JP2999557B2 - 腸疾患を処理するためのｎ−シクロヘキシルベンズアミドの利用 - Google Patents

腸疾患を処理するためのｎ−シクロヘキシルベンズアミドの利用

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明はＮ−シクロヘキシルベンズアミドの新規の治
療的用途に関する。
刺激反応性腸症候群（IBS）は異常な疼痛、不規則的
な排便（それは異常な疼痛を伴う又は伴わないことがあ
る）、及び一般に異常な膨満の存在により決定される。
このような症候群の多発性は便秘又は下痢の存在の関
数としてのこの病理学の分類の提案に結びついている。
所定の形態のIBSにおいて観察される便秘は腸内運
動、そしてより詳しくは大腸運動を刺激する薬剤により
処置されうる。
EP第0,507,672号に記載のＮ−シクロヘキシルベンズ
アミドは消化運動を刺激することで知られ、それ故便秘
となっているIBSにより冒された患者における大腸変遷
を回復すると考えられうる。
この病理学において、腹痛を訴える患者は低まった内
蔵感受性閾値を示すことが発表されている（Medicine/S
ciences（1994），10,1107−15）。
この閾値は様々な薬剤、例えばカッパー作動薬又は一
定の５−HT3括抗薬、例えばグラニセトロンにより高ま
りうる（WO94/01095）。尚、この後者の化合物は直腸運
動を低下させることで知られ（Aliment.Pharmacol.The
r.（1993），７,175−80）、そしてその他の５−HT3括
抗薬、例えばオンダンセトロン（Dig.Dis.Sci.（199
0），35,477−80）は大腸変遷を遅くすることで知られ
る。
EP第0,507,672号に記載のＮ−シクロヘキシルベンズ
アミドは、グラニセトロンの如き化合物とは対照的に、
５−HT3レセプターに関する作用をもたない。
本出願人の会社はこの度EP第0,507,672号に記載の一
定の化合物が内蔵に由来する疼痛の知覚に関する閾値を
高める特性を有することを発見した。
出願人の会社は更にこれらの化合物が潰傷性大腸炎に
関するモデルに対する抗炎症作用を有することを発見し
た。
これらの化合物は次の一般式に該当する： （式中、 R1は線形、枝分れ、又は環状C1−C5アルキル基であ
り、そして R2は水素原子、線形もしくは枝分れC1−C5アルキル
基、ヒドロキシル基、C1−C5アルコキシ基又はC1−C2ヒ
ドロキシアルキル基であり、そして R3は水素原子であるか、又は R2及びR3は共にC1−C5アルキル基を表わす）。
２個の不斉中心体の存在は、式Ｉが４つの立体異性体
を包括することを意味する。本発明において使用する化
合物は2Rの絶対形態を有し、好適な化合物は1R,2Rの絶
対形態を有する。cisの相対形態を有するラセミ化合物
（これは、1R,2R及び1S,2S鏡像異性体の等モル混合物で
ある）は活性異性体を含み、それ故本発明において利用
されうる。同様に、transの相対形態を有するラセミ化
合物（これは1S,2R及び1R,2S鏡像異性体の等モル混合物
である）も本発明において利用されうる。
特に好適な化合物は、R1がメチル又はシクロプロピル
メチル基であり、R2がメチル基であり、そしてR3が水素
原子である式Ｉの化合物に相当するものである。
式Ｉの化合物はEP第0,507,672号に記載の合成法を介
し、一般式IIの安息香酸を所望の立体化学を示す一般式
IIIのジアミンと縮合させることにより調製できる。
cisの相対形態を有するラセミジアミンIIIは、EP第0,
507,672号に記載の合成ルートに従い、（cis）−２−
（トリフルオロアセトアミド）シクロヘキサンカルボン
酸から調製される。
1R,2R絶対形態を有し、R2＝Ｈ、そしてR3＝CH3である
ジアミンIIIもEP第0,507,672号に記載されている。
1S,2R絶対形態を有し、R2＝Ｈ、そしてR3＝CH3である
ジアミンIIIは下記の一連の反応に従い、アミノエステ
ルIV（それ自体はTetrahedron Letters（1984），25,25
57−2560に記載の方法に従って得られる）から調製され
る： 本発明の課題はそれ故、特にIBSにより冒された患者
に存在する内蔵由来の疼痛の処置を意図する医薬品の製
造のための、式Ｉの化合物又はその薬理学的に許容され
る塩の利用にある。
本発明の別の課題は出血性直腸結腸炎又はクローン病
の如き炎症性大腸炎の処置を意図する医薬品の製造のた
めの式Ｉの化合物又はその薬理学的に許容される塩の利
用にある。
経口服用によるヒトにおける薬量は１日当り約1mg〜
約200mgである。
これより述べる薬理特性を実証する試験に関して得ら
れた結果を下記に示す。
Ｉ−５−HT3レセプターについての活性 １）レセプターに対する親和力 ５−HT3レセプターに対する本化合物の親和力はBioc
h.Pharmacol.（1990），40，（７）,1541−1550に記載
の方法に従い、NG108−15細胞の膜調整品及び特異的な
リガンドとしてのトリチウム化BRL43694を利用すること
により測定した。
式Ｉの化合物は５−HT3レセプターに対し、マイクロ
モラーよりは高い低い親和力を示す。それに対し、オン
ダセトロンのKiは16nMである。
２）Benzold−Jarisch反射 製品の５−HT3括抗活性は、セロトニンにより誘導さ
れた徐脈を阻害するその特性を、J.Pharm.Exp.Therap.
（1989），248,197−201記載の方法に従って測定するこ
とにより、in vivoで評価した。
どの式Ｉの化合物も徐脈を、1mg/kg i.v.までの用量
で抑制しなかった。それに対し、ホンダンセトロンは約
0.003mg/kg i.v.のIC50で徐脈を抑制する。
II.内蔵感受性 第一のモデルは、ラットにおいて、予め刺激しておい
た粘膜に対して適用した直腸膨満により生じせしめた異
常痙縮の観察より成る。痙縮の回数は経験する疼痛の強
さに比例する。類似のモデルがNeurogastroenterol.and
Mot.（1994），６,140に記載され、そこではヒトの疼
痛の感知を緩和する製品がラットにおいて観察される痙
縮の回数を減らすことが示されている。
手順： 体重180gの雄のSprague−Dawleyラットを12時間絶食
させた。弱いフルオタン麻酔のもとで直腸内プローブを
導入し（肛門から5cm）、そして1.5mlの１％の希薄酢酸
を注射する。酸は直ちに肛門を介して流出する。この酸
との迅速の接触は粘膜の刺激を可能にする（直腸結腸炎
のためのモデル）。刺激の1.5時間後、ポリウレタンカ
テーテル（内径1mm）上に載った小型のラテックスバル
ーン（空のとき直径2mm、長さ1cm）を弱いフルオタン麻
酔のもとで直腸（肛門から5cm）に導入する。このカテ
ーテルを粘着テープで尾のつけ根に取り付け、そしてガ
ラスチューブにより保護する。試験製品を強制栄養によ
り投与し、次いでそのラットをグリッドで覆われたクリ
スタル皿の中に導入する。チューブ及びカテーテルの自
由端をグリッドに通し、拡張を行う。
膨満は直腸を刺激してから2.5時間後に実施する。小
型バルーンを1.5mlの蒸留水で拡張させる（平均して60m
mHgに相当する大腸内圧）。拡張を10分保ち、その間の
異常痙縮を計測する。次いで小型バルーンを蒸留水の吸
引によりしぼませる。
結果： これらは膨満に委ねている10分間での５匹のラットに
ついては観察された痙縮の平均回数により表わす。
III−抗炎症活性 トリニトロベンゼンスルホン酸の結腸内点滴注入によ
りラットに誘導する潰瘍性大腸炎についてのモデルは例
えばGut（1992），33,1498−1503に既に記載されてい
る。
この大腸炎の発症に対する処置の有利な効果は、一方
では体重変化の如きにより示される動物の総合的な健康
により評価でき、そして他方では、実験の終了時での結
腸の組織学的研究により評価できる。
手順： 前回より絶食させた雄のSprague−Dawleyラット（140
〜150g）を、一般的な麻酔（イソフルラン）のもとで、
1mlの50mg/mlの水性トリニトロベンゼンスルホン酸（TN
B）溶液による遠位結腸（肛門から7cm）の粘膜の刺激に
委ねる。翌日、ラットをランダムに２つの同サイズのグ
ループ（リンク）に分け、朝と晩に強制栄養により処置
（偽薬又は製品）を施す。製品は１日２回、1mg/kg p.
o.で投与する。
処置は10日間の投与、それに次ぐ結腸の刺激とする。
動物を５日〜10日目に毎朝体重測定する。動物を９日目
に絶食させ、そして10日目に人道的に殺す。結腸を取り
出し、そして巨視的に、次いで組織学的に検査する。
結果： 化合物６により得られる結果を情報として示す。
体重変化 結腸の巨視的分析： 結腸の巨視的外観は下記の通りに級分けした： 段階 0:刺激の痕跡なし 1:若干血管拡張した粘膜 2:血管拡張した粘膜及びゆ着 3:出血及び硬化性粘膜、並びにゆ着 4:潰瘍化及び出血性粘膜、並びにゆ着 これらの結果を下記の表にまとめ、そして様々な段階
を示す動物の数を表わす。
損傷の症度は、Ｐ＞0.05において、化合物６よりも偽
薬により有意に悪かった。統計学的計算はchi−squared
検定により実施し、段階１及び２のクラス（サイズ:0匹
を偽薬で処置し、５匹を製品で処置）を段階３及び４の
クラス（サイズ:6匹を偽薬で処置し、２匹を製品で処
置）と比較した。
組織学的分析： 結腸の切片をホルムアルデヒドで固定し、そしてパラ
フィンブロックの中に包埋する。５μｍの切片を調製
し、ヘマルム−エオシンで染色し、そして下記の級分け
に従って光学顕微鏡により評価する： 段階 0:炎症細胞なし 1:わずかな炎症細胞存在 2:大量の炎症細胞 3:大多数が炎症細胞であり、層の厚みが増大し、
構造的歪みはなかった。
4:大多数が炎症細胞であり、層の厚みが増大し、
そして構造的歪み（正常な構造的外観の喪失）があっ
た。
結腸を３枚の粘膜層、粘膜下層及び筋肉層に分け、そ
して各層を上記の基準に従って級分けした。
各サブ構造による等級分けのまとめは、一匹の動物当
りの、炎症細胞の流入及び構造的歪みの双方を考慮に入
れた指数を規定する。
統計学的計算はchi−squared検定により実施し、指数
０〜５を合わせたクラス（サイズ:0匹を偽薬で処置し、
５匹を製品で処置）を指数６〜12を合わせたクラス（サ
イズ:6匹を偽薬で処置し、２匹を製品で処置）と比較し
た。炎症状態は、化合物６で処置したものよりも偽薬で
処置したものの方が有意に悪かった。
従って、化合物６による処置は、このモデルにおい
て、偽薬と比べ、ラットが有意に改善した体重変化を示
すこと、及び結腸の損傷的外観が軽減されていることを
示し、この改善は炎症細胞の流入の低下を相関した。
式Ｉの化合物の調製例を下記に示す。
化合物3: ４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸（2.
92g）及びN,N−カルボニルジイミダゾール（2.35g）を8
0mlのTHFの中に溶解する。室温で1h撹拌後、この反応混
合物に２−（４−ヒドロキシピペリジノメチル）シクロ
ヘキシルアミン（b.p.:160℃/0.5mmHg）（3.45g）を添
加する。20h撹拌後、溶媒をエバポレーションし、そし
てその残渣を水に取り込ませ、そしてpH5に酸性化す
る。その水性相を酢酸エチルで抽出し、pH10に塩基性化
し、次いで再度酢酸エチルで抽出する。最終有機相を硫
酸ナトリウムで乾かし、濾過し、次いで真空下でエバポ
レーションする。得られる残渣をエーテル中の塩酸溶液
で処理し、そしてこのように得られる塩酸塩を水から結
晶化させ、次いで濾過により集める。
融点:145−216℃（分解）； 1R（Ｃ＝０）:1635cm-1（KBr）。
化合物8: 化合物８は上記の手順に従い、４−アミノ−５−クロ
ロ−２−（シクロペンチルオキシ）安息香酸及び（1R,2
R）−２−（４−メチルピペリジノメチル）シクロヘキ
シルアミンから得られる。この塩基をシリカでのクラマ
トグラフィーにより精製し（溶出液CH2Cl2/CH3CO2C2H5/
CH3OH;80/15/5）、次いで水から結晶化させる。
融点:173−175℃;1R（Ｃ＝０）:1634cm-1（CHCl3） 〔α〕Ｄ＝−52.6（Ｃ＝1,CH3OH）。Ｔ＝20℃。
化合物9: 化合物９は同じ方法で、４−アミノ−５−クロロ−２
−（シクロプロピルメトキシ）安息香酸及び（1S,2R）
−２−（４−メチルピペリジノメチル）シクロヘキシル
アミンから得られる。得られるベンズアミドをシリカで
のクロマトグラフィー（溶出液:CH2Cl2/CH3CO2C2H5/CH3
OH;80/15/5）により塩基形態で精製し、そしてエチルエ
ーテルから結晶化させる。
融点:145−147℃;1R（Ｃ＝０）;1635cm-1（CHCl3） 〔α〕Ｄ＝＋68.1゜（Ｃ＝1,CH3OH）。Ｔ＝20
℃。
（1S,2S）−２−トリフルオロアセトアミド−４−シク
ロヘキセンカルボン酸（Ｖ） アミノエステルIV（6.4g）をトリフルオロ酢酸無水物
（17.6ml）で５回間処理する。その反応混合物を真空下
でエバポレーションし、そしてその残渣を５％の水性Na
HCO3溶液に取り込ませる。その水性相を酢酸エチルで抽
出し、酸性化し、次いで酢酸エチルで抽出する。最終有
機相を硫酸ナトリウムで乾かし、そしてその溶媒を真空
下でエバポレーションして2.4gの生成物Ｖが得られる。
〔1R（Ｃ＝０）＝1705cm-1（KBr）〕。
（1S,2S）−１−トリフルオロアセトアミド−２−（４
−メチルピペリジノ）カルボニル−４−シクロヘキセン
（VI） 先の工程で得られる化合物（0.2g）を更なる精製抜き
で使用し、そしてカルボニルジイミダゾール（0.137g）
をTHF（5ml）に溶解する。2.5h撹拌後、４−メチルピペ
リジン（0.084g）を添加し、そしてその反応混合物を24
h放置する。その溶媒を減圧でエバポレーションし、そ
してその残渣をジクロロメタンに取り込ませる。その有
機相を飽和水性NaHCO3溶液で洗い、Na2SO4で乾かし、そ
して真空下でエバポレーションする。その残渣を石油エ
ーテルから結晶化させ、期待の生成物100mgが得られ
る： 融点:169−170℃;1R（Ｃ＝０）;1721,1623cm-1（CHC
l3） 〔α〕Ｄ＝9.9゜（Ｃ＝1,CH3OH）。Ｔ＝20℃。
（1S,2S）−１−アミノ−２−（４−メチルピペリジ
ノ）カルボニル−４−シクロヘキセン（VII） 先の段階において得られる生成物（1.3g）をエタノー
ル（30ml）に溶かし、次いで水酸化ナトリウムの水性溶
液（10mlの水中0.33g）で７時間還流しながら処理す
る。反応混合物を1NのHClで中和後、その溶媒を真空で
除去する。その残渣を2NのHClに取り込ませ、そして水
性相をエチルエーテルで抽出し、2NのNaOHでpH10に塩基
性化し、そして酢酸エチルで抽出する。有機相をNa2SO4
で乾かし、そして真空下でエバポレーションする。生成
物（0.63g）は油状で得られ、そして更なる精製抜きで
使用する。
（1S,2R）−２−（４−メチルピペリジノカルボニル）
シクロヘキシルアミン（VIII） シクロヘキセンVI（0.57g）を10％のPd/C（50mg）及
び3NのHCl（0.85ml）の存在下でメタノール（50ml）に
溶解する。その反応混合物を若干の水素圧下で20h撹拌
する。触媒を濾過により除去し、そしてその溶媒を真空
下で除去する。その残渣を飽和K2CO3溶液に取り込ま
せ、そして水性相を酢酸エチルで抽出する。有機相をNa
2SO4で乾かし、そして真空下にエバポレーションして油
状の還元誘導体VIII（0.46g）が得られる。
〔α〕Ｄ＝＋82.8゜（Ｃ＝1,CH3OH）。Ｔ＝20℃ IR（Ｃ＝０）:1616cm-1（CHCl3）。
（1S,2R）−２−（４−メチルピペリジノメチル）シク
ロヘキシルアミン（IX） アミド誘導体VIII（0.42g）を10mlのトルエンに溶か
し、次いで−60℃においてジイソブチルアルミニウムヒ
ドリド（トルエン中の1Mの溶液9.4ml）で８時間処理す
る。その反応混合物を2NのHClの添加により加水分解す
る。その水性相をトルエンから分離し、クロロホルムで
洗い、2NのNaOHの添加によりアルカリ性にし、次いでク
ロロホルムで抽出する。有機相をNa2SO4で乾かし、次い
で真空下でエバポレーションしてジアミン（0.25g）が
得られる。
〔α〕Ｄ＝−12.1゜（Ｃ＝1,CH3OH）。Ｔ＝20℃。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ルノー，アラン フランス国，エフ−92500 レウイ−マ ルメゾン，リュ ドゥ ラ シャペレ, 32 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/445

Claims (4)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】内蔵に由来する疼痛の処置を意図する医薬
    品の製造のための、次式の化合物 （式中、 R1は線形、枝分れ、又は環状C1−C5アルキル基であり、
    そして R2は水素原子、線形もしくは枝分れC1−C5アルキル基、
    ヒドロキシル基、C1−C5アルコキシ基又はC1−C2ヒドロ
    キシアルキル基であり、そして R3は水素原子であるか、又は R2及びR3が共にC1−C5アルキル基を表わし、 これらの化合物は2R形態となっている）、及びかかる化
    合物を含んで成るラセミ体、並びにそれらの薬理学的に
    許容される塩の利用。
  2. 【請求項２】炎症性大腸炎の処置を意図する医薬品の製
    造のための、次式の化合物 （式中、 R1は線形、枝分れ、又は環状C1−C5アルキル基であり、
    そして R2は水素原子、線形もしくは枝分れC1−C5アルキル基、
    ヒドロキシル基、C1−C5アルコキシ基又はC1−C2ヒドロ
    キシアルキル基であり、そして R3は水素原子であるか、又は R2及びR3が共にC1−C5アルキル基を表わし、 これらの化合物は2R形態となっている）、及びかかる化
    合物を含んで成るラセミ体、並びにそれらの薬理学的に
    許容される塩の利用。
  3. 【請求項３】1R,2R形態を有する式Ｉの化合物を利用す
    る、請求項１又は２記載の利用。
  4. 【請求項４】R1がメチル又はシクロプロピルメチル基で
    あり、R2がメチル基であり、そしてR3が水素原子である
    式Ｉの化合物を利用する、請求項１〜３のいづれか１項
    記載の利用。
JP9503641A 1995-06-23 1996-06-21 腸疾患を処理するためのｎ−シクロヘキシルベンズアミドの利用 Expired - Lifetime JP2999557B2 (ja)

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