KR20230175279A - 펩티드의 화학적 합성을 위한 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 펩티드의 화학적 합성을 위한 앵커로서 작용할 수 있는 조성물에 관한 것이다. 앵커 분자는 GAP 성분, 링커 성분, 아미노산 성분, 및/또는 스토퍼 성분을 포함할 수 있다. 앵커 분자는 또한 앵커 펩티드를 포함할 수 있으며, 앵커 펩티드는 주어진 서열의 아미노산과 제거가능하게 커플링될 수 있고, 하나 이상의 다른 아미노산의 첨가를 통하여 합성됨에 따라 타겟 펩티드에 대한 용해도 제어를 달성함으로써 GAP 앵커로서 작용할 수 있으며, 그 후 앵커 펩티드는 타겟 펩티드로부터 제거될 수 있다. 또한, 새로운 앵커 분자 및/또는 앵커 펩티드를 사용하는 펩티드 합성의 새로운 방법이 제공된다.
Description
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 2021.04.23 출원된 U.S. 특허 가출원 No. 63/201,313 "Compositions for Chemical Synthesis of Peptides"의 우선권을 주장한다. 본 출원의 상호 참조는: i) 2016.12.21 출원된 PCT 출원 No. PCT/US16/68112, "System and method for solution phase GAP peptide synthesis"; ii) 2019.04.29 출원된 PCT 출원 No. PCT/US19/29569, "Method for Solution-Phase Peptide Synthesis"; iii) 2019.05.21 출원된 PCT 출원 No. PCT/US19/33296, "Method for Solution-Phase Peptide Synthesis and Protecting Strategies Thereof"; iv) 2020.01.26 출원된 PCT 출원 No. PCT/US20/15132; ; v) 2020.11.25 출원된 U.S. 출원 No. 17/104,166, 공개 번호 US 2021/0079036 A1, "Compositions and Methods for Chemical Synthesis"; 및 vi) 2021.04.23 출원된 U.S. 특허 가출원 No. 63/201,313, "Compositions for Chemical Synthesis of Peptides"이며; 이 출원들은 여기에 예시적으로 참조로서 통합된다.
최근의 연구 노력으로 정제 화학 분야에서, 특히 컬럼 크로마토그래피 및 재결정화를 피하는 데 중점을 둔 상당한 진보가 이루어졌다. 이 연구는, 그룹 보조 정제(Group-Assisted Purification: GAP) 화학/기술을, 출발 물질에 또는 새로 생성된 제품에 잘 작용화된 기를 의도적으로 도입함으로써 크로마토그래피 및/또는 재결정화와 같은 전통적인 정제 방법을 피하는 유기 합성을 위한 화학으로 정의하였다. 이들 GAP 기는 또한 대개 표적 분자의 합성 동안 바람직하지 않은 부반응을 방지하기 위한 보호 기로 사용될 수 있다. 이러한 연구는 합성 유기 화학의 전체 분야를 포함하는 잠재력을 갖는다.
보호 기는 여러 작용기가 존재하는 거의 모든 복잡한 합성에서 발견된다. 효과적인 보호 기는 다양한 조건에 대해 강건(robust)해야 하며, 높은 수율로 추가되고 제거되어야 한다. 보호 기는 펩타이드 합성에서, 고체 또는 용액 상(phase) 접근법에 대해 광범위하게 사용된다. 펩타이드 합성을 위해 가장 일반적으로 사용되는 보호 기 전략 중 하나는 Fmoc/tBu이다. Fmoc/tBu 화학은 출발물질의 가용성, 생산 비용 및 탈보호에 필요한 비교적 온화한 조건과 같은 복수의 이유로 펩타이드 합성에 유리하다. 미국 특허 No. 8,383,770 B2는 고체 상 펩타이드 합성(SPPS)에서 플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc) 및 tert-부틸옥시카르보닐(Boc) N-말단 보호 기의 사용을 교시한다. 이 기술은 잘 알려져 있으며 업계에서 널리 적용된다.
1960년대에 Merrifield가 개발한 SPPS는 연구 및 제조를 위한 여러 과학 학문분야에서 사용된 표준 프로토콜이 되었다. SPPS의 주요 단점은 확장이 어렵다는 것이다: 많은 폴리머 지지체는 비싸며, 함께 작업할 재료 부피의 대부분을 차지한다. SPPS에서의 커플링 반응은 또한, 상기 반응이 고체-액체 계면에서 일어나기 때문에 비효율적이다. 또한, 각 탈보호 및 커플링 반응 후에, 수지는 이전 반응에서 생성된 임의의 불순물을 제거하기 위해 용매로 세척되어야 하며, 이는 대규모에서 대단히 문제가 될 수 있는 상당한 용매 폐기물을 생성한다.
그러나, SPPS의 이러한 단점과 Fmoc/tBu 화학의 이점에 불구하고, 용액 상 펩타이드 합성(SolPPS)에 대한 경제적으로 실현 가능한 Fmoc 보호 계획의 예는 드물다. 미국 특허 No. 5,516,891 A는 Fmoc 기반 SolPPS의 몇 안 되는 예 중 하나를 제공한다. 다시 말하지만, Fmoc 펩타이드 합성은 폴리머 지지체 없이 제거하기 어려운, 탈보호 동안의 부산물인 N-플루오레닐메틸피페리딘(NFMP)의 형성으로 인해 거의 전적으로 SPPS로 제한된다. Fmoc 탈보호를 위한 표준 프로토콜은 디메틸포름아미드(DMF) 또는 디클로로메탄(DCM)의 용액에서 Fmoc-펩타이드를 과량의 피페리딘과 함께 교반하여, Fmoc 기를 탈보호하고 공정에서 NFMP를 형성하는 것이다. 상기 '891 특허는 피페리딘 대신에 4-아미노메틸피페리딘(4AMP)으로 탈보호하여 이러한 불순물을 제거하는 것을 교시하고 있다. 이것은 여분의 아미노 기의 존재로 인해 물 내로 추출될 수 있는, NFMP 대신 NFMP-CH2NH2를 형성한다. 4AMP는 활성 아미노산 에스테르를 추가로 제거하고, 세척을 통해 반응 혼합물에서 4AMP 아미노산 생성물을 제거할 수 있게 한다. 이 방법이 갖는 큰 문제점은 4AMP를 사용하는 데 드는 비용이 높다는 것으로, 이 방법은 비용이 너무 많이 들며 업계에서 받아들여지지 않은 이유이다.
Fmoc 기반 SolPPS의 또 다른 예는 공개된 특허 출원 WO 2017112809 A1에서 볼 수 있다. 이 간행물은 각각의 연속적인 커플링 반응 후에 선택적 침전을 허용하도록 표적 펩타이드의 용해도를 제어하기 위한 C-말단 GAP 보호 기, 벤질 디페닐포스핀 옥사이드(HOBnDpp)의 사용을 교시한다. 성장하는 펩타이드가 에틸 아세테이트 또는 DCM과 같은 유기 용매에 남아 있도록 용해도를 제어하고, 수성 세척을 수행하여 불순물을 제거한다. 유기 용매의 후속 농축에 이어, 알칸 용매 내 혼합물이 펩타이드 생성물을 선택적으로 침전시킨다. 이 기술은 상기 '891 특허보다 훨씬 경제적으로 실행 가능한 방식으로 Fmoc/tBu 화학을 용액 상에 적용했지만, 펩타이드에서 GAP 보호 그룹을 제거하고; 더 긴 시퀀스에 대한 용해도 제어를 유지하는 문제; 커플링/탈보호 반응 동안 GAP 보호기의 우발적인 절단; C-말단 변형을 쉽게 수행할 수 없음; 및 GAP 보호기와 펩타이드 사이의 결합 지점과 같은 라세미화(racemization);와 같은 방법에 내재된 잠재적인 한계가 있다.
본 개시는 당업계에서 여러 가지 장점을 제공한다. 일 실시양태에서는, 주어진 펩티드 서열에 대한 용해도 제어를 향상시킬 수 있는 앵커(anchor) 합성을 위해 모듈식 접근법(modular approach)을 활용하는 신규한 용액상(solution-phase) 펩티드 합성 방법이 제시된다. 또 다른 실시양태에서, 본 개시는 표적 펩티드를 합성하기 위해 앵커로서 펩티드를 사용하는 것을 포함한다. 바람직하게는, 일 실시양태에서, 펩티드는 용해도를 보조할 수 있는 기능성 보호기(functionalized protecting group)를 포함할 수 있다.
일 실시양태에서, 본 개시는 GAP 성분(constituent), 스토퍼 성분 및 링커 성분을 포함하는 화학적 조성물을 포함할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 본 개시는 용액상 펩티드 합성 방법을 포함할 수 있고, 이 방법은 제1 펩티드를 제1 아미노산에 부착시키는 단계; 하나 이상의 추가 아미노산을 제1 아미노산에 커플링(coupling)시켜서 제2 펩티드를 형성하는 단계; 및 제2 펩티드로부터 제1 펩티드를 제거하는 단계를 포함할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시는 용액상 펩티드 합성을 위한 앵커 펩티드를 형성하는 방법을 포함할 수 있고, 이 방법은 제1 보호된 아미노산을 제2 보호된 아미노산에 커플링시키는 단계; 및 링커를 제1 또는 제2 보호된 아미노산에 부착시키는 단계를 포함할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시는 하기의 것들로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있는 화학적 조성물을 포함할 수 있다:
(화합물 1)
;
(화합물 2)
;
(화합물 3)
;
(화합물 5)
; 및
(화합물 4)
또 다른 실시양태에서, 본 개시는 펩티드 합성 방법을 포함할 수 있고, 이 방법은 제1 아미노산의 제1 측쇄에 제1 보호기를 부착하는 단계; 제2 보호기를 제2 아미노산의 제2 측쇄에 커플링시키는 단계; 제1 아미노산을 제2 아미노산과 커플링시키는 단계; 제1 또는 제2 아미노산의 말단에 링커를 부착하는 단계; 링커를 제3 아미노산에 부착하는 단계; 및 제4 아미노산을 제3 아미노산과 커플링시키는 단계를 포함할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시는 하기의 것들로 이루어진 군으로부터 선택되는 GAP 성분을 포함하는 화학적 조성물을 포함할 수 있다:
(화합물 1)
;
(화학식 A)
; 및
(화학식 B)
상기 식에서, R4는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 벤질, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸로 이루어진 군으로부터 선택되고; R5는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 벤질, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸로 이루어진 군으로부터 선택되고; R6는 -C(O)-, S, O, NH, NMe, Net, NBn, NPh 및 -(CH2)p-로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서의 "p1"은 0 내지 30의 범위에서 선택된 정수이고; R7은 -C(O)-, S, O, NH, NMe, Net, NBn, NPh 및 -(CH2)p2-로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서의 "p2"는 0 내지 30의 범위에서 선택된 정수이고; R8은 -C(O)-, S, O, NH, NMe, Net, NBn, NPh 및 -(CH2)p3-로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서의 "p3"는 0 내지 30의 범위에서 선택된 정수이고; R9는 -C(O)-, S, O, NH, NMe, Net, NBn, NPh 및 -(CH2)p4-로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서의 "p4"는 0 내지 30의 범위에서 선택된 정수이고; R10은 -C(O)-, -(CH2)m- 및 NH로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서의 "m"은 0 내지 30의 범위에서 선택된 정수이고, "j"는 0 내지 30의 범위에서 선택된 정수이고; "k"는 0 내지 30의 범위에서 선택된 정수이다. 화학적 조성물은 하기의 것들로 이루어진 군에서 선택되는 링커 성분을 추가로 포함한다:
(화학식 C)
,
(화학식 D)
(화학식 E)
(화학식 F)
(화학식 G)
(화학식 H)
및
(화학식 I)
상기 식에서, Y는 S, NH, NMe, NEt, NBn, NPh 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되고; V는 S, NH, NMe, NEt, NBn, NPh, O, -C(O)- 및 -(CH2)a1-로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서의 "a1"은 0 내지 30의 범위에서 선택된 정수이고; W은 S, NH, NMe, NEt, NBn, NPh, O, -C(O)-, -(CH2)a2-로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서의 "a2"는 0 내지 30의 범위에서 선택된 정수이고; X는 S, NH, NMe, NEt, NBn, NPh, O, -C(O)-, -(CH2)a3-로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서의 "a3"은 0 내지 30의 범위에서 선택된 정수이고; R1은 -(CH2)b-H, -CCl3, -CF3, 페닐, 이소프로필, tert-부틸, 클로로페닐, 디클로로페닐, 메톡시페닐 및 디메톡시페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서의 "b"는 0 내지 30의 범위에서 선택된 정수이고; R2는 -(CH2)c-H, -CCl3, -CF3, 페닐, 이소프로필, tert-부틸, 클로로페닐, 디클로로페닐, 메톡시페닐 및 디메톡시페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서의 "c"는 0 내지 30의 범위에서 선택된 정수이고; "n"은 0 내지 30의 범위에서 선택된 정수이다. 화학적 조성물은 하기의 것들로 이루어진 군에서 선택되는 스토퍼 성분을 추가로 포함한다:
(화학식 J)
, 및
(화학식 K)
상기 식에서, R4는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 벤질, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸로 이루어진 군으로부터 선택되고; R5는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 벤질, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸로 이루어진 군으로부터 선택되고; R6는 -C(O)-, S, O, NH, NMe, Net, NBn, NPh 및 -(CH2)q1-로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서의 "q1"은 0 내지 30의 범위에서 선택된 정수이고; R7은 -C(O)-, S, O, NH, NMe, Net, NBn, NPh 및 -(CH2)q2-로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서의 "q2"는 0 내지 30의 범위에서 선택된 정수이고; R8는 -C(O)-, S, O, NH, NMe, Net, NBn, NPh 및 -(CH2)q3-로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서의 "q3"는 0 내지 30의 범위에서 선택된 정수이고; R9는 -C(O)-, S, O, NH, NMe, Net, NBn, NPh 및 -(CH2)q4-로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서의 "q4"는 0 내지 30의 범위에서 선택된 정수이고; R11은 S, O, NH, NMe, Net, NBn 및 NPh로 이루어진 군으로부터 선택되고; R12는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 벤질, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 및 -(CH2)q5-H로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서의 "q5"는 0 내지 30의 범위에서 선택된 정수이고; R13은 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 벤질, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 및 -(CH2)q6-H로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서의 "q6"는 0 내지 30의 범위에서 선택된 정수이고; R14는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 벤질, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 및 -(CH2)q7-H로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서의 "q7"는 0 내지 30의 범위에서 선택된 정수이다. 화학적 조성물은 링커 성분, 스토퍼 성분, 및 제1 아미노산 성분을 추가로 포함하고, 이때 GAP 성분은 하기 화학식 A이고,
(화학식 A)
상기 식에서, R4는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 벤질, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸로 이루어진 군으로부터 선택되고; R5는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 벤질, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸로 이루어진 군으로부터 선택되고; R6는 -C(O)-, S, O, NH, NMe, Net, NBn, NPh 및 -(CH2)p1-로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서의 "p1"은 0 내지 30의 범위에서 선택된 정수이고; R7은-C(O)-, S, O, NH, NMe, Net, NBn, NPh 및 -(CH2)p2-로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서의 "p2"은 0 내지 30의 범위에서 선택된 정수이고; R8은 -C(O)-, S, O, NH, NMe, Net, NBn, NPh 및 -(CH2)p3-로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서의 "p3"은 0 내지 30의 범위에서 선택된 정수이고; R9는 -C(O)-, S, O, NH, NMe, Net, NBn, NPh 및 -(CH2)p4-로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서의 "p4"은 0 내지 30의 범위에서 선택된 정수이고; R10은 -C(O)-, -(CH2)m- 및 NH로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서의 "m"은 0 내지 30의 범위에서 선택된 정수이고; "j"는 0 내지 30의 범위에서 선택된 정수이고, "k"는 0 내지 30의 범위에서 선택된 정수이고; 링커 성분은 하기 화학식 H이고,
(화학식 H)
상기 식에서, Y는 S, NH, NMe, NEt, NBn, NPh 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되고; W은 -C(O)-이고; X는 S, NH, NMe, NEt, NBn, NPh, O, -C(O)- 및 -(CH2)a3-로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서의 "a3"는 0 내지 30의 범위에서 선택된 정수이고; R1은 -(CH2)b-H, -CCl3, -CF3, 페닐, 이소프로필, tert-부틸, 클로로페닐, 디클로로페닐, 메톡시페닐 및 디메톡시페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서의 "b"는 0 내지 30의 범위에서 선택된 정수이고; R2는 -(CH2)c-H, -CCl3, -CF3, 페닐, 이소프로필, tert-부틸, 클로로페닐, 디클로로페닐, 메톡시페닐 및 디메톡시페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서의 "c"는 0 내지 30의 범위에서 선택된 정수이고; "n"은 0 내지 30의 범위에서 선택된 정수이고; 제1 아미노산 성분은 하기 화학식 L이고,
(화학식 L)
상기 식에서, Z1은 S, O, NH, NMe, Net, NBn, NPh, -C(O)- 및 -(CH2)d-로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서의 "d"는 0 내지 30의 범위에서 선택된 정수이고; Z2는 S, O NH, NMe, Net, NBn, NPh, -C(O)- 및 -(CH2)e-로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서의 "e"는 0 내지 30의 범위에서 선택된 정수이고; "f"는 0 내지 30의 범위에서 선택된 정수이고; "g"는 0 내지 30의 범위에서 선택된 정수이고; R3는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 벤질, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 2-(메틸메르캅토)에틸,
및
로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서의 "h"는 0 내지 30의 범위에서 선택된 정수이고, 스토퍼 성분은 하기 화학식 J이고,
(화학식 J)
상기 식에서, R11은 S, O, NH, NMe, Net, NBn 및 NPh로 이루어진 군으로부터 선택되고; R12는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 벤질, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 및 -(CH2)q5-H로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서의 "q5"는 0 내지 30의 범위에서 선택된 정수이고; R13은 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 벤질, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 및 -(CH2)q6-H로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서의 "q6"는 0 내지 30의 범위에서 선택된 정수이고; R14는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 벤질, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 및 -(CH2)q7-H로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서의 "q7"는 0 내지 30의 범위에서 선택된 정수이다. 하기 화합물 2를 포함한다.
(화합물 2)
또 다른 실시양태에서, 본 개시는 GAP 성분, 스토퍼 성분 및 링커 성분을 포함하는 화학적 조성물을 포함할 수 있고, 이때 GAP 성분은 하기 화학식 B이고,
(화학식 B)
상기 식에서, R6은 -C(O)-, S, O, NH, NMe, Net, NBn, NPh 및 -(CH2)p1-로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서의 "p1"은 0 내지 30의 범위에서 선택된 정수이고; R7은 -C(O)-, S, O, NH, NMe, Net, NBn, NPh 및 -(CH2)p2-로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서의 "p2"은 0 내지 30의 범위에서 선택된 정수이고; R8은 -C(O)-, S, O, NH, NMe, Net, NBn, NPh 및 -(CH2)p3-로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서의 "p3"은 0 내지 30의 범위에서 선택된 정수이고; R10은 -C(O)-, -(CH2)m- 및 NH로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서의 "m"은 0 내지 30의 범위에서 선택된 정수이고; "j"는 0 내지 30의 범위에서 선택된 정수이고; "k"는 0 내지 30의 범위에서 선택된 정수이고; 링커 성분은 하기 화학식 G이고,
(화학식 G)
상기 식에서, Y는 S, NH, NMe, NEt, NBn, NPh 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되고; W은 -C(O)-이고; X는 S, NH, NMe, NEt, NBn, NPh, O, -C(O)-, -(CH2)a3-로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서의 "a3"는 0 내지 30의 범위에서 선택된 정수이고; R1는 -(CH2)b-H, -CCl3, -CF3, 페닐, 이소프로필, tert-부틸, 클로로페닐, 디클로로페닐, 메톡시페닐 및 디메톡시페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서의 "b"는 0 내지 30의 범위에서 선택된 정수이고; R2는 -(CH2)c-H, -CCl3, -CF3, 페닐, 이소프로필, tert-부틸, 클로로페닐, 디클로로페닐, 메톡시페닐 및 디메톡시페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서의 "c"는 0 내지 30의 범위에서 선택된 정수이고; "n"은 0 내지 30의 범위에서 선택된 정수이고; 스토퍼 성분은 하기 화학식 J이다.
(화학식 J)
상기 식에서, R11은 S, O, NH, NMe, Net, NBn 및 NPh로 이루어진 군으로부터 선택되고; R12는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 벤질, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 및 -(CH2)q5-H로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서의 "q5"는 0 내지 30의 범위로부터 선택된 정수이고; R13은 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 벤질, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 및 -(CH2)q6-H로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서의 "q6"는 0 내지 30의 범위로부터 선택된 정수이고; R14는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 벤질, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 및 -(CH2)q7-H로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서의 "q7"는 0 내지 30의 범위로부터 선택된 정수이다. 하기 화합물 3을 포함한다.
(화합물 3)
또 다른 실시양태에서, 본 개시는 GAP 성분, 스토퍼 성분 및 링커 성분을 포함하는 화학적 조성물을 포함할 수 있고, 이때 GAP 성분은 하기 화합물 1이고,
(화합물 1)
링커 성분은 하기 화학식 I이고,
(화학식 I)
상기 식에서, Y는 S, NH, NMe, NEt, NBn, NPh 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되고; V는 S, NH, NMe, NEt, NBn, NPh, O, -C(O)-, -(CH2)a1-로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서의 "a1"은 0 내지 30의 범위에서 선택된 정수이고; W은 S, NH, NMe, NEt, NBn, NPh, O, -C(O)-, -(CH2)a2-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서의 "a2"은 0 내지 30의 범위에서 선택된 정수이고; X는 S, NH, NMe, NEt, NBn, NPh, O, -C(O)-, -(CH2)a3-로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서의 "a3"은 0 내지 30의 범위에서 선택된 정수이고; R1은 -(CH2)b-H, -CCl3, -CF3, 페닐, 이소프로필, tert-부틸, 클로로페닐, 디클로로페닐, 메톡시페닐 및 디메톡시페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서의 "b"는 0 내지 30의 범위에서 선택된 정수이고; R2는 -(CH2)c-H, -CCl3, -CF3, 페닐, 이소프로필, tert-부틸, 클로로페닐, 디클로로페닐, 메톡시페닐 및 디메톡시페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서의 "c"는 0 내지 30의 범위에서 선택된 정수이고; "n"은 0 내지 30의 범위에서 선택된 정수이고; 스토퍼 성분은 하기 화학식 K이고,
(화학식 K)
상기 식에서, R4는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 벤질, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸로 이루어진 군으로부터 선택되고; R5는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 벤질, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸로 이루어진 군으로부터 선택되고; R6는 -C(O)-, S, O, NH, NMe, Net, NBn, NPh 및 -(CH2)q1-로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서의 "q1"은 0 내지 30의 범위에서 선택된 정수이고; R7은-C(O)-, S, O, NH, NMe, Net, NBn, NPh 및 -(CH2)q2-로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서의 "q2"은 0 내지 30의 범위에서 선택된 정수이고; R8은 -C(O)-, S, O, NH, NMe, Net, NBn, NPh 및 -(CH2)q3-로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서의 "q3"은 0 내지 30의 범위에서 선택된 정수이고; R9는 -C(O)-, S, O, NH, NMe, Net, NBn, NPh 및 -(CH2)q4-로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서의 "q4"은 0 내지 30의 범위에서 선택된 정수이다. 하기 화합물 4를 포함한다.
(화합물 4)
또 다른 실시양태에서, 본 개시는 용액상 펩티드 합성 방법을 포함할 수 있으며, 이 방법은 제1 펩티드를 제1 아미노산에 부착시키는 단계(여기서, 제1 펩티드는 앵커 펩티드임); 하나 이상의 추가의 아미노산을 제1 아미노산에 커플링시켜서 제2 펩티드를 형성하는 단계; 및 제2 펩티드로부터 제1 펩티드를 제거하는 단계를 포함한다. 여기서, 제1 펩티드는 GAP 성분을 포함한다. 여기서, 제1 펩티드는, 제1 보호된 아미노산을 제2 보호된 아미노산에 커플링시키고 링커를 제1 또는 제2 보호된 아미노산에 부착함으로써 형성되고, 여기서 제1 보호된 아미노산은 제1 보호기를 제1 아미노산 성분의 제1 측쇄에 부착함으로써 형성되고, 제2 보호된 아미노산은 제2 보호기를 제2 아미노산 성분의 제2 측쇄에 커플링시킴으로써 형성된다. 방법은 제1 아미노산 성분을 제2 아미노산 성분과 커플링시키는 단계; 링커를 제1 또는 제2 아미노산 성분의 말단에 부착하는 단계; 링커를 제3 아미노산에 부착하는 단계; 및 제4 아미노산을 제3 아미노산과 커플링시키는 단계를 추가로 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시는 앵커를 제1 아미노산에 커플링시키는 단계, 및 제2 아미노산을 제1 아미노산과 커플링시키는 단계를 포함하는 펩티드 합성 방법을 포함할 수 있으며, 여기서의 앵커는 하기의 것들로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 포함한다:
(화합물 1}
;
(화합물 2)
;
(화합물 3)
;
(화합물 4)
; 및
(화합물 5)
.
방법에서, 앵커는 제1 아미노산의 C-말단에 커플링된다. 방법에서, 제1 아미노산의 측쇄에 커플링된다. 방법에서, 화합물은 하기 화합물 1이고,
(화합물 1)
앵커는 링커 성분을 통해 제1 아미노산의 C-말단에 커플링된다. 방법에서 앵커는 스토퍼 성분을 추가로 포함한다. 방법은 제1 아미노산으로부터 앵커를 제거하는 단계를 추가로 포함한다. 방법에서, 제2 아미노산과 제1 아미노산의 커플링은 2-메틸테트라히드로푸란에서 일어난다.
본 발명의 상기한 목적 및 다른 목적들, 특징들, 및 이점들은 첨부된 도면에 도시된 다음의 실시예의 설명으로부터 더욱 명확해질 것이며, 도면에서 참조부호는 여러 측면에서 본 동일 부품을 지시한다. 도면은 반드시 축척에 따른 것은 아니며, 다만 본 발명의 원리를 설명하는데 중점을 두었다. 도면은 비제한적인 예시로 사용되며, 본 발명의 범위를 제한함이 없이 바람직한 실시예를 설명하기 위한 것이다:
도 1a는 본 개시의 원리에 따른 예시적인 GAP 성분을 도시하고;
도 1b는 본 개시의 원리에 따른 예시적인 AA(Gap) 성분을 도시하고;
도 2는 본 개시의 원리에 따른 예시적인 아미노산 성분을 도시하고;
도 3은 본 개시의 원리에 따른 예시적인 링커 성분을 도시하고;
도 4는 본 개시의 원리에 따른 예시적인 스토퍼 성분을 도시하고;
도 5는 본 개시의 원리에 따른 예시적인 기본 구조 개략도와 함께 예시적인 앵커 분자 및/또는 앵커 펩티드를 도시하고;
도 6은 본 개시의 원리에 따른 예시적인 기본 구조 개략도와 함께 예시적인 앵커 분자를 도시하고;
도 7은 본 개시의 원리에 따른 예시적인 기본 구조 개략도와 함께 예시적인 앵커 분자 및/또는 앵커 펩티드를 도시하고;
도 8은 본 개시의 원리에 따른 예시적인 모듈형 앵커 합성 방법을 도시한다.
도 1a는 본 개시의 원리에 따른 예시적인 GAP 성분을 도시하고;
도 1b는 본 개시의 원리에 따른 예시적인 AA(Gap) 성분을 도시하고;
도 2는 본 개시의 원리에 따른 예시적인 아미노산 성분을 도시하고;
도 3은 본 개시의 원리에 따른 예시적인 링커 성분을 도시하고;
도 4는 본 개시의 원리에 따른 예시적인 스토퍼 성분을 도시하고;
도 5는 본 개시의 원리에 따른 예시적인 기본 구조 개략도와 함께 예시적인 앵커 분자 및/또는 앵커 펩티드를 도시하고;
도 6은 본 개시의 원리에 따른 예시적인 기본 구조 개략도와 함께 예시적인 앵커 분자를 도시하고;
도 7은 본 개시의 원리에 따른 예시적인 기본 구조 개략도와 함께 예시적인 앵커 분자 및/또는 앵커 펩티드를 도시하고;
도 8은 본 개시의 원리에 따른 예시적인 모듈형 앵커 합성 방법을 도시한다.
상기한 발명의 내용 및 발명의 상세한 설명, 하기 청구범위 및 첨부된 도면에서, 본 발명의 특정 특징들이 참조된다. 본 명세서에서 본 발명의 개시는 이러한 특정 특징들의 모든 가능한 조합들을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 본 발명의 특정 양태 또는 실시예 또는 특정 청구항에 특정 특징이 개시되는 경우, 그 특징은 또한 가능한 범위까지 본 발명의 다른 특정 양태 및 실시예와 조합하여 및/또는 다른 맥락에서 사용될 수 있다.
본 출원에 개시되고 청구된 모든 조성물 및/또는 방법은 본 개시 내용에 비추어 과도한 실험 없이 제조 및 실행될 수 있다. 본 발명의 조성물 및 방법이 바람직힌 구현예의 관점에서 기술되었지만, 당업자는 본 발명의 개념, 원리, 및 범위를 벗어남이 없이 여기서 기술된 조성물 및/또는 방법, 및 방법의 단계들 또는 후속 단계들에 변형이 적용될 수 있음을 명백할 알 수 있을 것이다. 당업자에게 명백한 모든 그러한 유사한 대체예들 및 변형예들은 첨부된 청구항들에 의해 한정되는 본 발명의 원리, 범위, 및 개념 내에 있는 것으로 간주된다.
용어 "포함하다" 및 이의 문법적 등가물은, 다른 구성요소(component), 성분, 단계 등이 선택적으로 존재함을 의미하는 것으로 본원에서 사용된다. 예를 들어, 구성요소 A, B 및 C를 "포함하는"(또는 "포함하는") 물품은 구성요소 A, B 및 C로 구성될 수 있거나(즉, 단지 함유할 수 있거나), 구성요소 A, B 및 C 뿐만 아니라 하나 이상의 다른 구성요소를 함유할 수 있다.
2개 이상의 정의된 단계를 포함하는 방법이 본원에서 언급되는 경우, 정의된 단계는 임의의 순서로 또는 동시에 수행될 수 있고(문맥상 해당 가능성을 배제하는 경우는 제외함), 상기 방법은 정의된 임의의 단계 전에, 정의된 두 단계 사이에, 또는 정의된 모든 단계 이후에 수행되는 하나 이상의 다른 단계를 포함할 수 있다(문맥상 해당 가능성을 배제하는 경우는 제외함).
숫자가 뒤따르는 용어 "적어도"는, 그 숫자로 시작하는 범위의 시작을 나타내기 위해 본원에서 사용된다(이는 정의되는 변수에 따라 상한이 있거나 상한이 없는 범위일 수 있음). 예를 들어 "적어도 1"은 1 또는 1 초과를 의미한다. 숫자가 뒤따르는 용어 "최대"는, 그 숫자로 끝나는 범위의 끝을 나타내기 위해 본원에서 사용된다(정의되는 변수에 따라, 하한이 1 또는 0인 범위, 또는 하한이 없는 범위일 수 있음). 예를 들어, "최대 4"는 4 또는 4보다 적음을 의미하고, "최대 40%"는 40% 또는 40%보다 적음을 의미한다. 이 명세서에서 범위가 "(처음 숫자) 내지 (다음 숫자)" 또는 "(처음 숫자)-(다음 숫자)"로 주어지는 경우, 이것은 처음 숫자가 하한인 그리고 다음 숫자가 상한인 범위를 의미한다. 예를 들어, 25 내지 100 mm는 하한이 25 mm이고 상한이 100 mm인 범위를 의미한다.
"아미노산"은 당업계에서 일반적으로 이해되는 용어이다. 가장 넓은 의미에서 아미노산은 아미노기와 카르복실산기를 모두 포함하는 임의의 유기 분자일 수 있다. 실제 적용을 위해, 이들 분자는 일반적으로 크기가 1,000 달톤 미만일 수 있으며, 아미노기(N-말단)는 단지 1개 또는 2개의 메틸렌 단위에 의해 카르복실산기(C-말단)로부터 분리되어 있다. 아미노산의 추가적인 특징은 N과 C 말단을 분리하는 메틸렌 단위로 부터의 분지로서 측쇄가 존재한다는 것이다. 측쇄에는 실질적으로 임의의 구조적 특징이 포함될 수 있으며, 측쇄의 변형(variation)는 아미노산의 변형을 설명한다. 이러한 변형에는 표준의 20가지 단백질생성성(proteinogenic) 아미노산과 오르니틴 또는 셀레노시스테인과 같은 다른 아미노산이 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 많은 비단백질생성성 구조도 페닐글리신과 같은 아미노산으로 간주될 수 있으므로, 이 용어는 20개의 하위 집합으로 제한되지 않는다. "보호된" 아미노산은, 비제한적인 예로서 N-말단 및/또는 측쇄 부분과 같은 특정 작용기가 보호기에 부착되어 보호된 작용기의 반응성을 일시적으로 억제하는 아미노산의 하위 카테고리로 간주될 수 있다. 본 개시의 맥락에서, "GAP 아미노산"은 측쇄 및/또는 C-말단 및/또는 N-말단이 하나 이상의 GAP 기를 함유하고/하거나 이에 부착되어 있는 아미노산일 수 있다. 본원에서 사용되는 "GAP 기"는 아래에서 추가로 논의되는 GAP 성분(GAP 앵커)(GAP 보호기)를 포함할 수 있다. GAP 기는 포스핀 옥사이드 모이어티를 포함할 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
위에서 언급한 바와 같이, 아미노산 "측쇄"는 N과 C 말단을 분리하는 메틸렌 단위의 분지일 수 있으며, 때때로 일반적으로 "R" 기로도 지칭될 수도 있다. 측쇄는 실질적으로 임의의 구조적 특징을 포함할 수 있으며 측쇄의 변형은 아미노산의 변형을 설명한다.
"펩티드"는 아미노산 단량체로부터 만들어진 생체고분자로서 당업계에서 일반적으로 이해되는 용어이다. 펩티드를 구성하려면 적어도 두 개의 아미노산이 서로 커플링되어야 한다. 본원에서 사용되는 "앵커 펩티드"는 앵커 분자로도 기능하는 펩티드를 포함할 수 있으며, 앵커 펩티드의 경우, 펩티드가 만들어지고, 이는 제2의 표적 펩티드를 합성하기 위한 앵커로 기능할 수 있다. 본 개시의 목적을 위해, 앵커 펩티드는 20개 이하의 아미노산을 갖는 펩티드를 포함할 수 있다. 본원에서 사용되는 "앵커"는, 실용적인 방식으로 펩티드의 합성을 촉진하기 위해, 합성 동안 해당 펩티드의 용해도 특성을 제어할 목적으로 표적 분자(예: 펩티드)에 부착되거나 부착되도록 설계된 분자 그룹일 수 있다. 앵커는 일반적으로 펩티드 합성의 종료시 제거될 수 있으며 최종 표적 분자의 구성 요소가 아닐 수 있다. 그러나, 앵커의 제거 시, 몇몇 구현예에서, 앵커의 분자 성분은 예를 들어 C-말단 변형(예를 들어 공지된 Rink 아미드 링커를 통해 달성될 수 있음)을 달성하기 위해 남아 있을 수 있다. 본원에서 사용되는 "GAP 앵커"는 GAP 기를 포함하는 앵커 분자를 포함할 수 있다. 앵커는 GAP 성분을 포함할 수 있다(아래에서 설명됨). 일 구현예에서, GAP 성분은 그 자체로 앵커 역할을 할 수 있다.
일 구현예에서, 본 개시는 그룹 보조 정제 펩티드 합성(GAP-PS)을 위한 앵커 분자의 구조를 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 앵커 분자는 유의미한 라세미화를 유발하지 않고 펩티드 서열의 제1 아미노산에 커플링될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 앵커 분자는 아미노산 커플링 및 Fmoc 탈보호 단계의 조건에 대해 안정할 수 있다. 또 다른 구현예에서, 앵커 분자는 측쇄 보호기와 동시에 또는 직교(orthogonal) 방법을 통해, 라세미화를 유발하지 않고 펩티드로부터 절단될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 앵커는 용해도에 대한 실질적인 제어를 제공할 수 있다. 예를 들어, 일 구현예에서, 앵커 분자는 보호된 펩티드가 물 또는 물 함량이 > 50%인 물/유기 용매 혼합물에 용해되는 것을 완전히 배제할 수 있다. 일 구현예에서, 앵커 분자가 이를 수행하지 못하면, 수성 작업 동안 생성물의 반복적인 손실로 인해 수율이 낮아질 수 있다. 또 다른 구현예에서, 앵커는 또한 선택된 유기 용매에서 보호된 펩티드의 용해도를 촉진하여, 펩티드가 완전히 용해되어 대규모 제조에 적합한 농도, 일반적으로는 용질 1그램당 용매 10 내지 20 mL 정도의 균질한 용액을 형성할 수 있다. 또 다른 구현예에서, 앵커는 특정 용매에서 표적 분자를 "고정(anchoring)"할 수 있는 보호기일 수 있다.
또 다른 구현예에서, 본 개시는 위에서 논의된 특성의 상당한 개선을 제공할 뿐만 아니라 추가적인 이점을 제공하는 앵커를 포함할 수 있다. 예를 들어, 본원에서 고려되는 앵커는 GAP-보호된 아미노산을 포함할 수 있으며, 또 다른 예에서는 이러한 GAP 보호 아미노산을 이용하여, 합성중인 펩티드에 맞춤화될 수 있는 앵커를 모듈식 방식으로 구축한다. 또 다른 구현예에서, 본 개시는 앵커(GAP 앵커)를 구축하기 위해 펩티드 커플링 및 탈보호 반응의 빠르고 신뢰할 수 있는 화학을 사용할 수 있는 시스템을 포함할 수 있다. 몇몇 구현예에서, GAP 앵커는 앵커 펩티드(GAP 앵커 펩티드)를 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 앵커 펩티드는 펩티드 결합을 갖는 앵커일 수 있고; 또 다른 구현예에서, 앵커 펩티드는 임의의 펩티드일 수 있고; 또 다른 구현예에서, 앵커 펩티드는 극성 유기 용매에는 용해되고 물에는 용해되지 않는 펩티드 결합을 갖는 임의의 분자일 수 있다. 또 다른 구현예에서, 앵커 펩티드는, 용해도 제어를 용이하게 하기 위해 표적 분자에 제거가능하게 부착되고 이어서 표적 분자로부터 제거될 수 있는 펩티드 결합을 갖는 임의의 분자일 수 있다. 또 다른 구현예에서, 예를 들어 비용과 균형을 이룰 수 있는 용해도에 대한 다양한 정도의 제어를 위해 1개, 2개, 3개 또는 그 이상의 GAP 아미노산을 포함하는 앵커를 신속하게 합성할 수 있다. 예를 들어, 30량체(30-mer) 펩티드의 합성은 이러한 크기의 펩티드의 용해도를 적절하게 제어하기 위해 앵커에 3개의 GAP 아미노산을 사용하여 달성될 수 있다. 그러나, 또 다른 예에서는, 하나의 GAP 아미노산을 갖는 앵커를 사용하여 5량체 펩티드를 얻을 수 있다. 또 다른 예에서, 동일한 GAP 아미노산이 이들 앵커 모두에 대한 공통 공급원료(feedstock)로 합성될 수 있으며, 이는 표적 분자의 요구에 일치하는 방식 및 필요한 제어를 앵커 합성 및 원자 경제(atom economy)의 비용과 균형을 맞추는 방식으로 앵커로서 신속하게 조립될 수 있다.
일 구현예에서, 안정성 증가의 결과로, 추가적인 공정 이점이 달성될 수 있다. 또 다른 구현예에서, GAP 아미노산 앵커의 증가된 안정성을 통해, 커플링 및 탈보호 반응 모두가 습식 유기 용매(수분 함량 < 10%)에서 진행될 수 있다. 예를 들어, 이는 고체 건조제를 통한 여과 및/또는 공비 증류를 포함할 수 있는 시간 소모적이므로 비용이 많이 드는 건조 단계의 필요성을 제거할 수 있다. 또 다른 구현예에서, 본 개시는 이러한 처리 단계의 필요성을 제거함으로써 상당한 이점을 제공하며, 전체 합성이 상당히 더 빨라질 수 있으며, 이는 더 짧은 시간 내에 더 많은 커플링 사이클이 달성될 수 있음을 의미한다. 이러한 이점은, 특히 더 많은 커플링 사이클이 요구되는 더 긴 펩티드의 경우 펩타이드 합성 비용의 간접비 배부(overhead allocation)에 상당히 긍정적인 영향을 미칠 수 있다.
일 구현예에서, 본 개시는 용액상 펩티드 합성을 위한 앵커 분자를 형성하기 위해 보호기와 조합하여 아미노산 및/또는 펩티드를 사용하는 것을 포함할 수 있다. 예를 들어, 아미노산은 보호기(예: GAP 보호기)를 사용하여 그의 측쇄 및/또는 말단에서 보호될 수 있으며, 서로(및/또는 다른 분자에) 추가로 커플링되어 앵커 분자를 형성할 수 있다.
일 구현예에서, 본 개시는, 하나 이상의 그룹-보조 정제(GAP) 성분(일 구현예에서, 각각의 GAP 성분은 바람직하게는 300 달톤 미만일 수 있음); 하나 이상의 아미노산(AA) 성분; 하나 이상의 링커 성분; 및/또는 하나 이상의 스토퍼(캡) 성분을 포함할 수 있는 화학적 조성물을 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, GAP 성분은 아미노산-GAP 성분(AA(Gap) 성분)일 수 있다. 일 구현예에서, GAP 성분 및 링커 성분은 각각 미국특허 출원 제 17/104,166호에 기재된 바와 같은 GAP 성분 및 링커 성분일 수 있다. 또 다른 구현예에서, 스토퍼 성분은 미국특허 출원 17/104,166호에 기재된 스페이서 성분일 수 있다. 일 구현예에서, 본 개시는 H-AA(Gap)-OH, H-[AA1]α-[AA(Gap)]β-[AA2]γ-스토퍼, H-링커-[AA1]α-[AA(Gap)]β-[AA2]γ-스토퍼, 및/또는 H-링커-{[AA1]α-[AA(Gap)]β-[AA2]γ-스토퍼}δ 타입의 구조를 가질 수 있으며, 이는 총칭하여 H-앵커(앵커)(GAP 앵커) 분자라고 지칭된다. 여기서, H는 수소 원소를 의미할 수 있고; O는 산소 원소를 의미할 수 있고; α, β 및 γ는 0 내지 10의 임의의 정수일 수 있고; δ는 0 내지 2의 임의의 정수일 수 있고; AA(Gap)는 아미노산-GAP 성분(예: GAP 성분에 부착된 아미노산)일 수 있으며; 링커는 본원에서 논의되고 당업계에 공지된 것과 같은 링커 성분일 수 있으며; AA1 및/또는 AA2는 임의의 유형의 아미노산 또는 아미노산 부분일 수 있으며; 스토퍼는 예를 들어, 대체로 화학적으로 불활성이고, 물에 대한 용해도가 매우 낮으며, 유기 용매에서 앵커 분자의 용해도를 방해하지 않고, 앵커 분자의 다른 화학적 부분 및/또는 성분이 표준 펩티드 커플링 시약을 사용하여 부착될 수 있도록 한쪽 말단에서 친핵성 부분을 함유하는 임의의 화학적 부분(moiety)일 수 있다.
유사한 값을 가질 수 있는 본원에서 사용되는 임의의 변수는 동일한 값일 필요는 없다. 예를 들어, 일 구현예에서, R4 및 R5는 둘 다 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 벤질, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸 중 임의의 것일 수 있으며, 이들은 동일하거나 상이할 수 있다. 또한 ""는 특정 분자가 임의의 다른 분자에 부착되는 지점을 나타낼 수 있다.
예를 들어, 도 1a에 예시된 또 다른 구현예에서, GAP 성분은 다음을 포함할 수 있다:
(HNtBuODpp)
상기 식에서, 는 이러한 GAP 성분이 아미노산과 같은 또 다른 분자나 원자에 부착되는 지점을 나타낼 수 있다(예: AA(Gap) 성분을 기준으로). 예를 들어, 일 구현예에서, HNtBuODpp(또는 또 다른 GAP 성분)는 아미노산 측쇄 또는 C-말단에 커플링되어 AA(Gap) 성분을 형성할 수 있다. 일 구현예에서, GAP 성분을 아미노산 측쇄 또는 C-말단에 부착하면, 아미노산의 C-말단 또는 측쇄가 (각각) 자유로워져서 추가적인 GAP-보호된 아미노산과의 커플링 반응에 참여할 수 있다. 바람직하게는, 하나 이상의 AA(Gap) 성분이 앵커 분자에 포함될 수 있거나, 앵커 분자일 수 있다. 또 다른 구현예에서, 2개 이상의 AA(Gap) 성분이 서로 커플링되어 예를 들어 앵커 분자 또는 앵커 분자의 일부를 형성할 수 있다. 한 예에서, 두 개 이상의 AA(Gap) 성분을 이용함으로써, 펩티드 기반 앵커 분자가 형성되어 용액상 펩티드 합성이 가능해질 수 있다. 또 다른 구현예에서, GAP 성분은 AA(Gap) 성분일 수 있고, 바람직하게는 그룹-보조 정제 분자에 커플링된 아미노산을 포함할 수 있다. 예를 들어, AA(Gap) 성분은 GAP 성분과 아미노산 성분을 포함할 수 있다. 또 다른 구현예에서, AA(Gap) 성분(예를 들어, )는 도 1b에 예시된 바와 같이(예를 들어, H-AA(Gap)-OH, H-[AA1]α-[AA(Gap)]β-[AA2]γ-스토퍼, H-링커-[AA1]α-[AA(Gap)]β-[AA2]γ-스토퍼, 및/또는 H-링커-{[AA1]α-[AA(Gap)]β-[AA2]γ-스토퍼}δ를 포함하는 앵커를 기준으로) 하기의 같은 구조를 포함할 수 있다:
상기 식에서, R10은 -C(O)-, -(CH2)m- 또는 NH일 수 있고; R6, R7, R8 및 R9는 -C(O)-, S, O, NH, NMe, Net, NBn, NPh 또는 -(CH2)p-중 임의의 것일 수 있고; R4 및 R5는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 벤질, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸일 수 있고; j, k, m 및 p는 각각 0 내지 30의 정수일 수 있는 별도의 값일 수 있다. R6, R7, R8 및 R9 는 모두 다를 수 있으며, "p"는 R6, R7, R8, 및 R9 각각의 경우마다 서로 다른 값일 수 있다.
또 다른 구현예에서, 앵커는, 예를 들어, H-AA(Gap)-OH, H-[AA1]α-[AA(Gap)]β-[AA2]γ-스토퍼, H-링커-[AA1]α-[AA(Gap)]β-[AA2]γ-스토퍼, 및/또는 H-링커-{[AA1]α-[AA(Gap)]β-[AA2]γ-스토퍼}δ를 포함하는 앵커를 기준으로, 예를 들어, GAP 성분 또는 AA(Gap) 성분 외에도, 아미노산 성분(AA 성분)을 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 아미노산 성분은 1차 또는 2차 아민 및 카르복실산을 갖는 임의의 분자일 수 있다. 또 다른 구현예에서는 도 2에 도시된 바와 같이, 아미노산 성분(예: 또는 )은 다음을 포함할 수 있다:
상기 식에서, Z1은 S, O, NH, NMe, Net, NBn, NPh, -C(O)- 또는 -(CH2)d-일 수 있고; Z2는 S, O NH, NMe, Net, NBn, NPh, -C(O)- 또는 -(CH2)e-일 수 있고; d, e, f, g, h는 각각 0 내지 30의 임의의 정수일 수 있는 값일 수 있고, R3는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 벤질, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 2-(메틸메르캅토)에틸, 또는
일 수 있다.
또 다른 구현예에서, 앵커는, 예를 들어, H-AA(Gap)-OH, H-[AA1]α-[AA(Gap)]β-[AA2]γ-스토퍼, H-링커-[AA1]α-[AA(Gap)]β-[AA2]γ-스토퍼, 및/또는 H-링커-{[AA1]α-[AA(Gap)]β-[AA2]γ-스토퍼}δ를 포함하는 앵커를 기준으로, 예를 들어, GAP 성분 또는 AA(Gap) 성분 외에도, 링커 성분(링커)을 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 링커 성분은 펩티드 합성과 관련하여 당업계에 공지된 링커를 포함할 수 있다. 또 다른 구현예에서는 도 3에 도시된 바와 같이, 링커 성분(예: 링커 )는 다음을 포함할 수 있다:
상기 식에서, Y는 S, NH, NMe, NEt, NBn, NPh 또는 O일 수 있고; V는 S, NH, NMe, NEt, NBn, NPh, O, -C(O)-, -(CH2)a1-일 수 있고; W은 S, NH, NMe, NEt, NBn, NPh, O, -C(O)-, -(CH2)a2-일 수 있고; X는 S, NH, NMe, NEt, NBn, NPh, O, -C(O)-, -(CH2)a3-일 수 있고; R1은 -(CH2)b-H, -CCl3, -CF3, 페닐, 이소프로필, tert-부틸, 클로로페닐, 디클로로페닐, 메톡시페닐 또는 디메톡시페닐일 수 있고; R2는 -(CH2)c-H, -CCl3, -CF3, 페닐, 이소프로필, tert-부틸, 클로로페닐, 디클로로페닐, 메톡시페닐 또는 디메톡시페닐일 수 있고; a, b, c 및 n은 0 내지 30의 정수일 수 있는 별개의 값일 수 있다. 일 구현예에서, "H-링커"(예를 들어, H-링커-[AA1]α-[AA(Gap)]β-[AA2]γ-스토퍼 및/또는 H-링커-{[AA1]α-[AA(Gap)]β-[AA2]γ-스토퍼}δ에서 사용된 바와 같은)의 "H"(수소)는 링커의 "Y" 변수에 부착된다(위에서 구불구불한 선으로 표시된 부착).
또 다른 구현예에서, 앵커는, 예를 들어, H-AA(Gap)-OH, H-[AA1]α-[AA(Gap)]β-[AA2]γ-스토퍼, H-링커-[AA1]α-[AA(Gap)]β-[AA2]γ-스토퍼, 및/또는 H-링커-{[AA1]α-[AA(Gap)]β-[AA2]γ-스토퍼}δ를 포함하는 앵커를 기준으로, 예를 들어, GAP 성분 또는 링커 성분 외에도, 스토퍼 성분(스토퍼)을 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 도 4에 도시된 바와 같이, 스토퍼 성분(예: 스토퍼)는 다음을 포함할 수 있다:
상기 식에서, R11은 S, O, NH, NMe, Net, NBn 또는 NPh일 수 있고; R12, R13 및 R14는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 벤질, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 및 -(CH2)q-H 중 임의의 것일 수 있고; R6, R7, R8 및 R9 는 -C(O)-, S, O, NH, NMe, Net, NBn, NPh 또는 -(CH2)q- 중 임의의 것일 수 있고; R4 및 R5는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 벤질, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸 중 임의의 것일 수 있고; q는 0 내지 30의 임의의 정수일 수 있다. R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 모두 서로 다를 수 있으며, q 값은 R 그룹마다 다를 수 있다.
또 다른 구현예에서, 본 개시는 본 개시의 원리에 따라 앵커 분자로서 유용할 수 있는 조성물과 같은 조성물을 포함할 수 있다. 예를 들어, 도 5에 도시된 바와 같다. 앵커 분자는 다음을 포함할 수 있다:
이러한 예에서, 앵커는 H-링커-[AA1]α-[AA(Gap)]β-[AA2]γ-스토퍼 형식을 따를 수 있으며, 여기서 α는 0일 수 있고, β는 2일 수 있고, γ는 1일 수 있다. 일 구현예에서, 각각의 성분은 다음과 같이 정의될 수 있다:
링커의 경우, Y = O; R1 = H; R2 = O이고 파라 위치에서 Me 기 및 오르토 위치에서 다른 X 함유 기가 있고; n = 1.
AA(Gap)의 경우, R4 및 R5 = 메틸; R7 = O; R6 및 R8 = -(CH2)p(여기서 p = 0); R9 = NH; R10 = -C(O)-; j = 0; k = 1.
AA2의 경우, Z1 = NH; f = 0; R3 = H; g = 0; Z2 = -C(O)-
스토퍼의 경우, R11 = NH; R12 = -(CH2)q-H(여기서 q = 15); R13 및 R14 = H.
또 다른 구현예에서, 도 6에 도시된 바와 같이, 앵커 분자는 다음을 포함할 수 있다.:
이러한 예에서, 앵커는 H-링커-[AA1]α-[AA(Gap)]β-[AA2]γ-스토퍼 형식을 따를 수 있으며, 여기서 α는 0일 수 있고, β는 1일 수 있고, γ는 0일 수 있다. 일 구현예에서, 각각의 성분은 다음과 같이 정의될 수 있다:
링커의 경우, Y = NH; R1 = H; R2 = 디메톡시페닐이고, 1 및 4 위치에서 메톡시기가 있고; X = O이고 파라 위치에 있고; n = 1.
AA(Gap)의 경우, R6 및 R8 = -(CH2)p -(여기서 p = 0); R7 = NH; R10 = -(CH2)m-(여기서 m = 0); j = 4; k = 1.
스토퍼의 경우, R11 = NH; R12 = -(CH2)q-H(여기서 q = 15); R13 및 R14 = H.
또 다른 구현예에서는, 도 7에 도시된 바와 같이, 앵커 분자는 다음을 포함할 수 있다:
이러한 예에서, 앵커는 H-[AA1]α-[AA(Gap)β-[AA2]γ-스토퍼 형식을 따를 수 있으며, 여기서 α는 0일 수 있고, β는 3일 수 있고, γ는 0일 수 있다. 일 구현예에서, 각각의 성분은 다음과 같이 정의될 수 있다:
AA(Gap)의 경우, R4 및 R5 = 메틸; R7 = O; R6 및 R8 = -(CH2)p -(여기서 p = 0); R9 = NH; R10 = -C(O)-; j = 0; k = 1.
스토퍼의 경우, R11 = NH; R12 = -(CH2)q-H(여기서 q = 15); R13 및 R14 = H.
또 다른 구현예에서는 도 9에 도시된 바와 같이, 앵커 분자는 다음을 포함할 수 있다:
이러한 예에서, 앵커는 H-링커-{[AA1]α-[AA(Gap)]β-[AA2]γ-스토퍼}δ 형식을 따를 수 있으며, 여기서 α는 0일 수 있고, β는 0일 수 있고, γ는 0일 수 있고, δ는 2일 수 있다. 일 구현예에서, 각각의 성분은 다음과 같이 정의될 수 있다:
링커의 경우, Y = NH; V = -(CH2)a-(여기서 a = 0); X = O; R1 = -(CH2)c-H(여기서 c = 0); n = 10.
스토퍼의 경우, R9 = NH; R5 및 R4 = 메틸; R6 및 R8 = -(CH2)q -(여기서 q = 0); R7 = O.
또 다른 구현예에서, 본 개시는 앵커(몇몇 구현예에서는 앵커 펩티드)를 합성하는 방법을 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 방법은 모듈식 시스템일 수 있고, 이 경우 초기 출발 물질(예를 들어, AA(Gap) 성분)은 대량으로 만들어진 다음, 앵커가 출발 물질의 혼입(incorporation) 정도에 따라 다른 특성을 가질 수 있도록 다양한 정도로 앵커에 혼입될 수 있다. 예를 들어, 도 7에 도시된 앵커의 합성과 관련하여. AA(Gap) 성분은 GAP 아미노산(예를 들어, 보호기, 바람직하게는 GAP 보호기가 부착된 아미노산)일 수 있고 추가로 모듈 출발 물질로서 작용할 수 있다. 예를 들어, 도 8에 도시된 바와 같이, 합성 방법은 다음과 같이 시작될 수 있다:
일 구현예에서, 이 단계는 AA(Gap) 성분을 스토퍼 성분(예를 들어, H2NC16H33)에 부착하는 것으로 간주될 수 있다. 위 반응의 생성물은 다음과 같을 수 있다:
일 구현예에서, 다음에 상기 분자는 펩티드의 제1 아미노산에 커플링될 수 있거나, 대안적으로 제1 아미노산에 부착되기 전에 링커 성분이 추가로 혼입될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 본 개시는 상기 분자에 하나 이상의 추가의 AA(Gap) 성분을 첨가하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 더 긴 펩타이드 서열(예: 25개 아미노산 내지 100개 아미노산)의 합성의 경우, 서열이 길어짐에 따라 표적 펩티드의 용해도가 추가로 제어될 수 있도록 앵커에 적어도 하나의 다른 AA(Gap) 구성 요소를 포함하는 것이 유리할 수 있다. 하나의 예로서, 상기 분자는 다른 AA(Gap) 성분(예를 들어, 이전에 사용된 것과 동일하거나 다른 AA(Gap) 성분)과 반응하여 다음을 얻을 수 있다:
일 구현예에서, 상기 분자는 펩티드의 제1 아미노산에 커플링될 수 있거나, 대안적으로 제1 아미노산에 부착되기 전에 링커 성분이 추가로 혼입될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 본 개시는 상기 분자에 하나 이상의 추가의 AA(Gap) 성분을 첨가하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 위의 분자는 다른 AA(Gap) 성분에 커플링되어 다음을 생성할 수 있다:
일 구현예에서, 다음에 상기 분자는 펩티드의 제1 아미노산에 커플링될 수 있거나, 대안적으로 제1 아미노산에 부착되기 전에 링커 성분이 추가로 혼입될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 본 개시는 상기 분자에 하나 이상의 추가의 AA(Gap) 성분을 첨가하는 것을 추가로 포함할 수 있다.
도 8에 예시된 방법은 필요에 따라 하나 이상의 단위(예: AA(Gap) 성분)를 여러 번 첨가하여 더욱 더 큰 용해도 제어를 달성할 수 있다는 점에서 모듈식 시스템으로 간주될 수 있다. 이러한 모듈성(modularity)은 필요에 따라 맞춤형 앵커로 전환될 수 있는 출발 물질의 대규모 합성 및 비축을 가능하게 하기 때문에 당업계에서 유리하다. 당업자는 앵커에 다양한 특성을 부여하기 위해 이 방법에서 다수의 서로 다른 아미노산을 사용할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 또한, 증가된 소수성, 증가된 친수성, 증가된 방향족성 및/또는 임의의 다른 원하는 품질과 같은 원하는 특성을 부여하기 위해 스토퍼 성분을 변형시킬 수 있음이 이해될 것이다. 커플링 및 탈보호 반응은, 예를 들어 디클로로메탄, DMF, 에틸 아세테이트, 테트라히드로푸란 및/또는 2-메틸테트라히드로푸란과 같은 하나 이상의 용매에서 발생할 수 있다.
일 구현예에서, GAP, 링커, 아미노산, 및 스토퍼 성분은 주어진 GAP 앵커에 상이한 유용한 특성을 제공할 수 있는 개별 화학적 실재물로 간주될 수 있다. 예를 들어, GAP 성분은 극성 결합(예를 들어, 포스핀 옥사이드) 및 방향족 성분을 포함하는 아미노산에 결합되는 GAP 분자를 포함할 수 있고, 이는 궁극적으로 앵커에 파이-파이 스태킹 가능성이 있는 극성-유기 특성을 제공하여, 앵커(및 부착된 표적 분자)가 비극성 용매로부터 선택적으로 침전되는 것을 보조할 수 있고; 또 다른 실시양태에서, 이것은 앵커가, 이 자체가 수성 용매 및 비극성 용매로부터 배제되는 것을 보조할 수 있다. 일 구현예에서, 동일한 앵커에서, 링커 성분은 앵커에 원하는 용해도 특성을 추가로 제공하면서 원하는 기질로부터 선택적으로 제거되는 능력을 앵커에 제공할 수 있다. 예를 들어, 링커 성분은 한 위치에서 불안정한 결합을 형성하고 추가로 또 다른 위치에서 불안정한 결합을 형성하도록 특별히 설계될 수 있다. 이 직교성은 최종적으로 앵커로 이동될 수 있고; GAP 성분 및 링커 성분은 함께 이러한 방식으로, GAP 앵커 자체를 그룹 보조 정제 화학에 제공하게 하는 극성-유기 특성을 GAP 앵커에 제공할 수 있고, 상기 GAP 앵커는, 링커 성분 자체가 그렇지 않으면 순응할 수 있는 조건 하에서 추가로 절단될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 동일한(또는 다른) 앵커에서, 스토퍼 성분은 앵커에 원하는 추가 특성을 제공할 수 있다. 예를 들어, 스토퍼는 매우 유기적이거나 비극성일 수 있어서, 비극성 용매에서 앵커의 전체 용해도를 증가시키며; 또 다른 예에서, 스토퍼는 매우 극성일 수 있어서, 앵커는 또한 더 극성일 수 있고 따라서 비극성 유기 용매에 덜 용해될 수 있다.
본 개시내용의 원리에 따라, 앵커는 이에 의해 특정 특성을 갖는 주어진 분자의 합성을 보조하기 위해 특별히 제형화될 수 있다. 예를 들어 그리고 본원에서 추가로 논의되는 바와 같이, 원하는 펩타이드는 앵커로부터의 도움으로 합성될 수 있다. 앵커의 GAP 성분(AA(Gap) 성문)은 앵커(및 부착된 펩타이드)가 유기 용매에 가용성이 되게 하는 것을 돕는, 본원에 논의된 특성을 가질 수 있다; GAP 성분은 또한 파이-파이 스태킹에 순응하여, 드롭(drop) 침전을 통한 것과 같은 선택적 침전에서 펩타이드를 보조할 수 있다. 이러한 특성은 하나의 앵커 분자에서 하나 이상의 AA(Gap) 성분을 포함함으로써 앵커에서 더욱 강조될 수 있다. 예를 들어, 2개의 AA(Gap) 성분은, 예를 들어 잘 알려진 커플링 반응을 통해 아미노산의 말단을 통해 서로 커플링되어 보호된 펩티드를 형성할 수 있다. 일 구현예에서, 이러한 GAP-보호된 펩티드는 펩티드 합성을 위한 앵커 분자에 혼입될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 스토퍼 성분이 또한 앵커에 포함될 수 있다. 일 구현예에서, 스토퍼 성분은 아미노산 말단에 커플링할 수 있는 지방족 아민 및/또는 알코올 및/또는 카르복실산을 포함할 수 있다. 또 다른 구현예에서, 링커 성분도 포함될 수 있으며, 커플링 반응과 같은 반응에 참여할 수 있는 자유 부분(free moiety)을 제공할 수 있다. 바람직하게는, 링커 성분의 자유 부분에 의해 형성된 결합은, 예를 들어 본원에서 논의된 바과 같이 당업계에 공지된 TFA-탈보호에 대해 불안정할 수 있다.
본원에서 언급된 구성성분들은 각각의 구성성분이 주어진 앵커 분자에 기여할 수 있는 서로 다른 특성을 더욱 잘 전달하기 위해 개별적으로 기술되며, 본원의 성분들의 별도의 설명은 제한적인 것으로 간주되어서는 안 된다는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 본원에서 논의된 구성성분 중 임의의 것은 보호기로 간주될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, GAP 성분, AA(Gap) 성분, 링커 성분 및 스토퍼 성분은 주어진 분자에 부착되어 원치 않는 부반응으로부터 분자의 해당 영역을 보호할 수 있다. 또한, 본원에서 논의된 앵커는 그 자체로 보호기로 간주될 수 있다. 또 다른 예에서, 본원에서 논의된 앵커는, 예를 들어, 카르보닐 탄소를 부착할 수 있는 친핵성 부분(예를 들어, NH, OH 등)을 통해 아미노산의 C-말단에 부착될 수 있다.
Claims (20)
- GAP 성분을 포함하는 화학적 조성물로서, GAP 성분이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학적 조성물:
(화합물 1)
,
(화학식 A)
, 및
(화학식 B)
상기 식에서,
R4는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 벤질, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 벤질, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6는 -C(O)-, S, O, NH, NMe, Net, NBn, NPh 및 -(CH2)p1-로 이루어진 군으로부터 선택되고, "p1"은 0 내지 30의 범위에서 선택된 정수이고;
R7은 -C(O)-, S, O, NH, NMe, Net, NBn, NPh 및 -(CH2)p2-로 이루어진 군으로부터 선택되고, "p2"는 0 내지 30의 범위에서 선택된 정수이고;
R8은 -C(O)-, S, O, NH, NMe, Net, NBn, NPh 및 -(CH2)p3-로 이루어진 군으로부터 선택되고, "p3"는 0 내지 30의 범위에서 선택된 정수이고;
R9는 -C(O)-, S, O, NH, NMe, Net, NBn, NPh 및 -(CH2)p4-로 이루어진 군으로부터 선택되고, "p4"는 0 내지 30의 범위에서 선택된 정수이고;
R10은 -C(O)-, -(CH2)m- 및 NH로 이루어진 군으로부터 선택되고, "m"은 0 내지 30의 범위에서 선택된 정수이고;
"j"는 0 내지 30의 범위에서 선택된 정수이고; 및
"k"는 0 내지 30의 범위에서 선택된 정수임. - 제1항에 있어서,
하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 링커 성분을 더 포함하는, 화학적 조성물:
(화학식 C)
,
(화학식 D)
(화학식 E)
(화학식 F)
(화학식 G)
(화학식 H)
및
(화학식 I)
상기 식에서,
Y는 S, NH, NMe, NEt, NBn, NPh 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되고;
V는 S, NH, NMe, NEt, NBn, NPh, O, -C(O)- 및 -(CH2)a1-로 이루어진 군으로부터 선택되고, "a1"은 0 내지 30의 범위에서 선택된 정수이고;
W은 S, NH, NMe, NEt, NBn, NPh, O, -C(O)-, -(CH2)a2-로 이루어진 군으로부터 선택되며, "a2"는 0 내지 30의 범위에서 선택된 정수이고;
X는 S, NH, NMe, NEt, NBn, NPh, O, -C(O)-, -(CH2)a3-로 이루어진 군으로부터 선택되고, "a3"은 0 내지 30의 범위에서 선택된 정수이고;
R1은 -(CH2)b-H, -CCl3, -CF3, 페닐, 이소프로필, tert-부틸, 클로로페닐, 디클로로페닐, 메톡시페닐 및 디메톡시페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, "b"는 0 내지 30의 범위에서 선택된 정수이고;
R2는 -(CH2)c-H, -CCl3, -CF3, 페닐, 이소프로필, tert-부틸, 클로로페닐, 디클로로페닐, 메톡시페닐 및 디메톡시페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, "c"는 0 내지 30의 범위에서 선택된 정수이고; 및
"n"은 0 내지 30의 범위에서 선택된 정수임. - 제1항에 있어서,
하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 스토퍼 성분을 더 포함하는, 화학적 조성물:
(화학식 J)
, 및
(화학식 K)
상기 식에서,
R4는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 벤질, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 벤질, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6는 -C(O)-, S, O, NH, NMe, Net, NBn, NPh 및 -(CH2)q1-로 이루어진 군으로부터 선택되고, "q1"은 0 내지 30의 범위에서 선택된 정수이고;
R7은 -C(O)-, S, O, NH, NMe, Net, NBn, NPh 및 -(CH2)q2-로 이루어진 군으로부터 선택되고, "q2"는 0 내지 30의 범위에서 선택된 정수이고;
R8는 -C(O)-, S, O, NH, NMe, Net, NBn, NPh 및 -(CH2)q3-로 이루어진 군으로부터 선택되고, "q3"는 0 내지 30의 범위에서 선택된 정수이고;
R9는 -C(O)-, S, O, NH, NMe, Net, NBn, NPh 및 -(CH2)q4-로 이루어진 군으로부터 선택되고, "q4"는 0 내지 30의 범위에서 선택된 정수이고;
R11은 S, O, NH, NMe, Net, NBn 및 NPh로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R12는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 벤질, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 및 -(CH2)q5-H로 이루어진 군으로부터 선택되고, "q5"는 0 내지 30의 범위에서 선택된 정수이고;
R13은 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 벤질, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 및 -(CH2)q6-H로 이루어진 군으로부터 선택되고, "q6"는 0 내지 30의 범위에서 선택된 정수이고; 및
R14는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 벤질, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 및 -(CH2)q7-H로 이루어진 군으로부터 선택되고, "q7"는 0 내지 30의 범위에서 선택된 정수임. - 제1항에 있어서,
링커 성분, 스토퍼 성분, 및 제1 아미노산 성분을 더 포함하고,
상기 GAP 성분은 하기 화학식 A이고:
(화학식 A)
상기 식에서,
R4는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 벤질, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 벤질, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6는 -C(O)-, S, O, NH, NMe, Net, NBn, NPh 및 -(CH2)p1-로 이루어진 군으로부터 선택되고, "p1"은 0 내지 30의 범위에서 선택된 정수이고;
R7은-C(O)-, S, O, NH, NMe, Net, NBn, NPh 및 -(CH2)p2-로 이루어진 군으로부터 선택되고, "p2"은 0 내지 30의 범위에서 선택된 정수이고;
R8은 -C(O)-, S, O, NH, NMe, Net, NBn, NPh 및 -(CH2)p3-로 이루어진 군으로부터 선택되고, "p3"은 0 내지 30의 범위에서 선택된 정수이고;
R9는 -C(O)-, S, O, NH, NMe, Net, NBn, NPh 및 -(CH2)p4-로 이루어진 군으로부터 선택되고, "p4"은 0 내지 30의 범위에서 선택된 정수이고;
R10은 -C(O)-, -(CH2)m- 및 NH로 이루어진 군으로부터 선택되고, "m"은 0 내지 30의 범위에서 선택된 정수이고;
"j"는 0 내지 30의 범위에서 선택된 정수이고, 및
"k"는 0 내지 30의 범위에서 선택된 정수이며;
링커 성분은 하기 화학식 H이고,
(화학식 H)
상기 식에서,
Y는 S, NH, NMe, NEt, NBn, NPh 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되고;
W은 -C(O)-이고;
X는 S, NH, NMe, NEt, NBn, NPh, O, -C(O)- 및 -(CH2)a3-로 이루어진 군으로부터 선택되고, "a3"는 0 내지 30의 범위에서 선택된 정수이고;
R1은 -(CH2)b-H, -CCl3, -CF3, 페닐, 이소프로필, tert-부틸, 클로로페닐, 디클로로페닐, 메톡시페닐 및 디메톡시페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, "b"는 0 내지 30의 범위에서 선택된 정수이고;
R2는 -(CH2)c-H, -CCl3, -CF3, 페닐, 이소프로필, tert-부틸, 클로로페닐, 디클로로페닐, 메톡시페닐 및 디메톡시페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, "c"는 0 내지 30의 범위에서 선택된 정수이고;
"n"은 0 내지 30의 범위에서 선택된 정수이며;
제1 아미노산 성분은 하기 화학식 L이고,
(화학식 L)
상기 식에서,
Z1은 S, O, NH, NMe, Net, NBn, NPh, -C(O)- 및 -(CH2)d-로 이루어진 군으로부터 선택되고, "d"는 0 내지 30의 범위에서 선택된 정수이고;
Z2는 S, O, NH, NMe, Net, NBn, NPh, -C(O)- 및 -(CH2)e-로 이루어진 군으로부터 선택되고, "e"는 0 내지 30의 범위에서 선택된 정수이고;
"f"는 0 내지 30의 범위에서 선택된 정수이고;
"g"는 0 내지 30의 범위에서 선택된 정수이고;
R3는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 벤질, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 2-(메틸메르캅토)에틸,
및
로 이루어진 군으로부터 선택되며,
"h"는 0 내지 30의 범위에서 선택된 정수이고; 및
스토퍼 성분은 하기 화학식 J이고,
(화학식 J)
상기 식에서,
R11은 S, O, NH, NMe, Net, NBn 및 NPh로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R12는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 벤질, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 및 -(CH2)q5-H로 이루어진 군으로부터 선택되고, "q5"는 0 내지 30의 범위에서 선택된 정수이고;
R13은 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 벤질, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 및 -(CH2)q6-H로 이루어진 군으로부터 선택되고, "q6"는 0 내지 30의 범위에서 선택된 정수이고;
R14는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 벤질, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 및 -(CH2)q7-H로 이루어진 군으로부터 선택되고, "q7"는 0 내지 30의 범위에서 선택된 정수인,
화학적 조성물. - 제4항에 있어서,
하기 화합물 2:
(화합물 2)
를 포함하는, 화학적 조성물. - 제1항에 있어서,
링커 성분 및 스토퍼 성분을 더 포함하고,
상기 GAP 성분은 하기 화학식 B이고:
(화학식 B)
상기 식에서,
R6은 -C(O)-, S, O, NH, NMe, Net, NBn, NPh 및 -(CH2)p1-로 이루어진 군으로부터 선택되고, "p1"은 0 내지 30의 범위에서 선택된 정수이고;
R7은 -C(O)-, S, O, NH, NMe, Net, NBn, NPh 및 -(CH2)p2-로 이루어진 군으로부터 선택되고, "p2"은 0 내지 30의 범위에서 선택된 정수이고;
R8은 -C(O)-, S, O, NH, NMe, Net, NBn, NPh 및 -(CH2)p3-로 이루어진 군으로부터 선택되고, "p3"은 0 내지 30의 범위에서 선택된 정수이고;
R10은 -C(O)-, -(CH2)m- 및 NH로 이루어진 군으로부터 선택되고, "m"은 0 내지 30의 범위에서 선택된 정수이고;
"j"는 0 내지 30의 범위에서 선택된 정수이고; 및
"k"는 0 내지 30의 범위에서 선택된 정수이며;
링커 성분은 하기 화학식 G이고:
(화학식 G)
상기 식에서,
Y는 S, NH, NMe, NEt, NBn, NPh 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되고;
W은 -C(O)-이고;
X는 S, NH, NMe, NEt, NBn, NPh, O, -C(O)-, -(CH2)a3-로 이루어진 군으로부터 선택되고, "a3"는 0 내지 30의 범위에서 선택된 정수이고;
R1는 -(CH2)b-H, -CCl3, -CF3, 페닐, 이소프로필, tert-부틸, 클로로페닐, 디클로로페닐, 메톡시페닐 및 디메톡시페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, "b"는 0 내지 30의 범위에서 선택된 정수이고;
R2는 -(CH2)c-H, -CCl3, -CF3, 페닐, 이소프로필, tert-부틸, 클로로페닐, 디클로로페닐, 메톡시페닐 및 디메톡시페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, "c"는 0 내지 30의 범위에서 선택된 정수이고; 및
"n"은 0 내지 30의 범위에서 선택된 정수이고;
스토퍼 성분은 하기 화학식 J이고:
(화학식 J)
상기 식에서,
R11은 S, O, NH, NMe, Net, NBn 및 NPh로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R12는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 벤질, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 및 -(CH2)q5-H로 이루어진 군으로부터 선택되고, "q5"는 0 내지 30의 범위로부터 선택된 정수이고;
R13은 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 벤질, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 및 -(CH2)q6-H로 이루어진 군으로부터 선택되고, "q6"는 0 내지 30의 범위로부터 선택된 정수이고;
R14는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 벤질, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 및 -(CH2)q7-H로 이루어진 군으로부터 선택되고, "q7"는 0 내지 30의 범위로부터 선택된 정수인,
화학적 조성물. - 제6항에 있어서,
하기 화합물 3:
(화합물 3)
를 포함하는, 화학적 조성물. - 제1항에 있어서,
링커 성분 및 스토퍼 성분을 더 포함하며,
상기 GAP 성분은 하기 화합물 1이고:
(화합물 1)
링커 성분은 하기 화학식 I이며:
(화학식 I)
상기 식에서,
Y는 S, NH, NMe, NEt, NBn, NPh 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되고;
V는 S, NH, NMe, NEt, NBn, NPh, O, -C(O)-, -(CH2)a1-로 이루어진 군으로부터 선택되고, "a1"은 0 내지 30의 범위에서 선택된 정수이고;
W은 S, NH, NMe, NEt, NBn, NPh, O, -C(O)-, -(CH2)a2-로 이루어진 군으로부터 선택되고, "a2"은 0 내지 30의 범위에서 선택된 정수이고;
X는 S, NH, NMe, NEt, NBn, NPh, O, -C(O)-, -(CH2)a3-로 이루어진 군으로부터 선택되고, "a3"은 0 내지 30의 범위에서 선택된 정수이고;
R1은 -(CH2)b-H, -CCl3, -CF3, 페닐, 이소프로필, tert-부틸, 클로로페닐, 디클로로페닐, 메톡시페닐 및 디메톡시페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, "b"는 0 내지 30의 범위에서 선택된 정수이고;
R2는 -(CH2)c-H, -CCl3, -CF3, 페닐, 이소프로필, tert-부틸, 클로로페닐, 디클로로페닐, 메톡시페닐 및 디메톡시페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, "c"는 0 내지 30의 범위에서 선택된 정수이고; 및
"n"은 0 내지 30의 범위에서 선택된 정수이며;
스토퍼 성분은 하기 화학식 K이고:
(화학식 K)
상기 식에서,
R4는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 벤질, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 벤질, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6는 -C(O)-, S, O, NH, NMe, Net, NBn, NPh 및 -(CH2)q1-로 이루어진 군으로부터 선택되고, "q1"은 0 내지 30의 범위에서 선택된 정수이고;
R7은 -C(O)-, S, O, NH, NMe, Net, NBn, NPh 및 -(CH2)q2-로 이루어진 군으로부터 선택되고, "q2"은 0 내지 30의 범위에서 선택된 정수이고;
R8은 -C(O)-, S, O, NH, NMe, Net, NBn, NPh 및 -(CH2)q3-로 이루어진 군으로부터 선택되고, "q3"은 0 내지 30의 범위에서 선택된 정수이고;
R9는 -C(O)-, S, O, NH, NMe, Net, NBn, NPh 및 -(CH2)q4-로 이루어진 군으로부터 선택되고, "q4"은 0 내지 30의 범위에서 선택된 정수인,
화학적 조성물. - 제8항에 있어서,
하기 화합물 4:
(화합물 4)
를 포함하는, 화학적 조성물. - 용액-상(solution-phase) 펩티드 합성 방법으로서, 상기 방법이:
앵커 펩티드인 제1 펩티드를 제1 아미노산에 부착시키는 단계;
하나 이상의 추가의 아미노산을 제1 아미노산에 커플링시켜서 제2 펩티드를 형성하는 단계; 및
제2 펩티드로부터 제1 펩티드를 제거하는 단계;를 포함하는, 방법. - 제10항에 있어서,
상기 제1 펩티드는 GAP 성분을 포함하는, 방법. - 제10항에 있어서,
상기 제1 펩티드는, 제1 보호된 아미노산을 제2 보호된 아미노산에 커플링시키고 링커를 제1 또는 제2 보호된 아미노산에 부착함으로써 형성되고,
상기 제1 보호된 아미노산은 제1 보호기를 제1 아미노산 성분의 제1 측쇄에 부착함으로써 형성되고, 제2 보호된 아미노산은 제2 보호기를 제2 아미노산 성분의 제2 측쇄에 커플링시킴으로써 형성되는, 방법. - 제12항에 있어서,
제1 아미노산 성분을 제2 아미노산 성분과 커플링시키는 단계;
상기 링커를 제1 또는 제2 아미노산 성분의 말단에 부착하는 단계;
상기 링커를 제3 아미노산에 부착하는 단계; 및
제4 아미노산을 제3 아미노산과 커플링시키는 단계;를 더 포함하는, 방법. - 펩티드 합성 방법으로서,
앵커를 제1 아미노산에 커플링시키는 단계, 및
제2 아미노산을 제1 아미노산과 커플링시키는 단계를 포함하며,
상기 앵커는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물:
(화합물 1)
;
(화합물 2)
;
(화합물 3)
;
(화합물 4)
; 및
(화합물 5)
을 포함하는, 방법. - 제14항에 있어서,
상기 앵커는 제1 아미노산의 C-말단에 커플링되는, 방법. - 제14항에 있어서,
상기 앵커는 제1 아미노산의 측쇄에 커플링되는, 방법. - 제15항에 있어서,
화합물은 하기 화합물 1이고:
(화합물 1)
상기 앵커는 링커 성분을 통해 제1 아미노산의 C-말단에 커플링되는, 방법. - 제17항에 있어서,
상기 앵커는 스토퍼 성분을 더 포함하는, 방법. - 제14항에 있어서,
제1 아미노산으로부터 앵커를 제거하는 단계를 더 포함하는, 방법. - 제14항에 있어서,
제2 아미노산과 제1 아미노산의 커플링은 2-메틸테트라히드로푸란에서 일어나는, 방법.
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