CN117242083A - 用于肽的化学合成的组合物 - Google Patents
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Abstract
本公开内容涉及可以充当用于肽的化学合成的锚的组合物。锚分子可以包括GAP组分、连接基组分、氨基酸组分、和/或终止基组分。锚分子还可以包括锚肽，其中锚肽可以与给定序列的氨基酸可去除地偶联，并且通过在经由添加一种或多种其他氨基酸合成目标肽时实现对目标肽的溶解度控制来充当GAP锚；然后可以将锚肽从目标肽去除。还提供了利用新的锚分子和/或锚肽的新的肽合成方法。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2021年4月23日提交的题为“Compositions for ChemicalSynthesis of Peptides[用于肽的化学合成的组合物]”的美国临时专利申请序列号63/201,313的优先权。本申请交叉引用：i)PCT申请号PCT/US16/68112，“System and methodfor solution phase GAP peptide synthesis[用于溶液相GAP肽合成的系统和方法]”，于2016年12月21日提交；ii)PCT申请号PCT/US19/29569，“Method for Solution-PhasePeptide Synthesis[用于溶液相肽合成的方法]”，于2019年4月29日提交；iii)PCT申请号PCT/US19/33296，“Method for Solution-Phase Peptide Synthesis and ProtectingStrategies Thereof[用于溶液相肽合成的方法及其保护策略]”，于2019年5月21日提交；iv)PCT申请号PCT/US20/15132，于2020年1月26日提交；v)美国申请序列号17/104,166，于2020年11月25日提交并且公布为US2021/0079036 A1，题为“Compositions and Methodsfor Chemical Synthesis[用于化学合成的组合物和方法]”；和vi)美国临时专利申请序列号63/201,313，题为“Compositions for Chemical Synthesis of Peptides[用于肽的化学合成的组合物]”，于2021年4月23日提交；并且这些申请作为实例通过引用并入本文。
联邦资助的研究或开发的声明
无。
对序列表、表格、或计算机列表光盘附录的参考
无。
发明背景
最近的研究工作在纯化化学领域中取得了重大进展，特别地集中在避免柱色谱法和重结晶上。该研究已被定义为基团辅助纯化(GAP)化学/技术作为有机合成的化学方法，其通过在起始材料或新生成的产物中有目的地引入良好官能化的基团来避免传统的纯化方法，诸如色谱法和/或重结晶。这些GAP基团还可以通常被用作保护基团以防止在目标分子的合成期间的不期望的副反应。此种研究具有涵盖整个合成有机化学领域的潜力。
保护基团几乎可见于每个存在多种官能团的复杂合成中。有效的保护基团需要对多种条件具有鲁棒性，并且必须以高收率添加和去除。保护基团在肽合成中被广泛使用，无论对于固相还是溶液相方法。肽合成最常使用的保护基团策略之一是Fmoc/tBu。出于几个原因，Fmoc/tBu化学对肽合成极具吸引力，诸如起始材料的可得性、生产成本和脱保护所需的相对温和的条件。美国专利号8,383,770B2教导，在固相肽合成(SPPS)中使用芴基甲氧羰基(Fmoc)和叔丁氧羰基(Boc)N-端保护基团，并且该技术在工业中是众所周知且广泛应用的。
由Merrifield在20世纪60年代开发的SPPS已经成为被用于研究和制造的多个科学学科使用的标准方案。SPPS的主要缺点在于难以按比例放大：许多聚合物载体昂贵并且占据有待处理的材料的绝大部分质量。SPPS中的偶联反应也是低效的，因为反应发生在固-液界面上。另外，在每次脱保护和偶联反应之后，必须用溶剂洗涤树脂以去除由先前反应所产生的任何杂质，并且这产生大量的溶剂浪费，这在大规模的情况下可能具有极大的问题。
然而，尽管SPPS的这些缺点和Fmoc/tBu化学的吸引力，用于溶液相肽合成(SolPPS)的经济上可行的Fmoc保护方案的实例很少。美国专利号5,516,891A提供了基于Fmoc的SolPPS的为数不多的实例之一。同样，由于在脱保护期间形成在无聚合物载体的情况下很难去除的N-芴基甲基哌啶(NFMP)作为副产物，Fmoc肽合成几乎完全局限于SPPS。Fmoc脱保护的标准方案是在具有过量哌啶的二甲基甲酰胺(DMF)或二氯甲烷(DCM)的溶液中搅拌Fmoc-肽，在过程中使Fmoc基团脱保护并且形成NFMP。‘891专利教导，通过用4-氨基甲基哌啶(4AMP)代替哌啶进行脱保护来去除该杂质。这形成NFMP-CH2NH2而不是NFMP，由于存在额外的氨基，其可以被提取到水中。4AMP还清除活性氨基酸酯并且能够经由洗涤从反应混合物中去除4AMP-氨基酸产物。该方法的重大问题在于使用4AMP的高成本，使该方法的成本过高并且妨碍其被业界广泛接受。
基于Fmoc的SolPPS的另一实例可见于已公布的专利申请WO2017112809A1中。该公布教导了使用C-端GAP保护基团，苄基二苯基氧化膦(HOBnDpp)，以控制目标肽的溶解度，以允许在每次连续偶联反应之后进行选择性沉淀。控制溶解度使得正在生长的肽保持在有机溶剂诸如乙酸乙酯或DCM中，并且进行水洗以去除杂质；随后浓缩有机溶剂，然后浓缩在烷烃溶剂中的混合物，使肽产品选择性地沉淀。虽然该技术以比‘891专利更经济可行得多的方式将Fmoc/tBu化学转化为溶液相，但该方法也存在潜在的局限性，诸如从肽中去除GAP保护基团方面的挑战；维持对更长序列的溶解度控制；偶联/脱保护反应期间GAP保护基团的意外裂解；无法容易地进行C-末端修饰；和外消旋，诸如在GAP保护基团与肽之间的偶联点处。
发明概述
本申请提供了本领域的若干优点。在一个实施方案中，提出了新的溶液相肽合成方法，该方法利用模块化方法来锚合成，其可以增加对给定肽序列的溶解度控制。在另一个实施方案中，本申请包括使用肽作为锚来合成目标肽。优选地，在一个实施方案中，肽可以包括可以辅助溶解性的官能化保护基团。
在一个实施方案中，本申请可以包括包含GAP组分、终止基组分和连接基组分的化学组合物。在另一个实施方案中，本申请可以包括溶液相肽合成的方法，并且该方法可以包括以下步骤：将第一肽附接至第一氨基酸；将一个或多个另外的氨基酸偶联至第一氨基酸以形成第二肽；和从第二肽去除第一肽。
在另一个实施方案中，本申请可以包括形成用于溶液相肽合成的锚肽的方法，并且该方法可以包括以下步骤：将第一经保护的氨基酸偶联至第二经保护的氨基酸；和将连接基附接至第一或第二经保护的氨基酸。
在另一个实施方案中，本申请可以包括化学组合物，其可以选自由以下组成的组：
在另一个实施方案中，本申请可以包括肽合成的方法，并且该方法可以包括将第一保护基团附接至第一氨基酸的第一侧链；将第二保护基团偶联至第二氨基酸的第二侧链；将第一氨基酸与第二氨基酸偶联；将连接基附接至第一或第二氨基酸的末端；将连接基附接至第三氨基酸；和将第四氨基酸与第三氨基酸偶联。
在另一个实施方案中，本申请可以包括化学组合物，其包含选自由以下组成的组的GAP组分：
其中：R4选自由以下组成的组：H、甲基、乙基、丙基、异丙基、苄基、异丁基、仲丁基和叔丁基；R5选自由以下组成的组：H、甲基、乙基、丙基、异丙基、苄基、异丁基、仲丁基和叔丁基；R6选自由以下组成的组：-C(O)-、S、O、NH、NMe、Net、NBn、NPh和-(CH2)p-，其中“p1”是选自0直至30的范围并且包括30的整数；R7选自由以下组成的组：-C(O)-、S、O、NH、NMe、Net、NBn、NPh和-(CH2)p2-，其中“p2”是选自0直至30的范围并且包括30的整数；R8选自由以下组成的组：-C(O)-、S、O、NH、NMe、Net、NBn、NPh和-(CH2)p3-，其中“p3”是选自0直至30的范围并且包括30的整数；R9选自由以下组成的组：-C(O)-、S、O、NH、NMe、Net、NBn、NPh和-(CH2)p4-，其中“p4”是选自0直至30的范围并且包括30的整数；R10选自由以下组成的组：-C(O)-、-(CH2)m-和NH，其中“m”是选自0直至30的范围并且包括30的整数；“j”是选自0直至30的范围并且包括30的整数；并且“k”是选自0直至30的范围并且包括30的整数。进一步包含连接基组分，其中连接基组分选自由以下组成的组：
其中Y选自由以下组成的组：S、NH、NMe、NEt、NBn、NPh和O；V选自由以下组成的组：S、NH、NMe、NEt、NBn、NPh、O、-C(O)-、-(CH2)a1-，其中“a1”是选自0直至30的范围并且包括30的整数；W选自由以下组成的组：S、NH、NMe、NEt、NBn、NPh、O、-C(O)-、-(CH2)a2-，其中“a2”是选自0直至30的范围并且包括30的整数；X选自由以下组成的组：S、NH、NMe、NEt、NBn、NPh、O、-C(O)-、-(CH2)a3-，其中“a3”是选自0直至30的范围并且包括30的整数；R1选自由以下组成的组：-(CH2)b-H、-CCl3、-CF3、苯基、异丙基、叔丁基、氯苯基、二氯苯基、甲氧基苯基和二甲氧基苯基，其中“b”是选自0直至30的范围并且包括30的整数；R2选自由以下组成的组：-(CH2)c-H、-CCl3、-CF3、苯基、异丙基、叔丁基、氯苯基、二氯苯基、甲氧基苯基和二甲氧基苯基，其中“c”是选自0直至30的范围并且包括30的整数；并且“n”是选自0直至30的范围并且包括30的整数。进一步包含终止基组分，其中终止基组分选自由以下组成的组：
其中R4选自由以下组成的组：H、甲基、乙基、丙基、异丙基、苄基、异丁基、仲丁基和叔丁基；R5选自由以下组成的组：H、甲基、乙基、丙基、异丙基、苄基、异丁基、仲丁基和叔丁基；R6选自由以下组成的组：-C(O)-、S、O、NH、NMe、Net、NBn、NPh和-(CH2)q1-，其中“q1”是选自0直至30的范围并且包括30的整数；R7选自由以下组成的组：-C(O)-、S、O、NH、NMe、Net、NBn、NPh和-(CH2)q2-，其中“q2”是选自0直至30的范围并且包括30的整数；R8选自由以下组成的组：-C(O)-、S、O、NH、NMe、Net、NBn、NPh和-(CH2)q3-，其中“q3”是选自0直至30的范围并且包括30的整数；R9选自由以下组成的组：-C(O)-、S、O、NH、NMe、Net、NBn、NPh和-(CH2)q4-，其中“q4”是选自0直至30的范围并且包括30的整数；R11选自由以下组成的组：S、O、NH、NMe、Net、NBn和NPh；R12选自由以下组成的组：H、甲基、乙基、丙基、异丙基、苄基、异丁基、仲丁基、叔丁基和-(CH2)q5-H，其中“q5”是选自0直至30的范围并且包括30的整数；R13选自由以下组成的组：H、甲基、乙基、丙基、异丙基、苄基、异丁基、仲丁基、叔丁基和-(CH2)q6-H，其中“q6”是选自0直至30的范围并且包括30的整数；并且R14选自由以下组成的组：H、甲基、乙基、丙基、异丙基、苄基、异丁基、仲丁基、叔丁基和-(CH2)q7-H，其中“q7”是选自0直至30的范围并且包括30的整数。进一步包含连接基组分、终止基组分和第一氨基酸组分，其中GAP组分是
其中R4选自由以下组成的组：H、甲基、乙基、丙基、异丙基、苄基、异丁基、仲丁基和叔丁基；R5选自由以下组成的组：H、甲基、乙基、丙基、异丙基、苄基、异丁基、仲丁基和叔丁基；R6选自由以下组成的组：-C(O)-、S、O、NH、NMe、Net、NBn、NPh和-(CH2)p1-，其中“p1”是选自0直至30的范围并且包括30的整数；R7选自由以下组成的组：-C(O)-、S、O、NH、NMe、Net、NBn、NPh和-(CH2)p2-，其中“p2”是选自0直至30的范围并且包括30的整数；R8选自由以下组成的组：-C(O)-、S、O、NH、NMe、Net、NBn、NPh和-(CH2)p3-，其中“p3”是选自0直至30的范围并且包括30的整数；R9选自由以下组成的组：-C(O)-、S、O、NH、NMe、Net、NBn、NPh和-(CH2)p4-，其中“p4”是选自0直至30的范围并且包括30的整数；R10选自由以下组成的组：-C(O)-、-(CH2)m-和NH，其中“m”是选自0直至30的范围并且包括30的整数；“j”是选自0直至30的范围并且包括30的整数；并且“k”是选自0直至30的范围并且包括30的整数；连接基组分是
其中：Y选自由以下组成的组：S、NH、NMe、NEt、NBn、NPh和O；W是-C(O)-；X选自由以下组成的组：S、NH、NMe、NEt、NBn、NPh、O、-C(O)-、-(CH2)a3-，其中“a3”是选自0直至30的范围并且包括30的整数；R1选自由以下组成的组：-(CH2)b-H、-CCl3、-CF3、苯基、异丙基、叔丁基、氯苯基、二氯苯基、甲氧基苯基和二甲氧基苯基，其中“b”是选自0直至30的范围并且包括30的整数；R2选自由以下组成的组：-(CH2)c-H、-CCl3、-CF3、苯基、异丙基、叔丁基、氯苯基、二氯苯基、甲氧基苯基和二甲氧基苯基，其中“c”是选自0直至30的范围并且包括30的整数；并且“n”是选自0直至30的范围并且包括30的整数；第一氨基酸组分是
其中Z1选自由以下组成的组：S、O、NH、NMe、Net、NBn、NPh、-C(O)-和-(CH2)d-，其中“d”是选自0直至30的范围并且包括30的整数；Z2选自由以下组成的组：S、O、NH、NMe、Net、NBn、NPh、-C(O)-和-(CH2)e-，其中“e”是选自0直至30的范围并且包括30的整数；“f”是选自0直至30的范围并且包括30的整数；“g”是选自0直至30的范围并且包括30的整数；R3选自由以下组成的组：H、甲基、乙基、丙基、异丙基、苄基、异丁基、仲丁基、叔丁基、2-(甲基巯基)乙基、 其中“h”是选自0直至30的范围并且包括30的整数；和
终止基组分是
其中R11选自由以下组成的组：S、O、NH、NMe、Net、NBn和NPh；R12选自由以下组成的组：H、甲基、乙基、丙基、异丙基、苄基、异丁基、仲丁基、叔丁基和-(CH2)q5-H，其中“q5”是选自0直至30的范围并且包括30的整数；R13选自由以下组成的组：H、甲基、乙基、丙基、异丙基、苄基、异丁基、仲丁基、叔丁基和-(CH2)q6-H，其中“q6”是选自0直至30的范围并且包括30的整数；并且R14选自由以下组成的组：H、甲基、乙基、丙基、异丙基、苄基、异丁基、仲丁基、叔丁基和-(CH2)q7-H，其中“q7”是选自0直至30的范围并且包括30的整数。包含：
在另一个实施方案中，本申请可以包括包含GAP组分、终止基组分和连接基组分的化学组合物，其中GAP组分是
其中：R6选自由以下组成的组：-C(O)-、S、O、NH、NMe、Net、NBn、NPh和-(CH2)p1-，其中“p1”是选自0直至30的范围并且包括30的整数；R7选自由以下组成的组：-C(O)-、S、O、NH、NMe、Net、NBn、NPh和-(CH2)p2-，其中“p2”是选自0直至30的范围并且包括30的整数；R8选自由以下组成的组：-C(O)-、S、O、NH、NMe、Net、NBn、NPh和-(CH2)p3-，其中“p3”是选自0直至30的范围并且包括30的整数；R10选自由以下组成的组：-C(O)-、-(CH2)m-和NH，其中“m”是选自0直至30的范围并且包括30的整数；“j”是选自0直至30的范围并且包括30的整数；并且“k”是选自0直至30的范围并且包括30的整数；连接基组分是
其中Y选自由以下组成的组：S、NH、NMe、NEt、NBn、NPh和O；W是-C(O)-；X选自由以下组成的组：S、NH、NMe、NEt、NBn、NPh、O、-C(O)-、-(CH2)a3-，其中“a3”是选自0直至30的范围并且包括30的整数；R1选自由以下组成的组：-(CH2)b-H、-CCl3、-CF3、苯基、异丙基、叔丁基、氯苯基、二氯苯基、甲氧基苯基和二甲氧基苯基，其中“b”是选自0直至30的范围并且包括30的整数；R2选自由以下组成的组：-(CH2)c-H、-CCl3、-CF3、苯基、异丙基、叔丁基、氯苯基、二氯苯基、甲氧基苯基和二甲氧基苯基，其中“c”是选自0直至30的范围并且包括30的整数；并且“n”是选自0直至30的范围并且包括30的整数；并且终止基组分是
其中R11选自由以下组成的组：S、O、NH、NMe、Net、NBn和NPh；R12选自由以下组成的组：H、甲基、乙基、丙基、异丙基、苄基、异丁基、仲丁基、叔丁基和-(CH2)q5-H，其中“q5”是选自0直至30的范围并且包括30的整数；R13选自由以下组成的组：H、甲基、乙基、丙基、异丙基、苄基、异丁基、仲丁基、叔丁基和-(CH2)q6-H，其中“q6”是选自0直至30的范围并且包括30的整数；并且R14选自由以下组成的组：H、甲基、乙基、丙基、异丙基、苄基、异丁基、仲丁基、叔丁基和-(CH2)q7-H，其中“q7”是选自0直至30的范围并且包括30的整数。包含：
在另一个实施方案中，本申请可以包括包含GAP组分、终止基组分和连接基组分的化学组合物，其中GAP组分是
连接基组分是
/>
其中Y选自由以下组成的组：S、NH、NMe、NEt、NBn、NPh和O；V选自由以下组成的组：S、NH、NMe、NEt、NBn、NPh、O、-C(O)-、-(CH2)a1-，其中“a1”是选自0直至30的范围并且包括30的整数；W选自由以下组成的组：S、NH、NMe、NEt、NBn、NPh、O、-C(O)-、-(CH2)a2-，其中“a2”是选自0直至30的范围并且包括30的整数；X选自由以下组成的组：S、NH、NMe、NEt、NBn、NPh、O、-C(O)-、-(CH2)a3-，其中“a3”是选自0直至30的范围并且包括30的整数；R1选自由以下组成的组：-(CH2)b-H、-CCl3、-CF3、苯基、异丙基、叔丁基、氯苯基、二氯苯基、甲氧基苯基和二甲氧基苯基，其中“b”是选自0直至30的范围并且包括30的整数；R2选自由以下组成的组：-(CH2)c-H、-CCl3、-CF3、苯基、异丙基、叔丁基、氯苯基、二氯苯基、甲氧基苯基和二甲氧基苯基，其中“c”是选自0直至30的范围并且包括30的整数；并且“n”是选自0直至30的范围并且包括30的整数；并且终止基组分是
其中R4选自由以下组成的组：H、甲基、乙基、丙基、异丙基、苄基、异丁基、仲丁基和叔丁基；R5选自由以下组成的组：H、甲基、乙基、丙基、异丙基、苄基、异丁基、仲丁基和叔丁基；R6选自由以下组成的组：-C(O)-、S、O、NH、NMe、Net、NBn、NPh和-(CH2)q1-，其中“q1”是选自0直至30的范围并且包括30的整数；R7选自由以下组成的组：-C(O)-、S、O、NH、NMe、Net、NBn、NPh和-(CH2)q2-，其中“q2”是选自0直至30的范围并且包括30的整数；R8选自由以下组成的组：-C(O)-、S、O、NH、NMe、Net、NBn、NPh和-(CH2)q3-，其中“q3”是选自0直至30的范围并且包括30的整数；并且R9选自由以下组成的组：-C(O)-、S、O、NH、NMe、Net、NBn、NPh和-(CH2)q4-，其中“q4”是选自0直至30的范围并且包括30的整数。包含
在另一个实施方案中，本申请可以包括溶液相肽合成的方法，该方法包括以下步骤：将第一肽附接至第一氨基酸，其中第一肽是锚肽；将一种或多种另外的氨基酸偶联至第一氨基酸以形成第二肽；和从第二肽去除第一肽。其中第一肽包括GAP组分。其中第一肽通过将第一经保护的氨基酸偶联至第二经保护的氨基酸和将连接基附接至第一或第二经保护的氨基酸而形成，其中第一经保护的氨基酸通过将第一保护基团附接至第一氨基酸组分的第一侧链而形成，并且第二经保护的氨基酸通过将第二保护基团偶联至第二氨基酸组分的第二侧链而形成。进一步包括以下步骤：将第一氨基酸组分与第二氨基酸组分偶联；将连接基附接至第一或第二氨基酸组分的末端；将连接基附接至第三氨基酸；和将第四氨基酸与第三氨基酸偶联。
在另一个实施方案中，本申请可以包括肽合成的方法，其包括以下步骤：将锚偶联至第一氨基酸，和将第二氨基酸与第一氨基酸偶联，其中锚包括选自由以下组成的组的化合物：
/>
其中锚被偶联至第一氨基酸的C-末端。其中锚被偶联至第一氨基酸的侧链。其中化合物是
并且其中锚经由连接基组分被偶联至第一氨基酸的C-末端。其中锚进一步包括终止基组分。进一步包括将锚从第一氨基酸去除的步骤。其中第二氨基酸与第一氨基酸的偶联发生在2-甲基四氢呋喃中。
附图简述
本申请的前述和其他目的、特征和优点从以下如附图中所示出的实施方案的描述中将是显而易见的，在附图中，附图标记是指各种视图中的相同部分。这些图不一定是按比例绘制的，而是着重说明本申请的原理。这些图被用作非限制性实例，仅旨在描绘优选的实施方案而不限制本申请的范围：
图1A示出根据本申请的原理的示例性GAP组分；
图1B示出根据本申请的原理的示例性AA(Gap)组分；
图2示出根据本申请的原理的示例性氨基酸组分；
图3示出根据本申请的原理的示例性连接基组分；
图4示出根据本申请的原理的示例性终止基组分；
图5示出根据本申请的原理的具有示例性基础结构示意图的示例性锚分子和/或锚肽；
图6示出根据本申请的原理的具有示例性基础结构示意图的示例性锚分子；
图7示出根据本申请的原理的具有示例性基础结构示意图的示例性锚分子和/或锚肽；和
图8示出根据本申请的原理的示例性模块化锚合成方法。
发明详述
在以上发明概述和发明详述以及以下权利要求书和附图中，参考了本发明的特定特征。应当理解，在本说明书中本发明的公开内容包括此类特定特征的所有可能的组合。例如，在本发明的具体方面或实施方案、或具体权利要求的上下文中公开特定特征的情况下，该特征也可以在可能的程度上与本发明的其他具体方面和实施方案组合和/或在本发明的其他具体方面和实施方案的上下文中使用，并且通常在本发明中使用。
根据本申请，本文公开和要求保护的所有组合物和/或方法可以在无需过多实验的情况下制备和执行。虽然已经根据优选实施方案描述了本发明的组合物和方法，但是对于本领域技术人员显而易见的是，在不脱离本发明的构思、精神和范围的情况下，可以对本文所描述的组合物和/或方法以及方法的步骤或步骤顺序进行变化。对于本领域技术人员显而易见的所有此类类似的替代和修改被认为在由所附权利要求限定的本发明的精神、范围和构思内。
术语“包含/包括(comprise)”及其语法等同物在本文中用于意指任选地存在其他组分、成分、步骤等。例如，“包含/包括”(或“其包含/包括”)组分A、B和C的制品可以由组分A、B和C组成(即，仅含有)，或者可以不仅含有组分A、B和C，而且还含有一种或多种其他组分。
在本文提及包括两个或更多个定义的步骤的方法的情况下，所定义的步骤可以以任何顺序或同时进行(除了在上下文排除该可能性的情况下)，并且该方法可以包括在任何所定义的步骤之前、在所定义的步骤中的两个之间、或在所有所定义的步骤之后进行的一个或多个其他步骤(除了在上下文排除该可能性的情况下)。
术语“至少”后的数字在本文中用于表示以该数字开始的范围的开始(取决于所定义的变量，其可以是具有上限或无上限的范围)。例如，“至少1”意指1或多于1。术语“至多”后的数字在本文中用于表示以该数字结束的范围的端点(取决于所定义的变量，其可以是具有1或0作为其下限的范围、或没有下限的范围)。例如，“至多4”意指4或小于4，并且“至多40％”意指40％或小于40％。在本说明书中，当范围作为“(初始数字)至(后续数字)”或“(初始数字)-(后续数字)”给出时，这意指其下限是初始数字并且其上限是后续数字的范围。例如，25至100mm意指其下限是25mm并且其上限是100mm的范围。
“氨基酸”是本领域通常理解的术语。在最广泛的意义上，氨基酸可以是含有氨基和羧酸基团两者的任何有机分子。对于实际应用，这些分子的大小通常可以小于1,000道尔顿，其中氨基(N-末端)与羧酸基团(C-末端)仅被一个或两个亚甲基单元分开。氨基酸的另外的特征可以是侧链的存在，作为来自分离N和C末端的亚甲基单元的分支。侧链实际上可以包括任何结构特征，并且侧链的变化解释了氨基酸的变化。该变化包括但不限于标准的二十种蛋白氨基酸，以及其他诸如鸟氨酸或硒代半胱氨酸。许多非蛋白结构也可以被认为是氨基酸，诸如苯甘氨酸，并且因此该术语不限于二十种的子集。“受保护”氨基酸可以被认为是氨基酸的子类别，其中某些官能团，诸如作为非限制性实例的侧链的N-末端和/或部分，被附接至保护基团以暂时抑制受保护官能团的反应性。在本申请的上下文中，“GAP氨基酸”可以是其中侧链和/或C-末端和/或N-末端含有和/或被附接至一个或多个GAP基团的氨基酸。如本文所使用的“GAP基团”可以包括GAP组分(GAP锚)(GAP保护基团)，如以下进一步讨论的。GAP基团可以包括但不限于氧化膦部分。
如以上所提及的，氨基酸“侧链”可以是来自分离N和C末端的亚甲基单元的支链，并且有时也可以通常称为“R”基团。侧链实际上可以包括任何结构特征，并且侧链的变化解释了氨基酸的变化。
“肽”是本领域中通常理解为由氨基酸单体制成的生物聚合物的术语。必须至少有两个氨基酸键合在一起以构成肽。如本文所使用的“锚肽”可以包括也充当锚分子的肽-对于锚肽，制备肽，然后其可以充当锚以合成第二目标肽。出于本申请的目的，锚肽可以包括具有20个或更少氨基酸的肽。如本文所使用的“锚”可以是被附接或设计用于附接至目标分子(诸如肽)的分子基团，其目的是控制该肽在其合成期间的溶解度特性，以便以实际方式促进肽的合成。锚通常可以在肽合成结束时被去除，并且可以不是最终目标分子的组分。然而，在去除锚时，在一些实施方案中，锚的分子组分可以保留，诸如以实现例如C-末端修饰(诸如可以经由已知的Rink Amide连接基实现)。如本文所使用的“GAP锚”可以包括包含GAP基团的锚分子。锚可以包括GAP组分(以下所讨论的)。在一个实施方案中，GAP组分本身可以充当锚。
在一个实施方案中，本申请可以包括用于基团辅助纯化肽合成(GAP-PS)的锚分子的结构。在一个实施方案中，锚分子可以被偶联至肽序列中的第一氨基酸而不引起显著的外消旋化。在另一个实施方案中，锚分子可以是对氨基酸偶联和Fmoc脱保护步骤的条件稳定的。在另一个实施方案中，锚分子可以与侧链保护基团同时或经由正交方法从肽裂解而不引起外消旋化。在另一个实施方案中，锚可以提供对溶解度的显著控制。例如，在一个实施方案中，锚分子可以完全排除受保护的肽溶解在水或其中水含量>50％的水/有机溶剂混合物中。在一个实施方案中，锚分子无法做到这一点可能由于在水性后处理期间产物的重复损失而导致低收率。在另一个实施方案中，锚也可以促进受保护肽在所选有机溶剂中的溶解度，使得肽可以完全溶解以形成适用于大规模制造的浓度的均质溶液，典型地在10-20mL溶剂/克溶质的量级。在另一个实施方案中，锚可以是能够在特定溶剂中“锚定”目标分子的保护基团。
在另一个实施方案中，本申请可以包括为这些上述特性提供显著改进以及提供另外的益处的锚。例如，本文所考虑的锚可以包括GAP保护的氨基酸，并且在另一个实例中，利用此种GAP保护的氨基酸以模块化方式构建可以针对正在合成的肽定制的锚。在另一个实施方案中，本申请可以包括可以使用肽偶联和脱保护反应的快速且可靠的化学反应来构建锚(GAP锚)的系统。在一些实施方案中，GAP锚可以包括锚肽(GAP锚肽)。在一个实施方案中，锚肽可以是具有肽键的锚；在另一个实施方案中，锚肽可以是任何肽；在另一个实施方案中，锚肽可以是具有可溶于极性有机溶剂中且不溶于水中的肽键的任何分子。在另一个实施方案中，锚肽可以是具有肽键的任何分子，该肽键可以可去除地附接至目标分子以促进溶解度控制，并且随后从目标分子去除。在另一个实施方案中，可以快速合成包含一种、两种、三种、或更多种GAP氨基酸的锚，用于对溶解度的不同程度的控制，例如，可以与成本平衡。例如，30-聚体肽的合成可以经由使用锚中的三种GAP氨基酸来实现，以充分控制该大小的肽的溶解度；然而，在另一个实例中，5-聚体肽可以使用具有一种GAP氨基酸的锚来实现。在另一个实例中，相同的GAP氨基酸可以作为这两种锚的共同原料合成，并且可以以与目标分子的需要相一致的方式并且以平衡所需的控制与锚合成和原子经济成本的方式快速组装为锚。
在一个实施方案中，并且由于增加的稳定性，可以实现另外的工艺优点。在另一个实施方案中，GAP氨基酸锚的增加的稳定性可以允许偶联和脱保护反应在湿有机溶剂(水含量<10％)中进行。这可以例如消除对耗时且因此昂贵的干燥步骤的需要，所述干燥步骤可以包括通过固体干燥剂过滤和/或共沸蒸馏。在另一个实施方案中，通过消除对这些处理步骤的需要，本申请提供了显著的优点，整个合成可以显著更快，意味着可以在更短的时间段内实现更多的偶联循环。此类优点可以对肽合成成本的经费分配具有显著的积极作用，尤其是对于需要更多偶联循环的更长的肽。
在一个实施方案中，本申请可以包括利用氨基酸和/或肽与保护基团组合以形成用于溶液相肽合成的锚分子。例如，氨基酸可以在其侧链和/或末端处被保护基团(例如GAP保护基团)保护，并且进一步彼此偶联(和/或偶联至其他分子)以形成锚分子。
在一个实施方案中，本申请可以包括化学组合物，其可以包括一种或多种基团辅助纯化(GAP)组分(在一个实施方案中，每种GAP组分可以优选地小于300道尔顿)；一种或多种氨基酸(AA)组分；一种或多种连接基组分；和/或一种或多种终止基(封端(cap))组分。在另一个实施方案中，GAP组分可以是氨基酸-GAP组分(AA(Gap)组分)。在一个实施方案中，GAP组分和连接基组分可以(分别)是如美国申请序列号17/104,166中所描述的GAP组分和连接基组分。在另一个实施方案中，终止基组分可以与美国申请序列号17/104,166中所讨论的间隔基组分相似或相同。在一个实施方案中，本申请可以包括H-AA(Gap)-OH、H-[AA1]α-[AA(Gap)]β-[AA2]γ-终止基、H-连接基-[AA1]α-[AA(Gap)]β-[AA2]γ-终止基、和/或H-连接基-{[AA1]α-[AA(Gap)]β-[AA2]γ-终止基}δ类型的结构，其可以统称为H-锚(锚)(GAP锚)分子，其中H可以是指元素氢；O可以是指元素氧；α、β和γ可以是从0直至10并且包括10的任何整数；δ可以是从0直至2并且包括2的任何整数；AA(Gap)可以是氨基酸-GAP组分(例如，附接至GAP组分的氨基酸)；连接基可以是类似于本文所讨论和本领域中已知的那些的连接基组分；AA1和/或AA2可以是任何类型的氨基酸或氨基酸部分；并且终止基可以是例如在很大程度上是化学惰性的任何化学部分，在水中具有非常低的溶解度，不妨碍锚分子在有机溶剂中的溶解度，并且在一端处含有亲核部分，使得锚分子的其他化学部分和/或组分可以使用标准肽偶联试剂附接。
本文所使用的可以具有相似值的任何变量不需要是相同的值。例如，并且在一个实施方案中，R4和R5两者都可以是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、苄基、异丁基、仲丁基、或叔丁基中的任一个—它们可以是相同的或不同的。此外，可以描绘给定分子与任何其他分子的附接点。
例如，并且在图1A中例示的另一个实施方案中，GAP组分可以包括：
(HNtBuODpp)，其中可以描绘该GAP组分与另一个分子或原子的附接，诸如与氨基酸(例如关于AA(Gap)组分)的附接。例如，并且在一个实施方案中，HNtBuODpp(或另一种GAP组分)可以被偶联至氨基酸侧链或C-末端以形成AA(Gap)组分。在一个实施方案中，将GAP组分附接至氨基酸侧链或C-末端可以使氨基酸的C-末端或侧链(分别)自由参与偶联反应，诸如与另外的GAP保护的氨基酸的偶联反应。优选地，一种或多种AA(Gap)组分可以包含在锚分子中，或是锚分子。在另一个实施方案中，两种或更多种AA(Gap)组分可以偶联在一起，诸如形成锚分子或锚分子的一部分。在一个实例中，通过利用两种或更多种AA(Gap)组分，可以形成基于肽的锚分子以实现溶液相肽合成。
在另一个实施方案中，GAP组分可以是AA(Gap)组分并且可以优选地包括偶联至基团辅助纯化分子的氨基酸。例如，AA(Gap)组分可以包括GAP组分和氨基酸组分。在另一个实施方案中，AA(Gap)组分(例如，)可以包括如图1B中所例示的以下结构(诸如关于锚，包括H-AA(Gap)-OH、H-[AA1]α-[AA(Gap)]β-[AA2]γ-终止基、H-连接基-[AA1]α-[AA(Gap)]β-[AA2]γ-终止基)，和/或H-连接基-{[AA1]α-[AA(Gap)]β-[AA2]γ-终止基}δ：
其中R10可以是-C(O)-、-(CH2)m-、或NH；R6、R7、R8和R9可以是-C(O)-、S、O、NH、NMe、Net、NBn、NPh、或-(CH2)p-中的任一种；R4和R5可以是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、苄基、异丁基、仲丁基、或叔丁基；并且j、k、m和p各自可以是单独的值，所述单独的值可以是从0直至30并且包括30的任何整数。R6、R7、R8和R9可以都是不同的，并且对于R6、R7、R8和R9中的每一个“p”可以是不同的值。
在另一个实施方案中，锚可以包括氨基酸组分(AA组分)，诸如除了GAP组分或AA(Gap)组分之外，诸如关于锚，包括H-AA(Gap)-OH、H-[AA1]α-[AA(Gap)]β-[AA2]γ-终止基、和/或H-连接基-[AA1]α-[AA(Gap)]β-[AA2]γ-终止基。在一个实施方案中，氨基酸组分可以是具有伯胺或仲胺和羧酸的任何分子。在另一个实施方案中，并且如图2中所示，氨基酸组分(例如)可以包括：
其中Z1可以是S、O、NH、NMe、Net、NBn、NPh、-C(O)-、或-(CH2)d-；Z2可以是S、O、NH、NMe、Net、NBn、NPh、-C(O)-、或-(CH2)e-；d、e、f、g、h各自可以是可以是从0直至30并且包括30的任何整数的值；并且R3可以是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、苄基、异丁基、仲丁基、叔丁基、2-(甲基巯基)乙基，或：
在另一个实施方案中，锚可以包括连接基组分(连接基)，诸如除了GAP组分和/或AA(Gap)组分之外，诸如关于锚，包括H-AA(Gap)-OH、H-[AA1]α-[AA(Gap)]β-[AA2]γ-终止基、H-连接基-[AA1]α-[AA(Gap)]β-[AA2]γ-终止基、和/或H-连接基-{[AA1]α-[AA(Gap)]β-[AA2]γ-终止基}δ。在一个实施方案中，连接基组分可以包括本领域中关于肽合成的已知连接基。在另一个实施方案中，并且如图3中所示，连接基组分(例如)可以包括：/>
其中Y可以是S、NH、NMe、NEt、NBn、NPh、或O；V可以是S、NH、NMe、NEt、NBn、NPh、O、-C(O)-、-(CH2)a1-；W可以是S、NH、NMe、NEt、NBn、NPh、O、-C(O)-、-(CH2)a2-；X可以是S、NH、NMe、NEt、NBn、NPh、O、-C(O)-、-(CH2)a3-；R1可以是-(CH2)b-H、-CCl3、-CF3、苯基、异丙基、叔丁基、氯苯基、二氯苯基、甲氧基苯基、或二甲氧基苯基；R2可以是-(CH2)c-H、-CCl3、-CF3、苯基、异丙基、叔丁基、氯苯基、二氯苯基、甲氧基苯基、或二甲氧基苯基；并且a、b、c和n可以是可以是从0直至30并且包括30的任何整数的单独的值。在一个实施方案中，“H-连接基”中的“H”(氢)(在例如H-连接基-[AA1]α-[AA(Gap)]β-[AA2]γ-终止基和/或H-连接基-{[AA1]α-[AA(Gap)]β-[AA2]γ-终止基}δ中所使用的)被附接至连接基的“Y”变量(以上用波浪线标记的此种附接)。
在另一个实施方案中，锚可以包括终止基组分(终止基)，诸如除了GAP组分和/或AA(Gap)组分和/或连接基组分之外，诸如关于锚，包括H-AA(Gap)-OH、H-[AA1]α-[AA(Gap)]β-[AA2]γ-终止基、H-连接基-[AA1]α-[AA(Gap)]β-[AA2]γ-终止基、和/或H-连接基-{[AA1]α-[AA(Gap)]β-[AA2]γ-终止基}δ。在一个实施方案中，并且如图4中所示，终止基组分(例如)可以包括：
其中R11可以是S、O、NH、NMe、Net、NBn、或NPh；R12、R13和R14可以是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、苄基、异丁基、仲丁基、叔丁基和-(CH2)q-H中的任一种；R6、R7、R8和R9可以是-C(O)-、S、O、NH、NMe、Net、NBn、NPh、或-(CH2)q-中的任一种；R4和R5可以是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、苄基、异丁基、仲丁基、或叔丁基中的任一种；并且q可以是从0直至30并且包括30的任何整数。R4、R5、R6、R7、R8和R9可以都是彼此不同的，并且不同R基团的q值可以是不同的。
在另一个实施方案中，本申请可以包括组合物，诸如根据本申请的原理可以用作锚分子的组合物。例如，并且如图5中所示，锚分子可以包括：
在该实例中，锚可以遵循H-连接基-[AA1]α-[AA(Gap)]β-[AA2]γ-终止基形式，其中α可以是0，β可以是2，并且γ可以是1。在一个实施方案中，每种组分可以定义如下：
对于连接基：其中Y＝O；R1＝H；R2＝H；X＝O并且在对位处具有Me基团，并且在邻位处具有其他含X基团；n＝1
对于AA(Gap)：R4和R5＝甲基：R7＝O；R6和R8＝-(CH2)p，其中p＝0；R9＝NH；R10＝-C(O)-；j＝0；k＝1
对于AA2：Z1＝NH；f＝0；R3＝H；g＝0；Z2＝-C(O)-
对于终止基：R11＝NH：R12＝-(CH2)q-H，其中q＝15；R13和R14＝H
在另一个实施方案中，并且如图6中所示，锚分子可以包括：
在该实例中，锚可以遵循H-连接基-[AA1]α-[AA(Gap)]β-[AA2]γ-终止基形式，其中α可以是0，β可以是1，并且γ可以是0。在一个实施方案中，每种组分可以定义如下：
对于连接基：其中Y＝NH；R1＝H；R2＝二甲氧基苯基，在2和4位处具有甲氧基；X＝O并且在对位处；n＝1
对于AA(Gap)：R6和R8＝-(CH2)p-，其中p＝0；R7＝NH；R10＝-(CH2)m-，其中m＝0；j＝4；k＝0
对于终止基：R11＝NH；R12＝-(CH2)q-H，其中q＝15；R13和R14＝H
在另一个实施方案中，并且如图7中所示，锚分子可以包括：
在该实例中，锚可以遵循H-[AA1]α-[AA(Gap)]β-[AA2]γ-终止基形式，其中α可以是0，β可以是3，并且γ可以是0。在一个实施方案中，每种组分可以定义如下：
对于AA(Gap)：R4和R5＝甲基；R7＝O；R6和R8＝-(CH2)p，其中p＝0；R9＝NH；R10＝-C(O)-；j＝0；k＝1
对于终止基：R11＝NH；R12＝-(CH2)q-H，其中q＝15；R13和R14＝H
在另一个实施方案中，并且如图9中所示，锚分子可以包括：
在该实例中，锚可以遵循H-连接基-{[AA1]α-[AA(Gap)]β-[AA2]γ-终止基}δ形式，其中α可以是0，β可以是0，γ可以是0，并且δ可以是2。在一个实施方案中，每种组分可以定义如下：
对于连接基：Y＝NH；V＝-(CH2)a-，其中a＝0；X＝O；W＝-C(O)-；R1＝-(CH2)b-H，其中b＝0；R2＝-(CH2)c-H，其中c＝0；n＝10
对于终止基：R9＝NH；R5和R4＝甲基；R6和R8＝-(CH2)q-，其中q＝0；R7＝O
在另一个实施方案中，本申请可以包括合成锚(在一些实施方案中，锚肽)的方法。在一个实施方案中，该方法可以是模块化系统，使得初始起始材料(例如，AA(Gap)组分)可以批量制备，并且然后以不同程度掺入锚中，使得锚可以具有取决于起始材料掺入的程度的不同特性。例如，关于图7中所描绘的锚的合成，AA(Gap)组分可以是GAP氨基酸(例如，具有保护基团、优选地GAP保护基团的氨基酸，附接至其上)并且可以进一步充当模块化起始材料。例如，并且如图8中所描绘的，合成方法可以开始于：
在一个实施方案中，该步骤可以被认为是AA(Gap)组分与终止基组分(例如H2NC16H33)的附接。以上反应的产物可以是：
在一个实施方案中，以上分子然后可以被偶联至肽的第一氨基酸，或可替代地，连接基组分可以在附接至第一氨基酸之前进一步掺入。在另一个实施方案中，本申请可以进一步包括向以上分子添加一种或多种另外的AA(Gap)组分。例如，对于更长肽序列(例如，25个氨基酸至100个氨基酸)的合成，在锚中包括至少一种其他AA(Gap)组分可能是有利的，使得随着序列延长，可以进一步控制目标肽的溶解度。在一个实例中，可以使以上分子与另一种AA(Gap)组分(例如，与先前所使用的相同或不同的AA(Gap)组分)反应以实现：
在一个实施方案中，以上分子然后可以被偶联至肽的第一氨基酸，或可替代地，连接基组分可以在附接至第一氨基酸之前进一步掺入。在另一个实施方案中，本申请可以进一步包括向以上分子添加一种或多种另外的AA(Gap)组分。例如，以上分子可以被偶联至另一种AA(Gap)组分以产生：
在一个实施方案中，以上分子然后可以被偶联至肽的第一氨基酸，或可替代地，连接基组分可以在附接至第一氨基酸之前进一步掺入。在另一个实施方案中，本申请可以进一步包括向以上分子添加一种或多种另外的AA(Gap)组分。
图8中例示的方法可以被认为是模块化系统，其中一个或多个单元(例如AA(Gap)组分)可以根据需要多次添加以实现越来越大的溶解度控制。此种模块化在本领域中是有利的，因为其能够大规模合成和储存起始材料，然后可以根据需要将其转化成定制的锚。本领域技术人员将理解，在该方法中可以使用多种不同的氨基酸来为锚提供不同的特征。将进一步理解，终止基组分可以被改性以提供期望的特性，诸如增加的疏水性、增加的亲水性、增加的芳香性、和/或任何其他期望的特质。偶联和脱保护反应可以在一种或多种溶剂中发生，诸如，例如，二氯甲烷、DMF、乙酸乙酯、四氢呋喃、和/或2-甲基四氢呋喃。
在一个实施方案中，GAP、连接基、氨基酸和终止基组分可以被认为是能够为给定GAP锚提供不同的有用特性的单独的化学实体。例如，GAP组分可以包括偶联至氨基酸的包括极性键(例如氧化膦)和芳香族组分的GAP分子，其最终赋予锚具有π-π堆积潜力的极性有机特质，其可以辅助锚(以及附接的目标分子)从非极性溶剂中选择性沉淀；在另一实施方案中，这可以辅助锚自身排斥水性溶剂和非极性溶剂。在一个实施方案中，在同一锚中，连接基组分可以为锚提供从期望底物选择性地去除的能力，同时还为锚提供期望的溶解度特性。例如，连接基组分可以专门被设计成在一个位置处形成非不稳定键，并且另外地在另一个位置处形成不稳定键。该正交性最终可以转化至锚；GAP组分和连接基组分一起可以以该方式提供具有极性-有机特质的GAP锚，使其本身适用于基团辅助纯化化学，另外地可以在连接基组分本身将以其他方式适应的条件下被裂解。在另一个实施方案中，在相同(或不同)的锚中，终止基组分可以为锚提供进一步期望的特征。例如，终止基可以是高度有机的或非极性的，增加锚在非极性溶剂中的总体溶解度；在另一个实例中，终止基可以是高度极性的，使得锚也可以是更具极性的并且因此在非极性有机溶剂中难溶。
根据本申请的原理，因此可以专门制定锚以辅助具有特定特征的给定分子的合成。例如，并且如本文进一步讨论的，可以在锚的辅助下合成期望的肽。锚的GAP组分(包括AA(Gap)组分)可以具有本文所讨论的特质，其有助于使锚(和附接的肽)可溶于有机溶剂中；GAP组分还可以服从π-π堆积以辅助肽进行选择性沉淀，诸如经由液滴沉淀。通过在一个锚分子中包括多于一种AA(Gap)组分，可以在锚中进一步强调这些特征。例如，两种AA(Gap)组分可以经由其中氨基酸的末端，诸如经由众所周知的偶联反应偶联在一起，以形成受保护肽。在一个实施方案中，该GAP保护的肽可以掺入锚分子中用于肽合成。在另一个实施方案中，终止基组分也可以包括在锚中—在一个实施方案中，终止基组分可以包括能够偶联至氨基酸的末端的脂族胺和/或醇和/或羧酸。在另一个实施方案中，还可以包括连接基组分，并且提供能够参与反应诸如偶联反应的游离部分。优选地，由连接基组分的游离部分所形成的键可以是对例如本领域中已知的TFA-脱保护不稳定的，如本文所讨论的那些。
应当理解，本文所述的组分是单独描述的以更好地传达每种组分可以有助于给定锚定分子的不同特征，并且本文的组分的单独描述不应当被视为限制性的。应当进一步理解，本文所讨论的任何组分都可以被认为是保护基团。例如，GAP组分、AA(Gap)组分、连接基组分和终止基组分可以附接至给定分子并且保护该分子区域免受不希望的副反应。本文所讨论的锚可以进一步被认为是保护基团本身。在另一个实例中，本文所讨论的锚可以被附接至氨基酸的C-末端，诸如经由可以附接羰基碳的亲核部分(例如，NH、OH等)。
Claims (20)
1.一种化学组合物，其包含GAP组分，其中所述GAP组分选自由以下组成的组：
其中：
R4选自由以下组成的组：H、甲基、乙基、丙基、异丙基、苄基、异丁基、仲丁基和叔丁基；
R5选自由以下组成的组：H、甲基、乙基、丙基、异丙基、苄基、异丁基、仲丁基和叔丁基；
R6选自由以下组成的组：-C(O)-、S、O、NH、NMe、Net、NBn、NPh和-(CH2)p1-，其中“p1”是选自0直至30的范围并且包括30的整数；
R7选自由以下组成的组：-C(O)-、S、O、NH、NMe、Net、NBn、NPh和-(CH2)p2-，其中“p2”是选自0直至30的范围并且包括30的整数；
R8选自由以下组成的组：-C(O)-、S、O、NH、NMe、Net、NBn、NPh和-(CH2)p3-，其中“p3”是选自0直至30的范围并且包括30的整数；
R9选自由以下组成的组：-C(O)-、S、O、NH、NMe、Net、NBn、NPh和-(CH2)p4-，其中“p4”是选自0直至30的范围并且包括30的整数；
R10选自由以下组成的组：-C(O)-、-(CH2)m-和NH，其中“m”是选自0直至30的范围并且包括30的整数；
“j”是选自0直至30的范围并且包括30的整数；和
“k”是选自0直至30的范围并且包括30的整数。
2.如权利要求1所述的化学组合物，其进一步包含连接基组分，其中所述连接基组分选自由以下组成的组：
其中：
Y选自由以下组成的组：S、NH、NMe、NEt、NBn、NPh和O；
V选自由以下组成的组：S、NH、NMe、NEt、NBn、NPh、O、-C(O)-、-(CH2)a1-，其中“a1”是选自0直至30的范围并且包括30的整数；
W选自由以下组成的组：S、NH、NMe、NEt、NBn、NPh、O、-C(O)-、-(CH2)a2-，其中“a2”是选自0直至30的范围并且包括30的整数；
X选自由以下组成的组：S、NH、NMe、NEt、NBn、NPh、O、-C(O)-、-(CH2)a3-，其中“a3”是选自0直至30的范围并且包括30的整数；
R1选自由以下组成的组：–(CH2)b-H、-CCl3、-CF3、苯基、异丙基、叔丁基、氯苯基、二氯苯基、甲氧基苯基和二甲氧基苯基，其中“b”是选自0直至30的范围并且包括30的整数；
R2选自由以下组成的组：–(CH2)c-H、-CCl3、-CF3、苯基、异丙基、叔丁基、氯苯基、二氯苯基、甲氧基苯基和二甲氧基苯基，其中“c”是选自0直至30的范围并且包括30的整数；和
“n”是选自0直至30的范围并且包括30的整数。
3.如权利要求1所述的化学组合物，其进一步包含终止基组分，其中所述终止基组分选自由以下组成的组：
其中：
R4选自由以下组成的组：H、甲基、乙基、丙基、异丙基、苄基、异丁基、仲丁基和叔丁基；
R5选自由以下组成的组：H、甲基、乙基、丙基、异丙基、苄基、异丁基、仲丁基和叔丁基；
R6选自由以下组成的组：-C(O)-、S、O、NH、NMe、Net、NBn、NPh和-(CH2)q1-，其中“q1”是选自0直至30的范围并且包括30的整数；
R7选自由以下组成的组：-C(O)-、S、O、NH、NMe、Net、NBn、NPh和-(CH2)q2-，其中“q2”是选自0直至30的范围并且包括30的整数；
R8选自由以下组成的组：-C(O)-、S、O、NH、NMe、Net、NBn、NPh和-(CH2)q3-，其中“q3”是选自0直至30的范围并且包括30的整数；
R9选自由以下组成的组：-C(O)-、S、O、NH、NMe、Net、NBn、NPh和-(CH2)q4-，其中“q4”是选自0直至30的范围并且包括30的整数；
R11选自由以下组成的组：S、O、NH、NMe、Net、NBn和NPh；
R12选自由以下组成的组：H、甲基、乙基、丙基、异丙基、苄基、异丁基、仲丁基、叔丁基和–(CH2)q5-H，其中“q5”是选自0直至30的范围并且包括30的整数；
R13选自由以下组成的组：H、甲基、乙基、丙基、异丙基、苄基、异丁基、仲丁基、叔丁基和–(CH2)q6-H，其中“q6”是选自0直至30的范围并且包括30的整数；和
R14选自由以下组成的组：H、甲基、乙基、丙基、异丙基、苄基、异丁基、仲丁基、叔丁基和–(CH2)q7-H，其中“q7”是选自0直至30的范围并且包括30的整数。
4.如权利要求1所述的化学组合物，其进一步包含连接基组分、终止基组分和第一氨基酸组分，其中所述GAP组分是
其中：
R4选自由以下组成的组：H、甲基、乙基、丙基、异丙基、苄基、异丁基、仲丁基和叔丁基；
R5选自由以下组成的组：H、甲基、乙基、丙基、异丙基、苄基、异丁基、仲丁基和叔丁基；
R6选自由以下组成的组：-C(O)-、S、O、NH、NMe、Net、NBn、NPh和-(CH2)p1-，其中“p1”是选自0直至30的范围并且包括30的整数；
R7选自由以下组成的组：-C(O)-、S、O、NH、NMe、Net、NBn、NPh和-(CH2)p2-，其中“p2”是选自0直至30的范围并且包括30的整数；
R8选自由以下组成的组：-C(O)-、S、O、NH、NMe、Net、NBn、NPh和-(CH2)p3-，其中“p3”是选自0直至30的范围并且包括30的整数；
R9选自由以下组成的组：-C(O)-、S、O、NH、NMe、Net、NBn、NPh和-(CH2)p4-，其中“p4”是选自0直至30的范围并且包括30的整数；
R10选自由以下组成的组：-C(O)-、-(CH2)m-和NH，其中“m”是选自0直至30的范围并且包括30的整数；
“j”是选自0直至30的范围并且包括30的整数；和
“k”是选自0直至30的范围并且包括30的整数；
所述连接基组分是
其中：
Y选自由以下组成的组：S、NH、NMe、NEt、NBn、NPh和O；
W是-C(O)-；
X选自由以下组成的组：S、NH、NMe、NEt、NBn、NPh、O、-C(O)-、-(CH2)a3-，其中“a3”是选自0直至30的范围并且包括30的整数；
R1选自由以下组成的组：–(CH2)b-H、-CCl3、-CF3、苯基、异丙基、叔丁基、氯苯基、二氯苯基、甲氧基苯基和二甲氧基苯基，其中“b”是选自0直至30的范围并且包括30的整数；
R2选自由以下组成的组：–(CH2)c-H、-CCl3、-CF3、苯基、异丙基、叔丁基、氯苯基、二氯苯基、甲氧基苯基和二甲氧基苯基，其中“c”是选自0直至30的范围并且包括30的整数；和
“n”是选自0直至30的范围并且包括30的整数；
所述第一氨基酸组分是
其中Z1选自由以下组成的组：S、O、NH、NMe、Net、NBn、NPh、-C(O)-和-(CH2)d-，其中“d”是选自0直至30的范围并且包括30的整数；
Z2选自由以下组成的组：S、O、NH、NMe、Net、NBn、NPh、-C(O)-和-(CH2)e-，其中“e”是选自0直至30的范围并且包括30的整数；
“f”是选自0直至30的范围并且包括30的整数；
“g”是选自0直至30的范围并且包括30的整数；
R3选自由以下组成的组：H、甲基、乙基、丙基、异丙基、苄基、异丁基、仲丁基、叔丁基、2-(甲基巯基)乙基、
其中“h”是选自0直至30的范围并且包括30的整数；和
所述终止基组分是
其中：
R11选自由以下组成的组：S、O、NH、NMe、Net、NBn和NPh；
R12选自由以下组成的组：H、甲基、乙基、丙基、异丙基、苄基、异丁基、仲丁基、叔丁基和–(CH2)q5-H，其中“q5”是选自0直至30的范围并且包括30的整数；
R13选自由以下组成的组：H、甲基、乙基、丙基、异丙基、苄基、异丁基、仲丁基、叔丁基和–(CH2)q6-H，其中“q6”是选自0直至30的范围并且包括30的整数；和
R14选自由以下组成的组：H、甲基、乙基、丙基、异丙基、苄基、异丁基、仲丁基、叔丁基和–(CH2)q7-H，其中“q7”是选自0直至30的范围并且包括30的整数。
5.如权利要求4所述的化学组合物，其包含：
6.如权利要求1所述的化学组合物，其进一步包含连接基组分和终止基组分，其中所述GAP组分是
其中：
R6选自由以下组成的组：-C(O)-、S、O、NH、NMe、Net、NBn、NPh和-(CH2)p1-，其中“p1”是选自0直至30的范围并且包括30的整数；
R7选自由以下组成的组：-C(O)-、S、O、NH、NMe、Net、NBn、NPh和-(CH2)p2-，其中“p2”是选自0直至30的范围并且包括30的整数；
R8选自由以下组成的组：-C(O)-、S、O、NH、NMe、Net、NBn、NPh和-(CH2)p3-，其中“p3”是选自0直至30的范围并且包括30的整数；
R10选自由以下组成的组：-C(O)-、-(CH2)m-和NH，其中“m”是选自0直至30的范围并且包括30的整数；
“j”是选自0直至30的范围并且包括30的整数；和
“k”是选自0直至30的范围并且包括30的整数；
所述连接基组分是
其中：
Y选自由以下组成的组：S、NH、NMe、NEt、NBn、NPh和O；
W是-C(O)-；
X选自由以下组成的组：S、NH、NMe、NEt、NBn、NPh、O、-C(O)-、-(CH2)a3-，其中“a3”是选自0直至30的范围并且包括30的整数；
R1选自由以下组成的组：–(CH2)b-H、-CCl3、-CF3、苯基、异丙基、叔丁基、氯苯基、二氯苯基、甲氧基苯基和二甲氧基苯基，其中“b”是选自0直至30的范围并且包括30的整数；
R2选自由以下组成的组：–(CH2)c-H、-CCl3、-CF3、苯基、异丙基、叔丁基、氯苯基、二氯苯基、甲氧基苯基和二甲氧基苯基，其中“c”是选自0直至30的范围并且包括30的整数；和
“n”是选自0直至30的范围并且包括30的整数；和
所述终止基组分是
其中：
R11选自由以下组成的组：S、O、NH、NMe、Net、NBn和NPh；
R12选自由以下组成的组：H、甲基、乙基、丙基、异丙基、苄基、异丁基、仲丁基、叔丁基和–(CH2)q5-H，其中“q5”是选自0直至30的范围并且包括30的整数；
R13选自由以下组成的组：H、甲基、乙基、丙基、异丙基、苄基、异丁基、仲丁基、叔丁基和–(CH2)q6-H，其中“q6”是选自0直至30的范围并且包括30的整数；和
R14选自由以下组成的组：H、甲基、乙基、丙基、异丙基、苄基、异丁基、仲丁基、叔丁基和–(CH2)q7-H，其中“q7”是选自0直至30的范围并且包括30的整数。
7.如权利要求6所述的化学组合物，其包含：
8.如权利要求1所述的化学组合物，其进一步包含连接基组分和终止基组分，其中所述GAP组分是
所述连接基组分是
其中：
Y选自由以下组成的组：S、NH、NMe、NEt、NBn、NPh和O；
V选自由以下组成的组：S、NH、NMe、NEt、NBn、NPh、O、-C(O)-、-(CH2)a1-，其中“a1”是选自0直至30的范围并且包括30的整数；
W选自由以下组成的组：S、NH、NMe、NEt、NBn、NPh、O、-C(O)-、-(CH2)a2-，其中“a2”是选自0直至30的范围并且包括30的整数；
X选自由以下组成的组：S、NH、NMe、NEt、NBn、NPh、O、-C(O)-、-(CH2)a3-，其中“a3”是选自0直至30的范围并且包括30的整数；
R1选自由以下组成的组：–(CH2)b-H、-CCl3、-CF3、苯基、异丙基、叔丁基、氯苯基、二氯苯基、甲氧基苯基和二甲氧基苯基，其中“b”是选自0直至30的范围并且包括30的整数；
R2选自由以下组成的组：–(CH2)c-H、-CCl3、-CF3、苯基、异丙基、叔丁基、氯苯基、二氯苯基、甲氧基苯基和二甲氧基苯基，其中“c”是选自0直至30的范围并且包括30的整数；和
“n”是选自0直至30的范围并且包括30的整数；和
所述终止基组分是
其中：
R4选自由以下组成的组：H、甲基、乙基、丙基、异丙基、苄基、异丁基、仲丁基和叔丁基；
R5选自由以下组成的组：H、甲基、乙基、丙基、异丙基、苄基、异丁基、仲丁基和叔丁基；
R6选自由以下组成的组：-C(O)-、S、O、NH、NMe、Net、NBn、NPh和-(CH2)q1-，其中“q1”是选自0直至30的范围并且包括30的整数；
R7选自由以下组成的组：-C(O)-、S、O、NH、NMe、Net、NBn、NPh和-(CH2)q2-，其中“q2”是选自0直至30的范围并且包括30的整数；
R8选自由以下组成的组：-C(O)-、S、O、NH、NMe、Net、NBn、NPh和-(CH2)q3-，其中“q3”是选自0直至30的范围并且包括30的整数；和
R9选自由以下组成的组：-C(O)-、S、O、NH、NMe、Net、NBn、NPh和-(CH2)q4-，其中“q4”是选自0直至30的范围并且包括30的整数。
9.如权利要求8所述的化学组合物，其包含
10.一种溶液相肽合成的方法，所述方法包括以下步骤：
将第一肽附接至第一氨基酸，其中所述第一肽是锚肽；
将一种或多种另外的氨基酸偶联至所述第一氨基酸以形成第二肽；和
从所述第二肽去除所述第一肽。
11.如权利要求10所述的方法，其中，所述第一肽包括GAP组分。
12.如权利要求10所述的方法，其中，所述第一肽通过将第一经保护的氨基酸偶联至第二经保护的氨基酸和将连接基附接至所述第一经保护的氨基酸或所述第二经保护的氨基酸而形成，其中所述第一经保护的氨基酸通过将第一保护基团附接至第一氨基酸组分的第一侧链而形成，并且所述第二经保护的氨基酸通过将第二保护基团偶联至第二氨基酸组分的第二侧链而形成。
13.如权利要求12所述的方法，其进一步包括以下步骤：
将所述第一氨基酸组分与所述第二氨基酸组分偶联；
将所述连接基附接至所述第一氨基酸组分或第二氨基酸组分的末端；
将所述连接基附接至第三氨基酸；和
将第四氨基酸与所述第三氨基酸偶联。
14.一种肽合成的方法，其包括以下步骤：
将锚偶联至第一氨基酸；和
将第二氨基酸与所述第一氨基酸偶联，
其中所述锚包括选自由以下组成的组的化合物：
15.如权利要求14所述的方法，其中，所述锚被偶联至所述第一氨基酸的C-末端。
16.如权利要求14所述的方法，其中，所述锚被偶联至所述第一氨基酸的侧链。
17.如权利要求15所述的方法，其中，所述化合物是
并且其中所述锚经由连接基组分被偶联至所述第一氨基酸的所述C-末端。
18.如权利要求17所述的方法，其中，所述锚进一步包括终止基组分。
19.如权利要求14所述的方法，其进一步包括将所述锚从所述第一氨基酸去除的步骤。
20.如权利要求14所述的方法，其中，所述第二氨基酸与所述第一氨基酸的偶联发生在2-甲基四氢呋喃中。
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