JP2999557B2 - 腸疾患を処理するためのn−シクロヘキシルベンズアミドの利用 - Google Patents
腸疾患を処理するためのn−シクロヘキシルベンズアミドの利用Info
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
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- A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明はN−シクロヘキシルベンズアミドの新規の治
療的用途に関する。
療的用途に関する。
刺激反応性腸症候群(IBS)は異常な疼痛、不規則的
な排便(それは異常な疼痛を伴う又は伴わないことがあ
る)、及び一般に異常な膨満の存在により決定される。
な排便(それは異常な疼痛を伴う又は伴わないことがあ
る)、及び一般に異常な膨満の存在により決定される。
このような症候群の多発性は便秘又は下痢の存在の関
数としてのこの病理学の分類の提案に結びついている。
数としてのこの病理学の分類の提案に結びついている。
所定の形態のIBSにおいて観察される便秘は腸内運
動、そしてより詳しくは大腸運動を刺激する薬剤により
処置されうる。
動、そしてより詳しくは大腸運動を刺激する薬剤により
処置されうる。
EP第0,507,672号に記載のN−シクロヘキシルベンズ
アミドは消化運動を刺激することで知られ、それ故便秘
となっているIBSにより冒された患者における大腸変遷
を回復すると考えられうる。
アミドは消化運動を刺激することで知られ、それ故便秘
となっているIBSにより冒された患者における大腸変遷
を回復すると考えられうる。
この病理学において、腹痛を訴える患者は低まった内
蔵感受性閾値を示すことが発表されている(Medicine/S
ciences(1994),10,1107−15)。
蔵感受性閾値を示すことが発表されている(Medicine/S
ciences(1994),10,1107−15)。
この閾値は様々な薬剤、例えばカッパー作動薬又は一
定の5−HT3括抗薬、例えばグラニセトロンにより高ま
りうる(WO94/01095)。尚、この後者の化合物は直腸運
動を低下させることで知られ(Aliment.Pharmacol.The
r.(1993),7,175−80)、そしてその他の5−HT3括
抗薬、例えばオンダンセトロン(Dig.Dis.Sci.(199
0),35,477−80)は大腸変遷を遅くすることで知られ
る。
定の5−HT3括抗薬、例えばグラニセトロンにより高ま
りうる(WO94/01095)。尚、この後者の化合物は直腸運
動を低下させることで知られ(Aliment.Pharmacol.The
r.(1993),7,175−80)、そしてその他の5−HT3括
抗薬、例えばオンダンセトロン(Dig.Dis.Sci.(199
0),35,477−80)は大腸変遷を遅くすることで知られ
る。
EP第0,507,672号に記載のN−シクロヘキシルベンズ
アミドは、グラニセトロンの如き化合物とは対照的に、
5−HT3レセプターに関する作用をもたない。
アミドは、グラニセトロンの如き化合物とは対照的に、
5−HT3レセプターに関する作用をもたない。
本出願人の会社はこの度EP第0,507,672号に記載の一
定の化合物が内蔵に由来する疼痛の知覚に関する閾値を
高める特性を有することを発見した。
定の化合物が内蔵に由来する疼痛の知覚に関する閾値を
高める特性を有することを発見した。
出願人の会社は更にこれらの化合物が潰傷性大腸炎に
関するモデルに対する抗炎症作用を有することを発見し
た。
関するモデルに対する抗炎症作用を有することを発見し
た。
これらの化合物は次の一般式に該当する: (式中、 R1は線形、枝分れ、又は環状C1−C5アルキル基であ
り、そして R2は水素原子、線形もしくは枝分れC1−C5アルキル
基、ヒドロキシル基、C1−C5アルコキシ基又はC1−C2ヒ
ドロキシアルキル基であり、そして R3は水素原子であるか、又は R2及びR3は共にC1−C5アルキル基を表わす)。
り、そして R2は水素原子、線形もしくは枝分れC1−C5アルキル
基、ヒドロキシル基、C1−C5アルコキシ基又はC1−C2ヒ
ドロキシアルキル基であり、そして R3は水素原子であるか、又は R2及びR3は共にC1−C5アルキル基を表わす)。
2個の不斉中心体の存在は、式Iが4つの立体異性体
を包括することを意味する。本発明において使用する化
合物は2Rの絶対形態を有し、好適な化合物は1R,2Rの絶
対形態を有する。cisの相対形態を有するラセミ化合物
(これは、1R,2R及び1S,2S鏡像異性体の等モル混合物で
ある)は活性異性体を含み、それ故本発明において利用
されうる。同様に、transの相対形態を有するラセミ化
合物(これは1S,2R及び1R,2S鏡像異性体の等モル混合物
である)も本発明において利用されうる。
を包括することを意味する。本発明において使用する化
合物は2Rの絶対形態を有し、好適な化合物は1R,2Rの絶
対形態を有する。cisの相対形態を有するラセミ化合物
(これは、1R,2R及び1S,2S鏡像異性体の等モル混合物で
ある)は活性異性体を含み、それ故本発明において利用
されうる。同様に、transの相対形態を有するラセミ化
合物(これは1S,2R及び1R,2S鏡像異性体の等モル混合物
である)も本発明において利用されうる。
特に好適な化合物は、R1がメチル又はシクロプロピル
メチル基であり、R2がメチル基であり、そしてR3が水素
原子である式Iの化合物に相当するものである。
メチル基であり、R2がメチル基であり、そしてR3が水素
原子である式Iの化合物に相当するものである。
式Iの化合物はEP第0,507,672号に記載の合成法を介
し、一般式IIの安息香酸を所望の立体化学を示す一般式
IIIのジアミンと縮合させることにより調製できる。
し、一般式IIの安息香酸を所望の立体化学を示す一般式
IIIのジアミンと縮合させることにより調製できる。
cisの相対形態を有するラセミジアミンIIIは、EP第0,
507,672号に記載の合成ルートに従い、(cis)−2−
(トリフルオロアセトアミド)シクロヘキサンカルボン
酸から調製される。
507,672号に記載の合成ルートに従い、(cis)−2−
(トリフルオロアセトアミド)シクロヘキサンカルボン
酸から調製される。
1R,2R絶対形態を有し、R2=H、そしてR3=CH3である
ジアミンIIIもEP第0,507,672号に記載されている。
ジアミンIIIもEP第0,507,672号に記載されている。
1S,2R絶対形態を有し、R2=H、そしてR3=CH3である
ジアミンIIIは下記の一連の反応に従い、アミノエステ
ルIV(それ自体はTetrahedron Letters(1984),25,25
57−2560に記載の方法に従って得られる)から調製され
る: 本発明の課題はそれ故、特にIBSにより冒された患者
に存在する内蔵由来の疼痛の処置を意図する医薬品の製
造のための、式Iの化合物又はその薬理学的に許容され
る塩の利用にある。
ジアミンIIIは下記の一連の反応に従い、アミノエステ
ルIV(それ自体はTetrahedron Letters(1984),25,25
57−2560に記載の方法に従って得られる)から調製され
る: 本発明の課題はそれ故、特にIBSにより冒された患者
に存在する内蔵由来の疼痛の処置を意図する医薬品の製
造のための、式Iの化合物又はその薬理学的に許容され
る塩の利用にある。
本発明の別の課題は出血性直腸結腸炎又はクローン病
の如き炎症性大腸炎の処置を意図する医薬品の製造のた
めの式Iの化合物又はその薬理学的に許容される塩の利
用にある。
の如き炎症性大腸炎の処置を意図する医薬品の製造のた
めの式Iの化合物又はその薬理学的に許容される塩の利
用にある。
経口服用によるヒトにおける薬量は1日当り約1mg〜
約200mgである。
約200mgである。
これより述べる薬理特性を実証する試験に関して得ら
れた結果を下記に示す。
れた結果を下記に示す。
I−5−HT3レセプターについての活性 1)レセプターに対する親和力 5−HT3レセプターに対する本化合物の親和力はBioc
h.Pharmacol.(1990),40,(7),1541−1550に記載
の方法に従い、NG108−15細胞の膜調整品及び特異的な
リガンドとしてのトリチウム化BRL43694を利用すること
により測定した。
h.Pharmacol.(1990),40,(7),1541−1550に記載
の方法に従い、NG108−15細胞の膜調整品及び特異的な
リガンドとしてのトリチウム化BRL43694を利用すること
により測定した。
式Iの化合物は5−HT3レセプターに対し、マイクロ
モラーよりは高い低い親和力を示す。それに対し、オン
ダセトロンのKiは16nMである。
モラーよりは高い低い親和力を示す。それに対し、オン
ダセトロンのKiは16nMである。
2)Benzold−Jarisch反射 製品の5−HT3括抗活性は、セロトニンにより誘導さ
れた徐脈を阻害するその特性を、J.Pharm.Exp.Therap.
(1989),248,197−201記載の方法に従って測定するこ
とにより、in vivoで評価した。
れた徐脈を阻害するその特性を、J.Pharm.Exp.Therap.
(1989),248,197−201記載の方法に従って測定するこ
とにより、in vivoで評価した。
どの式Iの化合物も徐脈を、1mg/kg i.v.までの用量
で抑制しなかった。それに対し、ホンダンセトロンは約
0.003mg/kg i.v.のIC50で徐脈を抑制する。
で抑制しなかった。それに対し、ホンダンセトロンは約
0.003mg/kg i.v.のIC50で徐脈を抑制する。
II.内蔵感受性 第一のモデルは、ラットにおいて、予め刺激しておい
た粘膜に対して適用した直腸膨満により生じせしめた異
常痙縮の観察より成る。痙縮の回数は経験する疼痛の強
さに比例する。類似のモデルがNeurogastroenterol.and
Mot.(1994),6,140に記載され、そこではヒトの疼
痛の感知を緩和する製品がラットにおいて観察される痙
縮の回数を減らすことが示されている。
た粘膜に対して適用した直腸膨満により生じせしめた異
常痙縮の観察より成る。痙縮の回数は経験する疼痛の強
さに比例する。類似のモデルがNeurogastroenterol.and
Mot.(1994),6,140に記載され、そこではヒトの疼
痛の感知を緩和する製品がラットにおいて観察される痙
縮の回数を減らすことが示されている。
手順: 体重180gの雄のSprague−Dawleyラットを12時間絶食
させた。弱いフルオタン麻酔のもとで直腸内プローブを
導入し(肛門から5cm)、そして1.5mlの1%の希薄酢酸
を注射する。酸は直ちに肛門を介して流出する。この酸
との迅速の接触は粘膜の刺激を可能にする(直腸結腸炎
のためのモデル)。刺激の1.5時間後、ポリウレタンカ
テーテル(内径1mm)上に載った小型のラテックスバル
ーン(空のとき直径2mm、長さ1cm)を弱いフルオタン麻
酔のもとで直腸(肛門から5cm)に導入する。このカテ
ーテルを粘着テープで尾のつけ根に取り付け、そしてガ
ラスチューブにより保護する。試験製品を強制栄養によ
り投与し、次いでそのラットをグリッドで覆われたクリ
スタル皿の中に導入する。チューブ及びカテーテルの自
由端をグリッドに通し、拡張を行う。
させた。弱いフルオタン麻酔のもとで直腸内プローブを
導入し(肛門から5cm)、そして1.5mlの1%の希薄酢酸
を注射する。酸は直ちに肛門を介して流出する。この酸
との迅速の接触は粘膜の刺激を可能にする(直腸結腸炎
のためのモデル)。刺激の1.5時間後、ポリウレタンカ
テーテル(内径1mm)上に載った小型のラテックスバル
ーン(空のとき直径2mm、長さ1cm)を弱いフルオタン麻
酔のもとで直腸(肛門から5cm)に導入する。このカテ
ーテルを粘着テープで尾のつけ根に取り付け、そしてガ
ラスチューブにより保護する。試験製品を強制栄養によ
り投与し、次いでそのラットをグリッドで覆われたクリ
スタル皿の中に導入する。チューブ及びカテーテルの自
由端をグリッドに通し、拡張を行う。
膨満は直腸を刺激してから2.5時間後に実施する。小
型バルーンを1.5mlの蒸留水で拡張させる(平均して60m
mHgに相当する大腸内圧)。拡張を10分保ち、その間の
異常痙縮を計測する。次いで小型バルーンを蒸留水の吸
引によりしぼませる。
型バルーンを1.5mlの蒸留水で拡張させる(平均して60m
mHgに相当する大腸内圧)。拡張を10分保ち、その間の
異常痙縮を計測する。次いで小型バルーンを蒸留水の吸
引によりしぼませる。
結果: これらは膨満に委ねている10分間での5匹のラットに
ついては観察された痙縮の平均回数により表わす。
ついては観察された痙縮の平均回数により表わす。
III−抗炎症活性 トリニトロベンゼンスルホン酸の結腸内点滴注入によ
りラットに誘導する潰瘍性大腸炎についてのモデルは例
えばGut(1992),33,1498−1503に既に記載されてい
る。
りラットに誘導する潰瘍性大腸炎についてのモデルは例
えばGut(1992),33,1498−1503に既に記載されてい
る。
この大腸炎の発症に対する処置の有利な効果は、一方
では体重変化の如きにより示される動物の総合的な健康
により評価でき、そして他方では、実験の終了時での結
腸の組織学的研究により評価できる。
では体重変化の如きにより示される動物の総合的な健康
により評価でき、そして他方では、実験の終了時での結
腸の組織学的研究により評価できる。
手順: 前回より絶食させた雄のSprague−Dawleyラット(140
〜150g)を、一般的な麻酔(イソフルラン)のもとで、
1mlの50mg/mlの水性トリニトロベンゼンスルホン酸(TN
B)溶液による遠位結腸(肛門から7cm)の粘膜の刺激に
委ねる。翌日、ラットをランダムに2つの同サイズのグ
ループ(リンク)に分け、朝と晩に強制栄養により処置
(偽薬又は製品)を施す。製品は1日2回、1mg/kg p.
o.で投与する。
〜150g)を、一般的な麻酔(イソフルラン)のもとで、
1mlの50mg/mlの水性トリニトロベンゼンスルホン酸(TN
B)溶液による遠位結腸(肛門から7cm)の粘膜の刺激に
委ねる。翌日、ラットをランダムに2つの同サイズのグ
ループ(リンク)に分け、朝と晩に強制栄養により処置
(偽薬又は製品)を施す。製品は1日2回、1mg/kg p.
o.で投与する。
処置は10日間の投与、それに次ぐ結腸の刺激とする。
動物を5日〜10日目に毎朝体重測定する。動物を9日目
に絶食させ、そして10日目に人道的に殺す。結腸を取り
出し、そして巨視的に、次いで組織学的に検査する。
動物を5日〜10日目に毎朝体重測定する。動物を9日目
に絶食させ、そして10日目に人道的に殺す。結腸を取り
出し、そして巨視的に、次いで組織学的に検査する。
結果: 化合物6により得られる結果を情報として示す。
体重変化 結腸の巨視的分析: 結腸の巨視的外観は下記の通りに級分けした: 段階 0:刺激の痕跡なし 1:若干血管拡張した粘膜 2:血管拡張した粘膜及びゆ着 3:出血及び硬化性粘膜、並びにゆ着 4:潰瘍化及び出血性粘膜、並びにゆ着 これらの結果を下記の表にまとめ、そして様々な段階
を示す動物の数を表わす。
を示す動物の数を表わす。
損傷の症度は、P>0.05において、化合物6よりも偽
薬により有意に悪かった。統計学的計算はchi−squared
検定により実施し、段階1及び2のクラス(サイズ:0匹
を偽薬で処置し、5匹を製品で処置)を段階3及び4の
クラス(サイズ:6匹を偽薬で処置し、2匹を製品で処
置)と比較した。
薬により有意に悪かった。統計学的計算はchi−squared
検定により実施し、段階1及び2のクラス(サイズ:0匹
を偽薬で処置し、5匹を製品で処置)を段階3及び4の
クラス(サイズ:6匹を偽薬で処置し、2匹を製品で処
置)と比較した。
組織学的分析: 結腸の切片をホルムアルデヒドで固定し、そしてパラ
フィンブロックの中に包埋する。5μmの切片を調製
し、ヘマルム−エオシンで染色し、そして下記の級分け
に従って光学顕微鏡により評価する: 段階 0:炎症細胞なし 1:わずかな炎症細胞存在 2:大量の炎症細胞 3:大多数が炎症細胞であり、層の厚みが増大し、
構造的歪みはなかった。
フィンブロックの中に包埋する。5μmの切片を調製
し、ヘマルム−エオシンで染色し、そして下記の級分け
に従って光学顕微鏡により評価する: 段階 0:炎症細胞なし 1:わずかな炎症細胞存在 2:大量の炎症細胞 3:大多数が炎症細胞であり、層の厚みが増大し、
構造的歪みはなかった。
4:大多数が炎症細胞であり、層の厚みが増大し、
そして構造的歪み(正常な構造的外観の喪失)があっ
た。
そして構造的歪み(正常な構造的外観の喪失)があっ
た。
結腸を3枚の粘膜層、粘膜下層及び筋肉層に分け、そ
して各層を上記の基準に従って級分けした。
して各層を上記の基準に従って級分けした。
各サブ構造による等級分けのまとめは、一匹の動物当
りの、炎症細胞の流入及び構造的歪みの双方を考慮に入
れた指数を規定する。
りの、炎症細胞の流入及び構造的歪みの双方を考慮に入
れた指数を規定する。
統計学的計算はchi−squared検定により実施し、指数
0〜5を合わせたクラス(サイズ:0匹を偽薬で処置し、
5匹を製品で処置)を指数6〜12を合わせたクラス(サ
イズ:6匹を偽薬で処置し、2匹を製品で処置)と比較し
た。炎症状態は、化合物6で処置したものよりも偽薬で
処置したものの方が有意に悪かった。
0〜5を合わせたクラス(サイズ:0匹を偽薬で処置し、
5匹を製品で処置)を指数6〜12を合わせたクラス(サ
イズ:6匹を偽薬で処置し、2匹を製品で処置)と比較し
た。炎症状態は、化合物6で処置したものよりも偽薬で
処置したものの方が有意に悪かった。
従って、化合物6による処置は、このモデルにおい
て、偽薬と比べ、ラットが有意に改善した体重変化を示
すこと、及び結腸の損傷的外観が軽減されていることを
示し、この改善は炎症細胞の流入の低下を相関した。
て、偽薬と比べ、ラットが有意に改善した体重変化を示
すこと、及び結腸の損傷的外観が軽減されていることを
示し、この改善は炎症細胞の流入の低下を相関した。
式Iの化合物の調製例を下記に示す。
化合物3: 4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ安息香酸(2.
92g)及びN,N−カルボニルジイミダゾール(2.35g)を8
0mlのTHFの中に溶解する。室温で1h撹拌後、この反応混
合物に2−(4−ヒドロキシピペリジノメチル)シクロ
ヘキシルアミン(b.p.:160℃/0.5mmHg)(3.45g)を添
加する。20h撹拌後、溶媒をエバポレーションし、そし
てその残渣を水に取り込ませ、そしてpH5に酸性化す
る。その水性相を酢酸エチルで抽出し、pH10に塩基性化
し、次いで再度酢酸エチルで抽出する。最終有機相を硫
酸ナトリウムで乾かし、濾過し、次いで真空下でエバポ
レーションする。得られる残渣をエーテル中の塩酸溶液
で処理し、そしてこのように得られる塩酸塩を水から結
晶化させ、次いで濾過により集める。
92g)及びN,N−カルボニルジイミダゾール(2.35g)を8
0mlのTHFの中に溶解する。室温で1h撹拌後、この反応混
合物に2−(4−ヒドロキシピペリジノメチル)シクロ
ヘキシルアミン(b.p.:160℃/0.5mmHg)(3.45g)を添
加する。20h撹拌後、溶媒をエバポレーションし、そし
てその残渣を水に取り込ませ、そしてpH5に酸性化す
る。その水性相を酢酸エチルで抽出し、pH10に塩基性化
し、次いで再度酢酸エチルで抽出する。最終有機相を硫
酸ナトリウムで乾かし、濾過し、次いで真空下でエバポ
レーションする。得られる残渣をエーテル中の塩酸溶液
で処理し、そしてこのように得られる塩酸塩を水から結
晶化させ、次いで濾過により集める。
融点:145−216℃(分解); 1R(C=0):1635cm-1(KBr)。
化合物8: 化合物8は上記の手順に従い、4−アミノ−5−クロ
ロ−2−(シクロペンチルオキシ)安息香酸及び(1R,2
R)−2−(4−メチルピペリジノメチル)シクロヘキ
シルアミンから得られる。この塩基をシリカでのクラマ
トグラフィーにより精製し(溶出液CH2Cl2/CH3CO2C2H5/
CH3OH;80/15/5)、次いで水から結晶化させる。
ロ−2−(シクロペンチルオキシ)安息香酸及び(1R,2
R)−2−(4−メチルピペリジノメチル)シクロヘキ
シルアミンから得られる。この塩基をシリカでのクラマ
トグラフィーにより精製し(溶出液CH2Cl2/CH3CO2C2H5/
CH3OH;80/15/5)、次いで水から結晶化させる。
融点:173−175℃;1R(C=0):1634cm-1(CHCl3) 〔α〕D=−52.6(C=1,CH3OH)。T=20℃。
化合物9: 化合物9は同じ方法で、4−アミノ−5−クロロ−2
−(シクロプロピルメトキシ)安息香酸及び(1S,2R)
−2−(4−メチルピペリジノメチル)シクロヘキシル
アミンから得られる。得られるベンズアミドをシリカで
のクロマトグラフィー(溶出液:CH2Cl2/CH3CO2C2H5/CH3
OH;80/15/5)により塩基形態で精製し、そしてエチルエ
ーテルから結晶化させる。
−(シクロプロピルメトキシ)安息香酸及び(1S,2R)
−2−(4−メチルピペリジノメチル)シクロヘキシル
アミンから得られる。得られるベンズアミドをシリカで
のクロマトグラフィー(溶出液:CH2Cl2/CH3CO2C2H5/CH3
OH;80/15/5)により塩基形態で精製し、そしてエチルエ
ーテルから結晶化させる。
融点:145−147℃;1R(C=0);1635cm-1(CHCl3) 〔α〕D=+68.1゜(C=1,CH3OH)。T=20
℃。
℃。
(1S,2S)−2−トリフルオロアセトアミド−4−シク
ロヘキセンカルボン酸(V) アミノエステルIV(6.4g)をトリフルオロ酢酸無水物
(17.6ml)で5回間処理する。その反応混合物を真空下
でエバポレーションし、そしてその残渣を5%の水性Na
HCO3溶液に取り込ませる。その水性相を酢酸エチルで抽
出し、酸性化し、次いで酢酸エチルで抽出する。最終有
機相を硫酸ナトリウムで乾かし、そしてその溶媒を真空
下でエバポレーションして2.4gの生成物Vが得られる。
〔1R(C=0)=1705cm-1(KBr)〕。
ロヘキセンカルボン酸(V) アミノエステルIV(6.4g)をトリフルオロ酢酸無水物
(17.6ml)で5回間処理する。その反応混合物を真空下
でエバポレーションし、そしてその残渣を5%の水性Na
HCO3溶液に取り込ませる。その水性相を酢酸エチルで抽
出し、酸性化し、次いで酢酸エチルで抽出する。最終有
機相を硫酸ナトリウムで乾かし、そしてその溶媒を真空
下でエバポレーションして2.4gの生成物Vが得られる。
〔1R(C=0)=1705cm-1(KBr)〕。
(1S,2S)−1−トリフルオロアセトアミド−2−(4
−メチルピペリジノ)カルボニル−4−シクロヘキセン
(VI) 先の工程で得られる化合物(0.2g)を更なる精製抜き
で使用し、そしてカルボニルジイミダゾール(0.137g)
をTHF(5ml)に溶解する。2.5h撹拌後、4−メチルピペ
リジン(0.084g)を添加し、そしてその反応混合物を24
h放置する。その溶媒を減圧でエバポレーションし、そ
してその残渣をジクロロメタンに取り込ませる。その有
機相を飽和水性NaHCO3溶液で洗い、Na2SO4で乾かし、そ
して真空下でエバポレーションする。その残渣を石油エ
ーテルから結晶化させ、期待の生成物100mgが得られ
る: 融点:169−170℃;1R(C=0);1721,1623cm-1(CHC
l3) 〔α〕D=9.9゜(C=1,CH3OH)。T=20℃。
−メチルピペリジノ)カルボニル−4−シクロヘキセン
(VI) 先の工程で得られる化合物(0.2g)を更なる精製抜き
で使用し、そしてカルボニルジイミダゾール(0.137g)
をTHF(5ml)に溶解する。2.5h撹拌後、4−メチルピペ
リジン(0.084g)を添加し、そしてその反応混合物を24
h放置する。その溶媒を減圧でエバポレーションし、そ
してその残渣をジクロロメタンに取り込ませる。その有
機相を飽和水性NaHCO3溶液で洗い、Na2SO4で乾かし、そ
して真空下でエバポレーションする。その残渣を石油エ
ーテルから結晶化させ、期待の生成物100mgが得られ
る: 融点:169−170℃;1R(C=0);1721,1623cm-1(CHC
l3) 〔α〕D=9.9゜(C=1,CH3OH)。T=20℃。
(1S,2S)−1−アミノ−2−(4−メチルピペリジ
ノ)カルボニル−4−シクロヘキセン(VII) 先の段階において得られる生成物(1.3g)をエタノー
ル(30ml)に溶かし、次いで水酸化ナトリウムの水性溶
液(10mlの水中0.33g)で7時間還流しながら処理す
る。反応混合物を1NのHClで中和後、その溶媒を真空で
除去する。その残渣を2NのHClに取り込ませ、そして水
性相をエチルエーテルで抽出し、2NのNaOHでpH10に塩基
性化し、そして酢酸エチルで抽出する。有機相をNa2SO4
で乾かし、そして真空下でエバポレーションする。生成
物(0.63g)は油状で得られ、そして更なる精製抜きで
使用する。
ノ)カルボニル−4−シクロヘキセン(VII) 先の段階において得られる生成物(1.3g)をエタノー
ル(30ml)に溶かし、次いで水酸化ナトリウムの水性溶
液(10mlの水中0.33g)で7時間還流しながら処理す
る。反応混合物を1NのHClで中和後、その溶媒を真空で
除去する。その残渣を2NのHClに取り込ませ、そして水
性相をエチルエーテルで抽出し、2NのNaOHでpH10に塩基
性化し、そして酢酸エチルで抽出する。有機相をNa2SO4
で乾かし、そして真空下でエバポレーションする。生成
物(0.63g)は油状で得られ、そして更なる精製抜きで
使用する。
(1S,2R)−2−(4−メチルピペリジノカルボニル)
シクロヘキシルアミン(VIII) シクロヘキセンVI(0.57g)を10%のPd/C(50mg)及
び3NのHCl(0.85ml)の存在下でメタノール(50ml)に
溶解する。その反応混合物を若干の水素圧下で20h撹拌
する。触媒を濾過により除去し、そしてその溶媒を真空
下で除去する。その残渣を飽和K2CO3溶液に取り込ま
せ、そして水性相を酢酸エチルで抽出する。有機相をNa
2SO4で乾かし、そして真空下にエバポレーションして油
状の還元誘導体VIII(0.46g)が得られる。
シクロヘキシルアミン(VIII) シクロヘキセンVI(0.57g)を10%のPd/C(50mg)及
び3NのHCl(0.85ml)の存在下でメタノール(50ml)に
溶解する。その反応混合物を若干の水素圧下で20h撹拌
する。触媒を濾過により除去し、そしてその溶媒を真空
下で除去する。その残渣を飽和K2CO3溶液に取り込ま
せ、そして水性相を酢酸エチルで抽出する。有機相をNa
2SO4で乾かし、そして真空下にエバポレーションして油
状の還元誘導体VIII(0.46g)が得られる。
〔α〕D=+82.8゜(C=1,CH3OH)。T=20℃ IR(C=0):1616cm-1(CHCl3)。
(1S,2R)−2−(4−メチルピペリジノメチル)シク
ロヘキシルアミン(IX) アミド誘導体VIII(0.42g)を10mlのトルエンに溶か
し、次いで−60℃においてジイソブチルアルミニウムヒ
ドリド(トルエン中の1Mの溶液9.4ml)で8時間処理す
る。その反応混合物を2NのHClの添加により加水分解す
る。その水性相をトルエンから分離し、クロロホルムで
洗い、2NのNaOHの添加によりアルカリ性にし、次いでク
ロロホルムで抽出する。有機相をNa2SO4で乾かし、次い
で真空下でエバポレーションしてジアミン(0.25g)が
得られる。
ロヘキシルアミン(IX) アミド誘導体VIII(0.42g)を10mlのトルエンに溶か
し、次いで−60℃においてジイソブチルアルミニウムヒ
ドリド(トルエン中の1Mの溶液9.4ml)で8時間処理す
る。その反応混合物を2NのHClの添加により加水分解す
る。その水性相をトルエンから分離し、クロロホルムで
洗い、2NのNaOHの添加によりアルカリ性にし、次いでク
ロロホルムで抽出する。有機相をNa2SO4で乾かし、次い
で真空下でエバポレーションしてジアミン(0.25g)が
得られる。
〔α〕D=−12.1゜(C=1,CH3OH)。T=20℃。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ルノー,アラン フランス国,エフ−92500 レウイ−マ ルメゾン,リュ ドゥ ラ シャペレ, 32 (58)調査した分野(Int.Cl.7,DB名) A61K 31/445
Claims (4)
- 【請求項1】内蔵に由来する疼痛の処置を意図する医薬
品の製造のための、次式の化合物 (式中、 R1は線形、枝分れ、又は環状C1−C5アルキル基であり、
そして R2は水素原子、線形もしくは枝分れC1−C5アルキル基、
ヒドロキシル基、C1−C5アルコキシ基又はC1−C2ヒドロ
キシアルキル基であり、そして R3は水素原子であるか、又は R2及びR3が共にC1−C5アルキル基を表わし、 これらの化合物は2R形態となっている)、及びかかる化
合物を含んで成るラセミ体、並びにそれらの薬理学的に
許容される塩の利用。 - 【請求項2】炎症性大腸炎の処置を意図する医薬品の製
造のための、次式の化合物 (式中、 R1は線形、枝分れ、又は環状C1−C5アルキル基であり、
そして R2は水素原子、線形もしくは枝分れC1−C5アルキル基、
ヒドロキシル基、C1−C5アルコキシ基又はC1−C2ヒドロ
キシアルキル基であり、そして R3は水素原子であるか、又は R2及びR3が共にC1−C5アルキル基を表わし、 これらの化合物は2R形態となっている)、及びかかる化
合物を含んで成るラセミ体、並びにそれらの薬理学的に
許容される塩の利用。 - 【請求項3】1R,2R形態を有する式Iの化合物を利用す
る、請求項1又は2記載の利用。 - 【請求項4】R1がメチル又はシクロプロピルメチル基で
あり、R2がメチル基であり、そしてR3が水素原子である
式Iの化合物を利用する、請求項1〜3のいづれか1項
記載の利用。
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- 1996-06-21 NZ NZ312713A patent/NZ312713A/en unknown
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- 1996-06-21 US US08/945,853 patent/US5804589A/en not_active Expired - Fee Related
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- 1996-07-04 TW TW085108087A patent/TW464498B/zh active
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- 1997-12-22 NO NO976024A patent/NO976024L/no not_active Application Discontinuation
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