JP2024501120A - 化学合成のための組成物及び方法 - Google Patents

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Abstract

本開示は、化学合成のためのアンカー分子を含むことができる、化学組成物に関する。ＧＡＰアンカー分子は、ＧＡＰ成分、リンカー成分、及びスペーサー成分を含むことができる。アンカー分子を使用して、ペプチドを合成的に製造することができる。また、ペプチドを合成的に製造するための、効率的でスケーラブルな化学を促進するために、新規グループ支援精製保護基を利用する溶液相ペプチド合成の新規方法も開示される。【選択図】図１Ａ

Description

出願データシートにおいて、外国又は国内の優先権主張が特定されているあらゆる全ての出願（本出願と共に出願されたか、その後修正されたかのいずれか）は、３７ＣＦＲ§１．５７の下、参照によりここに組み込まれる。本出願は、相互参照：ｉ）２０１６年１２月２１日に出願されたＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ１６／６８１１２、「Ｓｙｓｔｅｍ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｐｈａｓｅ ＧＡＰ ｐｅｐｔｉｄｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、ｉｉ）２０１９年４月２９日に出願されたＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ１９／２９５６９、「Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ－Ｐｈａｓｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、ｉｉｉ）２０１９年５月２１日に出願されたＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ１９／３３２９６、「Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ－Ｐｈａｓｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ」、及びｉｖ）２０２０年１月２６日に出願されたＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０／１５１３２、並びにこれらの出願は、参照により例として本明細書に組み込まれる。本出願は、ＰＣＴ／ＵＳ１９／３３２９６、ＰＣＴ／ＵＳ２０／１５１３２、米国特許出願第６２／６７８，５６４号、及び米国特許出願第６２／８００，１４２号に記載されており、これらは、参照により例として本明細書に組み込まれる。
連邦政府資金による研究開発の記載
なし
配列表、表、又はコンピュータの一覧コンパクトディスク付録への参照
なし
最近の研究努力は、特にカラムクロマトグラフィーと再結晶を回避することに焦点を当てた、精製化学の分野で大きな進歩を遂げている。この研究は、出発物質又は新たに生成された生成物に、十分に官能化された基を意図的に導入することにより、クロマトグラフィー及び／又は再結晶などの従来の精製方法を回避する有機合成のための化学として、グループ支援精製（ＧＡＰ）化学／技術として定義されている。また、これらのＧＡＰ基は、標的分子の合成時に望ましくない副反応を防止するための保護基として使用されることも多い。このような研究は、有機合成化学の全分野を網羅する可能性を持つ。
保護基は、複数の官能基が存在するほぼ全ての複雑な合成において見出される。ＧＡＰ化学に関しては、半永久的な保護基がＧＡＰに必要な溶解度の特性を導入するものが、理想的な例であろう。しかしながら、従来の保護基の多くは非極性であり、したがって、殆どの基質でＧＡＰに必要な溶解性を得ることができない。もし、適切な溶解度制御が可能な保護基を開発できれば、その保護基の使用を必要とする全ての合成にＧＡＰ化学を拡張できる可能性がある。幾つかの方法が利用されてきた。公開特許出願ＷＯ ２０１４０９３７２３ Ａ２は、ＧＡＰを備えたキラル補助剤でイミンを保護し、不斉ホウ素付加反応の求電子剤としてこれらのキラルなＮ－ホスホニルイミンを使用することを教示する。精製は、ＧＡＰ法で行った。本研究は、キラルなα－ボロン酸アミンを容易に得ることができ、これを使用して新規アミノ酸誘導体を合成し、新規ペプチド標的に組み込む可能性があるという点で価値がある。
効果的な保護基は、多種多様な条件に対して堅牢である必要があり、高い収率で付加及び除去される必要がある。保護基は、固相又は溶液相の方法のいずれかで、ペプチド合成において広範囲に使用されている。従来のペプチド合成の保護戦略では、最も一般的に使用されている戦略の１つは、Ｆｍｏｃ／ｔＢｕである。米国特許第８，３８３，７７０Ｂ２号は、固相ペプチド合成（ＳＰＰＳ）におけるフルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）及びｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）Ｎ末端保護基の使用を教示する。この技術はよく知られており、産業界で広く応用されている。Ｆｍｏｃ基は、成長するペプチドに付加されるアミノ酸のＮ末端を保護し、ｔｅｒｔ－ブチル（ｔＢｕ）系の基は、同じアミノ酸の側鎖を保護する。Ｆｍｏｃ基は、適切な脱保護基剤で除去することができ、ｔＢｕ基は、合成の最後に酸による全体的な脱保護を行うまで残る。Ｂｏｃ基及びＦｍｏｃ基は、ペプチド化学のあらゆる分野で数十年にわたって使用されており、好ましいＦｍｏｃ基は、殆どＳＰＰＳに限定される。
１９６０年代にＭｅｒｒｉｆｉｅｌｄによって開発されたＳＰＰＳは、研究や製造のために複数の科学分野で使用される標準的なプロトコルとなっている（図１Ａ参照）。ポリマー支持体又は樹脂の利点は、各カップリング／脱保護工程の後に成長ペプチドを容易に精製できる能力にあり、これによりカラムクロマトグラフィーの使用を回避することができる。ＳＰＰＳの主な欠点は、スケールアップの難しさにあり、多くのポリマー支持体は、高価であり、扱う材料の質量の大部分を占めている。また、ＳＰＰＳのカップリング反応は、固液界面で行われるため、効率が悪い。さらに、各脱保護とカップリング反応の後に、前の反応から生じた不純物を除去するために樹脂を溶媒で洗浄しなければならず、これによってかなりの溶媒廃棄物が発生し、大規模では非常に問題となる。
しかしながら、溶液相ペプチド合成（ＳｏｌＰＰＳ）用の経済的に実現可能なＦｍｏｃ保護スキームの例は稀であり、文献には全くと言っていいほど例がない。米国特許第５，５１６，８９１Ａ号は、Ｆｍｏｃ系のＳｏｌＰＰＳの数少ない例の一つを提供している。ここでも、Ｆｍｏｃペプチド合成は、脱保護の際に副産物としてＮ－フルオレニルメチルピペリジン（ＮＦＭＰ）が生成し、ポリマー支持体なしでは除去が難しいため、殆どＳＰＰＳに限定されている。Ｆｍｏｃ脱保護の標準的なプロトコルは、Ｆｍｏｃ－ペプチドをジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はジクロロメタン（ＤＣＭ）の溶液中で過剰のピペリジンと共に撹拌し、Ｆｍｏｃ基を脱保護して、その過程でＮＦＭＰを形成することである。‘８９１特許では、ピペリジンの代わりに４－アミノメチルピペリジン（４ＡＭＰ）を用いて脱保護することにより、この不純物を除去することを教示している。これにより、ＮＦＭＰの代わりにＮＦＭＰ－ＣＨ２ＮＨ２が形成され、余分なアミノ基が存在するため、水に抽出することができる。この方法の問題点は、４ＡＭＰの使用に係るコストが高いことにある。このため、この方法はコストが高く、業界では受け入れられていない。
Ｆｍｏｃ系のＳｏｌＰＰＳの別の例は、公開特許出願ＷＯ２０１７１１２８０９Ａ１において見ることができる。この刊行物は、Ｃ末端ＧＡＰ保護基であるベンジルジフェニルホスフィンオキシド（ＨＯＢｎＤｐｐ）を使用して、連続する各カップリング反応後に選択的に沈殿できるように、標的ペプチドの溶解度を制御することを教示している（図１Ｂ参照）。溶解度は、成長中のペプチドが酢酸エチルやＤＣＭなどの有機溶媒中に留まるように制御され、水洗を行って不純物を取り除く。その後、有機溶媒を濃縮し、アルカン溶媒に混合すると、ペプチド生成物は選択的に沈殿する。この技術は、‘８９１特許よりもはるかに経済的に実現可能な方法でＦｍｏｃ／ｔＢｕ化学を溶液相に適応させたが、本方法には潜在的な制限が内在している。まず、ＧＡＰ基は、酸に不安定ではなく、一般的に使用されるトリフルオロ酢酸系（ＴＦＡ系）又はその他の酸性混合物による一工程の全体的な脱保護ができず、ペプチドのＣ末端からＨＯＢｎＤｐｐを除去するには、水素添加又は加水分解が必要となる。さらに、ペプチドが成長し続け、配列が変化するために、ＨＯＢｎＤｐｐは、鎖が長くなるにつれて、又は配列がペプチドに異なる溶解度特性を与えるにつれて、溶解度の制御をより一層維持できなくなる。ＨＯＢｎＤｐｐはまた、合成中に加水分解や偶発的な開裂を受けやすい。例えば、ペプチド配列の２番目のアミノ酸をＦｍｏｃで脱保護する際に、ジケトピペラジン（ＤＫＰ）の形成により、Ｃ末端からＨＯＢｎＤｐｐが消失し易くなる。この開裂されたＨＯＢｎＤｐｐは、反応液中に残り、カップリング反応時に活性化アミノ酸と反応して、除去が困難又は不可能となる不純物を生成する。さらに、保護ペプチドを合成した後にＣ末端を脱保護する現在の開裂技術（加水分解又は水素添加のいずれか）では、最終的なペプチド生成物のＣ末端は、カルボン酸である。多くの治療用ペプチドは逆に、このカルボン酸の代わりにアミド、環状ペプチド、チオエステルなどにＣ末端を修飾する必要があり、ＧＡＰペプチド合成法の適用が更に制限される。また、Ｃ末端からＨＯＢｎＤｐｐを除去するためのこれらの開裂反応は、全体的な脱保護とは全く別の反応であり、本反応には特定の条件とワークアップが必要であり、時間とコストの両方がかかるという不都合もある。
ＳＰＰＳにおけるスケールアップに関するこれら及び他の問題、並びに既存のＧＡＰペプチド合成保護戦略における限界のため、業界では、スケールアップに適したＳｏｌＰＰＳ法だけでなく、（ｉ）様々な開裂条件、（ｉｉ）より長い又は（溶解度の観点から）より難しい配列、及び（ｉｉｉ）Ｃ末端の修飾に、より適したＳｏｌＰＰＳ法に対するニーズもある。
一実施形態において、本開示は、ＧＡＰ成分と、スペーサー成分と、リンカー成分と、を含む化学組成物を含むことができ、スペーサー成分は、ＧＡＰ成分とリンカー成分との間に配置される。
別の実施形態では、本開示は、ペプチドを合成するための方法を含むことができ、本方法は、第１のアミノ酸をアンカー分子に結合させる工程であって、アンカー分子は、ＧＡＰ成分及びリンカー成分を含み、第１のアミノ酸は、アンカー分子のリンカー成分に付着される、工程と、第２のアミノ酸と第１のアミノ酸との間にペプチド結合を形成する工程と、アンカー分子を第１のアミノ酸から除去する工程と、を含む。別の実施形態では、本開示は、ＧＡＰアンカーを含む組成物を形成する方法を含むことができ、本方法は、ＧＡＰ成分を提供する工程と、ＧＡＰ成分をリンカー成分に付着させる工程と、を含む。
別の実施形態では、本開示は、ペプチドを合成するための方法を含むことができ、本方法は、ＧＡＰアンカーを第１のアミノ酸に結合する工程と、第２のアミノ酸と第１のアミノ酸との間にペプチド結合を形成する工程と、ＧＡＰアンカーを第１のアミノ酸から取り除く工程と、を含み、ＧＡＰアンカーは、
化合物１（式中、ｎ＝２又は９である）
、化合物２
、化合物３
、化合物４（式中、Ｒ＝Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、又はｉＰｒである）
、化合物５（式中、ｎ＝０又は２である）
、化合物６（式中、ｎ＝０又は２であり、Ｙ＝Ｏ、ＮＭｅ、ＮＥｔ、又はＮ－ｉＰｒである）
、化合物７（式中、ｎ＝０又は２である）
、化合物８（式中、ｎ＝０又は２であり、Ｙ＝Ｏ、ＮＭｅ、ＮＥｔ、又はＮ－ｉＰｒである）
、化合物９
、化合物１０（式中、ｎ＝０又は２である）
、及び化合物１１（式中、ｎ＝０又は２である）
からなる群から選択される。
本開示の上記並びに他の目的、特徴、及び利点は、参照文字が様々な視点を通して同じ部品を指す、添付の図面に例示される実施形態の以下の説明から明らかになるであろう。図面は、必ずしも縮尺通りではなく、代わりに本開示の原理を説明することに重点が置かれる。図は、非限定的な例として使用され、本開示の範囲を限定することなく、好ましい実施形態を描写することのみを意図している。
図１Ａは、固相ペプチド合成（ＳＰＰＳ）の先行技術の方法を描写している。 図１Ｂは、ＧＡＰペプチド合成（ＧＡＰ－ＰＳ）法の工程を示し、特にＣ末端保護用のＨＯＢｎＤｐｐの使用を描写している。 図２は、図１Ｂの保護基をアミノ酸残基の側鎖、特にこの非限定的な実施形態ではセリンに付着させ、その後ＧＡＰ－ＰＳを行う方法を描写している。 図３は、一例として、新規ＧＡＰ分子を合成し、ペプチドに付着させるための模式図を描写しており、ＨＯＢｎＤｐｐを、保護されたＲｉｎｋ Ａｍｉｄｅ－ＯＨと反応させ、得られた新規化学体Ｒｉｎｋ Ａｍｉｄｅ－ＧＡＰ（ＲＡＧ）を、アミノ酸のＣ末端に付着させる。 図４は、新規ＧＡＰ分子のアミノ酸の側鎖への付着を描写している。この非限定的な例では、ＧＡＰ分子ＲＡＧを使用して、アスパラギン酸の側鎖を保護し、ＲＡＧで保護されたアスパラギンを合成している。具体的には、カップリング反応が行われ、ＲＡＧ分子上の遊離アミンとアスパラギンのカルボニル炭素との間にアミド結合を形成する。 図５は、新規ＧＡＰ分子の合成の非限定的な例を描写している。この非限定的な例では、ＨＯＢｎＤｐｐは、保護されたＨＭＰＡ－ＯＨに直接連結されてＨＭＰＡ－ＧＡＰ（ＨＧ）を形成し、並びに、中間体（一実施形態では、フェニルアラニン）を介してＧＡＰ分子であるＨＭＰＡ－フェニルアラニンＧＡＰ（ＨＰＧ）を形成する。具体的には、ＨＯＢｎＤｐｐは、保護されたＨＭＰＡ－ＯＨのカルボン酸部分に結合することができ、又はＨＯＢｎＤｐｐは、最初にアミノ酸に結合し、その後ＨＭＰＡに結合してＧＡＰ分子ＨＰＧを形成することができる。 図６は、図５からのＨＰＧの、一般的なアミノ酸のＣ末端への付着、並びに本開示の好ましい実施形態では、アスパラギン酸の側鎖への付着を描写している。具体的には、本反応は、複数の異なるカップリング試薬の使用によって達成できるカップリング反応であり、ＨＰＧの遊離アルコールが活性化カルボン酸のカルボニル基と結合する。 図７は、新規ＧＡＰ分子である、アニリンジフェニルホスフィンオキシド（「ＮＨ２ＰｈＤｐｐ」）の合成の非限定的な例を描写している。 図８は、新規ＧＡＰ分子の合成の非限定的な例を描写しており、ＮＨ２ＰｈＤｐｐは、保護されたＲｉｎｋ Ａｍｉｄｅ－ＯＨと反応させて、標的実体を達成する。具体的には、ＮＨ２ＰｈＤｐｐは、多数のカップリング試薬を介して、保護されたＲｉｎｋ Ａｍｉｄｅ－ＯＨのカルボン酸部分に結合され得る。 図９は、新規ＧＡＰ分子の合成の非限定的な例を示しており、ＮＨ２ＰｈＤｐｐは、直接又は中間体を介してのいずれかで、保護されたＨＭＰＡ－ＯＨと反応し、標的分子を形成している。複数の異なるカップリング試薬を使用して、これらの反応を促進することができる。 図１０は、非限定的な例として、Ｆｍｏｃで保護されたロイシンのＣ末端にＨＰＧ ＧＡＰ分子を付着させた結果の化合物を示している。 図１１は、非限定的な例として、ＨＰＧを用いるグルタミン酸の側鎖保護から得られる化合物を描写しており、可能なＣ末端保護戦略の非限定的な例として、グルタミン酸のＣ末端がアリル基で保護されている。 図１２は、非限定的な例として、本明細書に開示された新規ＳｏｌＰＰＳ法から得られる、テトラペプチド、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ（ＨＰＧ）－Ｇｌｕ（ＨＰＧ）－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｌｅｕ－ＨＰＧを示している。 図１３は、ＲＡＧがアミノ酸の側鎖に付着して得られる化合物、特にこの非限定的な例ではアスパラギン酸を描写しており、Ｃ末端保護戦略の非限定的な例として、アスパラギン酸のＣ末端がアリル基で保護されている。 図１４は、本明細書に開示されるＳｏｌＰＰＳ法から得られる保護ペプチドを非限定的な例として示している。 図１５は、非限定的な例として、新規ＧＡＰ分子で完全に保護されたペプチドビバリルジンを示している。 図１６は、Ｆｍｏｃ脱保護に続いて、側鎖及びＣ末端の保護基を全て除去する一工程の全体的な保護によって達成された、完全脱保護ビバリルジンを示している。 図１７は、新規ＧＡＰ分子でアミンを保護するための一般的な方法論を示している。この特定の非限定的な実施形態では、ＨＰＧが使用される。 図１８は、非限定的な例として、本明細書に開示される新規ＧＡＰ分子の合成のための試薬として機能し得る無数の分子を示している。 図１９は、本明細書に開示される新規ＧＡＰ分子を合成するための無数の代表的なカップリング反応を示している。 図２０Ａ～２０Ｆは、Ｈ－Ａｎｃｈｏｒ分子、及びそのＧａｐ、Ｌｉｎｋｅｒ、Ｓｐａｃｅｒ成分の構造を示している。 図２０Ａ～２０Ｆは、Ｈ－Ａｎｃｈｏｒ分子、及びそのＧａｐ、Ｌｉｎｋｅｒ、Ｓｐａｃｅｒ成分の構造を示している。 図２０Ａ～２０Ｆは、Ｈ－Ａｎｃｈｏｒ分子、及びそのＧａｐ、Ｌｉｎｋｅｒ、Ｓｐａｃｅｒ成分の構造を示している。 図２０Ａ～２０Ｆは、Ｈ－Ａｎｃｈｏｒ分子、及びそのＧａｐ、Ｌｉｎｋｅｒ、Ｓｐａｃｅｒ成分の構造を示している。 図２０Ａ～２０Ｆは、Ｈ－Ａｎｃｈｏｒ分子、及びそのＧａｐ、Ｌｉｎｋｅｒ、Ｓｐａｃｅｒ成分の構造を示している。 図２０Ａ～２０Ｆは、Ｈ－Ａｎｃｈｏｒ分子、及びそのＧａｐ、Ｌｉｎｋｅｒ、Ｓｐａｃｅｒ成分の構造を示している。 図２１Ａ、２１Ｂは、本開示に従ったＧＡＰアンカー又はＨ－Ａｎｃｈｏｒ分子の例示的な構造を描写している。 図２１Ａ、２１Ｂは、本開示に従ったＧＡＰアンカー又はＨ－Ａｎｃｈｏｒ分子の例示的な構造を描写している。 図２２は、本開示の実施形態に従ったＧＡＰアンカー（Ｈ－Ａｎｃｈｏｒ）の例示的な構造を描写している。 図２３Ａ、２３Ｂは、本開示の実施形態に従った化学化合物を合成する例示的な方法を描写している。 図２３Ａ、２３Ｂは、本開示の実施形態に従った化学化合物を合成する例示的な方法を描写している。
上記の発明の概要と、発明の詳細な説明と、以下の特許請求の範囲と、添付の図面と、において、本発明の特定の特徴に言及する。本明細書における発明の開示は、このような特定の特徴の全ての可能な組み合わせを含むことを理解されたい。例えば、特定の特徴が、本発明の特定の態様若しくは実施形態、又は特定の請求項に関連して開示される場合、その特徴は、可能な範囲で、本発明の他の特定の態様及び実施形態と組み合わせて及び／又はそれに関連して、並びに本発明において一般的に使用することもできる。
本明細書に開示され請求される組成物及び／又は方法の全ては、本開示に照らして過度の実験をすることなく、製造し実行することができる。本発明の組成物及び方法を好ましい実施形態の観点から説明したが、本発明の概念、精神及び範囲から逸脱することなく、本明細書に記載の組成物及び／又は方法、並びに工程又は工程の順序において多様性を適用できることは、当業者にとって明らかであろう。当業者に明らかな全てのこのような同様の代用品及び改変は、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の精神、範囲、及び概念の範囲内であるとみなされる。
用語「含む」及びその文法的等価物は、他の成分（ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ）、成分（ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ）、工程などが任意に存在することを意味するために、本明細書で使用されている。例えば、成分Ａ、Ｂ及びＣを「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（又は「含む（ｗｈｉｃｈ ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」）物品は、成分Ａ、Ｂ及びＣからなる（すなわち、のみ含む）こともできるし、成分Ａ、Ｂ及びＣのみならず、１つ以上の他の成分を含むこともできる。
本明細書において、２つ以上の定義された工程を含む方法について言及する場合、定義された工程は、任意の順序又は同時に実施することができ（文脈がその可能性を排除する場合を除く）、本方法は、定義された工程のいずれかの前、定義された工程の２つの間、又は全ての定義された工程の後に実施される１つ以上の他の工程を含むことができる（文脈がその可能性を排除する場合を除く）。
本明細書では、「少なくとも」という用語に数字を続けて使用し、その数字で始まる範囲（定義される変数に応じて、上限を有する範囲又は上限を有しない範囲である場合がある）の開始を示す。例えば、「少なくとも１」は、１又は１より大きいことを意味する。本明細書では、「最大」という用語に数字を続けて使用し、その数字で終わる範囲（定義される変数に応じて、１又は０を下限とする範囲、又は下限を持たない範囲である場合がある）の終わりを示す。例えば、「最大４」は４又は４未満、「最大４０％」は４０％又は４０％未満を意味する。本明細書において、「（初期値）～（ｔｏ）（後続値）」又は「（初期値）～（－）（後続値）」と記載されている場合は、下限値が初期値、上限値が後続値である範囲を意味する。例えば、２５～１００ｍｍは、下限を２５ｍｍ、上限を１００ｍｍとする範囲を意味する。
「第１の」という用語は、ある要素を別の要素から区別するために使用され、ある要素が、任意の与えられた要素の配列における一次の又は最初の要素であることを示すことを意味しない。例えば、「第１のアミノ酸」は、そのアミノ酸がアミノ酸の配列の中で最初のものであること、又は反応させる最初のアミノ酸であることを意味するものではない。むしろ、「第１のアミノ酸」は、そのアミノ酸が「第２のアミノ酸」のような別のアミノ酸と分離し、区別できることを示すに過ぎない。
「カップリング反応」という用語は、一般に、２つの構成分子間の結合の形成を指すために使用され、これは、「カップリング試薬」によって促進され得る。ペプチド化学では、これらのカップリング反応は、使用されるカップリング試薬に完全に依存し得る多くの異なる反応条件下で、多くの異なる機構で起こり得る。例えば、カップリング試薬は、カルボニル炭素が求核攻撃を受けやすくなるように、構成分子のカルボン酸を「活性化」することができる。カップリング反応では、２つの構成分子間の結合を形成する際に、水分子が失われることがある。
ペプチド合成のための多くの種類の保護スキームでは、ペプチド鎖を成長させるために、同様の反応の繰り返しが起こる。一般に、鎖に付加される各アミノ酸のＮ末端又はＣ末端のいずれかが最初に保護され、アミノ酸の他の末端は、カップリング反応に自由に参加することができる。最初に保護されていなかった末端を介して鎖に付加した後、脱保護反応を行い、保護されていたＮ末端又はＣ末端を解放し、次のアミノ酸とペプチド結合を作るための後続のカップリング反応に参加させる。例えば、Ｆｍｏｃ／ｔＢｕ系ペプチド合成では、Ｆｍｏｃ基でアミノ酸のＮ末端を保護し、アミノ酸の側鎖は、ブチル、トリチル（トリフェニルメチル）、Ｂｏｃ（ブチルオキシカルボニル）、Ｐｂｆ（２，２，４，６，７－ペンタメチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－スルホニル）、Ｐｍｃ（２，２，５，７，８－ペンタメチルクロマン－６－スルホニル）、及びＡｃｍ（アセトアミドメチル）（側鎖がカップリング及び脱保護条件に対して自然に不活性であるため、一部のアミノ酸は側鎖保護を必要としない）が挙げられるが、これらに限定されないｔＢｕ系の保護基で保護される。ペプチド配列の一次アミノ酸のＣ末端は、ＳＰＰＳでは樹脂やポリマーに、ＳｏｌＰＰＳでは保護基に接続され、保護される。Ｆｍｏｃ／ｔＢｕペプチド合成スキームは、アミノ酸のＮ末端上のＦｍｏｃ基が塩基に不安定であり、適切な脱保護基剤で処理することにより、Ｃ末端の接続や側鎖の保護を妨げずに、Ｎ末端からＦｍｏｃ基を除去するように設計されている。脱保護反応が行われると、一次アミノ酸のＮ末端は遊離し、Ｃ末端及び側鎖は、保護されるか、あるいは自然に不活性化される。次に、Ｎ末端がＦｍｏｃで保護され、側鎖が保護されるか又は自然に不活性化された次のアミノ酸は、カップリング試薬を用いて遊離Ｃ末端で活性化され、この活性化により、一次アミノ酸の遊離Ｎ末端による活性化カルボニルにおける求核攻撃が促進されて、一次アミノ酸と次のアミノ酸との間にペプチド結合が形成される。この工程は、適切なペプチド配列が得られるまで繰り返される。最終アミノ酸のＦｍｏｃ脱保護後、ペプチドは、依然としてＣ末端と側鎖で保護されている。次に、ＴＦＡ系の混合物などの強酸混合物による全体的な脱保護を行い、側鎖の保護基を全て除去し、場合によっては、Ｃ末端の樹脂又は保護基も開裂することができる。
本開示は、標的ペプチド及び合成プロセス全体の溶解度制御を維持しながら、様々な全体的な脱保護戦略、より長い又はより困難な（溶解度的に）ペプチド配列の合成、及び標的ペプチド上のＣ末端修飾を可能にする、溶液相ペプチド合成の方法を提供することによって、当該技術の欠点に対処する。成長ペプチドのＣ末端及び側鎖に新しい保護戦略を利用することにより、経済的に実現可能で、ペプチドの商業生産に有用なＳｏｌＰＰＳ戦略を提示する。
したがって、ＳｏｌＰＰＳの新規な方法を可能にすることは、本開示の非限定的な目的である。一態様では、従来のＣ末端ＧＡＰ保護基であるＨＯＢｎＤｐｐを使用して、ペプチド鎖のＣ末端の代わりに、又はそれに加えて、セリン、スレオニン、チロシン、又はシステインを含むが、これらに限定されないアミノ酸残基の側鎖を直接保護する。所望のペプチドの他のアミノ酸残基は、Ｆｍｏｃ／ｔＢｕ、Ｂｏｃ／ベンジル、Ｃｂｚ（ベンジルオキシカルボニル）／ｔＢｕ、Ｃｂｚ／ベンジルなどを含むが、これらに限定されない多くの異なる保護戦略を使用して保護することができる。この強化された保護戦略により、ペプチド鎖の溶解度制御を維持しながら、より長い、及び／又はより困難な配列を合成が可能となる。この戦略はまた、溶解性、脱保護、又は合成後のＣ末端修飾の目的のために、異なるＣ末端保護基を使用することを可能にする。別の態様では、後述の新規ＧＡＰ分子を使用して、特定のアミノ酸のＣ末端及び／又は側鎖を保護し、溶液中でＣからＮ方向へのペプチド合成を可能にする。
別の態様では、新規ＳｏｌＰＰＳ法は、特別に設計されたＣ末端保護戦略によって達成され、新規ＧＡＰ分子保護基は、元のＧＡＰペプチド合成（ＧＡＰ－ＰＳ）の利点を維持しながら、より幅広い開裂条件、より長いペプチドの合成、最小限の意図しない又は事故による脱保護、及び開裂時のＣ末端の修飾を可能とする。使用するＧＡＰ分子に応じて、Ｃ末端の脱保護は、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、フッ化水素酸（ＨＦ）、トルエンスルホン酸（ＴｓＯＨ）、メタンスルホン酸（ＭｓＯＨ）などによる処理を含むが、これらに限定されない酸性条件、及び、水性又はアルコール系のいずれかの金属水酸化物を含むが、これらに限定されない塩基性加水分解条件、又は相間移動触媒を用いた二相系、及び、Ｐｄ０又はＰｔ０又はＲｕなどの遷移金属触媒上の水素分子、移動水素化、若しくは水素化ホウ素、水素化アルミニウム、シラン、ギ酸アンモニウムなどの他の水素源、を含むがこれらに限定されない還元条件、のいずれかで達成することができる。また、特定のＧＡＰ分子に応じて、Ｃ末端のアミド形成やその他の合成後の修飾を、Ｃ末端のＧＡＰ分子の開裂時に行うことができ、合成後の余分な処理工程を省きながら、所望のペプチド生成物を生成できる。これらの新規ＧＡＰ分子は、酸触媒による脱保護反応、並びに水素添加反応及び加水分解反応に対して安定であり、ペプチド合成後のＧＡＰ保護基の回収率を高めることができる。さらに、合成途中でのＣ末端保護基の消失も、これらの新規ＧＡＰ分子によって最小限に抑えられる。
別の態様では、上述の新規ＧＡＰ分子のいずれかを使用して、ペプチドのＣ末端の代わりに、又はそれに加えて、アスパラギン酸、システイン、セリン、スレオニン、リジン、グルタミン酸、アスパラギン、及びグルタミンが挙げられるが、これらに限定されない様々なアミノ酸の側鎖を保護する。この戦略により、反応性側鎖を保護すると同時に、標的ペプチドの溶解度を制御することが可能となる。
別の態様では、これらの新規ＧＡＰ分子及びその誘導体を合成する方法が提示される。非限定的な例として、ＨＯＢｎＤｐｐは、図１８にその例が見られるリンカー分子のカルボン酸部分に、直接又は中間体を介して付着され、得られた新規ＧＡＰ保護基は、次にペプチドのＣ末端に付着される。別の非限定的な例として、アニリンジフェニルホスフィンオキシド（すなわち、ＮＨ２ＰｈＤｐｐ）は、同様の方法で異なるリンカーに結合され、同様の方法で使用できる新規ＧＡＰ保護基を実現する。
別の態様では、上述したこれらの異なる戦略のいずれかを異なる組み合わせで利用し、所定のペプチドに対して最良の合成戦略を可能にする。非限定的な例として、適切に使用される場合、これらの戦略は、Ｃ末端脱保護及びＣ末端アミド形成が一工程の反応で側鎖脱保護と共に達成される状態で、完全に溶液中でより長いペプチドを合成することを可能にする。
したがって、ＳｏｌＰＰＳのための方法を提供することが、本開示の非限定的な目的である。この方法を設計する際に、本方法は、大規模生産の妨げとなる困難な蒸留及び精製戦略を避けるなど、ＧＡＰ－ＰＳのような他の溶液相方法の利点を維持することを求めるべきであることが明らかであった。強化された保護戦略は、当該技術分野の欠点にも対処しながら、標的ペプチドの溶解度制御を維持して、生成したアミノ酸及び脱保護プロトコルの不純物からの生成物の分離を可能にするように設計する必要があるだろう。
本開示の非限定的な例示的実施形態では、新規ＳｏｌＰＰＳ法は、所定の配列における一次アミノ酸のＣ末端へのＨＯＢｎＤｐｐの直接的な付着から始めることができる（図１Ｂ参照）。代替的に、又はＨＯＢｎＤｐｐで一次アミノ酸のＣ末端を保護することに加えて、限定されないが、セリン、スレオニン、チロシン、及び／又はシステインなどのアミノ酸残基の側鎖へのＨＯＢｎＤｐｐの付着、及びその後の成長ペプチドへの組み込みは、溶解度をより良く制御し、特定のアミノ酸の側鎖を保護するためにも実行できる（図２参照）。ＨＯＢｎＤｐｐで側鎖保護を達成するために、ＨＯＢｎＤｐｐを、塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、重炭酸ナトリウムなど）の存在下でハロゲン化剤（例えば、ＰＢｒ３、ＰＯＢｒ３、（ＣＯＣｌ）２、ＳＯＣｌ２など）と最初に反応させ、使用されるハロゲン化試薬に応じてＩＢｎＤｐｐ、ＣｌＢｎＤｐｐ又はＢｒＢｎＤｐｐを得る。本反応は、反応に使用するハロゲン化試薬及び塩基に応じて、様々な条件で行うことができる。一例として、本反応は、１～１００ｂａｒの圧力、－７８℃～１００℃の温度、及び一相性又は二相性反応媒体中で行うことができる。次に、このハロゲン化化合物を、Ｎ末端に一次保護基（Ｐｇ）及びＣ末端に二次保護基（Ｐｇ’）を有するアミノ酸と反応させて、アミノ酸の側鎖を効果的に保護することができる。ペプチド配列に組み込まれる１つ又は複数のアミノ酸の側鎖をＧＡＰで保護する代わりに、又はそれに加えて、ＧＡＰ分子がペプチドのＣ末端を保護する場合、ペプチド合成をＣからＮ方向に実行することができ、代わりに、ＨＯＢｎＤｐｐ又は他のＧＡＰ分子がアミノ酸側鎖のみを保護する場合、ペプチド合成をＮからＣ方向に実行したりすることもできる。Ｎ末端及び側鎖の保護については、無数の保護戦略が可能である。潜在的なＮ末端又はＣ末端保護基としては、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、メチル、Ｂｎ（ベンジル）、又は本明細書に論じるＧＡＰ分子のいずれかを含むことができるが、これらに限定されず、側鎖保護基としては、ｔＢｕ、Ａｃｍ、トリチル、Ｂｏｃ、Ｐｂｆ、Ｐｍｃ、Ｆｍ（フルオレニルメチル）、及び本明細書に論じるＧＡＰ分子のいずれかを含むことができるが、これらに限定されない。
別の非限定的な例示的実施形態では、新規ＳｏｌＰＰＳ法は、図３に見られるように、新規ＧＡＰ分子（ここでは、ＲＡＧ）をＣ末端保護に使用することから始まり、酸に不安定なペプチドのＣ末端保護及びペプチドからのＲＡＧの開裂によるＣ末端アミド形成の両方が可能になり得る。ＲＡＧによるＣ末端保護が達成されると、ペプチド合成はＣからＮ方向へ進み、限定されないが、Ｆｍｏｃ／ｔＢｕ戦略などの無数のＮ末端及び側鎖保護戦略を利用することができる。ＲＡＧを合成するために、ＨＯＢｎＤｐｐは、限定されないが、ＴＦＦＨ（「Ｎ－（（ジメチルアミノ）フルオロメチレン）－Ｎ－メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート」）、ＴＢＴＵ（「１－（（ジメチルアミノ）（ジメチルイミニオ）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－３－オキシドテトラフルオロボレート」）、ＨＢＴＵ（「１－（（ジメチルアミノ）（ジメチルイミニオ）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール３－オキシドヘキサフルオロホスフェート」）、ＥＤＣＩ（「３－（（（エチルイミノ）メチレン）アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパン－１－アミン」）、又はＣＯＭＵ（「（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウムヘキサフルオロホスフェート」）などの多数のカップリング試薬を介して保護されたＲｉｎｋ Ａｍｉｄｅ－ＯＨに結合して、ＧＡＰ分子ＲＡＧを提供することができる。カップリング反応は、使用する特定のカップリング試薬によって、様々な条件で行うことができる。一例として、本反応は大気圧、室温でＴＢＴＵを用いて軽く撹拌しながら実施することができる。一度保護されたＲＡＧ分子が合成されると、脱保護反応（例えば、Ｆｍｏｃ脱保護反応）が起こり、Ｒｉｎｋ Ａｍｉｄｅ上のアミンを解放して、アミノ酸のＣ末端に存在するようなカルボン酸とのカップリング反応に参加することができる。ＲＡＧは、限定されないが、アスパラギン酸やグルタミン酸を含むアミノ酸残基の側鎖に代替的又は追加で付着して（図４参照）、成長配列にこれらのアミノ酸を追加する際に、保護や溶解度の制御を強化することができる。アミノ酸の側鎖からＲＡＧが開裂されると、それらの側鎖のアミド形態（ここでは、それぞれアスパラギン及びグルタミン）が生成される（図４参照）。
別の非限定的な例示的実施形態では、新規ＳｏｌＰＰＳ方法は、新規ＧＡＰ分子（ここでは、（Ｒｉｎｋ Ａｍｉｄｅ）－フェニルアラニン－ＧＡＰ、すなわちＲＰＧ）がＣ末端の保護に使用されることから始めることができる。ＲＰＧは、図５と同様に合成することができる。具体的には、ＨＯＢｎＤｐｐをＦｍｏｃ保護されたフェニルアラニンに結合させて、Ｆｍｏｃ－フェニルアラニン－ＧＡＰ（すなわちＦｍｏｃ－Ｆ－ＧＡＰ）を形成し、Ｆｍｏｃ脱保護後、ＧＡＰ保護されたフェニルアラニンの今や遊離したＮ末端を、保護されたＲｉｎｋ Ａｍｉｄｅ－ＯＨのカルボン酸部分に結合する（保護されたＲｉｎｋ Ａｍｉｄｅ－ＯＨの分子構造は、図３でみることができる）。得られた構造は、Ｒｉｎｋ Ａｍｉｄｅ分子のＮ末端を脱保護し、次に遊離したＮ末端をカップリング反応に参加させて、所定のペプチド配列の一次アミノ酸とペプチド結合を形成させることができる。その後、ＲＰＧが成長ペプチドのＣ末端を保護しながら、ペプチド合成をＣからＮ方向に進めることができる。Ｃ末端保護基としてのＲＰＧは、側鎖保護を提供する開示されたＧＡＰ分子のいずれか、又はＮ末端及び側鎖の保護に利用できる他の保護戦略と共に使用することができる。ＲＰＧは、Ｃ末端保護に加えて、又はＣ末端保護の代わりに、ＲＡＧが使用されるのと同様に、アミノ酸の側鎖を保護するために使用することもできる。
別の非限定的な例では、新規ＳｏｌＰＰＳ法は、ＨＧ又はＨＰＧなどの異なる新規ＧＡＰ分子をＣ末端保護に利用できる。これらのＧＡＰ分子の合成は、図５に見ることができ、これらの分子をペプチドのＣ末端に付着させて、開裂時にＣ末端アミドを形成することなく、酸に不安定なＣ末端保護を可能にすることができる（図６参照）。アミノ酸のＣ末端を保護する代わりに、又はそれに加えて、ＨＧ及び／又はＨＰＧを、アスパラギン酸、システイン、セリン、スレオニン、チロシン、及びグルタミン酸を含むが、これらに限定されないアミノ酸残基の側鎖に付着させて、溶解度の制御を補助することもできる（図６参照）。その後、ペプチド合成は、限定されないが、Ｆｍｏｃ／ｔＢｕ戦略などの無数の保護戦略を利用して、ＣからＮの方向に進むことができる。
別の非限定的な例示的実施形態では、新規ＳｏｌＰＰＳ法は、図７に見られるように、アニリンジフェニルホスフィンオキシド（すなわちＮＨ２ＰｈＤｐｐ）の合成から始めることができる。具体的には、ＮＨ２ＰｈＤｐｐの合成は、４－ブロモニトロベンゼンから始まり、超低温（－１００～－３０℃）及び室圧、エーテル系溶媒中でＮ－ブチリチウム（ｎＢｕＬｉ）を活性化して有機リチウム試薬を形成することができる。この試薬は、クロロジフェニルホスフィンをゆっくり添加すると、その場で反応し、過酸化水素によるホスフィン酸化、Ｈ２及び１０％Ｐｄ／Ｃを用いるニトロ基の還元後、ＮＨ２ＰｈＤｐｐを得ることができる。この分子は、次に、非限定的な例では、Ｒｉｎｋ Ａｍｉｄｅ－ＯＨ（図８、１８参照）に付着させることができ、得られたＧＡＰ分子は、図３と同様にペプチドのＣ末端及び／又は図４と同様にアスパラギン酸若しくはグルタミン酸の側鎖（それぞれ、保護されたアスパラギン又はグルタミンを作成する）に付着させることができる。別の非限定的な例では、別の新規ＧＡＰ分子は、図９に見られるように、ＮＨ２ＰｈＤｐｐとリンカー（ここでは、ＨＭＰＡ）のカルボン酸部分との直接又はアミン系中間体を介した反応を介して合成され得る。次に、得られたＧＡＰ分子は、図６に見られるように、ペプチドのＣ末端及び／又はアスパラギン酸、システイン、セリン、スレオニン及びグルタミン酸の側鎖に付着することができる。その後、ペプチド合成は、限定されないが、Ｆｍｏｃ／ｔＢｕ戦略などの無数の保護戦略を利用して、ＣからＮ方向に進めることができる。
上記の非限定的な例の全てについて、ＨＯＢｎＤｐｐ、ＮＨ２ＰｈＤｐｐ、又は任意の他のＧＡＰ分子は、ジクロロメタン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、及びプロピレンカーボネートを含むが、これらに限定されない多数の異なる溶媒中でアミノ酸残基のＣ末端又は側鎖に付着することができる。本明細書に記載のカップリング反応のいずれについても、ＧＡＰ分子合成のためであれ、又は合成されるペプチドの初期アミノ酸へのＧＡＰ分子の付着のためであれ、ＴＦＦＨ、ＴＢＴＵ、ＨＢＴＵ、ＣＯＭＵ、又はＥＤＣＩを含むが、これらに限定されない無数の異なるカップリング試薬を使用することができる。
非限定的な例示的実施形態として、また、上述した例のいずれか又はそれらの組み合わせで、ＳｏｌＰＰＳは、次に、Ｆｍｏｃ／ｔＢｕ化学を用いるなどして、ＣからＮ方向で達成することができる。一次アミノ酸及び後続のアミノ酸に対するＦｍｏｃ基の脱保護は、ジエチルアミン、ＤＢＵ（ジアザビシクロウンデセン）、ピペリジン、ｔｅｒｔ－ブチルアミン（ｔｅｒｔｙｂｕｔｙｌａｍｉｎｅ）、及び他のアルキルアミンを含む無数の脱保護試薬で実施でき、追加のカップリング反応を実施して、ペプチド鎖を成長させることができる。各カップリング反応の後、異なるクエンチング剤を使用して、過剰な活性化アミノ酸を無効化し、得られる分子に所望の溶解特性を与えることができる。非限定的な例では、デシルアミンを使用して活性化アミノ酸をクエンチし、得られた分子のアルカン溶媒への溶解度を高めることができる。その後、反応溶媒に応じて、液－液抽出技術又は選択的沈殿を実施して、反応混合物を精製することができる。本明細書に開示された新規ＧＡＰ分子は、溶解度の制御を可能にし、選択的沈殿又は抽出によりアミノ酸及びフルベンの不純物（すなわち、ＮＦＭＰ）を効果的に除去する、新規ＳｏｌＰＰＳ法を可能にする。所望のペプチド配列の最後のアミノ酸が結合された後、非限定的な例では、適切なＴＦＡ混合物による全体的な脱保護を行い、Ｃ末端及び適切な側鎖から酸に不安定なＧＡＰ分子を除去することができ、このような脱保護は、ｔＢｕ系の側鎖保護基などの、他の酸に不安定な側鎖保護基も除去できる。この新規ＳｏｌＰＰＳ法は、Ｃ末端の保護基を除去するための水素添加や加水分解のような追加反応を避け、一工程の全体的な脱保護で天然のペプチド配列を得ることができる。さらに、ＲＡＧのようなＧＡＰ分子を使用すれば、ＴＦＡ開裂時にＣ末端アミドを形成することができ、このような修飾のために通常必要とされる合成後の反応を回避することに成功する。また、本明細書で開示するこれらの新規ＧＡＰ分子は、ペプチド合成中も更に安定な状態を維持し、ＤＫＰ形成による偶発的な加水分解や除去はない。
１つの非限定的な実施形態では、これらの新規ＧＡＰ分子を使用して、任意の所与のペプチドのＮ末端、並びにリジンを含むがこれに限定されない特定のアミノ酸残基のアミン系側鎖を保護することができる。非限定的な例では、ＨＰＧ及びジイミダゾールカルボニルをＤＣＭなどの適切な反応溶媒に溶解し、室温及び圧力で１時間以上軽く撹拌する。次いで、室温及び圧力で反応混合物にアミンを加え、ＨＰＧで保護されたカルバメート生成物を得る（図１７参照）。
別の非限定的な実施形態では、新規ＳｏｌＰＰＳ法は、新規ＧＡＰ分子保護基の合成から始めることができ、ＨＯＢｎＤｐｐ、ＮＨ２ＰｈＤｐｐ、又はその誘導体は、任意の所与のリンカー分子のカルボン酸部分と直接反応することができ、その例は、図１８及び以下の一覧で見ることができる。
ＨＭＰＡ：４－（ヒドロキシメチル）フェノキシアセチル
ＨＭＰＢ：４－（ヒドロキシメチル）フェノキシブタノイル
ＨＭＢ：４－（ヒドロキシメチル）ベンゾイル
ＭＭＢ：４－（メルカプトメチル）ベンゾイル
ＭＭＰＡ：４－（メルカプトメチル）フェノキシアセチル
ＡＭＰＡ：４－（アミノメチル）フェノキシアセチル
ＤＭＰＰＡ：４－（３，３－ジメチル－３－ヒドロキシプロピル）フェノキシアセチル
Ｒｉｎｋ Ａｍｉｄｅ：２－（４－（アミノ（２，４－ジメトキシフェニル）メチル）フェノキシ）アセチル
キサンテニル：４－（（９－アミノ－９Ｈ－キサンテン－３－イル）オキシ）ブタノイル
ＴＣＡ：５－（５－アミノ－１０，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン－３－イル）ペンタノイル
２－クロロトリチル：３－（４－（クロロ（２－クロロフェニル）（フェニル）メチル）フェニル）プロパノイル
このような反応の例は、図３、８、９に見ることができる。これらの得られたＧＡＰ分子は、次に所与のアミノ酸に付着して、Ｃ末端保護（図３のように）、側鎖保護（図４のように）、又はＮ末端保護（図１７に見られるものと同様の反応）を促進することができる。別の非限定的な例では、新規ＧＡＰ分子は、ＨＯＢｎＤｐｐ又はその誘導体を所与のアミノ酸と反応させ、次いで図５及び図９に見られるようにカルボン酸部分で所与のリンカー分子と反応させることによって合成され得る。得られたＧＡＰ分子は、（図３のような）Ｃ末端保護、（図４のような）側鎖保護、又はＮ末端保護（図１７と同様）に使用することができる。
薬理学的に興味深い、生物学的に活性なペプチドビバリルジンの合成戦略を、本明細書に開示されたＳｏｌＰＰＳの新規方法の非限定的な好ましい実施形態として示している。図６は、新規ＧＡＰ分子ＨＰＧを不特定多数のアミノ酸のＣ末端に付着させるための概略図を描写し、この概略図に従って、Ｆｍｏｃ－ロイシン－ＯＨのＣ末端保護を行い、図１０に示す化合物を形成する。この特定の実施形態では、ＨＰＧをＣ末端保護基として選択し、Ｃ末端アミドの形成を促進することなく、合成後の酸に不安定なＣ末端の脱保護を可能にする。この最初の工程に続いて、標準的なＦｍｏｃ／ｔＢｕ化学を実行し、Ｆｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ＯＨを結合させて、Ｆｍｏｃ保護ジペプチドを形成する。その後、図６に示されるアミノ酸側鎖保護の概略図に従って、成長するペプチドに組み込む前に、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ－ＯＡｌｌｙｌの側鎖を、ＨＰＧを用いて保護し、図１１に示される化合物を得る。Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ（ＨＰＧ）－ＯＡｌｌｙｌのＣ末端のアリル脱保護は、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４及びトリイソプロピル又はフェニルシランを用いて処理し、得られた分子を活性化してペプチドに結合することで行う。この工程をもう一度繰り返して、次のＨＰＧ保護されたグルタミン酸残基を結合させると、図１２に示すＦｍｏｃ保護されたテトラペプチドが得られる。標準的なＦｍｏｃ／ｔＢｕペプチド合成を行い、プロリンとイソロイシンを付加し、上述した手順を行い、次の２つのグルタミン酸残基を付加し、その後フェニルアラニンを付加する。アスパラギン酸残基は、ＨＰＧを用いて保護し、図６に示す模式図に従ってグルタミン酸と同様に付加し、その後グリシン残基を付加する。
別の好ましい実施形態では、新規ＧＡＰ分子ＲＡＧをＦｍｏｃ－Ａｓｐ－ＯＡｌｌｙｌと反応させて、図１３に示す化合物であるＦｍｏｃ－Ａｓｐ（ＲＡＧ）－ＯＡｌｌｙｌを生じさせる。その化合物のアリル脱保護を行い、その後活性化してペプチド鎖に結合させ、図１４に示すＦｍｏｃで保護されたペプチドを得る。その後、標準的なＦｍｏｃ／ｔＢｕペプチド合成を行い、４つのグリシン、プロリン、アルギニン、別のプロリン、及びＤ－フェニルアラニンを付加して、図１５に示されるように、完全に保護されたビバリルジンペプチドが得られる。
この特定の実施形態では、完全に保護されたビバリルジンのＦｍｏｃ脱保護後、ＴＦＡ混合物（すなわち、９０％ＴＦＡ、５％Ｈ２Ｏ、５％トリイソプロピルシラン（ＴＩＰＳ））を用いる一工程の全体的な脱保護を実施して、全ての側鎖保護基（新規ＧＡＰ分子を含む）、並びにＨＰＧ Ｃ末端の保護基を開裂することができる（図１６参照）。この全体的な脱保護の際、ＲＡＧで保護されたアスパラギン酸はまた、脱保護されたアスパラギンに変換される。ＴＦＡ混合物を用いる全体的な脱保護から得られる分子は、天然のビバリルジンである。
Ｆｍｏｃ脱保護とカップリングの一般的な手順：
プロピレンカーボネート（ＰＣ）中で実行する新規ＳｏｌＰＰＳ法について：プロピレンカーボネート（２００ｍＭ）に予め溶解したＦｍｏｃ－（ＡＡ）ｎ－ＯＢｎＤｐｐ、Ｆｍｏｃ－（ＡＡ）ｎ－ＨＰＧ、Ｆｍｏｃ－（ＡＡ）ｎ－ＲＡＧ、又は任意のＧＡＰ保護基でＣ末端を保護したアミノ酸に、脱保護基剤及びオクタンチオールを添加し、続いてアルカン二層で、１５分間室温で撹拌する。その後、反応混合物を新鮮なアルカン溶媒で２回（×２）洗浄し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液で３回洗浄し、乾燥させる。分離した炭酸プロピレン溶液に、３．０当量（ｅｑ）のＴＢＴＵ又はＴＦＦＨ、３．０当量のＦｍｏｃ－ＡＡ－ＯＨ、及び３．０当量のジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）を添加し、反応を７分間撹拌する。この溶液を、Ｈ－（ＡＡ）ｎ－（ＧＡＰ分子）を含む先に乾燥したＰＣ溶液に添加し、１０～６０分間撹拌しながら結合させる。次に、長鎖（１０～１８個の炭素が直鎖状に結合している、すなわちＣ１０～Ｃ１８）脂肪族チオール、長鎖（Ｃ１０～Ｃ１８）脂肪族アルコール、長鎖（Ｃ１０～Ｃ１８）脂肪族アミン、長鎖（Ｃ１０～Ｃ１８）脂肪族セレノール、脂肪族ポリアミン、又は脂肪族ポリアルコールなどのクエンチング剤を過剰添加する。その後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で３回洗浄し、乾燥させることにより、ＰＣ溶液の伸長ペプチドを得る。この工程を必要に応じて繰り返し、所望の配列と長さを持つペプチドを生成する。ジクロロメタン又は酢酸エチル中で実行する新規ＳｏｌＰＰＳ法について：ＤＣＭ又は酢酸エチル（１００ｍＭ）に予め溶解したＦｍｏｃ－（ＡＡ）ｎ－ＯＢｎＤｐｐ、Ｆｍｏｃ－（ＡＡ）ｎ－ＨＰＧ、Ｆｍｏｃ－（ＡＡ）ｎ－ＲＡＧ、又は任意のＧＡＰ保護基でＣ末端を保護したアミノ酸に、脱保護基剤を添加し、続いて室温で１０分間撹拌する。次に、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で３回、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で３回洗浄し、次いで乾燥させる。分離したＤＣＭ又は酢酸エチル溶液に、２．０当量のＴＢＴＵ又はＴＦＦＨ、２．０当量のＦｍｏｃ－ＡＡ－ＯＨ、及び５．０当量のＤＩＰＥＡを添加し、反応を７分間撹拌する。この溶液を、Ｈ－（ＡＡ）ｎ－（ＧＡＰ分子）を含む先に乾燥したＤＣＭ又は酢酸エチル溶液に添加し、１０～６０分間撹拌しながら結合させる。次に、長鎖（Ｃ１０～Ｃ１８）脂肪族チオール、長鎖（Ｃ１０～Ｃ１８）脂肪族アルコール、長鎖（Ｃ１０～Ｃ１８）脂肪族アミン、長鎖（Ｃ１０～Ｃ１８）脂肪族セレノール、脂肪族ポリアミン、脂肪族ポリアルコールなどのクエンチング剤を過剰添加する。その後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で３回洗浄し、乾燥させることにより、ＤＣＭ又は酢酸エチル溶液中の伸長ペプチドを得る。この工程を必要に応じて繰り返し、所望の配列と長さを持つペプチドを生成する。
ＥＤＣＩカップリングの一般的な手順：
アミノ酸又はペプチドの脱保護されたＮ末端を含む反応混合物を、氷浴で冷却する。続いて、そのような遊離Ｎ末端に結合させるアミノ酸２当量を反応混合物に添加し、続いてＥＤＣＩを２当量添加する。得られた混合物を氷浴から取り出して１時間撹拌し、次いで、長鎖（Ｃ１０～Ｃ１８）脂肪族チオール、長鎖（Ｃ１０～Ｃ１８）脂肪族アルコール、長鎖（Ｃ１０～Ｃ１８）脂肪族アミン、長鎖（Ｃ１０～Ｃ１８）脂肪族セレノール、脂肪族ポリアミン又は脂肪族ポリアルコールなどのクエンチング剤を過剰添加する。その後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で３回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で３回洗浄し、次いで乾燥させる。
別の実施形態では、本開示は、グループ支援精製（ＧＡＰ）成分及びリンカー成分を含む化学組成物を含むことができる。一実施形態では、ＧＡＰ成分は、非極性有機溶媒からの沈殿が可能なＧＡＰ分子など、本明細書に記載のＧＡＰ分子又はアンカーの特性を示す任意の分子であり得る。例えば、ＧＡＰ成分は、石油エーテル、ヘキサン、ヘプタンなどの非極性有機溶媒に溶解しないような、十分な極性を有することができる。別の例では、ＧＡＰ成分は、リン酸－酸素結合（ホスフィンオキシド）、硫黄－酸素結合、窒素－酸素結合、又はＧＡＰ成分を非極性有機溶媒に不溶性化するのに十分な他の極性結合などの、ＧＡＰ成分を非極性有機溶媒に不溶性化するのに十分な極性結合を含むことができる。別の実施形態では、ＧＡＰ成分は、芳香族部分などのπ－πスタッキングに与える部分を含むことができ、例えば、ＧＡＰ成分は、１つ以上のフェニル置換基を含むことができる。別の実施形態では、ＧＡＰ成分は、非極性有機溶媒からそれ自体を排除するのに適した任意の分子であることができる。別の実施形態では、ＧＡＰ成分は、カップリング反応に参加できる求核性部分を含むことができる。例えば、ＧＡＰ成分は、アルコール、アミン、チオール、又は他の求核性部分を含むことができる。別の実施形態では、ＧＡＰ成分は、それが付着している分子にその溶解度特性を与えることができる。別の実施形態では、ＧＡＰ成分は、炭化水素部分を含むことができ、好ましくは、炭化水素部分は、少なくとも６個の炭素原子を含むことができる。別の実施形態では、ＧＡＰ成分は、アルキル部分を含むことができ、好ましくは、アルキル部分は、６～３０個の炭素を含むことができる。
好ましくは、ＧＡＰ成分は、著しい電荷分布を有する極性共有結合を含む。一実施形態では、著しい電荷分布は、結合原子のｐ軌道の大きさが不一致であることから生じ得るものであり、別の実施形態では、著しい電荷分布は、結合原子の１つのｐ軌道の全てが混成され、減少したπオーバーラップを生じ、これが電荷分離を引き起こすことがあることから生じ得る。別の実施形態では、ＧＡＰ成分は、π－πスタッキングを可能にするために１つ以上の芳香族部分を更に含むことができ、これにより沈殿の際に結晶化を促進し、また水溶性を低下させることができる。別の実施形態では、ＧＡＰ成分は、水性溶解度を更に低下させることができる追加のアルキル置換基を更に含むことができる。別の実施形態では、ＧＡＰ成分は、特にペプチド合成に関して当該技術分野で知られているカップリング反応などの求核置換反応に参加できる求核性部分を含むことができる。一実施形態では、ＧＡＰ成分は、遊離アルコール、アミン、又は求核置換反応に参加できる他の求核性部分を含むことができる。別の実施形態では、ＧＡＰ成分は、好ましくは、２５０～１２５０ダルトンの間である。
例えば、図２０Ｃに示すような一実施形態では、ＧＡＰ成分
は、
を含むことができる。
式中、Ａ１は、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＥｔ、ＮＢｎ、ＮＰｈ、－Ｃ（Ｏ）－、及び－（ＣＨ２）ｊ－（式中、「ｊ」は、以下に定義するとおりである）からなる群から選択され；Ａ２は、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＥｔ、ＮＢｎ、ＮＰｈ、－Ｃ（Ｏ）－、及び－（ＣＨ２）ｋ－（式中、「ｋ」は、以下に定義するとおりである）からなる群から選択され；Ａ３は、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＥｔ、ＮＢｎ、及びＮＰｈからなる群から選択され；Ｒ４は、－（ＣＨ２）ｍ－Ｈ（式中、「ｍ」は、以下に定義するとおりである）、－ＣＣｌ３、－ＣＦ３、フェニル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、メトキシフェニル、及びジメトキシフェニルからなる群から選択され；Ｒ５は、－（ＣＨ２）ｐ－Ｍｅ（式中、「ｐ」は、以下に定義するとおりである）、－ＣＣｌ３、－ＣＦ３、フェニル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、メトキシフェニル、及びジメトキシフェニルからなる群から選択され；Ｒ６＝Ｄｐｐ；Ｄｐｏｐ；又はＤａｐであって、式中、
は、以下の
の略称であり、
は、以下の
の略称であり、
は、以下の
の略称であり；Ｒ７は、ＣｙＨ（２ｙ＋１）（式中、「ｙ」は、以下に定義するとおりである）、ＯＣｙＨ（２ｙ＋１）（式中、「ｙ」は、以下に定義するとおりである）、ＮＨＣｙＨ（２ｙ＋１）（式中、「ｙ」は、以下に定義するとおりである）、（２－エチル）ヘキシル、及びイソオクチルからなる群から選択され；ｊ、ｋ、ｍ、ｐ、及びｙは、０～３０の間のいずれかの整数からなる群から選択される別々の数値である。
本明細書で論じた成分は、上記のような波線で示されるように、他の成分又は分子に付着させることができる。
一実施形態では、リンカー成分は、本明細書で論じるリンカー分子のいずれかを含むことができる。例えば、リンカー成分は、図１８に描写され、本明細書で論じるリンカー分子のいずれかの形態を実質的にとることができる。別の実施形態では、リンカー成分は、第１及び第２の化学部分を有する分子を含むことができる。一実施形態では、第１の部分は、ＧＡＰ成分又はスペーサー成分（以下で更に論じる）と結合を形成する可能性があり得る。例えば、第１の部分は、カップリング反応などの求核置換反応に参加することができる求電子剤を含むことができる。別の例では、第１の部分はカルボニルであることができ、別の例では、第１の部分はカルボン酸部分であることができる。別の実施形態では、第２の部分は、アミノ酸と結合を形成する可能性があり得る。例えば、第２の部分は、遊離アルコール、アミン、又は他の求核性部分であることができる。別の例では、第２の部分は、カップリング反応に参加する可能性があり得る。別の例では、第２の部分は、アミノ酸のＣ末端と結合を形成する可能性があり得る。一実施形態では、リンカー成分は、ＧＡＰ成分を別の分子に結合することができる分子であることができ、別の実施形態では、リンカー成分は、ＧＡＰ成分が付着したスペーサー成分を標的分子に結合することができる分子であることができる。別の実施形態では、リンカー成分は、求核部分に隣接する原子に電荷が発生した場合、その電荷が共鳴又は共役を介して安定化され得るように、構成することができる。例えば、本明細書で論ずるＲＡＧ分子に関して、リンカー成分（この例では、Ｒｉｎｋ Ａｍｉｄｅ）は、窒素を標的分子に結合したままにする炭素－窒素結合の開裂時にベンズヒドリル（ｂｅｎｚｙｈｙｄｒｙｌ）炭素上に電荷を生じさせることができる。リンカー成分（したがって、リンカー成分を含むＧＡＰアンカー）は、標的分子からＧＡＰアンカーを除去するための開裂反応がエネルギー的に有利であるように、ベンズヒドリル（ｂｅｎｚｙｄｒｙｌ）炭素上に生じる電荷を安定化することができる共役を含むことができる。別の実施形態では、求核部分に隣接する炭素上に生じる電荷は、炭素原子が三置換（第三級）炭素であるという事実によって安定化され得る。別の実施形態では、リンカー成分は、当該技術分野で知られている加水分解条件下で開裂されやすい結合を介して標的分子に付着させることができる。
好ましくは、リンカー成分は、リンカー成分及びＧＡＰ成分を含む組成物を、リンカー成分の第２の部分を介して別の分子に取り外し可能に結合させることを可能にすることができる。例えば、リンカー成分の第１の部分は、ＧＡＰ成分又はスペーサー成分のいずれかとの結合に参加することができ、このような結合は、当該技術分野で知られている酸及び塩基の脱保護反応（すなわち、本明細書で論ずるような、ＴＦＡを用いる全体的な脱保護、加水分解反応など）などの無数の条件に対して安定であることができる。このようにして、組成物は、劣化に対して耐性があり、多くの条件下でその化学構造を維持することができる。好ましくは、リンカー成分の第２の部分と別の分子との間に形成される結合は、第１の部分の結合が安定である反応に不安定であり得る。このようにして、組成物は、第１の部分と、スペーサー部分又はＧＡＰ成分のいずれかとの間の結合を維持しながら、リンカー成分の第２の部分で別の分子から開裂されることができる。一実施形態では、この機能性（すなわち、第１の部分の結合に対する第２の部分の結合の直交性）は、図１９及び２２Ａに記載されるものなどのリンカー成分の固有の構造によって可能になり得る。例えば、リンカー成分は、当該技術分野で既知のリンカー分子を用いるなど、この機能性を示すように特別に設計することができ、その例は、図１９及び図２２Ａに見出すことができる。別の実施形態では、第１の部分とスペーサー成分又はＧＡＰ成分のいずれかとの間の結合、及び第２の部分と別の分子との間の結合は、同じ条件下で開裂可能であることができる。
例えば、リンカー成分は、図５に見られるようなＨＭＰＡ－ＯＨによって例示され得る。ＨＭＰＡ－ＯＨは、第１及び第２の化学部分を含む。ＨＭＰＡ－ＯＨの第１の部分は、求核攻撃に対して脆弱なカルボン酸である－このように、求核部分（例えば、ＧＡＰ成分の求核剤、又はアミノ酸のＮ末端）は、求核置換を介してＨＭＰＡ－ＯＨの第１の部分との結合を形成することができる。ＨＭＰＡ－ＯＨの第２の部分は、ベンジルアルコールであり、それ自体は、アミノ酸のＣ末端のカルボニル炭素などの求電子剤を攻撃して、同様に求核置換による結合を形成できる求核部分である。さらに、ＨＭＰＡ－ＯＨの構造により、リンカー成分の第２の部分で形成された結合を強酸条件下で開裂することができる。好ましくは、第１の部分で形成された結合（図５に描写されるような、ＨＯＢｎＤｐｐ、又はアミノ酸との結合など）は、このような条件に対して安定なままである。
一実施形態では、２つの他の成分（すなわち、ＧＡＰ成分、別のリンカー成分、スペーサー成分、又はこれらのいずれかの組み合わせ）に付着することができるリンカー成分
は、図２０Ａに見られるように、
を含むことができる。
式中、Ｘは、Ｙ（以下に定義される）、－Ｃ（Ｏ）－、及び－（ＣＨ２）ａ－（式中、「ａ」は、以下に定義されるとおりである）からなる群から選択され；Ｙは、Ｓ、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＥｔ、ＮＢｎ、ＮＰｈ、及びＯからなる群から選択され；Ｒ１は、－（ＣＨ２）ｂ－Ｈ（式中、「ｂ」は、以下に定義するとおりである）、－ＣＣｌ３、－ＣＦ３、フェニル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、メトキシフェニル、及びジメトキシフェニルからなる群から選択され；Ｒ２は、－（ＣＨ２）ｃ－Ｈ（式中、「ｃ」は、以下に定義するとおりである）、－ＣＣｌ３、－ＣＦ３、フェニル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、メトキシフェニル、及びジメトキシフェニルからなる群から選択され；ａ、ｂ、ｃ、及びｎは、０～３０の間のいずれかの整数からなる群から選択される別々の数値である。
一実施形態では、３つの他の成分（すなわち、ＧＡＰ成分、別のリンカー成分、スペーサー成分、又はこれらのいずれかの組み合わせ）に付着することができるリンカー成分
は、図２０Ａに見られるように、
を含むことができる。
式中、Ｘは、Ｙ（以下に定義される）、－Ｃ（Ｏ）－、及び－（ＣＨ２）ａ－（式中、「ａ」は、以下に定義されるとおりである）からなる群から選択され；Ｙは、Ｓ、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＥｔ、ＮＢｎ、ＮＰｈ、及びＯからなる群から選択され；Ｒ１は、－（ＣＨ２）ｂ－Ｈ（式中、「ｂ」は、以下に定義するとおりである）、－ＣＣｌ３、－ＣＦ３、フェニル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、メトキシフェニル、及びジメトキシフェニルからなる群から選択され；Ｒ２は、－（ＣＨ２）ｃ－Ｈ（式中、「ｃ」は、以下に定義するとおりである）、－ＣＣｌ３、－ＣＦ３、フェニル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、メトキシフェニル、及びジメトキシフェニルからなる群から選択され；ａ、ｂ、ｃ、及びｎは、０～３０の間のいずれかの整数からなる群から選択される別々の数値である。
別の実施形態では、本開示は、ＧＡＰ成分と、リンカー成分（リンカー）と、スペーサー成分（スペーサー）と、を含む化学組成物を含むことができる。一実施形態では、スペーサーは、ＧＡＰ成分とリンカー成分との間の接続を促進できる任意の分子であることができる。例えば、スペーサー成分は、ＧＡＰ成分と結合するように使用可能な第１の部分と、リンカー成分と結合するように使用可能な第２の部分と、を含むことができる。一実施形態では、スペーサーは、Ｃ末端及びＮ末端を有するアミノ酸であることができ、Ｃ末端は、ＧＡＰ成分の求核性部分と結合することができ、Ｎ末端は、リンカーの求電子性部分と結合することができる。別の実施形態では、スペーサーは、化学組成物全体に所望の溶解性特性を付与することができる。例えば、スペーサーは、アルキル鎖、アミノ酸、極性有機部分、又は所望の溶解性特性を示す任意の他の化学部分を含むことができる。別の実施形態では、スペーサー成分は、ＧＡＰ成分及びリンカー成分が互いに電子的に分離されるように、一連のｓｐ３混成炭素原子などを介して、リンカー成分とＧＡＰ成分との間に十分な非共役物理的分離を提供することができる。このような分離は、本明細書に開示される各成分によって示される特性を妨害し得るように、いずれかの成分が他方に負の影響を与えることを防止できる。例えば、スペーサー成分は、ＧＡＰ成分の化学的－電子的特性が、リンカー成分に見られる共役、例えば、リンカーの第２の部分によって形成される結合が、既知の条件下で開裂可能であることを可能にする共役、を妨害することを防止できる。別の例では、スペーサーは、ＧＡＰの部分と、互いにカップリング又は他の結合形成反応に参加することができるリンカー成分との間に配置することができ、それによって、それらの間に反応を非効率にし得る立体障害を低減するような距離を提供することが可能である。
一実施形態では、２つの他の成分（すなわち、ＧＡＰ成分、リンカー成分、別のスペーサー成分、又はこれらのいずれかの組み合わせ）に付着することができるリンカー成分
は、図２０Ｂに見られるように、
を含むことができる。
式中、Ｚ１は、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＥｔ、ＮＢｎ、ＮＰｈ、－Ｃ（Ｏ）－、及び－（ＣＨ２）ｄ－（式中、「ｄ」は、以下に定義するとおりである）からなる群から選択され；Ｚ２は、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＥｔ、ＮＢｎ、ＮＰｈ、－Ｃ（Ｏ）－、及び－（ＣＨ２）ｅ－（式中、「ｅ」は、以下に定義するとおりである）からなる群から選択され；Ｒ３は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ベンジル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、２－（メチルメルカプト）エチル、及び以下に示す構造
からなる群から選択される。
式中、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ及びｉは、０～３０の間のいずれかの整数からなる群から選択される別々の数値である。
一実施形態では、本開示は、グループ支援精製（ＧＡＰ）アンカー分子を含むことができる。例えば、ＧＡＰアンカー（アンカー分子）（ＧＡＰ分子）（ＧＡＰ保護基）は、図１９に示す反応の生成物であることができる。別の例では、ＧＡＰアンカーは、本明細書に記載され、それぞれ図３、図５及び図７に示されるように、ＲＡＧ、ＨＰＧ、又はＮＨ２ＰｈＤｐｐであることができる。別の実施形態では、ＧＡＰアンカーは、図２０Ａ～図２０Ｆ、図２１Ａ～図２１Ｂ、及び図２２において定義される分子であることができる。別の例では、ＧＡＰアンカーは、ＧＡＰ成分であることができる。別の実施形態では、ＧＡＰアンカーは、ＧＡＰ成分及びリンカー成分を含む分子であることができ、別の実施形態では、ＧＡＰアンカーは、ＧＡＰ成分、リンカー成分、及びスペーサー成分を含むことができる。例えば、ＧＡＰアンカーは、任意の数のＧＡＰ成分、リンカー成分、又はスペーサー成分を組み込むことができる。好ましくは、ＧＡＰアンカー（Ｈ－Ａｎｃｈｏｒ）は、図２０Ａに示すような形態をとることができる。
Ｈ－Ｇａｐ、Ｈ－Ｌｉｎｋｅｒ－Ｇａｐ、
、Ｈ－Ｌｉｎｋｅｒ－Ｓｐａｃｅｒ－Ｇａｐ又は
という種類の構造は、Ｈ－Ａｎｃｈｏｒ分子として集合的に知られており、式中、Ｈは、元素の水素であり、Ｌｉｎｋｅｒ、Ｓｐａｃｅｒ、及びＧａｐ分子は、以下の定義のとおりである。
好ましくは、図２０Ａ～２０Ｃに例示されるように、ＧＡＰ、リンカー、及びスペーサー成分の異なる組み合わせを使用して、特定の目的を達成することができる。例えば、ＨＰＧ分子は、本明細書で論じるＧＡＰアンカー（Ｈ－Ａｎｃｈｏｒ）の一例であることができる。図５に見られるように、リンカー成分は、例えば、スペーサー成分（例えば、フェニルアラニン）を介してＧＡＰ成分（例えば、ＯＢｎＤｐｐ）に付着して、例示的なＧＡＰアンカーであるＨＰＧを形成することができる、ＨＭＰＡ－ＯＨであり得る。リンカー成分としては、求核置換反応に参加できる親電子性部分（すなわち、カルボニル）と、求核性部分とを有するＨＭＰＡ－ＯＨを含むことができる。ＧＡＰ成分（すなわち、ＨＯＢｎＤｐｐ）の求核剤がカルボニルを攻撃すると、求核置換を介して結合が形成できる。その後、ＨＭＰＡ－ＯＨの求核部分（すなわち、ベンジルアルコール）は、それ自体が求核剤として作用し、アミノ酸のＣ末端などの親電子性部分を攻撃することができる。あるいは、スペーサー（例えば、フェニルアラニン）と結合したＧＡＰ成分が、ＨＭＰＡ－ＯＨと結合して、ＧＡＰアンカーＨＰＧを形成することができる。
例として、図２０Ｄに示されるように、ＧＡＰアンカー（Ｈ－Ａｎｃｈｏｒ）は、
を含むことができる。
本実施例において、Ｈ－Ａｎｃｈｏｒ（ＧＡＰアンカー）は、以下の具体的な成分
を有するＨ－Ｌｉｎｋｅｒ－Ｓｐａｃｅｒ－ＧＡＰ形式を含む。
式中、Ｙ＝Ｏ；Ｒ１＝Ｈ；Ｒ２＝Ｈ；Ｘ＝パラ位のＯ；Ｚ１＝－（ＣＨ２）－であって、ｄ＝１；ｆ＝８；Ｒ３＝Ｈ；ｇ＝０；Ｚ２＝－Ｃ（Ｏ）－；Ａ１＝ＮＨ；Ａ２＝パラ位のＯ；及びＲ６＝Ｄｐｐである。
別の実施形態では、図２０Ｅに示されるように、Ｈ－Ａｎｃｈｏｒは、
を含むことができる。
本実施形態では、ＧＡＰアンカーは、以下のＧＡＰ成分
を有するＨ－Ｇａｐ形式である。
式中、Ａ１＝Ｏ；Ｒ４＝Ｈ；Ｒ５＝－（ＣＨ２）ｐ－Ｍｅであって、ｐ＝０；Ａ２＝パラ位の－（ＣＨ２）ｋ－であって、ｋ＝０；及びＲ６＝Ｄｐｐである。
別の例では、ＧＡＰアンカーは、
を含むことができる。
このＨ－Ａｎｃｈｏｒ分子は、以下の具体的な成分
を有するＨ－Ｌｉｎｋｅｒ－Ｓｐａｃｅｒ－Ｇａｐ形式を含む。
式中、Ｙ＝Ｏ；Ｒ１＝Ｈ；Ｒ２＝Ｈ；Ｘ＝パラ位のＯ；ｎ＝１；Ｚ１＝ＮＨ；ｆ＝０；Ｒ３は、上記に定義したとおりであって、ｈ＝２；ｇ＝０；Ｚ２＝－Ｃ（Ｏ）－；Ａ１＝Ｏ；Ｒ４＝Ｈ；Ｒ５＝－（ＣＨ２）ｐ－Ｍｅであって、ｐ＝０；Ａ２＝パラ位の－（ＣＨ２）ｋ－であって、ｋ＝０；Ｒ６＝Ｄｐｐ；及びＲ３＝
である。
別の実施形態では、本開示は、図２１Ａ、図２１Ｂに見られるように、
などの化学組成物を含むことができる。
式中、Ｙは、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＥｔ、及びＮ－ｉＰｒからなる群から選択され；Ｒ１は、Ｈ、－（ＣＨ２）ａ－Ｈ（式中、「ａ」は、０～３０のいずれかの整数からなる群から選択される）、－ＣＣｌ３、－ＣＦ３、フェニル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、メトキシフェニル、及びジメトキシフェニルからなる群から選択され；Ｒ２は、－（ＣＨ２）ｂ－Ｈ（式中、「ｂ」は、１～３０のいずれかの整数である）、－ＣＣｌ３、－ＣＦ３、フェニル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、メトキシフェニル、及びジメトキシフェニルからなる群から選択され；Ｒ６は、ＣｙＨ（２ｙ＋１）（式中、「ｙ」は、１～３０のいずれかの整数である）、ＹＣｙＨ（２ｙ＋１）（式中、「ｙ」は、１～３０のいずれかの整数であり、Ｙは、上記定義のとおりである）、（２－エチル）ヘキシル、及びイソオクチルからなる群から選択され；Ｌは、水素又は
のいずれかである。
式中、Ｚは、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＥｔ、及びＮ－ｉＰｒからなる群から選択され；Ｘは、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＥｔ、及びＮ－ｉＰｒからなる群から選択され；ｎは、０～３０のいずれかの整数からなる群から選択され；Ｒ３は、Ｈ、－（ＣＨ２）ｃ－Ｈ（式中、「ｃ」は、０～３０のいずれかの整数からなる群から選択される）、－ＣＣｌ３、－ＣＦ３、フェニル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、メトキシフェニル、及びジメトキシフェニルからなる群から選択され；Ｒ４は、Ｈ、－（ＣＨ２）ｄ－Ｈ（式中、「ｄ」は、０～３０のいずれかの整数からなる群から選択される）、－ＣＣｌ３、－ＣＦ３、フェニル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、メトキシフェニル、及びジメトキシフェニルからなる群から選択され；
は、他の成分への付着点であり；Ｒ５は、
であることができる。
式中、
は、Ｌへの付着点であり；ｅは、０～３０のいずれかの整数からなる群から選択され；ｅ、ｆ及びｇは、０～３０のいずれかの整数からなる群から選択される。
別の実施形態では、本開示は、図２２に見られる
などの化学組成物（本明細書に開示されるアンカー分子など）を含むことができる。
一実施形態では、ＧＡＰ、リンカー、及びスペーサー成分は、所定のＧＡＰアンカーに異なる有用な特性を付与できる３つの別個の化学的実体として考えることができる。例えば、ＧＡＰ成分は、極性結合（例えば、ホスフィンオキシド）及び芳香族成分を含むＧＡＰ分子であることができ、これらは、最終的にＧＡＰアンカーに、ＧＡＰアンカー（及び付着した標的分子）が非極性溶媒から選択的に沈殿するのを補助することができるπ－πスタッキングの可能性を有する極性有機特性を与え、別の実施形態では、これは、ＧＡＰアンカーが水性溶媒及び非極性溶媒から自身を排除する際に補助することができる。一実施形態では、同じＧＡＰアンカーにおいて、図１９及び図２２Ａに見られるようなリンカー成分は、例えば、アミノ酸又はペプチドのＣ末端若しくはＮ末端又は側鎖から除去することができる本明細書で論ずるＲＡＧ及びＨＰＧアンカーに関するように、アンカーに所望の基質から選択的に除去する能力を与えることができる。例えば、リンカー成分は、ある場所で不安定でない結合を形成し、さらに別の場所で不安定な結合を形成するように特別に設計することができる。この直交性は、最終的にＧＡＰアンカーに反映され、ＧＡＰ成分及びリンカー成分は一緒になって、このように、グループ支援精製化学に適した極性有機の性質をＧＡＰアンカーに付与し、ＧＡＰアンカーは、さらに、リンカー成分自体に適した条件で切断することができる。別の実施形態では、同じＧＡＰアンカーにおいて、スペーサー成分は、ＧＡＰアンカーに更なる所望の特性を与えることができる。例えば、スペーサーは、高有機性又は非極性であり、ＧＡＰアンカーの非極性溶媒への全体的な溶解度を高めることができ、別の例では、スペーサーは、高極性であり、ＧＡＰアンカーはより極性が高く、したがって非極性の有機溶媒への溶解度が低くなることがある。
本開示の原理に従って、ＧＡＰアンカーは、それによって、特定の特性を有する所定の分子の合成を支援するために特別に配合され得る。例えば、本明細書で更に論ずるように、所望のペプチドは、ＧＡＰアンカーからの支援を受けて合成され得る。アンカーのＧＡＰ成分は、アンカー（及び付着したペプチド）を有機溶媒に可溶化するのに役立つ、本明細書で論ずる性質を有することができ、ＧＡＰ成分はまた、滴下沈殿を介してなどの選択的沈殿においてペプチドを支援するためのπ－πスタッキングに適している場合がある。スペーサー成分は、ＧＡＰ成分と結合することができ、例えばアミノ酸であってよく、異なる前述の成分、及び所望の特性を達成するために必要な追加の部位に対して、複数の付着点を提供することによって、溶解度を更に制御することができる。そして、リンカー成分は、スペーサーに結合して安定な生成物を形成するように使用可能であり、さらに、カップリング反応などの反応に参加できる遊離部分を有することができる。好ましくは、リンカー成分の遊離部分によって形成される結合は、例えば、本明細書で論ずるもののような当該技術分野で既知のＴＦＡ脱保護に対して不安定であり得る。
異なるＧＡＰ成分は、異なる利点を提供することができ、例えば、より多くの極性又は荷電置換基は、極性溶媒での溶解度を高め、非極性溶媒での溶解度を下げることができ；より多くの極性結合は、極性有機溶媒での溶解度を高めることができ；より多くの有機又は脂肪置換基は、有機溶媒での溶解度を高める一方で、水性溶媒での溶解度を下げることができ；より多くのπ結合及び芳香族置換基は、π－πスタッキングによる沈殿に優れ、より大きなＧＡＰ成分は、より大きな標的分子に対する溶解制御効果を示すことができる。同様に、異なるスペーサー成分は、異なる利点を提供することができ、例えば、より小さなスペーサーは、ＧＡＰアンカーの溶解度特性に対する全体的な影響を少なくすることができ、それでもなお、ＧＡＰ成分をリンカー成分に付着させて、安定した化合物を形成するための支援を提供し；より極性の高いスペーサーは、アンカーの極性溶媒への溶解性を高めることができ；より有機的なスペーサー又は脂肪性のスペーサーは、有機溶媒への溶解性を高めることができ；より長いスペーサーは、所定のＧＡＰ成分とリンカー成分の結合点における立体障害の可能性を減らすことができ；より小さなスペーサーは、より大きなスペーサーと比較して、ＧＡＰアンカーの分子量を減少させることにより、標的基質とＧＡＰアンカーのより高い全体的な製品負荷を可能にすることができる。同様に、異なるリンカー成分は、例えば、標的基質からの異なる開裂条件（すなわち、酸触媒、塩基触媒など）、例えば、ペプチドからのＧＡＰアンカーの開裂時のＣ末端修飾（本明細書で論ずるＲＡＧ分子など）、などの異なる利点を提供できる。また、異なるリンカーは、ペプチド合成時に異なる程度の安定性を提供することができ、例えば、リンカーは、早期加水分解又はジケトピペラジン（ＤＫＰ）形成に対する耐性が高いか、又は低いことがある。また、所与のリンカーの部位に応じて、異なるリンカーは、異なる溶媒での溶解性を高めることができ、より有機的なリンカーは、有機溶媒でのアンカーの溶解性を高め、より極性の高いリンカーは、極性又は極性有機溶媒での溶解性を高めることができる。ＧＡＰアンカーは、これらの異なる成分からの利点を取り入れて、所定の化学合成戦略に特化したアンカーを実現できることが当業者には理解されよう。
別の実施形態では、本開示は、ペプチドを合成するための方法を含むことができ、この方法は、第１のアミノ酸をアンカー分子に結合させることであって、アンカー分子がグループ支援精製（ＧＡＰ）成分及びリンカー成分を含み、第１のアミノ酸がアンカー分子のリンカー成分に結合されることと、第２のアミノ酸と第１のアミノ酸との間にペプチド結合を形成することと、アンカー分子を第１のアミノ酸から除去することと、を含むことができる。本方法は、ＧＡＰ成分とリンカー成分との間に配置されたスペーサー成分を含むアンカーを更に含むことができる。一実施形態では、スペーサー成分は、アミノ酸であり得る。別の実施形態では、本開示は、図２１Ａ、図２１Ｂ、及び図２２などの、本明細書に開示されるＧＡＰ分子を使用してペプチドを合成する方法を含むことができる。一実施形態では、ペプチド合成方法は、それぞれの成分の特性に影響させるアンカー分子を使用することによって、標的ペプチドに対する溶解度制御の向上を可能にすることができる。本明細書で論ずるようなアンカー分子は、ペプチドに組み込むために、所与のアミノ酸のＣ末端、Ｎ末端、又は側鎖に付着させることができる。このような方法を利用して、所望のアミノ酸数を含む所望の長さのペプチドを合成できることが、当業者には理解されよう。
別の実施形態では、本開示は、例えば、図２３Ａの方法
のような、ＧＡＰアンカーを合成する方法を含むことができる。
別の実施形態では、Ｈ－Ａｎｃｈｏｒ分子（アンカー分子）を合成する方法は、例えば、図２３Ｂに見られるように、
を含むことができる。
一実施形態では、各成分（すなわち、ＧＡＰ、スペーサー、及びリンカー成分）は、所定の合成戦略における反応物と考えることができる。例えば、図２３Ａにおいて、化合物３は、ＧＡＰ成分、すなわち、グループ支援精製分子と考えることができる。化合物４は、ＧＡＰ成分と結合したときに、化合物６などのリンカー成分との結合を促進することができるスペーサー成分と考えることができる。最終的に得られるＧＡＰアンカーである化合物７は、その後、遊離リンカー部分で還元されて、例えば、ペプチド化学に関して当該技術分野で知られているカップリング反応のような求核置換反応に参加できるベンジルアルコール、を提供することができる。図２３Ｂのような別の例では、ＧＡＰ成分は、ＣｌＰＰｈ２又は化合物２のいずれかの形態をとることができる。スペーサー成分は、オレイルアミンであることができ、ＧＡＰ成分と結合すると、化合物３のようなＧＡＰ－スペーサー分子を形成することができる。次に、これを化合物４のようなリンカー成分と結合させて、最終的に化合物５のようなＧＡＰアンカーを得ることができる。
請求された発明の追加の実施形態は、以下を含む。
１．溶液相ペプチド合成用の保護基であって、当該保護基は、化学式１、化学式２、化学式３、化学式４、化学式５、化学式６、化学式７、及び化学式８からなる群から選択される化学式を有し、
式中、化学式１は
であり、化学式２は
であり、化学式３は
であり、化学式４は
であり、化学式５は
であり、化学式６は
であり、化学式７は
であり、化学式８は
であり、式中、
Ｚは、－Ｈ、メチル基（－Ｍｅ）、及びメトキシ基（－ＯＭｅ）からなる群から選択され；
Ｙは、－Ｏ－、－Ｓ－、及び－ＮＨ－からなる群から選択され；
Ｘは、－Ｏ－、－Ｓ－、及び－ＮＨ－からなる群から選択され；
Ｒは、保護されたアミノ酸の既知の側鎖、及び保護されていないアミノ酸の既知の側鎖からなる群から選択され；
Ｌは、４－（ヒドロキシメチル）フェノキシアセチル（「ＨＭＰＡ」）、４－（ヒドロキシメチル）フェノキシブタノイル（「ＨＭＰＢ」）、４－（ヒドロキシメチル）ベンゾイル（「ＨＭＢ」）、４－（メルカプトメチル）ベンゾイル（「ＭＭＢ」）、４－（メルカプトメチル）フェノキシアセチル（「ＭＭＰＡ」）、４－（アミノメチル）フェノキシアセチル（「ＡＭＰＡ」）、４－（３，３－ジメチル－３－ヒドロキシプロピル）フェノキシアセチル（「ＤＭＰＰＡ」）、 ２－（４－（アミノ（２，４－ジメトキシフェニル）メチル）フェノキシ）アセチル（「Ｒｉｎｋ Ａｍｉｄｅ」）、４－（（９－アミノ－９Ｈ－キサンテン－３－イル）オキシ）ブタノイル（「キサンテニル」）、５－（５－アミノ－１０，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン－３－イル）ペンタノイル（「ＴＣＡ」）、及び３－（４－（クロロ（２－クロロフェニル）（フェニル）メチル）フェニル）プロパノイル（「２－クロロトリチル」）からなる群から選択される、
保護基。
２．保護基が、化学式１、化学式４、化学式５、及び化学式７からなる群から選択され、Ｒが、アミノ酸の側鎖である、節１に記載の保護基。
３．Ｒが、－Ｈ、メチル、－ＣＨ２ＳＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、－ＣＨ２ＣＯＯＨ、ベンジル、４－（１Ｈ－イミダゾリル）メチル、－ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、イソブチル、－ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、－ＣＨ２ＣＯＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２、プロピル基の１位がＲ基と同じ位置に結合し、プロピル基の３位が窒素に結合したプロピル基、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ＝Ｃ（ＮＨ２）２、－ＣＨ２ＯＨ、１－ヒドロキシエチル、イソプロピル、４－ヒドロキシベンジル、及び３－（１Ｈ－インドリル）メチルからなる群から選択される、節１に記載の保護基。
４．溶液相ペプチド合成を行う方法であって、当該方法が、
第１のアミノ酸に第１の保護基を付着させて、第１の保護されたアミノ酸を提供することであって、第１の保護基が、請求項１の保護基であることと、
第１の保護されたアミノ酸又は第１のアミノ酸を他の分子に結合することにより形成されるペプチドに対してカップリング反応を行うことと、
を含む、方法。
５．第１の保護基が、第１のアミノ酸のＣ末端に付着している、節４に記載の方法。
６．第１の保護基が、第１のアミノ酸の側鎖に付着している、節４に記載の方法。
７．第１の保護基が、第１のアミノ酸のＮ末端に付着している、節４に記載の方法。
８．当該方法が、
第２の保護されたアミノ酸を第１の保護されたアミノ酸に結合させること、
を含み、
第２の保護アミノ酸が、第２の保護基及び第２のアミノ酸を含み、第２のアミノ酸が、側鎖を含み、第２の保護基が、第２のアミノ酸の側鎖に結合し、第２の保護基が、化学式１、化学式２、化学式３、化学式４、化学式５、化学式６、化学式７、及び化学式８からなる群から選択される化学式を有する、
節４に記載の方法。
９．第１の保護基を付着させる工程が、第１の保護基を第１のアミノ酸のＣ末端、第１のアミノ酸のＮ末端、又は第１のアミノ酸の側鎖に付着させることを含む、節８に記載の方法。
１０．溶液相ペプチド合成用の保護基を形成する方法であって、当該方法が、
ベンジルジフェニルホスフィンオキシド（ＨＯＢｎＤｐｐ）、アニリンジフェニルホスフィンオキシド（ＮＨ２ＰｈＤｐｐ）、又はそれらの誘導体を、（ｉ）リンカー分子に直接、（ｉｉ）アミノ酸を介してリンカー分子に、又は（ｉｉｉ）アミノ酸誘導体を介してリンカー分子に結合させること、
を含む、方法。
１１．結合工程が、
をＬ－ＯＨに結合させて、保護基を形成することを含み、保護基が、化学式１
によって定義され、式中、
Ｒが、保護されたアミノ酸の既知の側鎖、及び保護されていないアミノ酸の既知の側鎖からなる群から選択され；
Ｌが、ＨＭＰＡ、ＨＭＰＢ、ＨＭＢ、ＭＭＢ、ＭＭＰＡ、ＡＭＰＡ、ＤＭＰＰＡ、Ｒｉｎｋ Ａｍｉｄｅ、キサンテニル、ＴＣＡ、及び２－クロロトリチルからなる群から選択される、
節１０に記載の方法。
１２．結合工程が、
をＬ－ＯＨに結合させて、保護基を形成することを含み、保護基が、化学式２
によって定義され、式中、
Ｌが、ＨＭＰＡ、ＨＭＰＢ、ＨＭＢ、ＭＭＢ、ＭＭＰＡ、ＡＭＰＡ、ＤＭＰＰＡ、Ｒｉｎｋ Ａｍｉｄｅ、キサンテニル、ＴＣＡ、及び２－クロロトリチルからなる群から選択される、
節１０に記載の方法。
１３．結合工程が、
をＬ－ＯＨに結合させて、保護基を形成することを含み、保護基が、化学式３
によって定義され、式中、
Ｌが、ＨＭＰＡ、ＨＭＰＢ、ＨＭＢ、ＭＭＢ、ＭＭＰＡ、ＡＭＰＡ、ＤＭＰＰＡ、Ｒｉｎｋ Ａｍｉｄｅ、キサンテニル、ＴＣＡ、及び２－クロロトリチルからなる群から選択される、
節１０に記載の方法。
１４．結合工程が、
をＬ－ＯＨに結合させて、保護基を形成することを含み、保護基が、化学式４
によって定義され、式中、
Ｒが、保護されたアミノ酸の既知の側鎖、及び保護されていないアミノ酸の既知の側鎖からなる群から選択され；
Ｌが、ＨＭＰＡ、ＨＭＰＢ、ＨＭＢ、ＭＭＢ、ＭＭＰＡ、ＡＭＰＡ、ＤＭＰＰＡ、Ｒｉｎｋ Ａｍｉｄｅ、キサンテニル、ＴＣＡ、及び２－クロロトリチルからなる群から選択される、
節１０に記載の方法。
１５．結合工程が、
をＬ－ＯＨに結合させて、保護基を形成することを含み、保護基が、化学式５
によって定義され、式中、
Ｚが、－Ｈ、－Ｍｅ、及び－ＯＭｅからなる群から選択され；
Ｙが、－Ｏ－、－Ｓ－、及び－ＮＨ－からなる群から選択され；
Ｒが、保護されたアミノ酸の既知の側鎖、及び保護されていないアミノ酸の既知の側鎖からなる群から選択され；
Ｌが、ＨＭＰＡ、ＨＭＰＢ、ＨＭＢ、ＭＭＢ、ＭＭＰＡ、ＡＭＰＡ、ＤＭＰＰＡ、Ｒｉｎｋ Ａｍｉｄｅ、キサンテニル、ＴＣＡ、及び２－クロロトリチルからなる群から選択される、
節１０に記載の方法。
１６．結合工程が、
をＬ－ＯＨに結合させて、保護基を形成することを含み、保護基が、化学式６
によって定義され、式中、
Ｚが、－Ｈ、－Ｍｅ、及び－ＯＭｅからなる群から選択され；
Ｙが、－Ｏ－、－Ｓ－、及び－ＮＨ－からなる群から選択され；
Ｌが、ＨＭＰＡ、ＨＭＰＢ、ＨＭＢ、ＭＭＢ、ＭＭＰＡ、ＡＭＰＡ、ＤＭＰＰＡ、Ｒｉｎｋ Ａｍｉｄｅ、キサンテニル、ＴＣＡ、及び２－クロロトリチルからなる群から選択される、
節１０に記載の方法。
１７．結合工程が、
をＬ－ＯＨに結合させて、保護基を形成することを含み、保護基が、化学式７
によって定義され、式中、
Ｚが、－Ｈ、－Ｍｅ、及び－ＯＭｅからなる群から選択され；
Ｙが、－Ｏ－、－Ｓ－、及び－ＮＨ－からなる群から選択され；
Ｘが、－Ｏ－、－Ｓ－、及び－ＮＨ－からなる群から選択され；
Ｒが、保護されたアミノ酸の既知の側鎖、及び保護されていないアミノ酸の既知の側鎖からなる群から選択され；
Ｌが、ＨＭＰＡ、ＨＭＰＢ、ＨＭＢ、ＭＭＢ、ＭＭＰＡ、ＡＭＰＡ、ＤＭＰＰＡ、Ｒｉｎｋ Ａｍｉｄｅ、キサンテニル、ＴＣＡ、及び２－クロロトリチルからなる群から選択される、
節１０に記載の方法。
１８．結合工程が、
をＬ－ＯＨに結合させて、保護基を形成することを含み、保護基が、化学式８
によって定義され、式中、
Ｚが、－Ｈ、－Ｍｅ、及び－ＯＭｅからなる群から選択され；
Ｙが、－Ｏ－、－Ｓ－、及び－ＮＨ－からなる群から選択され；
Ｘが、－Ｏ－、－Ｓ－、及び－ＮＨ－からなる群から選択され；
Ｒが、保護されたアミノ酸の既知の側鎖、及び保護されていないアミノ酸の既知の側鎖からなる群から選択され；
Ｌが、ＨＭＰＡ、ＨＭＰＢ、ＨＭＢ、ＭＭＢ、ＭＭＰＡ、ＡＭＰＡ、ＤＭＰＰＡ、Ｒｉｎｋ Ａｍｉｄｅ、キサンテニル、ＴＣＡ、及び２－クロロトリチルからなる群から選択される、
節１０に記載の方法。

Claims (32)

  1. ＧＡＰ成分と、スペーサー成分と、リンカー成分と、を含む化学組成物であって、前記スペーサー成分が、前記ＧＡＰ成分と前記リンカー成分との間に配置されている、化学組成物。
  2. 前記ＧＡＰ成分が、ホスフィンオキシド部分と、少なくとも１つの芳香族部分と、を含む、請求項１に記載の組成物。
  3. 前記ＧＡＰ成分が、
    式Ａ
    、式Ｂ
    、式Ｃ
    、式Ｄ
    、式Ｅ
    、及び式Ｆ
    からなる群から選択され、式中、
    Ａ１が、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＥｔ、ＮＢｎ、ＮＰｈ、－Ｃ（Ｏ）－、及び－（ＣＨ２）ｊ－（式中、「ｊ」は、以下に定義されるとおりである）からなる群から選択され；
    Ａ２が、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＥｔ、ＮＢｎ、ＮＰｈ、－Ｃ（Ｏ）－、及び－（ＣＨ２）ｋ－（式中、「ｋ」は、以下に定義されるとおりである）からなる群から選択され；
    Ａ３が、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＥｔ、ＮＢｎ、及びＮＰｈからなる群から選択され；
    Ｒ４が、－（ＣＨ２）ｍ－Ｈ（式中、「ｍ」は、以下に定義するとおりである）、－ＣＣｌ３、－ＣＦ３、フェニル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、メトキシフェニル、及びジメトキシフェニルからなる群から選択され；
    Ｒ５が、－（ＣＨ２）ｐ－Ｍｅ（式中、「ｐ」は、以下に定義するとおりである）、－ＣＣｌ３、－ＣＦ３、フェニル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、メトキシフェニル、及びジメトキシフェニルからなる群から選択され；
    Ｒ６が、Ｄｐｐ、Ｄｐｏｐ、及びＤａｐからなる群から選択され、式中、
    が、以下の
    の略称であり、
    が、以下の
    の略称であり、
    が、以下の
    の略称であり；
    Ｒ７が、ＣｙＨ（２ｙ＋１）（式中、「ｙ」は、以下に定義するとおりである）、ＯＣｙＨ（２ｙ＋１）（式中、「ｙ」は、以下に定義するとおりである）、ＮＨＣｙＨ（２ｙ＋１）（式中、「ｙ」は、以下に定義するとおりである）、（２－エチル）ヘキシル、及びイソオクチルからなる群から選択され；
    ｊ、ｋ、ｍ、ｐ、及びｙは、０～３０の間のいずれかの整数からなる群から選択される別々の数値である、
    請求項１に記載の組成物。
  4. 前記リンカー成分が、
    式Ｉ
    、式ＩＩ
    、式ＩＩＩ
    、及び式ＩＶ、
    からなる群から選択され、式中、
    Ｘが、Ｙ（以下に定義される）、－Ｃ（Ｏ）－、及び－（ＣＨ２）ａ－（式中、「ａ」は、以下に定義されるとおりである）からなる群から選択され；
    Ｙが、Ｓ、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＥｔ、ＮＢｎ、ＮＰｈ、及びＯからなる群から選択され；
    Ｒ１が、－（ＣＨ２）ｂ－Ｈ（式中、「ｂ」は、以下に定義するとおりである）、－ＣＣｌ３、－ＣＦ３、フェニル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、メトキシフェニル、及びジメトキシフェニルからなる群から選択され；
    Ｒ２が、－（ＣＨ２）ｃ－Ｈ（式中、「ｃ」は、以下に定義するとおりである）、－ＣＣｌ３、－ＣＦ３、フェニル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、メトキシフェニル、及びジメトキシフェニルからなる群から選択され；
    ａ、ｂ、ｃ、及びｎが、０～３０の間のいずれかの整数からなる群から選択される別々の数値である、
    請求項１に記載の組成物。
  5. 前記リンカー成分が、
    式Ｖ
    、式ＶＩ
    、及び式ＶＩＩ
    からなる群から選択され、式中、
    Ｘが、Ｙ（以下に定義される）、－Ｃ（Ｏ）－、及び－（ＣＨ２）ａ－（式中、「ａ」は、以下に定義されるとおりである）からなる群から選択され；
    Ｙが、Ｓ、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＥｔ、ＮＢｎ、ＮＰｈ、及びＯからなる群から選択され；
    Ｒ１が、－（ＣＨ２）ｂ－Ｈ（式中、「ｂ」は、以下に定義するとおりである）、－ＣＣｌ３、－ＣＦ３、フェニル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、メトキシフェニル、及びジメトキシフェニルからなる群から選択され；
    Ｒ２が、－（ＣＨ２）ｃ－Ｈ（式中、「ｃ」は、以下に定義するとおりである）、－ＣＣｌ３、－ＣＦ３、フェニル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、メトキシフェニル、及びジメトキシフェニルからなる群から選択され；
    ａ、ｂ、ｃ、及びｎが、０～３０の間のいずれかの整数からなる群から選択される別々の数値である、
    請求項１に記載の組成物。
  6. 前記リンカー成分が、４－（ヒドロキシメチル）フェノキシアセチル（「ＨＭＰＡ」）、４－（ヒドロキシメチル）フェノキシブタノイル（「ＨＭＰＢ」）、４－（ヒドロキシメチル）ベンゾイル（「ＨＭＢ」）、４－（メルカプトメチル）ベンゾイル（「ＭＭＢ」）、４－（メルカプトメチル）フェノキシアセチル（「ＭＭＰＡ」）、４－（アミノメチル）フェノキシアセチル（「ＡＭＰＡ」）、４－（３，３－ジメチル－３－ヒドロキシプロピル）フェノキシアセチル（「ＤＭＰＰＡ」）、２－（４－（アミノ（２，４－ジメトキシフェニル）メチル）フェノキシ）アセチル（「Ｒｉｎｋ Ａｍｉｄｅ」）、４－（（９－アミノ－９Ｈ－キサンテン－３－イル）オキシ）ブタノイル（「キサンテニル」）、５－（５－アミノ－１０，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン－３－イル）ペンタノイル（「ＴＣＡ」）、及び３－（４－（クロロ（２－クロロフェニル）（フェニル）メチル）フェニル）プロパノイル（「２－クロロトリチル」）からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
  7. 前記スペーサー成分が、
    式Ｘ
    、及び式Ｙ
    からなる群から選択され、式中、
    Ｚ１が、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＥｔ、ＮＢｎ、ＮＰｈ、－Ｃ（Ｏ）－、及び－（ＣＨ２）ｄ－（式中、「ｄ」は、以下に定義されるとおりである）からなる群から選択され；
    Ｚ２が、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＥｔ、ＮＢｎ、ＮＰｈ、－Ｃ（Ｏ）－、及び－（ＣＨ２）ｅ－（式中、「ｅ」は、以下に定義されるとおりである）からなる群から選択され；
    ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、及びｚが、０～３０の間のいずれかの整数からなる群から選択される別々の数値であり；
    Ｒ３が、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ベンジル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、２－（メチルメルカプト）エチル、及び以下に示す構造、
    式１
    、式２
    、式３
    、式４
    、式５
    、式６
    、式７
    、式８
    、式９
    、式１０
    、式１１
    、式１２
    、式１３
    、式１４
    、式１５
    、式１６
    、式１７
    、及び式１８
    からなる群から選択される、
    請求項１に記載の組成物。
  8. 前記ＧＡＰ成分が、
    であり、前記リンカー成分が、
    であり、前記スペーサー成分が、
    であり、式中、
    Ａ１が、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＥｔ、ＮＢｎ、ＮＰｈ、－Ｃ（Ｏ）－、及び－（ＣＨ２）ｊ－（式中、「ｊ」は、以下に定義されるとおりである）からなる群から選択され；
    Ａ２が、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＥｔ、ＮＢｎ、ＮＰｈ、－Ｃ（Ｏ）－、及び－（ＣＨ２）ｋ－（式中、「ｋ」は、以下に定義されるとおりである）からなる群から選択され；
    Ａ３が、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＥｔ、ＮＢｎ、及びＮＰｈからなる群から選択され；
    Ｒ４が、－（ＣＨ２）ｍ－Ｈ（式中、「ｍ」は、以下に定義するとおりである）、－ＣＣｌ３、－ＣＦ３、フェニル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、メトキシフェニル、及びジメトキシフェニルからなる群から選択され；
    Ｒ５が、－（ＣＨ２）ｐ－Ｍｅ（式中、「ｐ」は、以下に定義するとおりである）、－ＣＣｌ３、－ＣＦ３、フェニル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、メトキシフェニル、及びジメトキシフェニルからなる群から選択され；
    Ｒ６が、Ｄｐｐ、Ｄｐｏｐ、及びＤａｐからなる群から選択され、式中、
    が、以下の
    の略称であり、
    が、以下の
    の略称であり、
    が、以下の
    の略称であり；
    Ｒ７が、ＣｙＨ（２ｙ＋１）（式中、「ｙ」は、以下に定義するとおりである）、ＯＣｙＨ（２ｙ＋１）（式中、「ｙ」は、以下に定義するとおりである）、ＮＨＣｙＨ（２ｙ＋１）（式中、「ｙ」は、以下に定義するとおりである）、（２－エチル）ヘキシル、及びイソオクチルからなる群から選択され；
    ｊ、ｋ、ｍ、ｐ、及びｙは、０～３０の間のいずれかの整数からなる群から選択される別々の数値であり；
    Ｘが、Ｙ（以下に定義される）、－Ｃ（Ｏ）－、及び－（ＣＨ２）ａ－（式中、「ａ」は、以下に定義されるとおりである）からなる群から選択され；
    Ｙが、Ｓ、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＥｔ、ＮＢｎ、ＮＰｈ、及びＯからなる群から選択され；
    Ｒ１が、－（ＣＨ２）ｂ－Ｈ（式中、「ｂ」は、以下に定義するとおりである）、－ＣＣｌ３、－ＣＦ３、フェニル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、メトキシフェニル、及びジメトキシフェニルからなる群から選択され；
    Ｒ２が、－（ＣＨ２）ｃ－Ｈ（式中、「ｃ」は、以下に定義するとおりである）、－ＣＣｌ３、－ＣＦ３、フェニル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、メトキシフェニル、及びジメトキシフェニルからなる群から選択され；
    ａ、ｂ、ｃ、及びｎが、０～３０の間のいずれかの整数からなる群から選択される別々の数値であり；
    Ｚ１が、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＥｔ、ＮＢｎ、ＮＰｈ、－Ｃ（Ｏ）－、及び－（ＣＨ２）ｄ－（式中、「ｄ」は、以下に定義されるとおりである）からなる群から選択され；
    Ｚ２が、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＥｔ、ＮＢｎ、ＮＰｈ、－Ｃ（Ｏ）－、及び－（ＣＨ２）ｅ－（式中、「ｅ」は、以下に定義されるとおりである）からなる群から選択され；
    ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、及びｚが、０～３０の間のいずれかの整数からなる群から選択される別々の数値であり；
    Ｒ３が、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ベンジル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、２－（メチルメルカプト）エチル、及び以下に示す構造、
    式１
    、式２
    、式３
    、式４
    、式５
    、式６
    、式７
    、式８
    、式９
    、式１０
    、式１１
    、式１２
    、式１３
    、式１４
    、式１５
    、式１６
    、式１７
    、及び式１８
    からなる群から選択される、
    請求項１に記載の組成物。
  9. を含む、請求項８に記載の組成物。
  10. 前記ＧＡＰ成分が、
    であり、前記リンカー成分が、
    であり、前記スペーサー成分が、
    であり、式中、
    Ａ１が、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＥｔ、ＮＢｎ、ＮＰｈ、－Ｃ（Ｏ）－、及び－（ＣＨ２）ｊ－（式中、「ｊ」は、以下に定義されるとおりである）からなる群から選択され；
    Ａ２が、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＥｔ、ＮＢｎ、ＮＰｈ、－Ｃ（Ｏ）－、及び－（ＣＨ２）ｋ－（式中、「ｋ」は、以下に定義されるとおりである）からなる群から選択され；
    Ａ３が、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＥｔ、ＮＢｎ、及びＮＰｈからなる群から選択され；
    Ｒ４が、－（ＣＨ２）ｍ－Ｈ（式中、「ｍ」は、以下に定義するとおりである）、－ＣＣｌ３、－ＣＦ３、フェニル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、メトキシフェニル、及びジメトキシフェニルからなる群から選択され；
    Ｒ５が、－（ＣＨ２）ｐ－Ｍｅ（式中、「ｐ」は、以下に定義するとおりである）、－ＣＣｌ３、－ＣＦ３、フェニル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、メトキシフェニル、及びジメトキシフェニルからなる群から選択され；
    Ｒ６が、Ｄｐｐ、Ｄｐｏｐ、及びＤａｐからなる群から選択され、式中、
    が、以下の
    の略称であり、
    が、以下の
    の略称であり、
    が、以下の
    の略称であり；
    Ｒ７が、ＣｙＨ（２ｙ＋１）（式中、「ｙ」は、以下に定義するとおりである）、ＯＣｙＨ（２ｙ＋１）（式中、「ｙ」は、以下に定義するとおりである）、ＮＨＣｙＨ（２ｙ＋１）（式中、「ｙ」は、以下に定義するとおりである）、（２－エチル）ヘキシル、及びイソオクチルからなる群から選択され；
    ｊ、ｋ、ｍ、ｐ、及びｙは、０～３０の間のいずれかの整数からなる群から選択される別々の数値であり；
    Ｘが、Ｙ（以下に定義される）、－Ｃ（Ｏ）－、及び－（ＣＨ２）ａ－（式中、「ａ」は、以下に定義されるとおりである）からなる群から選択され；
    Ｙが、Ｓ、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＥｔ、ＮＢｎ、ＮＰｈ、及びＯからなる群から選択され；
    Ｒ１が、－（ＣＨ２）ｂ－Ｈ（式中、「ｂ」は、以下に定義するとおりである）、－ＣＣｌ３、－ＣＦ３、フェニル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、メトキシフェニル、及びジメトキシフェニルからなる群から選択され；
    Ｒ２が、－（ＣＨ２）ｃ－Ｈ（式中、「ｃ」は、以下に定義するとおりである）、－ＣＣｌ３、－ＣＦ３、フェニル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、メトキシフェニル、及びジメトキシフェニルからなる群から選択され；
    ａ、ｂ、ｃ、及びｎが、０～３０の間のいずれかの整数からなる群から選択される別々の数値であり；
    Ｚ１が、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＥｔ、ＮＢｎ、ＮＰｈ、－Ｃ（Ｏ）－、及び－（ＣＨ２）ｄ－（式中、「ｄ」は、以下に定義されるとおりである）からなる群から選択され；
    Ｚ２が、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＥｔ、ＮＢｎ、ＮＰｈ、－Ｃ（Ｏ）－、及び－（ＣＨ２）ｅ－（式中、「ｅ」は、以下に定義されるとおりである）からなる群から選択され；
    ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、及びｚが、０～３０の間のいずれかの整数からなる群から選択される別々の数値であり；
    Ｒ３が、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ベンジル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、２－（メチルメルカプト）エチル、及び以下に示す構造、
    化合物１
    、化合物２
    、化合物３
    、化合物４
    、化合物５
    、化合物６
    、化合物７
    、化合物８
    、化合物９
    、化合物１０
    、化合物１１
    、化合物１２
    、化合物１３
    、化合物１４
    、化合物１５
    、化合物１６
    、化合物１７
    、及び化合物１８
    からなる群から選択される、
    請求項１に記載の組成物。
  11. を含む、請求項１０に記載の組成物。
  12. 式Ａ
    、式Ｂ
    、式Ｃ
    、式Ｄ
    、式Ｅ
    、式Ｆ
    、式Ｇ
    、式Ｈ
    、式Ｉ
    、及び式Ｊ
    からなる群から選択されるＧＡＰアンカーを含む、化学組成物であって、式中、
    Ｙが、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＥｔ、及びＮ－ｉＰｒからなる群から選択され；
    Ｒ１が、Ｈ、－（ＣＨ２）ａ－Ｈ（式中、「ａ」は、０～３０のいずれかの整数からなる群から選択される）、－ＣＣｌ３、－ＣＦ３、フェニル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、メトキシフェニル、及びジメトキシフェニルからなる群から選択され；
    Ｒ２が、－（ＣＨ２）ｂ－Ｈ（式中、「ｂ」は、１～３０のいずれかの整数である）、－ＣＣｌ３、－ＣＦ３、フェニル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、メトキシフェニル、及びジメトキシフェニルからなる群から選択され；
    Ｒ６が、ＣｙＨ（２ｙ＋１）（式中、「ｙ」は、１～３０のいずれかの整数である）、ＹＣｙＨ（２ｙ＋１）（式中、「ｙ」は、１～３０のいずれかの整数であり、Ｙは、上記定義のとおりである）、（２－エチル）ヘキシル、及びイソオクチルからなる群から選択され；
    Ｌが、変数である、
    化学組成物。
  13. 式Ａ、式Ｂ、式Ｃ、式Ｄ、及び式Ｅについて、Ｌが、Ｈ、
    式１
    、式２
    、式３
    、式４
    、式５
    、式６
    、式７
    、式８
    、及び式９
    からなる群から選択され、
    式Ｆ、式Ｇ、式Ｈ、式Ｉ、及び式Ｊについて、Ｌが、式１、式２、式３、式４、式５、式６、式７、式８、及び式９からなる群から選択され、式中、
    Ｚが、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＥｔ、及びＮ－ｉＰｒからなる群から選択され；
    Ｘが、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＥｔ、及びＮ－ｉＰｒからなる群から選択され；
    ｎが、０～３０のいずれかの整数からなる群から選択され；
    Ｒ３が、Ｈ、－（ＣＨ２）ｃ－Ｈ（式中、「ｃ」は、０～３０のいずれかの整数からなる群から選択される）、－ＣＣｌ３、－ＣＦ３、フェニル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、メトキシフェニル、及びジメトキシフェニルからなる群から選択され；
    Ｒ４が、Ｈ、－（ＣＨ２）ｄ－Ｈ（式中、「ｄ」は、０～３０のいずれかの整数からなる群から選択される）、－ＣＣｌ３、－ＣＦ３、フェニル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、メトキシフェニル、及びジメトキシフェニルからなる群から選択され；
    Ｒ５が、変数であり；
    が、式Ａ、式Ｂ、式Ｃ、式Ｄ、式Ｅ、式Ｆ、式Ｇ、式Ｈ、又は式Ｉのいずれかに対する付着点である、
    請求項１２に記載の組成物。
  14. Ｒ５が、
    式ｉ
    、式ｉｉ
    、式ｉｉｉ
    、式ｉｖ
    、式ｖ
    、式ｖｉ
    、式ｖｉｉ
    、式ｖｉｉｉ
    、式ｉｘ
    、式ｘ
    、式ｘｉ
    、式ｘｉｉ
    、式ｘｉｉｉ
    、式ｘｉｖ
    、式ｘｖ
    、及び式ｘｖｉ
    からなる群から選択され、式中、
    が、式１、式２、式３、式４、式５、式６、式７、式８、又は式９のいずれかに対する付着点であり；
    ｅが、０～３０のいずれかの整数からなる群から選択され；
    ｆが、０～３０のいずれかの整数からなる群から選択され；
    ｇが、０～３０のいずれかの整数からなる群から選択される、
    請求項１３に記載の組成物。
  15. Ｌが、４－（ヒドロキシメチル）フェノキシアセチル（「ＨＭＰＡ」）、４－（ヒドロキシメチル）フェノキシブタノイル（「ＨＭＰＢ」）、４－（ヒドロキシメチル）ベンゾイル（「ＨＭＢ」）、４－（メルカプトメチル）ベンゾイル（「ＭＭＢ」）、４－（メルカプトメチル）フェノキシアセチル（「ＭＭＰＡ」）、４－（アミノメチル）フェノキシアセチル（「ＡＭＰＡ」）、４－（３，３－ジメチル－３－ヒドロキシプロピル）フェノキシアセチル（「ＤＭＰＰＡ」）、２－（４－（アミノ（２，４－ジメトキシフェニル）メチル）フェノキシ）アセチル（「Ｒｉｎｋ Ａｍｉｄｅ」）、４－（（９－アミノ－９Ｈ－キサンテン－３－イル）オキシ）ブタノイル（「キサンテニル」）、５－（５－アミノ－１０，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン－３－イル）ペンタノイル（「ＴＣＡ」）、及び３－（４－（クロロ（２－クロロフェニル）（フェニル）メチル）フェニル）プロパノイル（「２－クロロトリチル」）からなる群から選択される、請求項１２に記載の組成物。
  16. 化合物１（式中、ｎ＝２又は９である）
    、化合物２
    、化合物３
    、化合物４（式中、Ｒ＝Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、又はｉＰｒである）
    、化合物５（式中、ｎ＝０又は２である）
    、化合物６（式中、ｎ＝０又は２であり、Ｙ＝Ｏ、ＮＭｅ、ＮＥｔ、又はＮ－ｉＰｒである）
    、化合物７（式中、ｎ＝０又は２である）
    、化合物８（式中、ｎ＝０又は２であり、Ｙ＝Ｏ、ＮＭｅ、ＮＥｔ、又はＮ－ｉＰｒである）
    、化合物９
    、化合物１０（式中、ｎ＝０又は２である）
    、及び化合物１１（式中、ｎ＝０又は２である）
    からなる群から選択される、請求項１２に記載の組成物。
  17. ペプチドを合成するための方法であって、前記方法が、
    第１のアミノ酸をアンカー分子に結合させる工程であって、前記アンカー分子が、ＧＡＰ成分及びリンカー成分を含み、前記第１のアミノ酸が、前記アンカー分子の前記リンカー成分に付着される、工程と、
    第２のアミノ酸と前記第１のアミノ酸との間にペプチド結合を形成する工程と、
    前記アンカー分子を前記第１のアミノ酸から除去する工程と、
    を含む、方法。
  18. 前記アンカー分子が、前記ＧＡＰ成分と前記リンカー成分との間に配置されたスペーサー成分を更に含む、請求項１７に記載の方法。
  19. 前記スペーサー成分が、第３のアミノ酸である、請求項１７に記載の方法。
  20. 前記ＧＡＰ成分が、ホスフィンオキシド部分と、芳香族部分と、を含む、請求項１７に記載の方法。
  21. 前記ＧＡＰ成分が、
    式Ａ
    、式Ｂ
    、式Ｃ
    、式Ｄ
    、式Ｅ
    、及び式Ｆ
    からなる群から選択され、式中、
    Ａ１が、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＥｔ、ＮＢｎ、ＮＰｈ、－Ｃ（Ｏ）－、及び－（ＣＨ２）ｊ－（式中、「ｊ」は、以下に定義されるとおりである）からなる群から選択され；
    Ａ２が、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＥｔ、ＮＢｎ、ＮＰｈ、－Ｃ（Ｏ）－、及び－（ＣＨ２）ｋ－（式中、「ｋ」は、以下に定義されるとおりである）からなる群から選択され；
    Ａ３が、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＥｔ、ＮＢｎ、及びＮＰｈからなる群から選択され；
    Ｒ４が、－（ＣＨ２）ｍ－Ｈ（式中、「ｍ」は、以下に定義するとおりである）、－ＣＣｌ３、－ＣＦ３、フェニル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、メトキシフェニル、及びジメトキシフェニルからなる群から選択され；
    Ｒ５が、－（ＣＨ２）ｐ－Ｍｅ（式中、「ｐ」は、以下に定義するとおりである）、－ＣＣｌ３、－ＣＦ３、フェニル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、メトキシフェニル、及びジメトキシフェニルからなる群から選択され；
    Ｒ６が、Ｄｐｐ、Ｄｐｏｐ、及びＤａｐからなる群から選択され、式中、
    が、以下の
    の略称であり、
    が、以下の
    の略称であり、
    が、以下の
    の略称であり；
    Ｒ７が、ＣｙＨ（２ｙ＋１）（式中、「ｙ」は、以下に定義するとおりである）、ＯＣｙＨ（２ｙ＋１）（式中、「ｙ」は、以下に定義するとおりである）、ＮＨＣｙＨ（２ｙ＋１）（式中、「ｙ」は、以下に定義するとおりである）、（２－エチル）ヘキシル、及びイソオクチルからなる群から選択され；
    ｊ、ｋ、ｍ、ｐ、及びｙは、０～３０の間のいずれかの整数からなる群から選択される別々の数値である、
    請求項１７に記載の方法。
  22. 前記リンカー成分が、
    式Ｉ
    、式ＩＩ
    、式ＩＩＩ
    、及び式ＩＶ
    からなる群から選択され、式中、
    Ｘが、Ｙ（以下に定義される）、－Ｃ（Ｏ）－、及び－（ＣＨ２）ａ－（式中、「ａ」は、以下に定義されるとおりである）からなる群から選択され；
    Ｙが、Ｓ、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＥｔ、ＮＢｎ、ＮＰｈ、及びＯからなる群から選択され；
    Ｒ１が、－（ＣＨ２）ｂ－Ｈ（式中、「ｂ」は、以下に定義するとおりである）、－ＣＣｌ３、－ＣＦ３、フェニル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、メトキシフェニル、及びジメトキシフェニルからなる群から選択され；
    Ｒ２が、－（ＣＨ２）ｃ－Ｈ（式中、「ｃ」は、以下に定義するとおりである）、－ＣＣｌ３、－ＣＦ３、フェニル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、メトキシフェニル、及びジメトキシフェニルからなる群から選択され；
    ａ、ｂ、ｃ、及びｎが、０～３０の間のいずれかの整数からなる群から選択される別々の数値である、
    請求項１７に記載の方法。
  23. 前記リンカー成分が、
    式Ｖ
    、式ＶＩ
    、及び式ＶＩＩ
    からなる群から選択され、式中、
    Ｘが、Ｙ（以下に定義される）、－Ｃ（Ｏ）－、及び－（ＣＨ２）ａ－（式中、「ａ」は、以下に定義されるとおりである）からなる群から選択され；
    Ｙが、Ｓ、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＥｔ、ＮＢｎ、ＮＰｈ、及びＯからなる群から選択され；
    Ｒ１が、－（ＣＨ２）ｂ－Ｈ（式中、「ｂ」は、以下に定義するとおりである）、－ＣＣｌ３、－ＣＦ３、フェニル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、メトキシフェニル、及びジメトキシフェニルからなる群から選択され；
    Ｒ２が、－（ＣＨ２）ｃ－Ｈ（式中、「ｃ」は、以下に定義するとおりである）、－ＣＣｌ３、－ＣＦ３、フェニル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、メトキシフェニル、及びジメトキシフェニルからなる群から選択され；
    ａ、ｂ、ｃ、及びｎが、０～３０の間のいずれかの整数からなる群から選択される別々の数値である、
    請求項１７に記載の方法。
  24. 前記リンカー成分が、４－（ヒドロキシメチル）フェノキシアセチル（「ＨＭＰＡ」）、４－（ヒドロキシメチル）フェノキシブタノイル（「ＨＭＰＢ」）、４－（ヒドロキシメチル）ベンゾイル（「ＨＭＢ」）、４－（メルカプトメチル）ベンゾイル（「ＭＭＢ」）、４－（メルカプトメチル）フェノキシアセチル（「ＭＭＰＡ」）、４－（アミノメチル）フェノキシアセチル（「ＡＭＰＡ」）、４－（３，３－ジメチル－３－ヒドロキシプロピル）フェノキシアセチル（「ＤＭＰＰＡ」）、２－（４－（アミノ（２，４－ジメトキシフェニル）メチル）フェノキシ）アセチル（「Ｒｉｎｋ Ａｍｉｄｅ」）、４－（（９－アミノ－９Ｈ－キサンテン－３－イル）オキシ）ブタノイル（「キサンテニル」）、５－（５－アミノ－１０，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン－３－イル）ペンタノイル（「ＴＣＡ」）、及び３－（４－（クロロ（２－クロロフェニル）（フェニル）メチル）フェニル）プロパノイル（「２－クロロトリチル」）からなる群から選択される、請求項１７に記載の方法。
  25. 前記スペーサー成分が、
    式Ｘ
    、及び式Ｙ
    からなる群から選択され、式中、
    Ｚ１が、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＥｔ、ＮＢｎ、ＮＰｈ、－Ｃ（Ｏ）－、及び－（ＣＨ２）ｄ－（式中、「ｄ」は、以下に定義されるとおりである）からなる群から選択され；
    Ｚ２が、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＥｔ、ＮＢｎ、ＮＰｈ、－Ｃ（Ｏ）－、及び－（ＣＨ２）ｅ－（式中、「ｅ」は、以下に定義されるとおりである）からなる群から選択され；
    ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、及びｚが、０～３０の間のいずれかの整数からなる群から選択される別々の数値であり；
    Ｒ３が、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ベンジル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、２－（メチルメルカプト）エチル、及び以下に示す構造、
    式１
    、式２
    、式３
    、式４
    、式５
    、式６
    、式７
    、式８
    、式９
    、式１０
    、式１１
    、式１２
    、式１３
    、式１４
    、式１５
    、式１６
    、式１７
    、及び式１８
    からなる群から選択される、
    請求項１８に記載の方法。
  26. 前記アンカー分子が、
    化合物１（式中、ｎ＝２又は９である）
    、化合物２
    、化合物３
    、化合物４（式中、Ｒ＝Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、又はｉＰｒである）
    、化合物５（式中、ｎ＝０又は２である）
    、化合物６（式中、ｎ＝０又は２であり、Ｙ＝Ｏ、ＮＭｅ、ＮＥｔ、又はＮ－ｉＰｒである）
    、化合物７（式中、ｎ＝０又は２である）
    、化合物８（式中、ｎ＝０又は２であり、Ｙ＝Ｏ、ＮＭｅ、ＮＥｔ、又はＮ－ｉＰｒである）
    、化合物９
    、化合物１０（式中、ｎ＝０又は２である）
    、及び化合物１１（式中、ｎ＝０又は２である）
    からなる群から選択される、請求項１７に記載の方法。
  27. ＧＡＰアンカーを含む組成物を形成する方法であって、前記方法が、
    ＧＡＰ成分を提供することと、
    前記ＧＡＰ成分をリンカー成分に付着させることと、
    を含む、方法。
  28. 前記ＧＡＰ成分をスペーサー成分に結合させることを更に含み、前記ＧＡＰ成分が、前記スペーサー成分を介して前記リンカー成分に付着される、請求項２７に記載の方法。
  29. 前記ＧＡＰ成分を前記スペーサー成分に結合させて、Ｇａｐ－スペーサーを形成することと、
    前記Ｇａｐ－スペーサーを前記リンカー成分に結合させることと、
    を更に含み、
    前記スペーサー成分が、前記ＧＡＰ成分と前記リンカー成分との間に配置される、
    請求項２８に記載の方法。
  30. の工程を含む、請求項２７に記載の方法。
  31. の工程を含む、請求項２７に記載の方法。
  32. ペプチドを合成するための方法であって、前記方法が、
    ＧＡＰアンカーを第１のアミノ酸に結合させることと、
    第２のアミノ酸と前記第１のアミノ酸との間にペプチド結合を形成することと、
    前記ＧＡＰアンカーを前記第１のアミノ酸から除去することと、
    を含み、
    前記ＧＡＰアンカーが、
    化合物１（式中、ｎ＝２又は９である）
    、化合物２
    、化合物３
    、化合物４（式中、Ｒ＝Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、又はｉＰｒである）
    、化合物５（式中、ｎ＝０又は２である）
    、化合物６（式中、ｎ＝０又は２であり、Ｙ＝Ｏ、ＮＭｅ、ＮＥｔ、又はＮ－ｉＰｒである）
    、化合物７（式中、ｎ＝０又は２である）
    、化合物８（式中、ｎ＝０又は２であり、Ｙ＝Ｏ、ＮＭｅ、ＮＥｔ、又はＮ－ｉＰｒである）
    、化合物９
    、化合物１０（式中、ｎ＝０又は２である）
    、及び化合物１１（式中、ｎ＝０又は２である）
    からなる群から選択される、
    方法。
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