JP2507158C - - Google Patents

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【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、皮膚に直接貼付して所要の薬物を体内循環器系へ投与するのに使用
される経皮吸収製剤に関し、より詳細には、薬物および非水系粘着性基剤、さら
に皮膚のバリアー機能を弱めて薬物の吸収を促す吸収促進剤を含む貼付層を支持
体に保持してなる経皮吸収製剤において該吸収促進剤の改良に関するものである
。

（従来の技術） 従来、薬物を体内へ投与する際、その剤型として、経口剤、注射剤、坐剤など
が適宜採用されていたが、近年、経皮吸収製剤の開発が以下の利点により積極的
に進められている。すなわち、経皮吸収製剤では、 体内に吸収された薬物が初回循環では肝臓を通過しないため、経口投与法の
場合のように腸で吸収された薬物が肝臓へ循環して代謝を受けその薬効が減退す
るという欠点がない。

注射剤に比べると患者の精神的負担、肉体的苦痛が少ない。

血中濃度を長時間必要レベルに維持しやすく、長時間にわたって連続投与が
可能である。

必要に応じて投与を容易に中断し得る。

ところで、この種の経皮吸収製剤は、本来異物の体内への侵入を防ぐバリヤー
機能を有する皮膚の角質層を経由して薬物を体内循環器系へ投与するもので あるため、所期の薬効を発現させるに充分な量の薬物を投与するのは必ずしも容
易でなく、通常、該製剤の貼付面積を大きくしたり、基剤に吸収促進剤を加えて
薬物の放出性を高めるなどの対策がとられている。

しかし、経皮吸収製剤は皮膚を刺激するという副作用を有しているため、該製
剤の貼付面積は可能な限り小さい方が好ましい。すなわち、該製剤を皮膚に貼付
している期間中、皮膚表面には該製剤の貼付層が接しているため、その部分の皮
膚は正常な作用、たとえば分泌、代謝、伸縮などを妨げられる上に、貼付層自体
から常に刺激を受けることになる。その結果、皮膚の貼付部に紅斑が発生し、ひ
どい場合には痂皮形成や浮腫形成が伴い、経皮吸収製剤の除去後も数日間続くこ
とさえある。したがって、このような副作用を低減させるためには、経皮吸収製
剤の貼付面積の縮小化が望まれる。

従来より、貼付面積の縮小化や薬物の経皮吸収性向上を目的として吸収促進剤
が種々提案されている。このように特定の吸収促進剤の添加によって薬物の皮膚
への放出性を向上させる技術の従来例としては、たとえば、吸収促進剤としてポ
リオキシエチレンラウリルエーテルで代表されるポリオキシエチレンアルキルエ
ーテルを用いるもの（特開昭５８−７９９１８号公報参照）や、非イオン性界面
活性剤、両性界面活性剤、陰イオン性界面活性剤、多価アルコール脂肪酸エステ
ルの内の一種または二種以上を吸収促進剤として用いるもの（特開昭６１−２１
００２４号公報参照）、コール酸誘導体、パントラン酸誘導体、エタクリン酸、
パラアミノ安息香酸誘導体、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビ
タン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、陰イオン性界面活
性剤、両性界面活性剤の内から選ばれた吸収促進剤を用いるもの（特開昭６２−
１３２８２８号公報参照）、ポリオキシエチレンモノオレエートで代表される酸
化エチレン付加型非イオン界面活性剤を用いるもの（特開昭６４−５６６２２号
公報参照）などが知られている。

（発明が解決すべき課題） 吸収促進剤は、経皮吸収製剤を皮膚に貼付している期間中、皮膚に対して作用
するものであるから、皮膚刺激を有するものであってはならない。

しかしながら、上記従来技術の経皮吸収製剤において使用されている吸収促 進剤は、確かに経皮吸収促進効果が認められる化合物ではあるが、いずれも皮膚
刺激が強いという難点を有している。しかも、一般的に吸収促進剤は経皮吸収促
進効果が高いものほど、皮膚刺激が強い傾向にあるため、経皮吸収促進効果が高
く、かつ、皮膚刺激の低い吸収促進剤は未だ開発されていないのが現状である。

本発明の目的は、上記の如き実情に鑑み、貼付面積が小さくても所期の薬効を
発現させるに充分な量の薬物を経皮透過せしめることができると共に、吸収促進
剤による皮膚の刺激を可及的に低減した経皮吸収製剤を提供するにある。

（課題を解決するための手段） 本発明は、上記目的を達成すべく検討を重ねた結果、薬物および吸収促進剤を
含む粘着性基剤層と同層を保持した支持体とからなる２層系において、該吸収促
進剤として特定の２つの化合物を併用すると、薬物の経皮透過性が向上すると共
に皮膚刺激が殆どないし全くないという知見を得て完成せられたものである。

すなわち、本発明による経皮吸収製剤は、非水系粘着性基剤と吸収促進剤と薬
物とからなる貼付層を支持体上に保持してなる経皮吸収製剤において、該吸収促
進剤がポリオキシエチレン誘導体とポリエチレングリコールとからなることを特
徴とするものである。

本発明による経皮吸収製剤の構成成分、製造法および適用法について詳しく説
明する。

ｉ） 本発明による経皮吸収製剤においては、該吸収促進剤としてポリオキシエ
チレン誘導体とポリエチレングリコールを併用する。

ポリオキシエチレン誘導体は、広範囲の薬物に対して経皮吸収促進剤効果を有
することが知られているが、高い吸収促進効果を期待するにはこれを高濃度で用
いる必要があり、その結果皮膚刺激が無視できないレベルとなる。しかし、これ
にポリエチレングリコールを併用すると、低濃度のポリオキシエチレン誘導体を
用いても、高い吸収促進効果が発揮せられ、かつ、皮膚刺激もポリオキシエチレ
ン誘導体単独の場合と比較して低下される。

ポリオキシエチレン誘導体の例としては、ポリオキシエチレンモノオレイン 酸エステルに代表されるポリオキシエチレンアルキルエステル、ポリオキシエチ
レン（１５）オレイルアミンに代表されるポリオキシエチレンアルキルアミン、
ポリオキシエチレン（１５）ラウリルエーテルに代表されるポリオキシエチレン
アルキルエーテル、ポリオキシエチレン（１５）ステアリン酸アミドに代表され
るポリオキシエチレンアルキルアミド、ポリオキシエチレン（４）ラウリルエー
テルリン酸ナトリウムに代表されるポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸
塩、ポリオキシエチレン（２）ソルビタンモノラウレートに代表されるポリオキ
シエチレン多価アルコールアルキルエステルなどが挙げられる。ポリオキシエチ
レンアルキルエーテルリン酸塩としては上記のもののほかにポリオキシエチレン
（８）オレイルエーテルリン酸ナトリウム、ジポリオキシエチレン（４）ノニル
フェニルエーテルリン酸カリウムなどが例示される。なお、化合物名中のカッコ
内の数値はオキシエチレン単位の数を示す。これらポリオキシエチレン誘導体は
、薬物および粘着性基剤に応じて、その１つを単独で、またはこれらの２種以上
を組み合わせで適宜使用せられる。

本吸収促進剤のいま１つの構成成分であるポリエチレングリコールとしては、
分子量１００００以下のものが好ましい。

本吸収促進剤の配合量は、経皮吸収促進効果を効果的に発揮させるには、薬物
および粘着性基剤の種類によっても異なるが、経皮吸収製剤の貼付層中に０．１
〜４５重量％の範囲である。その理由は、吸収促進剤の配合量が０．１重量％未
満であると所期の薬効を発現させるに充分な量の薬物を皮膚を経て体内循環器系
に吸収せしめることができず、逆に同配合量が４５重量％を越えると、相対的に
粘着性基剤の配合量が低下して皮膚に対する製剤の貼付性が悪くなるからである
。本吸収促進剤の特に好ましい配合量は貼付層中に０．５〜３０重量％の範囲で
ある。また、吸収促進剤全体に対するポリエチレングリコールの割合は、ポリオ
キシエチレン誘導体の種類および量、薬物および粘着性基剤の種類によっても異
なるが、５〜９９重量％の範囲であり、好ましくは１０〜９５重量％の範囲であ
る。

ii） 本発明の経皮吸収製剤に使用される非水系粘着性基剤は、吸収促進剤との
相溶性に優れ、貼付層の貼着性を損なわず、かつ、製剤の長期安定性を良好 ならしめるものであれば、特に限定されない。好ましい非水系粘着性基剤として
は、アクリル系粘着性基剤、ゴム系粘着性基剤、シリコーン系粘着性基剤などが
例示される。

アクリル系粘着性基剤としては、特に、炭素数４〜１８の脂肪族アルコールと
（メタ）アクリル酸とから得られる（メタ）アクリル酸アルキルエステルの単独
重合体または共重合体および／または上記（メタ）アクリル酸アルキルエステル
とその他の官能性モノマーとの共重合体が好適に用いられる。

上記（メタ）アクリル酸エステルとしては、アクリル酸ブチル、アクリル酸イ
ソブチル、アクリル酸ヘキシル、アクリル酸オクチル、アクリル酸２−エチルヘ
キシル、アクリル酸イソオクチル、アクリル酸デシル、アクリル酸イソデシル、
アクリル酸ラウリル、アクリル酸ステアリル、メタクリル酸メチル、メタクリル
酸エチル、メタクリル酸ブチル、メタクリル酸イソブチル、メタクリル酸−２エ
チルヘキシル、メタクリル酸イソオクチル、メタクリル酸デシル、メタクリル酸
イソデシル、メタクリル酸ラウリル、メタクリル酸ステアリルなどが例示される
。

上記官能性モノマーの例としては、水酸基を有するモノマー、カルボキシル基
を有するモノマー、アミド基を有するモノマー、アミノ基を有するモノマーなど
が挙げられる。水酸基を有するモノマーとしては、２−ヒドロキシエチル（メタ
）アクリレート、ヒドロキシプロピル（メタ）アクリレートなどのヒドロキシア
ルキル（メタ）アクリレートが例示される。カルボキシル基を有するモノマーと
しては、アクリル酸、メタクリル酸などのα−β不飽和カルボン酸：マレイン酸
ブチルなどのマレイン酸モノアルキルエステル：マレイン酸：フマル酸：クロト
ン酸などが例示される。無水マレイン酸もマレイン酸と同様の（共）重合成分を
与える。アミド基を有するモノマーとしては、アクリルアミド、ジメチルアクリ
ルアミド、ジエチルアクリルアミドなどのアルキル（メタ）アクリルアミド：ブ
トキシメチルアクリルアミド、エトキシメチルアクリルアミドなどのアルキルエ
ーテルメチロール（メタ）アクリルアミド、ジアセトンアクリルアミドなどが例
示される。アミノ基を有するモノマーとしては、ジメチルアミノエチルアクリレ
ート、ビニルピロリドンなどが例示される。

上記以外の共重合牲モノマーとしては、酢酸ビニル、ビニルアルコール、スチ
レン、α−メチルスチレン、塩化ビニル、アクリロニトリル、エチレン、プロピ
レン、ブタジエンなども使用できる。粘着性基剤中には（メタ）アクリル酸アル
キルエステルが（共）重合成分として５０重量％以上含有されることが好ましい
。

アクリル系粘着基剤にはさらに必要に応じて多官能性モノマーが加えられ、他
のモノマー成分と共重合される。この多官能性モノマーの添加により、生成する
重合体間にごくわずかに架橋が生じ、それにより粘着基剤の内部凝集力が増大す
る。そのため貼付された皮膚の性状や発汗量にほとんど無関係に貼付剤剥離時の
いわゆる糊残り現象がほぼ解消せられる。しかも、この多官能性モノマーの添加
は薬物の放出性や低皮膚刺激性には何ら悪影響を与えない。このような多官能性
モノマーとしては、たとえば、ジ（メタ）アクリレート、トリ（メタ）アクリレ
ート、テトラ（メタ）アクリレートなどがあるが、これに限定されない。より具
体的には、ヘキサメチレングリコールやオクタメチレングリコールなどのポリメ
チレングリコール類と（メタ）アクリル酸とを結合させて得られるジ（メタ）ア
クリレート；ポリエチレングリコールやポリプロピレングリコールなどのポリア
ルキレングリコール類と（メタ）アクリル酸とを結合させて得られるジ（メタ）
アクリレート；トリメチロールプロパントリ（メタ）アクリレートやグリセリン
トリ（メタ）アクリレートなどのトリ（メタ）アクリレート；およびペンタエリ
スリトールテトラ（メタ）アクリレートなどのテトラ（メタ）アクリレートがあ
る。これら多官能性モノマーは２種以上の組み合わせで用いてもよい。多官能性
モノマーは粘着基剤の製造に供される全モノマー中に０．００５〜０．５重量％
の割合で使用される。多官能性モノマーの使用量が０．００５重量％未満である
と、架橋による内部凝集力向上の効果が小さく、また０．５重量％を超えると重
合により得られる粘着基剤がゲル化を起こし易く、薬物の拡散・放出にも影響が
現われる。

ゴム系粘着性基剤としては、天然ゴム、スチレン−イソプレン−スチレン・ブ
ロック共重合体（ＳＩＳ）、ポリイソプレン、ポリブテン、ポリイソブチレン、
エチレン−酢酸ビニル共重合体などのゴム弾性体１００重量部に、粘着付 与樹脂２０〜２００重量部、および適量の軟化剤、安定剤などを添加してなるも
のが使用される。

シリコーン系粘着性基剤としては、ポリジメチルシロキサンなどを主成分とす
るものが使用される。

上記粘着性基剤中には、たとえばロジン系樹脂、ポリテルペン樹脂、クマロン
−インデン樹脂、石油系樹脂、テルペン−フェノール樹脂などの粘着性付与剤；
液状ポリブテン、鉱油、ラノリン、液状ポリイソプレン、液状ポリアクリレート
などの可塑剤；充填剤；老化防止剤などの配合剤が必要に応じて添加される。

本発明の経皮吸収製剤に使用される粘着性基剤として特に好ましいものは、（
ａ）上記（メタ）アクリル酸エステルモノマー６０〜９９．５重量％と、（ｂ）
ホモポリマーが水溶性であって、（ａ）のモノマーと共重合可能なビニルモノマ
ー０．５〜４０重量％とを含んだ配合物から得られた共重合体である。ビニルモ
ノマー（ｂ）としては、ビニルピロリドン、無水マレイン酸、ビニルアルコール
、（メタ）アクリル酸などが例示される。この共重合体の使用によって、粘着性
基剤と吸収促進剤との良好な相溶性が発揮せられ、貼付層の貼着性が損なわれな
いで、かつ、製剤の長期間安定性が向上せられる。上記モノマー（ａ）は貼付層
の貼着性を発揮させる役目を果たし、ビニルモノマー（ｂ）は粘着性基剤と吸収
促進剤との相溶性を発揮させる役目を果たす。したがって、モノマー（ａ）の割
合が６０重量％未満であると皮膚に対する貼付層の貼着性が悪くなる。また、ビ
ニルモノマー（ｂ）の割合が０．５重量％未満であると粘着性基剤と吸収促進剤
との相溶性が悪くなる。

iii） 本発明の経皮吸収製剤に使用される薬物（生理活性物質）は、経皮的に
生体膜を透過しうるものであればよく、特に限定されない。薬物の例としては、
解熱消炎鎮痛剤、ステロイド系抗炎症剤、血管拡張剤、高血圧・不整脈用剤、血
圧降下剤、鎮咳去痰剤、抗腫瘍剤、局所麻酔剤、ホルモン剤、喘息・鼻アレルギ
ー治療剤、抗ヒスタミン剤、抗凝血剤、鎮痙剤、脳循環・代謝改善剤、抗うつ・
抗不安剤、ビタミンＤ製剤、血糖降下剤、抗潰瘍剤、睡眠剤、抗生物質などが挙
げられる。

解熱消炎鎮痛剤の例としては、インドメタシン、サリチル酸、アスピリン、ア
セトアミノフェン、ジクロフェナックナトリウム、イブプロフェン、スリンダッ
ク、ナプロキセン、ケトプロフェン、フルフェナム酸、イブフェナック、フェン
ブフェン、アルクロフェナック、フェニルブタゾン、メフェナム酸、ベンダザッ
ク、ピロキシカム、フルルビプロフェン、ペンタゾシン、塩酸ブプレノルフィン
、酒石酸ブトルファノールなどが挙げられる。

ステロイド系抗炎症剤の例としては、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、フ
ルオシノロンアセトニド、フルドロキシコルチド、メチルプレドニゾロン、酢酸
ヒドロコルチゾン、トリアムシノロンアセトニド、デキサメタゾン、酢酸ベタメ
サゾン、吉草酸ジフルコルトロン、プロピオン酸クロベタゾール、フルオシノニ
ドなどが挙げられる。

血管拡張剤の例としては、ジルチアゼム、ベラパミル、四硝酸ペンタエリスリ
トール、ジピリダモール、硝酸イソソルビド、ニフェジピン、ニトログリセリン
などが挙げられる。

高血圧・不整脈用剤としては、プロパノロール、アテノロール、ピンドロール
、硫酸キニジン、アジマリン、塩酸アルプレノロール、酒石酸メトプロロール、
ナドロール、マレイン酸チモーロル、ジソピラミドなどが例示される。

血圧降下剤の例としては、塩酸クロニジン、カプトプリル、塩酸プラゾシン、
硫酸ペンブトロール、酢酸グアナベンズ、塩酸グアンファシン、塩酸ブナゾシン
、マレイン酸エラナプリル、塩酸アロチノロール、塩酸ブニトロロールなどが挙
げられる。

鎮咳去痰剤の例としては、塩酸プロカテロール、硫酸テルブタリン、臭化水素
酸フェノテロール、塩酸ツロブテロール、塩酸アンブロキソール、塩酸ピルブテ
ロール、塩酸マブテロール、塩酸クレンブテロール、塩酸トリメトキノール、フ
マル酸フォルモテロールなどが挙げられる。

抗腫瘍剤としては、５−フルオロウラシル、１−（２−テトラヒドロフリル）
−５−フルオロウラシル、マイトマイシンＣなどが例示される。

局所麻酔剤としては、ベンゾカイン、プロカイン、リドカイン、テトラカイン
などが例示される。

ホルモン剤の例としては、エストロゲン、エストラジオール、テストステロン
、プロゲステロン、プロスタグランジンなどのステロイドホルモン類や、インス
リンなどのペプチドホルモン類などが挙げられる。

喘息・鼻アレルギー治療剤としては、フマル酸ケトチフェン、塩酸アゼラスチ
ン、クロモグリク酸ナトリウムなどが例示される。

抗ヒスタミン剤としては塩酸シクロヘプタジン、塩酸ジフェンヒドラミン、フ
ェンベンザミン、メキタジンなどが例示される。

抗凝血剤の例としては、ヘパリンなどが挙げられる。

鎮痙剤としては、スコポラミン、クロフルペロールなどが例示される。

脳循環・代謝改善剤の例としては、ビンポセチン、塩酸フルナリジン、塩酸ニ
カルジピン、フマル酸ブロビンカミン、メシル酸ジヒドロエルゴトキシン、酒石
酸イフェンプロジル、塩酸イソクスプリンなどが挙げられる。

抗うつ・抗不安剤の例としては、塩酸マプロチリン、エチゾラム、ジアゼパム
、ブロマゼパム、塩酸アミトリプチリン、塩酸ミアンセリンなどが挙げられる。

ビタミンＤ製剤の例としては、アルファカルシドール、エルゴカルシフェロー
ルなどが挙げられる。

血糖降下剤の例としては、グリベンクラミド、グリクラジドなどが挙げられる
。

抗潰瘍剤の例としては、リンゴ酸クレボブリド、ファモチジン、臭化グリコピ
ロニウムなどが挙げられる。

睡眠剤の例としては、フェノバルビタール、アモバルビタールなどが挙げられ
る。

抗生物質としては、テトラサイクリン、クロラムフェニコールなどが例示され
る。

これらの薬物の配合量は、薬物の種類、経皮吸収製剤の使用目的などにより異
なるが、通常は貼付層中に０．１〜３０重量％の範囲である。

iv） 支持体は、柔軟であるが経皮吸収製剤に自己支持性を付与し、かつ貼付層
中の薬物の揮散や移行を防止する役目を果たすものであって、薬物非透過性 のシートないしフィルムやこれらのラミネート、織布ないし不織布などで構成さ
れている。支持体の材料の例としては、酢酸セルロース、エチルセルロース、ポ
リエチレンテレフタレート、酢酸ビニル−塩化ビニル共重合体、ナイロン、エチ
レン−酢酸ビニル共重合体、可塑化ポリ塩化ビニル、ポリウレタン、ポリエチレ
ン、ポリ塩化ビニリデン、アルミニウムなどが挙げられる。これら素材のうち、
皮膚面に対して追従性を有する素材が好適に用いられる。特に、ポリエチレンテ
レフタレートとエチレン−酢酸ビニル共重合体とのラミネートフィルムなどが好
ましい。支持体の厚みは５００μｍ以下、好ましくは５〜１５０μｍである。

ｖ） 本発明による経皮吸収貼付剤は通常はその貼付面に剥離紙を有している。
剥離紙としてはポリエチレンテレフタレートのフィルムをシリコン処理して成る
ものがよく用いられるが、もちろん剥離紙はこれに限定されない。剥離紙の厚み
は１００μｍ以下、好ましくは５〜５０μｍである。

vi） 本発明による経皮吸収製剤の製造法としては、通常の粘着テープの製造方
法が適用できる。その代表例は溶剤塗工法であり、これ以外にもエマルジョン塗
工法、ホットメルト法、電子線架橋による方法などが用いられる。本発明による
経皮吸収製剤を溶剤塗工法で製造するには、たとえば、粘着性基剤、薬物および
吸収促進剤、さらに必要に応じて配合剤を適当な溶媒に溶解ないし分散させ、得
られた溶液ないし分散液を支持体表面に直接塗布・乾燥し、厚み３０〜２００μ
ｍの貼付層を形成する。また、この溶液ないし分散液を保護用の剥離紙上に塗布
し、乾燥後に得られた貼付層を支持体に密着させてもよい。

vii） かくして得られた経皮吸収製剤は、通常は薬物を皮膚を経て体内循環器
系へ投与する目的で、皮膚表面に直接貼付される。さらにこの経皮吸収製剤は薬
物を皮膚の疾患部の治療を目的として皮膚に貼付してももちろんよい。

（作用） 本発明による経皮吸収製剤は、吸収促進剤としてポリオキシエチレン誘導体と
ポリエチレングリコールの組み合わせを用いたものであるので、所期の薬効を発
現させるに充分な量の薬物を皮膚を経て吸収せしめることができると共に、吸収
促進剤による皮膚刺激が低減せられる。

ポリオキシエチレン誘導体とポリエチレングリコールとからなる吸収促進剤の
皮膚に対する詳細な作用機序は、確たるものではないが、つぎのように考えられ
る。

（ａ） 本吸収促進剤の使用により、単位面積および単位時間当たりの薬物の放
出量および皮膚内部への薬物の移行性が極めて向上せられる。これは、上記物質
が粘着性基剤の物性を変えると共に、皮膚内に浸透して角質層の物理化学的性質
を変えて角質層のバリヤー機能を減退させるためであると考えられる。その結果
、粘着性基剤と皮膚の間の薬物の分配係数が変化し、あるいは、皮膚中における
薬物の拡散速度が高められ、薬物の放出量が向上すると共に、所要量の薬物が容
易に皮膚を透過して体内循環器系に吸収される。

そのため、従来の吸収促進剤を使用した経皮吸収製剤と比較して、同一面積の
従来品よりも有効投与量の大きな経皮吸収製剤が得られる。換言すれば、従来品
より小さい面積の経皮吸収製剤で従来品と同一の効果が得られる。

（ｂ） 皮膚刺激の低減については、本吸収促進剤は、上記の如く、優れた経皮
透過促進効果を示す物質であるので、薬物投与に必要な貼付面積が小さくてすみ
、長期使用に際して皮膚のダメージが少ない。

また、上記のように小さい面積の経皮吸収製剤で充分な薬効が得られるため、
皮膚刺激に敏感な人においても紅斑を生じることが回避されるか、または紅斑の
面積が可及的に縮小せられる。そしてこのように経皮吸収製剤が小面積であるた
め、貼付操作が容易である上に、貼付による違和感も少ない。

（ｃ） さらに、本吸収促進剤は、上記の如く、所期の薬効を発現させるのに充
分な量の薬物が容易に経皮的に吸収されるため、従来のように大量の薬物を貼付
層に含有させる必要がない。

また、本吸収促進剤の使用により、有効血中濃度を長時間にわたって維持する
ことができ、薬物のバイオアベイラビリティが高められる。

また、本吸収促進剤は、薬物を変性させることがなく、粘着性基剤との相溶性
にも優れかつ薬物と粘着性基剤との相溶性に変化を与えないため、経皮吸収製剤
表面から薬物が析出することもない。

（実施例） つぎに、本発明を実施例に基づいて具体的に説明する。

（ａ） 経皮吸収製剤の製造実施例１ ｉ） アクリル系粘着性基剤の調製 アクリル酸−２−エチルヘキシル３０２．０ｇ、ビニルピロリドン９８．０ｇ
およびヘキサメチレングリコールジメタクリレート４０．０ｍｇ（全モノマーに
対して０．０２重量％）をセパラブルフラスコに仕込み、さらに酢酸エチル４０
０．０ｇを加えて、モノマー濃度を５０重量％に調整した。この溶液を窒素雰囲
気下に温度６０℃に加熱し、２ｇの過酸化ラウロイルをシクロヘキサン１００ｇ
に溶解してなる重合開始剤溶液および酢酸エチル２４２．９ｇを少しずつ添加し
、１２時間にわたり重合反応を行なった。かくして、固形分濃度３５重量％を有
するアクリル系粘着性基剤の酢酸エチル溶液を得た。

ii） 貼付用配合物含有液の調製 得られた粘着性基剤溶液に、薬物として硝酸イソソルビド、および吸収促進剤
としてポリオキシエチレン（４）ラウリルエーテルリン酸ナトリウムとポリエチ
レングリコール（分子量４００）を含む酢酸エチル溶液を、固形分（粘着性基剤
、薬物および吸収促進剤の重量和）濃度が２５重量％となるように、かつ、硝酸
イソソルビド、ポリオキシエチレン（４）ラウリルエーテルリン酸ナトリウムお
よびポリエチレングリコールの固形分中濃度がそれぞれ１５．５重量％、１重量
％および１０重量％となるように加えて、液全体をディゾルバーにて均一に混合
した。かくして、貼付用配合物を含有する酢酸エチル溶液を調製した。

iii） 経皮吸収製剤の調製 厚さ３８μｍのポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）のフィルムをシリコン
処理してなる剥離紙上に、工程ii）の調製液を塗布した後、６０℃で３０分間乾
燥し、厚さ８０μｍの貼付層を形成した。ついで、ＰＥＴとエチレン−酢酸ビニ
ルの共重合体（ＰＥＴ−ＥＶＡ）をラミネートしてなる厚さ３４μｍの支持体を
貼付層に密着させた。かくして、経皮吸収製剤を調製した。実施例２〜４ 実施例１の工程ii）において、吸収促進剤としてポリオキシエチレン（４）ラ
ウリルエーテルリン酸ナトリウムとポリエチレングリコール（分子量４００）を
、それぞれ表１に示す固形分中濃度の配合組成で使用し、その他の操作を実施例
１と同様に行なって経皮吸収製剤を調製した。比較例１〜５ 実施例１の工程ii）において、吸収促進剤としてポリオキシエチレン（４）ラ
ウリルエーテルリン酸ナトリウムとポリエチレングリコール（分子量４００）の
うちのいずれか一方を、表１に示す固形分中濃度の配合組成で使用するか、また
は両者のどちらをも使用せず、その他の操作を実施例１と同様に行なって経皮吸
収製剤を調製した。

実施例５ ｉ） アクリル系粘着性基剤の調製 アクリル酸−２−エチルヘキシル３０ｇ、メタクリル酸−２−エチルヘキシル
２６４ｇ、メタクリル酸ドデシル４０ｇおよびアクリル酸６４ｇをセパラブルフ
ラスコに仕込み、さらに酢酸エチル１７０ｇを加えて、モノマー濃度を７０重量
％に調整した。この溶液を窒素雰囲気下に温度７０℃に加熱し、２ｇの過酸化ラ
ウロイルをシクロヘキサン１００ｇに溶解してなる重合開始剤溶液および酢酸エ
チル４７０ｇを少しずつ添加し、１２時間にわたり重合反応を行なった。かくし
て、固形分濃度３５重量％を有するアクリル系粘着性基剤の酢酸エチル溶液を得
た。

ii） 貼付用配合物含有液の調製 得られた粘着性基剤溶液に、薬物としてインドメタシン、および吸収促進剤と
してポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートとポリエチレングリコール（
分子量６００）を含む酢酸エチル溶液を、固形分（粘着性基剤、薬物および吸収
促進剤の重量和）濃度が２５重量％となるように、かつ、インドメタシン、ポリ
オキシエチレンソルビタンモノラウレートおよびポリエチレングリコールの固形
分中濃度がそれぞれ２重量％、５重量％および２０重量％となるように加えて、
液全体をディゾルバーにて均一に混合した。かくして、貼付用配合物を含有する
酢酸エチル溶液を調製した。

iii） 経皮吸収製剤の調製 実施例１の工程iii）と同じ操作により、シリコン処理ＰＥＴからなる剥離紙
上に貼付層を形成し、この層にＰＥＴ−ＥＶＡからなる支持体を密着させて、経
皮吸収製剤を調製した。比較例６ 実施例５の工程ii）において、ポリエチレングリコールを使用せず、その他の
操作を実施例５と同様に行なって経皮吸収製剤を調製した。実施例６ 実施例５の工程ｉ）において、アクリル酸を使用せず、酢酸エチル１７０ｇの
代わりに１４０ｇ、酢酸エチル４７０ｇの代わりに３８０ｇを用い、また実 施例５の工程ii）においてポリエチレングリコールを固形分中濃度３％の配合組
成で使用し、その他の操作を実施例５と同様に行なって経皮吸収製剤を調製した
。比較例７ 実施例６において、ポリエチレングリコールを使用せず、その他の操作を実施
例６と同様に行なって、経皮吸収製剤を調製した。実施例７ ｉ） ゴム系粘着性基剤の調製 ゴム弾性体としてスチレン−イソプレン−スチレン・ブロック共重合体（シェ
ル化学社製、カリフレックスＴＲ１１０７）１００重量部に対し、粘着付与剤と
して脂環族水素添加石油樹脂（荒川化学社製、アルコーン−Ｐ９０）１４０重量
部、軟化剤としてポリブテン（日石化学社製、ＨＶ−３００）２５重量部をシク
ロヘキサン４８３．３８重量部に溶解させて、固形分濃度３５．４１重量％を有
するゴム系粘着性基剤のシクロヘキサン溶液を得た。

ii） 貼付用配合物含有液の調製 得られた粘着性基剤溶液に、薬物としてピロキシカム、および吸収促進剤とし
てポリオキシエチレンミリスチルエーテルとポリエチレングリコール（分子量４
００）を含むテトラヒドロフラン溶液を、固形分（粘着性基剤、薬物および吸収
促進剤の重量和）濃度が１５重量％となるように、かつ、ピロキシカム、ポリオ
キシエチレンミリスチルエーテルおよびポリエチレングリコールの固形分中濃度
がそれぞれ２重量％、２重量％および１重量％となるように加えて、液全体をデ
ィゾルバーにて均一に混合した。かくして、貼付用配合物を含有するシクロヘキ
サン、テトラヒドロフラン混合溶液を調製した。

iii） 経皮吸収製剤の調製 実施例１の工程iii）と同じ操作により、シリコン処理ＰＥＴからなる剥離紙
上に貼付層を形成し、この層にＰＥＴ−ＥＶＡからなる支持体を密着させて、経
皮吸収製剤を調製した。比較例８ 実施例７の工程ii）において、ポリエチレングリコールを使用せず、ポリオ キシエチレンミリスチルエーテルを固形分中濃度２０重量％の配合組成で使用し
、その他の操作を実施例７と同様に行なって経皮吸収製剤を調製した。実施例８ 実施例１の工程ii）において、固形分濃度３５重量％の粘着性基剤溶液に、薬
物として平均粒子径２０μｍのエストラジオールの結晶、および吸収促進剤とし
てポリオキシエチレンモノラウレートとポリエチレングリコール（分子量１００
０）を含む酢酸エチル溶液を、固形分（粘着性基剤、薬物および吸収促進剤の重
量和）濃度が２５重量％となるように、かつ、エストラジオール、ポリオキシエ
チレンモノラウレートおよびポリエチレングリコールの固形分中濃度がそれぞれ
１５重量％、２重量％および３０重量％となるように加え、その他の操作を実施
例１と同様に行なって経皮吸収製剤を調製した。比較例９ 実施例８の工程ii）において、ポリエチレングリコールを使用せず、その他の
操作を実施例８と同様に行なって経皮吸収製剤を調製した。実施例９ 実施例１の工程ii）において、固形分濃度３５重量％の粘着性基剤溶液に、薬
物としてニフェジピン、および吸収促進剤としてポリオキシエチレンオレイルア
ミンとポリエチレングリコール（分子量４００）を含む酢酸エチル溶液を、固形
分（粘着性基剤、薬物および吸収促進剤の重量和）濃度が２５重量％となるよう
に、かつ、ニフェジピン、ポリオキシエチレンオレイルアミンおよびポリエチレ
ングリコールの固形分中濃度がそれぞれ１５重量％、１５重量％および２重量％
となるように加え、その他の操作を実施例１と同様に行なって経皮吸収製剤を調
製した。比較例１０ 実施例９の工程ii）において、ポリエチレングリコールを使用せず、その他の
操作を実施例９と同様に行なって経皮吸収製剤を調製した。

（ｂ） 経皮吸収製剤の性能評価ｉ） ウサギ皮膚移行性試験 実施例１、２、３、４、７および比較例１、３、４、５、８の経皮吸収製剤 について、試験１に示す手法によりウサギの皮膚に対する薬物の移行性試験を行
なった。

試験１ １羽のウサギ（ニュージーランド・ホワイト種）の脱毛した背部および腹側部
に経皮吸収製剤の試験片（面積１０cm²）を貼付し、２４時間後これを剥離して
回収した。繰り返し回数は各製剤毎に４回とした。薬物が硝酸イソソルビドであ
る場合は、これらの試験片をメタノールで抽出処理し、経皮吸収製剤中の硝酸イ
ソソルビドの残存量を高速液体クロマトグラフ法により測定した。経皮吸収製剤
の当初の硝酸イソソルビド量と試験後の残存量の差を２４時間の皮膚移行量とし
た。ピロキシカムの場合は、経皮吸収製剤をクロロホルムで抽出処理し、経皮吸
収製剤中のピロキシカムの残存量を高速液体クロマトグラフ法により測定して、
硝酸イソソルビドの場合と同様に皮膚移行量を求めた。

各経皮吸収製剤についてのウサギの皮膚における薬物の移行量を表２に纏めて
示す。

表２から明らかなように、吸収促進剤としてポリオキシエチレン誘導体とポリ
エチレングリコールの併用系を用いた場合、皮膚刺激が発現する高濃度のポリオ
キシエチレン誘導体を用いた場合と同等レベル以上の薬物移行量が認められる。ii） ウサギ皮膚刺激性試験 実施例１、２、３、４、７および比較例１、３、４、５、８の経皮吸収製剤に
ついて、試験２に示す手法によりウサギの皮膚に対する刺激性試験を行なった。

試験２ 試験１と同じ手法で処理したウサギの皮膚について、経皮吸収製剤剥離後、１
時間後および４８時間後の皮膚の紅斑状態を目視で観察した。なお、本試験にお
いて、浮腫および痂皮の形成は認められなかった。

紅斑の程度は下記の０〜４の５段階の判定基準で評価した。

０…紅斑なし １…かろうじて識別できる軽度の紅斑 ２…明らかな紅斑 ３…中程度の紅斑 ４…深紅色の強い紅斑 平均値（各回における評点の総和を繰り返し回数４で割った値）を各々の経皮
吸収製剤の皮膚刺激指数とした。得られた評価結果を表３に示す。

表３から明らかなように、吸収促進剤としてポリオキシエチレン誘導体とポリ
エチレングリコールの併用系を用いた場合、皮膚刺激は殆ど認められない。iii） 皮膚透過性試験 実施例１、５、６、８、９および比較例２、６、７、９、１０の経皮吸収製剤
について、試験３に示す手法によりヘアレスマウスの摘出皮膚に対する薬物の透
過性試験を行なった。

試験３ まず、添付図面に示す拡散セル(１)を準備した。拡散セル(１)は、下側の有底
円筒状のレセプター槽(２)と、これの上に配置された有底円筒状のドナー槽(３)
とからなる。ドナー槽(３)の底壁中央には開口部(４)が設けられ、またドナー槽
(３)の下端およびレセプター槽(２)の上端にはそれぞれ上側フランジ(５)および
下側フランジ(６)が設けられている。そして、上側フランジ(５)と下側フランジ
(６)を対向状に重ね合わせることによって、ドナー槽(３)とレセプター槽(２)が
気密状にかつ同心状に積み重ねられている。レセプター槽(２)にはその側部に側
方突出状のサンプリング口(７)が取付けられ、レセプター槽(２)の内部にはマグ
ネット撹拌子(９)が入れてある。

ヘアレスマウス（８週齢、雄）を頚椎脱臼により屠殺した後、直ちに皮膚を剥
離して皮下脂肪を除去し、約５ｃｍ×５ｃｍの皮膚片を得た。この皮膚片(８)を
拡散セル(１)の上側フランジ(５)と下側フランジ(６)の間に挟着して、ドナー槽
(３)の開口部(４)を皮膚片(８)で完全に閉じるようにした。皮膚片(８)の上面に
、経皮吸収製剤を面積３．１４cm²の円形に打ち抜いて得た試験片(10)を貼付し
た。レセプター槽(２)には、下記の方法により調製したレセプター液を満たした
。

ついで拡散セル(１)を温度３７°に保たれた恒温槽内に設置し、マグネット攪
拌装置によりレセプター液の撹拌を行なった。試験開始２４時間後サンプリング
口(７)からレセプター液１ｍｌを採取し、このレセプター液への薬物の透過量を
高速液体クロマトグラフ法により測定した。各経皮吸収製剤剤についての透過量
測定値を表４に纏めて示す。

レセプター液の調製法 ＮａＨ₂ＰＯ₄（５×１０^-4モル）、Ｎａ₂ＨＰＯ₄（２×１０^-4モル）、ＮａＣ
ｌ（１．５×１０^-1モル）およびゲンタマイシン１０ｍｇを蒸留水５００ｍｌに
溶かし、得られた溶液のｐＨを０．１規定ＮａＯＨ水溶液で７．２に調整した後
、その容量を蒸留水で１０００ｍｌとした。

表４から明らかなように、吸収促進剤としてポリオキシエチレン誘導体にポリ
エチレングリコールを併用した場合には、ポリエチレングリコールを用いない場
合に比べ、皮膚透過量が著しく高くなることが認められる。iv） ヒト皮膚移行性試験 実施例１および比較例１の経皮吸収製剤について、試験４に示す手法によりヒ
トの皮膚に対する薬物の移行性試験を行なった。

試験４ 実施例１および比較例１の経皮吸収製剤の各試験片（面積１０cm²）をそれぞ
れ被験者（男性健常人）の上腕部に貼付し、２４時間後にこれらを剥離して回収
した。これらの試験片をメタノールで抽出処理し、経皮吸収製剤中の硝酸イソソ
ルビドの残存量を高速液体クロマトグラフ法により測定した。試験は各経皮吸収
製剤毎に８名の被験者で行ない、経皮吸収製剤の当初の薬物量と試験後の残存量
の差を２４時間の皮膚移行量とし、それらの平均をとった。各経皮 吸収製剤についてのヒトの皮膚における薬物の移行量を表５に示す。

表５から明らかなように、ウサギの皮膚に対する薬物移行性と同じくヒトの皮
膚に対する薬物移行性についても、吸収促進剤としてポリオキシエチレン誘導体
とポリエチレングリコールの併用系を用いた場合は、皮膚刺激が発現する高濃度
のポリオキシエチレン誘導体を用いた場合と同等レベル以上の薬物移行量が認め
られる。ｖ） ヒト皮膚刺激性試験 実施例１および比較例１の経皮吸収製剤について、試験５に示す手法によりヒ
トの皮膚に対する刺激性試験を行なった。

試験５ 試験４の手法において、経皮吸収製剤剥離後、１時間後および４８時間後の皮
膚の紅斑状態を目視で観察した。なお、本試験においても、浮腫および痂皮の形
成は認められなかった。

紅斑の判定基準は試験１で示した通りである。

８名の評点の平均値を各々の経皮吸収製剤の皮膚刺激指数とした。得られた評
価結果を表６に示す。

表６から明らかなように、吸収促進剤としてポリオキシエチレン誘導体とポリ
エチレングリコールの併用系を用いた場合、ヒトの皮膚に対する刺激は殆ど認め
られない。

（発明の効果） 本発明による経皮吸収製剤は、吸収促進剤としてポリオキシエチレン誘導体と
ポリエチレングリコールの組み合わせを用いたものであるので、所期の薬効を発
現させるに充分な量の薬物を皮膚を経て吸収せしめることができると共に、吸収
促進剤による皮膚刺激を大巾に低減することができる。

このような本発明の顕著な効果は、ポリオキシエチレン誘導体とポリエチレン
グリコールとからなる吸収促進剤のつぎのような作用機序によるものと考えられ
る。

（ａ） 本吸収促進剤の使用により、単位面積および単位時間当たりの薬物の放
出量および皮膚内部への薬物の移行性が極めて向上せられる。これは、上記物質
が粘着性基剤の物性を変えると共に、皮膚内に浸透して角質層の物理化学的性質
を変えて角質層のバリヤー機能を減退させるためである。その結果、粘着性基剤
と皮膚の間の薬物の分配係数が変化し、あるいは、皮膚中における薬物の拡散速
度が高められ、薬物の放出量が向上すると共に、所要量の薬物が容易に皮膚を透
過して体内循環器系に吸収される。

そのため、従来の薬物含有経皮吸収製剤と比較して、同一面積の従来品よりも
有効投与量の大きな経皮吸収製剤を得ることができる。換言すれば、従来品より
小さい面積の経皮吸収製剤で従来品と同一の効果を得ることができる。

（ｂ） 皮膚刺激の低減については、本吸収促進剤は、上記の如く、優れた経 皮透過促進効果を示す物質であるので、薬物投与に必要な貼付面積が小さくて
すみ、長期使用に際して皮膚のダメージが少ない。

また、上記のように小さい面積の経皮吸収製剤で充分な薬効が得られるため、
皮膚刺激に敏感な人においても紅斑を生じることが回避されるか、または紅斑の
面積が可及的に縮小せられる。そしてこのように経皮吸収製剤が小面積であるた
め、貼付操作を容易になし得る上に、貼付による違和感も少なくすることができ
る。

（ｃ） さらに、本吸収促進剤は、上記の如く、所期の薬効を発現させるのに充
分な量の薬物が容易に経皮的に吸収されるため、従来のように大量の薬物を貼付
層に含有させる必要がない。

また、本吸収促進剤の使用により、有効血中濃度を長時間にわたって維持する
ことができ、薬物のバイオアベイラビリティを高めることができる。

また、本吸収促進剤は、薬物を変性させることがなく、粘着性基剤との相溶性
にも優れかつ薬物と粘着性基剤との相溶性に変化を与えないため、経皮吸収製剤
表面から薬物が析出することもない。

（ｄ） かくして、本発明の経皮吸収製剤によれば、吸収促進剤としてポリオキ
シエチレン誘導体とポリエチレングリコールの併用系を用いるので、上記の如き
特有の顕著な効果が発揮せられる。

【図面の簡単な説明】

図面は経皮吸収製剤に含まれる薬物の皮膚透過性を試験するのに使用される拡
散セルを示す斜視図である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 (１) 非水系粘着性基剤と吸収促進剤と薬物とからなる貼付層を支持体上に保
   持してなる経皮吸収製剤において、該吸収促進剤がポリオキシエチレン誘導体と
   ポリエチレングリコールとからなることを特徴とする経皮吸収製剤。 (２) 貼付層中の吸収促進剤の配合量が０．１〜４５重量％である請求項１記
   載の製剤。