水冷下１−ヒドロキシ−1H−ベンゾト
リアゾール1.84g、N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド2.49g、２−アミノメチル−１−エチルピロリジン
1.55gを順次加え、室温で18時間撹拌した。
30mlに溶かし、氷水冷下１−ヒドロキシ−1H−ベンゾト
リアゾール1.84g、N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド2.49g、２−アミノメチル−１−エチルピロリジン
1.55gを順次加え、室温で18時間撹拌した。
不溶物を濾別後、濾液を濃縮し、残渣にクロロホルム
と水を加え、塩酸酸性にして析出物を濾別した。濾液を
静置して水溶液層を分離し、炭酸カリウムを加えて中和
した後、クロロホルムで抽出した。
と水を加え、塩酸酸性にして析出物を濾別した。濾液を
静置して水溶液層を分離し、炭酸カリウムを加えて中和
した後、クロロホルムで抽出した。
クロロホルム層からＮ−（１−エチル−２−ピロリジ
ニルメチル）−3,5−ジメトキシベンズアミド3.50gを得
た。
ニルメチル）−3,5−ジメトキシベンズアミド3.50gを得
た。
得られた化合物3.50gをメタノール5mlに溶解し、冷却
下14.7％塩化水素イソプロピルエーテル溶液10mlを加
え、分離する油状物としてＮ−（１−エチル−２−ピロ
リジニルメチル）−3,5−ジメトキシベンズアミド・塩
酸塩3.60gを得た。
下14.7％塩化水素イソプロピルエーテル溶液10mlを加
え、分離する油状物としてＮ−（１−エチル−２−ピロ
リジニルメチル）−3,5−ジメトキシベンズアミド・塩
酸塩3.60gを得た。
IR（Neat）cm−1: 3280,2640,1665,1600 実施例.11 ２−ニトロ−3,5−ジメトキシ安息香酸2.00gをテトラ
ヒドロフラン30mlに溶かし、氷水冷下１−ヒドロキシ−
1H−ベンゾトリアゾール1.48g、N,N′−ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド1.99g、１−（２−アミノエチル）−
ピロリジン1.10gを順次加え、室温で41時間撹拌した。
ヒドロフラン30mlに溶かし、氷水冷下１−ヒドロキシ−
1H−ベンゾトリアゾール1.48g、N,N′−ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド1.99g、１−（２−アミノエチル）−
ピロリジン1.10gを順次加え、室温で41時間撹拌した。
不溶物を濾取し、これに水を加えて加熱し溶液部を分
離後、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層からク
ロロホルムを留去して、Ｎ−（２−（１−ピロリジニ
ル）−エチル）−２−ニトロ−3,5−ジメトキシベンズ
アミド1.85gを得た。
離後、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層からク
ロロホルムを留去して、Ｎ−（２−（１−ピロリジニ
ル）−エチル）−２−ニトロ−3,5−ジメトキシベンズ
アミド1.85gを得た。
得られた化合物1.85gをメタノール5mlに溶解し、冷却
下14.7％塩化水素イソプロピルエーテル溶液10mlを加
え、析出物を濾取してＮ−（２−（１−ピロリジニル）
−エチル）−２−ニトロ−3,5−ジメトキシベンズアミ
ド・塩酸塩1.31gを得た。
下14.7％塩化水素イソプロピルエーテル溶液10mlを加
え、析出物を濾取してＮ−（２−（１−ピロリジニル）
−エチル）−２−ニトロ−3,5−ジメトキシベンズアミ
ド・塩酸塩1.31gを得た。
mp.200〜203℃（エタノール／メタノール） IR（Nujol）cm−1: 3200,2620,2480,1665,1600 1535,1345 実施例.12 2,6−ジニトロ−3,5−ジメトキシ安息香酸1.50gをN,N
−ジメチルホルムアミド20mlに溶かし、氷水冷下１−ヒ
ドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール0.93g、N,N′−ジシ
クロヘキシルカルボジイミド1.25g、１−（２−アミノ
エチル）−ピロリジン0.75g、を順次加え、室温で16時
間撹拌した。
−ジメチルホルムアミド20mlに溶かし、氷水冷下１−ヒ
ドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール0.93g、N,N′−ジシ
クロヘキシルカルボジイミド1.25g、１−（２−アミノ
エチル）−ピロリジン0.75g、を順次加え、室温で16時
間撹拌した。
不溶物を濾別後、濾液を濃縮し、残渣にクロロホルム
と水を加え、塩酸酸性にして析出物を濾別した。濾液を
静置して水溶液層を分離し、炭酸カリウムを加えて中和
した後、クロロホルムで抽出した。
と水を加え、塩酸酸性にして析出物を濾別した。濾液を
静置して水溶液層を分離し、炭酸カリウムを加えて中和
した後、クロロホルムで抽出した。
クロロホルム層からＮ−（２−（１−ピロリジニル）
−エチル）−2,6−ジニトロ−3,5−ジメトキシベンズア
ミド1.86gを得た。
−エチル）−2,6−ジニトロ−3,5−ジメトキシベンズア
ミド1.86gを得た。
得られた化合物1.86gをメタノール33mlに溶解し、冷
却下14.7％塩化水素イソプロピルエーテル溶液13mlを加
え、さらにイソプロピルエーテルを加えて、析出物を濾
取してＮ−（２−（１−ピロリジニル）−エチル）−2,
6−ジニトロ−3,5−ジメトキシベンズアミド・塩酸塩1.
77gを得た。
却下14.7％塩化水素イソプロピルエーテル溶液13mlを加
え、さらにイソプロピルエーテルを加えて、析出物を濾
取してＮ−（２−（１−ピロリジニル）−エチル）−2,
6−ジニトロ−3,5−ジメトキシベンズアミド・塩酸塩1.
77gを得た。
mp.200〜202℃（分解）（メタノール） IR（Nujol）cm−1: 3150,2570,2480,1695,1600 1540,1345 実施例.13 ２−ブロモ−６−ニトロ−3,5−ジメトキシ安息香酸
1.80gをテトラヒドロフラン30mlに溶かし、氷水冷下１
−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール0.75g、N,N′−
ジシクロヘキシルカルボジイミド1.01g、N,N−ジエチル
エチレンジアミン0.57gを順次加え、室温で20時間撹拌
した。
1.80gをテトラヒドロフラン30mlに溶かし、氷水冷下１
−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール0.75g、N,N′−
ジシクロヘキシルカルボジイミド1.01g、N,N−ジエチル
エチレンジアミン0.57gを順次加え、室温で20時間撹拌
した。
不溶物を濾別後、濾液を濃縮し、残渣にクロロホルム
と水を加え塩酸酸性にして析出物を濾別した。濾液を静
置して水溶液層を分離し、炭酸カリウムを加えて中和し
た後、クロホルムで抽出した。
と水を加え塩酸酸性にして析出物を濾別した。濾液を静
置して水溶液層を分離し、炭酸カリウムを加えて中和し
た後、クロホルムで抽出した。
クロロホルム層からＮ−（N,N−ジエチルアミノエチ
ル）−２−ブロモ−６−ニトロ−3,5−ジメトキシベン
ズアミド2.26gを得た。
ル）−２−ブロモ−６−ニトロ−3,5−ジメトキシベン
ズアミド2.26gを得た。
得られた化合物2.26gをメタノール20mlに溶解し、冷
却下14.7％塩化水素イソプロピルエーテル溶液5mlを加
え、析出物を濾取してＮ−（N,N−ジエチルアミノエチ
ル）−２−ブロモ−６−ニトロ−3,5−ジメトキシベン
ズアミド・塩酸塩1.22gを得た。
却下14.7％塩化水素イソプロピルエーテル溶液5mlを加
え、析出物を濾取してＮ−（N,N−ジエチルアミノエチ
ル）−２−ブロモ−６−ニトロ−3,5−ジメトキシベン
ズアミド・塩酸塩1.22gを得た。
mp.219〜221℃（分解）（メタノール） IR（Nujol）cm−1: 3170,2570,2470,1670,1530 1345 NMR（CD3OD/DMSO−d6）δ（TMS,ppm）： 6.94（ｓ） 4.02（ｓ） 3.98（ｓ） 3.9〜3.0（ｍ） 1.34（ｔ） 実施例で得た化合物について生理活性試験を次の項目
について行った（結果は表１に一括して示す）。
について行った（結果は表１に一括して示す）。
イ）アポモルヒネ嘔吐に対する制吐作用 雄性の雑種成犬（体重7.0〜10.0kg）を用いた。検体
を皮下投与（0.1mg/kg）して直ちに固形飼料（クレアCD
−５）50gを与えた。その30分後にアポモルヒネ（Sigm
a）0.1mg/kgを皮下投与し、アポモルヒネによって誘導
される嘔吐が抑制されるか否かを30分間にわたり観察し
た。判定は嘔吐が完全に抑制されたものは＋、抑制され
なかったものは−とした。
を皮下投与（0.1mg/kg）して直ちに固形飼料（クレアCD
−５）50gを与えた。その30分後にアポモルヒネ（Sigm
a）0.1mg/kgを皮下投与し、アポモルヒネによって誘導
される嘔吐が抑制されるか否かを30分間にわたり観察し
た。判定は嘔吐が完全に抑制されたものは＋、抑制され
なかったものは−とした。
ロ）無麻酔下犬の胃腸運動に対する作用 予め胃および腸にフォース・トランスジューサーを縫
着させた雑種成犬（10〜15kg）に、検体1mg/kgを皮下又
は静脈内注射、あるいは2mg/kgを経口投与し、消化管の
運動を無麻酔下で観察した。消化管運動に対する作用の
評価は、メトクロプラミド2mg/kgを経口投与時の作用の
強さを＋＋とし、それより弱い作用のみられたものを
＋、強い作用のみられたものを＋＋＋とし、まったく作
用のみられなかったものを−とした。
着させた雑種成犬（10〜15kg）に、検体1mg/kgを皮下又
は静脈内注射、あるいは2mg/kgを経口投与し、消化管の
運動を無麻酔下で観察した。消化管運動に対する作用の
評価は、メトクロプラミド2mg/kgを経口投与時の作用の
強さを＋＋とし、それより弱い作用のみられたものを
＋、強い作用のみられたものを＋＋＋とし、まったく作
用のみられなかったものを−とした。
ハ）モルモット摘出胃標本に対する作用 モルモットより胃を摘出し、幽門部の粘膜を除去した
切片を、クレブス・リンガー液中に輪状筋方向に懸垂
し、張力の変化を、トランスジューサーを介し等尺的に
測定した。メトクロプラミド10-4Mを適用したときの収
縮高の平均（３例）を100とし、各検体10-4Mを適用した
ときの収縮高の平均（ｎ＝３〜５）を求めて、活性の強
さの指標とした。
切片を、クレブス・リンガー液中に輪状筋方向に懸垂
し、張力の変化を、トランスジューサーを介し等尺的に
測定した。メトクロプラミド10-4Mを適用したときの収
縮高の平均（３例）を100とし、各検体10-4Mを適用した
ときの収縮高の平均（ｎ＝３〜５）を求めて、活性の強
さの指標とした。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ａ６１Ｋ 31/165 ＡＡＴ Ａ６１Ｋ 31/165 ＡＡＴ ＡＣＪ ＡＣＪ (56)参考文献 特開 昭62−238253（ＪＰ，Ａ) 米国特許3170955（ＵＳ，Ａ)
Claims (1)
- 【請求項１】 （式中Ａは −CH2CH2N（Ｒ）２から選ばれる基（ただし、Ｒはメチ
ル基又はエチル基である） R2はハロゲン原子又は−OCH3 R1,R3はいづれか一方がニトロ基で、他方が水素原子、
ハロゲン原子、アミノ基、アシルアミノ基又はニトロ基
のいづれかである。） で示されるところの作用点が末梢性であるベンズアミド
誘導体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62045667A JP2520625B2 (ja) | 1987-02-27 | 1987-02-27 | ベンズアミド誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62045667A JP2520625B2 (ja) | 1987-02-27 | 1987-02-27 | ベンズアミド誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63211255A JPS63211255A (ja) | 1988-09-02 |
| JP2520625B2 true JP2520625B2 (ja) | 1996-07-31 |
Family
ID=12725737
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62045667A Expired - Fee Related JP2520625B2 (ja) | 1987-02-27 | 1987-02-27 | ベンズアミド誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2520625B2 (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH02207065A (ja) * | 1989-02-07 | 1990-08-16 | Teikoku Chem Ind Corp Ltd | ベンズアミド誘導体 |
| JPH02207064A (ja) * | 1989-02-07 | 1990-08-16 | Teikoku Chem Ind Corp Ltd | ベンズアミド誘導体 |
| JPH02207063A (ja) * | 1989-02-07 | 1990-08-16 | Teikoku Chem Ind Corp Ltd | ベンズアミド誘導体 |
| WO2003032893A2 (en) * | 2001-10-15 | 2003-04-24 | Aché Laboratórios Farmacêuticos S/A | Assignment |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3170955A (en) | 1958-04-25 | 1965-02-23 | Abbott Lab | Amino and halogen substituted-n-diloweralkylamino-alkyl-benzamides |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0755922B2 (ja) * | 1986-04-08 | 1995-06-14 | 帝国化学産業株式会社 | ベンズアミド誘導体 |
-
1987
- 1987-02-27 JP JP62045667A patent/JP2520625B2/ja not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3170955A (en) | 1958-04-25 | 1965-02-23 | Abbott Lab | Amino and halogen substituted-n-diloweralkylamino-alkyl-benzamides |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS63211255A (ja) | 1988-09-02 |
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