CN116601165A - 用于化学合成的组合物和方法 - Google Patents

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Abstract

本公开内容涉及可以包括用于化学合成的锚分子的化学组合物。GAP锚分子可以包括GAP组分、连接基组分和间隔基组分。锚分子可以用于合成地制造肽。还公开了一种液相肽合成的新颖方法，其利用新颖的基团辅助纯化保护基团来促进有效的、可扩展的化学以合成地制造肽。

Description

用于化学合成的组合物和方法
相关申请的交叉引用
根据37 CFR§1.57，在申请数据表(与本申请一起提交或随后修改)中确定国外或国内优先权要求的任何和所有申请特此通过引用并入。本申请交叉引用：i)于2016年12月21日提交的PCT申请号PCT/US16/68112，“System and method for solution phase GAPpeptide synthesis”；ii)于2019年4月29日提交的PCT申请号PCT/US19/29569，“Methodfor Solution-Phase Peptide Synthesis”；iii)于2019年5月21日提交的PCT申请号PCT/US19/33296，“Method for Solution-Phase Peptide Synthesis and ProtectingStrategies Thereof”；和iv)于2020年1月26日提交的PCT申请号PCT/US20/15132，并且这些申请作为示例通过引用并入本文。本申请要求对PCT/US19/33296、PCT/US20/15132、美国申请序列号62/678,564和美国申请序列号62/800,142的优先权，它们作为示例通过引用并入本文。
联邦资助的研究或开发的声明
无。
参考序列表、表格、或计算机列表光盘附录
无。
发明背景
最近的研究工作在纯化化学领域中已经取得了重大进展，特别地集中在避免柱色谱法和重结晶上。该研究已被定义为作为用于有机合成的化学的基团辅助纯化(GAP)化学/技术，其通过在起始材料或新生成的产物中有目的地引入良好官能化的基团来避免传统的纯化方法，诸如色谱法和/或重结晶。这些GAP基团还可以经常被用作保护基团以防止在目标分子的合成期间的不期望的副反应。此种研究具有涵盖整个合成有机化学领域的前景。
保护基团几乎可见于每个存在多种官能团的复杂合成中。关于GAP化学，理想的实例将是在其中半永久性保护基团引入GAP所需的溶解度特征的实例。然而，大多数传统保护基团是非极性的，并且因此不产生对于大多数底物所需的GAP溶解度。如果可以开发产生足够溶解度控制的保护基团，则GAP化学有可能扩展至需要使用该保护基团的所有合成。已经利用了几种方法。已公布的专利申请WO 2014093723A2教导，用配备GAP的手性助剂保护亚胺，然后使用这些手性的N-膦酰基亚胺在不对称硼加成反应中作为亲电体。纯化经由GAP方法进行。该工作的价值在于其提供了获得手性α-硼酸胺的便捷途径，其有可能被用来合成有可能被掺入新颖的肽目标物中的新颖氨基酸衍生物。
有效的保护基团需要对多种条件具有鲁棒性，并且必须以高收率添加和去除。保护基团在肽合成中被广泛使用，无论对于固相还是液相方法。对于传统肽合成保护策略，最常使用的策略之一是Fmoc/tBu。美国专利号8,383,770B2教导，在固相肽合成(SPPS)中使用芴基甲氧羰基(Fmoc)和叔丁氧羰基(Boc)N-端保护基团。该技术是众所周知的并且在工业上广泛应用。Fmoc基团保护有待被添加至正在生长的肽的氨基酸的N端，而基于叔丁基(tBu)的基团保护相同氨基酸的侧链。Fmoc基团可以用适当的脱保护碱去除，而tBu基团保留直到合成结束时基于酸的整体脱保护。Boc和Fmoc基团已经在肽化学的所有领域中使用了几十年，并且优选的Fmoc基团几乎完全局限于SPPS。
由Merrifield在20世纪60年代开发的SPPS已经成为被多个科学学科用于研究和制造的标准方案(参见图1A)。聚合物载体或树脂的优点在于其允许在每个偶联/脱保护步骤之后对正在生长的肽的便捷纯化的能力，这避免了柱色谱法的使用。SPPS的主要缺点在于难以按比例放大：许多聚合物载体昂贵并且占据有待处理的材料的绝大部分质量。SPPS中的偶联反应也是低效的，因为反应发生在固-液界面上。另外，在每次脱保护和偶联反应之后，必须用溶剂洗涤树脂以去除由先前反应所产生的任何杂质，并且这产生大量的溶剂浪费，这在大规模的情况下可能具有极大的问题。
然而，用于液相肽合成(SolPPS)的经济上可行的Fmoc保护方案的实例很少，在文献中实例根本为数不多。美国专利号5,516,891A提供了基于Fmoc的SolPPS的为数不多的实例之一。同样，由于在脱保护期间形成在无聚合物载体的情况下很难去除的N-芴基甲基哌啶(NFMP)作为副产物，Fmoc肽合成几乎完全局限于SPPS。Fmoc脱保护的标准方案是在具有过量哌啶的二甲基甲酰胺(DMF)或二氯甲烷(DCM)的溶液中搅拌Fmoc-肽，在过程中使Fmoc基团脱保护并且形成NFMP。‘891专利教导，通过用4-氨基甲基哌啶(4AMP)代替哌啶进行脱保护来去除该杂质。这形成NFMP-CH2NH2而不是NFMP，由于存在额外的氨基，其可以被提取到水中。该方法的问题在于使用4AMP的高成本。这就是为何该方法的成本过高，以及为何其未被业界接受。
基于Fmoc的SolPPS的另一实例可见于已公开的专利申请WO2017112809A1中。该公开教导了使用C-端GAP保护基团，苄基二苯基氧化膦(HOBnDpp)，以控制目标肽的溶解度，以允许在每次连续偶联反应之后进行选择性沉淀(参见图1B)。控制溶解度使得正在生长的肽保持在有机溶剂诸如乙酸乙酯或DCM中，并且进行水洗以去除杂质；随后浓缩有机溶剂，然后浓缩在烷烃溶剂中的混合物，使肽产品选择性地沉淀出。虽然该技术以比‘891专利更经济可行得多的方式使Fmoc/tBu化学适应溶液相，但该方法也存在潜在的固有局限性。首先，GAP基团不是酸不稳定的，因此无法使用常用的基于三氟乙酸(基于TFA)的混合物或其他酸性混合物进行方便的一步整体脱保护；需要进行氢化或水解以从肽的C-端去除HOBnDpp。另外，随着肽的不断生长和序列的变化，HOBnDpp维持对链的越来越少的溶解度控制，因为它变得更长，或者因为序列赋予肽不同的溶解度特性。HOBnDpp在合成期间也易于发生水解或意外的裂解。例如，在肽序列中第二个氨基酸的Fmoc脱保护期间，二酮哌嗪(DKP)的形成促进了HOBnDpp从C-端脱落。该裂解的HOBnDpp保留在反应溶液中并且在偶联反应期间可以与活化的氨基酸反应，以产生难以或无法去除的杂质。此外，用目前的裂解技术(水解或氢化)在合成受保护的肽之后对C-端脱保护，最终肽产品的C-端是羧酸。许多治疗性肽反过来需要对C-端进行修饰，诸如修饰成酰胺、环状肽、硫酯等，以代替该羧酸，进一步限制GAP肽合成方法的应用。另外，这些从C-端去除HOBnDpp的裂解反应与整体脱保护是完全独立的反应；这些反应需要特定的条件和后处理，这是一种既费时又费钱的不便。
由于SPPS中的这些问题和其他按比例放大的问题，以及现有的GAP肽合成保护策略的局限性，在工业上不仅需要可顺应按比例放大的SolPPS方法，而且需要更可顺应(i)各种裂解条件，(ii)更长或更困难(从溶解度角度)的序列，(iii)和C-端修饰的SolPPS方法。
发明概述
在一个实施方案中，本公开内容可以包括化学组合物(composition)，其包含GAP组分、间隔基组分和连接基组分，其中间隔基组分被设置在GAP组分与连接基组分之间。
在另一实施方案中，本公开内容可以包括用于合成肽的方法，该方法包括以下步骤：将第一氨基酸偶联至锚分子，其中锚分子包含GAP组分和连接基组分，并且其中第一氨基酸附接至锚分子的连接基组分；在第二氨基酸与第一氨基酸之间形成肽键；以及将锚分子从第一氨基酸去除。在另一实施方案中，本公开内容可以包括形成包含GAP锚的组合物的方法，该方法包括以下步骤：提供GAP组分；以及将GAP组分附接至连接基组分。
在另一实施方案中，本公开内容可以包括用于合成肽的方法，该方法包括以下步骤：将GAP锚偶联至第一氨基酸；在第二氨基酸与第一氨基酸之间形成肽键；以及将GAP锚从第一氨基酸去除；其中GAP锚选自由以下组成的组：
(化合物1)
其中n＝2或9；
(化合物2)
(化合物3)
(化合物4)
其中R＝H、Me、Et、或iPr；
(化合物5)
其中n＝0或2；
(化合物6)
其中n＝0或2，并且其中Y＝O、NMe、NEt、或N-iPr；
(化合物7)
其中n＝0或2；
(化合物8)
其中n＝0或2，并且其中Y＝O、NMe、NEt、或N-iPr；
(化合物9)
(化合物10)和
其中n＝0或2。
(化合物11)
其中n＝0或2。
附图简述
本公开内容的前述和其他目的、特征和优点从以下如附图中所示出的实施方案的描述中将是显而易见的，在附图中，参考字符是指各种视图中的相同部分。这些图不一定是按比例绘制的，而是着重说明本公开内容的原理。这些图被用作非限制性实例，仅旨在描绘优选的实施方案而不限制本公开内容的范围：
图1A描绘了固相肽合成(SPPS)的现有技术方法。
图1B描绘了GAP肽合成(GAP-PS)方法的步骤，具体地是使用HOBnDpp用于C-端保护。
图2描绘了用于将图1B的保护基团附接至氨基酸残基(在该非限制性实施方案中具体地是丝氨酸)的侧链，随后是GAP-PS的方法。
图3描绘了用于合成作为实例的新颖的GAP分子并且将其附接至肽的示意图，其中使HOBnDpp与受保护的Rink Amide-OH反应，并且所得的新化学实体Rink Amide-GAP(RAG)被附接至氨基酸的C-端。
图4描绘了新颖的GAP分子附接至氨基酸的侧链。在该非限制性实例中，GAP分子RAG被用来保护天冬氨酸的侧链，从而合成RAG保护的天冬酰胺。具体地，进行偶联反应以在RAG分子上的游离胺与天冬酰胺的羰基碳之间形成酰胺键。
图5描绘了合成新颖的GAP分子的非限制性实例。在该非限制性实例中，HOBnDpp直接连接至受保护的HMPA-OH以形成HMPA-GAP(HG)，以及通过中间物(intermediary)(在一个实施方案中是苯丙氨酸)连接以形成GAP分子HMPA-苯丙氨酸-GAP(HPG)。具体地，可以将HOBnDpp偶联至受保护的HMPA-OH的羧酸部分，或者可以将HOBnDpp首先偶联至氨基酸，随后偶联至HMPA以形成GAP分子HPG。
图6描绘了将来自图5的HPG附接至通用氨基酸(generic amino acid)的C-端，以及在本公开内容的优选实施方案中附接至天冬氨酸的侧链。具体地，该反应是可以通过使用多种不同的偶联试剂来完成的偶联反应，其中HPG的游离醇偶联至活化羧酸的羰基。
图7描绘了合成新颖的GAP分子苯胺二苯基氧化膦(“NH2PhDpp”)的非限制性实例。
图8描绘了合成新颖的GAP分子的非限制性实例，其中使NH2PhDpp与受保护的RinkAmide-OH反应以获得目标实体。具体地，可以经由多种偶联试剂将NH2PhDpp偶联至受保护的Rink Amide-OH的羧酸部分。
图9描绘了合成新颖的GAP分子的非限制性实例，其中使NH2PhDpp与受保护的HMPA-OH直接反应或通过中间物反应，以形成目标分子。可以使用多种不同的偶联试剂来促进这些反应。
图10作为非限制性实例示出了将HPG GAP分子附接至Fmoc保护的亮氨酸的C-端的所得化合物。
图11作为非限制性实例描绘了由用HPG对谷氨酸进行侧链保护得到的化合物，其中作为可能的C-端保护策略的非限制性实例，谷氨酸的C-端被烯丙基保护。
图12作为非限制性实例示出了由本文所公开的新颖的SolPPS方法得到的四肽，Fmoc-Glu(HPG)-Glu(HPG)-Tyr(tBu)-Leu-HPG。
图13描绘了由将RAG附接至氨基酸(在该非限制性实例中具体地是天冬氨酸)的侧链得到的化合物，其中作为C-端保护策略的非限制性实例，天冬氨酸的C-端被烯丙基保护。
图14作为非限制性实例示出了由本文所公开的SolPPS方法中得到的受保护的肽。
图15描绘了作为非限制性实例的用新颖的GAP分子完全保护的肽比伐卢定。
图16描绘了通过一步整体脱保护获得的完全脱保护的比伐卢定，该一步整体脱保护在Fmoc脱保护后去除了所有侧链和C-端保护基团。
图17示出了用于用新颖的GAP分子保护胺的一般方法。在该具体的非限制性实施方案中，使用HPG。
图18示出了作为非限制性实例的大量分子，这些分子可以用作用于合成本文所公开的新颖的GAP分子的试剂。
图19示出了合成本文所公开的新颖的GAP分子的大量代表性偶联反应。
图20A-20F示出了H-锚分子及其Gap、连接基和间隔基组分的结构。
图21A-21B描绘了根据本公开内容的GAP锚或H-锚分子的示例性结构。
图22描绘了根据本公开内容的实施方案的GAP锚(H-锚)的示例性结构。
图23A-23B描绘了根据本公开内容的实施方案合成化学化合物的示例性方法。
发明详述
在以上发明概述和发明详述以及以下权利要求书和附图中，参考了本发明的特定特征。应当理解，在本说明书中本发明的公开内容包括此类特定特征的所有可能的组合。例如，在本发明的具体方面或实施方案、或具体权利要求的上下文中公开特定特征的情况下，该特征也可以在可能的程度上与本发明的其他具体方面和实施方案组合和/或在本发明的其他具体方面和实施方案的上下文中使用，并且通常在本发明中使用。
根据本公开内容，本文公开和要求保护的所有组合物和/或方法可以在无需过多实验的情况下制备和执行。虽然已经根据优选实施方案描述了本发明的组合物和方法，但是对于本领域技术人员显而易见的是，在不脱离本发明的构思、精神和范围的情况下，可以对本文所描述的组合物和/或方法以及方法的步骤或步骤顺序进行变化。对于本领域技术人员显而易见的所有此类类似的替代和修改被认为在由所附权利要求限定的本发明的精神、范围和构思内。
术语“包含/包括(comprise)”及其语法等同物在本文中用于意指任选地存在其他组分、成分、步骤等。例如，“包含/包括”(或“其包含/包括”)组分A、B和C的制品可以由组分A、B和C组成(即，仅含有)，或者可以不仅含有组分A、B和C，而且还含有一种或多种其他组分。
在本文提及包括两个或更多个定义的步骤的方法的情况下，所定义的步骤可以以任何顺序或同时进行(除了在上下文排除该可能性的情况下)，并且该方法可以包括在任何所定义的步骤之前、在所定义的步骤中的两个之间、或在所有所定义的步骤之后进行的一个或多个其他步骤(除了在上下文排除该可能性的情况下)。
后面跟着数字的术语“至少”在本文中用于表示以该数字开始的范围的开始(取决于所定义的变量，其可以是具有上限或无上限的范围)。例如，“至少1”意指1或多于1。后面跟着数字的术语“至多”在本文中用于表示以该数字结束的范围的末端(取决于所定义的变量，其可以是具有1或0作为其下限的范围、或没有下限的范围)。例如，“至多4”意指4或小于4，并且“至多40％”意指40％或小于40％。在本说明书中，当范围作为“(初始数字)至(后续数字)”或“(初始数字)-(后续数字)”给出时，这意指其下限是初始数字并且其上限是后续数字的范围。例如，25至100mm意指其下限是25mm并且其上限是100mm的范围。
使用术语“第一”来将一个要素与另一要素区分开，并且不意味着表示要素是任何给定的要素序列中的首要或初始要素。例如，“第一氨基酸”不表示该氨基酸是氨基酸序列中的第一个或待反应的第一个氨基酸。相反，“第一氨基酸”仅指示该氨基酸与另一氨基酸(诸如“第二氨基酸”)是分开的(separate)和可区分的。
通常使用术语“偶联反应”来指两个组分分子之间的键的形成，其可以通过“偶联试剂”来促进。在肽化学中，这些偶联反应可以在许多不同的反应条件下经由许多不同的机制发生，这些反应条件可以完全取决于所使用的偶联试剂。例如，偶联试剂可以“活化”组分分子的羧酸，使得羰基碳可以更易于亲核攻击。偶联反应可以导致在两个组分分子之间形成键期间损失水分子。
在用于肽合成的许多类型的保护方案中，发生类似反应的重复以使肽链生长。通常，添加至链中的每个氨基酸的N-端或C-端最初被保护，并且氨基酸的另一端是游离的以参与偶联反应。在经由初始游离端添加至链之后，进行脱保护反应，释放受保护的N-端或C-端以参与随后的偶联反应，以产生与下一个氨基酸的肽键。例如，在基于Fmoc/tBu的肽合成中，Fmoc基团保护氨基酸的N-端，并且氨基酸的侧链用基于tBu的保护基团保护，该保护基团包括但不限于丁基、三苯甲基(三苯基甲基)、Boc(丁氧羰基)、Pbf(2,2,4,6,7-五甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-磺酰基)、Pmc(2,2,5,7,8-五甲基色满-6-磺酰基)和Acm(乙酰胺基甲基)(一些氨基酸不需要侧链保护，因为侧链对偶联和脱保护条件是天然惰性的)。肽序列中的初始氨基酸(primary amino acid)的C-端在SPPS中被连接至树脂或聚合物，并且在SolPPS中被保护基团保护。Fmoc/tBu肽合成方案被设计成使得氨基酸的N-端上的Fmoc基团是碱不稳定的，并且用适当的脱保护碱处理从N-端去除Fmoc基团而不干扰任何C-端连接或侧链保护。一旦进行脱保护反应，初始氨基酸的N-端是游离的，而C-端和侧链是受保护的或以其他方式是惰性的。然后，具有受Fmoc保护的N-端和受保护或天然惰性的侧链的下一个氨基酸在游离C-端处被偶联试剂活化，并且此种活化促进由初始氨基酸的游离N-端对活化的羰基的亲核攻击，以在初始氨基酸与下一个氨基酸之间形成肽键。重复该过程直至获得适当的肽序列。在最终氨基酸的Fmoc脱保护之后，肽在C-端处和侧链处仍是受保护的。然后用强酸混合物诸如基于TFA的混合物进行整体脱保护以去除所有侧链保护基团；在一些情况下，C-端树脂或保护基团也可以被裂解。
本公开内容通过提供用于液相肽合成的方法来解决本领域中的弱点，该方法允许各种整体脱保护策略、更长或更困难(溶解度方面)的肽序列的合成以及对目标肽的C-端修饰，同时维持目标肽和整个合成过程的溶解度的控制。通过对正在生长的肽的C-端和侧链利用新颖的保护策略，提出SolPPS策略，其在经济上是可行的并且对于肽的商业生产是可用的。
因此，本公开内容的非限制性目的是实现SolPPS的新颖方法。在一个方面，使用HOBnDpp(传统上为一种C-端GAP保护基团)来直接保护氨基酸残基的侧链，代替保护肽链的C-端或除了保护肽链的C-端之外，所述氨基酸残基包括但不限于丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、或半胱氨酸。所期望的肽的其他氨基酸残基可以使用许多不同的保护策略来保护，包括但不限于Fmoc/tBu、Boc/苄基、Cbz(苄氧基羰基)/tBu、Cbz/苄基等。该增强的保护策略允许合成更长和/或更困难的序列，同时维持肽链的溶解度控制。出于溶解性、脱保护、或合成后C-端修饰目的，该策略还使得能够使用不同的C-端保护基团。在另一方面，使用如以下所讨论的新颖的GAP分子来保护某些氨基酸的C-端和/或侧链，以允许在溶液中在C至N方向上的肽合成。
在另一方面，通过专门设计的C-端保护策略实现新颖的SolPPS方法，其中新颖的GAP分子保护基团维持原始GAP肽合成(GAP-PS)的益处，同时允许更宽范围的裂解条件、更长肽的合成、最小化的无意或意外脱保护和裂解后的C-端修饰。取决于所使用的GAP分子，C-端脱保护可以在任一酸性条件下完成，包括但不限于用三氟乙酸(TFA)、氢氟酸(HF)、甲苯磺酸(TsOH)、甲磺酸(MsOH)或其他处理；以及碱性水解条件，包括但不限于在具有相转移催化剂的水性或醇体系、或两相体系中的金属氢氧化物；以及还原条件，包括但不限于在过渡金属催化剂上诸如Pd0或Pt0或Ru处的分子氢、转移氢化、或其他氢源诸如硼氢化物、氢化铝、硅烷、甲酸铵等。还取决于特定的GAP分子，C-端酰胺形成或其他合成后修饰可以在C-端GAP分子的裂解期间完成，产生期望的肽产物，同时避免额外的合成后处理步骤。这些新颖的GAP分子可以对酸催化的脱保护反应以及基于氢化的反应和水解反应保持稳定，允许GAP保护基团的肽合成后回收增加。另外，这些新颖的GAP分子还使合成中期C-端保护的损失最小化。
在另一方面，使用任何以上所描述的新颖的GAP分子来保护各种氨基酸的侧链，代替保护肽的C-端或除了保护肽的C-端之外存在，所述氨基酸包括但不限于天冬氨酸、半胱氨酸、丝氨酸、苏氨酸、赖氨酸、谷氨酸、天冬酰胺和谷氨酰胺。该策略允许保护反应性侧链，同时控制目标肽的溶解度。
在另一方面，提供了合成这些新颖的GAP分子及其衍生物的方法。作为非限制性实例，使HOBnDpp直接或通过中间物附接至连接基分子的羧酸部分，其实例可以见于图18中，并且然后使所得新颖的GAP保护基团附接至肽的C-端。作为另一非限制性实例，使苯胺二苯基氧化膦(即NH2PhDpp)以类似的方式偶联至不同的连接基，以获得可以以类似的方式使用的新颖的GAP保护基团。
在另一方面，以上所讨论的这些不同策略中的任一种以不同的组合利用，以实现给定肽的最佳可能合成策略。作为非限制性实例，当适当地使用时，这些策略允许完全在溶液中合成更长的肽，其中C-端脱保护和C-端酰胺形成与侧链脱保护一起以一步反应完成。
因此，本公开内容的非限制性目的是提供用于SolPPS的方法。在设计该方法时，显而易见的是，该方法应当寻求维持其他液相方法如GAP-PS的优点，诸如避免阻碍大规模生产的费力的蒸馏和纯化策略。将需要设计增强的保护策略以维持目标肽的溶解度控制，以允许将产物与所产生的氨基酸和脱保护方案杂质分离，同时还解决本领域中的缺点。
在本公开内容的非限制性示例性实施方案中，新颖的SolPPS方法可以开始于将HOBnDpp直接附接至给定序列中的初始氨基酸的C-端(参见图1B)。可替代地，或除了用HOBnDpp保护初始氨基酸的C-端之外，也可以执行将HOBnDpp附接至氨基酸残基(诸如但不限于丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、和/或半胱氨酸)的侧链，随后并入正在生长的肽中，以更好地控制溶解度并且保护某些氨基酸的侧链(参见图2)。为了实现用HOBnDpp的侧链保护，使HOBnDpp最初与卤化剂(例如，PBr3、POBr3、(COCl)2、SOCl2等)在碱(例如，三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸氢钠等)的存在下反应以提供IBnDpp、ClBnDpp或BrBnDpp，这取决于所使用的卤化试剂。反应可以在取决于用于反应的卤化剂和碱的条件范围内发生。作为实例，反应可以在1至100巴的压力下、在-78℃至100℃的温度下以及在单相或两相反应介质中进行。然后可以使该卤代化合物与在N-端上具有一级保护基团(Pg)和在C-端上具有二级保护基团(Pg’)的氨基酸反应，以有效地保护氨基酸的侧链。如果GAP分子保护肽的C-端，代替或除了GAP保护有待并入肽序列中的一个或多个氨基酸的侧链之外存在，则肽合成可以在C至N方向上进行；可替代地，如果HOBnDpp或其他GAP分子仅保护氨基酸侧链，则肽合成可以进行或在N至C方向上进行。用于N-端和侧链保护的大量保护策略可以是可能的。有前景的N-端或C-端保护基团可以包括但不限于Cbz、Fmoc、Boc、甲基、Bn(苄基)、或本文所讨论的任何GAP分子，并且侧链保护基团可以包括但不限于tBu、Acm、三苯甲基、Boc、Pbf、Pmc、Fm(芴基甲基)和本文所讨论的任何GAP分子。
在另一非限制性示例性实施方案中，新颖的SolPPS方法可以开始于如图3中所见的用于C-端保护的新颖的GAP分子(在此，RAG)，使得能够实现肽的酸不稳定C-端保护和在RAG从肽上裂解后实现C-端酰胺形成。一旦完成用RAG的C-端保护，则肽合成可以在C至N方向上进行，利用大量的N-端和侧链保护策略，诸如但不限于Fmoc/tBu策略。为了合成RAG，可以将HOBnDpp经由多种偶联试剂偶联至受保护的Rink Amide-OH，所述偶联试剂诸如但不限于TFFH(“N-((二甲基氨基)氟亚甲基)-N-甲基甲铵六氟磷酸盐”)、TBTU(“1-((二甲基氨基)(二甲基亚氨基)甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑3-氧化物四氟硼酸盐”)、HBTU(“1-((二甲基氨基)(二甲基亚氨基)甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑3-氧化物六氟磷酸盐”)、EDCI(“3-(((乙基亚氨基)亚甲基)氨基)-N,N-二甲基丙-1-胺”)、或COMU(“(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉代-六氟磷酸碳鎓”)，以提供GAP分子RAG。取决于所使用的特定偶联试剂，偶联反应可以在一系列条件下发生。作为实例，反应可以在大气压下在室温下在轻微搅拌下用TBTU进行。一旦受保护的RAG分子被合成，就会发生脱保护反应(例如，Fmoc脱保护反应)以释放Rink Amide上的胺以参与与羧酸的偶联反应，所述羧酸诸如可以存在于氨基酸的C-端处。可以可替代地或另外地将RAG附接至氨基酸残基(包括但不限于天冬氨酸和谷氨酸)的侧链(参见图4)，以允许在向生长序列中添加这些氨基酸时增强保护或溶解度控制。在RAG从氨基酸的侧链裂解后，可以产生这些侧链的酰胺形式(在此，分别是天冬酰胺和谷氨酰胺)(参见图4)。
在另一非限制性示例性实施方案中，新颖的SolPPS方法可以开始于用于C-端保护的新颖的GAP分子(在此，(Rink Amide)-苯丙氨酸-GAP，即RPG)。RPG可以类似于图5合成。具体地，可以将HOBnDpp偶联至Fmoc保护的苯丙氨酸以形成Fmoc-苯丙氨酸-GAP(即Fmoc-F-GAP)，并且在Fmoc脱保护之后，GAP保护的苯丙氨酸的现在游离的N-端可以偶联受保护的Rink Amide-OH的羧酸部分(受保护的Rink Amide-OH的分子结构可以见于图3中)。然后，所得结构可以在Rink Amide分子的N-端处被脱保护，并且然后游离的N-端可以参与偶联反应以与给定肽序列中的初始氨基酸形成肽键。然后，肽合成可以在C至N方向上进行，其中RPG提供正在生长的肽的C-端保护。RPG作为C-端保护基团可以与提供侧链保护的任何公开的GAP分子结合使用，或者与可用于N-端和侧链保护的任何其他保护策略结合使用。也可以使用RPG来保护氨基酸的侧链，就如使用RAG一样，除了C-端保护之外存在或代替C-端保护。
在另一非限制性实例中，新颖的SolPPS方法可以利用不同的新颖的GAP分子，诸如HG或HPG，用于C-端保护。这些GAP分子的合成可以见于图5中，并且这些分子可以附接至肽的C-端以允许酸不稳定的C-端保护而没有在裂解后的C-端酰胺形成(参见图6)。代替或除了保护氨基酸的C-末端之外，HG和/或HPG也可以附接至氨基酸残基的侧链，所述氨基酸残基包括但不限于天冬氨酸、半胱氨酸、丝氨酸、苏氨酸，酪氨酸和谷氨酸，以辅助溶解度控制(参见图6)。然后肽合成可以利用大量保护策略，诸如但不限于Fmoc/tBu策略，在C至N方向上进行。
在另一非限制性示例性实施方案中，如图7中所见，新颖的SolPPS方法可以开始于苯胺二苯基氧化膦(即NH2PhDpp)的合成。具体地，NH2PhDpp的合成开始于4-溴硝基苯，其可以在超低温(-100℃至-30℃)和室压下被在醚类溶剂中的正丁基锂(nBuLi)活化以形成有机锂试剂。然后该试剂在缓慢添加氯二苯基膦的情况下可以原位反应，在用过氧化氢进行膦氧化以及用H2和10％ Pd/C进行硝基还原之后，将得到NH2PhDpp。然后，在非限制性实例中，该分子可以附接至Rink Amide-OH(参见图8、18)，并且所得GAP分子可以附接至类似于图3的肽的C-端和/或类似于图4的天冬氨酸或谷氨酸的侧链(分别产生受保护的天冬酰胺或谷氨酰胺)。在另一非限制性实例中，如图9中所见，可以经由NH2PhDpp与连接基(在此，HMPA)的羧酸部分直接反应或通过基于胺的中间物反应合成另一种新颖的GAP分子。然后，如图6中所见，所得GAP分子可以附接至肽的C-端和/或天冬氨酸、半胱氨酸、丝氨酸、苏氨酸和谷氨酸的侧链。然后肽合成可以利用大量保护策略，诸如但不限于Fmoc/tBu策略，在C至N方向上进行。
对于所有以上非限制性实例，可以在多种不同溶剂中将HOBnDpp、NH2PhDpp、或任何其他GAP分子附接至氨基酸残基的C-端或侧链，这些溶剂包括但不限于二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲基四氢呋喃、四氢呋喃和碳酸亚丙酯。对于本文所描述的任何偶联反应，无论用于GAP分子合成还是GAP分子与有待合成的肽的初始氨基酸的附接，可以使用大量不同的偶联试剂，包括但不限于TFFH、TBTU、HBTU、COMU、或EDCI。
作为非限制性示例性实施方案，并且在任何以上所讨论的实例或其任何组合的情况下，然后可以在C至N方向上实现SolPPS，诸如用Fmoc/tBu化学。对于初始氨基酸和后续氨基酸的Fmoc基团的脱保护可以用大量脱保护试剂进行，所述脱保护试剂包括二乙胺、DBU(二氮杂双环十一碳烯)、哌啶、叔丁胺和其他烷基胺，并且可以进行另外的偶联反应以使肽链生长。在每个偶联反应之后，可以使用不同的淬灭剂来使过量的活化氨基酸失效并且赋予所得分子期望的溶解度特征。在非限制性实例中，可以使用癸胺来淬灭活化的氨基酸并且增加所得分子在烷烃溶剂中的溶解度。随后，取决于反应溶剂，可以进行液-液萃取技术或选择性沉淀以纯化反应混合物。本文所公开的新颖的GAP分子允许溶解度控制并且能够实现新颖的SolPPS方法，其中选择性沉淀或萃取有效地去除氨基酸和富烯杂质(即，NFMP)。在非限制性实例中，在期望的肽序列的最后一个氨基酸偶联之后，可以用适当的TFA混合物进行整体脱保护，以从C-端和适当的侧链去除酸不稳定的GAP分子；此种脱保护还可以去除其他酸不稳定的侧链保护基团，诸如基于tBu的侧链保护基团。该新颖的SolPPS方法能够实现一步整体脱保护以产生原生肽序列，避免另外的反应如氢化或水解以除去C-端保护基团。另外，如果使用GAP分子诸如RAG，则可以在TFA裂解期间形成C-端酰胺，成功地避免通常会需要用于此种修饰的合成后反应。本文所公开的这些新颖的GAP分子另外地在肽合成期间保持稳定，没有由于DKP形成而意外水解或去除。
在一个非限制性实施方案中，可以使用这些新颖的GAP分子来保护任何给定肽的N-端，以及某些氨基酸残基(包括但不限于赖氨酸)的基于胺的侧链。在非限制性实例中，将HPG和羰基二咪唑溶解在适当的反应溶剂诸如DCM中，并且在室温和压力下轻微搅拌一小时或更长。然后在室温和压力下向反应混合物中添加胺以得到HPG保护的氨基甲酸酯产物(参见图17)。
在另一非限制性实施方案中，新颖的SolPPS方法可以开始于新颖的GAP分子保护基团的合成，其中可以使HOBnDpp、NH2PhDpp、或其衍生物直接与任何给定连接基分子的羧酸部分反应，其实例可以见于图18中和以下表中：
此种反应的实例可以见于图3、8、9中。然后，这些所得GAP分子可以附接至任何给定氨基酸以促进C端保护(如图3中)，侧链保护(如图4中)、或N-端保护(与见于图17中的反应类似的反应)。在另一非限制性实例中，新颖的GAP分子可以通过使HOBnDpp或其衍生物与任何给定氨基酸反应，随后在羧酸部分与任何给定连接基分子反应来合成，如可以见于图5和9中。可以使用所得GAP分子用于C端保护(如图3中)、侧链保护(如图4中)、或N-端保护(类似于图17)。
药理学上受关注的生物学上活性的肽比伐卢定的合成策略示出为本文所公开的SolPPS的新颖方法的非限制性优选实施方案。图6描绘了用于将新颖的GAP分子HPG附接至未指定的氨基酸的C-端的示意图，并且按照该示意图用于Fmoc-亮氨酸-OH的C-端保护以形成图10中所示出的化合物。在该具体实施方案中，选择HPG作为C-端保护基团，以允许在不促进C-端酰胺形成的情况下进行合成后酸不稳定的C-端脱保护。在该初始步骤之后，运行标准Fmoc/tBu化学以偶联Fmoc-Tyr(tBu)-OH并且形成Fmoc保护的二肽。随后，按照图6中所示出的氨基酸侧链保护的示意图，在掺入到正在生长的肽中之前用HPG保护Fmoc-Glu-O烯丙基的侧链，得到图11中所示出的化合物。通过用Pd(PPh3)4和三异丙基或苯基硅烷处理进行Fmoc-Glu(HPG)-O烯丙基的C-端的烯丙基脱保护，随后活化所得分子并且偶联至肽。再次重复该过程以附接下一个HPG保护的谷氨酸残基，得到图12中所示出的Fmoc保护的四肽。进行标准Fmoc/tBu肽合成以添加脯氨酸和异亮氨酸，进行以上所讨论的步骤以添加下两个谷氨酸残基，并且随后添加苯丙氨酸。按照图6中所示出的示意图，将天冬氨酸残基用HPG保护，并且正如谷氨酸一样添加，并且在其后添加甘氨酸残基。
在另一优选实施方案中，使新颖的GAP分子RAG与Fmoc-Asp-O烯丙基反应以产生Fmoc-Asp(RAG)-O烯丙基(图13中所示出的化合物)。进行该化合物的烯丙基脱保护，并且随后将其活化并偶联至肽链，得到图14中所示出的Fmoc保护的肽。随后，进行标准Fmoc/tBu肽合成以添加四种甘氨酸、脯氨酸、精氨酸、另一种脯氨酸和D-苯丙氨酸以获得完全受保护的比伐卢定肽，如图15中所示。
在该具体实施方案中，在完全受保护的比伐卢定的Fmoc脱保护之后，可以进行用TFA混合物(即90％ TFA、5％ H2O、5％三异丙基硅烷(TIPS))的一步整体脱保护，以裂解所有侧链保护基团(包括新颖的GAP分子)以及HPG C-端保护基团(参见图16)。在该整体脱保护期间，RAG保护的天冬氨酸也被转化成脱保护的天冬酰胺。用TFA混合物整体脱保护所产生的分子是原生比伐卢定。
用于Fmoc脱保护和偶联的一般程序：对于在碳酸亚丙酯(PC)中运行的新颖的SolPPS方法：向预先溶解在碳酸亚丙酯(200mM)中的Fmoc-(AA)n-OBnDpp、Fmoc-(AA)n-HPG、Fmoc-(AA)n-RAG、或在C-端处具有任何GAP保护基团的受保护的任何氨基酸中添加脱保护碱和辛烷硫醇，随后在室温下与烷烃双分子层搅拌15分钟。然后将反应混合物用新鲜烷烃溶剂洗涤2次(X2)，并且然后用饱和氯化铵水溶液洗涤3次，并且然后干燥。在单独的碳酸亚丙酯溶液中添加3.0当量(eq.)的TBTU或TFFH、3.0当量的Fmoc-AA-OH和3.0当量的二异丙基乙胺(DIPEA)，并且将反应搅拌7min。然后将该溶液添加至先前干燥的含有H-(AA)n-(GAP分子)的PC溶液中，并且允许在搅拌下偶联持续10-60min。然后添加过量的淬灭剂，诸如长链(具有直链地连接的10至18个碳，即C10-C18)脂肪族硫醇、长链(C10-C18)脂肪族醇、长链(C10-C18)脂肪族胺、长链(C10-C18)脂肪族硒醇、脂肪族多元胺、或脂肪族多元醇。然后将反应混合物用饱和氯化铵水溶液洗涤3次，并且然后干燥以得到在PC溶液中的变长的肽。根据需要重复该过程以产生具有期望的序列和长度的肽。对于在二氯甲烷或乙酸乙酯中运行的新颖的SolPPS方法：向预先溶解在DCM或乙酸乙酯(100mM)中的Fmoc-(AA)n-OBnDpp、Fmoc-(AA)n-HPG、Fmoc-(AA)n-RAG、或在C-端处具有任何GAP保护基团的受保护的任何氨基酸中添加脱保护碱，随后在室温下搅拌10分钟。然后将反应混合物用饱和氯化铵水溶液洗涤3次，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤3次，并且然后干燥。在单独的DCM或乙酸乙酯溶液中添加2.0当量的TBTU或TFFH、2.0当量的Fmoc-AA-OH和5.0当量的DIPEA，并且将反应搅拌7min。然后将该溶液添加至先前干燥的含有H-(AA)n-(GAP分子)的DCM或乙酸乙酯溶液中，并且允许在搅拌下偶联持续10-60min。然后添加过量的淬灭剂，诸如长链(C10-C18)脂肪族硫醇、长链(C10-C18)脂肪族醇、长链(C10-C18)脂肪族胺、长链(C10-C18)脂肪族硒醇、脂肪族多元胺、或脂肪族多元醇。然后将反应混合物用饱和氯化铵水溶液洗涤3次，并且然后干燥以得到在DCM或乙酸乙酯溶液中的变长的肽。根据需要重复该过程以产生具有期望的序列和长度的肽。
EDCI偶联的一般程序：将含有氨基酸或肽的脱保护的N-端的反应混合物在冰浴中冷却。随后将有待偶联至此种游离N-端的2当量的氨基酸添加至反应混合物中，随后添加2当量的EDCI。将所得混合物从冰浴中移出并且搅拌1小时，然后添加过量的淬灭剂，诸如长链(C10-C18)脂肪族硫醇、长链(C10-C18)脂肪族醇、长链(C10-C18)脂肪族胺、长链(C10-C18)脂肪族硒醇、脂肪族多元胺、或脂肪族多元醇。然后将反应混合物用饱和氯化铵水溶液洗涤3次，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤3次，并且然后干燥。
在另一实施方案中，本公开内容可以包括包含基团辅助纯化(GAP)组分和连接基组分的化学组合物。在一个实施方案中，GAP组分可以是显示本文所描述的GAP分子或锚的特征的任何分子，诸如能够从非极性有机溶剂沉淀的GAP分子。例如，GAP组分可以具有足够的极性，使得其不可溶于非极性有机溶剂，诸如石油醚、己烷、庚烷等中。在另一实例中，GAP组分可以包括使GAP组分在非极性有机溶剂中不可溶的足够极性键，诸如磷-氧键(氧化膦)、硫-氧键、氮-氧键、或足以使GAP组分在非极性有机溶剂中不可溶的任何其他极性键。在另一实施方案中，GAP组分可以包括赋予π-π堆积的部分，诸如芳香族部分；例如，GAP组分可以包括一个或多个苯基取代基。在另一实施方案中，GAP组分可以是任何适合于从非极性有机溶剂中排除自身的分子。在另一实施方案中，GAP组分可以包括能够参与偶联反应的亲核部分。例如，GAP组分可以包括醇、胺、硫醇、或任何其他亲核部分。在另一实施方案中，GAP组分可以将其溶解度特征赋予其所附接的分子。在另一实施方案中，GAP组分可以包括烃部分；优选地，烃部分可以包括至少六个碳原子。在另一实施方案中，GAP组分可以包括烷基部分；优选地，烷基部分可以包括六至三十个碳。
优选地，GAP组分包含具有显著电荷分布的极性共价键。在一个实施方案中，显著电荷分布可能是由于成键原子的p-轨道尺寸不匹配造成的；在另一实施方案中，当成键原子之一被迫杂化其所有的p-轨道时，可能导致显著电荷分布，产生减少的π-重叠，这可能导致电荷分离。在另一实施方案中，GAP组分可以进一步包括一个或多个芳香族部分以允许π-π堆积，其可以促进沉淀期间的结晶并且也降低水溶解度。在另一实施方案中，GAP组分可以进一步包括可以进一步降低水溶解度的另外的烷基取代基。在另一实施方案中，GAP组分可以包括能够参与亲核取代反应，诸如本领域中已知的偶联反应，尤其是与肽合成有关的偶联反应的亲核部分。在一个实施方案中，GAP组分可以包括游离醇、胺、或能够参与亲核取代反应的其他亲核部分。在另一实施方案中，GAP组分优选地在250至1250道尔顿之间。
例如，并且在如图20C中所示出的一个实施方案中，GAP组分()可以包括：/>
其中：A1选自由以下组成的组：S、O、NH、NMe、NEt、NBn、NPh、-C(O)-和-(CH2)j-(其中“j”如以下所定义)；A2选自由以下组成的组：S、O、NH、NMe、NEt、NBn、NPh、-C(O)-和-(CH2)k-(其中“k”如以下所定义)；A3选自由以下组成的组：S、O；NH、NMe、NEt、NBn和NPh；R4选自由以下组成的组：-(CH2)m-H(其中“m”如以下所定义)、-CCl3、-CF3、苯基、异丙基、叔丁基、氯苯基、二氯苯基、甲氧基苯基和二甲氧基苯基；R5选自由以下组成的组：-(CH2)p-Me(其中“p”如以下所定义)、-CCl3、-CF3、苯基、异丙基、叔丁基、氯苯基、二氯苯基、甲氧基苯基和二甲氧基苯基；R6＝Dpp；Dpop；或Dap，其中：
是以下的缩写：/>
是以下的缩写：/>和
是以下的缩写：/>R7选自由以下组成的组：CyH(2y+1)(其中“y”如以下所定义)、OCyH(2y+1)(其中“y”如以下所定义)、NHCyH(2y+1)(其中“y”如以下所定义)、(2-乙基)己基和异辛基；并且j、k、m、p和y是选自由0至30之间的任何整数组成的组的单独值。
可以将本文所讨论的组分附接至如由波浪线所示出的其他组分或分子，诸如以上的那些。
在一个实施方案中，连接基组分可以包括本文所讨论的任何连接基分子。例如，连接基组分可以基本上采取图18中所描绘的和本文所讨论的任何连接基分子的形式。在另一实施方案中，连接基组分可以包括具有第一化学部分和第二化学部分的分子。在一个实施方案中，第一部分能够与GAP组分或间隔基组分形成键(以下进一步讨论)。例如，第一部分可以包括能够参与亲核取代反应(诸如偶联反应)的亲电体。在另一实例中，第一部分可以是羰基；在另一实例中，第一部分可以是羧酸部分。在另一实施方案中，第二部分能够与氨基酸形成键。例如，第二部分可以是游离醇、胺、或其他亲核部分。在另一实例中，第二部分能够参与偶联反应。在另一实例中，第二部分能够与氨基酸的C-端形成键。在一个实施方案中，连接基组分可以是能够将GAP组分连接至另一分子的任何分子；在另一实施方案中，连接基组分可以是能够将具有附接的GAP组分的间隔基组分连接至目标分子的任何分子。在另一实施方案中，连接基组分可以被构成为使得如果电荷在邻近亲核部分的原子上产生，则该电荷可以经由共振或缀合而稳定。例如，关于本文所讨论的RAG分子，连接基组分(在该实例中，Rink Amide)可以在使氮附接至目标分子的碳-氮键裂解后在二苯基甲基碳上产生电荷。连接基组分(以及因此包含连接基组分的GAP锚)可以包括能够使在二苯基甲基碳上产生的电荷稳定的缀合，使得从目标分子去除GAP锚的裂解反应在能量上是有利的。在另一实施方案中，在与亲核部分相邻的碳上产生的电荷可以借助于碳原子是三取代的(叔)碳的事实而稳定。在另一实施方案中，连接基组分可以经由在本领域中已知的水解条件下易于裂解的键附接至目标分子。
优选地，连接基组分可以使得包含连接基和GAP组分的组合物能够经由连接基组分的第二部分可移除地偶联至另一分子。例如，连接基组分的第一部分可以参与与GAP组分或间隔基组分的键，并且此种键可以是对大量条件稳定的，诸如本领域中已知的酸和碱脱保护反应(即如本文所讨论的那些的TFA整体脱保护、水解反应等)。以该方式，组合物可以在许多条件下对降解具有抗性并且维持其化学结构。优选地，在连接基组分的第二部分与另一分子之间所形成的键可以是对第一部分键稳定的反应不稳定的。以该方式，组合物可以在连接基组分的第二部分处从另一分子裂解，同时维持第一部分与间隔基组分或GAP组分之间的键。在一个实施方案中，该官能性(即第二部分键相对于第一部分键的正交性)可以通过连接基组分的固有结构实现，诸如图19和22A中所描述的那些。例如，连接基组分可以被特别设计成展现出该官能性，诸如用本领域中已知的连接基分子，其实例可以见于图19和22A中。在另一实施方案中，第一部分与间隔基组分或GAP组分之间的键以及第二部分与另一分子之间的键可以在相同条件下裂解。
例如，连接基组分可以由HMPA-OH例示，诸如在图5中所见。HMPA-OH包含第一和第二化学部分。HMPA-OH的第一部分是易受亲核攻击的羧酸—以该方式，亲核部分(例如，GAP组分亲核体、或氨基酸的N-端)可以经由亲核取代与HMPA-OH的第一部分形成键。HMPA-OH的第二部分是苄醇，其本身是能够攻击亲电体(诸如氨基酸的C-端处的羰基碳)的亲核部分，以类似地经由亲核取代形成键。此外，HMPA-OH的结构使得在连接基组分的第二部分处所形成的键能够在强酸条件下裂解。优选地，在第一部分处(诸如与HOBnDpp、或与氨基酸，如图5中所描绘的)所形成的键对此类条件保持稳定。
在一个实施方案中，可以附接至两个其他组分(即GAP组分、另一连接基组分、间隔基组分、或其任何组合)的连接基组分()可以包括如图20A中所示的：
其中X选自由以下组成的组：Y(如以下所定义)、-C(O)-和-(CH2)a-(其中“a”如以下所定义)；Y选自由以下组成的组：S、NH、NMe、NEt、NBn、NPh和O；R1选自由以下组成的组：-(CH2)b-H(其中“b”如以下所定义)、-CCl3、-CF3、苯基、异丙基、叔丁基、氯苯基、二氯苯基、甲氧基苯基和二甲氧基苯基；R2选自由以下组成的组：-(CH2)c-H(其中“c”如以下所定义)、-CCl3、-CF3、苯基、异丙基、叔丁基、氯苯基、二氯苯基、甲氧基苯基和二甲氧基苯基；并且a、b、c和n是选自由0至30之间的任何整数组成的组的单独值。
在另一实施方案中，可以附接至三个其他组分(即GAP组分、另一连接基组分、间隔基组分、或其任何组合)的连接基组分()可以包括如图20A中所示的：
其中X选自由以下组成的组：Y(如以下所定义)、-C(O)-和-(CH2)a-(其中“a”如以下所定义)；Y选自由以下组成的组：S、NH、NMe、NEt、NBn；NPh；和O；R1选自由以下组成的组：-(CH2)b-H(其中“b”如以下所定义)、-CCl3、-CF3、苯基、异丙基、叔丁基、氯苯基、二氯苯基、甲氧基苯基和二甲氧基苯基；R2选自由以下组成的组：-(CH2)c-H(其中“c”如以下所定义)、-CCl3、-CF3、苯基、异丙基、叔丁基、氯苯基、二氯苯基、甲氧基苯基和二甲氧基苯基；并且a、b、c和n是选自由0至30之间的任何整数组成的组的单独值。
在另一实施方案中，本公开内容可以包括包含GAP组分、连接基组分(连接基)和间隔基组分(间隔基)的化学组合物。在一个实施方案中，间隔基可以是能够促进GAP组分与连接基组分之间的连接的任何分子。例如，间隔基组分可以包含可操作以与GAP组分键合的第一部分和可操作以与连接基组分键合的第二部分。在一个实施方案中，间隔基可以是具有C-端和N-端的氨基酸，并且C-端可以与GAP组分的亲核部分键合，并且N-端可以与连接基的亲电部分键合。在另一实施方案中，间隔基可以赋予整个化学组合物期望的溶解度特征。例如，间隔基可以包括烷基链、氨基酸、极性有机部分、或显示期望溶解度特征的任何其他化学部分。在另一实施方案中，间隔基组分可以在连接基与GAP组分之间提供足够的非共轭物理分离，诸如通过一系列sp3杂化碳原子，使得GAP和连接基组分彼此电子分离。此种分离可以防止任一组分对另一种组分的负面影响，诸如以可以干扰由如本文所公开的每种组分显示的特性的方式。例如，间隔基组分可以防止GAP组分的化学-电子特性干扰存在于连接基组分中的共轭，诸如使得由例如连接基的第二部分所形成的键在已知条件下可裂解的共轭。在另一实例中，可以将间隔基设置在GAP的部分与能够相互参与偶联或其他成键反应的连接基组分之间并且从而提供两者之间的距离，以便减少可能使反应效率低下的空间位阻。
在一个实施方案中，并且如图20B所示的，间隔基组分()，诸如当附接至两个其他组分(即GAP组分、连接基组分、另一间隔基组分、或其任何组合)时，可以包括：
其中：Z1选自由以下组成的组：S、O、NH、NMe、NEt、NBn、NPh、-C(O)-和-(CH2)d-(其中“d”如以下所定义)；Z2选自由以下组成的组：S、O、NH、NMe、NEt、NBn、NPh、-C(O)-和-(CH2)e-(其中“e”如以下所定义)；R3选自由以下组成的组：H、甲基、乙基、丙基、异丙基、苄基、异丁基、仲丁基、叔丁基、2-(甲基巯基)乙基和以下所列出的结构：
并且d、e、f、g、h和i是选自由0至30之间的任何整数组成的组的单独值。
在一个实施方案中，本公开内容可以包括基团辅助纯化(GAP)锚分子。例如，GAP锚(锚分子)(GAP分子)(GAP保护基团)可以是图19中所示的反应的产物。在另一实例中，GAP锚可以是如本文所描述并且分别在图3、5和7中示出的RAG、HPG、或NH2PhDpp。在另一实施方案中，GAP锚可以是图20A-20F、21A-21B和22中所定义的分子。在另一实例中，GAP锚可以是GAP组分。在另一实施方案中，GAP锚可以是包含GAP组分和连接基组分的分子；在另一实施方案中，GAP锚可以包含GAP组分、连接基组分和间隔基组分。例如，GAP锚可以掺入任何数量的GAP组分、连接基组分、或间隔基组分。
优选地，GAP锚(H-锚)可以采取如图20A中所示的形式：
类型H-Gap、H-连接基-Gap、、H-连接基-间隔基-Gap、或的结构一起统称为H-锚分子，其中H是元素氢，并且连接基、间隔基和Gap分子如以下所定义
优选地，并且如图20A-20C中所示例的，可以使用GAP、连接基和间隔基组分的不同组合来完成特定目的。例如，HPG分子可以是本文所讨论的GAP锚(H-锚)的实例。如图5中所见，连接基组分可以是例如HMPA-OH，其可以经由间隔基组分(例如，苯丙氨酸)附接至GAP组分(例如，OBnDpp)以形成HPG(一种示例性GAP锚)。连接基组分可以包括HMPA-OH，其具有能够参与亲核取代反应的亲电子部分(即羰基)和亲核部分。当GAP组分(即HOBnDpp)亲核体攻击羰基时，可以经由亲核取代形成键。然后HMPA-OH的亲核部分(即苄醇)本身可以作为亲核体并且攻击亲电子部分，诸如氨基酸的C-端。可替代地，与间隔基(例如，苯丙氨酸)偶联的GAP组分可以与HMPA-OH键合以形成GAP锚HPG。
作为实例，并且如图20D中所示，GAP锚(H-锚)可以包括：
在该实例中，H-锚(GAP锚)包含具有以下特定组分的H-连接基-间隔基-GAP形式：
其中Y＝O；R1＝H；R2＝H；X＝O，在对位上；Z1＝-(CH2)-，其中d＝1；f＝8；R3＝H；g＝0；Z2＝-C(O)-；A1＝NH；A2＝O，在对位上；并且R6＝Dpp。
在另一实施方案中，并且如图20E中所示，H-锚可以包含：
在该实施方案中，GAP锚呈具有以下GAP组分的H-Gap形式：
其中A1＝O；R4＝H；R5＝-(CH2)p-Me，其中p＝0；A2＝-(CH2)k-，在对位上，其中k＝0；并且R6＝Dpp。
在另一实例中，GAP锚可以包括：
该H-锚分子包含具有以下特定组分的H-连接基-间隔基-Gap形式：
其中Y＝O；R1＝H；R2＝H；X＝O，在对位上；n＝1；Z1＝NH；f＝0；R3如以上所定义，其中h＝2；g＝0；Z2＝-C(O)-；A1＝O；R4＝H；R5＝-(CH2)p-Me，其中p＝0；A2＝-(CH2)k-，在对位上，其中k＝0；R6＝Dpp；和R3＝
在另一实施方案中，如图21A-21B中所见，本公开内容可以包括化学组合物，诸如：
其中：Y选自由以下组成的组：S、O、NH、NMe、NEt和N-iPr；R1选自由以下组成的组：H、-(CH2)a-H(其中“a”选自由0至30之间的任何整数组成的组)、-CCl3、-CF3、苯基、异丙基、叔丁基、氯苯基、二氯苯基、甲氧基苯基和二甲氧基苯基；R2选自由以下组成的组：-(CH2)b-H(其中“b”是1至30的任何整数)、-CCl3、-CF3、苯基、异丙基、叔丁基、氯苯基、二氯苯基、甲氧基苯基和二甲氧基苯基；R6选自由以下组成的组：CyH(2y+1)(其中“y”是1至30的任何整数)、YCyH(2y+1)(其中“y”是1至30的任何整数并且Y如以上所定义)、(2-乙基)己基和异辛基；并且L是氢或：
其中Z选自由以下组成的组：S、O、NH、NMe、NEt和N-iPr；X选自由以下组成的组：S、O、NH、NMe、NEt和N-iPr；n选自由0至30之间的任何整数组成的组；R3选自由以下组成的组：H、-(CH2)c-H(其中“c”选自由0至30之间的任何整数组成的组)、-CCl3、-CF3、苯基、异丙基、叔丁基、氯苯基、二氯苯基、甲氧基苯基和二甲氧基苯基；R4选自由以下组成的组：H、-(CH2)d-H(其中“d”选自由0至30之间的任何整数组成的组)、-CCl3、-CF3、苯基、异丙基、叔丁基、氯苯基、二氯苯基、甲氧基苯基和二甲氧基苯基；是与另一组分的附接点；并且R5可以是：
其中：是与L的附接点；e选自由0至30之间的任何整数组成的组；并且e、f和g选自由0至30之间的任何整数组成的组。
在另一实施方案中，本公开内容可以包括化学组合物(诸如本文所公开的锚分子)，诸如见于图22中的那些：
在一个实施方案中，GAP、连接基和间隔基组分可以被视为能够赋予给定GAP锚不同的有用特性的三种单独的化学实体。例如，GAP组分可以是包括极性键(例如氧化膦)和芳香族组分的GAP分子，其最终赋予GAP锚具有π-π堆积潜力的极性-有机特质，其可以辅助GAP锚(以及附接的目标分子)从非极性溶剂中选择性沉淀；在另一实施方案中，这可以辅助GAP锚从水性溶剂和非极性溶剂中排除自身。在一个实施方案中，在相同的GAP锚中，连接基组分(诸如图19和22A中所见的那些)可以提供具有从期望底物中选择性地被去除的能力的锚，诸如对于本文所讨论的可以从例如氨基酸或肽的C-端或N-端或侧链中被去除的RAG和HPG锚。例如，连接基组分可以专门被设计成在一个位置处形成非不稳定键，并且另外地在另一个位置处形成不稳定键。该正交性最终可以转化至GAP锚；GAP组分和连接基组分一起可以以该方式提供具有极性-有机特质的GAP锚，使其本身适用于基团辅助纯化化学，其另外地可以在连接基组分本身将以其他方式顺应的条件下被裂解。在另一实施方案中，在同一GAP锚中，间隔基组分可以向GAP锚提供进一步期望的特征。例如，间隔基可以是高度有机或非极性的，增加了GAP锚在非极性溶剂中的总体溶解度；在另一实例中，间隔基可以是高度极性的，使得GAP锚也可以是更极性的并且因此在非极性有机溶剂中是更难溶的。
根据本公开内容的原理，因此可以专门制定GAP锚以辅助具有特定特征的给定分子的合成。例如，并且如本文进一步讨论的，可以在GAP锚的辅助下合成期望的肽。锚的GAP组分可以具有本文所讨论的有助于使锚(和附接的肽)可溶于有机溶剂中的特性；GAP组分也可以顺应π-π堆积以辅助肽选择性沉淀，诸如经由液滴沉淀(drop precipitation)。间隔基组分可以偶联至GAP组分并且可以是例如氨基酸，以通过为不同的前述组分和为获得期望特征可能必需的另外的部分提供多个附接点来进一步控制溶解度。然后，连接基组分可以可操作地偶联至间隔基，形成稳定的产物，并且另外地具有能够参与反应诸如偶联反应的游离部分。优选地，由连接基组分的游离部分所形成的键可以是对例如本领域中已知的TFA-脱保护不稳定的，如本文所讨论的那些。
不同的GAP组分可以提供不同的优点，例如：更高数目的极性或带电取代基可以增加在极性溶剂中的溶解度并且降低在非极性溶剂中的溶解度；极性更大的键可以提供在极性有机溶剂中更高的溶解度；更多的有机或脂肪取代基可以提供在有机溶剂中更大的溶解度，同时降低在水性溶剂中的溶解度；更多的π键和芳香族取代基使得经由π-π堆积更好地沉淀；并且更大的GAP组分可以展现出对更大的目标分子的溶解度控制。类似地，不同的间隔基组分可以提供不同的优点，例如：更小的间隔基可以对GAP锚的溶解度特征具有更小的总体影响，其仍然在将GAP组分附接至连接基组分以形成稳定化合物方面提供辅助；极性更大的间隔基可以增加锚在极性溶剂中的溶解度；更多的有机或脂肪间隔基可以增加在有机溶剂中的溶解度；更长的间隔基可以降低在给定GAP组分和连接基组分的可能偶联点处的空间位阻的可能性；当与更大的间隔基相比时，更小的间隔基可以通过降低GAP锚的分子量而使GAP锚与目标底物的总产物负载量更高。类似地，不同的连接基组分可以提供不同的优点，例如：与目标底物不同的裂解条件(即酸催化、碱催化等)；在GAP锚从例如肽裂解后的C-端修饰(诸如用本文所讨论的RAG分子)。另外，不同的连接基可以在肽合成期间提供不同程度的稳定性程度；例如，连接基可以或多或少地对过早水解或二酮哌嗪(DKP)形成具有抗性。不同的连接基还可以增强在不同溶剂中的溶解度，这取决于给定连接基中的部分：更多的有机连接基可以增加锚在有机溶剂中的溶解度，更多的极性连接基可以增加在极性或极性-有机溶剂中的溶解度等。本领域技术人员将理解，GAP锚可以结合来自这些不同组分的优点，以获得针对给定化学合成策略特别定制的锚。
在另一实施方案中，本公开内容可以包括用于合成肽的方法，其可以包括以下步骤：将第一氨基酸偶联至锚分子，其中锚分子包含基团辅助纯化(GAP)组分和连接基组分，并且其中第一氨基酸偶联至锚分子的连接基组分；在第二氨基酸与第一氨基酸之间形成肽键；以及将锚分子从第一氨基酸去除。该方法可以进一步包括锚，该锚包含设置在GAP组分与连接基组分之间的间隔基组分。在一个实施方案中，间隔基组分可以是氨基酸。在另一实施方案中，本公开内容可以包括使用本文所公开的GAP分子合成肽的方法，诸如在图21A、21B和22中。在一个实施方案中，肽合成的方法可以通过使用利用其各自组分的特征的锚分子来实现对目标肽的增加的溶解度控制。可以将锚分子(如本文所讨论的那些)附接至任何给定氨基酸的C-端、N-端、或侧链用于掺入肽中。本领域技术人员将理解，可以利用此种方法来合成具有期望长度、包含期望数目的氨基酸的肽。
在另一实施方案中，本公开内容可以包括合成GAP锚的方法，诸如，例如，图23A的方法：
在另一实施方案中，合成H-锚分子(锚分子)的方法可以包括，例如，并且如图23B中所见：
在一个实施方案中，每种组分(即GAP、间隔基和连接基组分)可以被视为给定合成策略中的反应物。例如，在图23A中，化合物3可以被视为GAP组分、或基团辅助纯化分子。化合物4可以被视为间隔基组分，当与GAP组分偶联时，其然后可以促进与连接基组分诸如化合物6的偶联。然后可以将最终所得GAP锚化合物7在游离连接基部分处还原以提供例如苄醇，其能够参与例如亲核取代反应，诸如本领域中已知的关于肽化学的偶联反应。在另一实例中，诸如在图23B中，GAP组分可以采取ClPPh2或化合物2的形式。间隔基组分可以是油胺，当其偶联至GAP组分时，可以形成Gap-间隔基分子，诸如化合物3。然后可以将其与连接基组分诸如化合物4偶联，以最终产生GAP锚，诸如化合物5。
要求保护的本发明的另外的实施方案包括：
1.一种用于液相肽合成的保护基团，所述保护基团具有选自由化学式1、化学式2、化学式3、化学式4、化学式5、化学式6、化学式7和化学式8组成的组的化学式；
其中化学式1是：
其中化学式2是：
其中化学式3是：
其中化学式4是：
其中化学式5是：
其中化学式6是：
其中化学式7是：
其中化学式8是：
其中：
Z选自由以下组成的组：-H、甲基(-Me)和甲氧基(-OMe)；
Y选自由以下组成的组：-O-、-S-和-NH-；
X选自由以下组成的组：-O-、-S-和-NH-；
R选自由已知的受保护的氨基酸的侧链和已知的未受保护的氨基酸的侧链组成的组；和
L选自由以下组成的组：4-(羟基甲基)苯氧基乙酰基(“HMPA”)、4-(羟基甲基)苯氧基丁酰基(“HMPB”)、4-(羟基甲基)苯甲酰基(“HMB”)、4-(巯基甲基)苯甲酰基(“MMB”)、4-(巯基甲基)苯氧基乙酰基(“MMPA”)、4-(氨基甲基)苯氧基乙酰基(“AMPA”)、4-(3,3-二甲基-3-羟基丙基)苯氧基乙酰基(“DMPPA”)、2-(4-(氨基(2,4-二甲氧基苯基)甲基)苯氧基)乙酰基(“Rink Amide”)、4-((9-氨基-9H-呫吨-3-基)氧基)丁酰基(“Xanthenyl”)、5-(5-氨基-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]轮烯-3-基)戊酰基(“TCA”)和3-(4-(氯(2-氯苯基)(苯基)甲基)苯基)丙酰基(“2-Chlorotrityl”)。
2.如条款1所述的保护基团，其中所述保护基团选自由化学式1、化学式4、化学式5和化学式7组成的组；并且其中R是所述氨基酸的侧链。
3.如条款1所述的保护基团，其中R选自由以下组成的组：-H、甲基、-CH2SH、-CH2CH2COOH、-CH2COOH、苄基、4-(1H-咪唑基)甲基、-CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NH2、异丁基、-CH2CH2SCH3、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、其中丙基的1-位附接至与R基团相同的位置并且丙基的3-位附接至氮的丙基、CH2CH2CH2N＝C(NH2)2、-CH2OH、1-羟基乙基、异丙基、4-羟基苄基和3-(1H-吲哚基)甲基。
4.一种进行液相肽合成的方法，其中所述方法包括以下步骤：
将第一保护基团附接至第一氨基酸以提供第一受保护的氨基酸，其中所述第一保护基团是权利要求1所述的保护基团；和
对所述第一受保护的氨基酸或通过将所述第一氨基酸连接至另一分子所形成的肽进行偶联反应。
5.如条款4所述的方法，其中所述第一保护基团附接至所述第一氨基酸的C-端。
6.如条款4所述的方法，其中所述第一保护基团附接至所述第一氨基酸的侧链。
7.如条款4所述的方法，其中所述第一保护基团附接至所述第一氨基酸的N-端。
8.如条款4所述的方法，其中所述方法包括：
将第二受保护的氨基酸偶联至所述第一受保护的氨基酸；
其中所述第二受保护的氨基酸包含第二保护基团和第二氨基酸，其中所述第二氨基酸包含侧链，其中所述第二保护基团附接至所述第二氨基酸的侧链；其中所述第二保护基团具有选自由化学式1、化学式2、化学式3、化学式4、化学式5、化学式6、化学式7和化学式8组成的组的化学式。
9.如条款8所述的方法，其中附接所述第一保护基团的步骤包括将所述第一保护基团附接至所述第一氨基酸的C-端、所述第一氨基酸的N-端、或所述第一氨基酸的侧链。
10.一种形成用于液相肽合成的保护基团的方法，所述方法包括：
将苄基二苯基氧化膦(HOBnDpp)、苯胺二苯基氧化膦(NH2PhDpp)、或其衍生物(i)直接偶联至连接基分子、(ii)经由氨基酸偶联至连接基分子、或(iii)经由氨基酸衍生物偶联至连接基分子。
11.如条款10所述的方法，其中所述偶联步骤包括将偶联至L-OH以形成所述保护基团，其中所述保护基团由化学式1所定义：
其中：
R选自由已知的受保护的氨基酸的侧链和已知的未受保护的氨基酸的侧链组成的组；和
L选自由以下组成的组：HMPA、HMPB、HMB、MMB、MMPA、AMPA、DMPPA、Rink Amide、Xanthenyl、TCA和2-Chlorotrityl。
12.如条款10所述的方法，其中所述偶联步骤包括将
偶联至L-OH以形成所述保护基团，其中所述保护基团由化学式2所定义：
其中：
L选自由以下组成的组：HMPA、HMPB、HMB、MMB、MMPA、AMPA、DMPPA、Rink Amide、Xanthenyl、TCA和2-Chlorotrityl。
13.如条款10所述的方法，其中所述偶联步骤包括将偶联至L-OH以形成所述保护基团，其中所述保护基团由化学式3所定义：
其中：
L选自由以下组成的组：HMPA、HMPB、HMB、MMB、MMPA、AMPA、DMPPA、Rink Amide、Xanthenyl、TCA和2-Chlorotrityl。
14.如条款10所述的方法，其中所述偶联步骤包括将
偶联至L-OH以形成所述保护基团，其中所述保护基团由化学式4所定义：
其中：
R选自由已知的受保护的氨基酸的侧链和已知的未受保护的氨基酸的侧链组成的组；和
L选自由以下组成的组：HMPA、HMPB、HMB、MMB、MMPA、AMPA、DMPPA、Rink Amide、Xanthenyl、TCA和2-Chlorotrityl。
15.如条款10所述的方法，其中所述偶联步骤包括将偶联至L-OH以形成保护基团，其中所述保护基团由化学式5所定义：
其中：
Z选自由以下组成的组：-H、-Me和-OMe；
Y选自由以下组成的组：-O-、-S-和-NH-；
R选自由已知的受保护的氨基酸的侧链和已知的未受保护的氨基酸的侧链组成的组；和
L选自由以下组成的组：HMPA、HMPB、HMB、MMB、MMPA、AMPA、DMPPA、Rink Amide、Xanthenyl、TCA和2-Chlorotrityl。
16.如条款10所述的方法，其中所述偶联步骤包括将偶联至L-OH以形成保护基团，其中所述保护基团由化学式6所定义：
其中：
Z选自由以下组成的组：-H、-Me和-OMe；
Y选自由以下组成的组：-O-、-S-和-NH-；和
L选自由以下组成的组：HMPA、HMPB、HMB、MMB、MMPA、AMPA、DMPPA、Rink Amide、Xanthenyl、TCA和2-Chlorotrityl。
17.如条款10所述的方法，其中所述偶联步骤包括将偶联至L-OH以形成保护基团，其中所述保护基团由化学式7所定义：
其中：
Z选自由以下组成的组：-H、-Me和-OMe；
Y选自由以下组成的组：-O-、-S-和-NH-；
X选自由以下组成的组：-O-、-S-和-NH-；
R选自由已知的受保护的氨基酸的侧链和已知的未受保护的氨基酸的侧链组成的组；和
L选自由以下组成的组：HMPA、HMPB、HMB、MMB、MMPA、AMPA、DMPPA、Rink Amide、Xanthenyl、TCA和2-Chlorotrityl。
18.如条款10所述的方法，其中所述偶联步骤包括将偶联至L-OH以形成保护基团，其中所述保护基团由化学式8所定义：
其中：
Z选自由以下组成的组：-H、-Me和-OMe；
Y选自由以下组成的组：-O-、-S-和-NH-；
X选自由以下组成的组：-O-、-S-和-NH-；和
L选自由以下组成的组：HMPA、HMPB、HMB、MMB、MMPA、AMPA、DMPPA、Rink Amide、Xanthenyl、TCA和2-Chlorotrityl。

Claims (32)

1.一种化学组合物，其包含GAP组分、间隔基组分和连接基组分，其中所述间隔基组分被设置在所述GAP组分与所述连接基组分之间。
2.如权利要求1所述的组合物，其中所述GAP组分包含氧化膦部分和至少一个芳香族部分。
3.如权利要求1所述的组合物，其中所述GAP组分选自由以下组成的组：
(式A)
(式B)
(式C)
(式D)
(式E)和
(式F)
其中：
A1选自由以下组成的组：S、O、NH、NMe、NEt、NBn、NPh、-C(O)-和-(CH2)j-(其中“j”如以下所定义)；
A2选自由以下组成的组：S、O、NH、NMe、NEt、NBn、NPh、-C(O)-和-(CH2)k-(其中“k”如以下所定义)；
A3选自由以下组成的组：S、O；NH、NMe、NEt、NBn和NPh；
R4选自由以下组成的组：-(CH2)m-H(其中“m”如以下所定义)、-CCl3、-CF3、苯基、异丙基、叔丁基、氯苯基、二氯苯基、甲氧基苯基和二甲氧基苯基；
R5选自由以下组成的组：-(CH2)p-Me(其中“p”如以下所定义)、-CCl3、-CF3、苯基、异丙基、叔丁基、氯苯基、二氯苯基、甲氧基苯基和二甲氧基苯基；
R6选自由以下组成的组：Dpp、Dpop和Dap，其中：
是以下的缩写：/>
是以下的缩写：/>和
是以下的缩写：/>和
R7选自由以下组成的组：CyH(2y+1)(其中“y”如以下所定义)、OCyH(2y+1)(其中“y”如以下所定义)、NHCyH(2y+1)(其中“y”如以下所定义)、(2-乙基)己基和异辛基；和
j、k、m、p和y是选自由0至30之间的任何整数组成的组的单独值。
4.如权利要求1所述的组合物，其中所述连接基组分选自由以下组成的组：
(式I)
(式II)
(式III)和
(式IV)
其中：
X选自由以下组成的组：Y(如以下所定义)、-C(O)-和-(CH2)a-(其中“a”如以下所定义)；
Y选自由以下组成的组：S、NH、NMe、NEt、NBn、NPh和O；
R1选自由以下组成的组：-(CH2)b-H(其中“b”如以下所定义)、-CCl3、-CF3、苯基、异丙基、叔丁基、氯苯基、二氯苯基、甲氧基苯基和二甲氧基苯基；
R2选自由以下组成的组：-(CH2)c-H(其中“c”如以下所定义)、-CCl3、-CF3、苯基、异丙基、叔丁基、氯苯基、二氯苯基、甲氧基苯基和二甲氧基苯基；和
a、b、c和n是选自由0至30之间的任何整数组成的组的单独值。
5.如权利要求1所述的组合物，其中所述连接基组分选自由以下组成的组：
(式V)
(式VI)和
(式VII)
其中：
X选自由以下组成的组：Y(如以下所定义)、-C(O)-和-(CH2)a-(其中“a”如以下所定义)；
Y选自由以下组成的组：S、NH、NMe、NEt、NBn；NPh；和O；
R1选自由以下组成的组：-(CH2)b-H(其中“b”如以下所定义)、-CCl3、-CF3、苯基、异丙基、叔丁基、氯苯基、二氯苯基、甲氧基苯基和二甲氧基苯基；
R2选自由以下组成的组：-(CH2)c-H(其中“c”如以下所定义)、-CCl3、-CF3、苯基、异丙基、叔丁基、氯苯基、二氯苯基、甲氧基苯基和二甲氧基苯基；和
a、b、c和n是选自由0至30之间的任何整数组成的组的单独值。
6.如权利要求1所述的组合物，其中所述连接基组分选自由以下组成的组：4-(羟基甲基)苯氧基乙酰基(“HMPA”)、4-(羟基甲基)苯氧基丁酰基(“HMPB”)、4-(羟基甲基)苯甲酰基(“HMB”)、4-(巯基甲基)苯甲酰基(“MMB”)、4-(巯基甲基)苯氧基乙酰基(“MMPA”)、4-(氨基甲基)苯氧基乙酰基(“AMPA”)、4-(3,3-二甲基-3-羟基丙基)苯氧基乙酰基(“DMPPA”)、2-(4-(氨基(2,4-二甲氧基苯基)甲基)苯氧基)乙酰基(“Rink Amide”)、4-((9-氨基-9H-呫吨-3-基)氧基)丁酰基(“Xanthenyl”)、5-(5-氨基-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]轮烯-3-基)戊酰基(“TCA”)和3-(4-(氯(2-氯苯基)(苯基)甲基)苯基)丙酰基(“2-Chlorotrityl”)。
7.如权利要求1所述的组合物，其中所述间隔基组分选自由以下组成的组：
(式X)和
(式Y)
其中：
Z1选自由以下组成的组：S、O、NH、NMe、NEt、NBn、NPh、-C(O)-和-(CH2)d-(其中“d”如以下所定义)；
Z2选自由以下组成的组：S、O、NH、NMe、NEt、NBn、NPh、-C(O)-和-(CH2)e-(其中“e”如以下所定义)；
d、e、f、g、h、i和z是选自由0至30之间的任何整数组成的组的单独值；和
R3选自由以下组成的组：H、甲基、乙基、丙基、异丙基、苄基、异丁基、仲丁基、叔丁基、2-(甲基巯基)乙基和以下所列出的结构：
(式1)
(式2)
(式3)(式4)/>(式5)/>(式6)/>
(式7)(式8)/>
(式9)
(式10)(式11)/>(式12)/>
(式13)
(式14)
(式15)
(式16)
(式17)和
(式18)
8.如权利要求1所述的组合物，其中所述GAP组分是：
所述连接基组分是：
以及
所述间隔基组分是：
其中：
A1选自由以下组成的组：S、O、NH、NMe、NEt、NBn、NPh、-C(O)-和-(CH2)j-(其中“j”如以下所定义)；
A2选自由以下组成的组：S、O、NH、NMe、NEt、NBn、NPh、-C(O)-和-(CH2)k-(其中“k”如以下所定义)；
A3选自由以下组成的组：S、O；NH、NMe、NEt、NBn和NPh；
R4选自由以下组成的组：-(CH2)m-H(其中“m”如以下所定义)、-CCl3、-CF3、苯基、异丙基、叔丁基、氯苯基、二氯苯基、甲氧基苯基和二甲氧基苯基；
R5选自由以下组成的组：-(CH2)p-Me(其中“p”如以下所定义)、-CCl3、-CF3、苯基、异丙基、叔丁基、氯苯基、二氯苯基、甲氧基苯基和二甲氧基苯基；
R6选自由以下组成的组：Dpp、Dpop和Dap，其中：
是以下的缩写：/>
是以下的缩写：/>和
是以下的缩写：/>
R7选自由以下组成的组：CyH(2y+1)(其中“y”如以下所定义)、OCyH(2y+1)(其中“y”如以下所定义)、NHCyH(2y+1)(其中“y”如以下所定义)、(2-乙基)己基和异辛基；
j、k、m、p和y是选自由0至30之间的任何整数组成的组的单独值；
X选自由以下组成的组：Y(如以下所定义)、-C(O)-和-(CH2)a-(其中“a”如以下所定义)；
Y选自由以下组成的组：S、NH、NMe、NEt、NBn、NPh和O；
R1选自由以下组成的组：-(CH2)b-H(其中“b”如以下所定义)、-CCl3、-CF3、苯基、异丙基、叔丁基、氯苯基、二氯苯基、甲氧基苯基和二甲氧基苯基；
R2选自由以下组成的组：-(CH2)c-H(其中“c”如以下所定义)、-CCl3、-CF3、苯基、异丙基、叔丁基、氯苯基、二氯苯基、甲氧基苯基和二甲氧基苯基；和
a、b、c和n是选自由0至30之间的任何整数组成的组的单独值；和
Z1选自由以下组成的组：S、O、NH、NMe、NEt、NBn、NPh、-C(O)-和-(CH2)d-(其中“d”如以下所定义)；
Z2选自由以下组成的组：S、O、NH、NMe、NEt、NBn、NPh、-C(O)-和-(CH2)e-(其中“e”如以下所定义)；
d、e、f、g、h、i和z是选自由0至30之间的任何整数组成的组的单独值；和
R3选自由以下组成的组：H、甲基、乙基、丙基、异丙基、苄基、异丁基、仲丁基、叔丁基、2-(甲基巯基)乙基和以下所列出的结构：
(式1)
(式2)
(式3)
(式4)(式5)/>(式6)/>(式7)/>
(式8)
(式9)
(式10)(式11)/>(式12)/>(式13)/>
(式14)
(式15)
(式16)
(式17)和
(式18)
9.如权利要求8所述的组合物，其包含：
10.如权利要求1所述的组合物，其中所述GAP组分是：
所述连接基组分是：
以及
所述间隔基组分是：
其中：
A1选自由以下组成的组：S、O、NH、NMe、NEt、NBn、NPh、-C(O)-和-(CH2)j-(其中“j”如以下所定义)；
A2选自由以下组成的组：S、O、NH、NMe、NEt、NBn、NPh、-C(O)-和-(CH2)k-(其中“k”如以下所定义)；
A3选自由以下组成的组：S、O；NH、NMe、NEt、NBn和NPh；
R4选自由以下组成的组：-(CH2)m-H(其中“m”如以下所定义)、-CCl3、-CF3、苯基、异丙基、叔丁基、氯苯基、二氯苯基、甲氧基苯基和二甲氧基苯基；
R5选自由以下组成的组：-(CH2)p-Me(其中“p”如以下所定义)、-CCl3、-CF3、苯基、异丙基、叔丁基、氯苯基、二氯苯基、甲氧基苯基和二甲氧基苯基；
R6选自由以下组成的组：Dpp、Dpop和Dap，其中：
是以下的缩写：/>
是以下的缩写：/>和
是以下的缩写：/>
R7选自由以下组成的组：CyH(2y+1)(其中“y”如以下所定义)、OCyH(2y+1)(其中“y”如以下所定义)、NHCyH(2y+1)(其中“y”如以下所定义)、(2-乙基)己基和异辛基；
j、k、m、p和y是选自由0至30之间的任何整数组成的组的单独值；
X选自由以下组成的组：Y(如以下所定义)、-C(O)-和-(CH2)a-(其中“a”如以下所定义)；
Y选自由以下组成的组：S、NH、NMe、NEt、NBn、NPh和O；
R1选自由以下组成的组：-(CH2)b-H(其中“b”如以下所定义)、-CCl3、-CF3、苯基、异丙基、叔丁基、氯苯基、二氯苯基、甲氧基苯基和二甲氧基苯基；
R2选自由以下组成的组：-(CH2)c-H(其中“c”如以下所定义)、-CCl3、-CF3、苯基、异丙基、叔丁基、氯苯基、二氯苯基、甲氧基苯基和二甲氧基苯基；和
a、b、c和n是选自由0至30之间的任何整数组成的组的单独值；和
Z1选自由以下组成的组：S、O、NH、NMe、NEt、NBn、NPh、-C(O)-和-(CH2)d-(其中“d”如以下所定义)；
Z2选自由以下组成的组：S、O、NH、NMe、NEt、NBn、NPh、-C(O)-和-(CH2)e-(其中“e”如以下所定义)；
d、e、f、g、h、i和z是选自由0至30之间的任何整数组成的组的单独值；和
R3选自由以下组成的组：H、甲基、乙基、丙基、异丙基、苄基、异丁基、仲丁基、叔丁基、2-(甲基巯基)乙基和以下所列出的结构：
(化合物1)
(化合物2)
(化合物3)(化合物4)/>(化合物5)/>
(化合物6)(化合物7)/>(化合物8)/>
(化合物9)
(化合物10)(化合物11)/>(化合物12)/>
(化合物13)
(化合物14)
(化合物15)
(化合物16)
(化合物17)和
(化合物18)
11.如权利要求10所述的组合物，其包含：
12.一种化学组合物，其包含选自由以下组成的组的GAP锚：(式A)
(式B)
(式C)
(式D)(式E)/>
(式F)/>
(式G)
(式H)
(式I)和
(式J)其中：
Y选自由以下组成的组：S、O、NH、NMe、NEt和N-iPr；
R1选自由以下组成的组：H、-(CH2)a-H(其中“a”选自由0至30的任何整数组成的组)、-CCl3、-CF3、苯基、异丙基、叔丁基、氯苯基、二氯苯基、甲氧基苯基和二甲氧基苯基；
R2选自由以下组成的组：-(CH2)b-H(其中“b”是1至30的任何整数)、-CCl3、-CF3、苯基、异丙基、叔丁基、氯苯基、二氯苯基、甲氧基苯基和二甲氧基苯基；
R6选自由以下组成的组：CyH(2y+1)(其中“y”是1至30的任何整数)、YCyH(2y+1)(其中“y”是1至30的任何整数并且Y如以上所定义)、(2-乙基)己基和异辛基；和
L是变量。
13.如权利要求12所述的组合物，其中：
对于式A、式B、式C、式D和式E，L选自由以下组成的组：H，
(式1)
(式2)/>
(式3)
(式4)
(式5)
(式6)
(式7)
(式8)和
(式9)和
对于式F、式G、式H、式I和式J，L选自由以下组成的组：式1、式2、式3、式4、式5、式6、式7、式8和式9；和
其中：
Z选自由以下组成的组：S、O、NH、NMe、NEt和N-iPr；
X选自由以下组成的组：S、O、NH、NMe、NEt和N-iPr；
n选自由0至30的任何整数组成的组；
R3选自由以下组成的组：H、-(CH2)c-H(其中“c”选自由0至30的任何整数组成的组)、-CCl3、-CF3、苯基、异丙基、叔丁基、氯苯基、二氯苯基、甲氧基苯基和二甲氧基苯基；
R4选自由以下组成的组：H、-(CH2)d-H(其中“d”选自由0至30的任何整数组成的组)、-CCl3、-CF3、苯基、异丙基、叔丁基、氯苯基、二氯苯基、甲氧基苯基和二甲氧基苯基；
R5是变量；和
是与式A、式B、式C、式D、式E、式F、式G、式H、或式I中的任一个的附接点。
14.如权利要求13所述的组合物，其中R5选自由以下组成的组：
(式i)
(式ii)
(式iii)
(式iv)
(式v)
(式vi)
(式vii)
(式viii)
(式ix)
(式x)
(式xi)
(式xii)/>
(式xiii)
(式xiv)(式xv)/>和(式xvi)/>
其中：
是与式1、式2、式3、式4、式5、式6、式7、式8、或式9中的任一个的附接点；
e选自由0至30的任何整数组成的组；
f选自由0至30的任何整数组成的组；和
g选自由0至30的任何整数组成的组。
15.如权利要求12所述的组合物，其中L选自由以下组成的组：4-(羟基甲基)苯氧基乙酰基(“HMPA”)、4-(羟基甲基)苯氧基丁酰基(“HMPB”)、4-(羟基甲基)苯甲酰基(“HMB”)、4-(巯基甲基)苯甲酰基(“MMB”)、4-(巯基甲基)苯氧基乙酰基(“MMPA”)、4-(氨基甲基)苯氧基乙酰基(“AMPA”)、4-(3,3-二甲基-3-羟基丙基)苯氧基乙酰基(“DMPPA”)、2-(4-(氨基(2,4-二甲氧基苯基)甲基)苯氧基)乙酰基(“Rink Amide”)、4-((9-氨基-9H-呫吨-3-基)氧基)丁酰基(“Xanthenyl”)、5-(5-氨基-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]轮烯-3-基)戊酰基(“TCA”)和3-(4-(氯(2-氯苯基)(苯基)甲基)苯基)丙酰基(“2-Chlorotrityl”)。
16.如权利要求12所述的组合物，其选自由以下组成的组：
其中n＝2或9；
/>
其中R＝H、Me、Et、或iPr；
其中n＝0或2；
其中n＝0或2，并且其中Y＝O、NMe、NEt、或N-iPr；
/>
其中n＝0或2；
其中n＝0或2，并且其中Y＝O、NMe、NEt、或N-iPr；
其中n＝0或2；和
其中n＝0或2。
17.一种用于合成肽的方法，所述方法包括以下步骤：
将第一氨基酸偶联至锚分子，其中所述锚分子包含GAP组分和连接基组分，并且其中所述第一氨基酸附接至所述锚分子的所述连接基组分；
在第二氨基酸与所述第一氨基酸之间形成肽键；和
将所述锚分子从所述第一氨基酸去除。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述锚分子进一步包含设置在所述GAP组分与所述连接基组分之间的间隔基组分。
19.如权利要求17所述的方法，其中所述间隔基组分是第三氨基酸。
20.如权利要求17所述的方法，其中所述GAP组分包含氧化膦部分和芳族部分。
21.如权利要求17所述的方法，其中所述GAP组分选自由以下组成的组：
(式A)
(式B)
(式C)
(式D)
(式E)和
(式F)
其中：
A1选自由以下组成的组：S、O、NH、NMe、NEt、NBn、NPh、-C(O)-和-(CH2)j-(其中“j”如以下所定义)；
A2选自由以下组成的组：S、O、NH、NMe、NEt、NBn、NPh、-C(O)-和-(CH2)k-(其中“k”如以下所定义)；
A3选自由以下组成的组：S、O；NH、NMe、NEt、NBn和NPh；
R4选自由以下组成的组：-(CH2)m-H(其中“m”如以下所定义)、-CCl3、-CF3、苯基、异丙基、叔丁基、氯苯基、二氯苯基、甲氧基苯基和二甲氧基苯基；
R5选自由以下组成的组：-(CH2)p-Me(其中“p”如以下所定义)、-CCl3、-CF3、苯基、异丙基、叔丁基、氯苯基、二氯苯基、甲氧基苯基和二甲氧基苯基；
R6选自由以下组成的组：Dpp、Dpop和Dap，其中：
是以下的缩写：/>
是以下的缩写：/>和/>
是以下的缩写：/>
R7选自由以下组成的组：CyH(2y+1)(其中“y”如以下所定义)、OCyH(2y+1)(其中“y”如以下所定义)、NHCyH(2y+1)(其中“y”如以下所定义)、(2-乙基)己基和异辛基；和
j、k、m、p和y是选自由0至30之间的任何整数组成的组的单独值。
22.如权利要求17所述的方法，其中所述连接基组分选自由以下组成的组：
(式I)
(式II)
(式III)和
(式IV)
其中：
X选自由以下组成的组：Y(如以下所定义)、-C(O)-和-(CH2)a-(其中“a”如以下所定义)；
Y选自由以下组成的组：S、NH、NMe、NEt、NBn、NPh和O；
R1选自由以下组成的组：-(CH2)b-H(其中“b”如以下所定义)、-CCl3、-CF3、苯基、异丙基、叔丁基、氯苯基、二氯苯基、甲氧基苯基和二甲氧基苯基；
R2选自由以下组成的组：-(CH2)c-H(其中“c”如以下所定义)、-CCl3、-CF3、苯基、异丙基、叔丁基、氯苯基、二氯苯基、甲氧基苯基和二甲氧基苯基；和
a、b、c和n是选自由0至30之间的任何整数组成的组的单独值。
23.如权利要求17所述的方法，其中所述连接基组分选自由以下组成的组：
(式V)
(式VI)和/>
(式VII)
其中：
X选自由以下组成的组：Y(如以下所定义)、-C(O)-和-(CH2)a-(其中“a”如以下所定义)；
Y选自由以下组成的组：S、NH、NMe、NEt、NBn；NPh；和O；
R1选自由以下组成的组：-(CH2)b-H(其中“b”如以下所定义)、-CCl3、-CF3、苯基、异丙基、叔丁基、氯苯基、二氯苯基、甲氧基苯基和二甲氧基苯基；
R2选自由以下组成的组：-(CH2)c-H(其中“c”如以下所定义)、-CCl3、-CF3、苯基、异丙基、叔丁基、氯苯基、二氯苯基、甲氧基苯基和二甲氧基苯基；和
a、b、c和n是选自由0至30之间的任何整数组成的组的单独值。
24.如权利要求17所述的方法，其中所述连接基组分选自由以下组成的组：4-(羟基甲基)苯氧基乙酰基(“HMPA”)、4-(羟基甲基)苯氧基丁酰基(“HMPB”)、4-(羟基甲基)苯甲酰基(“HMB”)、4-(巯基甲基)苯甲酰基(“MMB”)、4-(巯基甲基)苯氧基乙酰基(“MMPA”)、4-(氨基甲基)苯氧基乙酰基(“AMPA”)、4-(3,3-二甲基-3-羟基丙基)苯氧基乙酰基(“DMPPA”)、2-(4-(氨基(2,4-二甲氧基苯基)甲基)苯氧基)乙酰基(“Rink Amide”)、4-((9-氨基-9H-呫吨-3-基)氧基)丁酰基(“Xanthenyl”)、5-(5-氨基-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]轮烯-3-基)戊酰基(“TCA”)和3-(4-(氯(2-氯苯基)(苯基)甲基)苯基)丙酰基(“2-Chlorotrityl”)。
25.如权利要求18所述的方法，其中所述间隔基组分选自由以下组成的组：
(式X)和
(式Y)
其中：
Z1选自由以下组成的组：S、O、NH、NMe、NEt、NBn、NPh、-C(O)-和–(CH2)d-(其中“d”如以下所定义)；
Z2选自由以下组成的组：S、O、NH、Nme、NEt、NBn、NPh、-C(O)-和–(CH2)e-(其中“e”如以下所定义)；
d、e、f、g、h、i和z是选自由0至30之间的任何整数组成的组的单独值；和
R3选自由以下组成的组：H、甲基、乙基、丙基、异丙基、苄基、异丁基、仲丁基、叔丁基、2-(甲基巯基)乙基和以下所列出的结构：
(式1)/>
(式2)(式3)/>(式4)/>(式5)/>
(式6)(式7)/>(式8)/>
(式9)
(式10)(式11)/>
(式12)
(式13)
(式14)(式15)/>
(式16)
(式17)和(式18)/>
26.如权利要求17所述的方法，其中所述锚分子选自由以下组成的组：
其中n＝2或9；
其中R＝H、Me、Et、或iPr；
其中n＝0或2；
其中n＝0或2，并且其中Y＝O、NMe、NEt、或N-iPr；
其中n＝0或2；
其中n＝0或2，并且其中Y＝O、NMe、NEt、或N-iPr；
/>
其中n＝0或2；和
其中n＝0或2。
27.一种形成包含GAP锚的组合物的方法，所述方法包括以下步骤：
提供GAP组分；和
将所述GAP组分附接至连接基组分。
28.如权利要求27所述的方法，其进一步包括将所述GAP组分偶联至间隔基组分的步骤，其中所述GAP组分经由所述间隔基组分附接至所述连接基组分。
29.如权利要求28所述的方法，其进一步包括以下步骤：
将所述GAP组分偶联至所述间隔基组分以形成Gap-间隔基；和
将所述Gap-间隔基偶联至所述连接基组分；
其中所述间隔基组分被设置在所述GAP组分与所述连接基组分之间。
30.如权利要求27所述的方法，其包括以下步骤：
31.如权利要求27所述的方法，其包括以下步骤：
32.一种用于合成肽的方法，所述方法包括以下步骤：将GAP锚偶联至第一氨基酸；
在第二氨基酸与所述第一氨基酸之间形成肽键；和
将所述GAP锚从所述第一氨基酸去除；
其中所述GAP锚选自由以下组成的组：
其中n＝2或9；
其中R＝H、Me、Et、或iPr；
其中n＝0或2；
其中n＝0或2，并且其中Y＝O、NMe、NEt、或N-iPr；
其中n＝0或2；
其中n＝0或2，并且其中Y＝O、NMe、NEt、或N-iPr；
其中n＝0或2；
/>
其中n＝0或2。
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