JP2024109616A - Ｇｐｃｒヘテロマー阻害剤及びその用途 - Google Patents

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フイ キム ソ
キ フフ ウォン
ブフム ソング ヨング
オ パーク チュル
リュング パーク ヒエ
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Abstract

【課題】ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを有する対象において、がんを治療、改善または予防する方法を提供する。【解決手段】治療的有効量のＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻害剤を投与することを含み、ＧＰＣＲｘが前記対象においてＣＸＣＲ４とヘテロマー化し、ＧＰＣＲｘとＣＸＣＲ４とのヘテロマー化に伴ってＣＸＣＲ４の下流でのシグナル伝達の増強が起こり、ＣＸＣＲ４の下流でのシグナル伝達の増強がＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻害剤によって抑制される、方法である。【選択図】なし

Description

本願は、２０１７年１２月１９日に出願された米国仮出願第６２／６０７，８７６号に
よる優先権の利益を主張し、さらに、２０１８年６月１日に出願された米国仮出願第６２
／６７９，５９８号による優先権の利益を主張し、さらに、２０１８年９月１８日に出願
された米国仮出願第６２／７３２，９４６号による優先権の利益を主張する。参照により
上記関連出願の各々の全体を本明細書に援用する。
加えて、本明細書中で特定される参考文献の各々は参照によりそれらの全体が本明細書
に援用される。
本明細書に開示される本発明は、総じて、新規な機能性ＧＰＣＲヘテロマーの阻害剤、
より具体的には、機能性へテロマー形成の結果としてＣＸＣＲ４の下流での増強されたシ
グナル伝達を呈しがん及び他の疾患に関連があるＣＸＣ受容体４（ＣＸＣＲ４）－Ｇタン
パク質共役受容体（ＧＰＣＲ）ヘテロマーの阻害剤に関する。
Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）は、Ｇタンパク質と共役している７回膜貫通ドメ
イン細胞表面受容体である。ＧＰＣＲは、光、香気物質、ホルモン、神経伝達物質、ケモ
カイン、脂質低分子及びヌクレオチドを含めた刺激を知覚することによって多様な感覚応
答及び生理応答を媒介する。ヒトゲノム中にはおよそ８００個のＧＰＣＲ遺伝子が存在し
、そのうちの半分よりも多くは感覚受容体、例えば、嗅覚、視覚及び味覚受容体をコード
すると予測されている（Ｂｊａｒｎａｄｏｔｔｉｒ，ｅｔ ａｌ．，２００６）。残りの
３５０個のＧＰＣＲは、胚発生、行動、気分、認知、血圧調整、心拍数及び消化プロセス
、免疫系調整及び炎症、恒常性維持、ならびにがんの成長及び転移において生理学的に重
要な役割を有する（Ｆｉｌｍｏｒｅ ２００４，Ｏｖｅｒｉｎｇｔｏｎ，ｅｔ ａｌ．，
２００６）。ＧＰＣＲは多くの疾患に関連しており、全処方薬のおよそ４０％の標的であ
る（Ｆｉｌｍｏｒｅ ２００４）。
ＣＸＣ受容体４（ＣＸＣＲ４）は、ケモカイン受容体ファミリーＧＰＣＲのメンバーで
ある。ＣＸＣＲ４は、ほとんどの造血細胞種、骨髄幹細胞、内皮前駆細胞、脈管内皮細胞
、ニューロン及び神経幹細胞、小膠細胞及びアストロサイトに発現する（Ｋｌｅｉｎ ａ
ｎｄ Ｒｕｂｉｎ ２００４，Ｇｒｉｆｆｉｔｈ，ｅｔ ａｌ．，２０１４）。ＣＸＣＲ
４は、そのリガンドであり間質細胞由来因子１（ＳＤＦ－１）としても知られるＣ－Ｘ－
Ｃモチーフケモカインリガンド１２（ＣＸＣＬ１２）に応答し、造血系、心血管系及び神
経系の胚発生において本質的役割を有する（Ｇｒｉｆｆｉｔｈ，ｅｔ ａｌ．，２０１４
）。ＣＸＣＲ４は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の共受容体として発見され、造血幹
細胞（ＨＳＣ）の骨髄への帰巣、炎症、組織の免疫監視、及び成人における組織再生にお
いて重要な役割を有する（Ｃｈａｔｔｅｒｊｅｅ，ｅｔ ａｌ．２０１４）。ＣＸＣＲ４
のＣ末端における突然変異は、持続的ＣＸＣＲ４活性化を引き起こして、好中球減少症及
びＢ細胞リンパ球減少症を特徴とするＷＨＩＭ症候群（疣贅、低ガンマグロブリン血症、
易感染性、ミエロカテキシス）と呼称される先天性免疫不全を招く（Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ
，ｅｔ ａｌ．，２００３、Ｋａｗａｉ，２００９）。ＣＸＣＲ４はさらに、発育中及び
成人におけるリンパ器官内及び胸腺内でのＴ及びＢリンパ球発達において本質的な役割を
有する（Ａｌｌｅｎ，ｅｔ ａｌ．，２００４、Ａｒａ，ｅｔ ａｌ．，２００３）。
ＣＸＣＲ４は、様々な免疫及び自己免疫疾患、例えば、ＨＩＶ感染症、虚血、創傷治癒
、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、間質性肺炎、血管疾患、多発性硬化症、
肺線維症及びアレルギー性気道疾患に関係があるとされる（Ｃｈｕ ｅｔ ａｌ．，２０
１７、Ｄｅｂｎａｔｈ，ｅｔ ａｌ．，２０１３、Ｄｏｍａｎｓｋａ，ｅｔ ａｌ．，２
０１３）。関節リウマチにおけるＣＸＣＲ４の関与は、関節炎を起こしている関節でのＣ
ＸＣＲ４陽性Ｔ細胞の蓄積の増加、及びＣＸＣＲ４欠損マウスでのコラーゲン誘発性関節
炎の減少によって実証された（Ｂｕｃｋｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，２０００、Ｃｈｕｎｇ
ｅｔ ａｌ．，２０１０）。さらには、ＣＸＣＲ４拮抗薬ＡＭＤ３１００はマウスモデル
においてコラーゲン誘発性関節炎を有意に緩和した（Ｄｅ Ｋｌｅｒｃｋ ｅｔ ａｌ．
，２００５）。ＣＸＣＲ４はまた、肺損傷中に循環線維芽細胞及び骨髄由来前駆細胞を動
員することによって肺線維症を調整しており、ＡＭＤ３１００はブレオマイシン誘導マウ
ス肺線維症において予防的効果を実証した（Ｓｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。ＣＸ
ＣＲ４／ＣＸＣＬ１２軸はＳＬＥの発病にも関係があるとされる。狼瘡のマウスモデル及
びＳＬＥ患者において炎症細胞、例えば、単球、好中球及びＢ細胞は、ＣＸＣＲ４の発現
の増加を示し、ＣＸＣＬ１２を優位に過剰発現させる皮膚及び肺に向かって遊走した（Ｃ
ｈｏｎｇ ａｎｄ Ｍｏｈａｎ，２００９、Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００９、Ｗａｎ
ｇ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。ＣＸＣＲ４拮抗薬ＣＴＣＥ－９９０８は狼瘡のマウスモ
デルにおいて生存期間を延長し、疾患状態及び腎炎を大幅に改善した（Ｗａｎｇ ｅｔ
ａｌ．，２００９）。さらに、ＣＸＣＲ４は、脳損傷、脳卒中、心筋梗塞、アテローム性
動脈硬化症及び創傷誘発性血管狭窄症を含めた脳及び心臓の疾患にも関与する（Ｃｈｅｎ
ｇ ｅｔ ａｌ．，２０１７、Ｄｏｍａｎｓｋａ，ｅｔ ａｌ．，２０１３、Ｄｏｒｉｎ
ｇ，ｅｔ ａｌ．，２０１４）。
がんにおけるＣＸＣＲ４の関与が初めて認められたのは、慢性リンパ球性白血病（Ｂ－
ＣＣＬ）患者からのＢ細胞が高レベルの機能性ＣＸＣＲ４を表面に発現させるときであり
、ＣＸＣＬ１２曝露時のカルシウム動員の増強及びアクチン重合、ならびにＣＸＣＬ１２
を分泌する骨髄間質細胞への遊走が示された（Ｂｕｒｇｅｒ，ｅｔ ａｌ．，１９９９）
。
ＣＸＣＲ４はその後、より高いレベルのＣＸＣＬ１２を発現させる臓器、例えば、リン
パ節、骨髄、肺及び肝臓への乳癌転移の一因であるとして特徴付けられた（Ｍｕｌｌｅｒ
，ｅｔ ａｌ．，２００１）。最初の発見の後、ＣＸＣＲ４が多種多様ながんに関連付い
ており悪性腫瘍における複数の潜在的役割を有することを示唆する証拠が相次いでいる。
ＣＸＣＲ４は、乳癌、肺癌、脳腫瘍、腎臓癌（または腎細胞癌腫）、膵臓癌、卵巣癌、前
立腺癌、メラノーマ、白血病、多発性骨髄腫、消化器癌及び軟組織肉腫を含めた２３種を
上回るヒトがんにおいて過剰発現し、不良な予後のマーカーとみなされている（Ｄｏｍａ
ｎｓｋａ，ｅｔ ａｌ．，２０１３、Ｃｈａｔｔｅｒｊｅｅ，ｅｔ ａｌ．，２０１４、
Ｆｕｒｕｓａｔｏ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。ＣＸＣＲ４は、大部分のがんタイプに発
現する唯一のケモカイン受容体であり（Ｌｉａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１５）、がん細
胞及び周囲のがん関連細胞によって分泌されるＣＸＣＬ１２に応答して腫瘍細胞成長、生
存及び浸潤性を刺激する（Ｂｕｒｇｅｒ ａｎｄ Ｋｉｐｐｓ，２００６、Ｃｈａｔｔｅ
ｒｊｅｅ ｅｔ ａｌ．，２０１４、Ｄｏｍａｎｓｋａ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。
ＰｕｂＭｅｄ、ＥＭＢＡＳＥ及びＣｏｃｈｒａｎｅライブラリーを含めたデータベース
を用いる体系的メタ解析は、造血器悪性腫瘍、乳癌、大腸癌、食道癌、頭頸部癌、腎臓癌
、肺癌、婦人科癌、肝臓癌、前立腺癌及び胆嚢癌を含めた様々ながんにおいてＣＸＣＲ４
過剰発現と、より低い無増悪生存率及び全生存率との有意な関連を示唆している（Ｄｕ
ｅｔ ａｌ．，２０１５、Ｈｕ ｅｔ ａｌ．，２０１５、Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，２０１
７、Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１６、Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。
ＣＸＣＲ４／ＣＸＣＬ１２軸は、腫瘍成長、浸潤、血管新生、脈管形成、転移、薬剤耐
性、及びがん細胞－腫瘍微小環境相互作用において中心的役割を果たす（Ｄ’Ａｌｔｅｒ
ｉｏ ｅｔ ａｌ．，２０１２、Ｄｏｍａｎｓｋａ ｅｔ ａｌ．，２０１３、Ｇｕｏ
ｅｔ ａｌ．，２０１６）。
がん細胞増殖及び腫瘍成長におけるＣＸＣＲ４の極めて重要な役割は、試験管内及び生
体内での様々な実験モデル、例えば、同所性皮下ヒト異種移植片、及び遺伝子導入マウス
モデルにおいてＣＸＣＲ４拮抗薬を使用して実証された（Ｄｏｍａｎｓｋａ ｅｔ ａｌ
．，２０１３）。Ｄａｏｙ髄芽腫細胞及びＵ８７神経膠芽腫細胞はＣＸＣＲ４発現を示し
、試験管内でＣＸＣＬ１２の勾配に対して増殖の用量依存的増進を呈し、ＡＭＤ３１００
の全身投与は頭蓋内のＵ８７及びＤａｏｙ細胞異種移植片の成長を阻害した（Ｒｕｂｉｎ
ｅｔ ａｌ．，２００３）。
ＣＸＣＬ１２発現臓器へのがん細胞の転移におけるＣＸＣＲ４の関与も、膵臓、甲状腺
、メラノーマ、前立腺及び結腸癌異種移植片モデルにおいて実証された（Ｂａｒｔｏｌｏ
ｍｅ ｅｔ ａｌ．，２００９、Ｄｅ Ｆａｌｃｏ ｅｔ ａｌ．，２００７、Ｔａｉｃ
ｈｍａｎ ｅｔ ａｌ．，２００２、Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００８、Ｚｅｅｌｅｎ
ｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，２００３）。
ＣＸＣＲ４の低分子またはペプチド拮抗薬について説明される主な作用機序は、それら
が悪性細胞をＢＭから解放しそれによって化学療法に敏感にする能力に焦点を置いている
。これらの薬剤は短い半減期に関する限界を示し、長期間にわたるそれらの十分な管理が
困難とされた（Ｈｅｎｄｒｉｘ ｅｔ ａｌ．，２０００）。対照的に、治療用モノクロ
ーナル抗体は、半減期がより延長されるという利点を有し、より少ない頻度での投薬に適
している。加えて、ヒトＩｇＧ抗体はがん細胞上のそれらの標的タンパク質との結合時に
抗体依存的細胞傷害／食作用（ＡＤＣＣ／ＡＤＣＰ）を含めたエフェクター細胞上のＦｃ
受容体との相互作用によって細胞死を誘導する能力を有する（Ｊｉａｎｇ ｅｔ ａｌ．
，２０１１）。このような細胞傷害性の作用機序は低分子またはペプチドには本来備わっ
ておらず、いくつかの治療用抗体の臨床活性において肝要な役割を果たすことが実証され
た（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。
中和抗ＣＸＣＲ４抗体またはＣＸＣＲ４特異的拮抗薬を使用してＣＸＣＲ４を標的とす
ることによって、乳癌、結腸癌、肝細胞癌腫、骨肉腫及びメラノーマにおいて原発性腫瘍
成長及びに二次臓器への転移が阻害された（Ｄｅ Ｆａｌｃｏ ｅｔ ａｌ．，２００７
、Ｈａｓｓａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１１、Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００９、Ｋｉ
ｍ ｅｔ ａｌ．，２００８、Ｍｕｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００１、Ｓｃｈｉｍａｎ
ｓｋｉ ｅｔ ａｌ．，２００６、Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．，２００４、Ｚｅｅｌｅｎ
ｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，２００３）。遺伝子導入乳癌マウスモデルでは、ＣＴＣＥ－９
９０８によるＣＸＣＲ４の阻害は原発性腫瘍の成長だけでなく血管内皮成長因子（ＶＥＧ
Ｆ）の発現及びＡＫＴリン酸化も減少させた（Ｈａｓｓａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１１）
。
がん幹細胞（ＣＳＣ）は、無限の自己再生、複数のがん系統に分化する潜在能力、静止
状態を採る能力、ならびに化学及び放射線療法に対する本来備わっている高い耐性などの
特性を有するがん細胞の集団である。ＣＳＣは、標準的な抗増殖剤療法の後のがん再燃及
び再発の主要な原因であると考えられている。したがって、がん幹細胞を標的とすること
で、がんを根絶させ再燃を防止するためのより効果的な治療介入がもたらされると期待さ
れる（Ｂａｔｌｌｅ ａｎｄ Ｃｌｅｖｅｒｓ，２０１７、Ｒｅｙａ ｅｔ ａｌ．，２
００１、Ｗｕｒｔｈ，２０１６）。興味深いことに、ＣＳＣもＣＸＣＲ４を発現させ、Ｃ
ＸＣＲ４は、がん幹細胞の維持、生存及び成長に有利に働くＣＸＣＬ１２に富む微小環境
、例えば骨髄及び脳の脳室下帯へのこれらの細胞の交通及び転移を促す。ＣＸＣＲ４拮抗
薬は、ＣＳＣをこれらの保護的微小環境から解放して従来の化学及び放射線療法ならびに
血管新生阻害療法に敏感にすることが示された（Ｂｕｒｇｅｒ ａｎｄ Ｋｉｐｐｓ，２
００６、Ｂｕｒｇｅｒ ａｎｄ Ｐｅｌｅｄ，２００９、Ｆｕｒｕｓａｔｏ ｅｔ ａｌ
．，２０１０、Ｒｅｄｏｎｄｏ－Ｍｕｎｏｚ ｅｔ ａｌ．，２００６、Ｗａｌｅｎｋａ
ｍｐ ｅｔ ａｌ．，２０１７、Ｗｕｒｔｈ，２０１６）。
腫瘍塊が、腫瘍微小環境（ＴＭＥ）またはがん細胞ニッチを構成するがん細胞の他にも
様々な細胞種、例えば、間質線維芽細胞、免疫細胞、内皮細胞、結合組織及び細胞外マト
リックスを含有することを示す証拠が相次いでいる。ＣＸＣＲ４／ＣＸＣＬ１２軸は、造
血系及び非造血系の両方の様々ながんでの腫瘍構造、成長、血管新生、及び免疫監視の回
避を支援する腫瘍細胞－微小環境相互作用において枢軸的役割を果たす。（Ｂｕｒｇｅｒ
ａｎｄ Ｋｉｐｐｓ，２００６、Ｂｕｒｇｅｒ ａｎｄ Ｐｅｌｅｄ，２００９、Ｗａ
ｌｅｎｋａｍｐ ｅｔ ａｌ．，２０１７）。ＣＸＣＬ１２は、内皮細胞をＴＭＥへ動員
することによって直接的に、またはＣＸＣＲ４陽性炎症細胞を腫瘍塊へ引き寄せそれらに
血管新生促進因子を分泌させることによって間接的に、腫瘍血管新生を促進することがで
きる（Ｏｗｅｎ ａｎｄ Ｍｏｈａｍａｄｚａｄｅｈ，２０１３、Ｗａｌｅｎｋａｍｐ
ｅｔ ａｌ．，２０１７）。
ＣＸＣＲ４／ＣＸＣＬ１２軸が血管新生阻害剤に対する腫瘍応答性の欠如の一因となっ
ていることを示唆する証拠が相次いでいる。血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）は、がんにお
ける主要な血管新生促進因子であると考えられ、直腸癌腫の患者において抗ＶＥＧＦ抗体
ベバシズマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）を使用する血管新生阻害療法のための標的にされた
。驚くべきことに、ベバシズマブはがん細胞におけるＣＸＣＬ１２及びＣＸＣＲ４の発現
を増加させ、これらの患者におけるＣＸＣＬ１２の血漿中レベルの上昇は急速な疾患進行
及び転移と関連付いていた（Ｏｗｅｎ ａｎｄ Ｍｏｈａｍａｄｚａｄｅｈ，２０１３、
Ｘｕ ｅｔ ａｌ．，２００９）。それゆえ、再発性神経膠腫に対して、ベバシズマブ及
びプレリキサフォルを使用する併用療法の有効性が評価された（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉ
ａｌｓ．ｇｏｖ識別子：ＮＣＴ０１３３９０３９）。しかしながら、試験は低い集積率の
ために打ち切られた（Ｗａｌｅｎｋａｍｐ ｅｔ ａｌ．，２０１７）。
ＣＸＣＲ４／ＣＸＣＬ１２軸の阻害は、骨髄由来抑制細胞の浸潤を減少させることによ
って、ＣＤ８＋細胞傷害性Ｔ細胞対Ｔｒｅｇ細胞の比率を高めることによって、または腫
瘍再血管形成をなくすことによって腫瘍微小環境（ＴＭＥ）を崩壊させて腫瘍細胞を免疫
攻撃に曝すことが実証された（Ｂｕｒｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１１、Ｄｏｍａｎｓｋ
ａ ｅｔ ａｌ．，２０１３、Ｗａｌｅｎｋａｍｐ ｅｔ ａｌ．，２０１７）。膵管腺
癌、進行肝細胞癌腫（ＨＣＣ）及びＣＸＣＲ４形質導入Ｂ１６メラノーマのモデルにおい
て、ＣＸＣＲ４拮抗薬ＡＭＤ３１００またはＴ２２の投与は免疫チェックポイント阻害剤
、例えば、細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原４（ＣＴＬＡ－４）抗体、プログラム細胞死タ
ンパク質１（ＰＤ－１）及びプログラム細胞死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）抗体と相乗的に
作用してそれらの抗腫瘍活性を大幅に増大させた（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，２０１５、
Ｆｅｉｇ ｅｔ ａｌ．，２０１３、Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，２００６、Ｓｃａｌａ，２
０１５、Ｗａｌｅｎｋａｍｐ ｅｔ ａｌ．，２０１７）。これらの結果は、ＣＸＣＲ４
／ＣＸＣＬ１２軸を標的とすることで従来の免疫チェックポイント阻害剤に利益がもたら
されることを示唆している。
ＣＸＣＲ４を標的とする様々な薬物が開発された（Ｐｅｌｅｄ，ｅｔ ａｌ．，２０１
２、Ｄｅｂｎａｔｈ，ｅｔ ａｌ．，２０１３、Ｗａｌｅｎｋａｍｐ，ｅｔ ａｌ．，２
０１７）。ＣＸＣＲ４阻害剤は５つの部類に分けることができる：
（１）非ペプチド低分子拮抗薬、例えば、ＡＭＤ３１００（プレリキサフォル、Ｍｏｚ
ｏｂｉｌ（商標）、Ｇｅｎｚｙｍｅ（ＭＡ，ＵＳＡ）、（Ｃａｓｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，
２００７、Ｄｏｎｚｅｌｌａ ｅｔ ａｌ．，１９９８）、ＡＭＤ０７０（ＡＭＤ１１０
７０、Ｃｒａｗｆｏｒｄ ａｎｄ Ａｌａｎ Ｋａｌｌｅｒ，２００８、Ｓｔｏｎｅ ｅ
ｔ ａｌ．，２００７）、ＡＭＤ３４６５（Ｇｅｎｚｙｍｅ Ｃｏｒｐ．，Ｂｉｏｃｈｅ
ｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００９ Ｏｃｔ １５；７８（８）：９９３－１０００、Ｂ
ｏｄａｒｔ ｅｔ ａｌ．，２００９、Ｌｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１３）、ＧＳＫ８
１２３９７（Ｊｅｎｋｉｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１０、Ｐｌａｎｅｓａｓ ｅｔ
ａｌ．，２０１５）、ＫＲＨ－３９５５（Ｍｕｒａｋａｍｉ ｅｔ ａｌ．，２００９、
Ｎａｋａｓｏｎｅ ｅｔ ａｌ．，２０１３）、ＫＲＨ－１６３６（Ｉｃｈｉｙａｍａ
ｅｔ ａｌ．，２００３）、Ｄ－［Ｌｙｓ３］ＧＨＲＰ－６（Ｐａｔｅｌ ｅｔ ａｌ．
，２０１２）、ＴＧ－００５４（ブリキサフォル、ＴａｉＧｅｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ
ｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．、ｄｅ Ｎｉｇｒｉｓ ｅｔ ａｌ．，２０１２、Ｈｓｕ ｅ
ｔ ａｌ．，２０１５）、ＷＺ８１１（Ｚｈａｎ ｅｔ ａｌ．，２００７）、ＭＳＸ－
１２２（Ｍｅｔａｓｔａｔｉｘ，Ｉｎｃ．、Ｌｉａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１２）、及
び５０８ＭＣｌ（Ｃｏｍｐｏｕｎｄ２６、Ｚｈｕ ｅｔ ａｌ．，２０１０）；
（２）低分子ペプチド拮抗薬、例えば、抗ＨＩＶペプチドＴ２２（Ｍａｓｕｄａ ｅｔ
ａｌ．，１９９２）、Ｔ１３４及びＴ１４０（Ｔａｍａｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．，１９
９８）、ＢＫＴ１４０（ａ／ｋ／ａ ＢＬ－８０４０、ＴＦ１４０１６、４Ｆ－ベンゾイ
ル－ＴＮ１４００３、Ｂｉｏｋｉｎｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｌｔｄ．（Ｒｅｈｏ
ｖｏｔ，Ｉｓｒａｅｌ）、Ｆａｈｈａｍ ｅｔ ａｌ．，２０１２、Ｏｔａｎｉ ｅｔ
ａｌ．，２０１２）、ＡＬＸ４０－４Ｃ（Ｃａｎａｄｉａｎ ｃｏｍｐａｎｙ Ａｌｌｅ
ｌｉｘ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（ＯＮ，Ｃａｎａｄａ）、Ｄｏｒａｎｚ
ｅｔ ａｌ．，２００１）、ＧＳＴ－ＮＴ２１ＭＰ（Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１
４）、ＦＣ１３１（Ｔａｎａｋａ ｅｔ ａｌ．，２００９、Ｔａｎａｋａ ｅｔ ａｌ
．，２００８）、ＦＣ１２２（Ｉｎｏｋｕｃｈｉ ｅｔ ａｌ．，２０１１）、ＰＯＬ６
３２６（ｄｅ Ｎｉｇｒｉｓ ｅｔ ａｌ．，２０１２）及びＬＹ２５１０９２４（Ｌｉ
ｌｌｙ）（Ｐｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１５）、
（３）ＣＸＣＲ４に対する抗体、例えば、ウロクプルマブ（ＭＤＸ１３３８／ＢＭＳ－
９３６５６４、Ｋｕｈｎｅ ｅｔ ａｌ．，２０１３）、ＰＦ－０６７４７１４３（Ｐｆ
ｉｚｅｒ、Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，２０１７）、１２Ｇ５（Ｅｎｄｒｅｓ ｅｔ ａｌ．
，１９９６）、ｉ－ボディ（ＡＤ－１１４、ＡＤ－１１４－６Ｈ、ＡＤ－１１４－Ｉｍ７
－ＦＨ及びＡＤ－１１４－ＰＡ６００－６Ｈ、ＡｄＡｌｔａ、Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ ｅｔ
ａｌ．，２０１６、Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ ｅｔ ａｌ．，２０１８）、ナノボディ（２
３８Ｄ２及び２３８Ｄ４、Ｊａｈｎｉｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，２０１０、Ｐｒｏｃ．Ｎ
ａｔｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．２０１０、ＵＳＡ １０７（４７）、２０５６５－２０５７
０）、及びＡＬＸ－０６５１（Ａｂｌｙｎｘ、二重パラトープ性ナノボディ、Ｃｌｉｎｉ
ｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ識別子：ＮＣＴ０１３７４５０３）、
（４）抑制活性を有するリガンド（ＣＸＣＬ１２）類縁体、例えばＣＴＣＥ－９９０８
（Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（ＢＣ，Ｃａｎａｄａ）、Ｗｏｎｇ
ｅｔ ａｌ．，２０１４）、ならびに
（５）放射標識ＣＸＣＲ４リガンド、例えば［９９ｍＴｃ］Ｏ２－ＡＭＤ３１００（Ｈ
ａｒｔｉｍａｔｈ ｅｔ ａｌ．，２０１３）、［６８Ｇａ］ペンチキサフォル（Ｄｅｍ
ｍｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１１、Ｇｏｕｒｎｉ ｅｔ ａｌ．，２０１１）、［１７７
Ｌｕ］ペンチキサテル及び［９０Ｙ］ペンチキサテル（Ｈｅｒｒｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．
，２０１６）。
ＡＭＤ３１００（ＪＭ３１００、プレリキサフォル、商品名Ｍｏｚｏｂｉｌ）は、様々
な細胞種においてＣＸＣＬ１２媒介カルシウム動員及び走化性を阻害するＣＸＣＲ４特異
的な低分子拮抗薬であり（Ｈａｔｓｅ，Ｐｒｉｎｃｅｎ ｅｔ ａｌ．２００２）、マウ
ス異種移植片モデルにおいて腫瘍成長を防止する（Ｒｕｂｉｎ，Ｋｕｎｇ ｅｔ ａｌ．
２００３、Ｃｈｏ，Ｙｏｏｎ ｅｔ ａｌ．２０１３、Ｌｉａｏ，Ｆｕ ｅｔ ａｌ．２
０１５）。ＡＭＤ３１００は当初はＨＩＶ療法のために（ＨＩＶ侵入共受容体の１つであ
るＣＸＣＲ４に特異的に拮抗するＨＩＶ侵入阻止薬として）開発されたが、２００８年に
米国食品医薬品局によってリンパ腫及び多発性骨髄腫の患者における幹細胞動員のためだ
けに承認された（Ｋｅａｔｉｎｇ ２０１１）。ＨＩＶ感染症のためのＡＭＤ３１００の
初発臨床試験中にこの化合物は骨髄から末梢血への造血幹細胞（ＨＳＣ、ＣＤ３４＋）動
員を引き起こすことが認められた（Ｂｒｏｘｍｅｙｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００５、Ｄｅ
Ｃｌｅｒｃｑ，２００３、Ｌｉｌｅｓ ｅｔ ａｌ．，２００３）。
ＨＩＶ療法のためのＡＭＤ３１００の開発は、ＣＸＣＲ４／ＣＸＣＬ１２軸の長期阻害
の後の血小板減少、心室期外収縮及び白血球増加を含めた顕著な副作用のために保留され
た（Ｈｅｎｄｒｉｘ，ｅｔ ａｌ．，２００４、Ｐｅｌｅｄ，ｅｔ ａｌ．，２０１２）
。ＡＭＤ３１００の抗がん薬としての使用可能性の調査は進行中であるが、経口使用可能
性の欠如及び長期使用に付随するいくつかの重篤な副作用を克服する必要がある（Ｐｅｌ
ｅｄ，ｅｔ ａｌ．，２０１２）。代わりに、皮下ＡＭＤ３１００は、米国の非ホジキン
リンパ腫（ＮＨＬ）または多発性骨髄腫の患者には４連続日以内、欧州の多発性骨髄腫ま
たはリンパ腫の患者にはそれぞれ２～４連続日及び７連続日以内で自家幹細胞動員及び移
植のためにＧ－ＣＳＦとの併用で承認された（ＤｉＰｅｒｓｉｏ ｅｔ ａｌ．，２００
９ａ、ＤｉＰｅｒｓｉｏ ｅｔ ａｌ．，２００９ｂ、Ｋｅａｔｉｎｇ，２０１１）。今
までのところ、ＡＭＤ３１００はＦＤＡによって承認された唯一のＣＸＣＲ４拮抗薬であ
る。
ＡＭＤ３１００は、ＣＸＣＲ４が発現している様々ながん細胞種においてＣＸＣＬ１２
媒介カルシウム動員及び走化性を阻害することが示され（Ｈａｔｓｅ ｅｔ ａｌ．，２
００２）、様々なマウス異種移植片モデルにおいて転移の減少及び全生存率の向上と共に
有意な抗腫瘍活性を実証した（Ｂｕｒｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１１、Ｃｈａｔｔｅｒ
ｊｅｅ ｅｔ ａｌ．，２０１４、Ｃｈｏ ｅｔ ａｌ．，２０１３、Ｄｅｂｎａｔｈ
ｅｔ ａｌ．，２０１３、Ｄｏｍａｎｓｋａ ｅｔ ａｌ．，２０１３、Ｌｉａｏ ｅｔ
ａｌ．，２０１５、Ｒｕｂｉｎ ｅｔ ａｌ．，２００３、Ｗａｌｅｎｋａｍｐ ｅｔ
ａｌ．，２０１７）。
しかしながら、ＡＭＤ３１００は試験管内でＣＸＣＲ４に対する部分的な作動作用を呈
し、メラノーマ（ｍｅｌｏｍａ）細胞の増殖を増進する（Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，２０１
０、Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００２）。ＡＭＤ３１００はさらに、ＣＸＣＬ１２に
対するもう１つのケモカイン受容体であるＣＸＣＲ７の正のアロステリック調節薬として
作用し、ＣＸＣＬ１２とＣＸＣＲ７との結合を増進する（Ｋａｌａｔｓｋａｙａ ｅｔ
ａｌ．，２００９）。ＣＸＣＲ４と同様にＣＸＣＲ７も多くの種類のがんに高発現し、腫
瘍転移に関連付いている（Ｄｅｃａｉｌｌｏｔ ｅｔ ａｌ．，２０１１、Ｚａｂｅｌ
ｅｔ ａｌ．，２０１１）。ＡＭＤ３１００の複雑な特性ゆえに、がんに対するＡＭＤ３
１００の正確な役割は注意深く調査される必要がある。
ＡＭＤ３１００は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、ＭＭ、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）
、ＣＬＬ及び小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）を含めた造血器悪性腫瘍において従来の細
胞毒性薬、例えば、ミトキサントロン、エトポシド、シタラビン（ｃｙｔｒａｂｉｎｅ）
、ダウノルビシン、アザシチジン、レナリドミド、デシタビン、クロファラビン、フルダ
ラビン及び／またはイダルビシン；受容体チロシンキナーゼ阻害剤ＡＣ２２０及びソラフ
ェニブ；ＨＳＰ９０阻害剤（ガネテスピブ）；Ｇ－ＣＳＦ；プロテアソーム阻害剤（ボル
テゾミブ）；またはモノクローナル抗体（リツキシマブ）と組み合わせて抗がん薬として
臨床評価されたことがある（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ識別子：ＮＣＴ００
５１２２５２、ＮＣＴ００６９４５９０、ＮＣＴ００９０３９６８、ＮＣＴ００９９００
５４、ＮＣＴ０１０６５１２９、ＮＣＴ０１３７３２２９、ＮＣＴ０１３５２６５０、Ｎ
ＣＴ０１２３６１４４、ＮＣＴ０１３０１９６３、ＮＣＴ０１１６０３５４、ＮＣＴ０１
０２７９２３、ＮＣＴ００９４３９４３及びＮＣＴ０１４３５３４３）。再燃または難治
性のＡＭＬ、ＡＬＬ及びＭＤＳの患者においてＡＭＤ３１００は、妨害となるリンパ系腫
瘍微小環境伝達がないか（ＮＣＴ０１６１０９９９）、及び他の抗がん薬と組み合わせた
ときに化学増感がないかが調べられた（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ識別子：
ＮＣＴ００９０６９４５及びＮＣＴ０１３１９８６４）。
ＡＭＤ３１００は、高悪性度神経膠腫、ユーイング肉腫、神経芽腫、膵臓、卵巣及び大
腸癌を含めた固形腫瘍において単独で、または血管新生阻害剤ベバシズマブと組み合わせ
て評価されたことがある、または評価中でもある（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏ
ｖ識別子：ＮＣＴ０１３３９０３９、ＮＣＴ０１９７７６７７、ＮＣＴ０１２８８５７３
、ＮＣＴ０２１７９９７０及びＮＣＴ０３２７７２０９）。
ＡＭＤ３１００は、ＡＭＬ、ＭＤＳ、好中球減少症、ベータ－サラセミア、鎌状赤血球
疾患、ＷＨＩＭＳ、ファンコニ貧血、ウィスコット－アルドリッチ症候群、全身性肥満細
胞症を含めた様々な造血器悪性腫瘍及び疾患の患者において造血幹／前駆／単能性前駆細
胞の動員について試験されたことがある、または現在評価中である（（Ｄｏｍａｎｓｋａ
ｅｔ ａｌ．，２０１３）、ＮＣＴ０１０５８９９３、ＮＣＴ０１２０６０７５、ＮＣ
Ｔ０３２２６６９１、ＮＣＴ００９６７７８５、ＮＣＴ０２６７８５３３、ＮＣＴ０３０
１９８０９及びＮＣＴ００００１７５６）。それは、糖尿病、創傷、重症虚血肢、慢性閉
塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症、肺線維症の患者においてＣＤ３４＋細胞、内皮
前駆細胞（ＥＰＣ）及び／またはＣＤ１１７＋前駆細胞の動員について評価されたことが
ある、または現在評価中である（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ識別子：ＮＣＴ
０２０５６２１０、ＮＣＴ０２７９０９５７、ＮＣＴ０１９１６５７７、ＮＣＴ０３１８
２４２６）。
ＡＭＤ３１００の抗がん薬としての使用可能性についての調査は進行中であるが、経口
使用可能性の欠如及び長期使用に付随するいくつかの重篤な副作用を克服する必要がある
（Ｐｅｌｅｄ，ｅｔ ａｌ．，２０１２）。
経口使用可能なＣＸＣＲ４拮抗薬ＡＭＤ０７０（本明細書中での別名はＡＭＤ－０７０
、ＡＭＤ１１０７０、ＡＭＤ－１１０７０またはＸ４Ｐ－００１；Ｘ４ Ｐｈａｒｍａｃ
ｅｕｔｉｃａｌｓ）は様々な腫瘍モデルにおいて抗腫瘍活性を実証し（Ｍｏｒｉｍｏｔｏ
ｅｔ ａｌ．，２０１６、Ｏ’Ｂｏｙｌｅ ｅｔ ａｌ．，２０１３、Ｐａｒａｍｅｓ
ｗａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１１）、ＨＩＶ感染対象において第Ｉ／ＩＩ相臨床試験
で試験された（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ識別子：ＮＣＴ０００８９４６６
、（Ｄｅｂｎａｔｈ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。ＡＭＤ０７０は現在、ＷＨＩＭ症候群
、進行メラノーマ及び腎細胞癌腫の患者において単独で、またはペンブロリズマブ、ニボ
ルマブまたはアキシチニブと一緒に第ＩＩ／ＩＩＩ臨床試験中である（Ｃｌｉｎｉｃａｌ
Ｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ識別子：ＮＣＴ０３００５３２７、ＮＣＴ０２８２３４０５、ＮＣ
Ｔ０２９２３５３１及びＮＣＴ０２６６７８８６）。
ＣＸＣＲ４を遮断するためのＣＸＣＲ４の低分子ペプチド拮抗薬Ｔ１４０及びその類縁
体ＴＮ１４００３、ＴＣ１４０１２及びＢＫＴ１４０（本明細書中での別名はＢＬ－８０
４０、ＴＦ１４０１６、４Ｆ－ベンゾイル－ＴＮ１４００３、ＢｉｏＬｉｎｅＲｘ，Ｌｔ
ｄ．）の有効性は、幹細胞動員、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、乳癌、メラノーマ、ＡＭＬ、
慢性骨髄性白血病、ＭＭ、膵臓癌及び関節リウマチを含めて数々の前臨床試験において実
証された（Ｂｕｒｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１１）。現在、ＢＫＴ１４０は様々な造血
器悪性腫瘍での造血幹及び前駆細胞動員のために臨床開発中である（ＣｌｉｎｉｃａｌＴ
ｒｉａｌｓ．ｇｏｖ識別子：ＮＣＴ０２５０２９６８、ＮＣＴ０３１５４８２７、ＮＣＴ
０２７６３３８４、ＮＣＴ０２６３９５５９及びＮＣＴ０２４６２２５２）。加えて、Ｂ
ＫＴ１４０は、ＡＭＬを有する対象において腫瘍微小環境相互作用の妨害についてシタラ
ビンと組み合わせて第ＩＩ相臨床試験中である（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ
識別子：ＮＣＴ０２５０２９６８）。それはまた、様々ながん、例えば、ＡＭＬ、胃癌、
非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）及び転移膵臓癌においても免疫チェックポイント阻害剤、例
えばペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ、Ｍｅｒｃｋ）及びアテゾリズマブ（Ｔｅｃｅ
ｎｔｒｉｑ、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）と一緒に調査されている（Ｃｌｉｎｉｃ
ａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ識別子：ＮＣＴ０３１５４８２７、ＮＣＴ０３２８１３６９、
ＮＣＴ０３３３７６９８、ＮＣＴ０２９０７０９９、ＮＣＴ０３１９３１９０及びＮＣＴ
０２８２６４８６）。
同様に、ＣＸＣＲ４のペプチド阻害剤であるＣＴＣＥ－９９０８（Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ
Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｃｏｒｐ．，Ｃａｎａｄａ）は骨肉腫及びメラノーマのマ
ウスモデルにおいて転移を減少させた（Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，２００８）。進行固形が
ん患者の第Ｉ相試験後、ＣＴＣＥ－９９０８は２００５年にＦＤＡによって骨肉腫の治療
のためのオーファンドラッグとして指定された。第Ｉ／ＩＩ相臨床試験は２００８年に完
了した後、さらなる発展がない（Ｄｅｂｎａｔｈ，ｅｔ ａｌ．，２０１３）。
低分子ＣＸＣＲ４拮抗薬であるＭＳＸ－１２２（Ａｌｔｉｒｉｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ
ｉｃｓ）は、固形腫瘍患者での臨床試験の後に放棄された（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌ
ｓ．ｇｏｖ識別子：ＮＣＴ００５９１６８２）。２０１７年に抗がん薬としてのＣＸＣＲ
４拮抗薬の開発の分野で２つの主要な暗転が報告された。Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ
Ｓｑｕｉｂｂ（ＢＭＳ）は、完全ヒト抗ＣＸＣＲ４抗体であるウロクプルマブの固形腫瘍
患者における第Ｉ／ＩＩ相試験（ＢＭＳ－９３６５６４／ＭＤＸ１３３８、（Ｋｕｈｎｅ
ｅｔ ａｌ．，２０１３）を有効性の欠如のために中断した（ｈｔｔｐｓ：／／ｓｅｅ
ｋｉｎｇａｌｐｈａｃｏｍ／ａｒｔｉｃｌｅ／４０５７５４８－ｂｒｉｓｔｏｌ－ｆａｉ
ｌｕｒｅ－ｍａｋｅｓ－ｓｍａｌｌ－ｄｅｎｔ－ｃｘｃｒ４－ｂｌｏｃｋｉｎｇ－ａｐｐ
ｒｏａｃｈ？ｐａｇｅ＝２）。また、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙは、ＣＸＣＲ４ペプチド拮抗薬
であるＬＹ２５１０９２４を含めた数少ない抗がんプログラムを放棄することを固形腫瘍
における一連の臨床試験（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ識別子：ＮＣＴ０２７
３７０７２、ＮＣＴ０１３９１１３０及びＮＣＴ０１４３９５６８）の後に決定した（ｈ
ｔｔｐ：／／ｗｗｗｆｉｅｒｃｅｂｉｏｔｅｃｈｃｏｍ／ｂｉｏｔｅｃｈ／ｌｉｌｌｙ－
ｐｕｔｓ－ｔｗｏ－ｔｈｉｒｄｓ－ｍｉｄ－ｐｈａｓｅ－ｃａｎｃｅｒ－ｐｉｐｅｌｉｎ
ｅ－ｕｐ－ｆｏｒ－ｓａｌｅ－ｍａｊｏｒ－ｓｈａｋｅ－ｕｐ－ｒ－ｄ－ｐｒｉｏｒｉｔ
ｉｅｓ）。これらの事例は、抗がん薬としてのＣＸＣＲ４拮抗薬の開発がとりわけ固形腫
瘍について難問であり続けていることを示している。
現在臨床研究中である他の低分子拮抗薬としては、次のものが挙げられる：
ＵＳＬ３１１（Ｕｐｓｈｅｒ－Ｓｍｉｔｈ）は固形腫瘍及び多形神経膠芽腫（ＧＢＭ）
の患者においてそれぞれ第Ｉ相及び第ＩＩ相にあり（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇ
ｏｖ識別子：ＮＣＴ０２７６５１６５）、ＧＭＩ－１３５９（Ｇｌｙｃｏｍｉｍｅｔｉｃ
ｓ）は第Ｉ相試験中である（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ識別子：ＮＣＴ０２
９３１２１４）。
ヒト化抗ＣＸＣＲ４抗体であるＰＦ－０６７４７１４３（Ｐｆｉｚｅｒ）は、ＡＭＬ患
者において単独で、あるいは化学療法と組み合わせて第Ｉ相臨床試験中である（Ｃｌｉｎ
ｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ識別子：ＮＣＴ０２９５４６５３、（Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ
．，２０１７））。
ＡＤ－１１４（ｉ－ボディ、ＡｄＡｌｔａ、（Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ ｅｔ ａｌ．，２
０１８）は、ヒト化サメ抗ＣＸＣＲ４抗体であり、２０１７年に米国ＦＤＡから特発性肺
線維症の治療のために使用される薬物候補のためのオーファンドラッグの指定を受けた（
ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｒｅｕｔｅｒｓ．ｃｏｍ／ａｒｔｉｃｌｅ／ｉｄＵＳＦＷＮｌ
Ｆ７０Ｙ０）。ＡＤ－１１４試験は主に、湿潤型加齢黄斑変性症及び非アルコール性脂肪
肝疾患を含めた線維性症状に的を絞っている（ｈｔｔｐｓ：／／ｌｕｎｇｄｉｓｅａｓｅ
ｎｅｗｓ．ｃｏｍ／２０１７／０８／２３／ａｄａｌｔａ－ｐｒｅｓｅｎｔ－ｒｅｓｅａ
ｒｃｈ－ｏｎ－ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ－ｔｈｅｒａｐｙ－ａｄ－１１４－ａｔ－ｉ
ｐｆ－ｓｕｍｍｉｔ／）。
ペプチドＣＸＣＲ４拮抗薬であるＰＯＬ６３２６（バリキサホルチド、Ｐｏｌｙｐｈｏ
ｒ）は、乳癌を有する対象（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ識別子：ＮＣＴ０１
８３７０９５）、造血器悪性腫瘍（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ識別子：ＮＣ
Ｔ０１４１３５６８）、ならびに急性心筋梗塞を有する患者の幹細胞動員及び治癒（Ｃｌ
ｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ識別子：ＮＣＴ０１９０５４７５）において臨床評価
中である。
放射標識ＣＸＣＲ４リガンド、例えば［９９ｍＴｃ］Ｏ２－ＡＭＤ３１００及び［６８
Ｇａ］ペンチキサフォルは前臨床または臨床でのＣＸＣＲ４発現のＳＰＥＣＴまたはＰＥ
Ｔ撮像のために使用された（Ｄｅｍｍｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１１、Ｇｏｕｍｉ ｅｔ
ａｌ．，２０１１、Ｈａｒｔｉｍａｔｈ ｅｔ ａｌ．，２０１３、Ｗａｌｅｎｋａｍ
ｐ ｅｔ ａｌ．，２０１７）。［６８Ｇａ］ペンチキサフォルについてのＰＥＴ撮像は
、造血器及び固形腫瘍、例えば、白血病、リンパ腫、ＭＭ、副腎皮質癌腫及びＳＣＬＣに
おいてのみならず、他の病状、例えば、脾症、脳卒中、アテローム性動脈硬化及び心筋梗
塞においてもＣＸＣＲ４の発現増加を実証した（Ｗａｌｅｎｋａｍｐ ｅｔ ａｌ．，２
０１７）。
αまたはβ放射体で標識したペプチドＣＸＣＲ４リガンド（［１７７Ｌｕ］ペンチキサ
テル及び［９０Ｙ］ペンチキサテル）は、造血器悪性腫瘍患者における３０例を上回る治
療においてＣＸＣＲ４標的化内部放射線療法として標準的化学療法と一緒に試験がなされ
たことがある（Ｗａｌｅｎｋａｍｐ ｅｔ ａｌ．，２０１７）。
様々なＣＸＣＲ４拮抗性薬物またはＣＸＣＲ４指向性抗体が開発され治験中であるが、
単独であれ、従来の抗がん療法との、または免疫チェックポイント阻害剤との組合せであ
れ、今までのところ成功例は限られている（Ｐｅｌｅｄ，ｅｔ ａｌ．，２０１２、Ｄｅ
ｂｎａｔｈ，ｅｔ ａｌ．，２０１３、Ｗａｌｅｎｋａｍｐ，ｅｔ ａｌ．，２０１７）
。Ｂ及びＴリンパ球の発達及び免疫監視におけるＣＸＣＲ４の枢軸的役割ゆえに、ＣＸＣ
Ｒ４拮抗薬によるＣＸＣＲ４の長期または持続的阻害は免疫系及び造血器の機能障害を惹
起する可能性がありがん患者を免疫抑制の危険性に曝すであろう（Ｂｕｒｇｅｒ，２００
９）。造血幹細胞（ＨＳＣ）は通常、骨髄ニッチ中に保護されている。ＣＸＣＲ４拮抗薬
を細胞毒性薬または放射線療法と共に施与する場合、末梢中に動員されたＨＳＣは、血球
減少症を増悪させる可能性がある細胞毒性治療の影響に曝されるであろう。ＡＭＤ３１０
０を処置された患者に認められる心合併症も、抗がん薬としてのＣＸＣＲ４拮抗薬の長期
使用に対する全般的懸念を生んだ。
従来のＣＸＣＲ４拮抗薬に関連する潜在的な副作用を回避するため及びＣＸＣＲ４を標
的としたより効率的な抗がん薬を開発するために、ＣＸＣＲ４阻害剤を設計するための新
規なパラダイムが至急必要とされている。
近年、ＧＰＣＲヘテロマーは、より特異的かつ疾患限定的な治療薬を開発するための新
たな可能性を提示している。従来、ＧＰＣＲは単量体であると考えられていた、というの
も、単量体型ＧＰＣＲはリガンド結合時にヘプタヘリックスドメインの立体配座変化を誘
導することによってＧタンパク質を活性化させることができるからである（Ｐｉｎ ｅｔ
ａｌ．，２００８、Ｏｋａｄａ ｅｔ ａｌ．，２００１）。しかしながら、ＧＰＣＲ
がホモオリゴマーかヘテロオリゴマーかのどちらかのオリゴマーを形成し得ることを実証
する証拠が相次いでおり、ＧＰＣＲヘテロマーは、それらと既存の十分に明らかにされて
いる単量体との違いを明確にする固有の特性、例えば、シグナル伝達経路、リガンド結合
親和性、内在化及び再循環を呈し得る（Ｄｅ Ｆａｌｃｏ ｅｔ ａｌ．，２００７、Ｆ
ｅｒｒｅ ｅｔ ａｌ．，２０１０、Ｇｏｍｅｓ ｅｔ ａｌ．，２０１６）。したがっ
て、ＧＰＣＲオリゴマー化は、限られた数の遺伝子を有するＧＰＣＲ実体の多様性を高め
る方法を提供し得る（Ｐａｒｋ ａｎｄ Ｐａｌｃｚｅｗｓｋｉ，２００５）。よって、
新規ＧＰＣＲヘテロマーの同定は、副作用がより少ないより効率的な治療薬を開発するた
めの新たな機会を提供するだけでなく、特定の組織及び特定の疾患におけるＧＰＣＲヘテ
ロマーの役割を理解するための新たな可能性を提示することになるであろう（Ｍｉｌｌｉ
ｇａｎ ２００８、Ｒｏｚｅｎｆｅｌｄ ａｎｄ Ｄｅｖｉ ２０１０、Ｇｏｍｅｓ ｅ
ｔ ａｌ．，２０１６、Ｆａｒｒａｎ ２０１７）。
ＣＸＣＲ４も、種々のＧＰＣＲとヘテロマーを形成する。ＣＸＣＲ４は、ケモカイン受
容体ファミリーのＧＰＣＲ（ＣＣＲ２（Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ－Ｆｒａｄｅ ｅｔ ａｌ．
，２００４、Ｓｏｈｙ ｅｔ ａｌ．，２００７、Ｓｏｈｙ ｅｔ ａｌ．，２００９、
Ａｒｍａｎｄｏ ｅｔ ａｌ．，２０１４）、ＣＣＲ５（Ａｇｒａｗａｌ ｅｔ ａｌ．
，２００４、Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ－Ｆｒａｄｅ ｅｔ ａｌ．，２００４、Ｓｏｈｙ ｅ
ｔ ａｌ．，２００７、Ｓｏｈｙ ｅｔ ａｌ．，２００９、Ｍａｒｔｉｎｅｚ－Ｍｕｎ
ｏｚ ｅｔ ａｌ．，２０１４）、ＣＸＣＲ３（Ｗａｔｔｓ ｅｔ ａｌ．，２０１３）
、及びＣＸＣＲ７（Ｓｉｅｒｒｏ ｅｔ ａｌ．，２００７、Ｌｅｖｏｙｅ ｅｔ ａｌ
．，２００９、Ｄｅｃａｉｌｌｏｔ ｅｔ ａｌ．，２０１１））、ケマリンケモカイン
様受容体１（ＣＭＫＬＲ１）（ｄｅ Ｐｏｏｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１３）、δ－
オピオイド受容体（ＯＰＲＤ）（Ｐｅｌｌｏ ｅｔ ａｌ．２００８、Ｂｕｒｂａｓｓｉ
ｅｔ ａｌ．，２０１０）、及びアドレナリン受容体ファミリー（ＡＤＲＡ１Ａ（Ｔｒ
ｉｐａｔｈｉ ｅｔ ａｌ．，２０１５）、ＡＤＲＡ１Ｂ（Ｔｒｉｐａｔｈｉ ｅｔ ａ
ｌ．，２０１５）、及びＡＤＲＢ２（ＬａＲｏｃｃａ ｅｔ ａｌ．２０１０、Ｎａｋａ
ｉ ｅｔ ａｌ．，２０１４））と相互作用することがこれまでに知られている。
ＣＸＣＲ４－ＣＣＲ２及びＣＸＣＲ４－ＣＣＲ５ヘテロマーの存在は、ＨＩＶ感染を研
究することによって最初に認められたＲｏｄｒｉｇｕｅｚ－Ｆｒａｄｅ ｅｔ ａｌ．は
、ＣＣＲ２特異的モノクローナル抗体であるＣＣＲ２－０１が、ＣＣＲ２との結合に関し
てＣＣＬ２と競合しなかったかまたはＣＣＲ２シグナル伝達の誘因とならなかったが、Ｃ
ＣＲ２のＣＣＲ５またはＣＸＣＲ４とのオリゴマー化を誘導することによって単球指向性
（Ｒ５）及びＴ指向性（Ｘ４）ＨＩＶ株の複製を阻止したことを示した（Ｒｏｄｒｉｇｕ
ｅｚ－Ｆｒａｄｅ ｅｔ ａｌ．，２００４）。Ａｇｒａｗａｌ ｅｔ ａｌ．も、ＣＣ
Ｒ５Ｄ３２がＣＣＲ５及びＣＸＣＲ４とのヘテロマー化によってＣＣＲ５及びＣＸＣＲ４
細胞表面発現を特異的に阻害してそれによってＣＤ４＋細胞におけるＣＣＲ５及びＣＸＣ
Ｒ４のＨＩＶ共受容体活性を阻害したことを示した（Ａｇｒａｗａｌ ｅｔ ａｌ．，２
００４）。ＣＣＲ５の共発現は、ＣＣＲ５－ＣＤ４－ＣＸＣＲ４オリゴマー化ならびにＣ
Ｄ４及びＣＸＣＲ４の立体配座変化を誘導することによって、ＨＩＶ－１のｇｐ１２０が
細胞表面に結合するのを防止しＸ４ ＨＩＶ－１感染性を低減することが示された（Ｍａ
ｒｔｉｎｅｚ－Ｍｕｎｏｚ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。
Ｓｏｈｙ ｅｔ ａｌ．は、ＣＸＣＲ４－ＣＣＲ２及びＣＸＣＲ４－ＣＣＲ５ヘテロマ
ーのサブユニット間での負の結合協働性が存在すること、つまり、組換え細胞株及び一次
白血球において一方の受容体のリガンドが他方についての特異的トレーサーの結合に競合
したことを報告した（Ｓｏｈｙ ｅｔ ａｌ．，２００７、Ｓｏｈｙ ｅｔ ａｌ．，２
００９）。彼らはまた、ＣＣＲ２及びＣＸＣＲ４、またはＣＣＲ５及びＣＸＣＲ４が共発
現している細胞において、ＣＣＲ２及びＣＣＲ５の拮抗薬であるＴＡＫ－７７９が、ＣＸ
ＣＲ４作動薬ＣＸＣＬ１２によって開始されるカルシウム動員及び走化性を防止したこと
を実証した（Ｓｏｈｙ ｅｔ ａｌ．，２００７、Ｓｏｈｙ ｅｔ ａｌ．，２００９）
。Ａｒｍａｎｄｏ ｅｔ ａｌ．は、ＣＸＣＲ４及びＣＣＲ２がホモ及びヘテロオリゴマ
ーを形成することができること、ならびにヒト単球走化タンパク質１（ＭＣＰ－１）及び
ＣＸＣＬ１２によるＣＣＲ２及びＣＸＣＲ４の共活性化がカルシウム動員の相乗的増進を
もたらしたことを示した（Ａｒｍａｎｄｏ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。
Ｗａｔｔｓ ｅｔ ａｌ．はＨＥＫ２９３Ｔ細胞においてＣＸＣＲ４－ＣＸＣＲ３ヘテ
ロマーを同定し、内因性作動薬及び低分子ＣＸＣＲ３作動薬ＶＵＦ１０６６１では負の結
合協働性があるがＣＸＣＲ３拮抗薬ＶＵＦ１００８５及びＣＸＣＲ４拮抗薬ＡＭＤ３１０
０ではそれがないことを示した（Ｗａｔｔｓ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。
ＣＸＣＲ４は、ＣＸＣＬ１２及びＣＸＣＬ１１に結合するケモカインファミリーＧＰＣ
ＲでありＣＸＣＲ７としても知られるＡＣＫＲ３とも相互作用するが、作動薬と結合する
とＧタンパク質に結合することができない。Ｓｉｅｒｒｏ ｅｔ ａｌ．は、ＨＥＫ２９
３細胞において、ＣＸＣＬ１２誘導カルシウムシグナル伝達の増強を示しＥＲＫ１／２シ
グナル伝達を変化させる機能性ヘテロマーとしてＣＸＣＲ４－ＡＣＫＲ３ヘテロマーを同
定した（Ｓｉｅｒｒｏ ｅｔ ａｌ．，２００７）。Ｌｏｖｏｙｅ ｅｔ ａｌ．は、Ｃ
ＨＯ－Ｋ１細胞においてＣＸＣＲ４－ＡＣＫＲ３ヘテロマーがＣＸＣＬ１２への曝露時に
Ｇαｉ及びカルシウム応答の低減を呈することを示す正反対の結果を報告した（Ｌｅｖｏ
ｙｅ ｅｔ ａｌ．，２００９）。Ｄｅｃａｉｌｌｏｔ ｅｔ ａｌ．は、ＣＸＣＲ４及
びＡＣＫＲ３の共発現が、β－アレスチンをＣＸＣＲ４／ＡＣＫＲ３ヘテロマーに恒常的
に動員し、ＥＲＫ１／２、ｐ３８ＭＡＰＫを含めたＣＸＣＬ１２媒介β－アレスチン依存
性下流シグナル伝達経路を強化し、ＣＸＣＬ１２への曝露時の細胞遊走を増強したことを
認めた（Ｄｅｃａｉｌｌｏｔ ｅｔ ａｌ．，２０１１）。
ＣＸＣＲ４は、ケマリンケモカイン様受容体１（ＣＭＫＬＲ１、別名ＣｈｅｍＲ２３）
とも相互作用する（ｄｅ Ｐｏｏｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。ＣＸＣＲ４－Ｃ
ＭＫＬＲ１ヘテロマーは、Ｓｏｈｙ ｅｔ ａｌ．（Ｓｏｈｙ ｅｔ ａｌ．，２００７
、Ｓｏｈｙ ｅｔ ａｌ．，２００９）によって報告されたＣＸＣＲ４－ＣＣＲ２及びＣ
ＸＣＲ４－ＣＣＲ５ヘテロマーに類似した負の作動薬結合協働性を呈するが、ＡＭＤ３１
００はケマリン結合の交差阻害をしなかったか、またはＣＸＣＬ１２によって誘導される
カルシウム動員を阻害しなかった（ｄｅ Ｐｏｏｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。
ＣＸＣＲ４及びδ－オピオイド受容体（ＤＯＲ）は脳組織及び免疫細胞に広く分布して
いる。Ｐｅｌｌｏ ｅｔ ａｌ．は、ＣＸＣＲ４及びＤＯＲがヘテロマーを形成すること
ができること、ならびに個々の作動薬が堅牢なＧαｉシグナル伝達を引き出すにもかかわ
らず両方の作動薬による同時刺激がＧαｉシグナル伝達の活性化を抑制しＣＸＣＬ１２へ
の細胞遊走を防止したことを報告した（Ｐｅｌｌｏ ｅｔ ａｌ．，２００８）。Ｂｕｒ
ｂａｓｓｉ ｅｔ ａｌ．も、μ－オピオイド受容体（ＭＯＲ）欠損マウスからの脳組織
及び培養膠細胞においてＣＸＣＲ４－ＤＯＲヘテロマーの増加及びＣＸＣＲ４とＧタンパ
ク質との結合の減少を認めた（Ｂｕｒｂａｓｓｉ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。ＣＸＣＲ
４機能はＤＯＲ拮抗薬によって救済されたが、このことは、膠細胞においてＤＯＲがＣＸ
ＣＲ４－ＤＯＲヘテロマーの形成によってＣＸＣＲ４の抑制に関与していることを示唆し
ていた（Ｂｕｒｂａｓｓｉ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。
ＣＸＣＲ４は、α－及びβ－アドレナリン受容体（α－ＡＲ及びβ－ＡＲ）と相互作用
することも知られている。ＬａＲｏｃｃａ ｅｔ ａｌ．は、成体ラット心室筋細胞にお
いてＣＸＣＬ１２によるＣＸＣＲ４の刺激が、選択的β－ＡＲ作動薬イソプロテレノール
を用いたβ－ＡＲ誘導ｃＡＭＰ蓄積及びホスホランバンのＰＫＡ依存的リン酸化を負に調
整することを報告した（ＬａＲｏｃｃａ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。彼らは、共免疫沈
降及び生物発光共鳴エネルギー移動を用いて心筋細胞上でのＣＸＣＲ４とＡＤＲＢ２（β
２－ＡＲ）との共発現、及びＣＸＣＲ４とＡＤＲＢ２との物理的会合を示し、新規心臓調
節薬としてのＣＸＣＲ４－ＡＤＲＢ２ヘテロマーを示唆した。
Ｎａｋａｉ ｅｔ ａｌ．はリンパ球に対するＡＤＲＢ２の機能を研究した。ＡＤＲＢ
２選択的作動薬によるリンパ球の刺激はリンパ節からのリンパ球の放出を抑制し、マウス
にリンパ球減少症を生じさせた（Ｎａｋａｉ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。ＡＤＲＢ２は
ＣＣＲ７及びＣＸＣＲ４と物理的に相互作用し、ＡＤＲＢ２の活性化はＣＣＲ７－ＡＤＲ
Ｂ２及びＣＸＣＲ４－ＡＤＲＢ２ヘテロマーによる保持促進シグナルを増強し、次いでリ
ンパ節からのリンパ球放出を減少させた。
Ｔｒｉｐａｔｈｉ ｅｔ ａｌ．は、血管平滑筋細胞（ＶＳＭＣ）の表面にＣＸＣＲ４
－ＡＤＲＡ１Ａ（α１Ａ－ＡＲ）及びＣＸＣＲ４－ＡＤＲＡ１Ｂ（α１Ｂ－ＡＲ）ヘテロ
マーが存在することを明らかにした（Ｔｒｉｐａｔｈｉ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。Ｃ
ＸＣＲ４の第２の膜貫通ヘリックスに由来するペプチドはＡＤＲＡ１Ａ／ＢとＣＸＣＲ４
との相互作用を妨害し、α１－ＡＲ刺激時のカルシウム動員及びＶＳＭＣの濃縮を阻害し
た。ＣＸＣＬ１２によるＣＸＣＲ４の活性化はラットの血圧応答に対するα１－ＡＲ作動
薬の有効性を高め、ＣＸＣＲ４－ＡＤＲＡ１Ａ／Ｂヘテロマーが血圧調整のための新規な
薬理標的となり得ることを示唆した。
ＣＸＣＲ４は、ＣＮＲ２（カンナビノイド受容体２、別名ＣＢ２）と相互作用すること
が報告された（Ｃｏｋｅ ｅｔ ａｌ．，２０１６、Ｓｃａｒｌｅｔｔ ｅｔ ａｌ．，
２０１８）。両方の作動薬によるＣＸＣＲ４とＣＢ２との同時活性化によって、ＥＲＫ１
／２活性化、カルシウム動員及び細胞走化性が低減された。これらの結果は、カンナビノ
イド系がＣＸＣＲ４機能及び腫瘍進行を負に調節することができるということを示す。
上記のとおり、ＣＸＣＲ４とのヘテロマーを形成しているＧＰＣＲは、限られた数のＧ
ＰＣＲファミリー内、例えば、ケモカイン、アドレナリン及びオピオイド受容体ファミリ
ー内で研究されたことがある。様々な病状におけるＣＸＣＲ４の主要な役割及び発現増加
を考慮すると、特定の疾患に対して独特な特徴を付与する種々のＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘ
ヘテロマーが存在している可能性が大きい。しかしながら、ＧＰＣＲ遺伝子の数の多さ（
約８００）、ならびに高処理量の近接度に基づくスクリーニング技術及び機能アッセイを
確立することの困難さのために、新たなＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの同定は大き
な難題であった。
技術的課題
このように、当技術分野では、機能性ＧＰＣＲヘテロマー、例えばＣＸＣＲ４－ＧＰＣ
Ｒｘを同定し、有効性がより高く副作用がより少ないＧＰＣＲヘテロマー指向性がん治療
薬としての使用のためのそれらの阻害剤を開発する必要性がある。本発明はこの必要性を
満たし、関連する利点を提供する。
課題を解決するための手段
本発明者らは、複数の組換えアデノウイルスを同時に高速かつ効率的に生成することを
可能にするアデノウイルス高処理量システム（ＡｄＨＴＳ）（Ｃｈｏｉ，ｅｔ ａｌ．，
２０１２）、及びアデノウイルスに基づく二分子蛍光補完（ＢｉＦＣ）アッセイ（特許、
Ｓｏｎｇ，２０１４）を用いることによって多くのＧＰＣＲからＵ－２ ＯＳ細胞におけ
るＣＸＣＲ４との関連を有するものをスクリーニングした。
一態様では、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを有する対象においてがんを治療、改
善、予防または診断する方法であって、対象に治療的有効量のＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘ
テロマーの阻害剤を投与することを含み、ＧＰＣＲｘが、対象においてＣＸＣＲ４とヘテ
ロマー化し、ＧＰＣＲｘとＣＸＣＲ４とのヘテロマー化に伴ってＣＸＣＲ４の下流でのシ
グナル伝達の増強が起こり、ＣＸＣＲ４の下流でのシグナル伝達の増強がＣＸＣＲ４－Ｇ
ＰＣＲｘヘテロマーの阻害剤によって抑制される、当該方法を本明細書に提供する。
別の態様では、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する細胞を有する患者のがん
を治療する方法を本明細書に提供し、当該方法は、ＣＸＣＲ４の阻害剤、ＧＰＣＲｘの阻
害剤及びＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻害剤からなる群から選択される阻害剤ま
たは阻害剤の組合せを患者に投与することを含み、
ｉ）ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーが、増強された下流シグナル伝達を有するもの
であり、
ｉｉ）投与された阻害剤または阻害剤の組合せが、がん患者における上記ＣＸＣＲ４－
ＧＰＣＲｘヘテロマーからの増強された下流シグナル伝達を抑制する。
別の態様では、がんに罹患している患者の細胞におけるＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロ
マーからの増強された下流シグナル伝達を抑制する方法を本明細書に提供し、当該方法は
、ＣＸＣＲ４の阻害剤、ＧＰＣＲｘの阻害剤及びＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻
害剤からなる群から選択される阻害剤または阻害剤の組合せを患者に投与することを含み
、
ｉ）ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーが、増強された下流シグナル伝達を有するもの
であり、
ｉｉ）投与された阻害剤または阻害剤の組合せが、がん患者における上記ＣＸＣＲ４－
ＧＰＣＲｘヘテロマーからの増強された下流シグナル伝達を抑制する。
別の態様では、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する細胞を有する患者のがん
の治療に使用するための医薬キットであって、ＣＸＣＲ４の阻害剤、ＧＰＣＲｘの阻害剤
及びＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻害剤からなる群から選択される阻害剤または
阻害剤の組合せを含み、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーが、増強された下流シグナル
伝達を有するものである、当該医薬キットを本明細書に提供する。
別の態様では、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する細胞を有する患者のがん
の治療に使用するための医薬組成物を本明細書に提供し、当該医薬組成物は、
ｉ）ＣＸＣＲ４の阻害剤、ＧＰＣＲｘの阻害剤及びＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマー
の阻害剤からなる群から選択される阻害剤または阻害剤の組合せ、ならびに
ｉｉ）薬学的に許容される担体を含み、
ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーが、増強された下流シグナル伝達を有するものであ
る。
別の態様では、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有するがん細胞を有する患者の
がんを治療する方法であって、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーが、増強された下流シ
グナル伝達を有するものである、当該方法を本明細書に提供し、当該方法は、
１）増強された下流シグナル伝達を有するＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有す
るがん細胞を患者が有しているか否かの判定を、患者からの生体試料を得るまたは得たこ
とと、生体試料に対して
ｉ）患者のがん細胞が上記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有するか否か、また
は
ｉｉ）ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマー選択的試薬が：患者由来細胞（複数可）にお
ける上記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーのヘテロマー固有特性もしくは機能を変化さ
せるか否か；ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する患者由来細胞（複数可）のヘ
テロマー固有特性を変化させるか否か；またはＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有
する患者由来細胞（複数可）の細胞増殖を減少させるか否かを判定するアッセイを実施す
るまたは実施したこととによって行うことを含み、さらに、
２）上記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有するがん細胞を患者が有する場合に
、ＣＸＣＲ４の阻害剤、ＧＰＣＲｘの阻害剤及びＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻
害剤からなる群から選択される阻害剤または阻害剤の組合せをがん患者に体内投与するこ
とを含む。
別の態様では、
ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有するがん細胞を有する患者のがんを治療する方
法を本明細書に提供し、当該方法は、
１）患者のがん細胞がＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有するか否かの判定を、
患者からの生体試料を得るまたは得たことと、患者のがん細胞に上記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣ
Ｒｘヘテロマーが存在しているか否かを判定するアッセイを生体試料に対して実施するま
たは実施したこととによって行うことを含み、
ａ）ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーのＧＰＣＲｘが、ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１、ＡＤＯ
ＲＡ２Ｂ、ＡＤＯＲＡ３、ＡＤＲＢ２、Ｃ５ＡＲ１、ＣＡＬＣＲ、ＣＨＲＭ１、ＥＤＮＲ
Ｂ、ＨＲＨ１、ＭＬＮＲ、ＮＴＳＲ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択され、
ｂ）生体試料に対して実施されるアッセイが、以下：共内在化アッセイ、共局在化アッ
セイ、ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション、免疫組織化学、免疫電子顕微鏡法、近接
度に基づくアッセイ、共免疫沈降アッセイまたは蛍光動物アッセイのうちの１つ以上であ
り、またはそれを含み；さらに、
２）患者のがん細胞が上記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する場合にＣＸＣ
Ｒ４の阻害剤、ＧＰＣＲｘの阻害剤及びＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻害剤から
なる群から選択される阻害剤または阻害剤の組合せを患者に体内投与することを含む。
別の態様では、増強された下流シグナル伝達を有するＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマ
ーを含有するがん細胞を有する患者のがんを治療する方法を本明細書に提供し、当該方法
は、
１）増強された下流シグナル伝達を有するＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有す
るがん細胞を患者が有するか否かの判定を、患者からの生体試料を得るまたは得たことと
、生体試料に対して
ｉ）患者のがん細胞が上記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有するか否か、また
は
ｉｉ）ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマー選択的試薬が：患者由来細胞（複数可）にお
ける上記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーのヘテロマー固有特性もしくは機能を変化さ
せるか否か；上記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する患者由来細胞（複数可）
のヘテロマー固有特性を変化させるか否か；または上記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマ
ーを含有する患者由来細胞（複数可）の細胞増殖を減少させるか否かを判定するアッセイ
を実施するまたは実施したこととによって行うことを含み、さらに、
２）上記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有するがん細胞を患者が有する場合に
、ＣＸＣＲ４の阻害剤、ＧＰＣＲｘの阻害剤及びＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻
害剤からなる群から選択される阻害剤の組合せをがん患者に体内投与すること、ならびに
３）上記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有するがん細胞を患者が有していない
場合に、単一の阻害剤としてＣＸＣＲ４阻害剤かＧＰＣＲｘ阻害剤かのどちらかをがん患
者に体内投与することを含む。
別の態様では、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有するがん細胞を有する患者の
がんを治療する方法を本明細書に提供し、当該方法は、
１）患者のがん細胞がＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有するか否かの判定を、
患者からの生体試料を得るまたは得たことと、患者のがん細胞に上記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣ
Ｒｘヘテロマーが存在しているか否かを判定するアッセイを生体試料に対して実施するま
たは実施したこととによって行うことを含み、
ａ）ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーのＧＰＣＲｘが、ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１、ＡＤＯ
ＲＡ２Ｂ、ＡＤＯＲＡ３、ＡＤＲＢ２、Ｃ５ＡＲ１、ＣＡＬＣＲ、ＣＨＲＭ１、ＥＤＮＲ
Ｂ、ＨＲＨ１、ＭＬＮＲ、ＮＴＳＲ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択され、
ｂ）生体試料に対して実施されるアッセイが、以下：共内在化アッセイ、共局在化アッ
セイ、ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション、免疫組織化学、免疫電子顕微鏡法、近接
度に基づくアッセイ、共免疫沈降アッセイ、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、
フローサイトメトリー、ＲＮＡｓｅｑ、ｑＲＴ－ＰＣＲ、マイクロアレイまたは蛍光動物
アッセイのうちの１つ以上であり、またはそれを含み；さらに、
２）患者のがん細胞が上記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する場合にＣＸＣ
Ｒ４の阻害剤、ＧＰＣＲｘの阻害剤及びＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻害剤から
なる群から選択される阻害剤の組合せをがん患者に体内投与すること、ならびに
３）患者のがん細胞が上記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有していない場合に
、単一の阻害剤としてＣＸＣＲ４阻害剤かＧＰＣＲｘ阻害剤かのどちらかをがん患者に体
内投与することを含む。
本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施
形態では、ＣＸＣＲ４とＧＰＣＲｘとのヘテロマー化は、近接度に基づくアッセイによっ
て評価される。
本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施
形態では、近接度に基づくアッセイは、二分子蛍光補完（ＢｉＦＣ）、近接ライゲーショ
ンアッセイ（ＰＬＡ）、蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）、生物発光共鳴エネルギー
移動（ＢＲＥＴ）、システイン架橋及び共免疫沈降、ならびにＴＲ－ＦＲＥＴとＳＮＡＰ
タグとの組合せ（Ｃｏｍｐｓ－Ａｇｒａｒ ｅｔ ａｌ．，２０１１）からなる群から選
択される。
本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施
形態では、ＣＸＣＲ４とＧＰＣＲｘとのヘテロマー化は共内在化アッセイによって評価さ
れる。
本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施
形態では、ＣＸＣＲ４の下流での細胞シグナル伝達の増強は細胞内Ｃａ２＋アッセイによ
って評価される。
本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施
形態では、ＧＰＣＲｘは、ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１、ＡＤＯＲＡ２Ｂ、ＡＤＯＲＡ３、ＡＤＲ
Ｂ２、ＡＰＬＮＲ、Ｃ５ＡＲ１、ＣＡＬＣＲ、ＣＣＲ５、ＣＨＲＭ１、ＧＡＬＲ１、ＥＤ
ＮＲＢ、ＨＲＨ１、ＭＬＮＲ、ＮＴＳＲ１、ＰＴＧＥＲ２、ＰＴＧＥＲ３、ＳＳＴＲ２及
びＴＡＣＲ３からなる群から選択される。
本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施
形態では、ＧＰＣＲｘは、ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１、ＡＤＯＲＡ２Ｂ、ＡＤＯＲＡ３、ＡＤＲ
Ｂ２、Ｃ５ＡＲ１、ＣＡＬＣＲ、ＣＨＲＭ１、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１、ＭＬＮＲ、ＮＴＳ
Ｒ１、ＰＴＧＥＲ２及びＴＡＣＲ３からなる群から選択される。
本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施
形態では、ＧＰＣＲｘは、ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１、ＡＤＯＲＡ２Ｂ、ＡＤＯＲＡ３、ＡＤＲ
Ｂ２、Ｃ５ＡＲ１、ＣＡＬＣＲ、ＣＨＲＭ１、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１、ＭＬＮＲ、ＮＴＳ
Ｒ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択される。
本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施
形態では、ＧＰＣＲｘは、ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１、ＡＤＯＲＡ２Ｂ、ＡＤＯＲＡ３、ＡＤＲ
Ｂ２、Ｃ５ＡＲ１、ＣＨＲＭ１、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１、ＭＬＮＲ、ＮＴＳＲ１及びＴＡ
ＣＲ３からなる群から選択される。
本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施
形態では、ＧＰＣＲｘは、ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１、ＡＤＯＲＡ２Ｂ、ＡＤＯＲＡ３、ＡＤＲ
Ｂ２、ＣＨＲＭ１、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１、ＭＬＮＲ、ＮＴＳＲ１及びＴＡＣＲ３からな
る群から選択される。
本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施
形態では、ＧＰＣＲｘは、ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１、ＡＤＯＲＡ２Ｂ、ＡＤＯＲＡ３、ＡＤＲ
Ｂ２、ＣＨＲＭ１、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１、ＮＴＳＲ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選
択される。
本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施
形態では、ＧＰＣＲｘは、ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１、ＡＤＯＲＡ２Ｂ、ＡＤＯＲＡ３、ＡＤＲ
Ｂ２、ＣＨＲＭ１、ＨＲＨ１、ＮＴＳＲ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択される。
本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施
形態では、ＧＰＣＲｘは、ＡＤＯＲＡ２Ｂ、ＡＤＯＲＡ３、ＡＤＲＢ２、ＣＨＲＭ１、Ｅ
ＤＮＲＢ、ＨＲＨ１、ＮＴＳＲ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択される。
本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施
形態では、ＧＰＣＲｘは、ＡＤＲＢ２、ＣＨＲＭ１、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１、ＮＴＳＲ１
及びＴＡＣＲ３からなる群から選択される。
本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施
形態では、ＧＰＣＲｘは、ＡＤＲＢ２、ＣＨＲＭ１、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１及びＴＡＣＲ
３からなる群から選択される。
本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施
形態では、ＧＰＣＲｘは、ＡＤＲＢ２、ＣＨＲＭ１、ＨＲＨ１及びＴＡＣＲ３からなる群
から選択される。
本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施
形態では、ＧＰＣＲｘは、ＡＤＲＢ２、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１及びＴＡＣＲ３からなる群
から選択される。
本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施
形態では、ＧＰＣＲｘは、ＡＤＲＢ２、ＥＤＮＲＢ及びＨＲＨ１からなる群から選択され
る。
本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施
形態では、ＧＰＣＲｘは、ＡＤＲＢ２、ＣＨＲＭ１及びＨＲＨ１からなる群から選択され
る。
本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施
形態では、ＧＰＣＲｘは、ＡＤＲＢ２、ＨＲＨ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択され
る。
本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施
形態では、ＧＰＣＲｘは、ＡＤＲＢ２及びＨＲＨ１からなる群から選択される。
本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施
形態では、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻害剤はＣＸＣＲ４の阻害剤である、ま
たはそれを含む。
本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施
形態では、ＣＸＣＲ４の阻害剤は、ＡＤ－１１４、ＡＤ－１１４－６Ｈ、ＡＤ－１１４－
Ｉｍ７－ＦＨ、ＡＤ－１１４－ＰＡ６００－６Ｈ、ＡＬＸ－０６５１、ＡＬＸ４０－４Ｃ
、ＡＭＤ０７０（ＡＭＤ１１０７０、Ｘ４Ｐ－００１）、ＡＭＤ３１００（プレリキサフ
ォル）、ＡＭＤ３４６５、ＡＴＩ２３４１、ＢＫＴ１４０（ＢＬ－８０４０、ＴＦ１４０
１６、４Ｆ－ベンゾイル－ＴＮ１４００３）、ＣＴＣＥ－９９０８、ＣＸ５４９、Ｄ－［
Ｌｙｓ３］ＧＨＲＰ－６、ＦＣ１２２、ＦＣ１３１、ＧＭＩ－１３５９、ＧＳＫ８１２３
９７、ＧＳＴ－ＮＴ２１ＭＰ、イソチオウレア－１ａ、イソチオウレア－１ｔ（ＩＴ１ｔ
）、ＫＲＨ－１６３６、ＫＲＨ－３９５５、ＬＹ２５１０９２４、ＬＹ２６２４５８７、
ＭＳＸ－１２２、Ｎ－［１１Ｃ］メチル－ＡＭＤ３４６５、ＰＦ－０６７４７１４３、Ｐ
ＯＬ６３２６、ＳＤＦ－１ １－９［Ｐ２Ｇ］二量体、ＳＤＦ１ Ｐ２Ｇ、Ｔ１３４、Ｔ
１４０、Ｔ２２、ＴＣ１４０１２、ＴＧ－００５４（ブリキサフォル）、ＵＳＬ３１１、
ウロクプルマブ（ＭＤＸ１３３８／ＢＭＳ－９３６５６４）、ウイルスマクロファージ炎
症性タンパク質－ＩＩ（ｖＭＩＰ－ＩＩ）、ＷＺ８１１、１２Ｇ５、２３８Ｄ２、２３８
Ｄ４、［６４Ｃｕ］－ＡＭＤ３１００、［６４Ｃｕ］－ＡＭＤ３４６５、［６８Ｇａ］ペ
ンチキサフォル、［９０Ｙ］ペンチキサテル、［９９ｍＴｃ］Ｏ２－ＡＭＤ３１００、［
１７７Ｌｕ］ペンチキサテル、及び５０８ＭＣｌ（化合物２６）からなる群から選択され
る。
本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施
形態では、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻害剤はＣＸＣＲ４の拮抗薬である、ま
たはそれを含む。
本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施
形態では、ＣＸＣＲ４の拮抗薬は、ＡＬＸ４０－４Ｃ、ＡＭＤ０７０（ＡＭＤ１１０７０
、Ｘ４Ｐ－００１）、ＡＭＤ３１００（プレリキサフォル）、ＡＭＤ３４６５、ＡＴＩ２
３４１、ＢＫＴ１４０（ＢＬ－８０４０、ＴＦ１４０１６、４Ｆ－ベンゾイル－ＴＮ１４
００３）、ＣＴＣＥ－９９０８、ＣＸ５４９、Ｄ－［Ｌｙｓ３］ＧＨＲＰ－６、ＦＣ１２
２、ＦＣ１３１、ＧＭＩ－１３５９、ＧＳＫ８１２３９７、ＧＳＴ－ＮＴ２１ＭＰ、イソ
チオウレア－１ａ、イソチオウレア－１ｔ（ＩＴ１ｔ）、ＫＲＨ－１６３６、ＫＲＨ－３
９５５、ＬＹ２５１０９２４、ＭＳＸ－１２２、Ｎ－［１１Ｃ］メチル－ＡＭＤ３４６５
、ＰＯＬ６３２６、ＳＤＦ－１ １－９［Ｐ２Ｇ］二量体、ＳＤＦ１ Ｐ２Ｇ、Ｔ１３４
、Ｔ１４０、Ｔ２２、ＴＣ１４０１２、ＴＧ－００５４（ブリキサフォル）、ＵＳＬ３１
１、ウイルスマクロファージ炎症性タンパク質－ＩＩ（ｖＭＩＰ－ＩＩ）、ＷＺ８１１、
［６４Ｃｕ］－ＡＭＤ３１００、［６４Ｃｕ］－ＡＭＤ３４６５、［６８Ｇａ］ペンチキ
サフォル、［９０Ｙ］ペンチキサテル、［９９ｍＴｃ］Ｏ２－ＡＭＤ３１００、［１７７
Ｌｕ］ペンチキサテル、及び５０８ＭＣｌ（化合物２６）からなる群から選択される。
本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施
形態では、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻害剤はＣＸＣＲ４の抗体である、また
はそれを含む。
本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施
形態では、ＣＸＣＲ４の抗体は、ＡＤ－１１４、ＡＤ－１１４－６Ｈ、ＡＤ－１１４－Ｉ
ｍ７－ＦＨ、ＡＤ－１１４－ＰＡ６００－６Ｈ、ＡＬＸ－０６５１、ＬＹ２６２４５８７
、ＰＦ－０６７４７１４３、ウロクプルマブ（ＭＤＸ１３３８／ＢＭＳ－９３６５６４）
、１２Ｇ５、２３８Ｄ２及び２３８Ｄ４からなる群から選択される。
本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施
形態では、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻害剤は、ＧＰＣＲｘの阻害剤である、
またはそれをさらに含む。
本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施
形態では、ＧＰＣＲｘの阻害剤はＣＸＣＲ４の阻害剤と同時進行的または逐次的に投与さ
れる。
本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施
形態では、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻害剤はＧＰＣＲｘの拮抗薬、逆作動薬
、アロステリック調節薬、抗体もしくはその結合性部分、リガンドまたは任意の組合せで
ある、またはそれを含む。
本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施
形態では、ＧＰＣＲｘの阻害剤は、ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１、ＡＤＯＲＡ２Ｂ、ＡＤＯＲＡ３
、ＡＤＲＢ２、Ｃ５ＡＲ１、ＣＡＬＣＲ、ＣＨＲＭ１、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１、ＭＬＮＲ
、ＮＴＳＲ１、ＰＴＧＥＲ２及びＴＡＣＲ３からなる群から選択される分子の阻害剤であ
る。
本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施
形態では、ＧＰＣＲｘの阻害剤は、ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１、ＡＤＯＲＡ２Ｂ、ＡＤＯＲＡ３
、ＡＤＲＢ２、Ｃ５ＡＲ１、ＣＡＬＣＲ、ＣＨＲＭ１、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１、ＭＬＮＲ
、ＮＴＳＲ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択される分子の阻害剤である。
本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施
形態では、ＧＰＣＲｘの阻害剤は、ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１、ＡＤＯＲＡ２Ｂ、ＡＤＯＲＡ３
、ＡＤＲＢ２、Ｃ５ＡＲ１、ＣＨＲＭ１、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１、ＭＬＮＲ、ＮＴＳＲ１
及びＴＡＣＲ３からなる群から選択される分子の阻害剤である。
本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施
形態では、ＧＰＣＲｘの阻害剤は、ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１、ＡＤＯＲＡ２Ｂ、ＡＤＯＲＡ３
、ＡＤＲＢ２、ＣＨＲＭ１、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１、ＭＬＮＲ、ＮＴＳＲ１及びＴＡＣＲ
３からなる群から選択される分子の阻害剤である。
本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施
形態では、ＧＰＣＲｘの阻害剤は、ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１、ＡＤＯＲＡ２Ｂ、ＡＤＯＲＡ３
、ＡＤＲＢ２、ＣＨＲＭ１、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１、ＮＴＳＲ１及びＴＡＣＲ３からなる
群から選択される分子の阻害剤である。
本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施
形態では、ＧＰＣＲｘの阻害剤は、ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１、ＡＤＯＲＡ２Ｂ、ＡＤＯＲＡ３
、ＡＤＲＢ２、ＣＨＲＭ１、ＨＲＨ１、ＮＴＳＲ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択さ
れる分子の阻害剤である。
本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施
形態では、ＧＰＣＲｘの阻害剤は、ＡＤＯＲＡ２Ｂ、ＡＤＯＲＡ３、ＡＤＲＢ２、ＣＨＲ
Ｍ１、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１、ＮＴＳＲ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択される分子
の阻害剤である。
本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施
形態では、ＧＰＣＲｘの阻害剤は、ＡＤＲＢ２、ＣＨＲＭ１、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１、Ｎ
ＴＳＲ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択される分子の阻害剤である。
本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施
形態では、ＧＰＣＲｘの阻害剤は、ＡＤＲＢ２、ＣＨＲＭ１、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１及び
ＴＡＣＲ３からなる群から選択される分子の阻害剤である。
本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施
形態では、ＧＰＣＲｘの阻害剤は、ＡＤＲＢ２、ＣＨＲＭ１、ＨＲＨ１及びＴＡＣＲ３か
らなる群から選択される分子の阻害剤である。
本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施
形態では、ＧＰＣＲｘの阻害剤は、ＡＤＲＢ２、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１及びＴＡＣＲ３か
らなる群から選択される分子の阻害剤である。
本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施
形態では、ＧＰＣＲｘの阻害剤は、ＡＤＲＢ２、ＥＤＮＲＢ及びＨＲＨ１からなる群から
選択される分子の阻害剤である。
本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施
形態では、ＧＰＣＲｘの阻害剤は、ＡＤＲＢ２、ＣＨＲＭ１及びＨＲＨ１からなる群から
選択される分子の阻害剤である。
本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施
形態では、ＧＰＣＲｘの阻害剤は、ＡＤＲＢ２、ＨＲＨ１及びＴＡＣＲ３からなる群から
選択される分子の阻害剤である。
本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施
形態では、ＧＰＣＲｘの阻害剤は、ＡＤＲＢ２及びＨＲＨ１からなる群から選択される分
子の阻害剤である。
本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施
形態では、ＧＰＣＲｘの阻害剤は、Ｍ６５、Ｍａｘ．ｄ．４、ＭＫ－０８９３、Ｎ－ステ
アリル－［Ｎｌｅ１７］ニューロテンシン－（６－１１）／ＶＩＰ－（７－２８）、ＰＡ
ＣＡＰ－（６－３８）、及びＰＧ９７－２６９からなる群から選択されるＡＤＣＹＡＰ１
Ｒ１の阻害剤である。
本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施
形態では、ＧＰＣＲｘの阻害剤は、３－イソブチル－８－ピロリジノキサンチン、アロキ
サジン、ＡＳ１６、ＡＳ７０、ＡＳ７４、ＡＳ９４、ＡＳ９５、ＡＳ９６、ＡＳ９９、Ａ
Ｓ１００、ＡＳ１０１、ＡＴＬ８０２、ＢＷ－Ａ１４３３、カフェイン、ＣＧＳ１５９４
３、ＣＰＸ、ＣＳＣ、ＣＶＴ－６８８３、ＤＡＸ、ＤＥＰＸ、デレノフィリン（ｄｅｒｅ
ｎｏｆｙｌｌｉｎｅ）、ＤＰＣＰＸ、ＦＫ－４５３、Ｉ－ＡＢＯＰＸ、イストラデフィリ
ン、ＫＦ２６７７７、ＬＡＳ３８０９６、ＬＵＦ５９８１、ＭＲＥ２０２９Ｆ２０、ＭＲ
Ｅ３００８Ｆ２０、ＭＲＳ１１９１、ＭＲＳ１２２０、ＭＲＳ１５２３、ＭＲＳ１７０６
、ＭＲＳ１７５４、ＭＳＸ－２、ＯＳＩＰ３３９３９１、ペントキシフィリン、プレラデ
ナント、ＰＳＢ－１０、ＰＳＢ－１１、ＰＳＢ３６、ＰＳＢ６０３、ＰＳＢ－０７８８、
ＰＳＢ１１１５、ロロフィリン、ＳＣＨ５８２６１、ＳＣＨ４４２４１６、ＳＴ－１５３
５、テオフィリン、トナポフィリン、ビパデナント、キサンチンアミン類、ＸＣＣ、及び
ＺＭ－２４１３８５からなる群から選択されるＡＤＯＲＡ２Ｂの阻害剤である。
本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施
形態では、ＧＰＣＲｘの阻害剤は、ＡＴＬ８０２、ＢＷ－Ａ１４３３、カフェイン、ＣＧ
Ｓ１５９４３、ＣＳＣ、ＣＶＴ－６８８３、デレノフィリン、デクスニグルジピン、ＤＰ
ＣＰＸ、ＦＫ－４５３、フラバノン、フラボン、ガランギン、Ｉ－ＡＢＯＰＸ、イストラ
デフィリン、ＫＦ２６７７７、ＬＡＳ３８０９６、ＬＵＦ５９８１、ＭＲＥ２０２９Ｆ２
０、ＭＲＥ３００８Ｆ２０、ＭＲＥ３０１０Ｆ２０、ＭＲＳ１０４１、ＭＲＳ１０４２、
ＭＲＳ１０６７、ＭＲＳ１０８８、ＭＲＳ１０９３、ＭＲＳ１０９７、ＭＲＳ１１７７、
ＭＲＳ１１８６、ＭＲＳ１１９１、ＭＲＳ１１９１、ＭＲＳ１２２０、ＭＲＳ１４７６、
ＭＲＳ１４８６、ＭＲＳ１５０５、ＭＲＳ１５２３、ＭＲＳ１７５４、ＭＲＳ９２８、Ｍ
ＳＸ－２、ニカルジピン、プレラデナント、ＰＳＢ－１０、ＰＳＢ－１１、ＰＳＢ３６、
ＰＳＢ６０３、ＰＳＢ１１１５、ロロフィリン、サクラネチン、ＳＣＨ５８２６１、ＳＣ
Ｈ４４２４１６、ＳＴ－１５３５、テオフィリン、トナポフィリン、ビパデナント、ビス
ナギン、ＶＵＦ５５７４、ＶＵＦ８５０４、ＶＵＦ８５０７、キサンチンアミン類及びＺ
Ｍ－２４１３８５からなる群から選択されるＡＤＯＲＡ３の阻害剤である。
本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施
形態では、ＧＰＣＲｘの阻害剤は、アルプレノロール、アテノロール、ベタキソロール、
ブプラノロール、ブトキサミン、カラゾロール、カルベジロール、ＣＧＰ１２１７７、シ
クロプロロール、ＩＣＩ１１８５５１、ＩＣＹＰ、ラベタロール、レボベタキソロール、
レボブノロール、ＬＫ２０４－５４５、メトプロロール、ナドロール、ＮＩＨＰ、ＮＩＰ
、プロパフェノン、プロプラノロール、ソタロール、ＳＲ５９２３０Ａ及びチモロールか
らなる群から選択されるＡＤＲＢ２の阻害剤である。
本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施
形態では、ＡＤＲＢ２の阻害剤はカルベジロールである。
本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施
形態では、ＧＰＣＲｘの阻害剤はＣ５ＡＲ１の阻害剤であり、当該阻害剤は、Ａ８Δ７１
－７３、ＡｃＰｈｅ－Ｏｒｎ－Ｐｒｏ－Ｄ－Ｃｈａ－Ｔｒｐ－Ａｒｇ、アバコパン、Ｃ０
８９、ＣＨＩＰＳ、ＤＦ２５９３Ａ、ＪＰＥ１３７５、Ｌ－１５６，６０２、ＮＤＴ９５
２０４９２、Ｎ－メチル－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｄ－Ｃｈａ－Ｔｒｐ－Ｄ－Ａｒｇ－
ＣＯ２Ｈ、ＰＭＸ２０５、ＰＭＸ５３、ＲＰＲ１２１１５４及びＷ５４０１１からなる群
から選択される。
本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施
形態では、ＧＰＣＲｘの阻害剤は、α－ＣＧＲＰ－（８－３７）（ヒト）、ＡＣ１８７、
ＣＴ－（８－３２）（サケ）及びオルセゲパントからなる群から選択されるＣＡＬＣＲの
阻害剤である。
本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施
形態では、ＣＡＬＣＲの阻害剤はＡＣ１８７である。
本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施
形態では、ＧＰＣＲｘの阻害剤は、ベンジル酸３－キヌクリジニル（ＱＮＢ）、４－ＤＡ
ＭＰ、アクリジニウム、ＡＥ９Ｃ９０ＣＢ、ＡＦＤＸ３８４、アミトリプチリン、ＡＱ－
ＲＡ７４１、アトロピン、ベンザトロピン、ビペリデン、ダリフェナシン、ジシクロミン
、ドスレピン、エトプロパジン、グリコピロラート、グアニルピレンゼピン、ヘキサヒド
ロジフェニドール、ヘキサヒドロシラジフェニドール、ヘキソシクリウム、ヒムバシン、
イプラトロピウム、リトコリルコリン、メトクトラミン、ＭＬ３８１、ムスカリン毒素１
、ムスカリン毒素２、ムスカリン毒素３、Ｎ－メチルスコポラミン、オテンゼパド、オキ
シブチニン、ｐ－Ｆ－ＨＨＳｉＤ、ピレンゼピン、プロパンテリン、（Ｒ，Ｒ）－キヌク
リジニル－４－フルオロメチル－ベンジラート、スコポラミン、シラヘキソシクリウム、
ソリフェナシン、テレンゼピン、チオトロピウム、トルテロジン、トリヘキシフェニジル
、トリピトラミン、ＵＨ－ＡＨ３７、ウメクリジニウム及びＶＵ０２５５０３５からなる
群から選択されるＣＨＲＭ１の阻害剤である。
本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施
形態では、ＣＨＲＭ１の阻害剤は、オキシブチニン、ウメクリジニウム及びＶＵ０２５５
０３５である。
本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施
形態では、ＧＰＣＲｘの阻害剤は、Ａ１９２６２１、アンブリセンタン、アトラセンタン
、ボセンタン（ＲＯ４７０２０３、トラクリア）、ＢＱ７８８、ＩＲＬ２５００、Ｋ－８
７９４、マシテンタン、ＲＥＳ７０１１、Ｒｏ４６－８４４３、ＳＢ２０９６７０、ＳＢ
２１７２４２（エンラセンタン）、ＴＡＫ０４４及びテゾセンタン（ＲＯ６１０６１２）
からなる群から選択されるＥＤＮＲＢの阻害剤である。
本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施
形態では、ＥＤＮＲＢの阻害剤はボセンタンである。
本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施
形態では、ＧＰＣＲｘの阻害剤は、（－）－クロルフェニラミン、（＋）－クロルフェニ
ラミン、（－）－トランス－Ｈ２－ＰＡＴ、（＋）－シス－Ｈ２－ＰＡＴ、（＋）－トラ
ンス－Ｈ２－ＰＡＴ、（±）－シス－Ｈ２－ＰＡＴ、（±）－トランス－Ｈ２－ＰＡＴ、
（Ｒ）－セチリジン、（Ｓ）－セチリジン、９－ＯＨ－リスペリドン、Ａ－３１７９２０
、Ａ－３４９８２１、ＡＢＴ－２３９、アリメマジン、アミトリプチリン、アリピプラゾ
ール、アルプロミジン、アセナピン、アステミゾール、ＡＺＤ３７７８、アゼラスチン、
ＢＵ－Ｅ４７、セチリジン、クロルフェニラミン、クロルプロマジン、シプロキシファン
、クレマスチン、クロベンプロピット、クロザピン、コネッシン、シクリジン、シプロヘ
プタジン、デスロラタジン、ジフェンヒドラミン、ドスレピン、ドキセピン、エピナスチ
ン、フェキソフェナジン、フルフェナジン、フルスピリレン、ハロペリドール、ヒドロキ
シジン、イムプロミジン、ＩＮＣＢ－３８５７９、ＪＮＪ－３９７５８９７９、ケトチフ
ェン、ロラタジン、ロキサピン、ＭＫ－０２４９、モリンドン、オランザピン、ペルフェ
ナジン、ピモジド、ピパンペロン、ピトリサント、プロメタジン、ピリラミン、クエチア
ピン、リスペリドン、セルチンドール、テルフェナジン、チオリダジン、チオチキセン、
トリフルオペラジン、トリペレンナミン、トリプロリジン、ジプラシドン及びゾテピンか
らなる群から選択されるＨＲＨ１の阻害剤である。
本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施
形態では、ＨＲＨ１の阻害剤は、セチリジン、ピリラミン、ヒドロキシジンまたはロラタ
ジンである。
本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施
形態では、ＧＰＣＲｘの阻害剤は、ＧＭ－１０９、ＭＡ－２０２９及びＯＨＭ－１１５２
６からなる群から選択されるＭＬＮＲの阻害剤である。
本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施
形態では、ＭＬＮＲの阻害剤はＭＡ－２０２９である。
本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施
形態では、ＧＰＣＲｘの阻害剤は、メクリネルタント、ＳＲ４８５２７、ＳＲ４８６９２
及びＳＲ１４２９４８Ａからなる群から選択されるＮＴＳＲ１の阻害剤である。
本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施
形態では、ＮＴＳＲ１の阻害剤はメルクリネルタント（Ｍｅｒｃｌｉｎｅｒｔａｎｔ）で
ある。
本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施
形態では、ＧＰＣＲｘの阻害剤は、［Ｔｒｐ７、β－Ａｌａ８］ニューロキニンＡ－（４
－１０）、ＡＺＤ２６２４、ＦＫ２２４、ＧＲ１３８６７６、ＧＳＫ１７２９８１、ＧＳ
Ｋ２５６４７１、Ｎ’，２－ジフェニルキノリン－４－カルボヒドラジド８ｍ、Ｎ’，２
－ジフェニルキノリン－４－カルボヒドラジド、オサネタント、ＰＤ１５４７４０、ＰＤ
１６１１８２、ＰＤ１５７６７２、サレデュタント、ＳＢ２１８７９５、ＳＢ２２２２０
０、ＳＢ２３５３７５、ＳＣＨ２０６２７２、ＳＳＲ１４６９７７及びタルネタントから
なる群から選択されるＴＡＣＲ３の阻害剤である。
本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施
形態では、ＴＡＣＲ３の阻害剤はＳＳＲ１４６９７７である。
本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施
形態では、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻害剤はタンパク質間相互作用（ＰＰＩ
）阻害剤である。
本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施
形態では、がんは、乳癌、肺癌、脳腫瘍、腎臓癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌、メラノー
マ、多発性骨髄腫、消化器癌、腎細胞癌腫、軟組織肉腫、肝細胞癌腫、胃癌、大腸癌、食
道癌及び白血病からなる群から選択される。
本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施
形態では、ＣＸＣＲ４－ＧＣＰＲｘヘテロマーの阻害剤は、医薬組成物中にある状態で対
象に投与される。
本明細書ではさらに、がんの治療、改善または予防に対する、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘ
ヘテロマーを有する対象の応答または潜在的応答を評価する方法であって、対象からの試
料を得ること、試料におけるＣＸＣＲ４とＧＰＣＲｘとのヘテロマー化を検出すること、
及びＣＸＣＲ４とＧＰＣＲｘとのヘテロマー化の検出に少なくとも一部基づいてがんの治
療、改善または予防に対する対象の応答または潜在的応答を評価することを含む、当該方
法を開示する。
本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施
形態では、ＣＸＣＲ４とＧＰＣＲｘとのヘテロマー化に伴ってＣＸＣＲ４の下流でのシグ
ナル伝達の増強が起こる。
本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施
形態では、ＣＸＣＲ４の下流での細胞シグナル伝達の増強は細胞内Ｃａ２＋アッセイによ
って評価される。
本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施
形態では、ＣＸＣＲ４とＧＰＣＲｘとのヘテロマー化は、近接度に基づくアッセイによっ
て評価される。
本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施
形態では、近接度に基づくアッセイは、二分子蛍光補完（ＢｉＦＣ）、近接ライゲーショ
ンアッセイ（ＰＬＡ）、蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）、生物発光共鳴エネルギー
移動（ＢＲＥＴ）、システイン架橋及び共免疫沈降からなる群から選択される。
本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施
形態では、ＣＸＣＲ４とＧＰＣＲｘとのヘテロマー化は共内在化アッセイによって評価さ
れる。
本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施
形態では、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーは、増強された下流シグナル伝達を有する
、引き起こす、または生じさせる。
本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施
形態では、増強された下流シグナル伝達は、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーに起因す
るものであり、例えば、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの作動作用に起因するもので
ある、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーのＣＸＣＲ４作動作用に起因するものである、
またはＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーのＧＰＣＲｘ作動作用に起因するものである。
本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施
形態では、増強された下流シグナル伝達は、ＣＸＣＲ４、各々のＧＰＣＲｘまたはＣＸＣ
Ｒ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの下流でのものである。
本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施
形態では、阻害剤または阻害剤の組合せは、がん患者における上記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲ
ｘヘテロマーからの増強された下流でのシグナル伝達を抑制する、例えば、患者のがん細
胞における上記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーからの増強された下流でのシグナル伝
達を抑制する。
本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施
形態では、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーからの増強された下流シグナル伝達は、細
胞内Ｃａ２＋アッセイによって決定される。
本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施
形態では、増強された下流シグナル伝達は、増強されたカルシウム動員の量である。
本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施
形態では、増強されたカルシウム動員の量は相乗的なカルシウム動員の量である。
本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施
形態では、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーは、以下の特徴のうちの２つ以上を有する
：
１）判定を以下：共内在化アッセイ、共局在化アッセイ、ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイ
ゼーション、免疫組織化学、免疫電子顕微鏡法、近接度に基づくアッセイ、共免疫沈降ア
ッセイまたは蛍光動物アッセイのうちの１つ以上によって行ったとき細胞内のＣＸＣＲ４
－ＧＰＣＲｘヘテロマー構成要素が共局在化して直接、あるいはアロステリズムの伝達手
段として作用する中間体タンパク質を介して、物理的に相互作用していること；
２）カルシウム動員アッセイによって決定したとき、ａ）ＣＸＣＬ１２と各々のＧＰＣ
Ｒｘとによる共刺激の時に細胞内の個々のプロトマーの文脈においてＣＸＣＲ４か各々の
ＧＰＣＲｘかのどちらかが、ＣＸＣＬ１２か各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬かのどちらか
による単一作動薬刺激に起因するカルシウム動員量の双方の合計と等しいかもしくはそれ
より少ないカルシウム動員量をもたらし、ｂ）ＣＸＣＬ１２と各々の選択的ＧＰＣＲｘ作
動薬とによる共刺激の時にＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーが、ＣＸＣＬ１２か各々の
選択的ＧＰＣＲｘ作動薬かのどちらかによる単一作動薬刺激に起因するカルシウム動員量
の双方の合計と比較して増強されたカルシウム動員を呈するような、増強されたカルシウ
ム動員の量；または
３）ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマー選択的試薬が、ｉ）患者由来細胞におけるＣＸ
ＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーのヘテロマー固有特性を変化させる、ｉｉ）患者由来細胞
におけるＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーのヘテロマー固有機能を変化させる、ｉｉｉ
）ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する患者由来細胞のヘテロマー固有特性を変
化させる、もしくはｉｖ）ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する患者由来細胞（
複数可）の細胞増殖を減少させること。
本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施
形態では、判定を以下：共内在化アッセイ、共局在化アッセイ、ｉｎ ｓｉｔｕハイブリ
ダイゼーション、免疫組織化学、免疫電子顕微鏡法、近接度に基づくアッセイ、共免疫沈
降アッセイまたは蛍光動物アッセイのうちの１つ以上によって行ったとき細胞内のＣＸＣ
Ｒ４－ＧＰＣＲｘヘテロマー構成要素は共局在化して直接、あるいはアロステリズムの伝
達手段として作用する中間体タンパク質を介して、物理的に相互作用している。
本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施
形態では、近接度に基づくアッセイは、共鳴エネルギー移動（ＲＥＴ）、生物発光ＲＥＴ
（ＢＲＥＴ）、蛍光ＲＥＴ（ＦＲＥＴ）、時間分解蛍光ＲＥＴ（ＴＲ－ＦＲＥＴ）、抗体
利用ＦＲＥＴ、リガンド利用ＦＲＥＴ、二分子蛍光補完（ＢｉＦＣ）または近接ライゲー
ションアッセイ（ＰＬＡ）である、またはそれを含む。
本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施
形態では、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーは、増強されたカルシウム動員の量を呈し
、これは、
ａ）ＣＸＣＬ１２と各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬とによる共刺激の時に細胞内の個々
のプロトマーの文脈においてＣＸＣＲ４か各々のＧＰＣＲｘかのどちらかが、ＣＸＣＬ１
２か各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬かのどちらかによる単一作動薬刺激に起因するカルシ
ウム動員量の双方の合計と等しいかまたはそれより少ないカルシウム動員量をもたらし、
ｂ）ＣＸＣＬ１２と各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬とによる共刺激の時にＣＸＣＲ４－
ＧＰＣＲｘヘテロマーが、ＣＸＣＬ１２か各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬かのどちらかに
よる単一作動薬刺激に起因するカルシウム動員量の双方の合計と比較して増強されたカル
シウム動員を呈するようなものであり、
上記は、カルシウム動員アッセイによって決定したときのものである。
本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施
形態では、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマー選択的試薬は、ｉ）患者由来細胞における
ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーのヘテロマー固有特性を変化させる、ｉｉ）患者由来
細胞におけるＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーのヘテロマー固有機能を変化させる、ｉ
ｉｉ）ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する患者由来細胞のヘテロマー固有特性
を変化させる、またはｉｖ）ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する患者由来細胞
の細胞増殖を減少させる。
本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施
形態では、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマー選択的試薬は、ＣＸＣＲ４阻害剤、ＧＰＣ
Ｒｘ阻害剤またはＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマー阻害剤である。
本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施
形態では、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマー選択的試薬は、ＣＸＣＲ４拮抗薬、ＧＰＣ
Ｒｘ拮抗薬またはＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマー拮抗薬である。
本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施
形態では、方法は、ＣＸＣＲ４阻害剤、ＧＰＣＲｘ阻害剤またはＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘ
ヘテロマー阻害剤からなる群から選択される阻害剤を投与するものである。
本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施
形態では、阻害剤は医薬組成物として投与される。
本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施
形態では、投与される阻害剤はＣＸＣＲ４阻害剤である。
本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施
形態では、投与される阻害剤はＧＰＣＲｘ阻害剤である。
本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施
形態では、投与される阻害剤はＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻害剤である。
本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施
形態では、方法は、ＣＸＣＲ４阻害剤、ＧＰＣＲｘ阻害剤、及びＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘ
ヘテロマーの阻害剤からなる群から選択される阻害剤の組合せを投与するものである。
本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施
形態では、阻害剤の組合せは逐次的、同時進行的または同時に投与される。
本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施
形態では、ＣＸＣＲ４阻害剤は、ＣＸＣＲ４の拮抗薬、ＣＸＣＲ４の逆作動薬、ＣＸＣＲ
４の部分拮抗薬、ＣＸＣＲ４のアロステリック調節薬、ＣＸＣＲ４の抗体、ＣＸＣＲ４の
抗体断片、ＣＸＣＲ４のリガンド、またはＣＸＣＲ４の抗体－薬物複合体である。
本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施
形態では、ＧＰＣＲｘ阻害剤は、ＧＰＣＲｘの拮抗薬、ＧＰＣＲｘの逆作動薬、ＧＰＣＲ
ｘの部分拮抗薬、ＧＰＣＲｘのアロステリック調節薬、ＧＰＣＲｘの抗体、ＧＰＣＲｘの
抗体断片、ＧＰＣＲｘのリガンド、またはＧＰＣＲｘの抗体－薬物複合体である。
本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施
形態では、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻害剤は、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテ
ロマーの拮抗薬、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの逆作動薬、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲ
ｘヘテロマーの部分拮抗薬、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーのアロステリック調節薬
、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの抗体、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの抗体
断片、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーのリガンド、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマ
ーのタンパク質間相互作用（ＰＰＩ）阻害剤、またはＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマー
の抗体－薬物複合体である。
本明細書に開示される治療方法または抑制方法の特定の実施形態では、方法はさらに、
がん患者においてＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを検出することを含む。
本明細書に開示される治療方法または抑制方法の特定の実施形態では、方法はさらに、
がん患者においてＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを同定することを含む。
本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施
形態では、方法はさらに、以下を含む：
ｉ）がん患者からの生体試料を得るまたは得たこと、
ｉｉ）がん患者からの得られた生体試料におけるＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの
存在、同一性、または存在と同一性を判定する診断アッセイを行うまたは行ったこと、及
び
ｉｉｉ）ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーからの増強された下流シグナル伝達を抑制
する阻害剤または阻害剤の組合せを選択すること。
本明細書に開示される治療方法または抑制方法の特定の実施形態では、患者の生体試料
は生体液試料または生体組織試料である。
本明細書に開示される治療方法または抑制方法の特定の実施形態では、生体液試料また
は生体組織試料に対して液体生検が実施される。
特定の実施形態では、生体液試料には、例えばこれをもって全体が援用されるＣａｍｐ
ｏｓ ＣＤＭ ｅｔ ａｌ．，“Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ ｏｆ Ｌｉ
ｑｕｉｄ Ｂｉｏｐｓｙ Ｓａｍｐｌｅｓ ｆｏｒ Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ Ｍｅｄｉｃｉ
ｎｅ，”Ｃａｎｃｅｒ Ｊ．２０１８ Ｍａｒ／Ａｐｒ；２４（２）：９３－１０３に開
示されているような体液からの循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）、腫瘍由来無細胞ＤＮＡ（ｃｆＤ
ＮＡ）、循環低分子ＲＮＡ、及びエクソソームを含めた細胞外小胞が含まれる。
本明細書に開示される治療方法または抑制方法の特定の実施形態では、生体液試料は、
血液試料、血漿試料、唾液試料、脳髄液試料、眼内液試料または尿試料である。
本明細書に開示される治療方法または抑制方法の特定の実施形態では、生体組織試料は
臓器組織試料、骨組織試料または腫瘍組織試料である。
本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施
形態では、がん細胞はＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する。
本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施
形態では、正常な非がん性細胞はＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有しない。
本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施
形態では、阻害剤の組合せの投与の時に、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する
上記がん細胞を有する患者におけるがんの進行は、上記患者への単一の阻害剤としてのＣ
ＸＣＲ４阻害剤またはＧＰＣＲｘ阻害剤の投与と比較して５～１００％の範囲でより多く
減少する。
本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施
形態では、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する上記がん細胞を有する患者にＧ
ＰＣＲｘ阻害剤と組み合わせて投与される場合のＣＸＣＲ４阻害剤の有効性は、単一の阻
害剤として投与される場合のＣＸＣＲ４阻害剤の有効性と比較して５～２０００％の範囲
で向上する。
本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施
形態では、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する上記がん細胞を有する患者にＣ
ＸＣＲ４阻害剤と組み合わせて投与される場合のＧＰＣＲｘ阻害剤の有効性は、単一の阻
害剤として投与される場合のＧＰＣＲｘ阻害剤の有効性と比較して５～２０００％の範囲
で向上する。
本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施
形態では、阻害剤の組合せの投与の時に、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する
上記がん細胞を有する患者におけるがんの進行は、上記患者への単一の阻害剤としてのＣ
ＸＣＲ４阻害剤またはＧＰＣＲｘ阻害剤の投与と比較して５～１００％の範囲でより多く
減少する。
本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施
形態では、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する上記がん細胞を有する患者にＧ
ＰＣＲｘ阻害剤と組み合わせて投与される場合のＣＸＣＲ４阻害剤の有効性は、単一の阻
害剤として投与される場合のＣＸＣＲ４阻害剤の有効性と比較して５～２０００％の範囲
で向上する。
本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施
形態では、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する上記がん細胞を有する患者にＣ
ＸＣＲ４阻害剤と組み合わせて投与される場合のＧＰＣＲｘ阻害剤の有効性は、単一の阻
害剤として投与される場合のＧＰＣＲｘ阻害剤の有効性と比較して５～２０００％の範囲
で向上する。
本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施
形態では、方法は、ＣＸＣＲ４の阻害剤、ＧＰＣＲｘ阻害剤、及びＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲ
ｘヘテロマーの阻害剤からなる群から選択される阻害剤の組合せを投与するものである。
本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施
形態では、方法は、ＣＸＣＲ４阻害剤とＧＰＣＲｘ阻害剤との組合せを投与するものであ
る。
本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施
形態では、方法は、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマー阻害剤を投与するものである。
本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施
形態では、阻害剤の組合せの投与は、がん患者における上記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテ
ロマーからの増強された下流シグナル伝達を、単一の阻害剤の投与と比較して５～２００
０倍の範囲で抑制する。
本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施
形態では、阻害剤の組合せの投与は、がん患者における上記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテ
ロマーからの増強された下流シグナル伝達を、単一の阻害剤の投与と比較して５～１５０
０倍の範囲で抑制する。
本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施
形態では、阻害剤の組合せの投与は、がん患者における上記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテ
ロマーからの増強された下流シグナル伝達を、単一の阻害剤の投与と比較して５００～１
５００倍の範囲で抑制する。
本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施
形態では、阻害剤または阻害剤の組合せの投与は、がん患者における上記ＣＸＣＲ４－Ｇ
ＰＣＲｘヘテロマーからの増強された下流シグナル伝達を、各個々のプロトマーの文脈で
のＣＸＣＲ４プロトマーかＧＰＣＲｘプロトマーかのどちらかからの下流シグナル伝達の
抑制と比較して５～２０００倍の範囲で抑制する。
本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施
形態では、阻害剤または阻害剤の組合せの投与は、がん患者における上記ＣＸＣＲ４－Ｇ
ＰＣＲｘヘテロマーからの増強された下流シグナル伝達を、各個々のプロトマーの文脈で
のＣＸＣＲ４プロトマーかＧＰＣＲｘプロトマーかのどちらかからの下流シグナル伝達の
抑制と比較して５～１５００倍の範囲で抑制する。
本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施
形態では、阻害剤または阻害剤の組合せの投与は、がん患者における上記ＣＸＣＲ４－Ｇ
ＰＣＲｘヘテロマーからの増強された下流シグナル伝達を、各個々のプロトマーの文脈で
のＣＸＣＲ４プロトマーかＧＰＣＲｘプロトマーかのどちらかからの下流シグナル伝達の
抑制と比較して５００～１５００倍の範囲で抑制する。
本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施
形態では、患者のがん細胞は、上記患者からの正常な非がん性細胞と比較してより高い濃
度でＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する。
本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施
形態では、患者のがん細胞におけるＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの存在によってＣ
ＸＣＲ４媒介がん患者の部分母集団が同定される。
本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施
形態では、患者のがん細胞におけるＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの存在はＣＸＣＲ
４媒介がん患者の部分母集団のバイオマーカーである。
本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施
形態では、ＣＸＣＲ４媒介がん患者の部分母集団のバイオマーカーは、精密医療、患者層
化または患者分類を可能にする。
本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施
形態では、ＣＸＣＲ４媒介がん患者の部分母集団のバイオマーカーは、ＧＰＣＲに基づく
精密がん治療を可能にする。
本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施
形態では、阻害剤は抗体である。
本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施
形態では、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマー選択的試薬は抗体である。
本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施
形態では、抗体はＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの二重特異性抗体である。
本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施
形態では、抗体はＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーのヘテロマー特異抗体である。
本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施
形態では、阻害剤はＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの二重特異性リガンド（複数可）
である。
本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施
形態では、抗体は、例えばこれをもって各々の全体が援用されるＢｅｃｋ ａ ｅｔ ａ
ｌ．，“Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ａｎｄ ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｎｅ
ｘｔ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｄｒｕｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅ
ｓ”， Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，１６：３１５
－３３７，（２０１７）及びＬａｍｂｅｒｔ，ｅｔ ａｌ．，“Ａｎｔｉｂｏｄｙ－Ｄｒ
ｕｇ Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ”，Ａｎｎｕ
ａｌ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，６９：１９１－２０７（２０１８）に開
示されているような、抗体－薬物複合体（ＡＤＣ）である。
二分子蛍光補完（ＢｉＦＣ）アッセイの模式図を示す。ＧＰＣＲ Ａは黄色蛍光タンパク質（ＹＦＰ）ＶｅｎｕｓのＮ末端側断片（ＶＮ）と融合しており、ＧＰＣＲ ＢはＶｅｎｕｓのＣ末端側断片（ＶＣ）と融合している。ＧＰＣＲ Ａ及びＢがヘテロマーを形成すると、相補的なＶＮとＶＣとが機能性Ｖｅｎｕｓを形成するのに十分近くなる。
ＢｉＦＣアッセイを用いるＣＸＣＲ４相互作用性ＧＰＣＲの同定を示す。陰性ＢｉＦＣ信号を示した代表的画像は、ＣＸＣＲ４－ＶＮとＨＡ－ＶＣ（図２ａ）、及びＣＸＣＲ４－ＶＮとＧＣＧＲ－ＶＣ（図２ｃ）である。陽性ＢｉＦＣ信号を示したＣＸＣＲ４とＧＰＣＲｘの代表的画像は、ＣＸＣＲ４－ＶＮとＣＸＣＲ４－ＶＣ（図２ｂ）、ＣＸＣＲ４－ＶＮとＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１－ＶＣ（図２ｄ）、ＣＸＣＲ４－ＶＣとＡＤＯＲＡ２Ｂ－ＶＮ（図２ｅ）、ＣＸＣＲ４－ＶＮとＡＤＯＲＡ３－ＶＣ（図２ｆ）、ＣＸＣＲ４－ＶＮとＡＤＲＢ２－ＶＣ（図２ｇ）、ＣＸＣＲ４－ＶＮとＡＰＬＮＲ－ＶＣ（図２ｈ）、ＣＸＣＲ４－ＶＮとＣ５ＡＲ１－ＶＣ（図２ｉ）、ＣＸＣＲ４－ＶＮとＣＡＬＣＲ－ＶＣ（図２ｊ）、ＣＸＣＲ４－ＶＮとＣＣＲ５－ＶＣ（図２ｋ）、ＣＸＣＲ４－ＶＮとＣＨＲＭ１－ＶＣ（図２ｌ）、ＣＸＣＲ４－ＶＮとＧＡＬＲ１－ＶＣ（図２ｍ）、ＣＸＣＲ４－ＶＮとＥＤＮＲＢ－ＶＣ（図２ｎ）、ＣＸＣＲ４－ＶＮとＨＲＨ１－ＶＣ（図２ｏ）、ＣＸＣＲ４－ＶＮとＭＬＮＲ－ＶＣ（図２ｐ）、ＣＸＣＲ４－ＶＮとＮＴＳＲ１－ＶＣ（図２ｑ）、ＣＸＣＲ４－ＶＮとＰＴＧＥＲ２－ＶＣ（図２ｒ）、ＣＸＣＲ４－ＶＣとＰＴＧＥＲ３－ＶＮ（図２ｓ）、ＣＸＣＲ４－ＶＮとＳＳＴＲ２－ＶＣ（図２ｔ）、及びＣＸＣＲ４－ＶＮとＴＡＣＲ３－ＶＣ（図２ｕ）である。
ａ～ｂは、ＧＰＣＲ共内在化試験の原理を示す。ＣＸＣＲ４－ＧＦＰとＧＰＣＲｘとが共発現している細胞をＧＰＣＲｘ特異的作動薬で処理する。（図３ａ）ＣＸＣＲ４とＧＰＣＲｘとが互いに物理的に相互作用していない。ＧＰＣＲｘ作動薬はＧＰＣＲｘの内在化を誘導するが、ＣＸＣＲ４－ＧＦＰの内在化を誘導しない。（図３ｂ）ＣＸＣＲ４とＧＰＣＲｘとが物理的に相互作用しており、ヘテロマーを形成している。ＧＰＣＲｘ作動薬はＧＰＣＲｘの内在化を誘導し、ＣＸＣＲ４－ＧＦＰはＧＰＣＲｘと一緒に共内在化する。
ａ～ｑは、ＧＰＣＲｘをその対応する作動薬で刺激した時のＣＸＣＲ４－ＥＧＦＰの共内在化を示す（対照：ＣＸＣＲ４－ＧＦＰ（図４ａ））。ＣＸＣＲ－ＥＧＦＰ及びＧＰＣＲｘ－ＶＣをコードするアデノウイルスをＵ－２ ＯＳ細胞に共形質導入し、以下のＧＰＣＲｘパートナーがＣＸＣＲ４－ＥＧＦＰとヘテロマーを形成してＣＸＣＲ４－ＥＧＦＰの共内在化を誘導するかを調べた：ＧＰＣＲｘは、ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１（図４ｂ）、ＡＤＯＲＡ２Ｂ（図４ｃ）、ＡＤＯＲＡ３（図４ｄ）、ＡＤＲＢ２（図４ｅ）、ＡＰＬＮＲ（図４ｆ）、Ｃ５ＡＲ１（図４ｇ）、ＣＣＲ５（図４ｈ）、ＣＨＲＭ１（図４ｉ）、ＧＡＬＲ１（図４ｊ）、ＥＤＮＲＢ（図４ｋ）、ＨＲＨ１（図４ｌ）、ＭＬＮＲ（図４ｍ）、ＮＴＳＲ１（図４ｎ）、ＰＴＧＥＲ３（図４ｏ）、ＳＳＴＲ２（図４ｐ）、及びＴＡＣＲ３（図４ｑ）を表す。
ａ～ｄは、ＣＸＣＲ４とＡＤＲＢ２とが共発現している細胞におけるそれらの各々の選択的作動薬による共刺激の時のカルシウム応答の増強を示す。ＭＤＡ－ＭＢ－２３１ヒト乳癌細胞に、ＣＸＣＲ４及びＨＡ－ＶＣ（図５ａ）、ＡＤＲＢ２及びＨＡ－ＶＣ（図５ｂ）、またはＣＸＣＲ４及びＡＤＲＢ２（図５ｃ）をコードするアデノウイルスを形質導入した。ＨＡ－ＶＣをコードするアデノウイルスを、形質導入されたアデノウイルスの総量を調整するために使用した。細胞にＧＰＣＲを２日間発現させ、Ｃａｌ－５２０ＡＭと共に２時間インキュベートし、１５ｎＭのＣＸＣＬ１２、１００ｎＭのサルメテロール（ＡＤＲＢ２選択的作動薬）、またはＣＸＣＬ１２とサルメテロールで処理した。ＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ３ 多モードマイクロプレートリーダーを使用してカルシウム動員を測定した。結果をベースライン活性に対して正規化した。データは３回の独立した実験を表す（平均±標準誤差）。（図５ｄ）Ａ～Ｃにおいて各グラフの曲線下面積（ＡＵＣ）を算出することによってカルシウム動員を定量した。データを、ＣＸＣＲ４のみが発現している細胞におけるＣＸＣＬ１２刺激カルシウム応答に対して正規化した。合計は、相乗作用の可視化を可能にするためにＣＸＣＲ４とＡＤＲＢ２とが共発現している細胞でＣＸＣＬ１２及びサルメテロールの個々の刺激の後に得られた応答の作用和を算出したものを表す。＊＊＊Ｐ＜０．００１、スチューデントのｔ検定。
ａ～ｌは、図５のａ～ｃに示されているのと同様、ＣＸＣＲ４とＧＰＣＲｘとが共発現している細胞におけるそれらの各々の選択的作動薬による共刺激の時のカルシウム応答の増強を示す。ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞に、ＣＸＣＲ４及びＨＡ－ＶＣ、ＧＰＣＲｘ及びＨＡ－ＶＣ、またはＣＸＣＲ４及びＧＰＣＲｘをコードするアデノウイルスを形質導入した。ＧＰＣＲｘは、ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１（図６ａ）、ＡＤＯＲＡ２Ｂ（図６ｂ）、ＡＤＯＲＡ３（図６ｃ）、Ｃ５ＡＲ１（図６ｄ）、ＣＡＬＣＲ（図６ｅ）、ＣＨＲＭ１（図６ｆ）、ＥＤＮＲＢ（図６ｇ）、ＨＲＨ１（図６ｈ）、ＭＬＮＲ（図６ｉ）、ＮＴＳＲ１（図６ｊ）、ＰＴＧＥＲ２（図６ｋ）、及びＴＡＣＲ３（図６ｌ）を表す。細胞をＣａｌ－５２０ＡＭと共にインキュベートし、ＣＸＣＬ１２、ＧＰＣＲｘ作動薬、またはＣＸＣＬ１２とＧＰＣＲｘ作動薬で処理した。カルシウム応答を図５で述べたとおりに定量した。データは、３回の独立した実験を表す（平均±標準誤差）。＊Ｐ＜０．０５、＊ ＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００１、スチューデントのｔ検定。
ａ～ｅは、ＣＸＣＲ４とＧＰＣＲｘとが共発現している細胞において両方のＧＰＣＲに対する作動薬の存在下で、増強されたカルシウムシグナル伝達を示すことができなかったＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの例を示す。ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞に、ＣＸＣＲ４及びＨＡ－ＶＣ、ＧＰＣＲｘ及びＨＡ－ＶＣ、またはＣＸＣＲ４及びＧＰＣＲｘをコードするアデノウイルスを形質導入した。ＧＰＣＲｘは、ＡＰＬＮＲ（図７ａ）、ＣＣＲ５（図７ｂ）、ＧＡＬＲ１（図７ｃ）、ＰＴＧＥＲ３（図７ｄ）、及びＳＳＴＲ２（図７ｅ）を表す。細胞をＣａｌ－５２０ＡＭと共にインキュベートし、ＣＸＣＬ１２、ＧＰＣＲｘ作動薬、またはＣＸＣＬ１２とＧＰＣＲｘ作動薬で処理した。カルシウム動員を図５で述べたとおりに定量した。データは、３回の独立した実験を表す（平均±標準誤差）。スチューデントのｔ検定。ｎｓ：非有意。
ａ～ｌは、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーが発現している細胞をＣＸＣＬ１２及びＧＰＣＲｘ作動薬で同時に刺激したときに増強されたカルシウム応答が、両方の拮抗薬の共処理によって効率的に抑制されたことを示す。ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞に、ＣＸＣＲ４及びＧＰＣＲｘをコードするアデノウイルスを共形質導入した。ＧＰＣＲｘは、ＡＤＲＢ２（図８ａ）、ＣＨＲＭ１（図８ｂ～８ｄ）、ＥＤＮＲＢ（図８ｅ）、ＨＲＨ１（内因性）（図８ｆ及び図８ｇ）、ＨＲＨ１（図８ｈ及び図８ｉ）、ＭＬＮＲ（図８ｊ）、ＮＴＳＲ１（図８ｋ）、及びＴＡＣＲ３（図８ｌ）を表す。Ｆ及びＧでは、ＣＸＣＲ４をコードするアデノウイルスを細胞に形質導入し、５０ｎＭのヒスタミンによって内因性ＨＲＨ１応答を調べた。細胞をＣａｌ－５２０ＡＭと共に２時間インキュベートし、ＧＰＣＲ拮抗薬またはビヒクルと共に３０分間インキュベートし、示されている量のＣＸＣＬ１２、ＧＰＣＲｘ作動薬、またはＣＸＣＬ１２とＧＰＣＲｘ作動薬で刺激した。カルシウム動員を図５ｄで述べたとおりに定量した。データは３つの独立した実験を表す（平均±標準誤差）。＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００１、スチューデントのｔ検定。
内在化阻害アッセイの原理を示す。ＣＸＣＲ４－ＧＦＰとＧＰＣＲｘとが共発現している細胞をＣＸＣＬ１２（ＳＤＦ－１）及び／またはＧＰＣＲｘ特異的拮抗薬で処理する。（シナリオＡ）ＣＸＣＲ４とＧＰＣＲｘとがヘテロマーを形成する。ＣＸＣＲ４作動薬であるＣＸＣＬ１２（ＳＤＦ－１）は、ＣＸＣＲ４－ＧＦＰのみ、またはＧＰＣＲｘを伴ったＣＸＣＲ４－ＧＦＰの内在化を誘導した。（シナリオＢ）ＧＰＣＲｘ拮抗薬はＣＸＣＲ４－ＧＦＰの内在化を誘導しない。（シナリオＣ）ＣＸＣＬ１２（ＳＤＦ－１）で刺激されたＣＸＣＲ４－ＧＦＰの内在化はＧＰＣＲｘ特異的拮抗薬によって阻害される。
ａ～ｃは、ヘテロマーに対するＧＰＣＲｘ拮抗薬による内在化の阻害を示す。（図１０ａ）ＣＸＣＲ４－ＡＤＲＢ２、（図１０ｂ）ＣＸＣＲ４－ＣＨＲＭ１、及び（図１０ｃ）ＣＸＣＲ４－ＨＲＨ１。（図１０ａ）ＣＸＣＲ４－ＧＦＰ発現Ｕ－２ ＯＳ細胞に、ＡＤＲＢ２をコードするアデノウイルスを形質導入した。ＣＸＣＲ４作動薬であるＣＸＣＬ１２（ＳＤＦ－１）による処理は、ＣＸＣＲ４－ＡＤＲＢ２内在化を誘導した。しかしながら、ＡＤＲＢ２拮抗薬であるカルベジロールは内在化を誘導しなかった。ＣＸＣＬ１２とカルベジロールとによる共処理は、ＣＸＣＬ１２誘導ＣＸＣＲ４－ＡＤＲＢ２内在化を部分的に阻害した。（図１０ｂ）ＣＸＣＲ４－ＧＦＰ発現Ｕ－２ ＯＳ細胞に、ＣＨＲＭ１をコードするアデノウイルスを形質導入した。ＣＸＣＬ１２による処理はＣＸＣＲ４－ＣＨＲＭ１内在化を誘導した。しかしながら、ＣＨＲＭ１拮抗薬であるオキシブチニンまたはウメクリジニウムは内在化を誘導しなかった。ＣＸＣＬ１２と、オキシブチニンまたはウメクリジニウムとによる共処理はＣＸＣＬ１２誘導ＣＸＣＲ４－ＣＨＲＭ１内在化を阻害した。（図１０ｃ）ＣＸＣＲ４－ＧＦＰ発現Ｕ－２ ＯＳ細胞に、ＨＲＨ１をコードするアデノウイルスを形質導入した。ＣＸＣＬ１２による処理はＣＸＣＲ４－ＨＲＨ１内在化を誘導した。しかしながら、ＨＲＨ１拮抗薬であるプロメタジン、ヒドロキシジンまたはロラタジンは内在化を誘導しなかった。ＣＸＣＬ１２と、プロメタジン、ヒドロキシジンまたはロラタジンとによる共処理はＣＸＣＬ１２誘導ＣＸＣＲ４－ＨＲＨ１内在化を阻害した。
ａ～ｃは、がん患者からの患者由来細胞（ＰＤＣ）の生存にＧＰＣＲｘ拮抗薬が及ぼす影響を示す。（図１１ａ）ＰＤＣの生存にＡＤＲＢ２拮抗薬（カルベジロール）が及ぼす影響。カルベジロールは、細胞の生存率の有意な低下を誘導した。（ＩＣ５０＝１１．６９μＭ）（図１１ｂ）ＰＤＣの生存にＣＨＲＭ１拮抗薬（オキシブチニン、ウメクリジニウム）が及ぼす影響。オキシブチニン及びウメクリジニウムの各々は、それぞれＩＣ５０＝３．０４μＭ及び４．０３μＭで細胞の生存率の有意な低下を示した。（図１１ｃ）ＰＤＣの生存にＨＲＨ１拮抗薬（プロメタジン、ヒドロキシジン及びロラタジン）が及ぼす影響。プロメタジン、ヒドロキシジン及びロラタジンの各々は、それぞれＩＣ５０＝１８．３９μＭ、１２．７９μＭ及び５．２９μＭでＰＤＣの生存率の低下を示した。
ａ～ｃは、ＣＸＣＲ４及びＡＤＲＢ２が過剰発現しているＵ－２ ＯＳ細胞におけるＣＸＣＲ４－ＡＤＲＢ２ヘテロ二量体のＰＬＡ及びｑＲＴ－ＰＣＲによる検出を示す。ＡＤＲＢ２をコードするアデノウイルスを種々のＭＯＩで２日間、ＣＸＣＲ４－ＧＦＰ発現Ｕ－２ ＯＳ細胞に形質導入した。その後、ＣＸＣＲ４－ＡＤＲＢ２共発現Ｕ－２ ＯＳ細胞にＰＬＡを実施した。（図１２ａ）ＰＬＡによるＣＸＣＲ４－ＡＤＲＢ２ヘテロマー検出の画像。（図１２ｂ）ＡＤＲＢ２の発現レベルに用量依存的に比例するＰＬＡ信号の増大。（図１２ｃ）Ｕ－２ ＯＳ細胞の内因性ＡＤＲＢ２発現レベルを示すｑＲＴ－ＰＣＲからのデータ。
ａ～ｂは、ＰＬＡによるＰＤＣ中のＣＸＣＲ４－ＡＤＲＢ２ヘテロマーの検出を示す。ＧＢＭを起源とするＰＤＣ（試料ＩＤ：９８６Ｔ、９４８Ｔ、７８３Ｔ、７７７Ｔ、３５２Ｔ１、３５２Ｔ２、５７８Ｔ、５５９Ｔ、４６４Ｔ、４４８Ｔ、０９６Ｔ）をチャンバスライドに播種し、ＣＸＣＲ４及びＡＤＲＢ２に特異的な抗体を使用してＰＬＡによってＣＸＣＲ４－ＡＤＲＢ２ヘテロマーを検出した。（図１３ａ）ＣＸＣＲ４－ＡＤＲＢ２ヘテロマー検出の画像。核をＤＡＰＩ染色で可視化し、ＣＸＣＲ４－ＡＤＲＢ２ヘテロマーを小さな点で示した。（図１３ｂ）ＰＤＣ中のＣＸＣＲ４－ＡＤＲＢ２ヘテロマーの比率。
ａ～ｂは、ＰＬＡによるＰＤＣ中のＣＸＣＲ４－ＣＨＲＭ１ヘテロマーの検出を示す。ＧＢＭを起源とするＰＤＣ（試料ＩＤ：９８６Ｔ、９４８Ｔ、７８３Ｔ、７７７Ｔ、３５２Ｔ１、３５２Ｔ２、５７８Ｔ、５５９Ｔ、４６４Ｔ、４４８Ｔ、０９６Ｔ）をチャンバスライドに播種し、ＣＸＣＲ４及びＣＨＲＭ１に特異的な抗体を使用してＰＬＡによってＣＸＣＲ４－ＣＨＲＭ１ヘテロマーを検出した。（図１４ａ）ＣＸＣＲ４－ＣＨＲＭ１ヘテロマー検出の画像。核をＤＡＰＩ染色で可視化し、ＣＸＣＲ４－ＡＤＲＢ２ヘテロマーを小さな点で示した。（図１４ｂ）ＰＤＣ中のＣＸＣＲ４－ＣＨＲＭ１ヘテロマーの比率。
ａ～ｂは、ＰＤＸ中のＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの検出からの結果を示す。ＣＸＣＲ４及びＡＤＲＢ２に特異的な抗体を使用してＰＬＡによって、ＧＢＭを起源とするＰＤＸ（試料ＩＤ：７７７Ｔ、７８３Ｔ、９４８Ｔ、５５９Ｔ）のＣＸＣＲ４－ＡＤＲＢ２ヘテロマーを検出した。（図１５ａ）ＣＸＣＲ４－ＡＤＲＢ２ヘテロマー検出の画像。核をＤＡＰＩ染色で可視化し、ＣＸＣＲ４－ＡＤＲＢ２ヘテロマーを小さな点で示した。（図１５ｂ）ＰＤＣ中のＣＸＣＲ４－ＡＤＲＢ２ヘテロマーの比率。
ａ～ｂは、ＣＸＣＲ４とＧＰＣＲｘとが共発現している細胞におけるそれらの各々の作動薬による共刺激の時のカルシウム応答の増強を示す。ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞に、ＣＸＣＲ４とＡＤＲＢ２（図１６ａ）、またはＣＸＣＲ４とＨＲＨ１（図１６ｂ）をコードするアデノウイルスを形質導入した。細胞を３日間培養し、Ｃａｌ－５２０ＡＭで染色し、ＣＸＣＬ１２（３０ｎＭ）のみか、漸増用量のヒスタミンもしくはサルメテロールのみか、または３０ｎＭのＣＸＣＬ１２と組み合わせた漸増用量のヒスタミンもしくはサルメテロールかのいずれかで処理した。ＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ３を使用してカルシウム動員を測定した。合計は、３０ｎＭのＣＸＣＬ１２のみ（白抜き四角）及び示されている用量のＧＰＣＲｘリガンドのみ（黒丸）によって引き起こされた応答の和の値を算出したものを表す。合計グラフは逆三角形と破線で描いた。各点における合計（逆三角）と共処理（黒四角）との統計的有意差をスチューデントのｔ検定によって決定した。＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００１；データは平均±標準偏差を表す（ｎ＝３）。
ａ～ｃは、ＣＸＣＲ４とＧＰＣＲｘとが共発現している細胞におけるそれらの各々の作動薬による共刺激の時のカルシウム応答の増強は無いことを示す。ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞に、ＣＸＣＲ４とＡＰＬＮＲ（図１７ａ）、ＣＸＣＲ４とＰＴＧＥＲ３（図１７ｂ）、またはＣＸＣＲ４とＳＳＴＲ２（図１７ｃ）をコードするアデノウイルスを形質導入した。細胞を３日間培養し、Ｃａｌ６色素で染色し、ＣＸＣＬ１２（２０ｎＭ）のみか、漸増用量のアペリン－１３、ＰＧＥ２もしくはオクトレオチドのみか、または２０ｎＭのＣＸＣＬ１２と組み合わせた漸増用量のアペリン－１３、ＰＧＥ２もしくはオクトレオチドかのいずれかで処理した。ＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ３を使用してカルシウム動員を測定した。合計は、２０ｎＭのＣＸＣＬ１２のみ（白抜き四角）及び示されている用量のＧＰＣＲｘリガンドのみ（黒丸）によって引き起こされた応答の和の値を算出したものを表す。合計グラフは逆三角形と破線で描いた。各点における合計（逆三角）と共処理（黒四角）との統計的有意差をスチューデントのｔ検定によって決定した。どの点においても統計的差異は認められなかった。データは平均±標準偏差を表す（ｎ＝３）。
ａ～ｂは、ＣＸＣＬ１２とヒスタミンとによる共刺激の時の、野生型ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞におけるカルシウム応答の増強を示す。（図１８ａ）ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞をＣＸＣＬ１２（１００ｎＭ）、ヒスタミン（１０ｎＭ）、またはＣＸＣＬ１２とヒスタミンで刺激し、内因性ＣＸＣＲ４及びＨＲＨ１によって引き出されたＣａ２＋応答を測定した。（図１８ｂ）各グラフの曲線下面積（ＡＵＣ）を算出することによってカルシウム動員を定量した。合計は、各作動薬によって引き起こされた応答の和の値を算出したものを表す。データは、３反復で行った３回の独立した実験を表す（平均±標準誤差）。合計と共処理との統計的有意差をスチューデントのｔ検定によって決定した。＊Ｐ＜０．０５。
ａ～ｂは、ＣＸＣＬ１２（３０ｎＭ）とヒスタミン（５０ｎＭ）とによる共刺激に応答して増強されたＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞の遊走を示す。ＣＸＣＲ４をコードする１ＭＯＩのレンチウイルスをＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞に形質導入し、ＨＲＨ１選択的逆作動薬であるピリラミン（１μＭ）の存在下または非存在下でＣＸＣＬ１２、ヒスタミン、ＣＸＣＬ１２とヒスタミンに向かう細胞の走化性遊走を評価した。１チャンバあたり１０視野の膜の下面に存在する遊走した細胞を計数することによって走化性を定量した。（図１９ａ）各群の代表的写真。（図１９ｂ）ヒスタミン自体はＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞の遊走を誘導しなかったが、それはＣＸＣＬ１２との共刺激の時に細胞の遊走を有意に増進した。増強されたＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞の遊走は内因性ＨＲＨ１に起因するものであった、というのも、ＨＲＨ１選択的逆作動薬であるピリラミン（１μＭ）の添加は増強された応答を完全に消滅させたからである。データは平均±標準誤差を表す（ｎ＝３または５）。統計的有意差をスチューデントのｔ検定によって決定した。＊Ｐ＜０．０５。
ＣＸＣＲ４－ＡＤＲＢ２ヘテロマーが発現している細胞をＣＸＣＬ１２とＡＤＲＢ２作動薬とで同時に刺激したときに抗ＣＸＣＲ４抗体とＡＤＲＢ２拮抗薬とで共処理することによる、増強されたカルシウム応答の効率的な抑制を示す。ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞に、ＣＸＣＲ４及びＡＤＲＢ２をコードするアデノウイルスを共形質導入した。細胞を、示されている濃度のＡＤＲＢ２拮抗薬（カルベジロール）、抗ＣＸＣＲ４抗体（１２Ｇ５）またはビヒクルで処理し、Ｃａｌ６と共に２時間インキュベートした。その後、示されている量のＣＸＣＬ１２、ＡＤＲＢ２作動薬（サルメテロール）、またはＣＸＣＬ１２とＡＤＲＢ２作動薬で細胞を刺激した。
ａ～ｂは、ＣＸＣＲ４及びＧＰＣＲｘが過剰発現しているＵ－２ ＯＳ細胞におけるＰＬＡによるＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲヘテロマーの検出を示す。ＣＸＣＲ４－ＧＦＰが発現しているＵ－２ ＯＳ細胞に、ＣＨＲＭ１またはＨＲＨ１をコードするアデノウイルスを種々のＭＯＩで２日間形質導入した。その後、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘが共発現しているＵ－２ ＯＳ細胞に対して、ＣＸＣＲ４及びＧＰＣＲｘに特異的な抗体を使用してＰＬＡを実施した。ＰＬＡ信号はＣＨＲＭ１（図２１ａ）及びＨＲＨ１（図２１ｂ）の発現レベルに用量依存的に比例して増大した。
親細胞Ａ５４９、ＣＸＣＲ４が安定的に過剰発現しているＡ５４９－ＣＸＣＲ４、及びＣＸＣＲ４－ＡＤＲＢ２ヘテロマーが安定的に過剰発現しているＡ５４９－ＣＸＣＲ４－ＡＤＲＢ２をそれぞれ移植した３匹のマウスの移植後２８日目の画像を示す。 図２２ａからの移植細胞の腫瘍成長を比較するグラフを示し、腫瘍の長さ（Ｌ）及び幅（Ｗ）を測定することならびに腫瘍体積を以下の式に基づいて算出することによって腫瘍成長を３日ごとまたは４日ごとに追跡評価した：体積＝０．５ＬＷ２。結果を３個体の平均±標準偏差として表す。
ａ～ｇは、ＣＸＣＬ１２とＧＰＣＲｘの内因性リガンドとによる共刺激の時の、ＣＸＣＲ４とＧＰＣＲｘとが共発現しているＭＤＡＭＢ２３１細胞におけるカルシウム応答を示す。ＭＤＡＭＢ２３１細胞に、ＣＸＣＲ４とＨＡ－ＶＣ、ＧＰＣＲｘとＨＡ－ＶＣ、またはＣＸＣＲ４とＧＰＣＲｘをコードするアデノウイルスを形質導入したが、ここで、ＧＰＣＲｘは、ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１（ＰＡＣ１）（図２３ａ）、ＡＤＯＲＡ２Ｂ（図２３ｂ）、ＡＤＯＲＡ３（図２３ｃ）、ＣＨＲＭ１（図２３ｄ）、ＥＤＮＲＢ（図２３ｅ），ＭＬＮＲ（図２３ｆ）、及びＴＡＣＲ３（図２３ｇ）を表す。
ａ～ｂは、ＣＸＣＲ４とＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１とが共発現しているＭＤＡＭＢ２３１細胞におけるそれらの選択的内因性リガンドによる共刺激の時のカルシウム応答を示す。ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞に、ＣＸＣＲ４及びＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１をコードするアデノウイルスを形質導入した。（図２４ａ）ＰＡＣＡＰ３８（１ｎＭ、ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１選択的内因性リガンド）のみ、漸増用量のＣＸＣＬ１２のみ、または１ｎＭのＰＡＣＡＰ３８と組み合わせた漸増用量のＣＸＣＬ１２で細胞を処理した。（図２４ｂ）ＣＸＣＬ１２のみ、漸増用量のＰＡＣＡＰ３８のみ、または１５ｎＭのＣＸＣＬ１２と組み合わせた漸増用量のＰＡＣＡＰ３８で細胞を処理した。
ａ～ｂは、ＣＸＣＲ４とＴＡＣＲ３とが共発現しているＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞におけるそれらの選択的内因性リガンドによる共刺激の時のカルシウム応答を示す。ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞に、ＣＸＣＲ４及びＴＡＣＲ３をコードするアデノウイルスを形質導入した。（図２５ａ）ニューロキニンＢ（０．４ｎＭ、ＴＡＣＲ３選択的内因性リガンド）のみ、漸増用量のＣＸＣＬ１２のみ、または０．４ｎＭのニューロキニンＢと組み合わせた漸増用量のＣＸＣＬ１２で細胞を処理した。（図２５ｂ）ＣＸＣＬ１２のみ（３０ｎＭ）、漸増用量のニューロキニンＢのみ、または３０ｎＭのＣＸＣＬ１２と組み合わせた漸増用量のニューロキニンＢで細胞を処理した。
ａ～ｂは、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞においてＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９によって媒介されるＣＸＣＲ４及びＨＲＨ１遺伝子編集の検証を示す。（図２６ａ）Ｃａｓ９と、ＨＲＨ１を標的とするガイドＲＮＡとをコードするレンチウイルスを形質導入することで、ＣＸＣＲ４が安定的に発現しているＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞（ＭＤＡＣＸＣＲ ４＋）においてＨＲＨ１遺伝子を破壊することによってＭＤＡＣＸＣＲ４＋，ＨＲＨ－細胞を作出した。ヒスタミンに曝露した時のカルシウム応答を測定することによって機能性ＨＲＨ１の非存在を確認した。（図２６ｂ）ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ－９システムを使用してＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞においてＣＸＣＲ４遺伝子を編集し、イムノブロッティングを用いてＣＸＣＲ４の発現を検出した。
ａ～ｂは、ＣＸＣＬ１２とヒスタミンとで共処理した時のＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞における増強されたカルシウム応答がＨＲＨ１の非存在下では排除されることを示す。（図２７ａ）ＣＸＣＲ４が安定的に過剰発現しているＭＤＡＭＢ２３１細胞（ＭＤＡＣＸＣＲ４＋）、またはＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９システムを使用してＨＲＨ１が除去されたＭＤＡＣＸＣＲ４＋細胞（ＭＤＡＣＸＣＲ４＋，ＨＲＨ１－）を、ＣＸＣＬ１２のみ（５０ｎＭ）、漸増濃度のヒスタミン、またはヒスタミンとＣＸＣＬ１２で処理した。（図２７ｂ）ＭＤＡＣＸＣＲ４＋細胞またはＭＤＡＣＸＣＲ４＋，ＨＲＨ１－細胞を、ヒスタミンのみ（１５ｎＭ）、漸増濃度のＣＸＣＬ１２、またはＣＸＣＬ１２とヒスタミンで処理した。
ａ～ｂは、ＣＸＣＬ１２とヒスタミンとで共処理した時のＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞における増強されたカルシウム応答がＣＸＣＲ４の非存在下では排除されることを示す。（図２８ａ）ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞（ＭＤＡＷＴ）、またはＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９システムを使用してＣＸＣＲ４が除去されたＭＤＡＷＴ細胞（ＭＤＡＣＸＣＲ ４－）を、ヒスタミンのみ（１５ｎＭ）、漸増濃度のＣＸＣＬ１２、またはヒスタミンとＣＸＣＬ１２で処理した。（図２８ｂ）ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞またはＭＤＡＣＸＣＲ ４＋細胞を、ＣＸＣＬ１２のみ（１００ｎＭ）、漸増濃度のヒスタミンのみ、またはＣＸＣＬ１２とヒスタミンで処理し、Ｃａ２＋応答を測定した。
ａ～ｂは、ＣＸＣＲ４－ＡＤＲＢ２ヘテロマーが安定的に過剰発現しているＡ５４９－ＣＸＣＲ４－ＡＤＲＢ２細胞株を移植したマウスにおけるＣＸＣＲ４阻害剤、ＡＤＲＢ２阻害剤、またはＣＸＣＲ４及びＡＤＲＢ２の阻害剤の抗腫瘍作用を示す。ａは、生体内でのＣＸＣＲ４阻害剤ＬＹ２５１０９２４、ＡＤＲＢ２阻害剤カルベジロール、またはＬＹ２５１０９２４とカルベジロールとの組合せの抗腫瘍作用に関して腫瘍成長速度を比較するグラフである。ｂは、ＣＸＣＲ４阻害剤ＡＭＤ０７０、ＡＤＲＢ２阻害剤カルベジロール、またはＡＭＤ０７０とカルベジロールとの組合せの抗腫瘍作用に関して腫瘍成長速度を比較するグラフである。腫瘍の長さ（Ｌ）及び幅（Ｗ）を測定することならびに腫瘍体積を以下の式に基づいて算出することによって腫瘍成長を３日ごとまたは４日ごとに追跡評価した：体積＝０．５ＬＷ２。結果を１０個体の平均±標準偏差として表す。
別段の指定がない限り、以下は本明細書に開示の用語の略語を含む：急性骨髄性白血病
（ＡＭＬ）、アデノシンＡ３受容体（ＡＤＯＲＡ３）、アデノシン受容体Ａ２ｂ（ＡＤＯ
ＲＡ２Ｂ）、アデノウイルス高処理量システム（ＡｄＨＴＳ）、アデニル酸シクラーゼ活
性化ポリペプチド１（下垂体）受容体Ｉ型（ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１）、アドレナリン受容体
アルファ１Ａ（ＡＤＲＡ１Ａ）、アドレナリン受容体ベータ２（ＡＤＲＢ２）、アペリン
受容体（ＡＰＬＮＲ）、非定型ケモカイン受容体３（ＡＣＫＲ３）、二分子蛍光補完（Ｂ
ｉＦＣ）、生物発光共鳴エネルギー移動（ＢＲＥＴ）、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、
カルシトニン受容体（ＣＡＬＣＲ）、がん幹細胞（ＣＳＣ）、Ｃ－Ｃケモカイン受容体２
型（ＣＣＲ２）、ケマリンケモカイン様受容体１（ＣＭＫＬＲ１）、ムスカリン性コリン
作動性受容体１（ＣＨＲＭ１）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（
ＣＭＬ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、補体Ｃ５ａ受容体１（Ｃ５ＡＲ１）、Ｖｅｎ
ｕｓのＣ末端側断片（ＶＣ）、Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフケモカインリガンド１２（ＣＸＣＬ１
２）、ＣＸＣ受容体４（ＣＸＣＲ４）、細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原４（ＣＴＬＡ－４
）、δ－オピオイド受容体（ＯＰＲＤ）、エンドセリン受容体Ｂ型（ＥＤＮＲＢ）、酵素
結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、ホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）、蛍
光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）、ガラニン受
容体１（ＧＡＬＲ１）、多形神経膠芽腫（ＧＢＭ）、グルカゴン受容体（ＧＣＧＲ）、Ｇ
ＰＣＲヘテロマー同定技術（ＧＰＣＲ－ＨＩＴ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ
）、造血幹細胞（ＨＳＣ）、肝細胞癌腫（ＨＣＣ）、ヒスタミン受容体Ｈ１（ＨＲＨ１）
、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、国際薬理学会受容体命名委員会（ＮＣ－ＩＵＰＨＡ
Ｒ）、μ－オピオイド受容体（ＭＯＲ）、モチリン受容体（ＭＬＮＲ）、多発性骨髄腫（
ＭＭ）、多重感染度（ＭＯＩ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、ニューロテンシン受容体
１（ＮＴＳＲ１）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、Ｖｅ
ｎｕｓのＮ末端側断片（ＶＮ）、患者由来細胞（ＰＤＣ）、患者由来異種移植片（ＰＤＸ
）、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）、プログラム細胞死
リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）、プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ－１）、プロスタグラ
ンジンＥ受容体２（ＰＴＧＥＲ２）、プロスタグランジンＥ受容体３（ＰＴＧＥＲ３）、
近接ライゲーションアッセイ（ＰＬＡ）、定量的逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ－ｑ
ＰＣＲ）、単一光子放射コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）、小リンパ球性リンパ腫（
ＳＬＬ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、ソマトスタチン受容体２（ＳＳＴＲ２）、間質細胞
由来因子１（ＳＤＦ－１）、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、タキキニン受容体３（ＴＡＣ
Ｒ３）、閾値サイクル（Ｃｔ）、時間分解ＦＲＥＴ（ＴＲ－ＦＲＥＴ）、腫瘍微小環境（
ＴＭＥ）、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、血管平滑筋細胞（ＶＳＭＣ）、ＷＨＩＭ症候
群（疣贅、低ガンマグロブリン血症、易感染性、ミエロカテキシス）、緑色蛍光タンパク
質（ＧＦＰ）、及び黄色蛍光タンパク質（ＹＦＰ）。
ＣＸＣＲ４は腫瘍の形成及び進行に重要な役割を果たすが、抗がん薬としてのＣＸＣＲ
４拮抗薬の開発は、おそらく副作用、及び許容される用量範囲内での有効性の欠如が原因
で成功していない。近年、際立った生理学的及び薬理学的特性を有する様々なＣＸＣＲ４
－ＧＰＣＲヘテロマーが報告されたが、がん生物学におけるそれらの役割、またはＣＸＣ
Ｒ４－ＧＰＣＲヘテロマーを標的とする抗がん治療薬を開発する可能性は明確には理解さ
れていない。
従来、ＧＰＣＲは、リガンド結合時にヘテロ三量体Ｇタンパク質と相互作用する単量体
として機能すると考えられ、単量体またはホモマーのＧＰＣＲに基づいて薬物が開発され
た（Ｍｉｌｌｉｇａｎ ２００８）。この考え方は、ＧＰＣＲがヘテロマーを形成するこ
とができいくつかのＧＰＣＲにはヘテロマー化が必須であることの発見によって、大幅に
変化した。ＧＰＣＲヘテロマー化は、ＧＰＣＲ成熟及び細胞表面送達、リガンド結合親和
性、シグナル伝達強度及び経路、ならびに受容体脱感作及び再生を変化させることが知ら
れている（Ｔｅｒｒｉｌｌｏｎ ａｎｄ Ｂｏｕｖｉｅｒ ２００４、Ｆｅｒｒｅ ｅｔ
ａｌ．，２０１０、Ｒｏｚｅｎｆｅｌｄ ａｎｄ Ｄｅｖｉ ２０１０、Ｇｏｍｅｓ
ｅｔ ａｌ．，２０１６、Ｆａｒｒａｎ ２０１７）。異なるＧＰＣＲヘテロマーは別個
の機能的及び薬理学的特性を呈し、ＧＰＣＲヘテロマー化は細胞種、組織、及び疾患また
は病状に応じて変化し得る（Ｔｅｒｒｉｌｌｏｎ ａｎｄ Ｂｏｕｖｉｅｒ ２００４、
Ｆｅｒｒｅ ｅｔ ａｌ．，２０１０、Ｒｏｚｅｎｆｅｌｄ ａｎｄ Ｄｅｖｉ ２０１
０、Ｇｏｍｅｓ ｅｔ ａｌ．，２０１６、Ｆａｒｒａｎ ２０１７）。現在、ＧＰＣＲ
ヘテロマー化は一般的現象とみなされており、ＧＰＣＲヘテロマー化の解明は、受容体機
能、生理学、疾患及び病状における役割を理解するための新しい道を切り開く。したがっ
て、ＧＰＣＲヘテロマー及びその機能的特性を明らかにすることは、より少ない副作用、
より高い有効性及び向上した組織選択性で新しい医薬品を開発するためまたは従前の薬物
の新たな用途を見出すための新たな機会を提供する（Ｆｅｒｒｅ ｅｔ ａｌ．，２０１
０、Ｒｏｚｅｎｆｅｌｄ ａｎｄ Ｄｅｖｉ ２０１０、Ｆａｒｒａｎ ２０１７）。
真のＧＰＣＲヘテロマーの同定には徹底的かつ批判的な評価を要する。ＧＰＣＲヘテロ
マーとＧＰＣＲの単純な会合とを区別するために、この分野の研究者及び国際薬理学会受
容体命名委員会（ＮＣ－ＩＵＰＨＡＲ）は、ＧＰＣＲヘテロマーが、「少なくとも２つの
（機能性）受容体単位［プロトマー］からなり、その個々の構成要素の生化学特性とは明
らかに異なった生化学特性を有する巨大分子複合体」であり、これらのヘテロマーが天然
組織中に存在することを言明した（Ｆｅｒｒｅ ｅｔ ａｌ．，２００９、Ｇｏｍｅｓ
ｅｔ ａｌ．，２０１６、Ｐｉｎ ｅｔ ａｌ．，２００７）。彼らは、ＧＰＣＲヘテロ
マーであることを実証するための３つの基準を提案した：（１）共免疫沈降、ｉｎ ｓｉ
ｔｕハイブリダイゼーション、または近接ライゲーションアッセイを含めた近接度に基づ
く技術を用いて、ヘテロマーは、両方の受容体が発現する細胞／組織においてはアロステ
リズムを可能にする適切な共局在化及び相互作用を呈し、片方の受容体を欠く細胞／組織
においてはそれを呈さないものでなければならない；（２）ヘテロマーは、両方の受容体
が発現している細胞／組織のみにおいてシグナル伝達、リガンド結合及び／または輸送の
変化などの明確な特性を呈し、片方の受容体を欠く細胞／組織においてはそれを呈さない
ものでなければならない；さらに、（３）ヘテロマー選択的試薬はヘテロマー固有特性を
変化させなければならない。ヘテロマー選択的試薬としては、ヘテロマー選択的抗体、膜
透過性ペプチド、及び二価／二官能性リガンドが挙げられる（Ｇｏｍｅｓ ｅｔ ａｌ．
，２０１６、Ｐｉｎ ｅｔ ａｌ．，２００７）。多くのＧＰＣＲヘテロマーは、異種細
胞に発現させた組換え受容体を使用して試験管内で同定されたが、ごく少数のみが新規特
性を示し、技術的問題のために天然組織でＧＰＣＲヘテロマー化の証拠を示したものはほ
とんどなかった（Ｇｏｍｅｓ ｅｔ ａｌ．，２０１６）。ＮＣ－ＩＵＰＨＡＲは、新た
なＧＰＣＲヘテロマーであると認められるためには上記３つの基準のうちの少なくとも２
つを満たす証拠を示さなければならないと発表した（Ｐｉｎ ｅｔ ａｌ．，２００７）
。
本明細書に開示されるように、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの存在／実在を判定
する際に３つのうちの基準１を（ヘテロマー構成要素が共局在化して直接、あるいはアロ
ステリズムの伝達手段として作用する中間体タンパク質を介して、物理的に相互作用して
いるか否かに関して）満たすか否かについての確証を得るためには、以下を含む方法のう
ちの１つ以上が利用され得るが、これらに限定されない：共内在化アッセイ；共局在化ア
ッセイ（細胞区画内での受容体プロトマーの共局在化を判定するもの）、例えば、ｉｎ
ｓｉｔｕハイブリダイゼーション、免疫組織化学または免疫電子顕微鏡法；近接度に基づ
くアッセイ、例えば、近接度に基づく生物物理学的技術、例えば、共鳴エネルギー移動（
ＲＥＴ）、生物発光ＲＥＴ（ＢＲＥＴ）、蛍光共鳴ＲＥＴ（ＦＲＥＴ）、時間分解蛍光Ｒ
ＥＴ（ＴＲ－ＦＲＥＴ）、抗体利用ＦＲＥＴ、リガンド利用ＦＲＥＴ、二分子蛍光補完（
ＢｉＦＣ）及び近接ライゲーションアッセイ（ＰＬＡ）；共免疫沈降アッセイ；または蛍
光動物。例えば、ＢｉＦＣ、共内在化アッセイまたはＰＬＡを利用してＣＸＣＲ４－ＧＰ
ＣＲｘヘテロマーが３つのうちの基準１を満たすか否かを評価した。
本明細書に開示されるように、３つのうちの基準２を（ヘテロマーが個々のプロトマー
の特性とは別個の特性を呈するか否かに関して）満たすか否か、例えば、増強された下流
シグナル伝達、例えば増強されたカルシウム動員（例えばカルシウム動員アッセイで決定
される）をもたらすＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーであるか否かについての確証を得
るためには、上述した３つのうちの基準１を満たしたＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマー
に対して２段階の手法を利用した：（１）個々のプロトマーの文脈で、増強された下流シ
グナル伝達、例えば増強されたカルシウム動員（相乗作用）の存在／非存在を判定するこ
と－ＨＡ－ＶＣと片方のプロトマー（ＣＸＣＲ４かＧＰＣＲｘかのどちらか）とが共発現
している細胞においてカルシウム動員を（ａ）ＣＸＣＬ１２と各々の選択的作動薬とによ
る共刺激の時と、（ｂ）ＣＸＣＬ１２のみか各々の選択的作動薬のみかのどちらかによる
刺激の時とで比較する；及び（２）ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの文脈で、増強さ
れた下流シグナル伝達、例えば増強されたカルシウム動員（相乗作用）の存在／非存在を
判定すること－ＣＸＣＲ４とＧＰＣＲｘとが共発現している細胞においてカルシウム動員
を（ａ）ＣＸＣＬ１２と各々の選択的作動薬とによる共刺激の時と、（ｂ）ＣＸＣＬ１２
のみか各々の選択的作動薬のみかのどちらかによる刺激の双方の合計とで比較する。本明
細書に開示されるように、３つのうちの基準２を満たし、増強された下流シグナル伝達、
例えば増強されたカルシウム動員をもたらすＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーとみなさ
れるためには、（１）どちらかのプロトマーの文脈（すなわち、ＣＸＣＲ４とＨＡ－ＶＣ
の文脈、またはＧＰＣＲｘとＨＡ－ＶＣの文脈）での増強された下流シグナル伝達、例え
ば増強されたカルシウム動員の非存在、及び（２）ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの
文脈での増強された下流シグナル伝達、例えば増強されたカルシウム動員の存在がなけれ
ばならない。プロトマーの文脈及びＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの文脈のどちらに
おいても、細胞を刺激するために用いた（単剤としての、あるいは各々の選択的ＧＰＣＲ
ｘ作動薬と組み合わせた）ＣＸＣＬ１２の濃度、及び細胞を刺激するために用いた（単剤
としての、あるいはＣＸＣＬ１２と組み合わせた）選択的ＧＰＣＲｘ作動薬（各々のＧＰ
ＣＲｘに対する内因性作動薬か既知の選択的作動薬かのどちらか）の濃度は独立してＥＣ
５０濃度の１００倍以下の濃度である。例えば、細胞を刺激するために利用した（単剤と
しての、あるいは各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬と組み合わせた）ＣＸＣＬ１２の濃度は
、（ＣＸＣＲ４に対するおおよそのＥＣ５０濃度である）１５ｎＭの濃度であった。
本明細書に開示されるように、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの存在／実在を判定
する際に３つのうちの基準３を（ヘテロマー選択的試薬がヘテロマー固有特性を変化させ
るか否かに関して）満たすか否かについての確証を得るためには、３つのうちの基準１及
び３つのうちの基準２を満たす患者由来細胞を拮抗薬（ＣＸＣＲ４拮抗薬、ＧＰＣＲｘ拮
抗薬またはＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマー拮抗薬）の存在下に置き、例えば、ＣＸＣ
Ｒ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する患者由来細胞を細胞増殖させる。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物また
は医薬キットは、細胞におけるＣＸＣＲ４とＧＰＣＲｘとの会合が、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣ
Ｒｘヘテロマーとみなされるための以下を含む基準または特徴のうちの少なくとも２つを
満たすことを確立することを含む、またはそれに依拠する：１）判定を以下：共内在化ア
ッセイ、共局在化アッセイ、ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション、免疫組織化学、免
疫電子顕微鏡法、近接度に基づくアッセイ、共免疫沈降アッセイもしくは蛍光動物アッセ
イのうちの１つ以上によって行ったとき細胞内のＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマー構成
要素が共局在化して直接、あるいはアロステリズムの伝達手段として作用する中間体タン
パク質を介して、物理的に相互作用していること；２）カルシウム動員アッセイによって
決定したとき、ａ）ＣＸＣＬ１２と各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬とによる共刺激の時に
細胞内の個々のプロトマーの文脈においてＣＸＣＲ４か各々のＧＰＣＲｘかのどちらかが
、ＣＸＣＬ１２か各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬かのどちらかによる単一作動薬刺激に起
因するカルシウム動員量の双方の合計と等しいかもしくはそれより少ないカルシウム動員
量をもたらし、ｂ）ＣＸＣＬ１２と各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬とによる共刺激の時に
ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーが、ＣＸＣＬ１２か各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬か
のどちらかによる単一作動薬刺激に起因するカルシウム動員量の双方の合計と比較して増
強されたカルシウム動員を呈するような、増強されたカルシウム動員の量；または３）Ｃ
ＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマー選択的試薬が、ｉ）患者由来細胞におけるＣＸＣＲ４－
ＧＰＣＲｘヘテロマーのヘテロマー固有特性を変化させる、ｉｉ）患者由来細胞における
ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーのヘテロマー固有機能を変化させる、ｉｉｉ）ＣＸＣ
Ｒ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する患者由来細胞のヘテロマー固有特性を変化させる
、もしくはｉｖ）ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する患者由来細胞（複数可）
の細胞増殖を減少させること。いくつかの実施形態では、以下の方法のうちの少なくとも
１つによって判定するとき、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマー選択的試薬は患者由来細
胞におけるＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーのヘテロマー固有特性を変化させる：ＰＬ
Ａ、放射性リガンド結合アッセイ、［３５Ｓ］ＧＴＰ－γＳ結合アッセイ、カルシウムア
ッセイ、ｃＡＭＰアッセイ、ＧＴＰアーゼアッセイ、ＰＫＡ活性化、ＥＲＫ１／２及び／
またはＡｋｔ／ＰＫＢリン酸化アッセイ、Ｓｒｃ及びＳＴＡＴ３リン酸化アッセイ、ＣＲ
Ｅレポーターアッセイ、ＮＦＡＴ－ＲＥレポーターアッセイ、ＳＲＥレポーターアッセイ
、ＳＲＦ－ＲＥレポーターアッセイ、ＮＦ－ｋＢ－ＲＥレポーターアッセイ、分泌型アル
カリホスファターゼアッセイ、イノシトール１－リン酸産生アッセイ、アデニリルシクラ
ーゼ活性アッセイ、標的遺伝子発現のＲＴ－ＰＣＲによる、ＲＴ－ｑＰＣＲによる、ＲＮ
Ａｓｅｑによる、次世代シーケンシング（ＮＧＳ）による、またはマイクロアレイによる
分析。いくつかの実施形態では、以下の方法のうちの少なくとも１つによって判定すると
き、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマー選択的試薬は、患者由来細胞におけるＣＸＣＲ４
－ＧＰＣＲｘヘテロマーのヘテロマー固有機能を変化させる：ＰＬＡ、放射性リガンド結
合アッセイ、［３５Ｓ］ＧＴＰ－γＳ結合アッセイ、カルシウムアッセイ、ｃＡＭＰアッ
セイ、ＧＴＰアーゼアッセイ、ＰＫＡ活性化、ＥＲＫ１／２及び／またはＡｋｔ／ＰＫＢ
リン酸化アッセイ、Ｓｒｃ及びＳＴＡＴ３リン酸化アッセイ、ＣＲＥレポーターアッセイ
、ＮＦＡＴ－ＲＥレポーターアッセイ、ＳＲＥレポーターアッセイ、ＳＲＦ－ＲＥレポー
ターアッセイ、ＮＦ－ｋＢ－ＲＥレポーターアッセイ、分泌型アルカリホスファターゼア
ッセイ、イノシトール１－リン酸産生アッセイ、アデニリルシクラーゼ活性アッセイ、標
的遺伝子発現のＲＴ－ＰＣＲによる、ＲＴ－ｑＰＣＲによる、ＲＮＡｓｅｑによる、また
はマイクロアレイによる分析。いくつかの実施形態では、以下の方法のうちの少なくとも
１つによって判定するとき、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマー選択的試薬は、ＣＸＣＲ
４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する患者由来細胞のヘテロマー固有特性を変化させる：
がん細胞の増殖、遊走、浸潤及び薬物耐性（生存）に関するアッセイ、免疫細胞機能の調
節、血管新生、脈管形成、転移、薬剤耐性、組織マイクロアレイ（ＴＭＡ）及びがん細胞
－腫瘍微小環境（ＴＭＥ）相互作用。例えば、いくつかの実施形態では、本明細書に開示
される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットは、細胞におけるＣＸＣＲ４と
ＧＰＣＲｘとの会合が、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーとみなされるための以下を含
む基準または特徴のうちの少なくとも２つを満たすことを確立することを含む、またはそ
れに依拠する：１）判定を以下：共内在化アッセイ、二分子蛍光補完（ＢｉＦＣ）または
近接ライゲーションアッセイ（ＰＬＡ）のうちの１つ以上によって行ったとき細胞内のＣ
ＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマー構成要素が共局在化して直接、あるいはアロステリズム
の伝達手段として作用する中間体タンパク質を介して、物理的に相互作用していること；
２）カルシウム動員アッセイによって決定したとき、ａ）ＣＸＣＬ１２と各々の選択的Ｇ
ＰＣＲｘ作動薬とによる共刺激の時に細胞内の個々のプロトマーの文脈においてＣＸＣＲ
４か各々のＧＰＣＲｘかのどちらかが、ＣＸＣＬ１２か各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬か
のどちらかによる単一作動薬刺激に起因するカルシウム動員量の双方の合計と等しいかも
しくはそれより少ないカルシウム動員量をもたらし、ｂ）ＣＸＣＬ１２と各々の選択的Ｇ
ＰＣＲｘ作動薬とによる共刺激の時にＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーが、ＣＸＣＬ１
２か各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬かのどちらかによる単一作動薬刺激に起因するカルシ
ウム動員量の双方の合計と比較して増強されたカルシウム動員を呈するような、増強され
たカルシウム動員の量；または３）ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマー選択的試薬が、ｉ
）患者由来細胞におけるＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーのヘテロマー固有特性を変化
させる、ｉｉ）患者由来細胞におけるＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーのヘテロマー固
有機能を変化させる、ｉｉｉ）ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する患者由来細
胞のヘテロマー固有特性を変化させる、もしくはｉｖ）ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマ
ーを含有する患者由来細胞（複数可）の細胞増殖を減少させること。いくつかの実施形態
では、本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットは、細胞
におけるＣＸＣＲ４とＧＰＣＲｘとの会合が、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーとみな
されるための基準１及び２を満たすことを確立することを含む、またはそれに依拠する。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または
医薬キットは、細胞におけるＣＸＣＲ４とＧＰＣＲｘとの会合が、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲ
ｘヘテロマーとみなされるための基準１及び３を満たすことを確立することを含む、また
はそれに依拠する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される治療方法、抑制方法
、医薬組成物または医薬キットは、細胞におけるＣＸＣＲ４とＧＰＣＲｘとの会合が、Ｃ
ＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーとみなされるための基準２及び３を満たすことを確立す
ることを含む、またはそれに依拠する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される
治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットは、細胞におけるＣＸＣＲ４とＧＰＣ
Ｒｘとの会合が、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーとみなされるための基準１、２及び
３を満たすことを確立することを含む、またはそれに依拠する。
本明細書に開示されるように、３つの基準のうちの少なくとも２つを満たすＣＸＣＲ４
－ＧＰＣＲｘヘテロマーは、増強された下流シグナル伝達を有し得る、引き起こし得る、
または生じさせ得る。増強された下流シグナル伝達は、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマ
ーによる、例えば、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの作動作用による、ＣＸＣＲ４－
ＧＰＣＲｘヘテロマーのＣＸＣＲ４作動作用による、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマー
のＧＰＣＲｘ作動作用による、及び／またはＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーのＣＸＣ
Ｒ４作動作用とＧＰＣＲｘ作動作用とによる結果であり得る。いくつかの実施形態では、
増強された下流シグナル伝達は、ＣＸＣＲ４、各々のＧＰＣＲｘ、またはＣＸＣＲ４－Ｇ
ＰＣＲｘヘテロマーの下流でのものであり得る。いくつかの実施形態では、増強された下
流シグナル伝達は、各個々のプロトマーの文脈でのＣＸＣＲ４プロトマーまたは各々のＧ
ＰＣＲｘプロトマーからの下流シグナル伝達との比較において、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘ
ヘテロマーからのものであり得る。いくつかの実施形態では、増強された下流シグナル伝
達は、個々のプロトマーの文脈でのＣＸＣＲ４プロトマーからの下流シグナル伝達との比
較において、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーからのものであり得る。いくつかの実施
形態では、増強された下流シグナル伝達は、個々のプロトマーの文脈での各々のＧＰＣＲ
ｘプロトマーからの下流シグナル伝達との比較において、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロ
マーからのものであり得る。いくつかの実施形態では、増強された下流シグナル伝達は、
各個々のプロトマーの文脈でのＣＸＣＲ４プロトマー及び各々のＧＰＣＲｘプロトマーか
らの下流シグナル伝達との比較において、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーからのもの
であり得る。上記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーからの増強された下流シグナル伝達
は、いくつかの実施形態では、がん患者において抑制され得、例えば、患者のがん細胞に
おいて抑制され得る。いくつかの実施形態では、上記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマー
からの増強された下流シグナル伝達は、増強されたカルシウム動員の量（または相乗的な
カルシウム動員の量）であり得るが、これは、細胞内Ｃａ２＋アッセイ、例えばカルシウ
ム動員アッセイによって決定され得る。
本明細書に開示されるように、３つの基準のうちの少なくとも２つを満たすＣＸＣＲ４
－ＧＰＣＲｘヘテロマーは、増強された下流シグナル伝達を有し得る、引き起こし得る、
または生じさせ得るが、当該増強された下流シグナル伝達は、増強されたカルシウム動員
の量である。ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーからの増強されたカルシウム動員の量は
、ＣＸＣＬ１２と各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬とによる共刺激の時にカルシウム動員ア
ッセイによって決定したときＣＸＣＬ１２か各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬かのどちらか
による上記細胞の単一作動薬刺激に起因するカルシウム動員量の双方の合計よりも少なく
とも１０％多いカルシウム動員量であり得る。いくつかの実施形態では、ＣＸＣＲ４－Ｇ
ＰＣＲｘヘテロマーからの増強されたカルシウム動員の量は、ＣＸＣＬ１２と各々の選択
的ＧＰＣＲｘ作動薬とによる共刺激の時にカルシウム動員アッセイによって決定したとき
ＣＸＣＬ１２か各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬かのどちらかによる上記細胞の単一作動薬
刺激に起因するカルシウム動員量の双方の合計よりも少なくとも１０％多い相乗的なカル
シウム動員の量であり得る。例えば、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーからの増強され
たカルシウム動員の量（または相乗的なカルシウム動員の量）は、ＣＸＣＬ１２と各々の
選択的ＧＰＣＲｘ作動薬とによる共刺激の時にカルシウム動員アッセイによって決定した
ときＣＸＣＬ１２か各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬かのどちらかによる上記細胞の単一作
動薬刺激に起因するカルシウム動員量の双方の合計よりも少なくとも２０％多い、少なく
とも３０％多い、少なくとも４０％多い、少なくとも５０％多い、少なくとも７５％多い
、少なくとも９０％多い、少なくとも１００％多い、少なくとも１５０％多い、または少
なくとも２００％多いカルシウム動員量であり得る。いくつかの実施形態では、ＣＸＣＲ
４－ＧＰＣＲｘヘテロマーからの増強されたカルシウム動員の量（または相乗的なカルシ
ウム動員の量）は、ＣＸＣＬ１２と各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬とによる共刺激の時に
カルシウム動員アッセイによって決定したときＣＸＣＬ１２か各々の選択的ＧＰＣＲｘ作
動薬かのどちらかによる上記細胞の単一作動薬刺激に起因するカルシウム動員量の双方の
合計よりも１０～１００％多いカルシウム動員量であり得、例えば、ＣＸＣＬ１２と各々
の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬とによる共刺激の時にカルシウム動員アッセイによって決定し
たときＣＸＣＬ１２か各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬かのどちらかによる上記細胞の単一
作動薬刺激に起因するカルシウム動員量の双方の合計よりも２５～１００％多い、５０～
１００％多い、７５～１００％多い、または１００～２００％多いものであり得るカルシ
ウム動員量であり得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物また
は医薬キットによれば、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーは、３つの基準のうちの少な
くとも２つを満たし、それによって、増強された下流シグナル伝達を有する、引き起こす
、または生じさせるが、当該増強された下流シグナル伝達は、カルシウム動員アッセイに
よって決定したとき、ａ）ＣＸＣＬ１２と各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬とによる共刺激
の時に細胞内の個々のプロトマーの文脈においてＣＸＣＲ４か各々のＧＰＣＲｘかのどち
らかが、ＣＸＣＬ１２か各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬かのどちらかによる単一作動薬刺
激に起因するカルシウム動員量の双方の合計と等しいかもしくはそれより少ないカルシウ
ム動員量をもたらし、ｂ）ＣＸＣＬ１２と各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬とによる共刺激
の時にＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーが、ＣＸＣＬ１２か各々の選択的ＧＰＣＲｘ作
動薬かのどちらかによる単一作動薬刺激に起因するカルシウム動員量の双方の合計と比較
して増強されたカルシウム動員を呈するような、増強されたカルシウム動員の量である。
例えば、いくつかの実施形態では、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーからの増強された
下流シグナル伝達は、ｉ）カルシウム動員アッセイによって決定したとき細胞内の個々の
プロトマーの文脈でのプロトマーＣＸＣＲ４またはＧＰＣＲｘからのカルシウム動員が非
相乗的であり、ｉｉ）カルシウム動員アッセイによって決定したとき細胞におけるＣＸＣ
Ｒ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーからのカルシウム動員が相乗的であるような、増強されたカ
ルシウム動員の量である。いくつかの実施形態では、個々のプロトマーの文脈は、カルシ
ウム動員アッセイによって決定したときＣＸＣＬ１２と各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬と
による共刺激の時に、ａ）各個々のプロトマーＧＰＣＲｘの非存在下での細胞内の個々の
プロトマーＣＸＣＲ４、またはｂ）個々のプロトマーＣＸＣＲ４の非存在下での細胞内の
各個々のプロトマーＧＰＣＲｘが、ＣＸＣＬ１２か各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬かのど
ちらかによる単一作動薬刺激に起因するカルシウム動員量の双方の合計と等しいかまたは
それより少ないカルシウム動員量をもたらすものであり得る。いくつかの実施形態では、
個々のプロトマーの文脈は、独立してａ）各個々のプロトマーＧＰＣＲｘの非存在下での
細胞内の個々のプロトマーＣＸＣＲ４、及びｂ）個々のプロトマーＣＸＣＲ４の非存在下
での細胞内の各個々のプロトマーＧＰＣＲｘであり、カルシウム動員アッセイによって決
定したときＣＸＣＬ１２と各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬とによる共刺激の時に、ＣＸＣ
Ｌ１２か各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬かのどちらかによる単一作動薬刺激に起因するカ
ルシウム動員量の双方の合計と等しいかまたはそれより少ないカルシウム動員量をもたら
すものであり得る。例えば、いくつかの実施形態では、カルシウム動員アッセイによって
決定したときＣＸＣＬ１２と各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬とによる共刺激の時にＣＸＣ
Ｒ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーは、ＣＸＣＬ１２か各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬かのどち
らかによる上記細胞の単一作動薬刺激に起因するカルシウム動員量の双方の合計より多い
カルシウム動員量をもたらし得る。
本明細書中で使用する「ＣＸＣＲ４」という用語は、Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフケモカイン受
容体４を指し、表１に示す独自のデータベース識別子（ＩＤ）及び代替名によっても特定
される（Ｃｈａｔｔｅｒｊｅｅ ｅｔ ａｌ．，２０１４、Ｄｅｂｎａｔｈ ｅｔ ａｌ
．，２０１３、Ｄｏｍａｎｓｋａ ｅｔ ａｌ．，２０１３、Ｇｕｏ ｅｔ ａｌ．，２
０１６、Ｐｅｌｅｄ ｅｔ ａｌ．，２０１２、Ｒｏｃｃａｒｏ ｅｔ ａｌ．，２０１
４、Ｗａｌｅｎｋａｍｐ ｅｔ ａｌ．，２０１７）。
本明細書中で使用する「ＧＰＣＲｘ」という用語は、これらのＧＰＣＲがＣＸＣＲ４と
相互作用してＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１（ＡＤＣＹＡＰ受容体Ｉ型）、ＡＤＯＲＡ２Ｂ（アデノ
シンＡ２ｂ受容体）、ＡＤＯＲＡ３（アデノシンＡ３受容体）、ＡＤＲＢ２（アドレナリ
ン受容体ベータ２）、ＡＰＬＮＲ（アペリン受容体）、Ｃ５ＡＲ１（補体Ｃ５ａ受容体１
）、ＣＡＬＣＲ（カルシトニン受容体）、ＣＣＲ５（ケモカイン（Ｃ－Ｃモチーフ）受容
体５）、ＣＨＲＭ１（ムスカリン性コリン作動性受容体１）、ＧＡＬＲ１（ガラニン受容
体１）、ＥＤＮＲＢ（エンドセリン受容体Ｂ型）、ＨＲＨ１（ヒスタミン受容体Ｈ１）、
ＭＬＮＲ（モチリン受容体）、ＮＴＳＲ１（ニューロテンシン受容体１）、ＰＴＧＥＲ２
（プロスタグランジンＥ受容体２）、ＰＴＧＥＲ３（プロスタグランジンＥ受容体３）、
ＳＳＴＲ２（ソマトスタチン受容体２）、及びＴＡＣＲ３（タキキニン受容体３）を含め
た個々のプロトマーの特性とは異なる特性を示すか否かを調査するためにこの研究に使用
されたＧＰＣＲを指し、表１及び表２に示す独自のデータベース識別子（ＩＤ）及び代替
名によっても特定される。
以下に示す表１は、ＣＸＣＲ４とヘテロマーを形成して両方の作動薬による共刺激の時
にＣａ２＋応答を相乗的に増強するＧＰＣＲｘの命名法を提供し、以下に示す表２は、Ｃ
ＸＣＲ４とヘテロマーを形成するが両方の作動薬による共刺激の時にＣａ２＋応答を相乗
的に増強しないＧＰＣＲｘの命名法を提供する。
Figure 2024109616000001
Figure 2024109616000002
Figure 2024109616000003
Figure 2024109616000004
＊ＧＣＩＤ：Ｇｅｎｅｃａｒｄｓ識別
ＨＧＮＣ：ＨＵＧＯ遺伝子命名法委員会
Figure 2024109616000005
Figure 2024109616000006
＊ＧＣＩＤ：Ｇｅｎｅｃａｒｄｓ識別
ＨＧＮＣ：ＨＵＧＯ遺伝子命名法委員会
本明細書においてＣＸＣＲ４とのヘテロマーとして評価されるＧＰＣＲに関するさらな
る情報を以下に詳述する：
（１）ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１－ＰＡＣ１としても知られる下垂体アデニル酸シクラーゼ活
性化ポリペプチドＩ型受容体は、ヒトにおいてＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１遺伝子にコードされる
タンパク質である。この受容体は、下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチドに結合す
る。ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１は、膜結合タンパク質であり、Ｇタンパク質共役クラスＢグルカ
ゴン／セクレチン受容体ファミリーのメンバーとのかなりの相同性がある。この受容体は
、アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド１の多様な生物学的作用を媒介し、アデニル
酸シクラーゼとの正の結び付きがある（Ｖａｕｄｒｙ ｅｔ ａｌ．，２０００）。これ
はＰＡＣＡＰ－２７及びＰＡＣＡＰ－３８に対する受容体である。この受容体の活性は、
アデニリルシクラーゼを活性化させるＧタンパク質によって媒介される。ＡＤＣＹＡＰ１
Ｒ１は、副腎皮質刺激ホルモン、黄体形成ホルモン、成長ホルモン、プロラクチン、エピ
ネフリン及びカテコールアミンの放出を調整し得る。ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１は、精子形成及
び精子運動における役割を担い得る。ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１は、平滑筋弛緩、及び消化管に
おける分泌を引き起こす（Ｏｇｉ ｅｔ ａｌ．，１９９３）。
ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１は、副腎髄質、膵腺房、子宮、筋層間神経叢及び脳に発現する（Ｒ
ｅｕｂｉ，２０００、Ｒｅｕｂｉ ｅｔ ａｌ．，２０００）。それはまた、三叉神経節
、耳神経節及び上頸神経節（シナプス前）、ならびに大脳動脈（シナプス後）にも発現す
る（Ｋｎｕｔｓｓｏｎ ａｎｄ Ｅｄｖｉｎｓｓｏｎ，２００２）。ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１
に関連する疾患としては、外傷後ストレス障害（Ｌｏｗｅ ｅｔ ａｌ．，２０１５）及
び不安障害が挙げられる。それに関係する経路としては、Ｇアルファ（複数可）シグナル
伝達事象及びＲＥＴシグナル伝達が挙げられる（Ｃｏｏｐｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１３
）。
（２）ＡＤＯＲＡ２Ｂ－ＡＤＯＲＡ２Ｂとしても知られるアデノシンＡ２Ｂ受容体は、
Ｇタンパク質共役アデノシン受容体であり、また、それをコードするヒトアデノシンＡ２
ｂ受容体遺伝子も意味する。アデノシンは、４つの別個なアデノシン受容体－それぞれＡ
１、Ａ２Ａ、Ａ２Ｂ及びＡ３とも呼称されるＡＤＯＲＡ１、ＡＤＯＲＡ２Ａ、ＡＤＯＲＡ
２Ｂ及びＡＤＯＲＡ３の活性化を経るシグナル伝達分子として機能する。この一体的な膜
タンパク質はアデノシンの存在下でアデニル酸シクラーゼ活性を刺激する。このタンパク
質はまた、軸索伸長に関与するネトリン－１と相互作用する。これらの受容体は広く発現
し、生理学的にも病理学的にもいくつかの生物学的機能に関係があるとされてきた。ＡＤ
ＯＲＡ２Ａ及びＡＤＯＲＡ２Ｂ受容体は両方ともがん免疫学において重要である。腫瘍微
小環境は低酸素状態にあり、これは免疫細胞によるＣＤ３９及びＣＤ７３の発現を促進す
る。ＣＤ３９及びＣＤ７３は、ＡＴＰをアデノシンに変換してアデノシンの濃度を局所的
に高くするエクトヌクレオチダーゼである。がんにおいてアデノシンは、変化した免疫機
能の必須な伝達物質である、というのもそれはリンパ球上のＡＤＯＲＡ２Ａ及びＡＤＯＲ
Ａ２Ｂ受容体に結合して抗腫瘍免疫応答を沈黙させるからである（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ
．，２０１３）。
ＡＤＯＲＡ２Ｂは、生体内でのＣＸＣＲ４発現を調整し脈管病巣形成を防御する役割を
有し（Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００８）、ヒト口腔癌の進行を促進する（Ｋａｓａｍ
ａ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。乳癌転移を促進する薬理学的に扱いやすいＦｒａ－１／
ＡＤＯＲＡ２Ｂ軸の同定（Ｄｅｓｍｅｔ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。ＡＤＯＲＡ２Ｂ受
容体は、盲腸、結腸及び膀胱において高い発現レベルを呈し、肺、血管及び目ではより低
いレベルを呈する（Ｆａｇｅｒｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。
（３）ＡＤＯＲＡ３－アデノシンＡ３受容体は、ＡＤＯＲＡ３としても知られ、アデノ
シン受容体であるが、それをコードするヒト遺伝子も意味する。ＡＤＯＲＡ３受容体は、
Ｇｉ／Ｇｑと共役するＧタンパク質共役受容体であり、様々な細胞内シグナル伝達経路及
び生理機能に関与する。それは、心虚血の間、持続的な心臓保護機能を媒介するものであ
り、またそれは、好中球媒介組織損傷時の好中球脱顆粒の阻害に関与しており、またそれ
は、神経保護作用及び神経変性作用の両方に関係があるとされており、さらにそれは、細
胞増殖及び細胞死を両方とも媒介する可能性もある（Ｇａｏ ｅｔ ａｌ．，２００８、
Ｍｉｗａｔａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，２００８）。
コルジセピンは、ＡＤＯＲＡ３受容体の活性化によってヒト膀胱癌細胞におけるアポト
ーシスを誘導する（Ｃａｏ ｅｔ ａｌ．，２０１７）。Ｊａｆａｒｉ ｅｔ ａｌ．は
、ＡＤＯＲＡ３受容体作動薬がＧＬＩ－１及びＥＲＫ１／２経路を介して乳癌幹細胞の生
存を阻害したことを示した（Ｊａｆａｒｉ ｅｔ ａｌ．，２０１７）。ＡＤＯＲＡ３は
、副腎（ＲＰＫＭ４．４）、小腸（ＲＰＫＭ２．９）、ならびに脳、膀胱、リンパ節及び
結腸を含めた他の２０種の組織において広く発現する（Ｆａｇｅｒｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ
．，２０１４）。
（４）ＡＤＲＢ２－ＡＤＲＢ２としても知られるベータ２アドレナリン受容体（β２ア
ドレナリン受容体）は、ホルモン及び神経伝達物質（リガンド同義語、アドレナリン）で
あるエピネフリンと相互作用する細胞膜に広がるベータアドレナリン受容体であり、その
シグナル伝達は、下流Ｌ型カルシウムチャネル相互作用を介して平滑筋弛緩及び気管支拡
張などの生理応答を媒介する（Ｇｒｅｇｏｒｉｏ ｅｔ ａｌ．，２０１７）。ＡＤＲＢ
２は、平滑筋弛緩、運動神経終末、グリコーゲン分解などの筋肉系において、及び心筋収
縮、心拍出量増加などの循環系において機能する。正常な目ではサルブタモールによるベ
ータ２刺激は網膜を介して眼圧を上昇させる。消化器系ではＡＤＲＢ２は肝臓におけるグ
リコーゲン分解及びグリコーゲン生成、ならびに膵臓からのインスリン分泌を誘導する（
Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ，２００４）。
心筋細胞におけるＡＤＲＢ２シグナル伝達はＣＸＣＲ４との相互作用によって調節され
る（ＬａＲｏｃｃａ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。ノルエピネフリンはＡＤＲＢ２を介し
てＣＸＣＲ４発現及び対応するＭＤＡ－ＭＢ－２３１乳癌細胞の浸潤を減少させる（Ｗａ
ｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１５ａ）。ＡＤＲＢ２は、いくつかのがん、例えば、膵臓、前
立腺（Ｂｒａａｄｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．，２０１４、Ｘｕ ｅｔ ａｌ．，２０１７）
、腎臓及び乳癌（Ｃｈｏｙ ｅｔ ａｌ．，２０１６）に発現する。
（５）Ｃ５ＡＲ１－補体成分５ａ受容体１（Ｃ５ＡＲ１）またはＣＤ８８（表面抗原分
類８８）としても知られるＣ５ａ受容体は、Ｃ５ａに対するＧタンパク質共役受容体であ
る。それは補体受容体として機能する。Ｃ５ＡＲ１は、炎症応答、肥満、発育及びがんを
調節する（Ｇｅｒａｒｄ ａｎｄ Ｇｅｒａｒｄ，１９９４）。
Ｃ５ＡＲ１は、顆粒球上、単球上、樹状細胞上、肝細胞腫由来細胞株ＨｅｐＧ２上、ア
ストロサイト上、ミクログリア上に発現する（Ｋｌｏｓ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。Ｃ
５ＡＲ１は、いくつかの疾患、例えば、炎症性腸疾患、関節リウマチ、乾癬、実験的アレ
ルギー性脳脊髄炎、多発性硬化症、髄膜炎及び脳外傷と関係がある（Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ
．，２００８）。
（６）ＣＡＬＣＲ－カルシトニン受容体（ＣＴ）は、ペプチドホルモンカルシトニンに
結合するＧタンパク質共役受容体であり、カルシウム恒常性の維持、特に骨の形成及び代
謝に関するそれに関与する（Ｄａｃｑｕｉｎ ｅｔ ａｌ．，２００４、Ｄａｖｅｙ ｅ
ｔ ａｌ．，２００８）。ＣＴは、破骨細胞上、腎臓の細胞上、及び脳の複数の領域の細
胞上に見つかることが多いＧタンパク質Ｇｓ及びＧqを活性化させることによって働く。
それはまた、女性の卵巣及び男性の精巣に影響を及ぼす可能性もある。この受容体の活性
は、アデニリルシクラーゼを活性化させるＧタンパク質によって媒介される。カルシトニ
ン受容体は、コレラ毒素感受性であるヘテロ三量体グアノシン三リン酸結合タンパク質と
共役するものと考えられている。ＣＴの生理的作用、例えば、破骨細胞によって媒介され
る骨再吸収の阻害、または腎臓によるＣａ２＋分泌の増加は、高親和性ＣＴによって媒介
される（Ａｌｂｒａｎｄｔ ｅｔ ａｌ．，１９９５）。
ＣＴの機能喪失突然変異は、不良な転帰を有する非常に攻撃的な神経膠芽腫と同一視さ
れる（Ｐａｌ ｅｔ ａｌ．，２０１８）。乳腺、軟骨、鼻及び耳におけるＣＴＲの発現
は報告されている。発達上の様々な上記組織でのＣＡＬＣＲ遺伝子発現の調整は、これら
の組織の形態形成におけるＣＴＲの役割を示唆している（Ｐｏｎｄｅｌ，２０００）。
（７）ＣＨＲＭ１－ムスカリン性コリン作動性受容体はＧタンパク質共役受容体のより
大きなファミリーに属する。これらの受容体の機能的多様性は、アセチルコリンの結合に
よって決定付けられ、細胞応答、例えば、アデニル酸シクラーゼ阻害、ホスホイノシチド
変性、及びカリウムチャンネル媒介を含む。ムスカリン受容体は、中枢及び末梢神経系に
おけるアセチルコリンの多くの作用に影響を及ぼす（Ｒａｎｇ，２００３）。ムスカリン
性コリン作動性受容体１は迷走神経誘発性気管支収縮の媒介及び消化管の酸分泌に関与す
る。それは、シグナル伝達経路としてホスホリパーゼＣの、したがってイノシトール三リ
ン酸及び細胞内カルシウムの上方制御を用いるクラスＧｑのＧタンパク質に結合した状態
で主として見つかる（Ｑｉｎ ｅｔ ａｌ．，２０１１）。
ムスカリン受容体は、身体の全体にわたって広く分布しており、場所及びサブタイプ（
ＣＨＲＭ１～ＣＨＲＭ５）に応じて別個の機能を制御する。それらは主として副交感神経
系に発現し、抑制性及び興奮性の両方の作用を働かせる。この受容体は、節後神経の神経
節において緩慢な興奮性シナプス後電位を媒介することが分かり、外分泌腺及びＣＮＳに
おいて一般的である（Ｊｏｈｎｓｏｎ，２００２）。ＣＨＲＭ１に関連する疾患としては
、喘息及び心ブロック、先天性疾患及びペリツェウス－メルツバッヘル病が挙げられる。
ＣＨＲＭ１ムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）の活性化剤は、統合失調症
及びアルツハイマー病のための新規な治療を提供する可能性がある（Ｍａｒｌｏ ｅｔ
ａｌ．，２００９）。
（８）ＥＤＮＲＢ－エンドセリン受容体Ｂ型（ＥＴＢ）受容体は、ＥＴＡ受容体（ＥＤ
ＢＲＡ）のすぐ後にクローニングされた。ＥＤＮＲＡと同様、それはＧタンパク質共役ヘ
プタヘリカル受容体のクラスＡに属し、外側アミノ末端及び内側カルボキシ末端ならびに
結合部位は受容体のヘプタヘリカル部分に固有のものである。ＥＤＮＲＡと同様、内因性
作動薬ＥＴ－１はＥＤＮＲＢに対して高い親和性を有する。ＥＤＮＲＢ受容体の薬理は、
ＥＤＮＲＢの複数の作動薬、例えばサラフォトキシン６ｃ（Ｓ６ｃ）及びＩＲＬ１６２０
が認知されているという点で、いくぶんＥＤＮＲＡのそれよりも豊富である。ＥＤＮＲＢ
の選択的拮抗薬としては、ＢＱ７８８、Ａ１９２６２１、ＲＥＳ７０１１及びＩＲＬ２５
００が挙げられる。ＥＤＮＲＢは、心血管組織、肺系、ニューロン、骨、膵臓及び腎臓に
局在化している（Ｗａｔｔｓ，２０１０）。
ＥＤＮＲＢは、ホスファチジルイノシトール－カルシウム第２伝達物質系を活性化させ
るＧタンパク質共役受容体である。そのリガンドであるエンドセリンは、３つの強力な血
管拡張性ペプチドのファミリーからなる：ＥＴ１、ＥＴ２及びＥＴ３。メラニン細胞にお
いてＥＤＮＲＢ遺伝子は小眼球症関連転写因子によって調整される。いずれかの遺伝子に
おける突然変異はワールデンブルグ症候群に関連している（Ｓａｔｏ－Ｊｉｎ ｅｔ ａ
ｌ．，２００８）。多遺伝子性障害であるヒルスシュプルング病２型は、ＥＤＮＲＢ遺伝
子の突然変異に起因する（Ｔａｎａｋａ ｅｔ ａｌ．，１９９８）。ＥＤＮＲＢに関連
する疾患としては、ワールデンブルグ症候群、４Ａ型及びＡｂｃｄ症候群が挙げられる。
その関連経路としては、カルシウムシグナル伝達経路、及びプロスタグランジン合成、及
びワールデンブルグ症候群の調整が挙げられる（Ｓａｔｏ－Ｊｉｎ ｅｔ ａｌ．，２０
０８）。
（９）ＨＲＨ１－Ｈ１受容体は、ロドプシン様Ｇタンパク質共役受容体のファミリーに
属するヒスタミン受容体である。この受容体は、生物由来アミンであるヒスタミンによっ
て活性化される。ＨＲＨ１は、ホスホリパーゼＣ及びイノシトール三リン酸（ＩＰ３）シ
グナル伝達経路を活性化させる細胞内Ｇタンパク質（Ｇｑ）に関連している。抗ヒスタミ
ン薬は、この受容体に対して作用するものであるが、抗アレルギー薬として使用されてい
る。受容体の結晶構造は決定されており、構造に基づく仮想スクリーニング試験において
新たなＨＲＨ１リガンドを発見すべく使用されている（ｄｅ Ｇｒａａｆ ｅｔ ａｌ．
，２０１１）。Ｇタンパク質のサブユニットは後に解離し、環状ＡＭＰ、環状ＧＭＰ、カ
ルシウム及び核因子カッパＢなどの様々な媒介物を経て成し遂げられる下流シグナル伝達
を含めた細胞内伝達に影響を及ぼす。それは、免疫－細胞走化性、炎症促進性サイトカイ
ン産生、細胞接着分子の発現、及び他のアレルギー性及び炎症性症状において機能する（
Ｃａｎｏｎｉｃａ ａｎｄ Ｂｌａｉｓｓ，２０１１）。
末梢組織においてＨＲＨ１は、中枢神経系での神経伝達を媒介するだけでなく、平滑筋
の収縮、末端静脈の収縮に起因する毛細血管透過性の増進、及び副腎髄質からのカテコー
ルアミン放出を媒介する。それはまた、アレルギー性疾患、例えば、アトピー性皮膚炎、
喘息、アナフィラキシー及びアレルギー性鼻炎（Ｘｉｅ ａｎｄ Ｈｅ，２００５）の病
態生理の原因となることも知られている。それは平滑筋内、脈管内皮細胞上、心臓内、及
び中枢神経系内に発現する（ｄｅ Ｇｒａａｆ ｅｔ ａｌ．，２０１１）。
（１０）ＭＬＮＲ－モチリン受容体は、モチリンに結合するＧタンパク質共役受容体で
ある。なお、モチリンは、消化管平滑筋の収縮を刺激する腸内ペプチドである。さらに、
ＭＬＮＲは消化管運動促進作用を媒介する。ＭＬＮＲは運動低下障害の治療のための重要
な治療標的である（Ｄｅｐｏｏｒｔｅｒｅ，２００１）。
それは胃の前庭部壁の神経に最も高い濃度で見つかり、また、上部消化管の平滑筋全体
にわたってかなりのレベルで見つかる（Ｋｉｔａｚａｗａ ｅｔ ａｌ．，１９９５）。
ＭＬＮＲに関連する疾患としては、胃不全麻痺及び糖尿病性自律性ニューロパチーが挙げ
られる（Ｋｉｔａｚａｗａ ｅｔ ａｌ．，１９９７）。
（１１）ＮＴＳＲ１－ニューロテンシン受容体１は、Ｇタンパク質共役受容体の大きな
スーパーファミリーに属する。ニューロテンシンは、当初はウシの視床下部から、そして
後には腸から単離された、１３アミノ酸ペプチドである。脳ではニューロテンシンは専ら
神経細胞、線維及び終末にみられるが、末梢性ニューロテンシンの大半は、腸内に位置す
るエンドクリンＮ細胞にみられる。ニューロテンシンの中枢及び末梢注射は、ペプチドが
血液－脳関門を通過しないことを示唆して全く異なる薬理作用を生む。ＮＴＳＲ１は、ニ
ューロテンシンの複数の機能、例えば、低血圧、高血糖症、低体温症、抗侵害受容、なら
びに腸運動及び分泌の調節を媒介する（Ｖｉｎｃｅｎｔ，１９９５）。
シグナル伝達は、ホスファチジルイノシトール－カルシウム第２伝達物質系を活性化さ
せるＧタンパク質によってもたらされる。シグナル伝達は下流ＭＡＰキナーゼの活性化を
引き起こし、細胞をアポトーシスから保護する（Ｈｅａｋａｌ ｅｔ ａｌ．，２０１１
）。Ｓｗｉｆｔ ｅｔ ａｌ．は、ニューロテンシン受容体の発現の変化が前立腺癌の分
化状態に関連していることを示した（Ｓｗｉｆｔ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。
（１２）ＰＴＧＥＲ２－プロスタグランジンＥ２受容体２は、ＥＰ２としても知られ、
ヒト遺伝子ＰＴＧＥＲ２にコードされる、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）に対する
プロスタグランジン受容体である。ＰＴＧＥＲ２は、活性化時に特定種の平滑筋を弛緩さ
せるその能力に基づいて弛緩薬型のプロスタノイド受容体として分類される。それは、最
初にＰＧＥ２または他の任意のその作動薬に結合したときに、Ｇαｓ－Ｇβγ複合体を含
有するＧタンパク質を動員する。Ｇαｓ－Ｇβγ複合体はそれらのＧαｓ及びＧβγサブ
ユニットに解離し、これらが今度は細胞シグナル伝達経路を調整する。詳しくは、Ｇαｓ
はアデニルシクラーゼを刺激してｃＡＭＰの細胞レベルを上昇させ、それによってＰＫＡ
を活性化させ、ＰＫＡは、様々な種類のシグナル伝達分子、例えば、細胞種に応じて種々
のタイプの機能的応答につながる転写因子ＣＲＥＢを活性化させる（Ｍａｒｋｏｖｉｃ
ｅｔ ａｌ．，２０１７、Ｗｏｏｄｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．，２０１１）。ＰＴＧＥＲ２
はまた、細胞遊走応答と、炎症促進性サイトカイン及びインターロイキンの産生を含めた
自然免疫応答とを調整するＧＳＫ－３経路を活性化させ、さらに、細胞間接着を調整する
のみならずＷｎｔシグナル伝達経路の活性化ももたらすベータカテニン経路を活性化させ
、それが今度は、細胞遊走及び増殖の調整を担う遺伝子の転写を刺激する（Ｗｏｏｄｗａ
ｒｄ ｅｔ ａｌ．，２０１１）。
ＰＴＧＥＲ２受容体は、腫瘍プロモーターとして作用することがある。ＰＴＧＥＲ２遺
伝子ノックアウトマウスは、発がん性物質への曝露後の肺、皮膚及び結腸癌が少ない。大
腸腺腫性ポリポーシス突然変異によるマウスのこの遺伝子のノックアウトも、動物が発達
させる前がん腸内ポリープのサイズ及び数の減少をもたらす。これらの作用は一般に、Ｐ
ＴＧＥＲ２の媒介による：脈管内皮成長因子産生の減少、したがって腫瘍脈管形成の減少
；内皮細胞の運動及び生存の調整の減少；形質転換増殖因子βの抗細胞増殖活性の妨害の
減少；ならびに、より最近では宿主抗腫瘍免疫応答の調整の減少が、原因であるとされて
いる（Ｏ’Ｃａｌｌａｇｈａｎ ａｎｄ Ｈｏｕｓｔｏｎ，２０１５）。
ＰＴＧＥＲ２は、ヒトにおいて広く分布している。そのタンパク質は、ヒトの小腸、肺
、腎臓の動脈及び細動脈の中膜、胸腺、子宮、脳の大脳皮質、脳の線条体、脳の海馬、角
膜上皮、角膜の脈絡膜毛細血管、子宮筋細胞、好酸球、目の強膜、関節軟骨、陰茎の海綿
体、及び気道平滑筋細胞に発現し、そのｍＲＮＡは、歯肉線維芽細胞、単球由来樹状細胞
、大動脈、陰茎の海綿体、関節軟骨、気道平滑筋、及び気道上皮細胞に発現する。ラット
において受容体タンパク質及び／またはｍＲＮＡは、肺、脾臓、腸、皮膚、腎臓、肝臓、
長骨に見つかっており、脳及び中枢神経系の他の部分の全体にわたっていくぶん広範囲に
見つかっている（Ｙａｇａｍｉ ｅｔ ａｌ．，２０１６）。
前臨床試験は、ＰＴＧＥＲ２が、アレルギー性疾患、例えば喘息（特定のアスピリン及
び非ステロイド性炎症薬によって誘発される喘息症候群）及び鼻炎（Ｍａｃｈａｄｏ－Ｃ
ａｒｖａｌｈｏ ｅｔ ａｌ．，２０１４）、緑内障（Ｄｏｕｃｅｔｔｅ ａｎｄ Ｗａ
ｌｔｅｒ，２０１７）、神経系の様々な疾患（Ｙａｇａｍｉ ｅｔ ａｌ．，２０１６）
、骨折、骨粗鬆症及び他の骨異常（Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，２００７）、肺線維症、特定形
態の悪性疾患、例えば、大腸腺腫性ポリポーシス突然変異に起因するものを含めた結腸癌
（Ｙａｎｇ ａｎｄ Ｄｕ，２０１２）を含む特定のヒト障害の治療及び／または予防の
ための標的となり得ることを示唆しており、さらにこの受容体は避妊のための標的となる
ことが示唆されている（Ｓｕｇｉｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。
（１３）ＴＡＣＲ３－タキキニン受容体３は、ＴＡＣＲ３としても知られ、タキキニン
に対する受容体として機能する。タキキニンは、Ｐ物質（ＳＰ）、ニューロキニンＡ（Ｎ
ＫＡ）、ニューロキニンＢ（ＮＫＢ）、及び種によって異なるエンドキニン、例えばヒト
のエンドキニンＢ（ＥＫＢ）を含むペプチドのファミリーである。これらのタキキニンは
、ＳＰ及びＮＫＡをコードするプレプロタキキニン１（ＴＡＣ１）と、ＮＫＢをコードす
るＴＡＣ３と、ＥＫＢをコードするＴＡＣ４との３つの異なる遺伝子にコードされる。Ｔ
ＡＣＲ１と、ＴＡＣＲ２と、ＴＡＣＲ３との３つのタキキニン受容体は、それぞれＮＫ１
、ＮＫ２及びＮＫ３とも呼称されるが、同定がなされており、これらのタキキニンと相互
作用するものであり、ＴＡＣＲ１に対してはＳＰ及びＥＫＢが、またＴＡＣＲ２に対して
はＮＫＡが、またＴＡＣＲ３に対してはＮＫＢが最も高い力価を示す。受容体親和性は配
列の５’末端における変異によって規定される。タキキニン受容体３（ＴＡＣＲ３）は、
タキキニンのＣ末端側配列にコードされる生物学的作用の媒介物質であり、それ故に、ニ
ューロキニンＢがニューロキニンＡまたはＰ物質よりも強力な作動薬である（Ｐａｇｅ
ｅｔ ａｌ．，２００３）。
重度の先天性ゴナドトロピン欠損症及び思春期不全を有する４つのヒト血統は、罹患し
ている全個体がＴＡＣ３（ニューロキニンＢをコードする）またはその受容体ＴＡＣＲ３
（ＮＫ３Ｒをコードする）における機能喪失突然変異についてホモ接合型であることが報
告されている（Ｔｏｐａｌｏｇｌｕ ｅｔ ａｌ．，２００９）。ＮＫＢはＰ物質関連タ
キキニンファミリーのメンバーであるが、近年同定されたゴナドトロピン放出ホルモンの
分泌の調節因子であるキスペプチンも発現している視床下部ニューロンにおいて、非常に
多く発現することが知られている（Ｇｉａｎｅｔｔｉ ａｎｄ Ｓｅｍｉｎａｒａ，２０
０８）。
（１４）ＡＰＬＮＲ－アペリン受容体（ＡＰＪ受容体としても知られる）は、アペリン
及びＡｐｅｌａ／ＥＬＡＢＥＬＡ／Ｔｏｄｄｌｅｒに結合するＧタンパク質共役受容体で
ある（Ｍｅｄｈｕｒｓｔ ｅｔ ａｌ．，２００３）。アデニル酸シクラーゼ活性を阻害
する、Ｇタンパク質と共役した、アペリン受容体早期内因性リガンド（ＡＰＥＬＡ）及び
アペリン（ＡＰＬＮ）ホルモンに対する受容体。ＡＰＬＮＲは、ＡＰＥＬＡホルモンに対
する受容体として作用することによって原腸形成及び心臓形態形成などの初期の発達にお
いて肝要な役割を果たす。ＡＰＬＮＲはまた、ＡＰＬＮホルモンに対する受容体として作
用することによって成人における様々なプロセス、例えば、血管形成、血圧、心収縮性及
び心不全の調整においても役割を果たす。１０年間の調査から、アペリン作用系が広範囲
の生物学的機能を有し、重要な役割を特に心血管系の恒常性の維持及び流体代謝において
果たしていることが示された。ＡＰＬＮＲの活性化は、ｃＡＭＰ抑制、プロテインキナー
ゼＢ（Ａｋｔ）、ＥＲＫ１／２５及びｐ７０Ｓ６Ｋのリン酸化、カルシウム動員７、なら
びに一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）を含めた広スペクトラムの生化学変化を引き起こす。
しかしながら、これらの生化学活性を特定の生物学的機能に結び付ける特異性は未だ発見
されていない（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１５ｃ）。
さらにそれは、胚及び腫瘍の血管新生において（Ｗｕ ｅｔ ａｌ．，２０１７）及び
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ－１）共受容体として（Ｚｈｏｕ ｅｔ ａｌ．，２００
３）機能する。ＡＰＬＮＲ及びアペリンはどちらも、心臓、肺、内皮、腎臓及び脳を含め
た多くの組織に発現する（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１５ｃ）。
（１５）ＣＣＲ５－ＣＣＲ５またはＣＤ１９５としても知られるＣ－Ｃケモカイン受容
体５型は、それがケモカインに対する受容体として作用するときに免疫系に関与する、白
血球の表面にあるタンパク質である。これは、Ｔ細胞が特定の組織及び臓器標的に引き寄
せられるプロセスである。ＡＩＤＳを引き起こすウイルスであるＨＩＶの多くの型は初め
にＣＣＲ５を使用して宿主細胞に進入及び感染する。特定の個体は、ＣＣＲ５－Δ３２と
して知られる突然変異をＣＣＲ５遺伝子の中に保有しており、その結果、彼らはこれらの
系統のＨＩＶから保護されている。特定の個体群はデルタ３２突然変異を受け継いでおり
、ＣＣＲ５遺伝子の一部の遺伝子欠失が生じている。この突然変異のホモ接合体保有者は
、ＨＩＶ－１感染症のＭ指向性株に対して抵抗性である（Ｈｕｔｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，
２００９）。ＣＣＲ５の同族リガンドとしては、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４（それぞれＭＩＰ
１α及び１βとしても知られる）、及びＣＣＬ３Ｌ１が挙げられる。ＣＣＲ５はさらに、
ＣＣＬ５と相互作用する（Ｓｔｒｕｙｆ ｅｔ ａｌ．，２００１）。
ＣＣＲ５は、通常の免疫機能におけるその正確な役割は明らかでないが、感染に対する
炎症応答において役割を果たしている可能性がある。このタンパク質の領域は、ケモカイ
ンリガンド結合、受容体の機能的応答、及びＨＩＶ共受容体活性に必須でもある（Ｂａｒ
ｍａｎｉａ ａｎｄ Ｐｅｐｐｅｒ，２０１３）。ＣＣＲ５は主としてＴ細胞、マクロフ
ァージ、樹状細胞、好酸球、ミクログリア、及びエーテル乳癌または前立腺癌細胞の亜集
団に発現する（Ｓｉｃｏｌｉ ｅｔ ａｌ．，２０１４、Ｖｅｌａｓｃｏ－Ｖｅｌａｚｑ
ｕｅｚ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。
（１６）ＧＡＬＲ１－ガラニン受容体１（ＧＡＬ１）は、ＧＡＬＲ１遺伝子にコードさ
れるＧタンパク質共役受容体である。遍在する神経ペプチドであるガラニンは、多くの機
能、例えば、エンドクリン分泌、腸運動、及び行動活動を制御する。ガラニンのこれらの
調整作用は、特異的膜受容体との相互作用によって媒介され、百日咳毒素感受性グアニン
ヌクレオチド結合タンパク質Ｇｉ／Ｇｏが伝達要素として関与する（Ｈａｂｅｒｔ－Ｏｒ
ｔｏｌｉ ｅｔ ａｌ．，１９９４）。
ＧＡＬＲ１は、口腔扁平上皮細胞癌腫において抗増殖作用を有する。ＧＡＬＲ１タンパ
ク質及びｍＲＮＡの発現ならびにＧＡＬ分泌は、不死化ヒト口腔角化細胞及びヒト中咽頭
扁平上皮細胞癌腫細胞株において不定なレベルで検出された。不死化及び悪性角化細胞に
おいてＧＡＬＲ１の競合的阻害の時に増殖が上方制御された（Ｈｅｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ
．，２００５）。
Ｓｔｅｖｅｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．は、幹細胞マーカー及び調節因子であるガラニン及
びＧＡＬＲ１を、薬剤耐性の肝要な決定因子、及び薬剤耐性に対抗するための潜在的な治
療標的として報告している。機序に関して彼らは、ＧＡＬＲ１－ガラニンの受容体－リガ
ンド軸について抗アポトーシスタンパク質ＦＬＩＰＬの発現の重要な上流調節因子として
の新規な役割を確認した。臨床上、ガラニンｍＲＮＡは、大腸腫瘍に過剰発現することが
見出され、注目すべきこととして、高いガラニンｍＲＮＡ発現は早期段階の疾患における
不良な無病生存率と相関する（Ｓｔｅｖｅｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。ＧＡＬ
Ｒ１は、脳及び脊髄ならびに末梢部位、例えば小腸及び心臓に広く発現する（Ｆａｇｅｒ
ｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。
（１７）ＰＴＧＥＲ３－プロスタグランジンＥＰ３受容体（５３ｋＤａ）は、ＥＰ３と
しても知られ、ヒト遺伝子ＰＴＧＥＲ３にコードされる、プロスタグランジンＥ２（ＰＧ
Ｅ２）に対するプロスタグランジン受容体であり、それは、同定されている４つのＥＰ受
容体のうちの１つであり、その他のものはＰＴＧＥＲ１、ＰＴＧＥＲ２及びＰＴＧＥＲ４
であり、それぞれＥＰ１、ＥＰ２及びＥＰ４とも呼称され、これらはどれも、ＰＧＥ２に
対して、さらには大抵より低い親和性及び応答性であるが他の特定のプロスタノイドに対
しても、結合してそれに対する細胞性応答を媒介する。ＰＴＧＥＲ３活性化はマウスにお
ける十二指腸分泌を促進し、この機能はヒトではＰＴＧＥＲ３活性化によって媒介される
。ＥＰ受容体機能は、種によって様々であり得、ここに引用される機能性研究の大半は、
それらの動物及び組織モデルをヒトに置き換えるものではない（Ｍｏｒｅｎｏ，２０１７
）。
動物及び組織モデルにおけるがんに対するＰＴＧＥＲ３活性化の直接的作用の研究は、
矛盾する結果を生じ、この受容体が発がんにおいて重要な役割を果たさないことを示唆し
ている。しかしながら、いくつかの研究はＰＴＧＥＲ３について間接的な発がん促進機能
を示唆している：ＰＴＧＥＲ３欠損マウスにおいて、移植されたマウス肺癌細胞株である
ルイス肺癌細胞の成長及び転移が抑制された。この作用は、腫瘍の間質における血管内皮
成長因子及びマトリックスメタロプロテアーゼ９発現、リンパ脈管新生成長因子ＶＥＧＦ
－Ｃ及びその受容体ＶＥＧＦＲ３の発現、ならびに腫瘍関連の血管新生及びリンパ脈管新
生のレベルの低下に関連していた（Ｏ’Ｃａｌｌａｇｈａｎ ａｎｄ Ｈｏｕｓｔｏｎ，
２０１５）。
ＰＴＧＥＲ３はヒトにおいて広く分布している。そのタンパク質及び／またはｍＲＮＡ
は、腎臓（すなわちＴａｍｍ－Ｈｏｒｓｆａｌｌタンパク質陰性後期遠位曲尿細管、結合
セグメント、皮質及び髄質集合管、動脈及び細動脈の中膜及び内皮細胞）；胃（血管平滑
筋及び胃底粘膜細胞）；視床（前方、腹内側、背外側、室傍及び内側中心核）；陰窩の頂
部にある腸粘膜上皮；子宮筋（間質細胞、内皮細胞、及び妊娠時の胎盤、絨毛膜及び羊膜
）；口腔歯茎線維芽細胞；ならびに目（角膜内皮及び角膜細胞、線維柱体細胞、毛様体上
皮、ならびに結膜及び虹彩間質細胞、ならびに網膜ミュラー細胞）に発現する（Ｎｏｒｅ
ｌ，２０１６）。
（１８）ＳＳＴＲ２－ソマトスタチン受容体２型は、ヒトにおいてＳＳＴＲ２遺伝子に
コードされるタンパク質である。ソマトスタチンは、多くの部位で作用して多くのホルモ
ン及び他の分泌型タンパク質の放出を阻害する。ソマトスタチンの生物学的作用はおそら
く、組織特異的に発現するＧタンパク質共役受容体のファミリーによって媒介される。Ｓ
ＳＴＲ２は、ｓｈａｎｋ２と相互作用することが示されている（Ｚｉｔｚｅｒ ｅｔ ａ
ｌ．，１９９９）。
ＳＳＴＲ２は、固形腫瘍の細胞増殖を阻害することができるソマトスタチン受容体をコ
ードする。ＳＳＴＲ２プロモーターの高度メチル化は男性における喉頭扁平上皮細胞癌腫
のリスク及び進行と関連がある（Ｓｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，２０１６）。ほとんどの下垂
体腺腫がＳＳＴＲ２を発現させるが、他のソマトスタチン受容体も見つかっている（Ｍｉ
ｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９９５）。ソマトスタチン類縁体（すなわち、オクトレオチ
ド、ランレオチド）は、この受容体を刺激するために、したがって腫瘍増殖をさらに阻害
するために使用される（Ｚａｔｅｌｌｉ ｅｔ ａｌ．，２００７）。ＳＳＴＲ２は、大
脳及び腎臓に最も高いレベルで発現する（Ｆａｇｅｒｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，２０１４
）。
本明細書中で使用する「阻害剤」という用語は、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの
増強された機能を阻害または抑制する分子を指す。がんまたは関連する症候の治療、改善
または予防のために使用することができる本発明の阻害剤の非限定的な例としては、ＧＰ
ＣＲｘ拮抗薬、ＧＰＣＲｘ逆作動薬、ＧＰＣＲｘの正及び負のアロステリック調節薬、Ｃ
ＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマー特異的抗体または単一ドメイン抗体様足場を含むその抗
原結合部分、ＧＰＣＲｘ選択的なファーマコフォアにスペーサーアームによって結び付け
られたＣＸＣＲ４選択的なファーマコフォアを有する二価リガンド、ＣＸＣＲ４とＧＰＣ
Ｒｘとに対する二重特異性抗体、ＧＰＣＲｘリガンドに繋げられた放射標識ＣＸＣＲ４リ
ガンド、ならびにヘテロマー選択的シグナル伝達を阻害する低分子リガンドが挙げられる
。ＣＸＣＲ４とヘテロマーを形成して両方の作動薬による共刺激の時にＣａ２＋応答を増
強するＧＰＣＲｘに対する阻害剤のいくつかの例を表３に列挙する。
本明細書中で使用する「拮抗薬」という用語は、受容体に結合し遮断することによって
生物学的応答を遮断するまたは弱める受容体リガンドまたは薬物の類を指し、遮断薬とも
呼称される。拮抗薬は、それらの同族受容体に対して親和性を有するが有効性を有さず、
それらの結合は相互作用を妨害して同族受容体における作動薬または逆作動薬の機能を阻
害する。ＣＸＣＲ４とヘテロマーを形成して両方の作動薬による共刺激の時にＣａ２＋応
答を増強するＧＰＣＲｘに対する拮抗薬のいくつかの例を表３に列挙する。
表３．ＣＸＣＲ４とヘテロマーを形成して両方の作動薬による共刺激の時にＣａ２＋応
答を増強するＧＰＣＲｘに対する阻害剤の例。
Figure 2024109616000007
Figure 2024109616000008
Figure 2024109616000009
Figure 2024109616000010
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマー
を含有する細胞を有する患者のがんを治療する方法、またはがんに罹患している患者の細
胞におけるＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーからの増強された下流シグナル伝達を抑制
する方法は、ＣＸＣＲ４の阻害剤、ＧＰＣＲｘの阻害剤及びＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテ
ロマーの阻害剤からなる群から選択される阻害剤または阻害剤の組合せを患者に投与する
ことを含み得、ｉ）ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーが、増強された下流シグナル伝達
を有するものであり、ｉｉ）投与された阻害剤または阻害剤の組合せが、がん患者におけ
る上記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーからの増強された下流シグナル伝達を抑制する
。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマー
を含有する細胞を有する患者のがんの治療に使用するための医薬キットまたは医薬組成物
は、ＣＸＣＲ４の阻害剤、ＧＰＣＲｘの阻害剤及びＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの
阻害剤からなる群から選択される阻害剤または阻害剤の組合せを含み得、ＣＸＣＲ４－Ｇ
ＰＣＲｘヘテロマーは、増強された下流シグナル伝達を有するものである。例えば、いく
つかの実施形態では、ＣＸＣＲ４阻害剤は、ＣＸＣＲ４の拮抗薬、ＣＸＣＲ４の逆作動薬
、ＣＸＣＲ４の部分拮抗薬、ＣＸＣＲ４のアロステリック調節薬、ＣＸＣＲ４の抗体、Ｃ
ＸＣＲ４の抗体断片、ＣＸＣＲ４のリガンド、またはＣＸＣＲ４の抗体－薬物複合体であ
る。例えば、いくつかの実施形態では、ＧＰＣＲｘ阻害剤は、ＧＰＣＲｘの拮抗薬、ＧＰ
ＣＲｘの逆作動薬、ＧＰＣＲｘの部分拮抗薬、ＧＰＣＲｘのアロステリック調節薬、ＧＰ
ＣＲｘの抗体、ＧＰＣＲｘの抗体断片、ＧＰＣＲｘのリガンド、ＧＰＣＲｘの抗体－薬物
複合体である。例えば、いくつかの実施形態では、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの
阻害剤は、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの拮抗薬、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロ
マーの逆作動薬、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの部分拮抗薬、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣ
Ｒｘヘテロマーのアロステリック調節薬、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの抗体、Ｃ
ＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの抗体断片、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーのリガ
ンド、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーのタンパク質間相互作用（ＰＰＩ）阻害剤、ま
たはＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの抗体－薬物複合体である。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬キットまた
は医薬組成物は、ＣＸＣＲ４阻害剤、ＧＰＣＲｘ阻害剤、及びＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘ
テロマーの阻害剤からなる群から選択される阻害剤の組合せを含み、組合せは、単一の医
薬組成物の中に入っていてもよいし、または各個々の阻害剤が複数の別個の医薬組成物の
中に入っていてもよい。いくつかの実施形態では、阻害剤の組合せは、ＣＸＣＲ４阻害剤
とＧＰＣＲｘ阻害剤とを含む。いくつかの実施形態では、阻害剤の組合せは、ＣＸＣＲ４
阻害剤とＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻害剤とを含む。いくつかの実施形態では
、阻害剤の組合せは、ＧＰＣＲｘ阻害剤とＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻害剤と
を含む。いくつかの実施形態では、阻害剤の組合せは、逐次的、同時進行的または同時に
投与される。いくつかの実施形態では、阻害剤の組合せは、薬学的に許容される担体をさ
らに含む医薬組成物として投与される。いくつかの実施形態では、阻害剤の組合せは、別
個の医薬組成物として投与され、別個の医薬組成物は独立してさらに、薬学的に許容され
る担体を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医
薬キットまたは医薬組成物は、治療的有効量または治療的有効量未満のＣＸＣＲ４阻害剤
を含み、例えば、治療的有効量のＣＸＣＲ４阻害剤を患者に投与することを含む。いくつ
かの実施形態では、本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬キットまたは医薬組
成物は、治療的有効量または治療的有効量未満のＧＰＣＲｘ阻害剤を含み、例えば、治療
的有効量のＧＰＣＲｘ阻害剤を患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、本
明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬キットまたは医薬組成物は、治療的有効量
または治療的有効量未満のＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻害剤を含み、例えば、
治療的有効量のＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻害剤を患者に投与することを含む
。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマー
を含有するがん細胞を有する患者のがんを治療する方法は、１）増強された下流シグナル
伝達を有するＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有するがん細胞を患者が有するか否
かの判定を、患者からの生体試料を得るまたは得たことと、生体試料に対してｉ）患者の
がん細胞が上記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有するか否か、またはｉｉ）ＣＸ
ＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマー選択的試薬が：患者由来細胞（複数可）における上記ＣＸ
ＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーのヘテロマー固有特性もしくは機能を変化させるか否か；
ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する患者由来細胞（複数可）のヘテロマー固有
特性を変化させるか否か；またはＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する患者由来
細胞（複数可）の細胞増殖を減少させるか否かを判定するアッセイを実施するまたは実施
したこととによって行うことを含み得、さらに、２）上記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロ
マーを含有するがん細胞を患者が有する場合に、ＣＸＣＲ４の阻害剤、ＧＰＣＲｘの阻害
剤及びＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻害剤からなる群から選択される阻害剤また
は阻害剤の組合せをがん患者に体内投与することを含み得る。いくつかの実施形態では、
本明細書に開示される、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有するがん細胞を有する
患者のがんを治療する方法は、１）患者のがん細胞がＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマー
を含有するか否かの判定を、患者からの生体試料を得るまたは得たことと、患者のがん細
胞に上記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーが存在しているか否かを判定するアッセイを
生体試料に対して実施するまたは実施したこととによって行うことを含み得、ａ）ＣＸＣ
Ｒ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーのＧＰＣＲｘは、ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１、ＡＤＯＲＡ２Ｂ、Ａ
ＤＯＲＡ３、ＡＤＲＢ２、Ｃ５ＡＲ１、ＣＡＬＣＲ、ＣＨＲＭ１、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１
、ＭＬＮＲ、ＮＴＳＲ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択され、ｂ）生体試料に対して
実施されるアッセイは、以下：共内在化アッセイ、共局在化アッセイ、ｉｎ ｓｉｔｕハ
イブリダイゼーション、免疫組織化学、免疫電子顕微鏡法、近接度に基づくアッセイ、共
免疫沈降アッセイ、または蛍光動物アッセイのうちの１つ以上であり、またはそれを含み
、例えば、共内在化アッセイ、二分子蛍光補完（ＢｉＦＣ）または近接ライゲーションア
ッセイ（ＰＬＡ）によるものであり、さらに、２）患者のがん細胞が上記ＣＸＣＲ４－Ｇ
ＰＣＲｘヘテロマーを含有する場合にＣＸＣＲ４の阻害剤、ＧＰＣＲｘの阻害剤及びＣＸ
ＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻害剤からなる群から選択される阻害剤または阻害剤の
組合せを患者に体内投与することを含み得る。いくつかの実施形態では、患者の生体試料
は生体液試料であるかまたは生体組織試料である。いくつかの実施形態では、液体生検を
生体液試料に対して実施するかまたは生体組織試料に対して実施する。いくつかの実施形
態では、生体液試料は、血液試料、血漿試料、唾液試料、脳髄液試料、眼内液試料または
尿試料である。特定の実施形態では、生体液試料には、例えばこれをもって全体が援用さ
れるＣａｍｐｏｓ ＣＤＭ ｅｔ ａｌ．，“Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ
ｏｆ Ｌｉｑｕｉｄ Ｂｉｏｐｓｙ Ｓａｍｐｌｅｓ ｆｏｒ Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ
Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，”Ｃａｎｃｅｒ Ｊ．２０１８ Ｍａｒ／Ａｐｒ；２４（２）：９３
－１０３に開示されているような体液からの循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）、腫瘍由来無細胞Ｄ
ＮＡ（ｃｆＤＮＡ）、循環低分子ＲＮＡ、及びエクソソームを含めた細胞外小胞が含まれ
る。いくつかの実施形態では、生体組織試料は臓器組織試料、骨組織試料または腫瘍組織
試料である。
本明細書中で使用する「ヘテロマー」という用語は、少なくとも２つのＧＰＣＲ単位［
個々の構成要素の生化学特性とは明らかに異なった生化学特性を有するプロトマーからな
る巨大分子複合体を指す。ヘテロマー化は、ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション、免
疫組織化学、ＲＮＡｓｅｑ、逆転写定量的ＰＣＲ（ＲＴ－ｑＰＣＲ、リアルタイムＰＣＲ
）、マイクロアレイ、近接ライゲーションアッセイ（ＰＬＡ）、時間分解ＦＲＥＴ（ＴＲ
－ＦＲＥＴ）、全身単一光子放射コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）、または陽電子放
射断層撮影／コンピュータ断層撮影（ＰＥＴ／ＣＴ）によって評価することができる。
本明細書中で使用する「有効量」という語句は、有益なまたは所望の結果をもたらすの
に十分な量を指す。有効量は、１回以上の投与、塗布または投薬で投与され得る。そのよ
うな送達は、個々の投薬量単位を使用するための期間、薬剤の生物学的利用能、投与経路
などを含めたいくつかの変数に依存する。
本明細書中で使用する「治療的有効量」という語句は、がん及び／またはそれに関係す
る症候の重症度及び／または持続期間を軽減、改善及び／または予防するのに十分な治療
剤（例えば、阻害剤、拮抗薬または本明細書に提供される他の任意の治療剤）の量を指す
。治療剤の治療的有効量は、がんの進展もしくは進行の軽減、改善もしくは予防、がんの
再発、発展もしくは発症の軽減、改善もしくは予防、及び／または別の療法（例えば、阻
害剤、拮抗薬または本明細書に提供される他の任意の治療剤の投与以外の療法）の予防的
もしくは治療的効果の増進もしくは増強に必要とされる量であり得る。
「治療剤」という語句は、がん及び／またはそれに関係する症候の治療、改善、予防ま
たは管理に使用され得る任意の薬剤を指す。特定の実施形態では、治療剤は、本発明のＣ
ＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻害剤を指す。治療剤は、がん及び／またはそれに関
係する症候の治療、改善、予防または管理に使用されることがよく知られている、または
それに使用されたことがある、または現在それに使用されている薬剤であり得る。
本明細書中で使用される「細胞内Ｃａ２＋アッセイ」、「カルシウム動員アッセイ」と
いう語句、またはそれらの変化形は、ＧＰＣＲの活性化または阻害に関連するカルシウム
流動を測定するための細胞に基づくアッセイを指す。方法は、大半の細胞の細胞質中に取
り込まれるカルシウム感受性蛍光色素を利用する。色素は、細胞内の貯蔵部から放出され
たカルシウムに結合し、その蛍光が増加する。蛍光強度の変化は、関心対象の受容体のリ
ガンド活性化に応答して細胞質中に放出される細胞内カルシウムの量と直接相関する。
本明細書中で使用する「近接度に基づくアッセイ」という語句は、試験管内（細胞溶解
物中）及び生細胞内での２つのタンパク質分子の近接度及び／または結合を追跡評価する
ことができる生物物理学的及び生物化学的技術を指し、生物発光共鳴エネルギー移動（Ｂ
ＲＥＴ）、蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）、二分子蛍光補完（ＢｉＦＣ）、近接ラ
イゲーションアッセイ（ＰＬＡ）、システイン架橋、及び共免疫沈降を含む（Ｆｅｒｒｅ
ｅｔ ａｌ．，２００９、Ｇｏｍｅｓ ｅｔ ａｌ．，２０１６。
ヘテロマー形成を検出するための代替方法としては、（Ｂｕｓｈｌｉｎ ｅｔ ａｌ．
，２０１２、Ｄｅｃａｉｌｌｏｔ ｅｔ ａｌ．，２００８）；免疫電子顕微鏡法（Ｆｅ
ｒｎａｎｄｅｚ－Ｄｕｅｎａｓ ｅｔ ａｌ．，２０１５）；ＢＲＥＴ（Ｐｆｌｅｇｅｒ
ａｎｄ Ｅｉｄｎｅ，２００６）；時間分解ＦＲＥＴアッセイ（Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ－
Ｄｕｅｎａｓ ｅｔ ａｌ．，２０１５）；Ｉｎ Ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（Ｈ
ｅ ｅｔ ａｌ．，２０１１）；ＦＲＥＴ（Ｌｏｈｓｅ ｅｔ ａｌ．，２０１２）；Ｂ
ＲＥＴ、ＦＲＥＴ、ＢｉＦＣ、二分子発光補完、酵素断片化アッセイ及びＴａｎｇｏ Ｔ
ａｎｇｏ ＧＰＣＲアッセイシステム（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆ
ｉｃ）（Ｍｕｓｔａｆａ，２０１０）を用いるＧＰＣＲヘテロマー同定技術（ＧＰＣＲ－
ＨＩＴ、Ｄｉｍｅｒｉｘ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）（Ｍｕｓｔａｆａ ａｎｄ Ｐｆｌｅ
ｇｅｒ，２０１１）を用いる３－アレスチン動員アッセイ；ＰＲＥＳＴＯ－Ｔａｎｇｏシ
ステム（Ｋｒｏｅｚｅ ｅｔ ａｌ．，２０１５）；調整分泌／凝集技術（ＡＲＩＡＤ
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）（Ｈａｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，２００９）；受容体
選択増幅技術（ＡＣＡＤＩＡ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）（Ｈａｎｓｅｎ ｅｔ
ａｌ．，２００９）；ＤｉｍｅｒＳｃｒｅｅｎ（Ｃａｒａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ
）（Ｍｕｓｔａｆａ，２０１０）；二量体／相互作用タンパク質移行アッセイ（Ｐａｔｏ
ｂｉｏｓ）（Ｍｕｓｔａｆａ，２０１０）；共免疫沈降（Ａｂｄ Ａｌｌａ ｅｔ ａｌ
．，２００９）；表面酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）（Ｄｅｃａｉｌｌｏｔ
ｅｔ ａｌ．，２００８）またはフローサイトメトリー（Ｌａｗ ｅｔ ａｌ．，２００
５）を用いるＧＰＣＲ内在化アッセイ；全細胞リン酸化アッセイ（Ｐｆｅｉｆｆｅｒ ｅ
ｔ ａｌ．，２００２）；及び近接ライゲーションアッセイ（ＰＬＡ）（Ｆｒｅｄｅｒｉ
ｃｋ ｅｔ ａｌ．，２０１５）が挙げられるが、これらに限定されない。
ＣＸＣＲ４及びＧＰＣＲｘが両方とも発現している細胞における薬理特性、シグナル伝
達特性及び／または輸送特性の変化を検出するための代替方法としては、放射性リガンド
結合アッセイ（Ｂｕｓｈｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，２０１２、Ｐｆｅｉｆｆｅｒ ｅｔ ａ
ｌ．，２００２）；細胞表面ビオチン化及び免疫ブロッティング（Ｈｅ ｅｔ ａｌ．，
２０１１）；免疫染色（Ｂｕｓｈｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，２０１２、Ｄｅｃａｉｌｌｏｔ
ｅｔ ａｌ．，２００８）；免疫電子顕微鏡法（Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ－Ｄｕｅｎａｓ
ｅｔ ａｌ．，２０１５）；［３５Ｓ］ＧＴＰ Ｓ結合アッセイ（Ｂｕｓｈｌｉｎ ｅｔ
ａｌ．，２０１２）；Ｆｕｒａ２－アセトメトキシエステル（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐ
ｒｏｂｅｓ）、Ｆｌｕｏ－４ ＮＷカルシウム色素（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃ
ｉｅｎｔｉｆｉｃ）またはＦＬＩＰＲ５色素（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）な
どの色素を使用するカルシウム撮像またはアッセイ；放射性免疫アッセイキット（Ａｍｅ
ｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用するｃＡＭＰアッセイ；ＡｌｐｈａＳｃｒ
ｅｅｎ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）；パラメーターサイク
リックＡＭＰアッセイ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）；フェムトｃＡＭＰキット（Ｃｉｓｂ
ｉｏ）；ｃＡＭＰ直接免疫アッセイキット（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）またはＧｌｏＳｅｎ
ｓｏｒ ｃＡＭＰアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）；ＧＴＰアーゼアッセイ（Ｐｅｌｌｏ ｅ
ｔ ａｌ．，２００８）；ＰＫＡ活性化（Ｓｔｅｆａｎ ｅｔ ａｌ．，２００７）；Ｅ
ＲＫ１／２及び／またはＡｋｔ／ＰＫＢリン酸化アッセイ（Ｃａｌｌｅｎ ｅｔ ａｌ．
，２０１２）；Ｓｒｃ及びＳＴＡＴ３リン酸化アッセイ（Ｒｉｏｓ ｅｔ ａｌ．，２０
０６）；レポーターアッセイ、例えばｃＡＭＰ応答配列（ＣＲＥ）；活性化Ｔ細胞核内因
子応答配列（ＮＦＡＴ－ＲＥ）；血清応答配列（ＳＲＥ）；血清応答因子応答配列（ＳＲ
Ｆ－ＲＥ）；ならびにＮＦ－κＢ応答配列ルシフェラーゼレポーターアッセイ；分泌型ア
ルカリホスファターゼアッセイ（Ｄｅｃａｉｌｌｏｔ ｅｔ ａｌ．，２０１１）；ＴＲ
－ＦＲＥＴまたは［３Ｈ］ｍｙｏ－イノシトールを用いるイノシトール１－リン酸産生の
測定（Ｍｕｓｔａｆａ ｅｔ ａｌ．，２０１２）；下流での標的遺伝子発現を測定する
ためのＲＴ－ｑＰＣＲ（Ｍｕｓｔａｆａ ｅｔ ａｌ．，２０１２）；ならびにアデニリ
ルシクラーゼ活性（Ｇｅｏｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，２０００）；次世代シーケンシング（
ＮＧＳ）；ならびに受容体ヘテロ二量体化の結果としての受容体機能の変化を検出するこ
とができる他の任意のアッセイが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中で使用する「タンパク質間相互作用阻害剤」、「ＰＰＩ阻害剤」という語句
、またはそれらの変化形は、タンパク質間相互作用に干渉することができる任意の分子を
指す。明確な結合ポケットが関与する酵素－基質相互作用とは違ってタンパク質間相互作
用は、比較的広い領域にわたるタンパク質同士の一時的な相互作用または会合であり、静
電相互作用、疎水相互作用、水素結合及び／またはファンデルワールス力によって促され
ることが多い。ＰＰＩ阻害剤には、ＧＰＣＲヘテロマー界面、例えばＧＰＣＲｘの膜貫通
ヘリックス、細胞内ループまたはＣ末端側尾部を妨害する、ペプチド配列と融合した膜透
過性ペプチドまたは脂質が含まれ得るが、これらに限定されない。ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲ
ｘヘテロマーのＰＰＩ阻害剤は、例えば、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマー界面（複数
可）を標的とするペプチドと複合化した膜透過性ペプチドもしくは細胞透過性ペプチド（
ＣＰＰ）であってもよいし、または、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマー界面（複数可）
を標的とする細胞透過性脂質化ペプチドであってもよい。
例えば、膜透過性ペプチドまたは細胞透過性ペプチドとしては、ＨＩＶ－１ ＴＡＴペ
プチド、例えばＴＡＴ４８－６０及びＴＡＴ４９－５７；ペネトラチン、例えばｐＡｎｔ
ｐ（４３－５８）；ポリアルギニン（Ｒｎ、例えばＲ５～Ｒ１２）；Ｄｉａｔｏｓペプチ
ドベクター１０４７（ＤＰＶ１０４７、Ｖｅｃｔｏｃｅｌｌ（登録商標））；ＭＰＧ（Ｓ
Ｖ４０大型Ｔ抗原の核内局在化シグナル（ＮＬＳ）と融合したＨＩＶ ｇｐ４１）；Ｐｅ
ｐ－１（ＳＶ４０大型Ｔ抗原のＮＬＳと融合した、トリプトファンに富むクラスター）；
ｐＶＥＣペプチド（血管内皮カドヘリン）；ｐ１４代替リーディングフレーム（ＡＲＦ）
タンパク質に基づくＡＲＦ（１－２２）；未プロセシングウシプリオンタンパク質のＮ末
端ＢＰｒＰｒ（１－２８）；モデル両親媒性ペプチド（ＭＡＰ）；トランスポータン；ア
ズリン由来ｐ２８ペプチド；両親媒性βシートペプチド、例えばＶＴ５；プロリンに富む
ＣＰＰ、例えばＢａｃ７（Ｂａｃ１－２４）；疎水性ＣＰＰ、例えば、α１－アンチトリ
プシンに由来するＣ１０５Ｙ；合成Ｃ１０５Ｙに由来するＰＦＶＹＬＩ；Ｐｅｐ－７ペプ
チド（ＣＨＬ８ペプチドファージクローン）；ならびに改変型疎水性ＣＰＰ、例えば、ス
テープルドペプチド及びプレニル化ペプチド（Ｇｕｉｄｏｔｔｉ ｅｔ ａｌ．，２０１
７、Ｋｒｉｓｔｅｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，２０１６）が挙げられる。膜透過性ペプチド
または細胞透過性ペプチドにはさらに、例えば、ＴＡＴ由来細胞透過性ペプチド、シグナ
ル配列に基づく（例えばＮＬＳ）細胞透過性ペプチド、疎水性膜移行配列（ＭＴＳ）ペプ
チド、及びアルギニンに富む分子トランスポーターが含まれ得る。細胞透過性脂質化ペプ
チドとしては、例えば、ペプデュシン、例えばＩＣＬ１／２／３、Ｃ尾部短鎖パルミトイ
ル化ペプチド（Ｃｏｖｉｃ ｅｔ ａｌ．，２００２、Ｏ’Ｃａｌｌａｇｈａｎ ｅｔ
ａｌ．，２０１２）が挙げられる。
ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマー界面を標的とするペプチド（複数可）は、例えば、
ＣＸＣＲ４の膜貫通ドメイン、ＧＰＣＲｘの膜貫通ドメイン、ＣＸＣＲ４の細胞内ループ
、ＧＰＣＲｘの細胞内ループ、ＣＸＣＲ４のＣ末端側ドメインまたはＧＰＣＲｘのＣ末端
側ドメイン、ＣＸＣＲ４の細胞外ループ、ＧＰＣＲｘの細胞外ループ、ＣＸＣＲ４のＮ末
端側領域またはＧＰＣＲｘのＮ末端側領域であり得る。
いくつかの実施形態において本発明は、本発明のＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの
阻害剤と薬学的に許容される担体とを有する医薬組成物（本明細書中では時として「医薬
製剤」と呼称される）を提供する。本発明の医薬組成物に使用され得る薬学的に許容され
る担体としては、当技術分野で知られている標準的な医薬担体のいずれか、例えば、生理
学的に許容される担体、賦形剤または安定化剤、例えば、リン酸緩衝生理食塩水、水及び
エマルジョン、例えば油水エマルジョン、及び様々な種類の湿潤剤が挙げられる。これら
の医薬組成物は、液体単位剤形、または治療が必要な対象の標的領域に本発明のＣＸＣＲ
４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻害剤を送達するのに十分な他の任意の剤形として調製され
得る。例えば、医薬組成物は、選択された投与様式、例えば、血管内、筋肉内、皮下、皮
内、クモ膜下腔内などに適する任意の方法で調製され得る。他の任意選択の成分、例えば
、医薬品グレードの安定化剤、緩衝剤、保存剤、賦形剤などは当業者によって容易に選択
され得る。ｐＨ、等張性、安定性などに十分な考慮がなされている医薬組成物の調整は当
技術分野における技能のレベルに含まれる。
本明細書に提供される本発明のＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻害剤を１つ以上
含有する医薬製剤は、保存のために、所望の純度を有する阻害剤を生理学的に許容される
最適な担体、賦形剤または安定化剤（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉ
ｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９０）Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａ
ｓｔｏｎ，ＰＡ）と混合することによって凍結乾燥製剤または水溶液の形態で調製するこ
とができる。許容される担体、賦形剤または安定化剤は、採用される投薬量及び濃度で受
容者に対して無毒であり、緩衝剤、例えば、リン酸塩、クエン酸塩及び他の有機酸；アス
コルビン酸及びメチオニンを含めた酸化防止剤；保存剤、例えば塩化オクタデシルジメチ
ルベンジルアンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼト
ニウム；フェノール、ブチルもしくはベンジルアルコール；アルキルパラベン、例えばメ
チルもしくはプロピルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３
－ペンタノール；及びｍ－クレゾール；約１０残基未満の低分子量ポリペプチド；タンパ
ク質、例えば、血清アルブミン、ゼラチンもしくは免疫グロブリン；親水性ポリマー、例
えばポリビニルピロリドン；アミノ酸、例えば、グリシン、グルタミン、アスパラギン、
ヒスチジン、アルギニンもしくはリジン；単糖類、二糖類及び他の炭水化物、例えば、グ
ルコース、マンノースもしくはデキストリン；ＥＤＴＡなどのキレート剤；糖、例えば、
スクロース、マンニトール、トレハロースもしくはソルビトール；塩形成性対イオン、例
えばナトリウム；金属錯体、例えばＺｎ－タンパク質錯体；及び／または非イオン性界面
活性剤、例えば、ＴＷＥＥＮ（商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）もしくはポリエチレ
ングリコール（ＰＥＧ）を含む。
このように、いくつかの実施形態において本発明は、疾患の治療、改善または予防をそ
れを必要とする対象に行う方法を提供する。本発明の方法は、本明細書に提供される治療
的有効量の医薬組成物を対象に投与することを含み得る。例えば、医薬組成物は本明細書
に提供されるＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻害剤を１つ以上含み得る。本発明の
方法を用いて治療または予防することができる疾患としては、がん、腫瘍、転移及び／ま
たは血管新生が挙げられる。詳しくは、本発明の方法は、がん、腫瘍及び／または微小環
境の細胞がＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを発現させるがんまたは関係する症候を治
療するのに有用である。本発明の方法を用いて治療、改善または予防することができるが
んまたは腫瘍の非限定的な例としては、消化管の腫瘍、例えば、乳癌、肺癌、肺の小細胞
癌腫、肝細胞癌腫、脳腫瘍、腎臓癌、膵臓癌または膵臓腺癌、卵巣癌、前立腺癌、メラノ
ーマ、リンパ腫、白血病、多発性骨髄腫、腎細胞癌腫、軟組織肉腫、消化器癌、胃癌、結
腸癌、大腸癌、大腸腺癌、膀胱腺癌、食道癌、ならびに胃、食道、喉及び尿生殖路の腺癌
が挙げられる。
いくつかの実施形態では、本発明は、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する細
胞を有する患者のがんを治療する方法を提供する、またはがんに罹患している患者の細胞
におけるＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーからの増強された下流シグナル伝達を抑制す
る方法を提供し、当該方法は、ＣＸＣＲ４の阻害剤、ＧＰＣＲｘの阻害剤及びＣＸＣＲ４
－ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻害剤からなる群から選択される阻害剤または阻害剤の組合せ
を患者に投与することを含み、ｉ）ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーは、増強された下
流シグナル伝達を有するものであり、ｉｉ）投与された阻害剤または阻害剤の組合せは、
がん患者における上記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーからの増強された下流シグナル
伝達を抑制する。
いくつかの実施形態では、本発明は、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する細
胞を有する患者のがんの治療に使用するための医薬キットであって、ＣＸＣＲ４の阻害剤
、ＧＰＣＲｘの阻害剤及びＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻害剤からなる群から選
択される阻害剤または阻害剤の組合せを含み、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーが、増
強された下流シグナル伝達を有するものである、当該医薬キットを提供する。いくつかの
実施形態では、本発明は、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する細胞を有する患
者のがんの治療に使用するための医薬組成物であって、ｉ）ＣＸＣＲ４の阻害剤、ＧＰＣ
Ｒｘの阻害剤及びＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻害剤からなる群から選択される
阻害剤または阻害剤の組合せ、ならびにｉｉ）薬学的に許容される担体を含み、ＣＸＣＲ
４－ＧＰＣＲｘヘテロマーが、増強された下流シグナル伝達を有するものである、当該医
薬組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される治療方法、抑制方法、医薬キットまた
は医薬組成物によれば、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する上記がん細胞を有
する患者におけるがんの進行は、阻害剤の組合せの投与の時に、上記患者への単一の阻害
剤としてのＣＸＣＲ４阻害剤またはＧＰＣＲｘ阻害剤の投与と比較して５～１００％の範
囲でより多く減少し、例えば、阻害剤の組合せの投与の時に、上記患者への単一の阻害剤
としてのＣＸＣＲ４阻害剤またはＧＰＣＲｘ阻害剤の投与と比較して５～１００％、１０
～１００％、２０～１００％、３０～１００％、４０～１００％、５０～１００％、６０
～１００％、７５～１００％、５～７５％、５～５０％、または５～２５％の範囲でより
多く減少する。いくつかの実施形態では、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーのＧＰＣＲ
ｘは、ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１、ＡＤＯＲＡ２Ｂ、ＡＤＯＲＡ３、ＡＤＲＢ２、Ｃ５ＡＲ１、
ＣＡＬＣＲ、ＣＨＲＭ１、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１、ＭＬＮＲ、ＮＴＳＲ１及びＴＡＣＲ３
からなる群から選択され；例えば、ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１、ＡＤＯＲＡ２Ｂ、ＡＤＯＲＡ３
、ＡＤＲＢ２、Ｃ５ＡＲ１、ＣＨＲＭ１、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１、ＭＬＮＲ、ＮＴＳＲ１
及びＴＡＣＲ３からなる群から選択され；ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１、ＡＤＯＲＡ２Ｂ、ＡＤＯ
ＲＡ３、ＡＤＲＢ２、ＣＨＲＭ１、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１、ＭＬＮＲ、ＮＴＳＲ１及びＴ
ＡＣＲ３からなる群から選択され；ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１、ＡＤＯＲＡ２Ｂ、ＡＤＯＲＡ３
、ＡＤＲＢ２、ＣＨＲＭ１、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１、ＮＴＳＲ１及びＴＡＣＲ３からなる
群から選択され；ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１、ＡＤＯＲＡ２Ｂ、ＡＤＯＲＡ３、ＡＤＲＢ２、Ｃ
ＨＲＭ１、ＨＲＨ１、ＮＴＳＲ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択され；ＡＤＯＲＡ２
Ｂ、ＡＤＯＲＡ３、ＡＤＲＢ２、ＣＨＲＭ１、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１、ＮＴＳＲ１及びＴ
ＡＣＲ３からなる群から選択され；ＡＤＲＢ２、ＣＨＲＭ１、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１、Ｎ
ＴＳＲ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択され；ＡＤＲＢ２、ＣＨＲＭ１、ＥＤＮＲＢ
、ＨＲＨ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択され；ＡＤＲＢ２、ＣＨＲＭ１、ＨＲＨ１
及びＴＡＣＲ３からなる群から選択され；ＡＤＲＢ２、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１及びＴＡＣ
Ｒ３からなる群から選択され；ＡＤＲＢ２、ＥＤＮＲＢ及びＨＲＨ１からなる群から選択
され；ＡＤＲＢ２、ＣＨＲＭ１及びＨＲＨ１からなる群から選択され；または、ＡＤＲＢ
２、ＨＲＨ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＧＰ
ＣＲｘ阻害剤は、ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１阻害剤、ＡＤＯＲＡ２Ｂ阻害剤、ＡＤＯＲＡ３阻害
剤、ＡＤＲＢ２阻害剤、Ｃ５ＡＲ１阻害剤、ＣＡＬＣＲ阻害剤、ＣＨＲＭ１阻害剤、ＥＤ
ＮＲＢ阻害剤、ＨＲＨ１阻害剤、ＭＬＮＲ阻害剤、ＮＴＳＲ１阻害剤及びＴＡＣＲ３阻害
剤からなる群から選択され；例えば、ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１阻害剤、ＡＤＯＲＡ２Ｂ阻害剤
、ＡＤＯＲＡ３阻害剤、ＡＤＲＢ２阻害剤、Ｃ５ＡＲ１阻害剤、ＣＨＲＭ１阻害剤、ＥＤ
ＮＲＢ阻害剤、ＨＲＨ１阻害剤、ＭＬＮＲ阻害剤、ＮＴＳＲ１阻害剤及びＴＡＣＲ３阻害
剤からなる群から選択され；ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１阻害剤、ＡＤＯＲＡ２Ｂ阻害剤、ＡＤＯ
ＲＡ３阻害剤、ＡＤＲＢ２阻害剤、ＣＨＲＭ１阻害剤、ＥＤＮＲＢ阻害剤、ＨＲＨ１阻害
剤、ＭＬＮＲ阻害剤、ＮＴＳＲ１阻害剤及びＴＡＣＲ３阻害剤からなる群から選択され；
ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１阻害剤、ＡＤＯＲＡ２Ｂ阻害剤、ＡＤＯＲＡ３阻害剤、ＡＤＲＢ２阻
害剤、ＣＨＲＭ１阻害剤、ＥＤＮＲＢ阻害剤、ＨＲＨ１阻害剤、ＮＴＳＲ１阻害剤及びＴ
ＡＣＲ３阻害剤からなる群から選択され；ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１阻害剤、ＡＤＯＲＡ２Ｂ阻
害剤、ＡＤＯＲＡ３阻害剤、ＡＤＲＢ２阻害剤、ＣＨＲＭ１阻害剤、ＨＲＨ１阻害剤、Ｎ
ＴＳＲ１阻害剤及びＴＡＣＲ３阻害剤からなる群から選択され；ＡＤＯＲＡ２Ｂ阻害剤、
ＡＤＯＲＡ３阻害剤、ＡＤＲＢ２阻害剤、ＣＨＲＭ１阻害剤、ＥＤＮＲＢ阻害剤、ＨＲＨ
１阻害剤、ＮＴＳＲ１阻害剤及びＴＡＣＲ３阻害剤からなる群から選択され；ＡＤＲＢ２
阻害剤、ＣＨＲＭ１阻害剤、ＥＤＮＲＢ阻害剤、ＨＲＨ１阻害剤、ＮＴＳＲ１阻害剤及び
ＴＡＣＲ３阻害剤からなる群から選択され；ＡＤＲＢ２阻害剤、ＣＨＲＭ１阻害剤、ＥＤ
ＮＲＢ阻害剤、ＨＲＨ１阻害剤及びＴＡＣＲ３阻害剤からなる群から選択され；ＡＤＲＢ
２阻害剤、ＣＨＲＭ１阻害剤、ＨＲＨ１阻害剤及びＴＡＣＲ３阻害剤からなる群から選択
され；ＡＤＲＢ２阻害剤、ＥＤＮＲＢ阻害剤、ＨＲＨ１阻害剤及びＴＡＣＲ３阻害剤から
なる群から選択され；ＡＤＲＢ２阻害剤、ＥＤＮＲＢ阻害剤及びＨＲＨ１阻害剤からなる
群から選択され；ＡＤＲＢ２阻害剤、ＣＨＲＭ１阻害剤及びＨＲＨ１阻害剤からなる群か
ら選択され；または、ＡＤＲＢ２阻害剤、ＨＲＨ１、阻害剤及びＴＡＣＲ３阻害剤からな
る群から選択される。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される治療方法、抑制方法、医薬キットまた
は医薬組成物によれば、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する上記がん細胞を有
する患者にＧＰＣＲｘ阻害剤と組み合わせて投与される場合のＣＸＣＲ４阻害剤の有効性
は、単一の阻害剤として投与される場合のＣＸＣＲ４阻害剤の有効性と比較して５～２０
００％の範囲で向上し、例えば、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する上記がん
細胞を有する患者にＧＰＣＲｘ阻害剤と組み合わせて投与される場合に、単一の阻害剤と
して投与される場合のＣＸＣＲ４阻害剤の有効性と比較して５～１７５０％、５～１５０
０％、５～１２５０％、５～１０００％、５～９００％、５～８００％、５～７００％、
５～５００％、５～４００％、５～２５０％、５～２００％、５～１００％、５～７５％
、５～５０％、５～４０％、５～３０％、５～２５％、１００～２０００％、２００～２
０００％、３００～２０００％、５００～２０００％、７５０～２０００％、１０００～
２０００％、１２５０～２０００％、１５００～２０００％、５～１５００％、２５～１
５００％、５０～１５００％、７５～１５００％、１００～１５００％、２００～１５０
０％、３００～１５００％、５００～１５００％、７５０～１５００％、１０００～１５
００％、または１２５０～１５００％の範囲で向上する。いくつかの実施形態では、ＣＸ
ＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーのＧＰＣＲｘは、ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１、ＡＤＯＲＡ２Ｂ、
ＡＤＯＲＡ３、ＡＤＲＢ２、Ｃ５ＡＲ１、ＣＡＬＣＲ、ＣＨＲＭ１、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ
１、ＭＬＮＲ、ＮＴＳＲ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択され；例えば、ＡＤＣＹＡ
Ｐ１Ｒ１、ＡＤＯＲＡ２Ｂ、ＡＤＯＲＡ３、ＡＤＲＢ２、Ｃ５ＡＲ１、ＣＨＲＭ１、ＥＤ
ＮＲＢ、ＨＲＨ１、ＭＬＮＲ、ＮＴＳＲ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択され；ＡＤ
ＣＹＡＰ１Ｒ１、ＡＤＯＲＡ２Ｂ、ＡＤＯＲＡ３、ＡＤＲＢ２、ＣＨＲＭ１、ＥＤＮＲＢ
、ＨＲＨ１、ＭＬＮＲ、ＮＴＳＲ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択され；ＡＤＣＹＡ
Ｐ１Ｒ１、ＡＤＯＲＡ２Ｂ、ＡＤＯＲＡ３、ＡＤＲＢ２、ＣＨＲＭ１、ＥＤＮＲＢ、ＨＲ
Ｈ１、ＮＴＳＲ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択され；ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１、ＡＤＯ
ＲＡ２Ｂ、ＡＤＯＲＡ３、ＡＤＲＢ２、ＣＨＲＭ１、ＨＲＨ１、ＮＴＳＲ１及びＴＡＣＲ
３からなる群から選択され；ＡＤＯＲＡ２Ｂ、ＡＤＯＲＡ３、ＡＤＲＢ２、ＣＨＲＭ１、
ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１、ＮＴＳＲ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択され；ＡＤＲＢ２
、ＣＨＲＭ１、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１、ＮＴＳＲ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択さ
れ；ＡＤＲＢ２、ＣＨＲＭ１、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択
され；ＡＤＲＢ２、ＣＨＲＭ１、ＨＲＨ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択され；ＡＤ
ＲＢ２、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択され；ＡＤＲＢ２、Ｅ
ＤＮＲＢ及びＨＲＨ１からなる群から選択され；ＡＤＲＢ２、ＣＨＲＭ１及びＨＲＨ１か
らなる群から選択され；または、ＡＤＲＢ２、ＨＲＨ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選
択される。いくつかの実施形態では、ＧＰＣＲｘ阻害剤は、ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１阻害剤、
ＡＤＯＲＡ２Ｂ阻害剤、ＡＤＯＲＡ３阻害剤、ＡＤＲＢ２阻害剤、Ｃ５ＡＲ１阻害剤、Ｃ
ＡＬＣＲ阻害剤、ＣＨＲＭ１阻害剤、ＥＤＮＲＢ阻害剤、ＨＲＨ１阻害剤、ＭＬＮＲ阻害
剤、ＮＴＳＲ１阻害剤及びＴＡＣＲ３阻害剤からなる群から選択され；例えば、ＡＤＣＹ
ＡＰ１Ｒ１阻害剤、ＡＤＯＲＡ２Ｂ阻害剤、ＡＤＯＲＡ３阻害剤、ＡＤＲＢ２阻害剤、Ｃ
５ＡＲ１阻害剤、ＣＨＲＭ１阻害剤、ＥＤＮＲＢ阻害剤、ＨＲＨ１阻害剤、ＭＬＮＲ阻害
剤、ＮＴＳＲ１阻害剤及びＴＡＣＲ３阻害剤からなる群から選択され；ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ
１阻害剤、ＡＤＯＲＡ２Ｂ阻害剤、ＡＤＯＲＡ３阻害剤、ＡＤＲＢ２阻害剤、ＣＨＲＭ１
阻害剤、ＥＤＮＲＢ阻害剤、ＨＲＨ１阻害剤、ＭＬＮＲ阻害剤、ＮＴＳＲ１阻害剤及びＴ
ＡＣＲ３阻害剤からなる群から選択され；ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１阻害剤、ＡＤＯＲＡ２Ｂ阻
害剤、ＡＤＯＲＡ３阻害剤、ＡＤＲＢ２阻害剤、ＣＨＲＭ１阻害剤、ＥＤＮＲＢ阻害剤、
ＨＲＨ１阻害剤、ＮＴＳＲ１阻害剤及びＴＡＣＲ３阻害剤からなる群から選択され；ＡＤ
ＣＹＡＰ１Ｒ１阻害剤、ＡＤＯＲＡ２Ｂ阻害剤、ＡＤＯＲＡ３阻害剤、ＡＤＲＢ２阻害剤
、ＣＨＲＭ１阻害剤、ＨＲＨ１阻害剤、ＮＴＳＲ１阻害剤及びＴＡＣＲ３阻害剤からなる
群から選択され；ＡＤＯＲＡ２Ｂ阻害剤、ＡＤＯＲＡ３阻害剤、ＡＤＲＢ２阻害剤、ＣＨ
ＲＭ１阻害剤、ＥＤＮＲＢ阻害剤、ＨＲＨ１阻害剤、ＮＴＳＲ１阻害剤及びＴＡＣＲ３阻
害剤からなる群から選択され；ＡＤＲＢ２阻害剤、ＣＨＲＭ１阻害剤、ＥＤＮＲＢ阻害剤
、ＨＲＨ１阻害剤、ＮＴＳＲ１阻害剤及びＴＡＣＲ３阻害剤からなる群から選択され；Ａ
ＤＲＢ２阻害剤、ＣＨＲＭ１阻害剤、ＥＤＮＲＢ阻害剤、ＨＲＨ１阻害剤及びＴＡＣＲ３
阻害剤からなる群から選択され；ＡＤＲＢ２阻害剤、ＣＨＲＭ１阻害剤、ＨＲＨ１阻害剤
及びＴＡＣＲ３阻害剤からなる群から選択され；ＡＤＲＢ２阻害剤、ＥＤＮＲＢ阻害剤、
ＨＲＨ１阻害剤及びＴＡＣＲ３阻害剤からなる群から選択され；ＡＤＲＢ２阻害剤、ＥＤ
ＮＲＢ阻害剤及びＨＲＨ１阻害剤からなる群から選択され；ＡＤＲＢ２阻害剤、ＣＨＲＭ
１阻害剤及びＨＲＨ１阻害剤からなる群から選択され；または、ＡＤＲＢ２阻害剤、ＨＲ
Ｈ１、阻害剤及びＴＡＣＲ３阻害剤からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される治療方法、抑制方法、医薬キットまた
は医薬組成物によれば、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する上記がん細胞を有
する患者にＣＸＣＲ４阻害剤と組み合わせて投与される場合のＧＰＣＲｘ阻害剤の有効性
は、単一の阻害剤として投与される場合のＧＰＣＲｘ阻害剤の有効性と比較して５～２０
００％の範囲で向上し、例えば、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する上記がん
細胞を有する患者にＣＸＣＲ４阻害剤と組み合わせて投与される場合に、単一の阻害剤と
して投与される場合のＧＰＣＲｘ阻害剤の有効性と比較して５～１７５０％、５～１５０
０％、５～１２５０％、５～１０００％、５～９００％、５～８００％、５～７００％、
５～５００％、５～４００％、５～２５０％、５～２００％、５～１００％、５～７５％
、５～５０％、５～４０％、５～３０％、５～２５％、１００～２０００％、２００～２
０００％、３００～２０００％、５００～２０００％、７５０～２０００％、１０００～
２０００％、１２５０～２０００％、１５００～２０００％、５～１５００％、２５～１
５００％、５０～１５００％、７５～１５００％、１００～１５００％、２００～１５０
０％、３００～１５００％、５００～１５００％、７５０～１５００％、１０００～１５
００％、または１２５０～１５００％の範囲で向上する。いくつかの実施形態では、ＣＸ
ＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーのＧＰＣＲｘは、ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１、ＡＤＯＲＡ２Ｂ、
ＡＤＯＲＡ３、ＡＤＲＢ２、Ｃ５ＡＲ１、ＣＡＬＣＲ、ＣＨＲＭ１、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ
１、ＭＬＮＲ、ＮＴＳＲ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択され；例えば、ＡＤＣＹＡ
Ｐ１Ｒ１、ＡＤＯＲＡ２Ｂ、ＡＤＯＲＡ３、ＡＤＲＢ２、Ｃ５ＡＲ１、ＣＨＲＭ１、ＥＤ
ＮＲＢ、ＨＲＨ１、ＭＬＮＲ、ＮＴＳＲ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択され；ＡＤ
ＣＹＡＰ１Ｒ１、ＡＤＯＲＡ２Ｂ、ＡＤＯＲＡ３、ＡＤＲＢ２、ＣＨＲＭ１、ＥＤＮＲＢ
、ＨＲＨ１、ＭＬＮＲ、ＮＴＳＲ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択され；ＡＤＣＹＡ
Ｐ１Ｒ１、ＡＤＯＲＡ２Ｂ、ＡＤＯＲＡ３、ＡＤＲＢ２、ＣＨＲＭ１、ＥＤＮＲＢ、ＨＲ
Ｈ１、ＮＴＳＲ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択され；ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１、ＡＤＯ
ＲＡ２Ｂ、ＡＤＯＲＡ３、ＡＤＲＢ２、ＣＨＲＭ１、ＨＲＨ１、ＮＴＳＲ１及びＴＡＣＲ
３からなる群から選択され；ＡＤＯＲＡ２Ｂ、ＡＤＯＲＡ３、ＡＤＲＢ２、ＣＨＲＭ１、
ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１、ＮＴＳＲ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択され；ＡＤＲＢ２
、ＣＨＲＭ１、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１、ＮＴＳＲ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択さ
れ；ＡＤＲＢ２、ＣＨＲＭ１、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択
され；ＡＤＲＢ２、ＣＨＲＭ１、ＨＲＨ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択され；ＡＤ
ＲＢ２、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択され；ＡＤＲＢ２、Ｅ
ＤＮＲＢ及びＨＲＨ１からなる群から選択され；ＡＤＲＢ２、ＣＨＲＭ１及びＨＲＨ１か
らなる群から選択され；または、ＡＤＲＢ２、ＨＲＨ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選
択される。いくつかの実施形態では、ＧＰＣＲｘ阻害剤は、ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１阻害剤、
ＡＤＯＲＡ２Ｂ阻害剤、ＡＤＯＲＡ３阻害剤、ＡＤＲＢ２阻害剤、Ｃ５ＡＲ１阻害剤、Ｃ
ＡＬＣＲ阻害剤、ＣＨＲＭ１阻害剤、ＥＤＮＲＢ阻害剤、ＨＲＨ１阻害剤、ＭＬＮＲ阻害
剤、ＮＴＳＲ１阻害剤及びＴＡＣＲ３阻害剤からなる群から選択され；例えば、ＡＤＣＹ
ＡＰ１Ｒ１阻害剤、ＡＤＯＲＡ２Ｂ阻害剤、ＡＤＯＲＡ３阻害剤、ＡＤＲＢ２阻害剤、Ｃ
５ＡＲ１阻害剤、ＣＨＲＭ１阻害剤、ＥＤＮＲＢ阻害剤、ＨＲＨ１阻害剤、ＭＬＮＲ阻害
剤、ＮＴＳＲ１阻害剤及びＴＡＣＲ３阻害剤からなる群から選択され；ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ
１阻害剤、ＡＤＯＲＡ２Ｂ阻害剤、ＡＤＯＲＡ３阻害剤、ＡＤＲＢ２阻害剤、ＣＨＲＭ１
阻害剤、ＥＤＮＲＢ阻害剤、ＨＲＨ１阻害剤、ＭＬＮＲ阻害剤、ＮＴＳＲ１阻害剤及びＴ
ＡＣＲ３阻害剤からなる群から選択され；ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１阻害剤、ＡＤＯＲＡ２Ｂ阻
害剤、ＡＤＯＲＡ３阻害剤、ＡＤＲＢ２阻害剤、ＣＨＲＭ１阻害剤、ＥＤＮＲＢ阻害剤、
ＨＲＨ１阻害剤、ＮＴＳＲ１阻害剤及びＴＡＣＲ３阻害剤からなる群から選択され；ＡＤ
ＣＹＡＰ１Ｒ１阻害剤、ＡＤＯＲＡ２Ｂ阻害剤、ＡＤＯＲＡ３阻害剤、ＡＤＲＢ２阻害剤
、ＣＨＲＭ１阻害剤、ＨＲＨ１阻害剤、ＮＴＳＲ１阻害剤及びＴＡＣＲ３阻害剤からなる
群から選択され；ＡＤＯＲＡ２Ｂ阻害剤、ＡＤＯＲＡ３阻害剤、ＡＤＲＢ２阻害剤、ＣＨ
ＲＭ１阻害剤、ＥＤＮＲＢ阻害剤、ＨＲＨ１阻害剤、ＮＴＳＲ１阻害剤及びＴＡＣＲ３阻
害剤からなる群から選択され；ＡＤＲＢ２阻害剤、ＣＨＲＭ１阻害剤、ＥＤＮＲＢ阻害剤
、ＨＲＨ１阻害剤、ＮＴＳＲ１阻害剤及びＴＡＣＲ３阻害剤からなる群から選択され；Ａ
ＤＲＢ２阻害剤、ＣＨＲＭ１阻害剤、ＥＤＮＲＢ阻害剤、ＨＲＨ１阻害剤及びＴＡＣＲ３
阻害剤からなる群から選択され；ＡＤＲＢ２阻害剤、ＣＨＲＭ１阻害剤、ＨＲＨ１阻害剤
及びＴＡＣＲ３阻害剤からなる群から選択され；ＡＤＲＢ２阻害剤、ＥＤＮＲＢ阻害剤、
ＨＲＨ１阻害剤及びＴＡＣＲ３阻害剤からなる群から選択され；ＡＤＲＢ２阻害剤、ＥＤ
ＮＲＢ阻害剤及びＨＲＨ１阻害剤からなる群から選択され；ＡＤＲＢ２阻害剤、ＣＨＲＭ
１阻害剤及びＨＲＨ１阻害剤からなる群から選択され；または、ＡＤＲＢ２阻害剤、ＨＲ
Ｈ１、阻害剤及びＴＡＣＲ３阻害剤からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される治療方法、抑制方法、医薬キットまた
は医薬組成物によれば、方法は、ＣＸＣＲ４の阻害剤、ＧＰＣＲｘの阻害剤、及びＣＸＣ
Ｒ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻害剤からなる群から選択される阻害剤の組合せを投与す
るものである；または、医薬キットもしくは医薬組成物は、ＣＸＣＲ４の阻害剤、ＧＰＣ
Ｒｘの阻害剤、及びＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻害剤からなる群から選択され
る阻害剤の組合せを含む。いくつかの実施形態では、阻害剤の組合せは、ＣＸＣＲ４の阻
害剤、ＧＰＣＲｘの阻害剤、及びＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻害剤からなる群
から選択される２つの阻害剤の組合せである。いくつかの実施形態では、本明細書に提供
される治療方法、抑制方法、医薬キットまたは医薬組成物によれば、方法は、ＣＸＣＲ４
阻害剤とＧＰＣＲｘ阻害剤との組合せを投与するものである；または、医薬キットもしく
は医薬組成物は、ＣＸＣＲ４阻害剤とＧＰＣＲｘ阻害剤との組合せを含む。いくつかの実
施形態では、本明細書に提供される治療方法、抑制方法、医薬キットまたは医薬組成物に
よれば、方法は、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマー阻害剤を投与するものである；また
は、医薬キットもしくは医薬組成物は、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマー阻害剤を含む
。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される治療方法もしくは抑制方法によれば、
または本明細書に提供される医薬キットもしくは医薬組成物の使用によれば、阻害剤の組
合せの投与は、がん患者における上記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーからの増強され
た下流シグナル伝達を、単一の阻害剤の投与と比較して５～２０００倍の範囲で抑制し、
例えば、がん患者における上記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーからの増強された下流
シグナル伝達を、単一の阻害剤の投与と比較して５～１７５０倍、５～１５００倍、５～
１２５０倍、５～１０００倍、５～９００倍、５～８００倍、５～７００倍、５～５００
倍、５～４００倍、５～２５０倍、５～２００倍、５～１００倍、５～７５倍、５～５０
倍、５～４０倍、５～３０倍、５～２５倍、１００～２０００倍、２００～２０００倍、
３００～２０００倍、５００～２０００倍、７５０～２０００倍、１０００～２０００倍
、１２５０～２０００倍、１５００～２０００倍、５～１５００倍、２５～１５００倍、
５０～１５００倍、７５～１５００倍、１００～１５００倍、２００～１５００倍、３０
０～１５００倍、５００～１５００倍、７５０～１５００倍、１０００～１５００倍、ま
たは１２５０～１５００倍の範囲で抑制する。いくつかの実施形態では、ＣＸＣＲ４－Ｇ
ＰＣＲｘヘテロマーのＧＰＣＲｘは、ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１、ＡＤＯＲＡ２Ｂ、ＡＤＯＲＡ
３、ＡＤＲＢ２、Ｃ５ＡＲ１、ＣＡＬＣＲ、ＣＨＲＭ１、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１、ＭＬＮ
Ｒ、ＮＴＳＲ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択され；例えば、ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１、
ＡＤＯＲＡ２Ｂ、ＡＤＯＲＡ３、ＡＤＲＢ２、Ｃ５ＡＲ１、ＣＨＲＭ１、ＥＤＮＲＢ、Ｈ
ＲＨ１、ＭＬＮＲ、ＮＴＳＲ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択され；ＡＤＣＹＡＰ１
Ｒ１、ＡＤＯＲＡ２Ｂ、ＡＤＯＲＡ３、ＡＤＲＢ２、ＣＨＲＭ１、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１
、ＭＬＮＲ、ＮＴＳＲ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択され；ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１、
ＡＤＯＲＡ２Ｂ、ＡＤＯＲＡ３、ＡＤＲＢ２、ＣＨＲＭ１、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１、ＮＴ
ＳＲ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択され；ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１、ＡＤＯＲＡ２Ｂ、
ＡＤＯＲＡ３、ＡＤＲＢ２、ＣＨＲＭ１、ＨＲＨ１、ＮＴＳＲ１及びＴＡＣＲ３からなる
群から選択され；ＡＤＯＲＡ２Ｂ、ＡＤＯＲＡ３、ＡＤＲＢ２、ＣＨＲＭ１、ＥＤＮＲＢ
、ＨＲＨ１、ＮＴＳＲ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択され；ＡＤＲＢ２、ＣＨＲＭ
１、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１、ＮＴＳＲ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択され；ＡＤＲ
Ｂ２、ＣＨＲＭ１、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択され；ＡＤ
ＲＢ２、ＣＨＲＭ１、ＨＲＨ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択され；ＡＤＲＢ２、Ｅ
ＤＮＲＢ、ＨＲＨ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択され；ＡＤＲＢ２、ＥＤＮＲＢ及
びＨＲＨ１からなる群から選択され；ＡＤＲＢ２、ＣＨＲＭ１及びＨＲＨ１からなる群か
ら選択され；または、ＡＤＲＢ２、ＨＲＨ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、ＧＰＣＲｘ阻害剤は、ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１阻害剤、ＡＤＯＲＡ
２Ｂ阻害剤、ＡＤＯＲＡ３阻害剤、ＡＤＲＢ２阻害剤、Ｃ５ＡＲ１阻害剤、ＣＡＬＣＲ阻
害剤、ＣＨＲＭ１阻害剤、ＥＤＮＲＢ阻害剤、ＨＲＨ１阻害剤、ＭＬＮＲ阻害剤、ＮＴＳ
Ｒ１阻害剤及びＴＡＣＲ３阻害剤からなる群から選択され；例えば、ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１
阻害剤、ＡＤＯＲＡ２Ｂ阻害剤、ＡＤＯＲＡ３阻害剤、ＡＤＲＢ２阻害剤、Ｃ５ＡＲ１阻
害剤、ＣＨＲＭ１阻害剤、ＥＤＮＲＢ阻害剤、ＨＲＨ１阻害剤、ＭＬＮＲ阻害剤、ＮＴＳ
Ｒ１阻害剤及びＴＡＣＲ３阻害剤からなる群から選択され；ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１阻害剤、
ＡＤＯＲＡ２Ｂ阻害剤、ＡＤＯＲＡ３阻害剤、ＡＤＲＢ２阻害剤、ＣＨＲＭ１阻害剤、Ｅ
ＤＮＲＢ阻害剤、ＨＲＨ１阻害剤、ＭＬＮＲ阻害剤、ＮＴＳＲ１阻害剤及びＴＡＣＲ３阻
害剤からなる群から選択され；ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１阻害剤、ＡＤＯＲＡ２Ｂ阻害剤、ＡＤ
ＯＲＡ３阻害剤、ＡＤＲＢ２阻害剤、ＣＨＲＭ１阻害剤、ＥＤＮＲＢ阻害剤、ＨＲＨ１阻
害剤、ＮＴＳＲ１阻害剤及びＴＡＣＲ３阻害剤からなる群から選択され；ＡＤＣＹＡＰ１
Ｒ１阻害剤、ＡＤＯＲＡ２Ｂ阻害剤、ＡＤＯＲＡ３阻害剤、ＡＤＲＢ２阻害剤、ＣＨＲＭ
１阻害剤、ＨＲＨ１阻害剤、ＮＴＳＲ１阻害剤及びＴＡＣＲ３阻害剤からなる群から選択
され；ＡＤＯＲＡ２Ｂ阻害剤、ＡＤＯＲＡ３阻害剤、ＡＤＲＢ２阻害剤、ＣＨＲＭ１阻害
剤、ＥＤＮＲＢ阻害剤、ＨＲＨ１阻害剤、ＮＴＳＲ１阻害剤及びＴＡＣＲ３阻害剤からな
る群から選択され；ＡＤＲＢ２阻害剤、ＣＨＲＭ１阻害剤、ＥＤＮＲＢ阻害剤、ＨＲＨ１
阻害剤、ＮＴＳＲ１阻害剤及びＴＡＣＲ３阻害剤からなる群から選択され；ＡＤＲＢ２阻
害剤、ＣＨＲＭ１阻害剤、ＥＤＮＲＢ阻害剤、ＨＲＨ１阻害剤及びＴＡＣＲ３阻害剤から
なる群から選択され；ＡＤＲＢ２阻害剤、ＣＨＲＭ１阻害剤、ＨＲＨ１阻害剤及びＴＡＣ
Ｒ３阻害剤からなる群から選択され；ＡＤＲＢ２阻害剤、ＥＤＮＲＢ阻害剤、ＨＲＨ１阻
害剤及びＴＡＣＲ３阻害剤からなる群から選択され；ＡＤＲＢ２阻害剤、ＥＤＮＲＢ阻害
剤及びＨＲＨ１阻害剤からなる群から選択され；ＡＤＲＢ２阻害剤、ＣＨＲＭ１阻害剤及
びＨＲＨ１阻害剤からなる群から選択され；または、ＡＤＲＢ２阻害剤、ＨＲＨ１、阻害
剤及びＴＡＣＲ３阻害剤からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される治療方法もしくは抑制方法によれば、
または本明細書に提供される医薬キットもしくは医薬組成物の使用によれば、阻害剤また
は阻害剤の組合せの投与は、がん患者における上記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーか
らの増強された下流シグナル伝達を、各個々のプロトマーの文脈でのＣＸＣＲ４プロトマ
ーかＧＰＣＲｘプロトマーかのどちらかからの下流シグナル伝達の抑制と比較して５～２
０００倍の範囲で抑制し、例えば、がん患者における上記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロ
マーからの増強された下流シグナル伝達を、各個々のプロトマーの文脈でのＣＸＣＲ４プ
ロトマーかＧＰＣＲｘプロトマーかのどちらかからの下流シグナル伝達の抑制と比較して
５～１７５０倍、５～１５００倍、５～１２５０倍、５～１０００倍、５～９００倍、５
～８００倍、５～７００倍、５～５００倍、５～４００倍、５～２５０倍、５～２００倍
、５～１００倍、５～７５倍、５～５０倍、５～４０倍、５～３０倍、５～２５倍、１０
０～２０００倍、２００～２０００倍、３００～２０００倍、５００～２０００倍、７５
０～２０００倍、１０００～２０００倍、１２５０～２０００倍、１５００～２０００倍
、５～１５００倍、２５～１５００倍、５０～１５００倍、７５～１５００倍、１００～
１５００倍、２００～１５００倍、３００～１５００倍、５００～１５００倍、７５０～
１５００倍、１０００～１５００倍、または１２５０～１５００倍の範囲で抑制する。い
くつかの実施形態では、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーのＧＰＣＲｘは、ＡＤＣＹＡ
Ｐ１Ｒ１、ＡＤＯＲＡ２Ｂ、ＡＤＯＲＡ３、ＡＤＲＢ２、Ｃ５ＡＲ１、ＣＡＬＣＲ、ＣＨ
ＲＭ１、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１、ＭＬＮＲ、ＮＴＳＲ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選
択され；例えば、ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１、ＡＤＯＲＡ２Ｂ、ＡＤＯＲＡ３、ＡＤＲＢ２、Ｃ
５ＡＲ１、ＣＨＲＭ１、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１、ＭＬＮＲ、ＮＴＳＲ１及びＴＡＣＲ３か
らなる群から選択され；ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１、ＡＤＯＲＡ２Ｂ、ＡＤＯＲＡ３、ＡＤＲＢ
２、ＣＨＲＭ１、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１、ＭＬＮＲ、ＮＴＳＲ１及びＴＡＣＲ３からなる
群から選択され；ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１、ＡＤＯＲＡ２Ｂ、ＡＤＯＲＡ３、ＡＤＲＢ２、Ｃ
ＨＲＭ１、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１、ＮＴＳＲ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択され；
ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１、ＡＤＯＲＡ２Ｂ、ＡＤＯＲＡ３、ＡＤＲＢ２、ＣＨＲＭ１、ＨＲＨ
１、ＮＴＳＲ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択され；ＡＤＯＲＡ２Ｂ、ＡＤＯＲＡ３
、ＡＤＲＢ２、ＣＨＲＭ１、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１、ＮＴＳＲ１及びＴＡＣＲ３からなる
群から選択され；ＡＤＲＢ２、ＣＨＲＭ１、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１、ＮＴＳＲ１及びＴＡ
ＣＲ３からなる群から選択され；ＡＤＲＢ２、ＣＨＲＭ１、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１及びＴ
ＡＣＲ３からなる群から選択され；ＡＤＲＢ２、ＣＨＲＭ１、ＨＲＨ１及びＴＡＣＲ３か
らなる群から選択され；ＡＤＲＢ２、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１及びＴＡＣＲ３からなる群か
ら選択され；ＡＤＲＢ２、ＥＤＮＲＢ及びＨＲＨ１からなる群から選択され；ＡＤＲＢ２
、ＣＨＲＭ１及びＨＲＨ１からなる群から選択され；または、ＡＤＲＢ２、ＨＲＨ１及び
ＴＡＣＲ３からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＧＰＣＲｘ阻害剤は、
ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１阻害剤、ＡＤＯＲＡ２Ｂ阻害剤、ＡＤＯＲＡ３阻害剤、ＡＤＲＢ２阻
害剤、Ｃ５ＡＲ１阻害剤、ＣＡＬＣＲ阻害剤、ＣＨＲＭ１阻害剤、ＥＤＮＲＢ阻害剤、Ｈ
ＲＨ１阻害剤、ＭＬＮＲ阻害剤、ＮＴＳＲ１阻害剤及びＴＡＣＲ３阻害剤からなる群から
選択され；例えば、ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１阻害剤、ＡＤＯＲＡ２Ｂ阻害剤、ＡＤＯＲＡ３阻
害剤、ＡＤＲＢ２阻害剤、Ｃ５ＡＲ１阻害剤、ＣＨＲＭ１阻害剤、ＥＤＮＲＢ阻害剤、Ｈ
ＲＨ１阻害剤、ＭＬＮＲ阻害剤、ＮＴＳＲ１阻害剤及びＴＡＣＲ３阻害剤からなる群から
選択され；ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１阻害剤、ＡＤＯＲＡ２Ｂ阻害剤、ＡＤＯＲＡ３阻害剤、Ａ
ＤＲＢ２阻害剤、ＣＨＲＭ１阻害剤、ＥＤＮＲＢ阻害剤、ＨＲＨ１阻害剤、ＭＬＮＲ阻害
剤、ＮＴＳＲ１阻害剤及びＴＡＣＲ３阻害剤からなる群から選択され；ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ
１阻害剤、ＡＤＯＲＡ２Ｂ阻害剤、ＡＤＯＲＡ３阻害剤、ＡＤＲＢ２阻害剤、ＣＨＲＭ１
阻害剤、ＥＤＮＲＢ阻害剤、ＨＲＨ１阻害剤、ＮＴＳＲ１阻害剤及びＴＡＣＲ３阻害剤か
らなる群から選択され；ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１阻害剤、ＡＤＯＲＡ２Ｂ阻害剤、ＡＤＯＲＡ
３阻害剤、ＡＤＲＢ２阻害剤、ＣＨＲＭ１阻害剤、ＨＲＨ１阻害剤、ＮＴＳＲ１阻害剤及
びＴＡＣＲ３阻害剤からなる群から選択され；ＡＤＯＲＡ２Ｂ阻害剤、ＡＤＯＲＡ３阻害
剤、ＡＤＲＢ２阻害剤、ＣＨＲＭ１阻害剤、ＥＤＮＲＢ阻害剤、ＨＲＨ１阻害剤、ＮＴＳ
Ｒ１阻害剤及びＴＡＣＲ３阻害剤からなる群から選択され；ＡＤＲＢ２阻害剤、ＣＨＲＭ
１阻害剤、ＥＤＮＲＢ阻害剤、ＨＲＨ１阻害剤、ＮＴＳＲ１阻害剤及びＴＡＣＲ３阻害剤
からなる群から選択され；ＡＤＲＢ２阻害剤、ＣＨＲＭ１阻害剤、ＥＤＮＲＢ阻害剤、Ｈ
ＲＨ１阻害剤及びＴＡＣＲ３阻害剤からなる群から選択され；ＡＤＲＢ２阻害剤、ＣＨＲ
Ｍ１阻害剤、ＨＲＨ１阻害剤及びＴＡＣＲ３阻害剤からなる群から選択され；ＡＤＲＢ２
阻害剤、ＥＤＮＲＢ阻害剤、ＨＲＨ１阻害剤及びＴＡＣＲ３阻害剤からなる群から選択さ
れ；ＡＤＲＢ２阻害剤、ＥＤＮＲＢ阻害剤及びＨＲＨ１阻害剤からなる群から選択され；
ＡＤＲＢ２阻害剤、ＣＨＲＭ１阻害剤及びＨＲＨ１阻害剤からなる群から選択され；また
は、ＡＤＲＢ２阻害剤、ＨＲＨ１、阻害剤及びＴＡＣＲ３阻害剤からなる群から選択され
る。
本明細書に開示される方法に従ってＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーからの増強され
た下流シグナル伝達を抑制する上で、及び／または本明細書に開示されるアッセイに従っ
てＩＣ５０値を決定する上で有効または治療的に有効であるか否かに関する阻害剤または
阻害剤の組合せの最初の検査及び評価は、１～１０μＭの範囲の阻害剤の濃度（または、
組合せの各阻害剤の１～１０μＭの範囲の濃度）、例えば、１、２、３、４、５、６、７
、８、９、１０μＭの濃度を用いるものであり得る。阻害剤によるシグナルの抑制が、決
定可能な測定結果のために十分に明らかなものでない場合には、決定可能な測定結果、例
えばＩＣ５０値をよりよく評価すべくより高い濃度の阻害剤が用いられ得る。阻害剤によ
るシグナルの抑制が非常に強い場合には、決定可能な測定結果、例えばＩＣ５０値をより
よく評価すべくより低い濃度の阻害剤が用いられ得る。
本発明の様々な実施形態の活性に実質的に影響を与えない改変も、本明細書に提供され
る本発明の定義の内に含まれることは、理解される。したがって、以下の実施例は本明細
書に開示される本発明を例示するが限定をしないことを意図する。
実施例１。ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマー形成のＢｉＦＣアッセイによる評価。
新規ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを同定するために本発明者らは、Ｓｏｎｇ ｅ
ｔ ａｌ．（Ｓｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１４、ＳＮＵ特許、Ｓｏｎｇ，論文）に記載
されているような、黄色蛍光タンパク質Ｖｅｎｕｓ（ＶＮ）のＮ末端側断片と融合した１
４３種のＧＰＣＲ、及びＶｅｎｕｓ（ＶＣ）のＣ末端側断片と融合した１４７種のＧＰＣ
Ｒをコードする組換えアデノウイルスを作った。二分子蛍光補完（ＢｉＦＣ）アッセイを
用いてＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを同定したが（図１）、これは、Ｖｅｎｕｓの
２つの相補的なＶＮ及びＶＣ断片が、それらと融合している２つの異なるタンパク質の間
の相互作用によって両断片が十分に近接しているときにのみ蛍光信号を再構成するもので
ある（Ｈｕ ｅｔ ａｌ．，２００２）。
Ｕ－２ ＯＳ細胞を９６ウェルプレートに播種し、ＣＸＣＲ４－ＶＮとＧＰＣＲｘ－Ｖ
Ｃ、またはＣＸＣＲ４－ＶＣとＧＰＣＲｘ－ＶＮをコードするアデノウイルスを各々３０
ＭＯＩとして共形質導入し、ＧＰＣＲを２日間発現させた。細胞をヘキスト３３３４２で
染色した後、ＩＮ Ｃｅｌｌ Ａｎａｌｙｚｅｒ１０００を使用して１ウェルあたり３つ
の視野からＢｉＦＣ及び核画像を取得した。各ウェルからの約２００細胞の画像をＩＮ
Ｃｅｌｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｅｒ ＴｏｏｌＢｏｘ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，Ｗａｕ
ｋｅｓｈａ，ＷＩ）内の多標的分析ソフトウェアによって解析した。細胞境界をヘキスト
信号に基づいて目立たせ、細胞１個あたりの蛍光強度を測定した。バックグラウンドレベ
ルよりも高い蛍光強度を有する細胞をＢｉＦＣ陽性細胞とみなした。極めて高い強度を示
した死細胞は細胞計数から除外した。陽性細胞を判定し、陽性細胞計数比率（「ＢｉＦＣ
スコア」）を（陽性細胞／全細胞）×１００として算出した（以下の表４を参照されたい
）。
ＣＸＣＲ４－ＶＮがＨＡ－ＶＣ（図２ａ）と、またはグルカゴン受容体をコードするＧ
ＰＣＲであるＧＣＧＲ－ＶＣ（図２ｃ）と共発現する場合、黄色蛍光タンパク質（ＹＦＰ
）信号（ＢｉＦＣ信号）は観察されなかった。対照的に、ＣＸＣＲ４－ＶＮがＣＸＣＲ４
－ＶＣと共発現する場合（図２ｂ）、原形質膜及び細胞質においてＢｉＦＣ信号が観察さ
れた。ＣＸＣＲ４－ＶＮをＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１－ＶＣ（図２ｄ）、ＡＤＯＲＡ３－ＶＣ（
図２ｆ）、ＡＤＲＢ２－ＶＣ（図２ｇ）、ＡＰＬＮＲ－ＶＣ（図２ｈ）、Ｃ５ＡＲ１－Ｖ
Ｃ（図２ｉ）、ＣＡＬＣＲ－ＶＣ（図２ｊ）、ＣＣＲ５－ＶＣ（図２ｋ）、ＣＨＲＭ１－
ＶＣ（図２ｌ）、ＧＡＬＲ１－ＶＣ（図２ｍ）、ＥＤＮＲＢ－ＶＣ（図２ｎ）、ＨＲＨ１
－ＶＣ（図２ｏ）、ＭＬＮＲ－ＶＣ（図２ｐ）、ＮＴＳＲ１－ＶＣ（図２ｑ）、ＰＴＧＥ
Ｒ２－ＶＣ（図２ｒ）、ＳＳＴＲ２－ＶＣ（図２ｔ）、及びＴＡＣＲ３－ＶＣ（図２ｕ）
と共形質導入した場合、強いＢｉＦＣ信号が原形質膜及び細胞質において観察された。堅
牢なＢｉＦＣ信号は、細胞にＣＸＣＲ４－ＶＣとＡＤＯＲＡ２Ｂ－ＶＮ（図２ｅ）または
ＰＴＧＥＲ３－ＶＮ（図２ｓ）とを共形質導入した場合にも観察された。バックグラウン
ドレベルよりも高いＢｉＦＣ蛍光信号を示した細胞をＢｉＦＣ陽性細胞として計数し、Ｂ
ｉＦＣスコアを算出した。
タンパク質間相互作用は、ＢｉＦＣの蛍光タンパク質断片またはＢＲＥＴの網膜ルシフ
ェラーゼなどの融合タグによる影響をパートナータンパク質の発現、折りたたみまたは局
在化への干渉を通じて受けることがある。パートナータンパク質も、融合タグの発現また
は折りたたみを悪化させ、近接度に基づくアッセイの結果に影響を与えることがある。こ
のため、特定の組合せにおいて２つのタンパク質の間のシグナルの非存在は必ずしもタン
パク質が相互作用しないことの示唆であるとは限らず、単に、結合しているドナー及びア
クセプター分子が、相互作用を起こさせない特定の配座にあるということを示唆している
（Ｅｉｄｎｅ ｅｔ ａｌ．，２００２、Ｋｅｒｐｐｏｌａ，２００６）。
したがって、ＣＸＣＲ４－ＶＮとＧＰＣＲｘ－ＶＣか、ＣＸＣＲ４－ＶＣとＧＰＣＲｘ
－ＶＮかのどちらかの組合せでＢｉＦＣ信号を示したＣＸＣＲ４及びＧＰＣＲｘは、相互
作用しているタンパク質であると考察される。よく知られているホモマーであるＣＸＣＲ
４－ＶＮとＣＸＣＲ４－ＶＣとの対のＢｉＦＣスコアは、９．９であった。このため、表
４に示すように、１０と等しいかまたはそれよりも高いＢｉＦＣスコアを示したＣＸＣＲ
４－ＧＰＣＲｘ対をＣＸＣＲ－ＧＰＣＲｘヘテロマーの候補として選択した。
表４。ＣＸＣＲ４と共発現した場合に１０と等しいかまたはそれよりも高いＢｉＦＣス
コアを呈したＧＰＣＲ。
Figure 2024109616000011
表４に示すように、ＣＸＣＲ４－ＶＮとＧＰＣＲｘ－ＶＣとの組合せにおいてＡＤＣＹ
ＡＰ１Ｒ１、ＡＤＯＲＡ３、ＡＤＲＢ２、ＡＰＬＮＲ、Ｃ５ＡＲ１、ＣＡＬＣＲ、ＣＣＲ
５、ＣＨＲＭ１、ＧＡＬＲ１、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１、ＭＬＮＲ、ＮＴＳＲ１、ＰＴＧＥ
Ｒ２、ＳＳＴＲ２及びＴＡＣＲ３の１６種のＧＰＣＲをＣＸＣＲ４相互作用性ＧＰＣＲと
して同定し、ＣＸＣＲ４－ＶＣとＧＰＣＲｘ－ＶＮとの組合せにおいてＡＤＯＲＡ２Ｂ及
びＰＴＧＥＲ３の２つのＧＰＣＲは１０より高いＢｉＦＣスコアを示した。それらの中で
も、ＡＤＲＢ２及びＣＣＲ５は、ＣＸＣＲ４とヘテロマーを形成することが報告されてお
り（ＬａＲｏｃｃａ ２０１０、Ｎａｋａｉ ２０１４、（Ａｇｒａｗａｌ ｅｔ ａｌ
．，２００４、ＬａＲｏｃｃａ ｅｔ ａｌ．，２０１０、Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ－Ｆｒａ
ｄｅ ｅｔ ａｌ．，２００４、Ｓｏｈｙ ｅｔ ａｌ．，２００７、Ｓｏｈｙ ｅｔ
ａｌ．，２００９、Ｍａｒｔｉｎｅｚ－Ｍｕｎｏｚ ｅｔ ａｌ．，２０１４））、残り
１６個のＧＰＣＲは、本発明者らの知る限りでは報告されたことがない新規なＣＸＣＲ４
－ＧＰＣＲｘヘテロマーであることが分かった。
ＣＸＣＲ４と相互作用することが知られているＧＰＣＲの中には、ＡＤＲＡ１Ａ及びＣ
ＸＣＲ３も、本発明者らのＢｉＦＣアッセイにさらに含まれていた。これらのＧＰＣＲは
、ＣＸＣＲ４とのＢｉＦＣ信号が１０未満であったためにさらなる調査から排除した：Ａ
ＤＲＡ１Ａ（ＣＸＣＲ４－ＶＮ－ＡＤＲＡ１Ａ－ＶＣ：ＢｉＦＣスコア７．８５）及びＣ
ＸＣＲ３（ＢｉＦＣスコア１．１６）。
カンナビノイド受容体２（ＣＢ２、時にＣＮＲ２と呼称される）は、本発明者らのＢｉ
ＦＣアッセイ（ＣＮＲ２－ＶＮ－ＣＸＣＲ４－ＶＣ構成：ＢｉＦＣスコア４．２５、ＣＮ
Ｒ２－ＶＣ－ＣＸＣＲ４－ＶＮ構成：ＢｉＦＣスコア３８．１）、ならびに図３のａとｂ
及び図４のａ～ｑで述べたような共内在化アッセイにおいて、ＣＸＣＲ４相互作用性ＧＰ
ＣＲとして同定された。しかしながら、ＣＮＲ２は、カルシウム動員アッセイにおいて増
強された下流シグナル伝達を呈することができなかったため、最終候補として選択されな
かった（以下の実施例３を参照されたい）。
実施例２。ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマー形成の共内在化アッセイによる評価。
ＧＰＣＲヘテロマーのいくつかは、ヘテロマー化の結果として輸送特性の変化、例えば
、パートナーＧＰＣＲ（ＧＡＢＡ（Ｂ）受容体）の成熟（Ｗｈｉｔｅ，１９９８）、作動
薬によって媒介される細胞表面からのパートナーＧＰＣＲの内在化（ＤＯＲ－ＧＲＰＲ、
Ａ２Ａ－Ｄ２Ｒ）（Ｈｉｌｌｉｏｎ ｅｔ ａｌ．，２００２、Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，
２０１１、Ｔｏｒｖｉｎｅｎ ｅｔ ａｌ．，２００５）、及びパートナーＧＰＣＲの細
胞内区画から細胞表面への局在化の変化（ＤＯＲ－ＣＢ１）（Ｒｏｚｅｎｆｅｌｄ ｅｔ
ａｌ．，２０１２）を呈することが知られている。
対の片方のみに対して選択的な作動薬に応答した共発現ＧＰＣＲの対の共内在化を用い
てＧＰＣＲヘテロマー化を確認した（Ｍｉｌｌｉｇａｎ，２００８）。ＧＰＣＲｘが、共
発現する場合のＣＸＣＲ４の輸送を調節するか否か及びＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマ
ーを形成するか否かを調べるために、さらにはＢｉＦＣアッセイを用いて確認されたＣＸ
ＣＲ４とＧＰＣＲｘとの間の物理的相互作用を裏付けるために、ＣＸＣＲ４－ＧＦＰ及び
ＧＰＣＲｘをコードするアデノウイルスを細胞に共形質導入し、ＧＰＣＲｘ作動薬による
刺激の前及び３０分後にＧＦＰ画像を取得した。細胞表面におけるＧＦＰ発現の減少また
は細胞の内部におけるＧＦＰ顆粒の出現をＧＰＣＲｘとのＣＸＣＲ４－ＧＦＰ共内在化と
みなした（図３のａ～ｂ）。
図４のａ～ｑでは、ＣＸＣＲ４（図４ａ）、ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１（図４ｂ）、ＡＤＯＲ
Ａ２Ｂ（図４ｃ）、ＡＤＯＲＡ３（図４ｄ）、ＡＤＲＢ２（図４ｅ）、ＡＰＬＮＲ（図４
ｆ）、Ｃ５ＡＲ１（図４ｇ）、ＣＣＲ５（図４ｈ）、ＣＨＲＭ１（図４ｉ）、ＧＡＬＲ１
（図４ｊ）、ＥＤＮＲＢ（図４ｋ）、ＨＲＨ１（図４ｌ）、ＭＬＮＲ（図４ｍ）、ＮＴＳ
Ｒ１（図４ｎ）、ＰＴＧＥＲ３（図４ｏ）、ＳＳＴＲ２（図４ｐ）及びＴＡＣＲ３（図４
ｑ）にそれぞれ特異的な以下のＧＰＣＲｘ作動薬で細胞を刺激した：１０ｎＭのＣＸＣＬ
１２（図４ａ）、１μＭの血管作動性腸管ペプチド（ＶＩＰ）（図４ｂ）、１μＭのＢＡ
Ｙ６０－６５８３（図４ｃ）、１μＭのＣＧＳ２１６８０（図４ｄ）、１００ｎＭのフォ
ルモテロール（図４ｅ）、１μＭのアペリン－１３（図４ｆ）、１００ｎＭのＣ５ａ（図
４ｇ）、１００ｎＭのＣＣＬ２（図４ｈ）、１μＭのアセチルコリン（図４ｉ）、１００
ｎＭのガラニン（図４ｊ）、１μＭのエンドセリン１（図４ｋ）、１μＭのヒスタミン（
図４ｌ）、１００ｎＭのモチリン（図４ｍ）、１μＭのニューロテンシン（図４ｎ）、１
μＭのＰＧＥ２（図４ｏ）、１μＭのＳＲＩＦ－１４（図４ｐ）及び１μＭのセンクチド
（図４ｑ）。作動薬刺激の前及び３０分後に画像を取得し、ＩＮ Ｃｅｌｌ Ａｎａｌｙ
ｚｅｒ２０００を使用して分析した。これらのＧＰＣＲｘ作動薬の濃度の選択を最初は各
々の特異的ＧＰＣＲｘのＥＣ５０濃度（あるいは、ＫｉまたはＫｄ濃度）に定め、結果と
して得られる信号が強すぎる場合には濃度をＥＣ５０未満に下げ、結果として得られる信
号が弱すぎる場合には濃度をＥＣ５０濃度の１０，０００倍以下に上げた。
ＣＸＣＲ４－ＧＦＰが発現している細胞をＣＸＣＬ１２で刺激した結果として原形質膜
から別個の細胞内顆粒へとＧＦＰが再配置され、表面ＣＸＣＲ４－ＧＦＰの細胞質中への
内在化が示された（図４ａ）。ＢｉＦＣアッセイによって同定された１８種のＣＸＣＲ４
－ＧＰＣＲｘヘテロマーの中でも以下のＧＰＣＲｘを含有する１６種のヘテロマーは、Ｃ
ＸＣＲ４の内在化を誘導したことが、ＣＸＣＲ４－ＧＦＰとＧＰＣＲｘとが共発現してい
る細胞における細胞内ＧＦＰ顆粒の増加及び原形質膜でのＧＦＰ信号の減少によって明ら
かにされ、ヘテロマー共内在化が裏付けられた：ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１、ＡＤＯＲＡ２Ｂ、
ＡＤＯＲＡ３、ＡＤＲＢ２、ＡＰＬＮＲ、Ｃ５ＡＲ１、ＣＣＲ５、ＣＨＲＭ１、ＧＡＬＲ
１、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１、ＭＬＮＲ、ＮＴＳＲ１、ＰＴＧＥＲ３、ＳＳＴＲ２及びＴＡ
ＣＲ３（図４のｂ～ｑ）。他方、ＣＡＬＣＲ及びＰＴＧＥＲ２を含有するＣＸＣＲ４－Ｇ
ＰＣＲｘヘテロマーはＧＰＣＲｘ作動薬処理時のヘテロマーの共内在化を示さなかった。
これらの結果は、ヘテロマーの細胞輸送特性の変化によって証明されるとおり、ＢｉＦＣ
アッセイで同定された特定のＧＰＣＲｘパートナーが、両方のＧＰＣＲが共発現している
細胞においてＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを形成しないことを実証している。
実施例３。ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマー形成時の増強されたＣＸＣＲ４下流シグ
ナル伝達及び増強されたシグナル伝達の阻害のＣａ２＋動員アッセイによる評価。
これらのＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーが（片方の受容体を欠く細胞において）個
々のプロトマーの特性とは別個の特性を呈するか否かをさらに調べるために、本発明者ら
は、どちらかのＧＰＣＲまたは両方のＧＰＣＲが発現している細胞においてどちらかまた
は両方の作動薬の存在下でのカルシウムシグナル伝達を研究した。この実施例では、実施
例２に記したように、これらのＧＰＣＲｘ作動薬の濃度の選択を最初は各々の特異的ＧＰ
ＣＲｘのＥＣ５０濃度（あるいは、ＫｉまたはＫｄ濃度）に定め、結果として得られるＣ
ａ２＋信号が強すぎる場合には濃度をＥＣ５０未満に下げ、結果として得られるＣａ２＋
信号が弱すぎる場合には濃度をＥＣ５０濃度の１００倍以下に上げた。
ＣＸＣＲ４をコードするアデノウイルスをＭＤＡ－ＭＢ－２３１ヒト乳癌細胞に形質導
入した場合、ＣＸＣＬ１２の処理は細胞内カルシウム動員を引き起こした（図５ａ）。Ａ
ＤＲＢ２選択的作動薬であるサルメテロールによる細胞の刺激はカルシウム応答を誘導し
なかったことから、ＣＸＣＬ１２によって引き起こされるカルシウム応答はＣＸＣＲ４に
よって媒介されることが実証された。ＣＸＣＬ１２とサルメテロールとによる細胞の共処
理によって誘導されるカルシウム応答は、ＣＸＣＬ１２単独で誘導されるカルシウム応答
と比較して同程度であった。ＡＤＲＢ２が単独で過剰発現している細胞では、ＣＸＣＬ１
２はカルシウム応答を誘導しなかったがサルメテロールはカルシウム応答を誘導したこと
から、サルメテロールがＡＤＲＢ２を介してカルシウム応答を誘導することが示された（
図５ｂ）。両方の作動薬の共処理によって誘導されるカルシウム応答は、サルメテロール
単独によって刺激されるカルシウム応答と同程度であった。
ＣＸＣＲ４とＡＤＲＢ２とが両方とも過剰発現している細胞で各作動薬による刺激が誘
導したカルシウム応答は、ＣＸＣＲ４またはＡＤＲＢ２が単独で発現している細胞で示さ
れるカルシウム応答と同程度であった（図５のａ及びｂに対するｃ）。対照的に、両方の
作動薬で一斉に共処理するとカルシウム応答は、個々の作動薬によって引き起こされるカ
ルシウム応答と比較して有意に増加した（図５のｃとｄ）。増強されたカルシウムシグナ
ル伝達は、ＣＸＣＲ４及びＡＤＲＢ２が両方とも発現している細胞でのみ認められ、ＣＸ
ＣＲ４かＡＤＲＢ２かのどちらかが単独で発現している細胞では認められなかった。これ
らの結果は明らかに、ＣＸＣＲ４－ＡＤＲＢ２ヘテロマーが示す特性が個々のＧＰＣＲの
特性とは別個のものであることを実証している。
ＣＸＣＲ４と相互作用することがＢｉＦＣ及び共内在化アッセイで同定された他のＧＰ
ＣＲもカルシウムシグナル伝達において別個の特性を示すか否かを調べるために、他の同
定されたＧＰＣＲｘパートナーについて図５のａ～ｄに示す実験を実施した。図５のｃ及
びｄならびに図６のａ～ｌに示すとおり、ＣＸＣＲ４と、ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１（図６ａ）
、ＡＤＯＲＡ２Ｂ（図６ｂ）、ＡＤＯＲＡ３（図６ｃ）、Ｃ５ＡＲ１（図６ｄ）、ＣＡＬ
ＣＲ（図６ｅ）、ＣＨＲＭ１（図６ｆ）、ＥＤＮＲＢ（図６ｇ）、ＨＲＨ１（図６ｈ）、
ＭＬＮＲ（図６ｉ）、ＮＴＳＲ１（図６ｊ）、ＰＴＧＥＲ２（図６ｋ）またはＴＡＣＲ３
（図６ｌ）のいずれかとが共発現している細胞においてＣＸＣＬ１２及び個々のＧＰＣＲ
ｘ作動薬の共処理は、個々の作動薬によって誘導されるカルシウム応答の合計と比較して
カルシウム応答を有意に増加させた。カルシウム動員アッセイによって決定したとき、Ｃ
ＸＣＲ４とＧＰＣＲｘ（ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１（図６ａ）、ＡＤＯＲＡ２Ｂ（図６ｂ）、Ａ
ＤＯＲＡ３（図６ｃ）、Ｃ５ＡＲ１（図６ｄ）、ＣＡＬＣＲ（図６ｅ）、ＣＨＲＭ１（図
６ｆ）、ＥＤＮＲＢ（図６ｇ）、ＨＲＨ１（図６ｈ）、ＭＬＮＲ（図６ｉ）、ＮＴＳＲ１
（図６ｊ）、ＰＴＧＥＲ２（図６ｋ）またはＴＡＣＲ３（図６ｌ）のいずれか）とが共発
現している細胞は、ＣＸＣＬ１２と各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬とによる共刺激（また
は共処理）の時に、ＣＸＣＬ１２か各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬かのどちらかによる単
一作動薬刺激に起因するカルシウム動員量の双方の合計と比較して増強されたカルシウム
動員を呈した。注目すべきことに、ＣＸＣＲ４とＣＮＲ２とが共発現している細胞では、
ＣＸＣＬ１２を単独でまたは選択的ＣＮＲ２作動薬であるＪＷＨ－１３３と一緒に添加す
ると、ＣＸＣＬ１２によって誘導されるカルシウム応答は、ＣＸＣＲ４が単独で発現して
いる細胞に認められるＣＸＣＬ１２媒介カルシウム応答と比較して増強されるのではなく
有意に低減された（データ示さず）。
上記一連の共発現系のうちＣＸＣＲ４及びＰＴＧＥＲ２が関与する細胞（図６ｋ）では
、個々のプロトマーの文脈（個々のプロトマーの文脈、例えば、各々のＧＰＣＲｘの非存
在下で発現するＣＸＣＲ４か、ＣＸＣＲ４の非存在下で発現する個々のＧＰＣＲｘかのど
ちらか）で、ＣＸＣＬ１２と各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬とによる共発現の時に、増強
されたカルシウム動員の量が認められたことも示された。具体的に言うと、ＰＴＧＥＲ２
（図６ｋ）については、個々のプロトマーの文脈で各々のＧＰＣＲｘの非存在下でＣＸＣ
Ｒ４が発現する場合とＣＸＣＲ４の非存在下で各々のＧＰＣＲｘ（ＰＴＧＥＲ２）が発現
する場合との両方の状況において、ＣＸＣＬ１２と各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬（５μ
ＭのＰＧＥ２）とによる共刺激の時に、増強されたカルシウム動員の量が認められ、個々
のプロトマーの文脈の系に起因するカルシウム動員量が、ＣＸＣＬ１２か各々の選択的Ｇ
ＰＣＲｘ作動薬（５μＭのＰＧＥ２）かのどちらかによる単一作動薬刺激に起因するカル
シウム動員量の双方の合計よりも多くなった。
したがって、これらの観察結果から、ＣＸＣＲ４と、ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１（図６ａ）、
ＡＤＯＲＡ２Ｂ（図６ｂ）、ＡＤＯＲＡ３（図６ｃ）、Ｃ５ＡＲ１（図６ｄ）、ＣＡＬＣ
Ｒ（図６ｅ）、ＣＨＲＭ１（図６ｆ）、ＥＤＮＲＢ（図６ｇ）、ＨＲＨ１（図６ｈ）、Ｍ
ＬＮＲ（図６ｉ）、ＮＴＳＲ１（図６ｊ）及びＴＡＣＲ３（図６ｌ）からなる群から選択
されるＧＰＣＲｘとが共発現している系は、（ｉ）カルシウム動員アッセイによって決定
したとき、ＣＸＣＬ１２と各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬とによる共刺激（または共処理
）の時に、ＣＸＣＬ１２か各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬かのどちらかによる単一作動薬
刺激に起因するカルシウム動員量の双方の合計と比較して増強されたカルシウム動員を呈
し、（ｉｉ）個々のプロトマーの文脈でのＣＸＣＬ１２か各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬
かのどちらかによる単一作動薬刺激に起因するカルシウム動員量の双方の合計と等しいか
またはそれより少ないカルシウム動員量を呈し、よって、（ｉｉｉ）個々のＧＰＣＲの特
性とは別個な特性を呈するＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを構成した、と考察される
。増強されたカルシウム応答は、個々のＧＰＣＲが発現している細胞では認められず、そ
れによって、これらのＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーが個々のＧＰＣＲの特性とは別
個な特性を呈することを実証した。
少量の個々の作動薬が一緒になって誘導する増強されたカルシウムシグナル伝達は、Ｃ
ＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーが、生体内で制約としてのリガンド濃度でこれらの受容
体の感受性及び動的範囲を増大させるものであり、不良な予後と関連している可能性があ
る、ということを明らかに示唆していた。ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーによる増強
されたカルシウムシグナル伝達は、ＣＸＣＲ４発現のみのレベルに基づく現在の診断を変
更してＣＸＣＲ４及びＧＰＣＲｘの発現レベルを考慮する必要があることも示唆している
。
対照的に、ＧＰＣＲ、例えば、ＡＰＬＮＲ（図７ａ）、ＣＣＲ５（図７ｂ）、ＧＡＬＲ
１（図７ｃ）、ＰＴＧＥＲ３（図７ｄ）及びＳＳＴＲ２（図７ｅ）は、ＢｉＦＣ（表５）
及びＣＸＣＲ４－ＧＦＰ共内在化アッセイにおいてこれらのＧＰＣＲがＣＸＣＲ４と相互
作用することが示されたにもかかわらず、両方の受容体が発現している細胞を両方の作動
薬で共刺激しても増強されたカルシウム応答を示さなかった。これらの結果は明らかに、
図５のａ～ｄ及び図６のａ～ｌに示すカルシウム応答の相乗的増大が、ＣＸＣＲ４－ＡＰ
ＬＮＲ、ＣＸＣＲ４－ＣＣＲ５、ＣＸＣＲ４－ＧＡＬＲ１、ＣＸＣＲ４－ＰＴＧＥＲ３及
びＣＸＣＲ４－ＳＳＴＲ２などの他のＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーに共有されない
ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの特有の特徴であることを実証している。
表５。ＣＸＣＲ４と共発現した場合に１０と等しいかまたはそれよりも高いＢｉＦＣス
コアを呈したが両方の作動薬の共処理の時に増強されたＣａ２＋シグナル伝達を示さなか
ったＧＰＣＲ。
Figure 2024109616000012
さらに、ＣＸＣＲ４とＧＰＣＲｘとが共発現している細胞においてＣＸＣＬ１２とＧＰ
ＣＲｘリガンドとによる共刺激の時に増強されたカルシウム応答がＧＰＣＲｘ拮抗薬によ
って阻害されるか否かを調べた。ＣＸＣＲ４と、ＡＤＲＢ２（図８ａ）、ＣＨＲＭ１（図
８のｂ及びｃ）、ＨＲＨ１（図８のｆ～ｉ）、ＭＬＮＲ（図８ｊ）またはＮＴＳＲ１（図
８ｋ）のいずれかとが共発現している細胞では、それぞれ１０μＭのＡＤＲＢ２拮抗薬カ
ルベジロール（図８ａ）、１μＭのＣＨＲＭ１選択的拮抗薬ＶＵ０２５５０３５（図８ｂ
）、１０μＭのＣＨＲＭ１拮抗薬オキシブチニン（図８ｃ）、１μＭのＨＲＨ１選択的拮
抗薬セチリジン（図８ｆ）、１μＭのＨＲＨ１選択的拮抗薬ピリラミン（図８ｇ）、１０
μＭのＨＲＨ１拮抗薬ヒドロキシジン（図８ｈ）、１０μＭのＨＲＨ１選択的拮抗薬ロラ
タジン（図８ｉ）、１μＭのＭＬＮＲ選択的拮抗薬ＭＡ－２０２９（図８ｊ）及び１μＭ
のＮＴＳＲ１選択的拮抗薬メクリネルタント（図８ｋ）の処理は、増強されたカルシウム
シグナル伝達を有意に抑制した。さらに、両方の拮抗薬で一斉に共処理すると抑制がより
徹底的となった（図８のａ～ｃ及びｆ～ｋ）。これらの結果は、ＧＰＣＲｘがＡＤＲＢ２
、ＣＨＲＭ１、ＨＲＨ１、ＭＬＮＲ及びＮＴＳＲ１を表す場合にＧＰＣＲｘ拮抗薬をＣＸ
ＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーに対する効率的な治療薬として使用することができること
を実証した。
ＣＸＣＲ４とＣＨＲＭ１とが共発現している細胞では、１０μＭのムスカリン性アセチ
ルコリン受容体拮抗薬ウメクリジニウムは、増強されたカルシウムシグナル伝達を、統計
的には有意でないながらも減少させた（図８ｄ）。これらの細胞では、ＡＭＤ３１００と
ウメクリジニウムとの共処理は、ＣＸＣＬ１２とベタネコールとの同時添加によって誘導
されるカルシウム応答をほぼ完全に阻害した。
ＣＸＣＲ４と、ＥＤＮＲＢ（図８ｅ）かＴＡＣＲ３（図８ｌ）かのどちらかとが共発現
している細胞では、１μＭのＡＭＤ３１００のみ（図８のｅ及びｌ）か、１μＭのエンド
セリン受容体拮抗薬ボセンタン（図８ｅ）または１μＭのＴＡＣＲ３選択的拮抗薬ＳＳＲ
１４６９７７のみ（図８ｌ）かのどちらかで処理しても、増強されたカルシウム応答を有
意に阻害することができなかった。しかしながら、ＡＭＤ３１００とボセンタン（図８ｅ
）、またはＡＭＤ３１００とＳＳＲ１４６９７７（図８ｌ）で一斉に細胞を共処理した場
合、増強されたカルシウム応答は有意に阻害された。
ＣＸＣＲ４と、ＣＨＲＭ１（図８ｂ）、ＥＤＮＲＢ（図８ｅ）、ＨＲＨ１（図８のｆ及
びｇ）またはＭＬＮＲ（図８ｊ）のいずれかとが共発現している細胞では、増強されたカ
ルシウムシグナル伝達を１μＭのＡＭＤ３１００単独で阻害することができなかったにも
かかわらず、１μＭの両方の拮抗薬で一斉に共処理することは、増強されたカルシウムシ
グナル伝達を有意に抑制した。
これらの結果は、各プロトマーを標的とする小用量の拮抗薬の共処理が、高用量の個々
の拮抗薬に関連する副作用を回避しながらＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマー応答を効率
的に抑制する新規な治療ツールを提供することを明らかに実証している。
実施例４。ＧＰＣＲｘ拮抗薬による内在化の阻害。
ＣＸＣＲ４ヘテロ二量体の共内在化がパートナーＧＰＣＲｘ拮抗薬によって遮断される
か否かについてさらに研究するために、内在化阻害アッセイを実施した。図４のｂ～ｑに
示すとおり、細胞にＣＸＣＲ４とＧＰＣＲｘとを同時に形質導入した場合、ＣＸＣＲ４－
ＧＦＰ発現Ｕ－２ ＯＳ細胞はパートナーＧＰＣＲｘ特異的作動薬によって共内在化した
（対照：ＣＸＣＲ４－ＧＦＰ（図４ａ））。ＣＸＣＲ４がＧＰＣＲｘとヘテロ二量体を形
成してパートナーＧＰＣＲｘによって共内在化した場合、ＧＰＣＲｘ特異的拮抗薬によっ
てそれを遮断することができる。
ＧＰＣＲｘ（ＡＤＲＢ２、ＣＨＲＭ１、ＨＲＨ１）をコードするアデノウイルスを、Ｃ
ＸＣＲ４－ＧＦＰが安定的に発現しているＵ－２ ＯＳ細胞に形質導入した。２日後、Ｃ
ＸＣＲ４特異的作動薬ＣＸＣＬ１２（ＳＤＦ－１）（２０ｎＭ）及び／またはＧＰＣＲｘ
特異的拮抗薬（１０μＭ）による細胞の刺激の前及び２０分後に画像を取得した。ＩＮ
Ｃｅｌｌ Ａｎａｌｙｚｅｒ２５００を使用して、ＣＸＣＲ４－ＧＦＰの内在化がＧＦＰ
顆粒として観察された。細胞表面におけるＧＦＰ発現の減少または細胞の内部におけるＧ
ＦＰ顆粒の出現をＣＸＣＲ４－ＧＦＰ共内在化とみなした。ＣＸＣＲ４作動薬ＣＸＣＬ１
２は、ＣＸＣＲ４－ＧＦＰのＧＰＣＲｘとの内在化を誘導した（図１０のａ～ｃ、第１列
）。処理した以下のＧＰＣＲｘ拮抗薬はヘテロマーの内在化に対して何ら影響を与えなか
った（図１０のａ～ｃ、第２列）：カルベジロール、ＡＤＲＢ２拮抗薬（図１０ａ）；オ
キシブチニン及びウメクリジニウム、ＣＨＲＭ１拮抗薬（図１０ｂ）；プロメタジン、ヒ
ドロキシジン及びロラタジン、ＨＲＨ１拮抗薬（図１０ｃ）。ＣＸＣＬ１２によって刺激
されたＣＸＣＲ４－ＧＦＰのＧＰＣＲｘとの内在化はＧＰＣＲｘ特異的拮抗薬によって阻
害された（図１０のａ～ｃ、第３列）。
これらのデータは、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘ共内在化がヘテロマー特異的な事象であり
ＣＸＣＲ４とＧＰＣＲｘとがヘテロ二量体を形成したことを実証している。これらのデー
タはさらに、ＣＸＣＲ４ヘテロマーの内在化の阻害によってがんなどのＣＸＣＲ４－ＧＰ
ＣＲｘヘテロマー過剰発現細胞における異常な下流シグナルを治療目的のために遮断する
ことができることを実証している。
実施例５。ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーシグナル伝達の阻害剤の腫瘍成長に対す
る表現型関連作用の細胞増殖アッセイによる評価。
いくつかのＣＸＣＲ４拮抗薬が開発されたが、今までのところ、抗がん薬として承認さ
れていない。ＣＸＣＲ４阻害剤の限界を打開してＣＸＣＲ４ヘテロマーに基づく治療剤を
開発すべく本発明者らは細胞増殖に対するＧＰＣＲｘ拮抗薬の作用について試験した。
本発明者らは、患者から切除し解離させた神経膠芽腫組織の単一細胞懸濁液を調製した
（韓国ソウルのＳａｍｓｕｎｇ Ｓｅｏｕｌ病院から提供を受けた）。これらの細胞を、
正常神経幹細胞の増殖及び非分化に最適な条件下で培養した。培地は、塩基性ＦＧＦ及び
ＥＧＦが補充された無血清Ｎｅｕｒｏｂａｓａｌ培地からなるものであった。
患者由来細胞（ＰＤＣ）の生存にＧＰＣＲｘ拮抗薬が及ぼす影響を、ＡＴＰｌｉｔｅ（
ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、カタログ番号６０１６７３９）試薬を使用して評価した。ＡＴ
Ｐｌｉｔｅは、ホタルルシフェラーゼに基づくアデノシン三リン酸追跡評価システムであ
る。この発光アッセイは、培養された哺乳動物細胞の増殖及び細胞毒性の定量的評価のた
めの比色分析、蛍光分析及び放射線同位体によるアッセイの代替である。細胞を３８４ウ
ェルプレートに培養培地４０μｌ中５００細胞／ウェルで播種した。一晩増殖させた後、
いくつかの用量のＧＰＣＲｘ拮抗薬またはＤＭＳＯ単独の存在下で細胞を７日間培養した
。７日間のインキュベーション後、１５μｌのＡＴＰｌｉｔｅを各ウェルに加え、プレー
トをオービタルシェーカーで７００ｒｐｍで５分間振盪した。ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ
ＴｏｐＣｏｕｎｔ検出器で発光信号を３０分以内で検出した。等式：細胞生存能（％）＝
（拮抗薬処理のＯＤ／ＤＭＳＯ単独処理のＯＤ）×１００％を用いて細胞生存能を算出し
た。
図１１のａ～ｃに示すとおり、ＣＸＣＲ４及びＡＤＲＢ２が発現しているＰＤＣをＡＤ
ＲＢ２特異的拮抗薬であるカルベジロールで処理した場合、細胞の成長は有意に阻害され
た。（ＩＣ５０＝１１．６９μＭ、図１１ａ）。ＣＨＲＭ１拮抗薬であるオキシブチニン
及びウメクリジニウムもＰＤｃの生存を阻害した。オキシブチニンまたはウメクリジニウ
ムの各々は、それぞれＩＣ５０＝３．０４μＭ及び４．０３μＭで有意に低下した細胞の
生存率を示した。（図１１ｂ）。ＨＲＨ１拮抗薬としてのプロメタジン、ヒドロキシジン
及びまたはロラタジンの各々は、それぞれＩＣ５０＝１８．３９ｕＭ、１２．７９μＭま
たは５．２９μＭでＰＤｃの生存率の低下を示した。（図１１ｃ）。
これらの結果は、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマー発現細胞において、ＣＸＣＲ４ヘ
テロマーによって誘導される異常細胞増殖をパートナーＧＰＣＲｘ特異的拮抗薬によって
遮断することができることを実証しており、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマー保有患者
においてパートナーＧＰＣＲｘ拮抗薬を使用するがん細胞成長の阻害ががん治療薬として
のＣＸＣＲ４阻害剤単独の限界を打開することができることを示唆している。
実施例６。患者由来細胞（ＰＤＣ）におけるＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマー形成の
近接ライゲーションアッセイ（ＰＬＡ）を用いた評価。
天然組織におけるＧＰＣＲ複合体の存在を調査するために、原子間力顕微鏡法（Ｆｏｔ
ｉａｄｉｓ ｅｔ ａｌ．，２００６）、共免疫沈降（Ｇｏｍｅｓ ｅｔ ａｌ．，２０
０４）、及び結合または機能アッセイ（Ｗｒｅｇｇｅｔｔ ａｎｄ Ｗｅｌｌｓ，１９９
５）などの様々な手法が用いられてきた。相互作用を追跡評価するための最も一般的な方
法は、標識タンパク質を使用して実施される共鳴エネルギー移動に基づく。標識は抗体ま
たは蛍光リガンドなどの選択的プローブによって実施され得る（Ｒｏｅｓｓ ｅｔ ａｌ
．，２０００、Ｐａｔｅｌ ｅｔ ａｌ．，２００２）。
Ｂａｚｉｎ ｅｔ ａｌ．は、よりはるかに高い信号対雑音比を呈する時間分解蛍光共
鳴エネルギー移動（ＴＲ－ＦＲＥＴ）に基づく手法を採用した（Ｂａｚｉｎ ｅｔ ａｌ
．，２００２）。ＦＲＥＴは、近傍にあるドナーとアクセプターとの２つの蛍光団の間で
のエネルギーの移動に基づく。生体分子間の分子間相互作用は、各パートナーに蛍光標識
を結合させること及びエネルギー移動のレベルを検出することによって評価され得る。系
の励起と蛍光測定との間におよそ５０～１５０μ秒の時間遅延を導入することによって信
号から非特異的な短寿命発光を排除することが可能である。
近接ライゲーションアッセイ（ＰＬＡ）は、従来の免疫アッセイの可能性を拡げてタン
パク質、タンパク質相互作用及び修飾の高い特異性及び感度での直接検出を含める技術で
ある（Ｇｕｌｌｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，２００４）。異なる種に発生させた２つの一次
抗体は関心対象のタンパク質上の標的抗原を認識する。異なる一次抗体の定常領域を指向
するＰＬＡプローブと呼称される二次抗体は一次抗体に結合する。各ＰＬＡプローブには
特有の短いＤＮＡ鎖が結合しており、ＰＬＡプローブが近傍にある場合（つまり、図に示
されているように元の２つの関心対象タンパク質が近傍にあるまたはタンパク質複合体の
一部である場合）、ＤＮＡ鎖は、適切な基質及び酵素が添加されるとローリングサークル
ＤＮＡ合成に編入され得る。ＤＮＡ合成反応はＤＮＡサークルの数百倍の増幅をもたらす
。次に、蛍光標識相補的オリゴヌクレオチドプローブを添加し、それらは増幅されたＤＮ
Ａに結合する。結果として得られる高濃度の蛍光は、蛍光顕微鏡で観察すると際立った明
るい点として簡単に視認することができる（Ｇｕｓｔａｆｓｄｏｔｔｉｒ ｅｔ ａｌ．
，２００５）。
ＣＸＣＲ４過剰発現細胞株Ｕ２ＯＳ－ＣＸＣＲ４に０、２．５、１０、４０ＭＯＩの用
量のＡＤＲＢ２発現アデノウイルスＡｄ－ＡＤＲＢ２を２日間感染させた。ＰＬＡを、以
前に記述がなされているとおりに実施した（Ｂｒｕｅｇｇｅｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，２
０１４、Ｔｒｉｐａｔｈｉ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。ＰＬＡを実施するために、感染
細胞を４％のパラホルムアルデヒド（ＰＦＡ）で１６ウェル組織培養スライド上に固定し
た。Ｄｕｏｌｉｎｋによって提供されるブロッキング用溶液でスライドをブロッキングし
、マウス抗ＣＸＣＲ４（１：２００、Ｓａｎｔａｃｒｕｚ、Ｓｃ－５３５３４）、ウサギ
抗ＡＤＲＢ２（１：２００、Ｔｈｅｒｍｏｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＰＡ５－３３３３３）
、ウサギ抗ＣＨＲＭ１（１：２００、Ｌｓ ｂｉｏ、Ｌｓ－Ｃ３１３３０１）と共に３７
℃で１時間、加湿チャンバ内でインキュベートした。その後、スライドを洗浄し、プラス
及びマイナスＤｕｏｌｉｎｋ ＩＩ ＰＬＡプローブと結合した二次抗ウサギ及び抗マウ
ス抗体と共にインキュベートした（３７℃で１時間）。スライドを再び洗浄し、次いでラ
イゲーション－リガーゼ溶液と共にインキュベートし（３７℃で３０分）、続いて増幅用
ポリメラーゼ溶液と共にインキュベートした（３７℃で２時間）。その後、スライドに最
低限の体積のＤｕｏｌｉｎｋ ＩＩ載置用培地を４’，６－ジアミジノ－２フェニルイン
ドール（ＤＡＰＩ）と共に載せて１５～３０分経過させ、ＩＮ Ｃｅｌｌ ａｎａｌｙｚ
ｅｒ２５００の下でＰＬＡ信号［Ｄｕｏｌｉｎｋ Ｉｎ Ｓｉｔｕ検出試薬緑色（λ励起
／発光４９５／５２７ｎｍ）または赤色（λ励起／発光５７５／６２３ｎｍ）を蛍光点と
して同定した。
図１２のａ～ｂに示すとおり、ＰＬＡ信号は、ＡＤＲＢ２の発現レベルとしての用量に
依存して増大する。図１２ａ：一連のＭＯＩ（多重感染度）でＣＸＣＲ４－ＡＤＲＢ２ヘ
テロマーが発現しているＵ２ＯＳ細胞からのＰＬＡ信号の画像。図１２ｂ：赤色信号点を
計数し、陰性対照に対する正規化によって算出した。ＰＬＡ信号はＡＤＲＢ２の発現レベ
ルに用量依存的に比例して増大した。図１２ｃ：内因性ＡＤＲＢ２発現を調べるために、
ＡＤＲＢ２特異的プライマーを使用してｑＲＴ－ＰＣＲを実施した。結果が示しているよ
うに、Ｕ２ＯＳ細胞の内因性ＡＤＲＢ２発現レベルは極めて高く、ウイルス感染のない（
ＡＤＲＢ２が０ＭＯＩである）部分においてさえＰＬＡ信号が検出されることを示唆して
いた。
従来、神経膠芽腫（ＧＢＭ）は最も一般的かつ致死的な原発性脳腫瘍である。前臨床が
ん生物学は概して試験管内でのヒトがん細胞株の使用及びこれらの確立された細胞株の異
種移植片プロセスに依拠している。しかしながら、従来の細胞株を確立するプロセスは重
要な生物学的特性の不可逆的喪失を招き、結果として異種移植片腫瘍モデルは、元の腫瘍
に存在していたゲノム及び表現型の特質を維持していない。
神経膠芽腫にそのまま由来する患者由来細胞（ＰＤＣ）は正常神経幹細胞との広範囲に
わたる類似性を内包しており、ヒト神経膠芽腫の遺伝子型、遺伝子発現パターン及び生体
内での生物学を再現する。
ＰＤＣ試料でＰＬＡを実施するために、患者由来細胞を１６ウェル組織培養スライド上
に播種し、４％のＰＦＡで固定した。Ｄｕｏｌｉｎｋによって提供されるブロッキング用
溶液でスライドをブロッキングし、マウス抗ＣＸＣＲ４（１：２００、ＳａｎｔａＣｒｕ
ｚ、Ｓｃ－５３５３４）、ウサギ抗ＡＤＲＢ２（１：２００、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎ
ｔｉｆｉｃ、ＰＡ５－３３３３３）、ウサギ抗ＣＨＲＭ１（１：２００、Ｌｓｂｉｏ、Ｌ
ｓ－Ｃ３１３３０１）と共に３７℃で１時間、加湿チャンバ内でインキュベートした。そ
の後、スライドを洗浄し、プラス及びマイナスＤｕｏｌｉｎｋ ＩＩ ＰＬＡプローブと
結合した二次抗ウサギ及び抗マウス抗体と共にインキュベートした（３７℃で１時間）。
スライドを再び洗浄し、次いでライゲーション－リガーゼ溶液と共にインキュベートし（
３７℃で３０分）、続いて増幅用ポリメラーゼ溶液と共にインキュベートした（３７℃で
２時間）。その後、スライドに最低限の体積のＤｕｏｌｉｎｋ ＩＩ載置用培地を４’，
６－ジアミジノ－２－フェニルインドール（ＤＡＰＩ）と共に載せて１５～３０分経過さ
せ、ＩＮ Ｃｅｌｌ ａｎａｌｙｚｅｒ２５００の下でＰＬＡ信号［Ｄｕｏｌｉｎｋ Ｉ
ｎ Ｓｉｔｕ検出試薬緑色（λ励起／発光４９５／５２７ｎｍ）または赤色（λ励起／発
光５７５／６２３ｎｍ）を蛍光点として同定した。
図１３のａ～ｂ及び図１４のａ～ｂに示すとおり、ＰＬＡ比はＣＸＣＲ４ ＧＰＣＲｘ
ヘテロマーに関連しており、ヘテロマー形成の頻度は患者によって様々である。ＰＬＡ比
は、ＰＤＣ試料の蛍光点の数／陰性対照の蛍光点の数として算出した。陰性対照（ＮＣ）
はバックグラウンド蛍光信号を表し、これは、ＰＬＡ処理において一次抗体（マウス抗Ｃ
ＸＣＲ４、ウサギ抗ＡＤＲＢ２、ウサギＣＨＲＭ１）処理をせず、プラス及びマイナスＤ
ｕｏｌｉｎｋ ＩＩ ＰＬＡプローブと結合した二次抗体だけで処理した場合の点の数に
よって示されるものである。これらのデータは、がん患者試料中のＣＸＣＲ４－ＡＤＲＢ
２ヘテロマーの定量分析を実証している。
実施例７。生体内でのＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマー形成のＰＤＸモデルを使用し
た評価。
ＰＤＸ試料にＰＬＡを実施するために、（韓国ソウルのＳａｍｓｕｎｇ Ｓｅｏｕｌ病
院から提供された）神経膠芽腫患者由来ＦＦＰＥ試料を使用した。ＦＦＰＥ試料の脱パラ
フィンを行った後、熱誘導抗原回復を１５分間１００℃で実施した。Ｄｕｏｌｉｎｋによ
って提供されるブロッキング用溶液でスライドをブロッキングし、ウサギ抗ＣＸＣＲ４（
１：２００、Ｔｈｅｒｍｏｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＰＡ３３０５）、マウス抗ＡＤＲＢ２
（１：２００、Ｓａｎｔａｃｒｕｚ、Ｓｃ－２７１３２２）と共に３７℃で１時間、加湿
チャンバ内でインキュベートした。その他のプロセスは上記（ＰＤＣでのＰＬＡ）と同じ
であった。
図１５ａでは、核をＤＡＰＩ染色で可視化し、ＣＸＣＲ４－ＡＤＲＢ４ヘテロマーをＰ
ＬＡで小さな点として染色した。図１５ｂに示すとおり、ＰＬＡ比は患者によって及びこ
の結果に基づいて異なっており、コンパニオン診断によって個別化医療を実施することが
可能であることを示唆している。
実施例８。ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマー形成時の増強されたＣＸＣＲ４下流シグ
ナル伝達のＣａ２＋動員アッセイによる評価。
ＣＸＣＲ４及びＡＤＲＢ２が両方とも過剰発現している細胞において、サルメテロール
単独による刺激はカルシウム動員を用量依存的には引き出さなかった（図１６ａ）。しか
しながら、細胞をＣＸＣＬ１２の存在下でサルメテロールで共刺激した場合、広範囲のサ
ルメテロール濃度、例えば１０～３００ｎＭの範囲の濃度においてカルシウムシグナル伝
達が大幅に増強された。
同様に、ＣＸＣＲ４及びＨＲＨ１が両方とも過剰発現している細胞においてヒスタミン
とＣＸＣＬ１２とによる共刺激も、広範囲にわたるヒスタミン濃度（０．３～３００ｎＭ
）で、ひいては単独で処理した場合にカルシウム応答を引き起こさなかったヒスタミン濃
度（０．３ｎＭ及び１ｎＭ）で、カルシウム応答を有意に増強した（図１６ｂ）。ヒト血
漿及び糸球体のヒスタミンの濃度がそれぞれ１０ｎＭ未満及び２μＭ未満であることを考
慮すれば（Ｓｅｄｏｒ ａｎｄ Ａｂｂｏｕｄ，１９８４）、この結果は、ＣＸＣＲ４－
ＨＲＨ１ヘテロマーによる増強されたカルシウムシグナル伝達が生体内でヒスタミン濃度
の生理的レベルで起こり得ることを示唆している。
ＣＸＣＲ４－ＡＰＬＮＲ（図１７ａ）、ＣＸＣＲ４－ＰＴＧＥＲ３（図１７ｂ）または
ＣＸＣＲ４－ＳＳＴＲ２（図１７ｃ）が発現している細胞では、ＧＰＣＲｘ作動薬（それ
ぞれアペリン－１３、ＰＧＥ２またはオクトレオチド）単独による刺激はカルシウムシグ
ナルを用量依存的に増大させた。しかしながら、ＣＸＣＲ４－ＡＤＲＢ２またはＣＸＣＲ
４－ＨＲＨ１が発現している細胞での場合とは違って、ＣＸＣＲ４－ＡＰＬＮＲ、ＣＸＣ
Ｒ４－ＰＴＧＥＲ３、またはＣＸＣＲ４－ＳＳＴＲ２が発現している細胞で試験したどの
用量範囲の両方の作動薬（ＣＸＣＬ１２とＧＰＣＲｘ作動薬）による共刺激の時にもカル
シウムシグナルはさらに増強されることがなかった。これらの結果は図７のそれぞれａ、
ｄ、ｅに示す結果と一致しており、ＣＸＣＲ４－ＡＰＬＮＲまたはＣＸＣＲ４－ＳＳＴＲ
２が発現している細胞における共刺激時のシグナル増強の欠如が特定用量のＧＰＣＲｘ作
動薬の使用に起因しておらずこれらのヘテロマーの本来備わっている性質に起因していた
ことを示している。これらの結果はさらに、図６のａ～ｌ及び図１６のａ～ｂに示す増強
されたカルシウム応答が、図５のｃ～ｄ及び図６ｈで記載したそれぞれＣＸＣＲ４－ＡＤ
ＲＢ２またはＣＸＣＲ４－ＨＲＨ１などのＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの特有の特
徴であることを明らかに実証している。
実施例９。ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞における内因性ＣＸＣＲ４－ＨＲＨ１ヘテロマー
の共刺激の時の増強されたＣａ２＋動員の評価。
ＲＴ－ｑＰＣＲを用いてＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞におけるＣＸＣＲ４及びＨＲＨ１の
内因的発現レベルを測定した。１２．５ｎｇの全ＲＮＡを分析した場合、ＣＸＣＲ４及び
ＨＲＨ１の閾値サイクル（Ｃｔ）はそれぞれ２８．５及び２７．７であった。ＣＸＣＬ１
２（１００ｎＭ）かヒスタミン（１０ｎＭ）かのどちらか単独によるＭＤＡ－ＭＢ－２３
１細胞の刺激は弱いカルシウム応答を引き出した（図１８ａ）。しかしながら、ＣＸＣＬ
１２とヒスタミンとで一斉に細胞を共刺激した場合、ＣＸＣＲ４とＨＲＨ１とが一緒に過
剰発現している細胞に認められた増強と類似して大幅に増強されたカルシウム応答が認め
られた（図１６ｂと比較して図１８のａ及びｂ）。結果は明らかに、両方の作動薬による
共刺激の時の増強されたカルシウム応答が、ＣＸＣＲ４及びＨＲＨ１が両方とも一緒に発
現している天然細胞で起こる可能性があることを示唆している。
実施例１０。両方のリガンドによる共刺激の時のＣＸＣＲ４－ＨＲＨ１ヘテロマーによ
る増進されたがん細胞の遊走の評価。
ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞は、ＲＴ－ｑＰＣＲで測定したときＣＸＣＲ４ ｍＲＮＡと
比較して２倍多いＨＲＨ１ ｍＲＮＡを発現させるので、ＣＸＣＲ４をコードする少量の
レンチウイルスをＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞に形質導入し（１ＭＯＩ）、ＣＸＣＬ１２及
びＨＲＨ１に向かう細胞の走化性遊走を測定した（図１９のａ及びｂ）。図２７ａ（以下
参照）に示されるようにカルシウムシグナル伝達を生じさせるのに十分なヒスタミン（５
０ｎＭ）単独は、細胞遊走を遊走しなかった。他方、ＣＸＣＬ１２と一緒に処理した場合
、ヒスタミンは、ＣＸＣＬ１２に向かうＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞の遊走を有意に増強し
た。しかしながら、ＨＲＨ１選択的逆作動薬であるピリラミンの存在下では、ＣＸＣＬ１
２とヒスタミンとによる細胞の共刺激は、ＣＸＣＬ１２によって引き出される細胞遊走を
増強することができなかった。結果は明らかに、認められるがん細胞遊走の増強が特異的
にＨＲＨ１によって誘導されたのであって、他のヒスタミン受容体サブタイプによって誘
導されたのではない、ということを実証している。
実施例１１。ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマー形成時の増強されたＣＸＣＲ４下流シ
グナル伝達及び増強されたシグナル伝達の阻害のＣａ２＋動員アッセイによる評価。
ＣＸＣＲ４及びＡＤＲＢ２が両方とも過剰発現している細胞において、ＣＸＣＲ４作動
薬ＣＸＣＬ１２及びＡＤＲＢ２選択的作動薬サルメテロールの両方の作動薬の共処理はカ
ルシウム応答を、個々の作動薬によって引き起こされるカルシウム応答と比較して有意に
増大させた（図２０）。これらの結果は明らかに、ＣＸＣＲ４－ＡＤＲＢ２ヘテロマーが
個々のＧＰＣＲの特性とは異なる特性を呈することを実証している。
ＣＸＣＲ４及びＡＤＲＢ２が共発現している細胞においてＣＸＣＬ１２とＡＤＲＢ２リ
ガンドとによる共刺激の時に増強されたカルシウム応答がＣＸＣＲ４拮抗薬としての抗Ｃ
ＸＣＲ４抗体によって阻害されるか否かを調べた。図２０に示すとおり、ＣＸＣＲ４とＡ
ＤＲＢ２とが共発現している細胞において２μｇの抗ＣＸＣＲ４抗体１２Ｇ５の処理は、
増強されたカルシウムシグナル伝達を抑制した。両方の拮抗薬（ＡＤＲＢ２拮抗薬カルベ
ジロールとＣＸＣＲ４拮抗薬１２Ｇ５）の共処理はより有意な抑制をもたらした。これら
の結果は、抗ＣＸＣＲ４抗体及びＡＤＲＢ２拮抗薬がＣＸＣＲ４－ＡＤＲＢ２ヘテロマー
に対する効率的な治療薬として使用される可能性があることを実証していた。
カルシウム動員アッセイを利用して、ウェル１つあたり２０，０００細胞を１０％のＦ
ＢＳが補充された１００μＬのＲＰＭＩ１６４０の中に含むようにＭＤＡ－ＭＢ－２３１
ヒト乳癌細胞を黒色透明底９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｃｏｓｔａｒ、＃３３
４０）に播種した。翌日、１０ＭＯＩのＣＸＣＲ４及び３０ＭＯＩのＧＰＣＲｘを細胞に
共形質導入した。２日後、示されている量のＡＤＲＢ２拮抗薬カルベジロール（Ｔｏｃｒ
ｉｓ）、抗ＣＸＣＲ４抗体１２Ｇ５（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、３５－８８
００）で細胞を処理し、Ｃａｌ６（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ＤｅｖｉｃｅｓのＦＬＩＰＲ（
登録商標）カルシウム６アッセイキット、カタログＲ８１９１）と共に２時間インキュベ
ートした。その後、示されている量のＣＸＣＬ１２、ＡＤＲＢ２作動薬、またはＣＸＣＬ
１２とＡＤＲＢ２作動薬で細胞を刺激した。ＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ３多モードマイクロ
プレートリーダーを使用してカルシウム動員を測定した。結果をベースライン活性に対し
て正規化した。各グラフの曲線下面積（ＡＵＣ）を算出することによってカルシウム動員
を定量した。データをＣＸＣＲ４のみが発現している細胞におけるＣＸＣＬ１２刺激カル
シウム応答に対して正規化した。データは３つの独立した実験を表す（平均±標準誤差）
。＊Ｐ＜０．０５、スチューデントのｔ検定。
実施例１２。ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘ発現細胞におけるＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロ
マー形成のＰＬＡを用いた評価。
ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーをスクリーニングするためのプロセスは、ＣＸＣＲ
４－ＧＰＣＲｘを標的とする抗がん薬の処理のために必須である。まず、ＣＸＣＲ４とＧ
ＰＣＲｘとのヘテロマーの定量的検出のためにＰＬＡをＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘ発現細胞
に実施した。ＣＸＣＲ４過剰発現細胞株Ｕ２ＯＳ－ＣＸＣＲ４に０、２．５、１０、４０
ＭＯＩの用量のＧＰＣＲｘ発現アデノウイルスＡｄ－ＧＰＣＲｘを２日間感染させた。そ
の後、形質転換細胞を４％のパラホルムアルデヒド出固定し、ＰＬＡを実施した。ＰＬＡ
信号平均の数はＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの形成を定量的に示している。
図２１のａ～ｂに示すとおり、ＰＬＡ信号はＣＨＲＭ１（図２１ａ）及びＨＲＨ１（図
２１ｂ）の発現レベルに用量依存的に比例して増大した。これらの結果は、がん患者試料
における種々のタイプのＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの検出及びＣＸＣＲ４－ＧＰ
ＣＲｘヘテロマーの定量的分析を実証している。
ＰＬＡを細胞に利用してＣＸＣＲ４過剰発現細胞株Ｕ２ＯＳ－ＣＸＣＲ４に０、２．５
、１０、４０ＭＯＩの用量のＧＰＣＲｘ発現アデノウイルスＡｄ－ＧＰＣＲｘを２日間感
染させた。ＰＬＡを、以前に記述がなされているとおりに実施した（Ｂｒｕｅｇｇｅｍａ
ｎｎ ｅｔ ａｌ．，２０１４、Ｔｒｉｐａｔｈｉ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。ＰＬＡ
を実施するために、感染細胞を４％のＰＦＡで１６ウェル組織培養スライド上に固定した
。Ｄｕｏｌｉｎｋによって提供されるブロッキング用溶液でスライドをブロッキングし、
マウス抗ＣＸＣＲ４（Ｓａｎｔａｃｒｕｚ、Ｓｃ－５３５３４）、ウサギ抗ＣＨＲＭ１（
ＬＳ Ｂｉｏ、Ｌｓ－Ｃ３１３３０１）またはウサギ抗ＨＲＨ１（Ｔｈｅｒｍｏｓｃｉｅ
ｎｔｉｆｉｃ、ＰＡ５－２７８１７）と共に３７℃で１時間、加湿チャンバ内でインキュ
ベートした。その後、スライドを洗浄し、プラス及びマイナスＤｕｏｌｉｎｋ ＩＩ Ｐ
ＬＡプローブと結合した二次抗ウサギ及び抗マウス抗体と共にインキュベートした（３７
℃で１時間）。スライドを再び洗浄し、次いでライゲーション－リガーゼ溶液と共にイン
キュベートし（３７℃で３０分）、続いて増幅用ポリメラーゼ溶液と共にインキュベート
した（３７℃で２時間）。その後、スライドに最低限の体積のＤｕｏｌｉｎｋ ＩＩ載置
用培地を４’，６－ジアミジノ－２フェニルインドール（ＤＡＰＩ）と共に載せて１５～
３０分経過させ、ＩＮ Ｃｅｌｌ ａｎａｌｙｚｅｒ２５００の下でＰＬＡ信号［Ｄｕｏ
ｌｉｎｋ Ｉｎ Ｓｉｔｕ検出試薬緑色（λ励起／発光４９５／５２７ｎｍ）または赤色
（λ励起／発光５７５／６２３ｎｍ）を蛍光点として同定した。
実施例１３。ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマー形成時に増強されたＣＸＣＲ４下流シ
グナル伝達のＣａ２＋動員阻害－単一阻害剤処理と組合せ阻害剤処理との比較。
上に示したデータ（実施例３、図８ａを参照されたい）は、ＣＸＣＲ４－ＡＤＲＢ２ヘ
テロマー形成に起因して増大したＣａ２＋シグナルが、ＣＸＣＲ４阻害剤とＡＤＲＢ２阻
害剤とで同時に処理した場合に有意に減少したことを実証した。ＣＸＣＲ４のみが発現し
ている細胞（個々のプロトマーの文脈）における単独処理として、ＣＸＣＲ４－ＡＤＲＢ
２ヘテロマー発現細胞における単独処理として、及びＣＸＣＲ４－ＡＤＲＢ２ヘテロマー
発現細胞におけるＡＤＲＢ２阻害剤（カルベジロール、１０μＭ）との共処理として評価
される一連のＣＸＣＲ４阻害剤について、阻害度（Ｃａ２＋応答のＩＣ５０値として測定
される）を比較した。
ＣＸＣＲ４のみ、またはＣＸＣＲ４とＡＤＲＢをコードするアデノウイルスをＭＤＡ－
ＭＢ－２３１細胞に形質導入した。細胞を２日間培養し、ＣＸＣＲ４阻害剤で処理したか
またはＣＸＣＲ４阻害剤とＡＤＲＢ２阻害剤（カルベジロール、１０ｕＭ）とで共処理し
た。その後、細胞をＣａｌ－６で２時間染色し、ＣＸＣＲ４作動薬（ＣＸＣＬ１２、２０
ｎＭ）及びＡＤＲＢ２作動薬（サルメテロール、１μＭ）で刺激した。ＦｌｅｘＳｔａｔ
ｉｏｎ３を使用してカルシウム動員を測定した結果を表６に示すが、これには、（１）Ｃ
ＸＣＲ４阻害剤のみで処理した、ＣＸＣＲ４のみが発現しているＭＤＡ－ＭＢ－２３１細
胞（個々のプロトマーの文脈）（第２列）；（２）ＣＸＣＲ４阻害剤とＡＤＲＢ２阻害剤
カルベジロールとで同時に処理した、ＣＸＣＲ４－ＡＤＲＢ２ヘテロマーが発現している
ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞（第３列）；及び（３）ＣＸＣＲ４阻害剤のみで処理した、Ｃ
ＸＣＲ４－ＡＤＲＢ２ヘテロマーが発現しているＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞（第４列）に
おけるＣａ２＋応答のＩＣ５０が示されている。
Figure 2024109616000013
表６中、Ｃａ２＋応答のＩＣ５０値は、ＣＸＣＲ４のみが発現しているＭＤＡ－ＭＢ－
２３１細胞の単独処理の文脈、ならびにＣＸＣＲ４－ＡＤＲＢ２ヘテロマーが発現してい
るＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞の単独処理の文脈及びＡＤＲＢ２阻害剤との共処理の文脈に
おいてＣＸＣＲ４阻害剤に依存していた。ＣＸＣＲ４阻害剤が何であるかによるが、ＡＤ
ＲＢ２阻害剤と組み合わせて処理した場合（第３列）、ＣＸＣＲ４－ＡＤＲＢ２ヘテロマ
ーの文脈でのＣａ２＋応答のＩＣ５０値はＣＸＣＲ４阻害剤のみによる単独処理（第４列
）と比較して１４００分の１以下に減少した。例えば、ＣＸＣＲ４－ＡＤＲＢ２ヘテロマ
ーの文脈でのＣａ２＋応答のＩＣ５０値は、カルベジロールと、ＡＭＤ３１００、ウロク
プルマブまたはＴＺ１４０１１との共処理の時にそれぞれＡＭＤ３１００、ウロクプルマ
ブまたはＴＺ１４０１１による単独処理と比較して約５４０分の１（２８．６５ｎＭから
０．０５３ｎＭ）、約１４００分の１（１．１２ｎＭから０．０００８ｎＭ）または約８
９０分の１（１７．７８ｎＭから０．０２ｎＭ）に減少した。これらの結果は、ＣＸＣＲ
４－ＡＤＲＢ２ヘテロマー発現細胞においてＣＸＣＲ４阻害剤とＡＤＲＢ２阻害剤とによ
る共処理が、増大したＣａ２＋応答をＣＸＣＲ４阻害剤のみによる単独処理に比べてより
効果的に阻害することを示唆している。
ＣＸＣＲ４－ＡＤＲＢ２ヘテロマー形成が配座変化を誘導する及び／またはＣＸＣＲ４
阻害剤に対する結合親和性を変化させる可能性を見極めるために、ＣＸＣＲ４のみが発現
している細胞、及びＣＸＣＲ４－ＡＤＲＢ２ヘテロマーが発現している細胞のＣＸＣＲ４
阻害剤による単独処理でＣａ２＋応答のＩＣ５０値を比較した。結果は、ＣＸＣＲ４のみ
が発現している細胞（第２列）と比較してＣＸＣＲ４－ＡＤＲＢ２ヘテロマーが発現して
いる細胞（第４列）ではＣＸＣＲ４阻害剤による単独処理がＩＣ５０を約０．４～５倍に
しか変化させなかったことを示した。これらの結果は、ＣＸＣＲ４阻害剤による単独処理
と比較してＣＸＣＲ４阻害剤とＡＤＲＢ２阻害剤とによる共処理が、特定のＣＸＣＲ４阻
害剤では劇的に、ＣＸＣＲ４－ＡＤＲＢ２ヘテロマー発現患者及び／または患者細胞／組
織に対する治療有効性を向上させ得ることを示唆している。
実施例１４。腫瘍成長に対するＣＸＣＲ４－ＡＤＲＢ２ヘテロマーの作用。
腫瘍成長に対するＣＸＣＲ４－ＡＤＲＢ２ヘテロマーの作用を調査するために、ＣＸＣ
Ｒ４のみまたはＣＸＣＲ４－ＡＤＲＢ２ヘテロマーが安定的に過剰発現している細胞株を
Ａ５４９肺癌細胞で作製し、同じ量の細胞（１×１０７細胞／匹）をヌードマウスに皮下
注射して腫瘍成長速度を比較した。図２２のａ～ｂに示すとおり、移植後２８日目の腫瘍
サイズはＡ５４９では３５１．４±２１４．７ｍｍ３、Ａ５４９－ＣＸＣＲ４では７２６
．９±２５９．６ｍｍ３、及びＡ５４９－ＣＸＣＲ４－ＡＤＲＢ２では１０１２．２±５
５６．１ｍｍ３であった。ＣＸＣＲ４が過剰発現しているＡ５４９－ＣＸＣＲ４を移植さ
れたマウスの腫瘍成長速度は、親Ａ５４９のみを保有するマウスのそれと比較してより速
く、ＣＸＣＲ４－ＡＤＲＢ２ヘテロマーが過剰発現している細胞を移植されたマウスでは
最も速い腫瘍増殖が認められた。これらの結果は、ＣＸＣＲ４－ＡＤＲＢ２ヘテロマーの
形成が相乗的にＣａ２＋応答を増大させてそれゆえに腫瘍成長を促進するということを示
唆している。
親細胞Ａ５４９、ＣＸＣＲ４が安定的に過剰発現しているＡ５４９－ＣＸＣＲ４、また
はＣＸＣＲ４－ＡＤＲＢ２ヘテロマーが安定的に過剰発現しているＡ５４９－ＣＸＣＲ４
－ＡＤＲＢ２のいずれかが移植された３匹のマウスの移植後２８日目の画像を図２２ａに
示す。これらの画像は、それらの中でもＣＸＣＲ４－ＡＤＲＢ２ヘテロマーが発現してい
る細胞を保有するマウスの腫瘍サイズが最も大きい（最も加速される）ことを示す。これ
ら３匹の異なるマウスの経時的な腫瘍成長速度を図２２ｂにグラフで示す。腫瘍の長さ（
Ｌ）及び幅（Ｗ）を測定すること及び腫瘍体積を以下の式に基づいて算出することによっ
て腫瘍成長を３日ごとまたは４日ごとに追跡評価した：体積＝０．５ＬＷ２。親細胞Ａ５
４９を保有するマウスに比べてＣＸＣＲ４発現細胞を保有しているマウスは比較的速い腫
瘍成長を示し、ＣＸＣＲ４－ＡＤＲＢ２ヘテロマーが過剰発現している細胞が移植された
マウスでは腫瘍成長が最も速い。
実施例１５。内因性リガンドによるＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの共刺激の時の
増強されたＣＸＣＲ４下流シグナル伝達のＣａ２＋動員アッセイによる評価。
ＣＸＣＲ４とＧＰＣＲｘとが共発現しているＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞におけるＣＸＣ
Ｌ１２とＧＰＣＲｘに対する内因性リガンドとによる共刺激の時のカルシウム応答の増強
を図２３のａ～ｇに示す。ＣＸＣＲ４とＨＡ－ＶＣ、ＧＰＣＲｘとＨＡ－ＶＣ、またはＣ
ＸＣＲ４とＧＰＣＲｘをコードするアデノウイルスをＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞に形質導
入したが、ここで、ＧＰＣＲｘは、ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１（図２３ａ）、ＡＤＯＲＡ２Ｂ（
図２３ｂ）、ＡＤＯＲＡ３（図２３ｃ）、ＣＨＲＭ１（図２３ｄ）、ＥＤＮＲＢ（図２３
ｅ）、ＭＬＮＲ（図２３ｆ）及びＴＡＣＲ３（図２３ｇ）を表す。ＣＸＣＬ１２のみ、Ｇ
ＰＣＲｘ内因性リガンドのみ、またはＣＸＣＬ１２とＧＰＣＲｘリガンドで細胞を処理し
た。カルシウム動員は図５ｄで記載しているとおりに算出した。合計（斑点四角）と共処
理（黒四角）との統計的有意差をスチューデントのｔ検定によって決定した。＊Ｐ＜０．
０５、＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００１、平均±標準誤差（ｎ＝３）。
図６ａにおいて、ＣＸＣＬ１２と、非選択的内因性ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１リガンドである
ＶＩＰとによる共処理の時に、ＣＸＣＲ４とＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１とが一緒に発現している
細胞では増強されたＣａ２＋シグナル伝達が認められたが、個々のＧＰＣＲのみが発現し
ている細胞では認められなかった。ＣＸＣＬ１２と、ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１選択的内因性リ
ガンドであるＰＡＣＡＰ－３８とで細胞を共処理した場合にも、増強されたＣａ２＋シグ
ナル伝達が認められた（図２３ａ）。結果は、ＣＸＣＲ４－ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１ヘテロマ
ーの増強されたシグナル伝達がＣＸＣＬ１２との共刺激の時にＶＩＰによって制限される
だけでなく選択的ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１天然リガンドによっても制限されることを実証して
いる。それはさらに、ＣＸＣＲ４とＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１とが一緒に発現している細胞にお
いてそれらの天然リガンドによってこの増強が生体内で起こる可能性があることを示唆し
ている。
ＣＸＣＬ１２とＢＡＹ６０－６５８３（ＡＤＯＲＡ２Ｂ選択的作動薬）、またはＣＸＣ
Ｌ１２とＣｌ－ＩＢ－ＭＥＣＡ（ＡＤＯＲＡ３選択的作動薬）による共処理の時、それぞ
れＣＸＣＲ４とＡＤＯＲＡ２Ｂ（図６ｂ）またはＣＸＣＲ４とＡＤＯＲＡ３（図６ｃ）が
一緒に発現している細胞には増強されたＣａ２＋シグナル伝達が認められたが、個々のＧ
ＰＣＲのみが発現している細胞には認められなかった。これらの細胞をＣＸＣＬ１２と、
あらゆるアデノシン受容体に対する内因性リガンドであるアデノシンとで共処理した場合
にも、増強されたＣａ２＋シグナル伝達が認められた（図２３のｂ及びｃ）。結果は、合
成の作動薬のみならず天然の内因性リガンドがＣＸＣＬ１２との共刺激の時にＣＸＣＲ４
－ＡＤＯＲＡ２Ｂ及びＣＸＣＲ４－ＡＤＯＲＡ３ヘテロマーの下流シグナル伝達を増強す
ることを実証している。それはさらに、ＣＸＣＲ４とＡＤＯＲＡ２Ｂ、またはＣＸＣＲ４
とＡＤＯＲＡ３が一緒に発現している細胞においてそれらの天然リガンドによって下流シ
グナル伝達の相乗的増強が生体内で起こる可能性があることを示唆している。
図６ｆにおいて、ＣＸＣＬ１２と、合成ＣＨＲＭ１作動薬であるベタネコールとによる
共処理の時に、ＣＸＣＲ４とＣＨＲＭ１とが一緒に発現している細胞では増強されたＣａ
２＋シグナル伝達が認められたが、個々のＧＰＣＲのみが発現している細胞では認められ
なかった。ＣＸＣＬ１２と、あらゆるアセチルコリン受容体に対する内因性リガンドであ
るアセチルコリンとで細胞を共処理した場合にも、増強されたＣａ２＋シグナル伝達が認
められた（図２３ｄ）。結果は、合成の作動薬だけでなく天然の内因性リガンドもＣＸＣ
Ｌ１２との共刺激の時にＣＸＣＲ４－ＣＨＲＭ１ヘテロマーのシグナル伝達を増強するこ
とを実証している。それはさらに、ＣＸＣＲ４とＣＨＲＭ１とが一緒に発現している細胞
においてそれらの天然リガンドによって下流シグナル伝達の相乗的増強が生体内で起こる
可能性があることを示唆している。
図６ｇにおいて、ＣＸＣＬ１２と、ＥＤＮＲＢ選択的作動薬であるＢＱ３０２０とによ
る共処理の時に、ＣＸＣＲ４とＥＤＮＲＢとが一緒に発現している細胞では増強されたＣ
ａ２＋シグナル伝達が認められたが、個々のＧＰＣＲのみが発現している細胞では認めら
れなかった。ＣＸＣＬ１２と、エンドセリン受容体に対する内因性リガンドであるエンド
セリン－１とで細胞を共処理した場合にも、増強されたＣａ２＋シグナル伝達が認められ
た（図２３ｅ）。結果は、合成の作動薬だけでなく天然の内因性リガンドもＣＸＣＬ１２
との共刺激の時にＣＸＣＲ４－ＥＤＮＲＢヘテロマーのシグナル伝達を増強することを実
証している。それはさらに、ＣＸＣＲ４とＥＤＮＲＢとが一緒に発現している細胞におい
てそれらの天然リガンドによって下流シグナル伝達の相乗的増強が生体内で起こる可能性
があることを示唆している。
図６ｉにおいて、ＣＸＣＬ１２と、抗生物質でありかつ完全ＭＬＮＲ作動薬であるロキ
シスロマイシンとによる共処理の時に、ＣＸＣＲ４とＭＬＮＲとが一緒に発現している細
胞では増強されたＣａ２＋シグナル伝達が認められたが、個々のＧＰＣＲのみが発現して
いる細胞では認められなかった。ＣＸＣＬ１２と、ＭＬＮＲに対する選択的内因性リガン
ドであるモチリンとで細胞を共処理した場合にも、増強されたＣａ２＋シグナル伝達が認
められた（図２３ｆ）。結果は、合成の作動薬だけでなく天然の内因性リガンドもＣＸＣ
Ｌ１２との共刺激の時にＣＸＣＲ４－ＭＬＮＲヘテロマーのシグナル伝達を増強すること
を実証している。それはさらに、ＣＸＣＲ４とＭＬＮＲとが一緒に発現している細胞にお
いてそれらの天然リガンドによって下流シグナル伝達の相乗的増強が生体内で起こる可能
性があることを示唆している。
図６ｌにおいて、ＣＸＣＬ１２と、ＴＡＣＲ３選択的作動薬であるセンクチドとによる
共処理の時に、ＣＸＣＲ４とＴＡＣＲ３とが一緒に発現している細胞では増強されたＣａ
２＋シグナル伝達が認められたが、個々のＧＰＣＲのみが発現している細胞では認められ
なかった。ＣＸＣＬ１２と、ＴＡＣＲ３に対する選択的内因性リガンドであるニューロキ
ニンＢとで細胞を共処理した場合にも、増強されたＣａ２＋シグナル伝達が認められた（
図２３ｇ）。結果は、合成の作動薬だけでなく天然の内因性リガンドもＣＸＣＬ１２との
共刺激の時にＣＸＣＲ４－ＴＡＣＲ３ヘテロマーのシグナル伝達を増強することを実証し
ている。それはさらに、ＣＸＣＲ４とＥＤＮＲＢとが一緒に発現している細胞においてそ
れらの天然リガンドによって下流シグナル伝達の相乗的増強が生体内で起こる可能性があ
ることを示唆している。
実施例１６。ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマー共刺激の時の増強されたＣＸＣＲ４下
流シグナル伝達のＣａ２＋動員アッセイによる評価。
ＣＸＣＲ４とＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１とが共発現しているＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞におい
て、選択的内因性リガンドであるそれぞれＣＸＣＬ１２のみまたはＰＡＣＡＰ３８のみに
よる刺激はカルシウムシグナル伝達を用量依存的に生じさせた（図２４のａ～ｂ）。ＣＸ
ＣＲ４及びＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１をコードするアデノウイルスをＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞
に形質導入した。図２４ａに示すとおり、少量のＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１選択的内因性リガン
ド（ＰＡＣＡＰ３８、１ｎＭ）の添加は、示されている用量でのＰＡＣＡＰ３８のみによ
って得られた応答とＣＸＣＬ１２のみによって得られた応答とを足し合わせることによっ
て算出した合計値と比較して広範囲のＣＸＣＬ１２濃度でカルシウム応答を有意に増強し
た（図２４ａ）。ＣＸＣＬ１２のみによって引き起こされた最大Ｃａ２＋応答を１００％
とした。合計は、１ｎＭのＰＡＣＡＰ３８及び示されている用量のＣＸＣＬ１２によって
単独で引き起こされた応答の和の値を算出したものを表す。同様に、図２４ｂに示すとお
り、広範囲のＰＡＣＡＰ３８濃度、ひいては単独で処理した場合に何ら応答を引き起こさ
なかった濃度（０．０３～０．３ｎＭ）においてＣＸＣＲ４選択的内因性リガンド（ＣＸ
ＣＬ１２、１５ｎＭ）の添加は、示されている用量でのＣＸＣＬ１２のみによって得られ
た応答とＰＡＣＡＰ３８のみによって得られた応答とを足し合わせることによって算出し
た合計値と比較して有意に下流応答を増強した（図２４ｂ）。ＰＡＣＡＰ３８のみによっ
て引き起こされた最大Ｃａ２＋応答を１００％とした。合計は、１５ｎＭのＣＸＣＬ１２
のみ及び示されている用量のＰＡＣＡＰ３８のみによって引き起こされた応答の和の値を
算出したものを表す。各点における合計と共処理との統計的有意差をスチューデントのｔ
検定によって決定した。＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００１、平
均±標準偏差（ｎ＝３）。これらの結果は、少量のＣＸＣＬ１２とＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１リ
ガンドの存在下、ＣＸＣＲ４とＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１とが共発現している細胞において応答
が生体内で増強されたことを示唆する。
ＣＸＣＲ４とＴＡＣＲ３とが共発現している細胞における広範囲のリガンド濃度でのカ
ルシウム応答の増強を図２５のａ～ｂに示す。ＣＸＣＲ４及びＴＡＣＲ３をコードするア
デノウイルスをＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞に形質導入した。ＣＸＣＬ１２のみまたはニュ
ーロキニンＢのみによる細胞の刺激はそれぞれ用量依存的にカルシウムシグナル伝達を生
じさせた（図２５のａ～ｂ）。図２５ａに示すとおり、少量のニューロキニンＢ（０．４
ｎＭ、ＴＡＣＲ３選択的内因性リガンド）の添加は、示されている用量でのニューロキニ
ンＢのみによって得られた応答とＣＸＣＬ１２のみによって得られた応答とを足し合わせ
ることによって算出した合計値と比較して広範囲のＣＸＣＬ１２濃度でカルシウム応答を
有意に増強した。ＣＸＣＬ１２のみによって引き起こされた最大カルシウム応答を１００
％とした。合計は、０．４ｎＭのニューロキニンのみ及び示されている用量のＣＸＣＬ１
２のみによって引き起こされた応答の和の値を算出したものを表す。同様に、図２５ｂに
示すとおり、ＣＸＣＬ１２の添加は、示されている用量でのＣＸＣＬ１２のみによって得
られた応答とニューロキニンＢのみによって得られた応答とを足し合わせることによって
算出した合計値と比較して広範囲のニューロキニンＢ濃度で、下流応答を有意に増強した
。ニューロキニンＢのみによって引き起こされた最大応答を１００％とした。合計は、３
０ｎＭのＣＸＣＬ１２のみ及び示されている用量のニューロキニンＢのみによって引き起
こされた応答の和の値を算出したものを表す。各点における合計と共処理との統計的有意
差をスチューデントのｔ検定によって決定した。＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、平
均±標準偏差（ｎ＝３）。これらの結果は、少量のＣＸＣＬ１２とニューロキニンＢの存
在下、ＣＸＣＲ４とＴＡＣＲ３とが共発現している細胞において応答が生体内で増強され
たことを示唆する。
実施例１７。片方のプロトマーを欠失させた時のヘテロマー固有特性の喪失の確認。
図８のｆ及びｇにおいて、ＣＸＣＲ４のみが過剰発現しているＭＤＡ－ＭＢ－２３１細
胞では、ＣＸＣＬ１２とヒスタミンとによる共処理の時に、増強されたカルシウムシグナ
ル伝達が認められた。ＲＴ－ｑＰＣＲを用いて、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞がＨＲＨ１及
び低レベルのＣＸＣＲ４ ｍＲＮＡを発現させ、ＨＲＨ１ ｍＲＮＡがＣＸＣＲ４ ｍＲ
ＮＡに比べて約２倍多く発現することを先に示した（実施例９）。図８のｆ及びｇに示さ
れる増強されたカルシウムシグナル伝達が内因性ＨＲＨ１発現の存在に起因しており他の
ヒスタミン受容体の存在に起因していないものであるか否かを確認するために、ＣＲＩＳ
ＰＲ／Ｃａｓ９システムを使用してＭＤＡＣＸＣＲ４＋細胞内のＨＲＨ１遺伝子を欠失さ
せた。Ｃａｓ９とＨＲＨ１を標的とするガイドＲＮＡとをコードするレンチウイルスをＣ
ＸＣＲ４が安定的に発現しているＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞（ＭＤＡＣＸＣＲ４＋）に形
質導入した。ヒスタミンへの曝露の時のカルシウム応答を測定することによって機能性Ｈ
ＲＨ１の存在を検出した。ＭＤＡＣＸＣＲ４＋細胞はヒスタミンへの曝露の時に用量依存
的なカルシウムシグナル伝達の増大を示したが、ＭＤＡＣＸＣＲ４＋，ＨＲＨ１－細胞は
、ヒスタミンを１μＭとしたときでさえカルシウム応答を何ら示さなかった（図２６ａ）
。結果は、ＭＤＡＣＸＣＲ４＋，ＨＲＨ１－細胞に機能性ＨＲＨ１がほぼ全く存在してい
ないことを暗に示している。
ＣＸＣＲ４が安定的に過剰発現しているＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞（ＭＤＡＣＸＣＲ４
＋細胞）をヒスタミンで処理し、カルシウムシグナル伝達の用量依存的な増大が認められ
た（図２７ａ）。ＣＸＣＬ１２（５０ｎＭ）の存在下で細胞をヒスタミンで処理すると、
広範囲のヒスタミン濃度で有意に増強されたカルシウム応答が認められ、ＥＣ５０及びＥ
ｍａｘ値の変化を証拠として力価及び有効性が向上した。しかしながら、ＣＲＩＳＰＲ／
Ｃａｓ９システムを使用してＨＲＨ１が除去されたＭＤＡＣＸＣＲ４＋細胞（ＭＤＡＣＸ
ＣＲ４＋，ＨＲＨ１－細胞）ではＣＸＣＬ１２（５０ｎＭ）の非存在下または存在下でヒ
スタミン媒介応答が得られず、これらの細胞に機能性ＨＲＨ１が存在しないことが再確認
された。ＭＤＡＣＸＣＲ４＋細胞においてヒスタミンのみによって引き起こされた最大カ
ルシウム応答を１００％とした。合計は、５０ｎＭのＣＸＣＬ１２のみ及び示されている
用量のヒスタミンのみによって引き起こされた応答の和の値を算出したものを表す。
ＭＤＡＣＸＣＲ４＋細胞においてＣＸＣＬ１２による刺激は用量依存的にカルシウム応
答を生じさせた（図２７ｂ）。非シグナル伝達濃度のヒスタミン（１５ｎＭ）の添加は広
範囲のＣＸＣＬ１２濃度でカルシウム応答を有意に増強し、ＥＣ５０及びＥｍａｘ値の変
化を証拠として力価及び有効性が大いに向上した。ＭＤＡＣＸＣＲ４＋，ＨＲＨ１－細胞
におけるＣＸＣＬ１２媒介カルシウム応答は、ＭＤＡＣＸＣＲ４＋細胞に認められた応答
と類似していた。しかしながら、ＭＤＡＣＸＣＲ４＋，ＨＲＨ１－細胞においてヒスタミ
ンの添加はＣＸＣＬ１２媒介カルシウム応答を増大させることができず、ＨＲＨ１の欠失
によるヘテロマー固有特性の喪失が実証された。ＭＤＡＣＸＣＲ４＋細胞においてＣＸＣ
Ｌ１２のみによって引き起こされた最大応答を１００％とした。合計は、１５ｎＭのヒス
タミンのみ及び示されている用量のＣＸＣＬ１２のみによって引き起こされた応答の和の
値を算出したものを表す。各点における合計と共処理との統計的有意差をスチューデント
のｔ検定によって決定した。＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００１
、平均±標準偏差（ｎ＝３）。ＥＣ５０及びＥｍａｘ値はＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ
ソフトウェアを使用して算出した。
図１８のａ～ｂでは、ＣＸＣＬ１２とヒスタミンの存在下でカルシウムシグナル伝達の
有意な増強が野生型ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞にも認められたが、個々のリガンドだけで
はかすかなシグナルが生成したにすぎなかった。増強された応答がＣＸＣＲ４の内因的発
現に起因するものであるか否かを確認するために、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９システムを使
用してＣＸＣＲ４遺伝子を標的化し、イムノブロッティングを用いてＣＸＣＲ４の発現を
検出した。ＣＸＣＲ４を標的とするガイドＲＮＡで処理したＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞で
のＣＸＣＲ４の発現は、対照非標的化ガイドＲＮＡで処理した細胞での発現と比較して有
意に減少した（図２６ｂ）。
ＣＸＣＬ１２とヒスタミンとの共処理の時にＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞における増強さ
れたカルシウム応答は、ＣＸＣＲ４の非存在下で排除される。図２８ａに示すとおり、Ｍ
ＤＡ－ＭＢ－２３１細胞（ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９システムを使用してＣＸＣＲ４を除去
したＭＤＡＷＴ細胞（ＭＤＡＣＸＣＲ４－）ではなくＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞（ＭＤＡ
ＷＴ））において少量のヒスタミン（１５ｎＭ）の存在下で増強されたシグナル伝達は広
範囲のＣＸＣＬ１２濃度において明白であったが、ＣＸＣＲの発現が低レベルであったた
め、ＣＸＣＬ１２を媒介とする用量依存的なカルシウム応答増大は認められなかった。Ｍ
ＤＡＷＴ細胞においてＣＸＣＬ１２のみによって引き起こされた最大カルシウム応答を１
００％とした。合計は、１５ｎＭのヒスタミンのみ及び示されている用量のＣＸＣＬ１２
のみによって引き起こされた応答の和の値を算出したものを表す。ＣＸＣＲ４の欠失は、
増強されたシグナル伝達をヒスタミンの存在下で完全に排除し、ＣＸＣＲ４を欠失させた
時のヘテロマー固有特性の喪失を実証している。
同様に、図２８ｂに示すとおり、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞においてＣＸＣＬ１２の添
加は、示されている用量でのＣＸＣＬ１２のみによって得られた応答とヒスタミンのみに
よって得られた応答とを足し合わせることによって算出した合計値と比較して広範囲のヒ
スタミン濃度でヒスタミン媒介応答を増強した。ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞において示さ
れる増強されたシグナル伝達はＭＤＡＣＸＣＲ４－細胞には認められなかったが、ＭＤＡ
ＣＸＣＲ４－細胞はヒスタミン応答を保持していた。ＭＤＡＷＴ細胞においてヒスタミン
のみによって引き起こされた最大応答を１００％とした。合計は、１００ｎＭのＣＸＣＬ
１２のみ及び示されている用量のヒスタミンのみによって引き起こされた応答の和の値を
算出したものを表す。各点における合計と共処理との統計的有意差をスチューデントのｔ
検定によって決定した。＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００１、平均±標準偏差（ｎ
＝３）。ＥＣ５０及びＥｍａｘ値はＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用し
て算出した。まとめると、これらの結果は野生型ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞においてＣＸ
ＣＲ４－ＨＲＨ１ヘテロマーがＣＸＣＬ１２とヒスタミンとの共処理の時の増強されたシ
グナル伝達の原因となっていることを実証している。
実施例１８。ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマー形成時に増強されたＣＸＣＲ４下流シ
グナル伝達のＣａ２＋動員阻害－単一阻害剤処理と組合せ阻害剤処理との比較。
概要：以下に示すとおり（表７～１４参照）、一連のＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマ
ー発現細胞において様々な組合せのＣＸＣＲ４阻害剤とＧＰＣＲｘ阻害剤とによる共処理
はＣＸＣＲ４阻害剤のみによる単独処理に比べて有意に減少したカルシウム応答をもたら
す。表７～１４で評価した一連のＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーのＧＰＣＲｘプロト
マーはそれぞれＡＤＲＢ２、ＨＲＨ１、ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１、Ｃ５ＡＲ１、ＣＡＬＣＲ、
ＥＤＮＲＢ、ＭＬＮＲ及びＴＡＣＲ３である。ＣＸＣＲ４のみ、またはＣＸＣＲ４と特定
のＧＰＣＲｘをコードするアデノウイルスをＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞に形質導入した。
細胞を２日間培養し、ＣＸＣＲ４拮抗薬のみで処理したかまたはＣＸＣＲ４拮抗薬と特定
のＧＰＣＲｘ拮抗薬とで共処理した。その後、細胞をＣａｌ－６で２時間染色し、ＣＸＣ
Ｌ１２（２０ｎＭ）及び特定のＧＰＣＲｘ作動薬で刺激した。ＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ３
を使用してカルシウム動員を測定した。「なし」と表示している列の値は、ＣＸＣＲ４阻
害剤のみで（特定のＧＰＣＲｘ拮抗薬の非存在下で）処理した特定のＣＸＣＲ４－ＧＰＣ
Ｒｘヘテロマー発現ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞におけるＣａ２＋応答のＩＣ５０である。
残りの列の値は、ＣＸＣＲ４拮抗薬と特定のＧＰＣＲｘ拮抗薬とによる同時処理からの特
定のＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマー発現ＭＤＡ－ＭＢ－２３１におけるＣａ２＋応答
のＩＣ５０である。
ＣＸＣＲ４阻害剤がＣＸＣＲ４－ＡＤＲＢ２ヘテロマーの増強されたシグナル伝達を抑
制する効率を、代表的なＡＤＲＢ２阻害剤カラゾロールまたはプロプラノロールの非存在
下または存在下で測定した（表７）。ＣＸＣＲ４及びＡＤＲＢ２をコードするアデノウイ
ルスをＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞に共形質導入し、ＣＸＣＬ１２（２０ｎＭ）とサルメテ
ロール（１μＭ）とで細胞を共刺激した時のＣａ２＋シグナル伝達を測定した。阻害剤に
よる処理は作動薬刺激の３０分前に行った。Ｃａ２＋動員を図５で述べたとおりに測定し
、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用してＩＣ５０値を算出した。
Figure 2024109616000014
１０μＭのカラゾロールまたはプロプラノロールの存在下でＣＸＣＲ４阻害剤ＡＭＤ－
３１００、ウロクプルマブ及びＢＫＴ１４０は、ＩＣ５０値がＡＤＲＢ２阻害剤の非存在
下でのＣＸＣＲ４阻害剤のＩＣ５０値に比べて低下したことによって示されるように、Ｃ
ＸＣＲ４－ＡＤＲＢ２シグナル伝達をより効率的に（より高力価で）抑制した。ＣＸＣＲ
４阻害剤が何であるかによるが、ＡＤＲＢ２阻害剤（カラゾロールまたはプロプラノロー
ル）と組み合わせて処理した場合にＣＸＣＲ４－ＡＤＲＢ２ヘテロマーの文脈でのＣａ応
答のＩＣ５０値はＣＸＣＲ４阻害剤のみによる単独処理（「なし」列）と比較して約２５
分の１以下にまで低下した。これらの結果は、ＣＸＣＲ４－ＡＤＲＢ２ヘテロマー発現細
胞においてＣＸＣＲ４阻害剤とＡＤＲＢ２阻害剤とによる共処理がＣＸＣＲ４阻害剤のみ
による単独処理に比べてより効果的に、増大したＣａ応答を阻害することを示唆している
。
ＣＸＣＲ４阻害剤がＣＸＣＲ４－ＨＲＨ１ヘテロマーの増強されたシグナル伝達を抑制
する効率を、代表的なＨＲＨ１阻害剤ヒドロキシジン、プロメタジンまたはシプロヘプタ
ジンの非存在下または存在下で測定した（表８）。ＣＸＣＲ４及びＨＲＨ１をコードする
アデノウイルスをＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞に共形質導入し、ＣＸＣＬ１２（２０ｎＭ）
とヒスタミン（１ｎＭ）とで細胞を共刺激した時のＣａ２＋シグナル伝達を測定した。阻
害剤による処理は作動薬刺激の３０分前に行った。Ｃａ２＋動員を図５で述べたとおりに
測定し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用してＩＣ５０値を算出した。
Figure 2024109616000015
１０μＭのヒドロキシジン、プロメタジンまたはシプロヘプタジンの存在下でＣＸＣＲ
４阻害剤ＡＭＤ－３１００、ウロクプルマブ及びＢＫＴ１４０は、ＩＣ５０値がＨＲＨ１
阻害剤の非存在下でのＣＸＣＲ４阻害剤のＩＣ５０値に比べて低下したことによって示さ
れるように、ＣＸＣＲ４－ＨＲＨ１シグナル伝達をより効率的に（より高力価で）抑制し
た。ＣＸＣＲ４阻害剤が何であるかによるが、ＨＲＨ１阻害剤（ヒドロキシジン、プロメ
タジンまたはシプロヘプタジン）と組み合わせて処理した場合にＣＸＣＲ４－ＨＲＨ１ヘ
テロマーの文脈でのＣａ応答のＩＣ５０値はＣＸＣＲ４阻害剤のみによる単独処理（「な
し」列）と比較して約５，１００分の１以下にまで低下した。これらの結果は、ＣＸＣＲ
４－ＨＲＨ１ヘテロマー発現細胞においてＣＸＣＲ４阻害剤とＨＲＨ１阻害剤とによる共
処理がＣＸＣＲ４阻害剤のみによる単独処理に比べてより効果的に、増大したＣａ応答を
阻害することを示唆している。
ＣＸＣＲ４阻害剤がＣＸＣＲ４－ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１ヘテロマーの増強されたシグナル
伝達を抑制する効率を、代表的なＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１阻害剤Ｍ６５またはＰＡＣＡＰ－（
６－３８）の非存在下または存在下で測定した（表９）。ＣＸＣＲ４及びＡＤＣＹＡＰ１
Ｒ１をコードするアデノウイルスをＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞に共形質導入し、ＣＸＣＬ
１２（２０ｎＭ）とＰＡＣＡＰ３８（１ｎＭ）とで細胞を共刺激した時のＣａ２＋シグナ
ル伝達を測定した。阻害剤による処理は作動薬刺激の３０分前に行った。Ｃａ２＋動員を
図５で述べたとおりに測定し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用してＩ
Ｃ５０値を算出した。
Figure 2024109616000016
１μＭのＭ６５または１μＭのＰＡＣＡＰ－（６－３８）の存在下でＣＸＣＲ４阻害剤
ＡＭＤ－３１００及びＢＫＴ１４０は、ＩＣ５０値がＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１阻害剤の非存在
下でのＣＸＣＲ４阻害剤のＩＣ５０値に比べて低下したことによって示されるように、Ｃ
ＸＣＲ４－ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１シグナル伝達をより効率的に（より高力価で）抑制した。
ＣＸＣＲ４阻害剤が何であるかによるが、ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１阻害剤（Ｍ６５またはＰＡ
ＣＡＰ－（６－３８））と組み合わせて処理した場合にＣＸＣＲ４－ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１
ヘテロマーの文脈でのＣａ応答のＩＣ５０値はＣＸＣＲ４阻害剤のみによる単独処理（「
なし」列）と比較して約２２５分の１以下にまで低下した。これらの結果は、ＣＸＣＲ４
－ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１ヘテロマー発現細胞においてＣＸＣＲ４阻害剤とＡＤＣＹＡＰ１Ｒ
１阻害剤とによる共処理がＣＸＣＲ４阻害剤のみによる単独処理に比べてより効果的に、
増大したＣａ応答を阻害することを示唆している。
ＣＸＣＲ４阻害剤がＣＸＣＲ４－Ｃ５ＡＲ１ヘテロマーの増強されたシグナル伝達を抑
制する効率を、代表的なＣ５ＡＲ１阻害剤Ｗ５４０１１の非存在下または存在下で測定し
た（表１０）。ＣＸＣＲ４及びＣ５ＡＲ１をコードするアデノウイルスをＭＤＡ－ＭＢ－
２３１細胞に共形質導入し、ＣＸＣＬ１２（２０ｎＭ）とＣ５ａ（０．０３ｎＭ）とで細
胞を共刺激した時のＣａ２＋シグナル伝達を測定した。阻害剤による処理は作動薬刺激の
３０分前に行った。Ｃａ２＋動員を図５で述べたとおりに測定し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐ
ｒｉｓｍソフトウェアを使用してＩＣ５０値を算出した。
Figure 2024109616000017
１０μＭのＷ５４０１１の存在下でＣＸＣＲ４阻害剤ＡＭＤ－３１００、ＢＫＴ１４０
及びウロクプルマブは、ＩＣ５０値がＣ５ＡＲ１阻害剤の非存在下でのＣＸＣＲ４阻害剤
のＩＣ５０値に比べて低下したことによって示されるように、ＣＸＣＲ４－Ｃ５ＡＲ１シ
グナル伝達をより効率的に（より高力価で）抑制した。ＣＸＣＲ４阻害剤が何であるかに
よるが、Ｃ５ＡＲ１阻害剤（Ｗ５４０１１）と組み合わせて処理した場合にＣＸＣＲ４－
Ｃ５ＡＲ１ヘテロマーの文脈でのＣａ応答のＩＣ５０値はＣＸＣＲ４阻害剤のみによる単
独処理（「なし」列）と比較して約１２分の１以下にまで低下した。これらの結果は、Ｃ
ＸＣＲ４－Ｃ５ＡＲ１ヘテロマー発現細胞においてＣＸＣＲ４阻害剤とＣ５ＡＲ１阻害剤
とによる共処理がＣＸＣＲ４阻害剤のみによる単独処理に比べてより効果的に、増大した
Ｃａ応答を阻害することを示唆している。
ＣＸＣＲ４阻害剤がＣＸＣＲ４－ＣＡＬＣＲヘテロマーの増強されたシグナル伝達を抑
制する効率を、代表的なＣＡＬＣＲ阻害剤ＣＴ－（８－３２）の非存在下または存在下で
測定した（表１１）。ＣＸＣＲ４及びＣＡＬＣＲをコードするアデノウイルスをＭＤＡ－
ＭＢ－２３１細胞に共形質導入し、ＣＸＣＬ１２（２０ｎＭ）とカルシトニン（１００ｎ
Ｍ）とで細胞を共刺激した時のＣａ２＋シグナル伝達を測定した。阻害剤による処理は作
動薬刺激の３０分前に行った。Ｃａ２＋動員を図５で述べたとおりに測定し、Ｇｒａｐｈ
Ｐａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用してＩＣ５０値を算出した。
Figure 2024109616000018
１０μＭのＣＴ－（８－３２）の存在下でＣＸＣＲ４阻害剤ＡＭＤ－３１００及びＢＫ
Ｔ１４０は、ＩＣ５０値がＣＡＬＣＲ阻害剤の非存在下でのＣＸＣＲ４阻害剤のＩＣ５０
値に比べて低下したことによって示されるように、ＣＸＣＲ４－ＣＡＬＣＲシグナル伝達
をより効率的に（より高力価で）抑制した。ＣＸＣＲ４阻害剤が何であるかによるが、Ｃ
ＡＬＣＲ阻害剤（ＣＴ－（８－３２））と組み合わせて処理した場合にＣＸＣＲ４－ＣＡ
ＬＣＲヘテロマーの文脈でのＣａ応答のＩＣ５０値はＣＸＣＲ４阻害剤のみによる単独処
理（「なし」列）と比較して約２１０分の１以下にまで低下した。これらの結果は、ＣＸ
ＣＲ４－ＣＡＬＣＲヘテロマー発現細胞においてＣＸＣＲ４阻害剤とＣＡＬＣＲ阻害剤と
による共処理がＣＸＣＲ４阻害剤のみによる単独処理に比べてより効果的に、増大したＣ
ａ応答を阻害することを示唆している。
ＣＸＣＲ４阻害剤がＣＸＣＲ４－ＥＤＮＲＢヘテロマーの増強されたシグナル伝達を抑
制する効率を、代表的なＥＤＮＲＢ阻害剤アンブリセンタンまたはボセンタンの非存在下
または存在下で測定した（表１２）。ＣＸＣＲ４及びＥＤＮＲＢをコードするアデノウイ
ルスをＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞に共形質導入し、ＣＸＣＬ１２（２０ｎＭ）とＢＱ３０
２０（０．５ｎＭ）とで細胞を共刺激した時のＣａ２＋シグナル伝達を測定した。阻害剤
による処理は作動薬刺激の３０分前に行った。Ｃａ２＋動員を図５で述べたとおりに測定
し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用してＩＣ５０値を算出した。
Figure 2024109616000019
１０μＭのアンブリセンタンまたは１０μＭのボセンタンの存在下でＣＸＣＲ４阻害剤
ＡＭＤ－３１００、ＢＫＴ１４０及びウロクプルマブは、ＩＣ５０値がＥＤＮＲＢ阻害剤
の非存在下でのＣＸＣＲ４阻害剤のＩＣ５０値に比べて低下したことによって示されるよ
うに、ＣＸＣＲ４－ＥＤＮＲＢシグナル伝達をより効率的に（より高力価で）抑制した。
ＣＸＣＲ４阻害剤が何であるかによるが、ＥＤＮＲＢ阻害剤（アンブリセンタンまたはボ
センタン）と組み合わせて処理した場合にＣＸＣＲ４－ＥＤＮＲＢヘテロマーの文脈での
Ｃａ応答のＩＣ５０値はＣＸＣＲ４阻害剤のみによる単独処理（「なし」列）と比較して
約３１５分の１以下にまで低下した。これらの結果は、ＣＸＣＲ４－ＥＤＮＲＢヘテロマ
ー発現細胞においてＣＸＣＲ４阻害剤とＥＤＮＲＢ阻害剤とによる共処理がＣＸＣＲ４阻
害剤のみによる単独処理に比べてより効果的に、増大したＣａ応答を阻害することを示唆
している。
ＣＸＣＲ４阻害剤がＣＸＣＲ４－ＭＬＮＲヘテロマーの増強されたシグナル伝達を抑制
する効率を、代表的なＭＬＮＲ阻害剤ＭＡ－２０２９の非存在下または存在下で測定した
（表１３）。ＣＸＣＲ４及びＭＬＮＲをコードするアデノウイルスをＭＤＡ－ＭＢ－２３
１細胞に共形質導入し、ＣＸＣＬ１２（２０ｎＭ）とモチリン（０．２ｎＭ）とで細胞を
共刺激した時のＣａ２＋シグナル伝達を測定した。阻害剤による処理は作動薬刺激の３０
分前に行った。Ｃａ２＋動員を図５で述べたとおりに測定し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉ
ｓｍソフトウェアを使用してＩＣ５０値を算出した。
Figure 2024109616000020
１０μＭのＭＡ－２０２９の存在下でＣＸＣＲ４阻害剤ＡＭＤ－３１００、ＢＫＴ１４
０及びウロクプルマブは、ＩＣ５０値がＭＬＮＲ阻害剤の非存在下でのＣＸＣＲ４阻害剤
のＩＣ５０値に比べて低下したことによって示されるように、ＣＸＣＲ４－ＭＬＮＲシグ
ナル伝達をより効率的に（より高力価で）抑制した。ＣＸＣＲ４阻害剤が何であるかによ
るが、ＭＬＮＲ阻害剤（ＭＡ－２０２９）と組み合わせて処理した場合にＣＸＣＲ４－Ｍ
ＬＮＲヘテロマーの文脈でのＣａ応答のＩＣ５０値はＣＸＣＲ４阻害剤のみによる単独処
理（「なし」列）と比較して約１１分の１以下にまで低下した。これらの結果は、ＣＸＣ
Ｒ４－ＭＬＮＲヘテロマー発現細胞においてＣＸＣＲ４阻害剤とＭＬＮＲ阻害剤とによる
共処理がＣＸＣＲ４阻害剤のみによる単独処理に比べてより効果的に、増大したＣａ応答
を阻害することを示唆している。
ＣＸＣＲ４阻害剤がＣＸＣＲ４－ＴＡＣＲ３ヘテロマーの増強されたシグナル伝達を抑
制する効率を、代表的なＴＡＣＲ３阻害剤ＳＢ２２２２００、オサネタントまたはタルネ
タントの非存在下または存在下で測定した（表１４）。ＣＸＣＲ４及びＴＡＣＲ３をコー
ドするアデノウイルスをＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞に共形質導入し、ＣＸＣＬ１２（２０
ｎＭ）とニューロキニンＢ（０．３ｎＭ）とで細胞を共刺激した時のＣａ２＋シグナル伝
達を測定した。阻害剤による処理は作動薬刺激の３０分前に行った。Ｃａ２＋動員を図５
で述べたとおりに測定し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用してＩＣ５
０値を算出した。
Figure 2024109616000021
１０μＭのＳＢ－２２２２００、１０μＭのオサネタント、または１０μＭのタルネタ
ントの存在下でＣＸＣＲ４阻害剤ＡＭＤ－３１００、ＢＫＴ１４０及びウロクプルマブは
、ＩＣ５０値がＴＡＣＲ３阻害剤の非存在下でのＣＸＣＲ４阻害剤のＩＣ５０値に比べて
低下したことによって示されるように、ＣＸＣＲ４－ＴＡＣＲ３シグナル伝達をより効率
的に（より高力価で）抑制した。ＣＸＣＲ４阻害剤が何であるかによるが、ＴＡＣＲ３阻
害剤（ＳＢ－２２２２００、オサネタントまたはタルネタント）と組み合わせて処理した
場合にＣＸＣＲ４－ＴＡＣＲ３ヘテロマーの文脈でのＣａ応答のＩＣ５０値はＣＸＣＲ４
阻害剤のみによる単独処理（「なし」列）と比較して約１６分の１以下にまで低下した。
これらの結果は、ＣＸＣＲ４－ＴＡＣＲ３ヘテロマー発現細胞においてＣＸＣＲ４阻害剤
とＴＡＣＲ３阻害剤とによる共処理がＣＸＣＲ４阻害剤のみによる単独処理に比べてより
効果的に、増大したＣａ応答を阻害することを示唆している。
実施例１９。腫瘍成長に対するＣＸＣＲ４－ＡＤＲＢ２ヘテロマー阻害剤の抗腫瘍作用
。
図２２において、本発明者らは、ＣＸＣＲ４及びＡＤＲＢ２が過剰発現している細胞を
保有するマウスがＡ５４９親細胞保有マウスと比較して腫瘍増殖の劇的な増加を示したこ
とに気付いた。これは、ＣＸＣＲ４－ＡＤＲＢ２ヘテロマーが腫瘍増殖を促進することを
示唆している。
腫瘍成長に対するＣＸＣＲ４－ＡＤＲＢ２ヘテロマー阻害剤の抗腫瘍作用を調査するた
めに、ＣＸＣＲ４－ＡＤＲＢ２ヘテロマーが安定的に過剰発現しているＡ５４９－ＣＸＣ
Ｒ４－ＡＤＲＢ２（１×１０７細胞／匹）をヌードマウスに皮下注射した。腫瘍サイズが
平均で５０～１００ｍｍ３に達した時に単独のＣＸＣＲ４阻害剤、ＡＤＲＢ２阻害剤、ま
たはＣＸＣＲ４阻害剤とＡＤＲＢ２阻害剤との組合せで処置した。
図２９ａは、生体内でのＣＸＣＲ４阻害剤ＬＹ２５１０９２４（３ｍｇ／ｋｇ）、ＡＤ
ＲＢ２阻害剤カルベジロール（３０ｍｇ／ｋｇ）、またはＬＹ２５１０９２４（３ｍｇ／
ｋｇ）とカルベジロール（３０ｍｇ／ｋｇ）との組合せの抗腫瘍作用に関して腫瘍成長速
度を比較するグラフである。図２９ｂは、ＣＸＣＲ４阻害剤ＡＭＤ０７０（１０ｍｇ／ｋ
ｇ）、ＡＤＲＢ２阻害剤カルベジロール（３０ｍｇ／ｋｇ）、またはＡＭＤ０７０（１０
ｍｇ／ｋｇ）とカルベジロール（３０ｍｇ／ｋｇ）との組合せの抗腫瘍作用に関して腫瘍
成長速度比較するグラフである。腫瘍の長さ（Ｌ）及び幅（Ｗ）を測定することならびに
腫瘍体積を以下の式に基づいて算出することによって腫瘍成長を３日ごとまたは４日ごと
に追跡評価した：体積＝０．５ＬＷ２。
図２９ａに示すとおり、ＣＸＣＲ４－ＡＤＲＢ２過剰発現マウスはＣＸＣＲ４阻害剤Ｌ
Ｙ２５１０９２４またはＡＤＲＢ２阻害剤カルベジロールによって腫瘍成長が対照マウス
よりも強く阻害された。加えて、ＬＹ２５１０９２４とカルベジロールとの組合せは単独
投与群よりも腫瘍成長阻害作用が優れていたことを実証した。より具体的には、対照とし
てのビヒクルを処置したＣＸＣＲ４－ＡＤＲＢ２過剰発現Ａ５４９保有マウスは処置から
２１日後に５５４．２±１５２．７ｍｍ３の平均腫瘍体積に達し、これに比べてＬＹ２５
１０９２４、カルベジロール、またはＬＹ２５１０９２４とカルベジロールでは同じ期間
にそれぞれ４８８．９±１３５．２ｍｍ３、及び４３２．０±２０６．４ｍｍ３、３５６
．３±１２５．４ｍｍ３の平均腫瘍体積に達した。
ＣＸＣＲ４の別の阻害剤であるＡＭＤ０７０で処置した群において同様のパターンが認
められた。
図２９ｂは、ＣＸＣＲ４－ＡＤＲＢ２ヘテロマー過剰発現細胞株をヌードマウスに移植
し腫瘍サイズが５０～１００ｍｍ３に達した時にＣＸＣＲ４阻害剤ＡＭＤ０７０またはＡ
ＤＲＢ２阻害剤カルベジロールを単独でまたは組み合わせて２３日間経口投与したものを
示す。図２９ｂに示すとおり、薬物投与から２３日後の腫瘍の大きさは、対照群では６１
８．５±１９０．９ｍｍ３となり、ＡＭＤ０７０またはカルベジロールで処置した群では
それぞれ５４３．２±２６０．４ｍｍ３または５１０．４±１３９．９ｍｍ３となった。
薬物処置群の腫瘍サイズが対照群のそれよりも小さいことが示されている。加えて、ＡＭ
Ｄ０７０とカルベジロールとの組合せでは腫瘍の大きさが４１８．０±２３８．４ｍｍ３
となったが、これは抗腫瘍作用が単独投与群のそれよりも優れていることを示唆している
。
これらの結果は、ＣＸＣＲ４阻害剤とＡＤＲＢ２阻害剤との共処理がＣＸＣＲ４とＡＤ
ＲＢ２とのヘテロマーが発現している患者により良好な治療効果を提供し得ることを示唆
している。
本明細書中で言及される全ての刊行物及び特許出願を参照により、各個の刊行物または
特許出願を参照により援用することを具体的かつ個別に示すのと同じ程度に本明細書に援
用する。
好ましい実施形態を本明細書に示し記載してきたが、そのような実施形態が例としての
み提供されていることは当業者にとって明らかであろう。以下の請求項が本発明の範囲を
画定すること、ならびにこれらの請求項及びそれらの均等物の対象範囲に含まれる方法及
び構築物がそれによって包含されることを意図する。
例示的実施形態
一実施形態において、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する細胞を有する対象
においてがんを治療する方法であって、治療的有効量の、ＣＸＣＲ４の阻害剤、ＧＰＣＲ
ｘの阻害剤及びＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻害剤からなる群から選択される阻
害剤または阻害剤の組合せを対象に投与することを含む、当該方法。
一実施形態において、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを有する対象においてがんを
治療する方法であって、治療的有効量の、ＣＸＣＲ４の阻害剤、ＧＰＣＲｘの阻害剤及び
ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻害剤からなる群から選択される阻害剤または阻害
剤の組合せを対象に投与することを含み、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する
細胞が、増強された下流シグナル伝達を有するものである、当該方法。
一実施形態において、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを有する対象においてがんを
治療、改善または予防する方法であって、対象に治療的有効量のＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘ
ヘテロマーの阻害剤を投与することを含み、ＧＰＣＲｘが対象においてＣＸＣＲ４とヘテ
ロマー化し、ＧＰＣＲｘとＣＸＣＲ４とのヘテロマー化に伴ってＣＸＣＲ４の下流でのシ
グナル伝達の増強が起こり、ＣＸＣＲ４の下流でのシグナル伝達の増強がＣＸＣＲ４－Ｇ
ＰＣＲｘヘテロマーの阻害剤によって抑制される、
当該方法。
一実施形態において、がんの治療、改善または予防に対する、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘ
ヘテロマーを有する対象の応答または潜在的応答を評価する方法であって、対象からの試
料を得ること、試料におけるＣＸＣＲ４とＧＰＣＲｘとのヘテロマー化を検出すること、
及びＣＸＣＲ４とＧＰＣＲｘとのヘテロマー化の検出に少なくとも一部基づいてがんの治
療、改善または予防に対する対象の応答または潜在的応答を評価することを含む、当該方
法。
一実施形態において、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する細胞を有する患者
のがんを治療する方法であって、ＣＸＣＲ４の阻害剤、ＧＰＣＲｘの阻害剤及びＣＸＣＲ
４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻害剤からなる群から選択される阻害剤または阻害剤の組合
せを患者に投与することを含み、
ｉ）ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーが、増強された下流シグナル伝達を有するもの
であり、
ｉｉ）投与された阻害剤または阻害剤の組合せが、がん患者における上記ＣＸＣＲ４－
ＧＰＣＲｘヘテロマーからの増強された下流シグナル伝達を抑制する、当該方法。
一実施形態において、がんに罹患している患者の細胞におけるＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘ
ヘテロマーからの増強された下流シグナル伝達を抑制する方法であって、ＣＸＣＲ４の阻
害剤、ＧＰＣＲｘの阻害剤及びＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻害剤からなる群か
ら選択される阻害剤または阻害剤の組合せを患者に投与することを含み、
ｉ）ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーが、増強された下流シグナル伝達を有するもの
であり、
ｉｉ）投与された阻害剤または阻害剤の組合せが、がん患者における上記ＣＸＣＲ４－
ＧＰＣＲｘヘテロマーからの増強された下流シグナル伝達を抑制する、当該方法。
一実施形態において、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する細胞を有する患者
のがんの治療に使用するための医薬キットであって、ＣＸＣＲ４の阻害剤、ＧＰＣＲｘの
阻害剤及びＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻害剤からなる群から選択される阻害剤
または阻害剤の組合せを含み、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーが、増強された下流シ
グナル伝達を有するものである、当該医薬キット。
一実施形態において、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する細胞を有する患者
のがんの治療に使用するための医薬組成物であって、
ｉ）ＣＸＣＲ４の阻害剤、ＧＰＣＲｘの阻害剤及びＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマー
の阻害剤からなる群から選択される阻害剤または阻害剤の組合せ、ならびに
ｉｉ）薬学的に許容される担体を含み、
ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーが、増強された下流シグナル伝達を有するものであ
る、当該医薬組成物。
一実施形態において、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有するがん細胞を有する
患者のがんを治療する方法であって、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーが、増強された
下流シグナル伝達を有するものであり、
１）増強された下流シグナル伝達を有するＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有す
るがん細胞を患者が有しているか否かの判定を、患者からの生体試料を得るまたは得たこ
とと、生体試料に対して
ｉ）患者のがん細胞が上記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有するか否か、また
は
ｉｉ）ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマー選択的試薬が：患者由来細胞（複数可）にお
ける上記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーのヘテロマー固有特性もしくは機能を変化さ
せるか否か；ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する患者由来細胞（複数可）のヘ
テロマー固有特性を変化させるか否か；またはＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有
する患者由来細胞（複数可）の細胞増殖を減少させるか否かを判定するアッセイを実施す
るまたは実施したこととによって行うことを含み、さらに、
２）上記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有するがん細胞を患者が有する場合に
、ＣＸＣＲ４の阻害剤、ＧＰＣＲｘの阻害剤及びＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻
害剤からなる群から選択される阻害剤または阻害剤の組合せをがん患者に体内投与するこ
とを含む、前記方法。
一実施形態において、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有するがん細胞を有する
患者のがんを治療する方法であって、
１）患者のがん細胞がＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有するか否かの判定を、
患者からの生体試料を得るまたは得たことと、患者のがん細胞に上記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣ
Ｒｘヘテロマーが存在しているか否かを判定するアッセイを生体試料に対して実施するま
たは実施したこととによって行うこと
を含み、
ａ）ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーのＧＰＣＲｘが、ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１、ＡＤＯ
ＲＡ２Ｂ、ＡＤＯＲＡ３、ＡＤＲＢ２、Ｃ５ＡＲ１、ＣＡＬＣＲ、ＣＨＲＭ１、ＥＤＮＲ
Ｂ、ＨＲＨ１、ＭＬＮＲ、ＮＴＳＲ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択され、
ｂ）生体試料に対して実施されるアッセイが、以下：共内在化アッセイ、共局在化アッ
セイ、ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション、免疫組織化学、免疫電子顕微鏡法、近接
度に基づくアッセイ、共免疫沈降アッセイまたは蛍光動物アッセイのうちの１つ以上であ
り、またはそれを含み、さらに、
２）患者のがん細胞が上記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する場合にＣＸＣ
Ｒ４の阻害剤、ＧＰＣＲｘの阻害剤及びＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻害剤から
なる群から選択される阻害剤または阻害剤の組合せを患者に体内投与すること
を含む、当該方法。
一実施形態において、増強された下流シグナル伝達を有するＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘ
テロマーを含有するがん細胞を有する患者のがんを治療する方法であって、
１）増強された下流シグナル伝達を有するＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有す
るがん細胞を患者が有するか否かの判定を、患者からの生体試料を得るまたは得たことと
、生体試料に対して
ｉ）患者のがん細胞が上記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有するか否か、また
は
ｉｉ）ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマー選択的試薬が：患者由来細胞（複数可）にお
ける上記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーのヘテロマー固有特性もしくは機能を変化さ
せるか否か；上記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する患者由来細胞（複数可）
のヘテロマー固有特性を変化させるか否か；または上記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマ
ーを含有する患者由来細胞（複数可）の細胞増殖を減少させるか否か
を判定するアッセイを実施するまたは実施したことと
によって行うことを含み、さらに、
２）上記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有するがん細胞を患者が有する場合に
、ＣＸＣＲ４の阻害剤、ＧＰＣＲｘの阻害剤及びＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻
害剤からなる群から選択される阻害剤の組合せをがん患者に体内投与すること、ならびに
３）上記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有するがん細胞を患者が有していない
場合に、単一の阻害剤としてＣＸＣＲ４阻害剤かＧＰＣＲｘ阻害剤かのどちらかをがん患
者に体内投与することを含む、当該方法。
一実施形態において、増強された下流シグナル伝達を有するＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘ
テロマーを含有するがん細胞を有する患者のがんを治療する方法であって、
１）増強された下流シグナル伝達を有するＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有す
るがん細胞を患者が有するか否かの判定を、患者からの生体試料を得るまたは得たことと
、生体試料に対して
ｉ）患者のがん細胞が上記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有するか否か、また
は
ｉｉ）ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマー選択的試薬が：患者由来細胞（複数可）にお
ける上記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーのヘテロマー固有特性もしくは機能を変化さ
せるか否か；上記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する患者由来細胞（複数可）
のヘテロマー固有特性を変化させるか否か；または上記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマ
ーを含有する患者由来細胞（複数可）の細胞増殖を減少させるか否かを判定するアッセイ
を実施するまたは実施したこととによって行うことを含み、さらに、
２）上記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有するがん細胞を患者が有する場合に
、ＣＸＣＲ４の阻害剤、ＧＰＣＲｘの阻害剤及びＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻
害剤からなる群から選択される阻害剤の組合せをがん患者に体内投与すること、ならびに
３）上記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有するがん細胞を患者が有していない
場合に、単一の阻害剤としてＣＸＣＲ４阻害剤かＧＰＣＲｘ阻害剤かのどちらかをがん患
者に体内投与すること
を含み、
ここで、
ａ）阻害剤の組合せの投与の時に、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する上記
がん細胞を有する患者におけるがんの進行が、上記患者への単一の阻害剤としてのＣＸＣ
Ｒ４阻害剤またはＧＰＣＲｘ阻害剤の投与と比較して５～１００％の範囲でより多く減少
する、
ｂ）ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する上記がん細胞を有する患者にＧＰＣ
Ｒｘ阻害剤と組み合わせて投与される場合のＣＸＣＲ４阻害剤の有効性が、単一の阻害剤
として投与される場合のＣＸＣＲ４阻害剤の有効性と比較して５～２０００％の範囲で向
上する、及び／または
ｃ）ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する上記がん細胞を有する患者にＣＸＣ
Ｒ４阻害剤と組み合わせて投与される場合のＧＰＣＲｘ阻害剤の有効性が、単一の阻害剤
として投与される場合のＧＰＣＲｘ阻害剤の有効性と比較して５～２０００％の範囲で向
上する、当該方法。
一実施形態において、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有するがん細胞を有する
患者のがんを治療する方法であって、
１）患者のがん細胞がＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有するか否かの判定を、
患者からの生体試料を得るまたは得たことと、患者のがん細胞に上記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣ
Ｒｘヘテロマーが存在しているか否かを判定するアッセイを生体試料に対して実施するま
たは実施したこととによって行うことを含み、
ａ）ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーのＧＰＣＲｘが、ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１、ＡＤＯ
ＲＡ２Ｂ、ＡＤＯＲＡ３、ＡＤＲＢ２、Ｃ５ＡＲ１、ＣＡＬＣＲ、ＣＨＲＭ１、ＥＤＮＲ
Ｂ、ＨＲＨ１、ＭＬＮＲ、ＮＴＳＲ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択され、
ｂ）生体試料に対して実施されるアッセイが、以下：共内在化アッセイ、共局在化アッ
セイ、ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション、免疫組織化学、免疫電子顕微鏡法、近接
度に基づくアッセイ、共免疫沈降アッセイ、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、
フローサイトメトリー、ＲＮＡｓｅｑ、ｑＲＴ－ＰＣＲ、マイクロアレイまたは蛍光動物
アッセイのうちの１つ以上であり、またはそれを含み、さらに、
２）患者のがん細胞が上記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する場合にＣＸＣ
Ｒ４の阻害剤、ＧＰＣＲｘの阻害剤及びＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻害剤から
なる群から選択される阻害剤の組合せをがん患者に体内投与すること、ならびに
３）患者のがん細胞が上記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有していない場合に
、単一の阻害剤としてＣＸＣＲ４阻害剤かＧＰＣＲｘ阻害剤かのどちらかをがん患者に体
内投与することを含む、当該方法。
一実施形態において、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有するがん細胞を有する
患者のがんを治療する方法であって、
１）患者のがん細胞がＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有するか否かの判定を、
患者からの生体試料を得るまたは得たことと、患者のがん細胞に上記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣ
Ｒｘヘテロマーが存在しているか否かを判定するアッセイを生体試料に対して実施するま
たは実施したこととによって行うことを含み、
ａ）ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーのＧＰＣＲｘが、ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１、ＡＤＯ
ＲＡ２Ｂ、ＡＤＯＲＡ３、ＡＤＲＢ２、Ｃ５ＡＲ１、ＣＡＬＣＲ、ＣＨＲＭ１、ＥＤＮＲ
Ｂ、ＨＲＨ１、ＭＬＮＲ、ＮＴＳＲ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択され、
ｂ）生体試料に対して実施されるアッセイが、以下：共内在化アッセイ、共局在化アッ
セイ、ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション、免疫組織化学、免疫電子顕微鏡法、近接
度に基づくアッセイ、共免疫沈降アッセイ、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、
フローサイトメトリー、ＲＮＡｓｅｑ、ｑＲＴ－ＰＣＲ、マイクロアレイまたは蛍光動物
アッセイのうちの１つ以上であり、またはそれを含み、さらに、
２）患者のがん細胞が上記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する場合にＣＸＣ
Ｒ４の阻害剤、ＧＰＣＲｘの阻害剤及びＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻害剤から
なる群から選択される阻害剤の組合せをがん患者に体内投与すること、ならびに
３）患者のがん細胞が上記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有していない場合に
、単一の阻害剤としてＣＸＣＲ４阻害剤かＧＰＣＲｘ阻害剤かのどちらかをがん患者に体
内投与すること
を含み、
ここで、
ａ）阻害剤の組合せの投与の時に、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する上記
がん細胞を有する患者におけるがんの進行が、上記患者への単一の阻害剤としてのＣＸＣ
Ｒ４阻害剤またはＧＰＣＲｘ阻害剤の投与と比較して５～１００％の範囲でより多く減少
する、
ｂ）ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する上記がん細胞を有する患者にＧＰＣ
Ｒｘ阻害剤と組み合わせて投与される場合のＣＸＣＲ４阻害剤の有効性が、単一の阻害剤
として投与される場合のＣＸＣＲ４阻害剤の有効性と比較して５～２０００％の範囲で向
上する、及び／または
ｃ）ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する上記がん細胞を有する患者にＣＸＣ
Ｒ４阻害剤と組み合わせて投与される場合のＧＰＣＲｘ阻害剤の有効性が、単一の阻害剤
として投与される場合のＧＰＣＲｘ阻害剤の有効性と比較して５～２０００％の範囲で向
上する、当該方法。
特定の実施形態では、以下のさらなる実施形態うちの１つまたは１つより多くのもの（
例えば全てを含む）は、他の実施形態の各々またはその部分を含み得る。
さらなる実施形態において、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーが、増強された下流シ
グナル伝達を有する、引き起こす、または生じさせる、上記実施形態のいずれか１つ及び
本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物ま
たは医薬キット。
さらなる実施形態において、増強された下流シグナル伝達が、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘ
ヘテロマーに起因するものである、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらな
る実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
さらなる実施形態において、増強された下流シグナル伝達が、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘ
ヘテロマーの作動作用に起因するものである、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書
中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬
キット。
さらなる実施形態において、増強された下流シグナル伝達が、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘ
ヘテロマーのＣＸＣＲ４作動作用に起因するものである、上記実施形態のいずれか１つ及
び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物
または医薬キット。
さらなる実施形態において、増強された下流シグナル伝達が、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘ
ヘテロマーのＧＰＣＲｘ作動作用に起因するものである、上記実施形態のいずれか１つ及
び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物
または医薬キット。
さらなる実施形態において、増強された下流シグナル伝達が、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘ
ヘテロマーのＣＸＣＲ４作動作用及びＧＰＣＲｘ作動作用に起因するものである、上記実
施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法
、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
さらなる実施形態において、増強された下流シグナル伝達が、ＣＸＣＲ４、各々のＧＰ
ＣＲｘまたはＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの下流でのものである、上記実施形態の
いずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方
法、医薬組成物または医薬キット。
さらなる実施形態において、増強された下流シグナル伝達が、ＣＸＣＲ４の下流でのも
のである、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１
つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
さらなる実施形態において、増強された下流シグナル伝達が、各々のＧＰＣＲｘの下流
でのものである、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいず
れか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
さらなる実施形態において、増強された下流シグナル伝達が、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘ
ヘテロマーの下流でのものである、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらな
る実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
さらなる実施形態において、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーからの増強された下流
シグナル伝達が、各個々のプロトマーの文脈でのＣＸＣＲ４プロトマーまたは各々のＧＰ
ＣＲｘプロトマーからの下流シグナル伝達と相関関係にある、上記実施形態のいずれか１
つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組
成物または医薬キット。
さらなる実施形態において、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーからの増強された下流
シグナル伝達が、個々のプロトマーの文脈でのＣＸＣＲ４プロトマーからの下流シグナル
伝達と相関関係にある、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態
のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
さらなる実施形態において、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーからの増強された下流
シグナル伝達が、個々のプロトマーの文脈での各々のＧＰＣＲｘプロトマーからの下流シ
グナル伝達と相関関係にある、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実
施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
さらなる実施形態において、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーからの増強された下流
シグナル伝達が、各個々のプロトマーの文脈でのＣＸＣＲ４プロトマー及び各々のＧＰＣ
Ｒｘプロトマーからの下流シグナル伝達と相関関係にある、上記実施形態のいずれか１つ
及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成
物または医薬キット。
さらなる実施形態において、阻害剤または阻害剤の組合せが、がん患者における上記Ｃ
ＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーからの増強された下流シグナル伝達を抑制する、上記実
施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法
、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
さらなる実施形態において、投与された阻害剤または阻害剤の組合せが、患者のがん細
胞における上記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーからの増強された下流シグナル伝達を
抑制する、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１
つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
さらなる実施形態において、方法がさらに、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの存在
を判定または診断することを含む、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらな
る実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
さらなる実施形態において、方法がさらに、がん患者におけるＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘ
ヘテロマーの存在を判定または診断することを含む、上記実施形態のいずれか１つ及び本
明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物また
は医薬キット。
さらなる実施形態において、方法がさらに、がん細胞またはがん組織におけるＣＸＣＲ
４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの存在を判定または診断することを含む、上記実施形態のいず
れか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、
医薬組成物または医薬キット。
さらなる実施形態において、方法がさらに、がん患者から得られたがん細胞またはがん
組織におけるＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの存在を判定または診断することを含む
、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の
治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
さらなる実施形態において、方法がさらに、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの存在
を判定または診断することを含み、判定または診断が、
１）生体試料（例えば、細胞または組織、例えばがん患者からの細胞または組織）を得
るまたは得たこと、及び
２）アッセイを生体試料に対して実施するまたは実施したことを含み、当該アッセイは
、共内在化アッセイ、共局在化アッセイ、ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション、免疫
組織化学、免疫電子顕微鏡法、近接度に基づくアッセイ、共免疫沈降アッセイまたは蛍光
動物アッセイのうちの１つ以上である、またはそれを含む、上記実施形態のいずれか１つ
及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成
物または医薬キット。
さらなる実施形態において、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーからの増強された下流
シグナル伝達が細胞内Ｃａ２＋アッセイによって決定される、上記実施形態のいずれか１
つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組
成物または医薬キット。
さらなる実施形態において、増強された下流シグナル伝達が、増強されたカルシウム動
員の量である、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれ
か１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
さらなる実施形態において、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーからの増強されたカル
シウム動員の量が、ＣＸＣＬ１２と各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬とによる共刺激の時に
カルシウム動員アッセイによって決定したときＣＸＣＬ１２か各々の選択的ＧＰＣＲｘ作
動薬かのどちらかによる上記細胞の単一作動薬刺激に起因するカルシウム動員量の双方の
合計よりも少なくとも１０％多い、少なくとも２０％多い、少なくとも３０％多い、少な
くとも４０％多い、少なくとも５０％多い、少なくとも７５％多い、または少なくとも９
０％多いカルシウム動員量である、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらな
る実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
さらなる実施形態において、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーからの増強されたカル
シウム動員の量が、ＣＸＣＬ１２と各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬とによる共刺激の時に
カルシウム動員アッセイによって決定したときＣＸＣＬ１２か各々の選択的ＧＰＣＲｘ作
動薬かのどちらかによる上記細胞の単一作動薬刺激に起因するカルシウム動員量の双方の
合計よりも１０～１００％多いカルシウム動員量である、上記実施形態のいずれか１つ及
び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物
または医薬キット。
さらなる実施形態において、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーからの増強されたカル
シウム動員の量が、ＣＸＣＬ１２と各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬とによる共刺激の時に
カルシウム動員アッセイによって決定したときＣＸＣＬ１２か各々の選択的ＧＰＣＲｘ作
動薬かのどちらかによる上記細胞の単一作動薬刺激に起因するカルシウム動員量の双方の
合計よりも２５～１００％多いカルシウム動員量である、上記実施形態のいずれか１つ及
び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物
または医薬キット。
さらなる実施形態において、増強されたカルシウム動員の量が細胞内Ｃａ２＋アッセイ
によって決定される、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態の
いずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
さらなる実施形態において、細胞内Ｃａ２＋アッセイがカルシウム動員アッセイである
、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の
治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
さらなる実施形態において、増強されたカルシウム動員の量が相乗的なカルシウム動員
の量である、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか
１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
さらなる実施形態において、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する細胞からの
相乗的なカルシウム動員の量が、ＣＸＣＬ１２と各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬とによる
共刺激の時にカルシウム動員アッセイによって決定したときＣＸＣＬ１２か各々の選択的
ＧＰＣＲｘ作動薬かのどちらかによる前記細胞の単一作動薬刺激に起因するカルシウム動
員量の双方の合計よりも少なくとも１０％多い、少なくとも２０％多い、少なくとも３０
％多い、少なくとも４０％多い、少なくとも５０％多い、少なくとも７５％多い、または
少なくとも９０％多いカルシウム動員量である、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細
書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医
薬キット。
さらなる実施形態において、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーが、以下の特徴：
１）判定を以下：共内在化アッセイ、共局在化アッセイ、ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイ
ゼーション、免疫組織化学、免疫電子顕微鏡法、近接度に基づくアッセイ、共免疫沈降ア
ッセイもしくは蛍光動物アッセイのうちの１つ以上によって行ったとき細胞内のＣＸＣＲ
４－ＧＰＣＲｘヘテロマー構成要素が共局在化して直接、あるいはアロステリズムの伝達
手段として作用する中間体タンパク質を介して、物理的に相互作用していること；
２）カルシウム動員アッセイによって決定したとき、
ａ）ＣＸＣＬ１２と各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬とによる共刺激の時に細胞内の個々
のプロトマーの文脈においてＣＸＣＲ４か各々のＧＰＣＲｘかのどちらかが、ＣＸＣＬ１
２か各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬かのどちらかによる単一作動薬刺激に起因するカルシ
ウム動員量の双方の合計と等しいかもしくはそれより少ないカルシウム動員量をもたらし
、
ｂ）ＣＸＣＬ１２と各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬とによる共刺激の時にＣＸＣＲ４－
ＧＰＣＲｘヘテロマーが、ＣＸＣＬ１２か各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬かのどちらかに
よる単一作動薬刺激に起因するカルシウム動員量の双方の合計と比較して増強されたカル
シウム動員を呈するような、
増強されたカルシウム動員の量；または
３）ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマー選択的試薬が、
ｉ）患者由来細胞におけるＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーのヘテロマー固有特性を
変化させる、
ｉｉ）患者由来細胞におけるＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーのヘテロマー固有機能
を変化させる、
ｉｉｉ）ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する患者由来細胞のヘテロマー固有
特性を変化させる、もしくは
ｉｖ）ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する患者由来細胞（複数可）の細胞増
殖を減少させること、のうちの２つ以上を有する、上記実施形態のいずれか１つ及び本明
細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または
医薬キット。
さらなる実施形態において、以下の方法：ＰＬＡ、放射性リガンド結合アッセイ、［３
５Ｓ］ＧＴＰ－ｒＳ結合アッセイ、カルシウムアッセイ、ｃＡＭＰアッセイ、ＧＴＰアー
ゼアッセイ、ＰＫＡ活性化、ＥＲＫ１／２及び／またはＡｋｔ／ＰＫＢリン酸化アッセイ
、Ｓｒｃ及びＳＴＡＴ３リン酸化アッセイ、ＣＲＥレポーターアッセイ、ＮＦＡＴ－ＲＥ
レポーターアッセイ、ＳＲＥレポーターアッセイ、ＳＲＦ－ＲＥレポーターアッセイ、Ｎ
Ｆ－ｋＢ－ＲＥレポーターアッセイ、分泌型アルカリホスファターゼアッセイ、イノシト
ール１－リン酸産生アッセイ、アデニリルシクラーゼ活性アッセイ、標的遺伝子発現のＲ
Ｔ－ＰＣＲによる、ＲＴ－ｑＰＣＲによる、ＲＮＡｓｅｑによる、またはマイクロアレイ
による分析のうちの少なくとも１つによって判定するとき、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテ
ロマー選択的試薬が患者由来細胞におけるＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーのヘテロマ
ー固有機能を変化させる、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形
態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
さらなる実施形態において、以下の方法：ＰＬＡ、放射性リガンド結合アッセイ、［３
５Ｓ］ＧＴＰ－ｒＳ結合アッセイ、カルシウムアッセイ、ｃＡＭＰアッセイ、ＧＴＰアー
ゼアッセイ、ＰＫＡ活性化、ＥＲＫ１／２及び／またはＡｋｔ／ＰＫＢリン酸化アッセイ
、Ｓｒｃ及びＳＴＡＴ３リン酸化アッセイ、ＣＲＥレポーターアッセイ、ＮＦＡＴ－ＲＥ
レポーターアッセイ、ＳＲＥレポーターアッセイ、ＳＲＦ－ＲＥレポーターアッセイ、Ｎ
Ｆ－ｋＢ－ＲＥレポーターアッセイ、分泌型アルカリホスファターゼアッセイ、イノシト
ール１－リン酸産生アッセイ、アデニリルシクラーゼ活性アッセイ、標的遺伝子発現のＲ
Ｔ－ＰＣＲによる、ＲＴ－ｑＰＣＲによる、ＲＮＡｓｅｑによる、次世代シーケンシング
（ＮＧＳ）による、またはマイクロアレイによる分析のうちの少なくとも１つによって判
定するとき、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマー選択的試薬が患者由来細胞におけるＣＸ
ＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーのヘテロマー固有機能を変化させる、上記実施形態のいず
れか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、
医薬組成物または医薬キット。
さらなる実施形態において、以下の方法：がん細胞の増殖、遊走、浸潤及び薬物耐性（
生存）に関するアッセイ、免疫細胞機能の調節、血管新生、脈管形成、転移、薬剤耐性、
組織マイクロアレイ（ＴＭＡ）及びがん細胞－腫瘍微小環境（ＴＭＥ）相互作用のうちの
少なくとも１つによって判定するとき、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマー選択的試薬が
、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する患者由来細胞のヘテロマー固有特性を変
化させる、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１
つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
さらなる実施形態において、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマー構成要素が個々のプロ
トマーＣＸＣＲ４及びＧＰＣＲｘを含む、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中の
さらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キッ
ト。
さらなる実施形態において、個々のプロトマーの文脈で、ＣＸＣＲ４か各々のＧＰＣＲ
ｘかのどちらかを含有する細胞が独立して
ｉ）各個々のプロトマーＧＰＣＲｘの非存在下での個々のプロトマーＣＸＣＲ４、また
は
ｉｉ）個々のプロトマーＣＸＣＲ４の非存在下での各個々のプロトマーＧＰＣＲｘを
それぞれ含む、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいず
れか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
さらなる実施形態において、個々のプロトマーの文脈で、ＣＸＣＲ４を含有する細胞が
、各個々のプロトマーＧＰＣＲｘの非存在下での上記個々のプロトマーＣＸＣＲ４を含む
、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の
治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
さらなる実施形態において、個々のプロトマーの文脈で、各々のＧＰＣＲｘを含有する
細胞が、個々のプロトマーＣＸＣＲ４の非存在下での上記各個々のプロトマーＧＰＣＲｘ
を含む、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ
以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
さらなる実施形態において、判定を以下：共内在化アッセイ、共局在化アッセイ、ｉｎ
ｓｉｔｕハイブリダイゼーション、免疫組織化学、免疫電子顕微鏡法、近接度に基づく
アッセイ、共免疫沈降アッセイまたは蛍光動物アッセイのうちの１つ以上によって行った
とき細胞内のＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマー構成要素が共局在化して直接、あるいは
アロステリズムの伝達手段として作用する中間体タンパク質を介して、物理的に相互作用
している、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１
つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
さらなる実施形態において、近接度に基づくアッセイが、共鳴エネルギー移動（ＲＥＴ
）、生物発光ＲＥＴ（ＢＲＥＴ）、蛍光ＲＥＴ（ＦＲＥＴ）、時間分解蛍光ＲＥＴ（ＴＲ
－ＦＲＥＴ）、抗体利用ＦＲＥＴ、リガンド利用ＦＲＥＴ、二分子蛍光補完（ＢｉＦＣ）
または近接ライゲーションアッセイ（ＰＬＡ）である、またはそれを含む、上記実施形態
のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制
方法、医薬組成物または医薬キット。
さらなる実施形態において、判定を以下：共内在化アッセイ、二分子蛍光補完（ＢｉＦ
Ｃ）または近接ライゲーションアッセイ（ＰＬＡ）のうちの１つ以上によって行ったとき
細胞内のＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマー構成要素が共局在化して直接、あるいはアロ
ステリズムの伝達手段として作用する中間体タンパク質を介して、物理的に相互作用して
いる、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以
上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
さらなる実施形態において、患者のがん細胞がＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含
有する、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ
以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
さらなる実施形態において、カルシウム動員アッセイによって決定したとき、
ａ）ＣＸＣＬ１２と各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬とによる共刺激の時に細胞内の個々
のプロトマーの文脈においてＣＸＣＲ４か各々のＧＰＣＲｘかのどちらかが、ＣＸＣＬ１
２か各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬かのどちらかによる単一作動薬刺激に起因するカルシ
ウム動員量の双方の合計と等しいかもしくはそれより少ないカルシウム動員量をもたらし
、
ｂ）ＣＸＣＬ１２と各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬とによる共刺激の時にＣＸＣＲ４－
ＧＰＣＲｘヘテロマーが、ＣＸＣＬ１２か各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬かのどちらかに
よる単一作動薬刺激に起因するカルシウム動員量の双方の合計と比較して増強されたカル
シウム動員を呈するような、
増強されたカルシウム動員の量をＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーが呈する、上記実
施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法
、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
さらなる実施形態において、
ｉ）カルシウム動員アッセイによって決定したとき細胞内の個々のプロトマーの文脈で
のプロトマーＣＸＣＲ４またはＧＰＣＲｘからのカルシウム動員が非相乗的であり、
ｉｉ）カルシウム動員アッセイによって決定したとき細胞におけるＣＸＣＲ４－ＧＰＣ
Ｒｘヘテロマーからのカルシウム動員が相乗的である、上記実施形態のいずれか１つ及び
本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物ま
たは医薬キット。
さらなる実施形態において、カルシウム動員アッセイによって決定したときＣＸＣＬ１
２と各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬とによる共刺激の時に個々のプロトマーの文脈におい
て
ａ）各個々のプロトマーＧＰＣＲｘの非存在下での細胞内の個々のプロトマーＣＸＣＲ
４、または
ｂ）個々のプロトマーＣＸＣＲ４の非存在下での細胞内の各個々のプロトマーＧＰＣＲ
ｘが、
ＣＸＣＬ１２か各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬かのどちらかによる単一作動薬刺激に起
因するカルシウム動員量の双方の合計と等しいかまたはそれより少ないカルシウム動員量
をもたらす、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか
１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
さらなる実施形態において、カルシウム動員アッセイによって決定したときＣＸＣＬ１
２と各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬とによる共刺激の時に個々のプロトマーの文脈におい
て、独立して
ａ）各個々のプロトマーＧＰＣＲｘの非存在下での細胞内の個々のプロトマーＣＸＣＲ
４、及び
ｂ）個々のプロトマーＣＸＣＲ４の非存在下での細胞内の各個々のプロトマーＧＰＣＲ
ｘが、
ＣＸＣＬ１２か各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬かのどちらかによる単一作動薬刺激に起
因するカルシウム動員量の双方の合計と等しいかまたはそれより少ないカルシウム動員量
をもたらす、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか
１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
さらなる実施形態において、カルシウム動員アッセイによって決定したときＣＸＣＬ１
２と各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬とによる共刺激の時にＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロ
マーが、ＣＸＣＬ１２か各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬かのどちらかによる上記細胞の単
一作動薬刺激に起因するカルシウム動員量の双方の合計より多いカルシウム動員量をもた
らす、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以
上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
さらなる実施形態において、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの共刺激に起因するカ
ルシウム動員量が、カルシウム動員アッセイによって決定したとき上記ＣＸＣＲ４－ＧＰ
ＣＲｘヘテロマーの単一作動薬刺激に起因するカルシウム動員の双方の合計と比較して増
強されたカルシウム動員の量である、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさら
なる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
さらなる実施形態において、カルシウム動員アッセイによって決定したとき、増強され
たカルシウム動員の量が、ＣＸＣＬ１２か各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬かのどちらかに
よる単一作動薬刺激に起因するカルシウム動員の双方の合計よりも少なくとも１０％多い
、少なくとも２０％多い、少なくとも３０％多い、少なくとも４０％多い、少なくとも５
０％多い、少なくとも７５％多い、または少なくとも９０％多い、上記実施形態のいずれ
か１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医
薬組成物または医薬キット。
さらなる実施形態において、増強されたカルシウム動員の量が相乗的なカルシウム動員
の量である、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか
１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
さらなる実施形態において、方法が、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマー選択的試薬を
投与するものである、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態の
いずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
さらなる実施形態において、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマー選択的試薬が、
ｉ）患者由来細胞におけるＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーのヘテロマー固有特性を
変化させる、
ｉｉ）患者由来細胞におけるＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーのヘテロマー固有機能
を変化させる、
ｉｉｉ）ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する患者由来細胞のヘテロマー固有
特性を変化させる、または
ｉｖ）ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する患者由来細胞の細胞増殖を減少さ
せる、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以
上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
さらなる実施形態において、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマー選択的試薬が患者由来
細胞におけるＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーのヘテロマー固有特性を変化させる、上
記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療
方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
さらなる実施形態において、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマー選択的試薬が患者由来
細胞におけるＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーのヘテロマー固有機能を変化させる、上
記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療
方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
さらなる実施形態において、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマー選択的試薬が、ＣＸＣ
Ｒ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する患者由来細胞のヘテロマー固有特性を変化させる
、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の
治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
さらなる実施形態において、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマー選択的試薬が、ＣＸＣ
Ｒ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する患者由来細胞の細胞増殖を減少させる、上記実施
形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、
抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
さらなる実施形態において、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマー選択的試薬がＣＸＣＲ
４阻害剤、ＧＰＣＲｘ阻害剤またはＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマー阻害剤である、上
記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療
方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
さらなる実施形態において、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマー選択的試薬がＣＸＣＲ
４拮抗薬、ＧＰＣＲｘ拮抗薬またはＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマー拮抗薬である、上
記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療
方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
さらなる実施形態において、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマー選択的試薬が医薬組成
物として投与される、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態の
いずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
さらなる実施形態において、方法が、ＣＸＣＲ４阻害剤、ＧＰＣＲｘ阻害剤またはＣＸ
ＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマー阻害剤からなる群から選択される阻害剤を投与するもので
ある、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以
上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
さらなる実施形態において、阻害剤が医薬組成物として投与される、上記実施形態のい
ずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法
、医薬組成物または医薬キット。
さらなる実施形態において、投与される阻害剤がＣＸＣＲ４阻害剤である、上記実施形
態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑
制方法、医薬組成物または医薬キット。
さらなる実施形態において、投与される阻害剤がＧＰＣＲｘ阻害剤である、上記実施形
態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑
制方法、医薬組成物または医薬キット。
さらなる実施形態において、投与される阻害剤がＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの
阻害剤である、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれ
か１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
さらなる実施形態において、方法が、ＣＸＣＲ４阻害剤、ＧＰＣＲｘ阻害剤、及びＣＸ
ＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻害剤からなる群から選択される阻害剤の組合せを投与
するものである、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいず
れか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
さらなる実施形態において、阻害剤の組合せが医薬組成物として投与される、上記実施
形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、
抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
さらなる実施形態において、阻害剤の組合せがＣＸＣＲ４阻害剤及びＧＰＣＲｘ阻害剤
を含む、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ
以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
さらなる実施形態において、阻害剤の組合せが、ＣＸＣＲ４阻害剤、及びＣＸＣＲ４－
ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻害剤を含む、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさ
らなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット
。
さらなる実施形態において、阻害剤の組合せが、ＧＰＣＲｘ阻害剤、及びＣＸＣＲ４－
ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻害剤を含む、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさ
らなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット
。
さらなる実施形態において、阻害剤の組合せが逐次的、同時進行的または同時に投与さ
れる、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以
上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
さらなる実施形態において、阻害剤の組合せが、薬学的に許容される担体をさらに含む
医薬組成物として投与される、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実
施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
さらなる実施形態において、阻害剤の組合せが別個の医薬組成物として投与され、別個
の医薬組成物が独立してさらに、薬学的に許容される担体を含む、上記実施形態のいずれ
か１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医
薬組成物または医薬キット。
さらなる実施形態において、ＣＸＣＲ４阻害剤が、ＣＸＣＲ４の拮抗薬、ＣＸＣＲ４の
逆作動薬、ＣＸＣＲ４の部分拮抗薬、ＣＸＣＲ４のアロステリック調節薬、ＣＸＣＲ４の
抗体、ＣＸＣＲ４の抗体断片、またはＣＸＣＲ４のリガンドである、上記実施形態のいず
れか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、
医薬組成物または医薬キット。
さらなる実施形態において、ＧＰＣＲｘ阻害剤が、ＧＰＣＲｘの拮抗薬、ＧＰＣＲｘの
逆作動薬、ＧＰＣＲｘの部分拮抗薬、ＧＰＣＲｘのアロステリック調節薬、ＧＰＣＲｘの
抗体、ＧＰＣＲｘの抗体断片、またはＧＰＣＲｘのリガンドである、上記実施形態のいず
れか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、
医薬組成物または医薬キット。
さらなる実施形態において、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻害剤が、ＣＸＣＲ
４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの拮抗薬、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの逆作動薬、Ｃ
ＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの部分拮抗薬、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーのア
ロステリック調節薬、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの抗体、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲ
ｘヘテロマーの抗体断片、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーのリガンド、またはＣＸＣ
Ｒ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーのタンパク質間相互作用（ＰＰＩ）阻害剤である、上記実施
形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、
抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
さらなる実施形態において、ＣＸＣＲ４阻害剤、ＧＰＣＲｘ阻害剤、またはＣＸＣＲ４
－ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻害剤が抗体－薬物複合体である、上記実施形態のいずれか１
つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組
成物または医薬キット。
さらなる実施形態において、治療的有効量のＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻害
剤が患者に投与される、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態
のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
さらなる実施形態において、治療的有効量未満のＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの
阻害剤が患者に投与される、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施
形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
さらなる実施形態において、治療的有効量のＣＸＣＲ４阻害剤が患者に投与される、上
記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療
方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
さらなる実施形態において、治療的有効量未満のＣＸＣＲ４阻害剤が患者に投与される
、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の
治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
さらなる実施形態において、ＣＸＣＲ４阻害剤が、
ＡＤ－１１４、ＡＤ－１１４－６Ｈ、ＡＤ－１１４－Ｉｍ７－ＦＨ、ＡＤ－１１４－Ｐ
Ａ６００－６Ｈ、ＡＬＸ－０６５１、ＡＬＸ４０－４Ｃ、ＡＭＤ０７０（ＡＭＤ１１０７
０、Ｘ４Ｐ－００１）、ＡＭＤ３１００（プレリキサフォル）、ＡＭＤ３４６５、ＡＴＩ
２３４１、ＢＫＴ１４０（ＢＬ－８０４０、ＴＦ１４０１６、４Ｆ－ベンゾイル－ＴＮ１
４００３）、ＣＴＣＥ－９９０８、ＣＸ５４９、Ｄ－［Ｌｙｓ３］ＧＨＲＰ－６、ＦＣ１
２２、ＦＣ１３１、ＧＭＩ－１３５９、ＧＳＫ８１２３９７、ＧＳＴ－ＮＴ２１ＭＰ、イ
ソチオウレア－１ａ、イソチオウレア－１ｔ（ＩＴ１ｔ）、ＫＲＨ－１６３６、ＫＲＨ－
３９５５、ＬＹ２５１０９２４、ＬＹ２６２４５８７、ＭＳＸ－１２２、Ｎ－［１１Ｃ］
メチル－ＡＭＤ３４６５、ＰＦ－０６７４７１４３、ＰＯＬ６３２６、ＳＤＦ－１ １－
９［Ｐ２Ｇ］二量体、ＳＤＦ１ Ｐ２Ｇ、Ｔ１３４、Ｔ１４０、Ｔ２２、ＴＣ１４０１２
、ＴＧ－００５４（ブリキサフォル）、ＵＳＬ３１１、ウロクプルマブ（ＭＤＸ１３３８
／ＢＭＳ－９３６５６４）、ウイルスマクロファージ炎症性タンパク質－ＩＩ（ｖＭＩＰ
－ＩＩ）、ＷＺ８１１、１２Ｇ５、２３８Ｄ２、２３８Ｄ４、［６４Ｃｕ］－ＡＭＤ３１
００、［６４Ｃｕ］－ＡＭＤ３４６５、［６８Ｇａ］ペンチキサフォル、［９０Ｙ］ペン
チキサテル、［９９ｍＴｃ］Ｏ２－ＡＭＤ３１００、［１７７Ｌｕ］ペンチキサテル、及
び５０８ＭＣｌ（化合物２６）からなる群から選択される、上記実施形態のいずれか１つ
及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成
物または医薬キット。
さらなる実施形態において、治療的有効量のＧＰＣＲｘ阻害剤が患者に投与される、上
記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療
方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
さらなる実施形態において、治療的有効量未満のＧＰＣＲｘ阻害剤が患者に投与される
、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の
治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
さらなる実施形態において、ＧＰＣＲｘが、
ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１、ＡＤＯＲＡ２Ｂ、ＡＤＯＲＡ３、ＡＤＲＢ２、Ｃ５ＡＲ１、ＣＡ
ＬＣＲ、ＣＨＲＭ１、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１、ＭＬＮＲ、ＮＴＳＲ１及びＴＡＣＲ３から
なる群から選択される、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態
のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
さらなる実施形態において、ＧＰＣＲｘがＡＤＲＢ２またはＨＲＨ１である、上記実施
形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、
抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
さらなる実施形態において、ＧＰＣＲｘがＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１である、上記実施形態の
いずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方
法、医薬組成物または医薬キット。
さらなる実施形態において、ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１阻害剤が、
Ｍ６５、Ｍａｘ．ｄ．４、ＭＫ－０８９３、Ｎ－ステアリル－［Ｎｌｅ１７］ニューロ
テンシン－（６－１１）／ＶＩＰ－（７－２８）、ＰＡＣＡＰ－（６－３８）、及びＰＧ
９７－２６９からなる群から選択される、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中の
さらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キッ
ト。
さらなる実施形態において、ＧＰＣＲｘがＡＤＯＲＡ２Ｂである、上記実施形態のいず
れか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、
医薬組成物または医薬キット。
さらなる実施形態において、ＡＤＯＲＡ２Ｂ阻害剤が、
３－イソブチル－８－ピロリジノキサンチン、アロキサジン、ＡＳ１６、ＡＳ７０、Ａ
Ｓ７４、ＡＳ９４、ＡＳ９５、ＡＳ９６、ＡＳ９９、ＡＳ１００、ＡＳ１０１、ＡＴＬ８
０２、ＢＷ－Ａ１４３３、カフェイン、ＣＧＳ１５９４３、ＣＰＸ、ＣＳＣ、ＣＶＴ－６
８８３、ＤＡＸ、ＤＥＰＸ、デレノフィリン（ｄｅｒｅｎｏｆｙｌｌｉｎｅ）、ＤＰＣＰ
Ｘ、ＦＫ－４５３、Ｉ－ＡＢＯＰＸ、イストラデフィリン、ＫＦ２６７７７、ＬＡＳ３８
０９６、ＬＵＦ５９８１、ＭＲＥ２０２９Ｆ２０、ＭＲＥ３００８Ｆ２０、ＭＲＳ１１９
１、ＭＲＳ１２２０、ＭＲＳ１５２３、ＭＲＳ１７０６、ＭＲＳ１７５４、ＭＳＸ－２、
ＯＳＩＰ３３９３９１、ペントキシフィリン、プレラデナント、ＰＳＢ－１０、ＰＳＢ－
１１、ＰＳＢ３６、ＰＳＢ６０３、ＰＳＢ－０７８８、ＰＳＢ１１１５、ロロフィリン、
ＳＣＨ５８２６１、ＳＣＨ４４２４１６、ＳＴ－１５３５、テオフィリン、トナポフィリ
ン、ビパデナント、キサンチンアミン類、ＸＣＣ、及びＺＭ－２４１３８５からなる群か
ら選択される、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれ
か１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
さらなる実施形態において、ＧＰＣＲｘがＡＤＯＲＡ３である、上記実施形態のいずれ
か１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医
薬組成物または医薬キット。
さらなる実施形態において、ＡＤＯＲＡ３阻害剤が、
ＡＴＬ８０２、ＢＷ－Ａ１４３３、カフェイン、ＣＧＳ１５９４３、ＣＳＣ、ＣＶＴ－
６８８３、デレノフィリン、デクスニグルジピン、ＤＰＣＰＸ、ＦＫ－４５３、フラバノ
ン、フラボン、ガランギン、Ｉ－ＡＢＯＰＸ、イストラデフィリン、ＫＦ２６７７７、Ｌ
ＡＳ３８０９６、ＬＵＦ５９８１、ＭＲＥ２０２９Ｆ２０、ＭＲＥ３００８Ｆ２０、ＭＲ
Ｅ３０１０Ｆ２０、ＭＲＳ１０４１、ＭＲＳ１０４２、ＭＲＳ１０６７、ＭＲＳ１０８８
、ＭＲＳ１０９３、ＭＲＳ１０９７、ＭＲＳ１１７７、ＭＲＳ１１８６、ＭＲＳ１１９１
、ＭＲＳ１１９１、ＭＲＳ１２２０、ＭＲＳ１４７６、ＭＲＳ１４８６、ＭＲＳ１５０５
、ＭＲＳ１５２３、ＭＲＳ１７５４、ＭＲＳ９２８、ＭＳＸ－２、ニカルジピン、プレラ
デナント、ＰＳＢ－１０、ＰＳＢ－１１、ＰＳＢ３６、ＰＳＢ６０３、ＰＳＢ１１１５、
ロロフィリン、サクラネチン、ＳＣＨ５８２６１、ＳＣＨ４４２４１６、ＳＴ－１５３５
、テオフィリン、トナポフィリン、ビパデナント、ビスナギン、ＶＵＦ５５７４、ＶＵＦ
８５０４、ＶＵＦ８５０７、キサンチンアミン類及びＺＭ－２４１３８５からなる群から
選択される、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか
１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
さらなる実施形態において、ＧＰＣＲｘがＡＤＲＢ２である、上記実施形態のいずれか
１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬
組成物または医薬キット。
さらなる実施形態において、ＡＤＲＢ２阻害剤が、
アルプレノロール、アテノロール、ベタキソロール、ブプラノロール、ブトキサミン、
カラゾロール、カルベジロール、ＣＧＰ１２１７７、シクロプロロール、ＩＣＩ１１８５
５１、ＩＣＹＰ、ラベタロール、レボベタキソロール、レボブノロール、ＬＫ２０４－５
４５、メトプロロール、ナドロール、ＮＩＨＰ、ＮＩＰ、プロパフェノン、プロプラノロ
ール、ソタロール、ＳＲ５９２３０Ａ及びチモロールからなる群から選択される、上記実
施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法
、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
さらなる実施形態において、ＧＰＣＲｘがＣ５ＡＲ１である、上記実施形態のいずれか
１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬
組成物または医薬キット。
さらなる実施形態において、Ｃ５ＡＲ１阻害剤が、
Ａ８Δ７１－７３、ＡｃＰｈｅ－Ｏｒｎ－Ｐｒｏ－Ｄ－Ｃｈａ－Ｔｒｐ－Ａｒｇ、アバ
コパン、Ｃ０８９、ＣＨＩＰＳ、ＤＦ２５９３Ａ、ＪＰＥ１３７５、Ｌ－１５６，６０２
、ＮＤＴ９５２０４９２、Ｎ－メチル－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｄ－Ｃｈａ－Ｔｒｐ－
Ｄ－Ａｒｇ－ＣＯ２Ｈ、ＰＭＸ２０５、ＰＭＸ５３、ＲＰＲ１２１１５４及びＷ５４０１
１からなる群から選択される、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実
施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
さらなる実施形態において、ＧＰＣＲｘがＣＡＬＣＲである、上記実施形態のいずれか
１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬
組成物または医薬キット。
さらなる実施形態において、ＣＡＬＣＲ阻害剤が、
α－ＣＧＲＰ－（８－３７）（ヒト）、ＡＣ１８７、ＣＴ－（８－３２）（サケ）及び
オルセゲパントからなる群から選択される、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中
のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キ
ット。
さらなる実施形態において、ＧＰＣＲｘがＣＨＲＭ１である、上記実施形態のいずれか
１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬
組成物または医薬キット。
さらなる実施形態において、ＣＨＲＭ１阻害剤が、
ベンジル酸３－キヌクリジニル（ＱＮＢ）、４－ＤＡＭＰ、アクリジニウム、ＡＥ９Ｃ
９０ＣＢ、ＡＦＤＸ３８４、アミトリプチリン、ＡＱ－ＲＡ７４１、アトロピン、ベンザ
トロピン、ビペリデン、ダリフェナシン、ジシクロミン、ドスレピン、エトプロパジン、
グリコピロラート、グアニルピレンゼピン、ヘキサヒドロジフェニドール、ヘキサヒドロ
シラジフェニドール、ヘキソシクリウム、ヒムバシン、イプラトロピウム、リトコリルコ
リン、メトクトラミン、ＭＬ３８１、ムスカリン毒素１、ムスカリン毒素２、ムスカリン
毒素３、Ｎ－メチルスコポラミン、オテンゼパド、オキシブチニン、ｐ－Ｆ－ＨＨＳｉＤ
、ピレンゼピン、プロパンテリン、（Ｒ，Ｒ）－キヌクリジニル－４－フルオロメチル－
ベンジラート、スコポラミン、シラヘキソシクリウム、ソリフェナシン、テレンゼピン、
チオトロピウム、トルテロジン、トリヘキシフェニジル、トリピトラミン、ＵＨ－ＡＨ３
７、ウメクリジニウム及びＶＵ０２５５０３５からなる群から選択される、上記実施形態
のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制
方法、医薬組成物または医薬キット。
さらなる実施形態において、ＧＰＣＲｘがＥＤＮＲＢである、上記実施形態のいずれか
１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬
組成物または医薬キット。
さらなる実施形態において、ＥＤＮＲＢ阻害剤が、
１９２６２１、アンブリセンタン、アトラセンタン、ボセンタン（ＲＯ４７０２０３、
トラクリア）、ＢＱ７８８、ＩＲＬ２５００、Ｋ－８７９４、マシテンタン、ＲＥＳ７０
１１、Ｒｏ４６－８４４３、ＳＢ２０９６７０、ＳＢ２１７２４２（エンラセンタン）、
ＴＡＫ０４４及びテゾセンタン（ＲＯ６１０６１２）からなる群から選択される、上記実
施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法
、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
さらなる実施形態において、ＧＰＣＲｘがＨＲＨ１である、上記実施形態のいずれか１
つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組
成物または医薬キット。
さらなる実施形態において、ＨＲＨ１阻害剤が、
（－）－クロルフェニラミン、（＋）－クロルフェニラミン、（－）－トランス－Ｈ２
－ＰＡＴ、（＋）－シス－Ｈ２－ＰＡＴ、（＋）－トランス－Ｈ２－ＰＡＴ、（±）－シ
ス－Ｈ２－ＰＡＴ、（±）－トランス－Ｈ２－ＰＡＴ、（Ｒ）－セチリジン、（Ｓ）－セ
チリジン、９－ＯＨ－リスペリドン、Ａ－３１７９２０、Ａ－３４９８２１、ＡＢＴ－２
３９、アリメマジン、アミトリプチリン、アリピプラゾール、アルプロミジン、アセナピ
ン、アステミゾール、ＡＺＤ３７７８、アゼラスチン、ＢＵ－Ｅ４７、セチリジン、クロ
ルフェニラミン、クロルプロマジン、シプロキシファン、クレマスチン、クロベンプロピ
ット、クロザピン、コネッシン、シクリジン、シプロヘプタジン、デスロラタジン、ジフ
ェンヒドラミン、ドスレピン、ドキセピン、エピナスチン、フェキソフェナジン、フルフ
ェナジン、フルスピリレン、ハロペリドール、ヒドロキシジン、イムプロミジン、ＩＮＣ
Ｂ－３８５７９、ＪＮＪ－３９７５８９７９、ケトチフェン、ロラタジン、ロキサピン、
ＭＫ－０２４９、モリンドン、オランザピン、ペルフェナジン、ピモジド、ピパンペロン
、ピトリサント、プロメタジン、ピリラミン、クエチアピン、リスペリドン、セルチンド
ール、テルフェナジン、チオリダジン、チオチキセン、トリフルオペラジン、トリペレン
ナミン、トリプロリジン、ジプラシドン及びゾテピンからなる群から選択される、上記実
施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法
、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
さらなる実施形態において、ＧＰＣＲｘがＭＬＮＲである、上記実施形態のいずれか１
つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組
成物または医薬キット。
さらなる実施形態において、ＭＬＮＲ阻害剤が、
ＧＭ－１０９、ＭＡ－２０２９及びＯＨＭ－１１５２６からなる群から選択される、上
記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療
方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
さらなる実施形態において、ＧＰＣＲｘがＮＴＳＲ１である、上記実施形態のいずれか
１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬
組成物または医薬キット。
さらなる実施形態において、ＮＴＳＲ１阻害剤が、
メクリネルタント、ＳＲ４８５２７、ＳＲ４８６９２及びＳＲ１４２９４８Ａからなる
群から選択される、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のい
ずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
さらなる実施形態において、ＧＰＣＲｘがＴＡＣＲ３である、上記実施形態のいずれか
１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬
組成物または医薬キット。
さらなる実施形態において、ＴＡＣＲ３阻害剤が、
［Ｔｒｐ７、β－Ａｌａ８］ニューロキニンＡ－（４－１０）、ＡＺＤ２６２４、ＦＫ
２２４、ＧＲ１３８６７６、ＧＳＫ１７２９８１、ＧＳＫ２５６４７１、Ｎ’，２－ジフ
ェニルキノリン－４－カルボヒドラジド８ｍ、Ｎ’，２－ジフェニルキノリン－４－カル
ボヒドラジド、オサネタント、ＰＤ１５４７４０、ＰＤ１６１１８２、ＰＤ１５７６７２
、サレデュタント、ＳＢ２１８７９５、ＳＢ２２２２００、ＳＢ２３５３７５、ＳＣＨ２
０６２７２、ＳＳＲ１４６９７７及びタルネタントからなる群から選択される、上記実施
形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、
抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
さらなる実施形態において、各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬がそれぞれ各々のＧＰＣＲ
ｘの天然リガンドである、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形
態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
さらなる実施形態において、方法がさらに、がん患者においてＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘ
ヘテロマーを検出することを含む、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらな
る実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
さらなる実施形態において、方法がさらに、がん患者においてＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘ
ヘテロマーを同定することを含む、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらな
る実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
さらなる実施形態において、方法がさらに、
ｉ）がん患者からの生体試料を得るまたは得たこと、
ｉｉ）がん患者からの得られた生体試料におけるＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの
存在、同一性、または存在と同一性を判定する診断アッセイを行うまたは行ったこと、及
び
ｉｉｉ）ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーからの増強された下流シグナル伝達を抑制
する阻害剤または阻害剤の組合せを選択することを含む、上記実施形態のいずれか１つ及
び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物
または医薬キット。
さらなる実施形態において、がんが、乳癌、肺癌、脳腫瘍、腎臓癌、膵臓癌、卵巣癌、
前立腺癌、メラノーマ、多発性骨髄腫、消化器癌、腎細胞癌腫、軟組織肉腫、肝細胞癌腫
、胃癌、大腸癌、食道癌及び白血病からなる群から選択される、上記実施形態のいずれか
１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬
組成物または医薬キット。
さらなる実施形態において、患者の生体試料が生体液試料である、上記実施形態のいず
れか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、
医薬組成物または医薬キット。
さらなる実施形態において、生体液試料に対して液体生検が実施される、上記実施形態
のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制
方法、医薬組成物または医薬キット。いくつかの実施形態では、生体液試料には、例えば
これをもって全体が援用されるＣａｍｐｏｓ ＣＤＭ ｅｔ ａｌ．，“Ｍｏｌｅｃｕｌ
ａｒ Ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ ｏｆ Ｌｉｑｕｉｄ Ｂｉｏｐｓｙ Ｓａｍｐｌｅｓ ｆｏ
ｒ Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，”Ｃａｎｃｅｒ Ｊ．２０１８ Ｍａｒ／
Ａｐｒ；２４（２）：９３－１０３に開示されているような体液からの循環腫瘍細胞（Ｃ
ＴＣ）、腫瘍由来無細胞ＤＮＡ（ｃｆＤＮＡ）、循環低分子ＲＮＡ、及びエクソソームを
含めた細胞外小胞が含まれる。
さらなる実施形態において、生体液試料が血液試料、血漿試料、唾液試料、脳髄液試料
、眼内液試料または尿試料である、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらな
る実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
さらなる実施形態において、患者の生体試料が生体組織試料である、上記実施形態のい
ずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法
、医薬組成物または医薬キット。
さらなる実施形態において、液体生検が生体組織試料に対して実施される、上記実施形
態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑
制方法、医薬組成物または医薬キット。
さらなる実施形態において、生体組織試料が臓器組織試料、骨組織試料または腫瘍組織
試料である、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか
１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
さらなる実施形態において、がん細胞がＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する
、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の
治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
さらなる実施形態において、正常な非がん性細胞がＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマー
を含有しない、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれ
か１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
さらなる実施形態において、患者のがん細胞が、上記患者からの正常な非がん性細胞よ
りも高い濃度の、例えば、上記患者からの正常な非がん性細胞よりも１０％高い濃度の、
例えば、上記患者からの正常な非がん性細胞よりも２５％高い、５０％高い、１００％高
い、２００％高いまたは３００％高い濃度のＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有す
る、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上
の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
さらなる実施形態において、患者のがん細胞がＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを上
記患者からの正常な非がん性細胞よりも高い濃度で、例えば、上記患者からの正常な非が
ん性細胞よりも１０％高い濃度で、例えば、上記患者からの正常な非がん性細胞よりも２
５％高い、５０％高い、１００％高い、２００％高いまたは３００％高い濃度で含有して
おり、患者のがん細胞が含有しているＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーのＧＰＣＲｘが
、ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１、ＡＤＯＲＡ２Ｂ、ＡＤＯＲＡ３、ＡＤＲＢ２、Ｃ５ＡＲ１、ＣＡ
ＬＣＲ、ＣＨＲＭ１、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１、ＭＬＮＲ、ＮＴＳＲ１及びＴＡＣＲ３から
なる群から選択される、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態
のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
さらなる実施形態において、患者のがん細胞におけるＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマ
ーの存在によってＣＸＣＲ４媒介がん患者の部分母集団が同定される、上記実施形態のい
ずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法
、医薬組成物または医薬キット。
さらなる実施形態において、患者のがん細胞におけるＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマ
ーの存在がＣＸＣＲ４媒介がん患者の部分母集団のバイオマーカーである、上記実施形態
のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制
方法、医薬組成物または医薬キット。
さらなる実施形態において、ＣＸＣＲ４媒介がん患者の部分母集団のバイオマーカーが
、精密医療、患者層化または患者分類を可能にする、上記実施形態のいずれか１つ及び本
明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物また
は医薬キット。
さらなる実施形態において、ＣＸＣＲ４媒介がん患者の部分母集団のバイオマーカーが
、ＧＰＣＲに基づく精密がん治療を可能にする、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細
書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医
薬キット。
さらなる実施形態において、患者のがん細胞におけるＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマ
ーの存在によってＣＸＣＲ４媒介がん患者の部分母集団が同定され、患者のがん細胞に存
在しているＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーのＧＰＣＲｘが、ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１、Ａ
ＤＯＲＡ２Ｂ、ＡＤＯＲＡ３、ＡＤＲＢ２、Ｃ５ＡＲ１、ＣＡＬＣＲ、ＣＨＲＭ１、ＥＤ
ＮＲＢ、ＨＲＨ１、ＭＬＮＲ、ＮＴＳＲ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択される、上
記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療
方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
さらなる実施形態において、患者のがん細胞におけるＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマ
ーの存在がＣＸＣＲ４媒介がん患者の部分母集団のバイオマーカーであり、患者のがん細
胞に存在しているＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーのＧＰＣＲｘが、ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ
１、ＡＤＯＲＡ２Ｂ、ＡＤＯＲＡ３、ＡＤＲＢ２、Ｃ５ＡＲ１、ＣＡＬＣＲ、ＣＨＲＭ１
、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１、ＭＬＮＲ、ＮＴＳＲ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択され
る、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上
の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
さらなる実施形態において、阻害剤が抗体である、上記実施形態のいずれか１つ及び本
明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物また
は医薬キット。
さらなる実施形態において、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマー選択的試薬が抗体であ
る、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上
の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
さらなる実施形態において、抗体がＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの二重特異性抗
体である、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１
つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
さらなる実施形態において、抗体がＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーのヘテロマー特
異的抗体である、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいず
れか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
さらなる実施形態において、阻害剤がＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの二重特異性
リガンド（複数可）である、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施
形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
さらなる実施形態において、抗体が、例えばこれをもって各々の全体が援用されるＢｅ
ｃｋ ａ ｅｔ ａｌ．，“Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ａｎｄ ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ ｆ
ｏｒ ｔｈｅ ｎｅｘｔ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｄｒｕｇ
ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ”， Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅ
ｒｙ，１６：３１５－３３７，（２０１７）及びＬａｍｂｅｒｔ，ｅｔ ａｌ．，“Ａｎ
ｔｉｂｏｄｙ－Ｄｒｕｇ Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔｍ
ｅｎｔ”，Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，６９：１９１－２０
７（２０１８）に開示されているような、抗体－薬物複合体（ＡＤＣ）である、上記実施
形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、
抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
さらなる実施形態において、方法が、ＣＸＣＲ４の阻害剤、ＧＰＣＲｘの阻害剤及びＣ
ＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻害剤からなる群から選択される阻害剤または阻害剤
の組合せを患者に投与することを含み、ｉ）ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーが、増強
された下流シグナル伝達を有するものであり、ｉｉ）投与された阻害剤または阻害剤の組
合せが、がん患者における上記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーからの増強された下流
シグナル伝達を抑制する、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形
態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
さらなる実施形態において、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する細胞を有す
る患者のがんの治療に使用するための医薬キットまたは医薬組成物が、ＣＸＣＲ４の阻害
剤、ＧＰＣＲｘの阻害剤及びＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻害剤からなる群から
選択される阻害剤または阻害剤の組合せを含み、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーが、
増強された下流シグナル伝達を有するものである、上記実施形態のいずれか１つ及び本明
細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または
医薬キット。
さらなる実施形態において、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する上記がん細
胞を有する患者におけるがんの進行が、阻害剤の組合せの投与の時に、上記患者への単一
の阻害剤としてのＣＸＣＲ４阻害剤またはＧＰＣＲｘ阻害剤の投与と比較して５～１００
％、１０～１００％、２０～１００％、３０～１００％、４０～１００％、５０～１００
％、６０～１００％、７５～１００％、５～７５％、５～５０％、または５～２５％の範
囲でより多く減少する、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態
のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
さらなる実施形態において、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する上記がん細
胞を有する患者にＧＰＣＲｘ阻害剤と組み合わせて投与される場合のＣＸＣＲ４阻害剤の
有効性が、単一の阻害剤として投与される場合のＣＸＣＲ４阻害剤の有効性と比較して５
～２０００％、５～１７５０％、５～１５００％、５～１２５０％、５～１０００％、５
～９００％、５～８００％、５～７００％、５～５００％、５～４００％、５～２５０％
、５～２００％、５～１００％、５～７５％、５～５０％、５～４０％、５～３０％、５
～２５％、１００～２０００％、２００～２０００％、３００～２０００％、５００～２
０００％、７５０～２０００％、１０００～２０００％、１２５０～２０００％、１５０
０～２０００％、５～１５００％、２５～１５００％、５０～１５００％、７５～１５０
０％、１００～１５００％、２００～１５００％、３００～１５００％、５００～１５０
０％、７５０～１５００％、１０００～１５００％、または１２５０～１５００％の範囲
で向上する、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか
１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
さらなる実施形態において、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する上記がん細
胞を有する患者にＣＸＣＲ４阻害剤と組み合わせて投与される場合のＧＰＣＲｘ阻害剤の
有効性が、単一の阻害剤として投与される場合のＧＰＣＲｘ阻害剤の有効性と比較して５
～２０００％、５～１７５０％、５～１５００％、５～１２５０％、５～１０００％、５
～９００％、５～８００％、５～７００％、５～５００％、５～４００％、５～２５０％
、５～２００％、５～１００％、５～７５％、５～５０％、５～４０％、５～３０％、５
～２５％、１００～２０００％、２００～２０００％、３００～２０００％、５００～２
０００％、７５０～２０００％、１０００～２０００％、１２５０～２０００％、１５０
０～２０００％、５～１５００％、２５～１５００％、５０～１５００％、７５～１５０
０％、１００～１５００％、２００～１５００％、３００～１５００％、５００～１５０
０％、７５０～１５００％、１０００～１５００％、または１２５０～１５００％の範囲
で向上する、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか
１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
さらなる実施形態において、方法が、ＣＸＣＲ４の阻害剤、ＧＰＣＲｘの阻害剤、及び
ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻害剤からなる群から選択される阻害剤の組合せを
投与するものである；または、医薬キットもしくは医薬組成物が、ＣＸＣＲ４の阻害剤、
ＧＰＣＲｘの阻害剤、及びＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻害剤からなる群から選
択される阻害剤の組合せを含む、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる
実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
さらなる実施形態において、阻害剤の組合せが、ＣＸＣＲ４の阻害剤、ＧＰＣＲｘの阻
害剤、及びＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻害剤からなる群から選択される２つの
阻害剤の組合せである、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態
のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
さらなる実施形態において、方法が、ＣＸＣＲ４阻害剤とＧＰＣＲｘ阻害剤との組合せ
を投与するものである；または、医薬キットもしくは医薬組成物が、ＣＸＣＲ４阻害剤と
ＧＰＣＲｘ阻害剤との組合せを含む、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさら
なる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
さらなる実施形態において、方法が、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマー阻害剤を投与
するものである；または、医薬キットもしくは医薬組成物が、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘ
テロマー阻害剤を含む、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態
のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
さらなる実施形態において、阻害剤の組合せの投与が、がん患者における上記ＣＸＣＲ
４－ＧＰＣＲｘヘテロマーからの増強された下流シグナル伝達を、単一の阻害剤の投与と
比較して５～２０００倍、５～１７５０倍、５～１５００倍、５～１２５０倍、５～１０
００倍、５～９００倍、５～８００倍、５～７００倍、５～５００倍、５～４００倍、５
～２５０倍、５～２００倍、５～１００倍、５～７５倍、５～５０倍、５～４０倍、５～
３０倍、５～２５倍、１００～２０００倍、２００～２０００倍、３００～２０００倍、
５００～２０００倍、７５０～２０００倍、１０００～２０００倍、１２５０～２０００
倍、１５００～２０００倍、５～１５００倍、２５～１５００倍、５０～１５００倍、７
５～１５００倍、１００～１５００倍、２００～１５００倍、３００～１５００倍、５０
０～１５００倍、７５０～１５００倍、１０００～１５００倍、または１２５０～１５０
０倍の範囲で抑制する、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態
のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
さらなる実施形態において、阻害剤または阻害剤の組合せの投与が、がん患者における
上記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーからの増強された下流シグナル伝達を、各個々の
プロトマーの文脈でのＣＸＣＲ４プロトマーかＧＰＣＲｘプロトマーかのどちらかからの
下流シグナル伝達の抑制と比較して５～２０００倍、５～１７５０倍、５～１５００倍、
５～１２５０倍、５～１０００倍、５～９００倍、５～８００倍、５～７００倍、５～５
００倍、５～４００倍、５～２５０倍、５～２００倍、５～１００倍、５～７５倍、５～
５０倍、５～４０倍、５～３０倍、５～２５倍、１００～２０００倍、２００～２０００
倍、３００～２０００倍、５００～２０００倍、７５０～２０００倍、１０００～２００
０倍、１２５０～２０００倍、１５００～２０００倍、５～１５００倍、２５～１５００
倍、５０～１５００倍、７５～１５００倍、１００～１５００倍、２００～１５００倍、
３００～１５００倍、５００～１５００倍、７５０～１５００倍、１０００～１５００倍
、または１２５０～１５００倍の範囲で抑制する、上記実施形態のいずれか１つ及び本明
細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または
医薬キット。
さらなる実施形態において、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーのＧＰＣＲｘが、ＡＤ
ＣＹＡＰ１Ｒ１、ＡＤＯＲＡ２Ｂ、ＡＤＯＲＡ３、ＡＤＲＢ２、Ｃ５ＡＲ１、ＣＡＬＣＲ
、ＣＨＲＭ１、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１、ＭＬＮＲ、ＮＴＳＲ１及びＴＡＣＲ３からなる群
から選択され；例えば、ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１、ＡＤＯＲＡ２Ｂ、ＡＤＯＲＡ３、ＡＤＲＢ
２、Ｃ５ＡＲ１、ＣＨＲＭ１、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１、ＭＬＮＲ、ＮＴＳＲ１及びＴＡＣ
Ｒ３からなる群から選択され；ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１、ＡＤＯＲＡ２Ｂ、ＡＤＯＲＡ３、Ａ
ＤＲＢ２、ＣＨＲＭ１、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１、ＭＬＮＲ、ＮＴＳＲ１及びＴＡＣＲ３か
らなる群から選択され；ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１、ＡＤＯＲＡ２Ｂ、ＡＤＯＲＡ３、ＡＤＲＢ
２、ＣＨＲＭ１、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１、ＮＴＳＲ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択
され；ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１、ＡＤＯＲＡ２Ｂ、ＡＤＯＲＡ３、ＡＤＲＢ２、ＣＨＲＭ１、
ＨＲＨ１、ＮＴＳＲ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択され；ＡＤＯＲＡ２Ｂ、ＡＤＯ
ＲＡ３、ＡＤＲＢ２、ＣＨＲＭ１、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１、ＮＴＳＲ１及びＴＡＣＲ３か
らなる群から選択され；ＡＤＲＢ２、ＣＨＲＭ１、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１、ＮＴＳＲ１及
びＴＡＣＲ３からなる群から選択され；ＡＤＲＢ２、ＣＨＲＭ１、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１
及びＴＡＣＲ３からなる群から選択され；ＡＤＲＢ２、ＣＨＲＭ１、ＨＲＨ１及びＴＡＣ
Ｒ３からなる群から選択され；ＡＤＲＢ２、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１及びＴＡＣＲ３からな
る群から選択され；ＡＤＲＢ２、ＥＤＮＲＢ及びＨＲＨ１からなる群から選択され；ＡＤ
ＲＢ２、ＣＨＲＭ１及びＨＲＨ１からなる群から選択され；または、ＡＤＲＢ２、ＨＲＨ
１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択される、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書
中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬
キット。
さらなる実施形態において、ＧＰＣＲｘ阻害剤が、ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１阻害剤、ＡＤＯ
ＲＡ２Ｂ阻害剤、ＡＤＯＲＡ３阻害剤、ＡＤＲＢ２阻害剤、Ｃ５ＡＲ１阻害剤、ＣＡＬＣ
Ｒ阻害剤、ＣＨＲＭ１阻害剤、ＥＤＮＲＢ阻害剤、ＨＲＨ１阻害剤、ＭＬＮＲ阻害剤、Ｎ
ＴＳＲ１阻害剤及びＴＡＣＲ３阻害剤からなる群から選択され；例えば、ＡＤＣＹＡＰ１
Ｒ１阻害剤、ＡＤＯＲＡ２Ｂ阻害剤、ＡＤＯＲＡ３阻害剤、ＡＤＲＢ２阻害剤、Ｃ５ＡＲ
１阻害剤、ＣＨＲＭ１阻害剤、ＥＤＮＲＢ阻害剤、ＨＲＨ１阻害剤、ＭＬＮＲ阻害剤、Ｎ
ＴＳＲ１阻害剤及びＴＡＣＲ３阻害剤からなる群から選択され；ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１阻害
剤、ＡＤＯＲＡ２Ｂ阻害剤、ＡＤＯＲＡ３阻害剤、ＡＤＲＢ２阻害剤、ＣＨＲＭ１阻害剤
、ＥＤＮＲＢ阻害剤、ＨＲＨ１阻害剤、ＭＬＮＲ阻害剤、ＮＴＳＲ１阻害剤及びＴＡＣＲ
３阻害剤からなる群から選択され；ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１阻害剤、ＡＤＯＲＡ２Ｂ阻害剤、
ＡＤＯＲＡ３阻害剤、ＡＤＲＢ２阻害剤、ＣＨＲＭ１阻害剤、ＥＤＮＲＢ阻害剤、ＨＲＨ
１阻害剤、ＮＴＳＲ１阻害剤及びＴＡＣＲ３阻害剤からなる群から選択され；ＡＤＣＹＡ
Ｐ１Ｒ１阻害剤、ＡＤＯＲＡ２Ｂ阻害剤、ＡＤＯＲＡ３阻害剤、ＡＤＲＢ２阻害剤、ＣＨ
ＲＭ１阻害剤、ＨＲＨ１阻害剤、ＮＴＳＲ１阻害剤及びＴＡＣＲ３阻害剤からなる群から
選択され；ＡＤＯＲＡ２Ｂ阻害剤、ＡＤＯＲＡ３阻害剤、ＡＤＲＢ２阻害剤、ＣＨＲＭ１
阻害剤、ＥＤＮＲＢ阻害剤、ＨＲＨ１阻害剤、ＮＴＳＲ１阻害剤及びＴＡＣＲ３阻害剤か
らなる群から選択され；ＡＤＲＢ２阻害剤、ＣＨＲＭ１阻害剤、ＥＤＮＲＢ阻害剤、ＨＲ
Ｈ１阻害剤、ＮＴＳＲ１阻害剤及びＴＡＣＲ３阻害剤からなる群から選択され；ＡＤＲＢ
２阻害剤、ＣＨＲＭ１阻害剤、ＥＤＮＲＢ阻害剤、ＨＲＨ１阻害剤及びＴＡＣＲ３阻害剤
からなる群から選択され；ＡＤＲＢ２阻害剤、ＣＨＲＭ１阻害剤、ＨＲＨ１阻害剤及びＴ
ＡＣＲ３阻害剤からなる群から選択され；ＡＤＲＢ２阻害剤、ＥＤＮＲＢ阻害剤、ＨＲＨ
１阻害剤及びＴＡＣＲ３阻害剤からなる群から選択され；ＡＤＲＢ２阻害剤、ＥＤＮＲＢ
阻害剤及びＨＲＨ１阻害剤からなる群から選択され；ＡＤＲＢ２阻害剤、ＣＨＲＭ１阻害
剤及びＨＲＨ１阻害剤からなる群から選択され；または、ＡＤＲＢ２阻害剤、ＨＲＨ１、
阻害剤及びＴＡＣＲ３阻害剤からなる群から選択される、上記実施形態のいずれか１つ及
び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物
または医薬キット。
さらなる実施形態において、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーからの増強された下流
シグナル伝達を抑制するのに有効または治療的に有効であるか否かに関して上記阻害剤ま
たは阻害剤の組合せを検査及び／または評価する際の阻害剤の初期濃度が１～１０ｕＭの
範囲（または、組合せの各阻害剤の濃度が１～１０ｕＭの範囲）、例えば、１、２、３、
４、５、６、７、８、９または１０ｕＭの濃度である、上記実施形態のいずれか１つ及び
本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物ま
たは医薬キット。
材料及び方法
試薬
ＢＡＹ６０－６５８３、ＣＧＳ２１６８０、Ｃ５ａ、アセチルコリン、モチリン、ニュ
ーロテンシン、センクチド、サルメテロール、Ｃｌ－ＩＢ－ＭＥＣＡ、サケカルシトニン
、ＢＱ－３０２０、オクトレオチド、ＶＵ０２５５０３５、セチリジン、ピリラミン、Ｍ
Ａ－２０２９、メクリネルタント及びＳＳＲ１４６９７７はＴｏｃｒｉｓ Ｂｉｏｓｃｉ
ｅｎｃｅ（Ｅｌｌｉｓｖｉｌｌｅ，ＭＯ，ＵＳＡ）から購入した。ガラニン、エンドセリ
ン－１、ヒスタミン、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）、ＳＲＩＦ－１４（ソマトス
タチン）及びベタネコールはＳｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．，
ＵＳＡ）から購入した。ＣＸＣＬ１２、血管作動性腸管ペプチド（ＶＩＰ）及びＣＣＬ２
はＲ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓ（Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ，ＵＳＡ）か
ら購入した。フォルモテロール、カルベジロール、オキシブチニン、ボセンタン、ヒドロ
キシジン及びロラタジンはＰｒｅｓｔｗｉｃｋ Ｃｈｅｍｉｃａｌ（Ｉｌｌｋｉｒｃｈ，
Ｆｒａｎｃｅ）から購入した。アペリン－１３、ロキシスロマイシン、ＡＭＤ３１００、
ウメクリジニウムはそれぞれＣａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ（Ａｎｎ
Ａｒｂｏｒ，ＭＩ，ＵＳＡ）、Ｓｅｌｌｅｃｋｃｈｅｍ（Ｈｕｓｔｏｎ，ＴＸ，ＵＳＡ
）、Ｍｅｄｃｈｅｍ ｅｘｐｒｅｓｓ（Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，ＮＪ，ＵＳＡ）及びＳａｎ
ｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ，ＣＡ，ＵＳＡ）
から購入した。
ＧＰＣＲ ｃＤＮＡを含有するアデノウイルスベクターの構築。
ＢｉＦＣ断片、ｐＣＳ２＋ＶＮｍ１０、及びｐＢｉＦＣ－ＶＣ１５５はそれぞれＣｈａ
ｎｇ－Ｄｅｎｇ Ｈｕ（Ｈｕ ｅｔ ａｌ．，２００２）及びＪａｍｅｓ Ｓｍｉｔｈ（
Ｓａｋａ ｅｔ ａｌ．，２００７）より入手した。ＶＮｍ１０は、Ｌ４６Ｆ及びＬ６４
Ｆ突然変異を含有するＶｅｎｕｓ ＶＮ１５４変異体である。ｐＡｄＢｉＦＣ－ＶＮ及び
ｐＡｄＢｉＦＣ－ＶＣベクターを構築するために、ＶＮｍ１０及びＶＣ１５５を含有する
ＤＮＡをＰＣＲによって増幅し、ｐＳｈｕｔｔｌｅ－ＣＭＶの中にクローニングした。Ａ
ｄＥａｓｙベクターシステムを製造者の指示に従って使用してｐＡｄＥａｓｙ－１と、ｐ
Ｓｈｕｔｔｌｅ－ＣＭＶ－ＶＮｍ１０またはｐＳｈｕｔｔｌｅ－ＣＭＶ－ＶＣ１５５との
相同組換えによってｐＡｄＢｉＦＣ－ＶＮ及びｐＡｄＢｉＦＣ－ＶＣベクターが得られた
（Ｑｂｉｏｇｅｎｅ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）。ヒトＧＰＣＲ ｃＤＮＡクローンはＭ
ｉｓｓｏｕｒｉ Ｓ＆Ｔ ｃＤＮＡ Ｒｅｓｏｕｒｃｅ Ｃｅｎｔｅｒ（Ｒｏｌｌａ，Ｍ
Ｏ，ＵＳＡ）から入手した。ＧＰＣＲ ｃＤＮＡをＰＣＲによって増幅し、ｐＤＯＮＲ２
０１ベクターの中にクローニングした。ＧＰＣＲ、及びｐＡｄＨＴＳ、ｐＡｄＢｉＦＣ－
ＶＮ、ｐＡｄＢｉＦＣ－ＶＣまたはｐＡｄＨＴＳ－ＧＦＰＣベクターのいずれかを含有す
るエントリークローン間での試験管内におけるＬＲ組換え及びその後の、以前に記述がな
されているＡｄＨＴＳシステム（Ｃｈｏｉ ｅｔ ａｌ．，２０１２、Ｓｏｎｇ ｅｔ
ａｌ．，２０１４）を使用した２９３Ａ細胞へのトランスフェクションによって、ＧＰＣ
Ｒ、ＧＰＣＲ－ＶＮ、ＧＰＣＲ－ＶＣ及びＧＰＣＲ－ＥＧＦＰをコードするアデノウイル
スを得た。
細胞培養
Ｕ－２ ＯＳ細胞及びＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞はアメリカンタイピカルチャーコレク
ション（Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ，ＵＳＡ）から購入し、２９３Ａ細胞はＩｎｖｉｔｒｏ
ｇｅｎ（Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ）から購入した。Ｕ－２ ＯＳ細胞、ＭＤＡ－
ＭＢ－２３１細胞及び２９３Ａ細胞を、１０％のウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、１００単位／
ｍｌのペニシリン及び１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシンの存在下でそれぞれマッコ
イ５Ａ培地、ＲＰＭＩ１６４０及び改変イーグル培地の中で成長させた。細胞は３７℃で
５％のＣＯ２で培養した。
ＢｉＦＣアッセイ
Ｕ－２ ＯＳ細胞をウェル１つあたり３０００細胞の密度で１０％のＦＢＳが補充され
た１００μｌのマッコイ５Ａ培地の中に含むように黒色９６ウェル透明底プレートに播種
した。次の日、ＧＰＣＲ－ＶＮ及びＧＰＣＲ－ＶＣをコードする各々３０ＭＯＩのアデノ
ウイルスを細胞に形質導入した。形質導入から３日後に細胞を２％のホルムアルデヒドで
固定し、核をヘキスト３３３４２（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）で
染色した。ＩＮ ｃｅｌｌ Ａｎａｌｙｚｅｒ１０００を使用して画像を取得し、ＩＮ
Ｃｅｌｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｅｒ ＴｏｏｌＢｏｘ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，Ｗａｕ
ｋｅｓｈａ，ＷＩ）で分析した。２０倍の対物レンズならびに３６０ｎｍ（ヘキスト）及
び４８０ｎｍの励起フィルターを使用してＢｉＦＣ及び核画像を可視化し、６１００２ト
リクロイックミラーを使用してそれぞれ４６０ｎｍ及び５３５ｎｍの発光フィルターによ
って追跡評価した。
共内在化アッセイ
Ｕ－２ ＯＳ細胞をウェル１つあたり３０００細胞の密度で１０％のＦＢＳが補充され
た１００μｌのマッコイ５Ａ培地の中に含むように黒色９６ウェル透明底プレートに播種
した。次の日、ＣＸＣＲ４－ＥＧＦＲ（１０ＭＯＩ）とＧＰＣＲ－ＶＣまたはＧＰＣＲ－
ＶＮ（３０ＭＯＩ）とをコードする各々３０ＭＯＩのアデノウイルスを細胞に共形質導入
した。形質導入から２日後に細胞をＧＰＣＲｘ作動薬で３０分間刺激し、２％のホルムア
ルデヒドで固定した。ＩＮ ｃｅｌｌ Ａｎａｌｙｚｅｒ２０００を使用して４８０ｎｍ
の励起波長及び５３５ｎｍの発光波長を用いて画像を取得した。
カルシウム動員アッセイ
ＭＤＡ－ＭＢ－２３１ヒト乳癌細胞をウェル１つあたり２０，０００細胞で１０％のＦ
ＢＳが補充された１００μｌのＲＰＭＩ１６４０の中に含むように黒色透明底９６ウェル
プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｃｏｓｔａｒ，＃３３４０）に播種した。翌日、１０ＭＯＩ
のＣＸＣＲ４と３０ＭＯＩのＨＡ－ＶＣ、１０ＭＯＩのＨＡ－ＶＣと３０ＭＯＩのＧＰＣ
Ｒｘ、または１０ＭＯＩのＣＸＣＲ４と３０ＭＯＩのＧＰＣＲｘを細胞に共形質導入した
。ＨＡ－ＶＣをコードするアデノウイルスを、形質導入されるアデノウイルスの総量を調
整するために使用した。２日後、細胞をアッセイ用緩衝液（フェノールレッドを含まず０
．１％のＢＳＡ及び２０ｍＭのＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４が補充されたハンクス平衡塩溶液
）で２回洗浄し、アッセイ用緩衝液で希釈した５μｇ／ｍｌのＣａｌ－５２０ＡＭ（ＡＡ
Ｔ Ｂｉｏｑｕｅｓｔ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ，ＵＳＡ）で２時間染色した。細胞を
アッセイ用緩衝液で３回洗浄し、３７℃でもう３０分間インキュベートした。プレートを
ＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ３多モードマイクロプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄ
ｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ，ＵＳＡ）に載せ、ＧＰＣＲｘ作動薬を加えた
。４９０ｎｍの励起波長及び５２５ｎｍの発光波長を用いて細胞内Ｃａ２＋動員を３７℃
で測定した。作動薬処理の３０分前に拮抗薬またはビヒクルを加えた。
内在化阻害アッセイ
ＣＸＣＲ４－ＧＦＰが発現したＵ－２ ＯＳ細胞をウェル１つあたり５０００細胞の密
度で１０％のＦＢＳが補充された１００μｌのマッコイＡ５培地の中に含むように黒色９
６ウェル透明底プレートに播種した。次の日、ＧＰＣＲｘ（３０ＭＯＩ）をコードするア
デノウイルスを細胞に形質導入した。形質導入から２日後に細胞をＳＤＦ－１及び／また
はＧＰＣＲｘ作動薬で２０分間刺激し、４％のパラホルムアルデヒドで固定した。ＩＮ
ｃｅｌｌ ａｎａｌｙｚｅｒ２５００を使用して４８０ｎｍの励起波長及び５３５ｎｍの
発光波長を用いて画像を取得した。
増殖アッセイ
ＰＤＣを３８４ウェルプレートに培養培地４０ｕｌ中５００ｅａ／ウェルで播種した。
一晩成長させた後、いくつかの用量のＧＰＣＲｘ拮抗薬またはＤＭＳＯのみの存在下で細
胞を７日間培養した。７日間インキュベートした後、１５ｕｌのＡＴＰｌｉｔｅ（Ｐｅｒ
ｋｉｎＥｌｍｅｒ、カタログ番号６０１６７３９）を各ウェルに加え、プレートをオービ
タルシェーカーで７００ｒｐｍで５分間振盪した。ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＴｏｐＣｏ
ｕｎｔ検出器で発光信号を３０分以内で検出した。等式：細胞生存能（％）＝（拮抗薬処
理のＯＤ／ＤＭＳＯ単独処理のＯＤ）×１００％を用いて細胞生存能を算出した。
細胞における近接ライゲーションアッセイ
ＣＸＣＲ４過剰発現細胞株Ｕ２ＯＳ－ＣＸＣＲ４に０、２．５、１０、４０ＭＯＩの用
量のＡＤＲＢ２発現アデノウイルスＡｄ－ＡＤＲＢ２を２日間感染させた。近接ライゲー
ションアッセイ（ＰＬＡ）を、以前に記述がなされているとおりに実施した（Ｂｒｕｅｇ
ｇｅｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，２０１４、Ｔｒｉｐａｔｈｉ ｅｔ ａｌ．，２０１４）
。ＰＬＡを実施するために、感染細胞を４％のパラホルムアルデヒド（ＰＦＡ）で１６ウ
ェル組織培養スライド上に固定した。Ｄｕｏｌｉｎｋによって提供されるブロッキング用
溶液でスライドをブロッキングし、マウス抗ＣＸＣＲ４（１：２００、Ｓａｎｔａｃｒｕ
ｚ、Ｓｃ－５３５３４）、ウサギ抗ＡＤＲＢ２（１：２００、Ｔｈｅｒｍｏｓｃｉｅｎｔ
ｉｆｉｃ、ＰＡ５－３３３３３）と共に３７℃で１時間、加湿チャンバ内でインキュベー
トした。その後、スライドを洗浄し、プラス及びマイナスＤｕｏｌｉｎｋ ＩＩ ＰＬＡ
プローブと結合した二次抗ウサギ及び抗マウス抗体と共にインキュベートした（３７℃で
１時間）。スライドを再び洗浄し、次いでライゲーション－リガーゼ溶液と共にインキュ
ベートし（３７℃で３０分）、その後、増幅用ポリメラーゼ溶液と共にインキュベートし
（３７℃で２時間）、続いて、増幅ポリメラーゼ溶液と共にインキュベートした（３７℃
で２時間）。その後、スライドに最低限の体積のＤｕｏｌｉｎｋ ＩＩ載置用培地を４’
，６－ジアミジノ－２フェニルインドール（ＤＡＰＩ）と共に載せて１５～３０分経過さ
せ、ＩＮ Ｃｅｌｌ ａｎａｌｙｚｅｒ２５００の下でＰＬＡ信号［Ｄｕｏｌｉｎｋ Ｉ
ｎ Ｓｉｔｕ検出試薬緑色（λ励起／発光４９５／５２７ｎｍ）または赤色（λ励起／発
光５７５／６２３ｎｍ）を蛍光点として同定した。
ＰＤＣにおける近接ライゲーションアッセイ
ＰＤＣを９６チャンバスライドに培養培地１００ｕｌ中１０００００ｅａ／ウェルで播
種した。ＰＬＡを実施するためにＰＤＣを４％のパラホルムアルデヒド（ＰＦＡ）で固定
し、Ｄｕｏｌｉｎｋによって提供されるブロッキング用溶液でブロッキングし、マウス抗
ＣＸＣＲ４（１：２００、Ｓａｎｔａｃｒｕｚ、Ｓｃ－５３５３４）、ウサギ抗ＡＤＲＢ
２（１：２００、Ｔｈｅｒｍｏｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＰＡ５－３３３３３）、ウサギ抗
ＣＨＲＭ１（１：２００、Ｌｓ ｂｉｏ、Ｌｓ－Ｃ３１３３０１）と共に３７℃で１時間
、加湿チャンバ内でインキュベートした。その後、スライドを洗浄し、プラス及びマイナ
スＤｕｏｌｉｎｋ ＩＩ ＰＬＡプローブと結合した二次抗ウサギ及び抗マウス抗体と共
にインキュベートした（３７℃で１時間）。スライドを再び洗浄し、次いでライゲーショ
ン－リガーゼ溶液と共にインキュベートし（３７℃で３０分）、その後、増幅用ポリメラ
ーゼ溶液と共にインキュベートした（３７℃で２時間）。その後、スライドに最低限の体
積のＤｕｏｌｉｎｋ ＩＩ載置用培地を４’，６－ジアミジノ－２フェニルインドール（
ＤＡＰＩ）と共に載せて１５～３０分経過させ、ＩＮ Ｃｅｌｌ ａｎａｌｙｚｅｒ２５
００の下でＰＬＡ信号［Ｄｕｏｌｉｎｋ Ｉｎ Ｓｉｔｕ検出試薬緑色（λ励起／発光４
９５／５２７ｎｍ）または赤色（λ励起／発光５７５／６２３ｎｍ）を蛍光点として同定
した。
ＰＤＸにおける近接ライゲーションアッセイ
ＰＤＸ試料にＰＬＡを実施するために、（韓国ソウルのＳａｍｓｕｎｇ Ｓｅｏｕｌ病
院から提供された）神経膠芽腫患者由来ＦＦＰＥ試料を使用した。ＦＦＰＥ試料の脱パラ
フィンを行った後、熱誘導抗原回復を１５分間１００℃で実施した。Ｄｕｏｌｉｎｋによ
って提供されるブロッキング用溶液でスライドをブロッキングし、ウサギ抗ＣＸＣＲ４（
１：２００、Ｔｈｅｒｍｏｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＰＡ３３０５）、マウス抗ＡＤＲＢ２
（１：２００、Ｓａｎｔａｃｒｕｚ、Ｓｃ－２７１３２２）と共に３７℃で１時間、加湿
チャンバ内でインキュベートした。その他のプロセスは上記（ＰＤＣでのＰＬＡ）と同じ
であった。
走化遊走アッセイ
トランスウェルプレート（孔径８μｍのポリカーボネート膜、直径６．５ｍｍ）を３７
℃で２時間、５０μｇ／ｍＬのコラーゲンで被覆しておいた（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｉｎｃ．
）。ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞を２４時間血清不足にし、次いで上部チャンバ内で０．５
％のＢＳＡを含有する無血清培地の中に播種した（２０，０００細胞／１００μＬ）。細
胞をトランスウェルプレートに播種する３０分前に拮抗薬または逆作動薬を細胞に添加し
た。誘引薬を下部チャンバ内に加えた。拮抗薬または逆作動薬も下部チャンバ内に含まれ
た。３７℃で３時間が経過した後に上部トランスウェル膜上の細胞を綿スワブを使用して
除去し、固定し、０．１％のクリスタルバイオレットで染色した。１０倍の対物レンズで
チャンバ１つあたり１０視野の膜の下面に存在する遊走した細胞を計数することによって
走化性を定量した。
逆転写定量的ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ－ｑＰＣＲ）
ＴＲＩｚｏｌ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用して全ＲＮＡを抽出し、ＤＮアーゼＩ（
Ｓｉｇｍａ）による処理の後に１μｇの全ＲＮＡからｃＤＮＡを合成した。ＲＴ－ｑＰＣ
ＲはＳｅｎｓｉＦＡＳＴ ＳＹＢＲキット（Ｂｉｏｌｉｎｅ）を使用して行った。プライ
マー配列は以下のとおりである：
ＡＤＲＢ２－Ｆ：５’－ＣＴＣＴＴＣＣＡＴＣＧＴＧＴＣＣＴＴＣＴＡＣ－３’（配列
番号１）、
ＡＤＲＢ２－Ｒ：５’－ＡＡＴＣＴＴＣＴＧＧＡＧＣＴＧＣＣＴＴＴ－３’（配列番号
２）、
ＨＲＨ１－Ｆ：５’－ＣＣＴＣＴＧＣＴＧＧＡＴＣＣＣＴＴＡＴＴＴＣ－３’（配列番
号３）、
ＨＲＨ１－Ｒ：５’－ＧＧＴＴＣＡＧＴＧＴＧＧＡＧＴＴＧＡＴＧＴＡ－３’（配列番
号４）、
ＣＸＣＲ４－Ｆ：５’－ＣＣＡＣＣＡＴＣＴＡＣＴＣＣＡＴＣＡＴＣＴＴＣ－３’（配
列番号５）、
ＣＸＣＲ４－Ｒ：５’－ＡＣＴＴＧＴＣＣＧＴＣＡＴＧＣＴＴＣＴＣ－３’（配列番号
６）、
β－アクチン－Ｆ：５’－ＧＧＡＡＡＴＣＧＴＧＣＧＴＧＡＣＡＴＴＡＡＧ－３’（配
列番号７）、
β－アクチン－Ｒ：５’－ＡＧＣＴＣＧＴＡＧＣＴＣＴＴＣＴＣＣＡ－３’（配列番号
８）、
ＧＡＰＤＨ－Ｆ：５’－ＡＴＧＡＣＡＴＣＡＡＧＡＡＧＧＴＧＧＴＧＡＡ－３’（配列
番号９）、
ＧＡＰＤＨ－Ｒ：５’－ＧＣＴＧＴＴＧＡＡＧＴＣＡＧＡＧＧＡＧＡＣ－３’（配列番
号１０）。
閾値サイクル（Ｃｔ）はＱｕａｎｔＳｔｕｄｉｏ３リアルタイムＰＣＲシステム（Ｔｈ
ｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）によって算出した。
レンチウイルス生産
ｐＬｅｎｔｉ ＣＭＶ Ｈｙｇｒｏ ＤＥＳＴ（ｗ１１７－１）はＥｒｉｃ Ｃａｍｐ
ｅａｕ氏及びＰａｕｌ Ｋａｕｆｍａｎ氏から寄贈された（Ａｄｄｇｅｎｅプラスミド＃
１７４５４）（Ｃａｍｐｅａｕ ｅｔ ａｌ．，２００９）。ＣＸＣＲ４ ｃＤＮＡを、
ＬＲ組換えを用いてレンチウイルスベクターに挿入した。ＣＸＣＲ４をコードするレンチ
ウイルスを、ＶｉｒａＰｏｗｅｒレンチウイルス発現システム（Ｉｎｖｉｒｔｏｇｅｎ）
を使用して生産した。
ＣＸＣＲ４のみ、またはＣＸＣＲ４とＡＤＲＢ２とのヘテロマーが発現している安定な
細胞株の構築
安定なＣＸＣＲ４発現細胞株を確立するために、ＶｉｒａＰｏｗｅｒレンチウイルスパ
ッケージングミックス（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｋ４９７５００）とｐＬｅｎｔｉ６－Ｃ
ＸＣＲ４発現構築物とを産生２９３ＦＴ細胞株に共トランスフェクトすることによって、
（ｐＬｅｎｔｉ－ＣＭＶ Ｈｙｇｒｏ ＤＥＳＴ（Ａｄｄｇｅｎｅ、＃１７４５４）にＣ
ＸＣＲ４遺伝子を挿入したものであるｐＬｅｎｔｉ６－ＣＸＣＲ４発現構築物をパッケー
ジングして含有する）レンチウイルス原料を生産した。Ａ５４９細胞株へのこのレンチウ
イルス原料の形質導入を実施し、続いてヒグロマイシン（１００μｇ／ｍＬ）及びブラス
トサイチン（ｂｌａｓｔｉｃｉｔｉｎ）（５μｇ／ｍＬ）で選択した。安定なＣＸＣＲ４
－ＡＤＲＢ２ヘテロマー発現細胞株を確立するために、ＶｉｒａＰｏｗｅｒパッケージン
グミックスとｐＬｅｎｔｉ６／Ｖ５－ＡＤＲＢ２発現構築物とを産生２９３ＦＴ細胞株に
共トランスフェクトすることによって、（ｐＬｅｎｔｉ６／Ｖ５－ＤＥＳＴ Ｇａｔｅｗ
ａｙ（商標）ベクター（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｖ４９６１０）にＡＤＲＢ２遺伝子を挿
入したものであるｐＬｅｎｔｉ６／Ｖ５－ＡＤＲＢ２発現構築物をパッケージングして含
有する）レンチウイルス原料を生産した。Ａ５４９－ＣＸＣＲ４細胞株へのこのレンチウ
イルス原料の形質導入を実施し、続いてヒグロマイシン（１００μｇ／ｍＬ）及びブラス
トサイチン（ｂｌａｓｔｉｃｉｔｉｎ）（５μｇ／ｍＬ）で選択した。その後、抗生物質
に対して耐性であるクローンを選択し、ＲＴ－ｑＰＣＲ及び免疫蛍光法を実施して挿入遺
伝子ＣＸＣＲ４及びＡＤＲＢ２の発現を確認した。
マウス異種移植片モデル
５週齢の雌のＢａｌｂ／ｃ－ｎｕ／ｎｕマウスをＥｎｖｉｇｏ（フランス）から入手し
、特定病原体が排除された動物施設の中で維持した。動物使用及び安楽死のための全ての
プロトコールは動物保護法に基づいてＱｕｂｅｓｔ Ｂｉｏ（韓国）動物実験倫理委員会
によって承認された。１×１０７細胞のＡ５４９、Ａ５４９－ＣＸＣＲ４、またはＡ５４
９－ＣＸＣＲ４－ＡＤＲＢ２を１００μＬのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）の中に懸濁
させ、マウスの右側の鎖骨と胸壁との間の腋窩領域に皮下埋植した。電子キャリパーで腫
瘍の長さ（Ｌ）及び幅（Ｗ）を測定することならびに腫瘍体積を以下の式に基づいて算出
することによって腫瘍成長を３日ごとまたは４日ごとに追跡評価した：体積＝０．５ＬＷ
２。
ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９システムを使用したＣＸＣＲ４またはＨＲＨ１ノックアウト細
胞の生成
ｌｅｎｔｉＣＲＩＳＰＲ ｖ２ベクターにクローニングされた、ＣＸＣＲ４及びＨＲＨ
１を標的とするＣＲＩＳＰＲガイドＲＮＡ、ならびに非指向性ガイドＲＮＡを、ＧｅｎＳ
ｃｒｉｐｔ（Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）から購入した（Ｓａｎｊａｎａ ｅｔ ａｌ
．，２０１４）。ガイドＲＮＡ配列は以下のとおりである：
ＴＧＴＴＧＧＣＴＧＣＣＴＴＡＣＴＡＣＡＴ（ＣＸＣＲ４ ｇＲＮＡ ＃１、（配列番
号１１））、
ＣＧＡＴＣＡＡＧＴＣＣＧＣＣＡＣＣＧＡＧ（ＨＲＨ ｇＲＮＡ ＃３、（配列番号１
２））、及び
ＡＣＧＧＡＧＧＣＴＡＡＧＣＧＴＣＧＣＡＡ（非指向性ｇＲＮＡ、（配列番号１３））
。レンチウイルスを、ＶｉｒａＰｏｗｅｒレンチウイルス発現システム（Ｉｎｖｉｒｔｏ
ｇｅｎ）を使用して生産した。ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞、及びＣＸＣＲ４が過剰発現し
ているＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞（ＭＤＡＣＸＣＲ４＋）に、非指向性ｇＲＮＡ、ＣＸＣ
Ｒ４ ｇＲＮＡ、またはＨＲＨ１ ｇＲＮＡをコードするレンチウイルスを形質導入した
。２週間の間ピューロマイシン（３μＭ）によって細胞を選択し、ＣＸＣＲ４及びＨＲＨ
１の減少をそれぞれイムノブロッティング及びカルシウム応答によって評価した。ＣＸＣ
Ｒ４を検出するために抗ＣＸＣＲ４ウサギモノクローナル抗体（Ａｂｃａｍ、＃ａｂ１２
４８２４）を使用した。
ＧＰＣＲｘ阻害剤の提供元
ウロクプルマブはＣｒｅａｔｉｖｅ Ｂｉｏｌａｂｓ（Ｓｈｉｒｌｅｙ，ＮＹ，ＵＳＡ
）から購入した。ＢＫＴ１４０はＣｈｅｍ Ｓｃｅｎｅ（Ｍｏｎｍｏｕｔｈ Ｊｕｎｃｔ
ｉｏｎ，ＮＪ，ＵＳＡ）から購入した。カラゾロールはＳａｎｔａｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅ
ｃｈ（Ｄａｌｌａｓ，ＴＸ，ＵＳＡ）から購入した。オサネタントはＡｘｏｎ Ｍｅｄｃ
ｈｅｍ（Ｇｒｏｎｉｎｇｅｎ，Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄ）から購入した。Ｍ６５及びＣＴ－
（８－３２）（サケ）はＢａｃｈｅｍ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，ＵＳＡ）からのもの
である。ＰＡＣＡＰ－（６－３８）、Ｗ５４０１１、ＰＭＸ２０５、ＰＭＸ５３、ＡＣ１
８７、ＳＢ２２２２００及びタルネタントはＴｏｃｒｉｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（Ｅｌ
ｌｉｓｖｉｌｌｅ，ＭＯ，ＵＳＡ）からのものである。プロプラノロール、プロメタジン
、シプロヘプタジン、ヒドロキシジン、アンブリセンタン及びマシテンタンはそれぞれＰ
ｒｅｓｔｗｉｃｋ Ｃｈｅｍｉｃａｌ（Ｉｌｌｋｉｒｃｈ，Ｆｒａｎｃｅ）及びＳｅｌｌ
ｅｃｋｃｈｅｍ（Ｈｕｓｔｏｎ，ＴＸ，ＵＳＡ）からのものである。
生体内での試験
ＣＸＣＲ４及びＡＤＲＢ２阻害剤を使用する抗腫瘍有効性検査のために、肺癌細胞株Ａ
５４９にＣＸＣＲ４とＡＤＲＢ２とが過剰発現しているＡ５４９－ＣＸＣＲ４－ＡＤＲＢ
２細胞株をＢＡＬＢ／ｃ－ｎｕに皮下投与した（１００μＬのＰＢＳ中、１×１０７細胞
／匹）。腫瘍サイズが５０～１００ｍｍ３に達したときに１０匹のマウスの群にビヒクル
（ＰＢＳ中１％のジメチルセルロース）、ＣＸＣＲ４阻害剤（ＰＢＳ中に配合されたＬＹ
２５１０９２４を３ｍｇ／ｋｇ、ＤＭＳＯ中に配合されたＡＭＤ０７０を１０ｍｇ／ｋｇ
）、ＡＤＲＢ２阻害剤（ＰＢＳ中１％のジメチルセルロースの中に配合されたカルベジロ
ールを３０ｍｇ／ｋｇ）、またはＣＸＣＲ４及びＡＤＲＢ２阻害剤の組合せであるＡＭＤ
０７０とカルベジロール、またはＬＹ２５１０９２４とカルベジロールを１日１回、２１
～２３日間投与した。ＬＹ２５１０９２４は皮下注射し、ＡＭＤ０７０またはカルベジロ
ールは経口投与した。腫瘍の長さ（Ｌ）及び幅（Ｗ）を測定することによって腫瘍成長を
３日ごとまたは４日ごとに追跡評価した：体積＝０．５ＬＷ２。
参考文献
参照により以下の参考文献の各々の全体を本明細書に援用する：
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ｔｉｏｎ ａｎｄ ｈｅｔｅｒｏｄｉｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐ
ｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ ３８７，１８６－１９０、
Ａｇｒａｗａｌ，Ｌ．，Ｌｕ，Ｘ．，Ｑｉｎｇｗｅｎ，Ｊ．，ＶａｎＨｏｒｎ－Ａｌｉ
，Ｚ．，Ｎｉｃｏｌｅｓｃｕ，Ｉ．Ｖ．，ＭｃＤｅｒｍｏｔｔ，Ｄ．Ｈ．，Ｍｕｒｐｈｙ
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Ｒ５Ｄｅｌｔａ３２ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ Ｒ５，Ｒ５
Ｘ４，ａｎｄ Ｘ４ ｈｕｍａｎ ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｖｉｒｕｓ ｔ
ｙｐｅ １ ｉｎ ｐｒｉｍａｒｙ ＣＤ４＋ ｃｅｌｌｓ． Ｊ Ｖｉｒｏｌ ７８，
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Ａｌｂｒａｎｄｔ，Ｋ．，Ｂｒａｄｙ，Ｅ．Ｍ．，Ｍｏｏｒｅ，Ｃ．Ｘ．，Ｍｕｌｌ，
Ｅ．，Ｓｉｅｒｚｅｇａ，Ｍ．Ｅ．，ａｎｄ Ｂｅａｕｍｏｎｔ，Ｋ．（１９９５）．Ｍ
ｏｌｅｃｕｌａｒ ｃｌｏｎｉｎｇ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｅｘｐｒｅｓｓｉ
ｏｎ ｏｆ ａ ｔｈｉｒｄ ｉｓｏｆｏｒｍ ｏｆ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｃａｌｃｉ
ｔｏｎｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｄ ｐａｒｔｉａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔ
ｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｇｅｎｅ．Ｅｎｄｏ
ｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １３６，５３７７－５３８４、
Ａｌｌｅｎ，Ｃ．Ｄ．，Ａｎｓｅｌ，Ｋ．Ｍ．，Ｌｏｗ，Ｃ．，Ｌｅｓｌｅｙ，Ｒ．，
Ｔａｍａｍｕｒａ，Ｈ．，Ｆｕｊｉｉ，Ｎ．，ａｎｄ Ｃｙｓｔｅｒ，Ｊ．Ｇ．（２００
４）．Ｇｅｒｍｉｎａｌ ｃｅｎｔｅｒ ｄａｒｋ ａｎｄ ｌｉｇｈｔ ｚｏｎｅ ｏ
ｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ ｉｓ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｂｙ ＣＸＣＲ４ ａｎｄ ＣＸＣ
Ｒ５．Ｎａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ ５，９４３－９５２、
Ａｒａ，Ｔ．，Ｉｔｏｉ，Ｍ．，Ｋａｗａｂａｔａ，Ｋ．，Ｅｇａｗａ，Ｔ．，Ｔｏｋ
ｏｙｏｄａ，Ｋ．，Ｓｕｇｉｙａｍａ，Ｔ．，Ｆｕｊｉｉ，Ｎ．，Ａｍａｇａｉ，Ｔ．，
ａｎｄ Ｎａｇａｓａｗａ，Ｔ．（２００３）．Ａ ｒｏｌｅ ｏｆ ＣＸＣ ｃｈｅｍ
ｏｋｉｎｅ ｌｉｇａｎｄ １２／ｓｔｒｏｍａｌ ｃｅｌｌ－ｄｅｒｉｖｅｄ ｆａｃ
ｔｏｒ－１／ｐｒｅ－Ｂ ｃｅｌｌ ｇｒｏｗｔｈ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｆａｃｔ
ｏｒ ａｎｄ ｉｔｓ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ＣＸＣＲ４ ｉｎ ｆｅｔａｌ ａｎｄ ａ
ｄｕｌｔ Ｔ ｃｅｌｌ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｉｎ ｖｉｖｏ．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏ
ｌ １７０，４６４９－４６５５、
Ａｒｍａｎｄｏ，Ｓ．，Ｑｕｏｙｅｒ，Ｊ．，Ｌｕｋａｓｈｏｖａ，Ｖ．，Ｍａｉｇａ
，Ａ．，Ｐｅｒｃｈｅｒａｎｃｉｅｒ，Ｙ．，Ｈｅｖｅｋｅｒ，Ｎ．，Ｐｉｎ，Ｊ．Ｐ．
，Ｐｒｅｚｅａｕ，Ｌ．，ａｎｄ Ｂｏｕｖｉｅｒ，Ｍ．（２０１４）．Ｔｈｅ ｃｈｅ
ｍｏｋｉｎｅ ＣＸＣ４ ａｎｄ ＣＣ２ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｆｏｒｍ ｈｏｍｏ－
ａｎｄ ｈｅｔｅｒｏｏｌｉｇｏｍｅｒｓ ｔｈａｔ ｃａｎ ｅｎｇａｇｅ ｔｈｅ
ｉｒ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｇ－ｐｒｏｔｅｉｎ ｅｆｆｅｃｔｏｒｓ ａｎｄ ｂｅｔ
ａａｒｒｅｓｔｉｎ．ＦＡＳＥＢ Ｊ ２８，４５０９－４５２３、
Ｂａｒｍａｎｉａ，Ｆ．，ａｎｄ Ｐｅｐｐｅｒ，Ｍ．Ｓ．（２０１３）．Ｃ－Ｃ ｃ
ｈｅｍｏｋｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｔｙｐｅ ｆｉｖｅ（ＣＣＲ５）：Ａｎ ｅｍｅ
ｒｇｉｎｇ ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ ｔｈｅ ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ＨＩＶ ｉｎｆｅ
ｃｔｉｏｎ．Ａｐｐｌ Ｔｒａｎｓｌ Ｇｅｎｏｍ ２，３－１６、
Ｂａｒｔｏｌｏｍｅ，Ｒ．Ａ．，Ｆｅｒｒｅｉｒｏ，Ｓ．，Ｍｉｑｕｉｌｅｎａ－Ｃｏ
ｌｉｎａ，Ｍ．Ｅ．，Ｍａｒｔｉｎｅｚ－Ｐｒａｔｓ，Ｌ．，Ｓｏｔｏ－Ｍｏｎｔｅｎｅ
ｇｒｏ，Ｍ．Ｌ．，Ｇａｒｃｉａ－Ｂｅｒｎａｌ，Ｄ．，Ｖａｑｕｅｒｏ，Ｊ．Ｊ．，Ａ
ｇａｍｉ，Ｒ．，Ｄｅｌｇａｄｏ，Ｒ．，Ｄｅｓｃｏ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．（２００９）
．Ｔｈｅ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ＣＸＣＲ４ ａｎｄ ｔｈｅ ｍｅ
ｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ ＭＴ１－ＭＭＰ ａｒｅ ｍｕｔｕａｌｌｙ ｒｅｑ
ｕｉｒｅｄ ｄｕｒｉｎｇ ｍｅｌａｎｏｍａ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ｔｏ ｌｕｎｇ
ｓ．Ａｍ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ １７４，６０２－６１２、
Ｂａｔｌｌｅ，Ｅ．，ａｎｄ Ｃｌｅｖｅｒｓ，Ｈ．（２０１７）．Ｃａｎｃｅｒ ｓ
ｔｅｍ ｃｅｌｌｓ ｒｅｖｉｓｉｔｅｄ．Ｎａｔ Ｍｅｄ ２３，１１２４－１１３４
、
Ｂａｚｉｎ，Ｈ．，Ｔｒｉｎｑｕｅｔ，Ｅ．，ａｎｄ Ｍａｔｈｉｓ，Ｇ．（２００２
）．Ｔｉｍｅ ｒｅｓｏｌｖｅｄ ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｒｙｐｔａｔ
ｅ ｅｍｉｓｓｉｏｎ：ａ ｖｅｒｓａｔｉｌｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｔｏ ｔｒａ
ｃｅ ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ．Ｊ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏ
ｌ ８２，２３３－２５０、
Ｂｅｃｋ ａ ｅｔ ａｌ．，“Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ａｎｄ ｃｈａｌｌｅｎｇｅ
ｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｎｅｘｔ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｄｒ
ｕｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ”，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏ
ｖｅｒｙ，１６：３１５－３３７，（２０１７）、
Ｂｊａｒｎａｄｏｔｔｉｒ，Ｔ．Ｋ．，Ｇｌｏｒｉａｍ，Ｄ．Ｅ．，Ｈｅｌｌｓｔｒａ
ｎｄ，Ｓ．Ｈ．，Ｋｒｉｓｔｉａｎｓｓｏｎ，Ｈ．，Ｆｒｅｄｒｉｋｓｓｏｎ，Ｒ．，ａ
ｎｄ Ｓｃｈｉｏｔｈ，Ｈ．Ｂ．（２００６）．Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ ｒｅｐｅ
ｒｔｏｉｒｅ ａｎｄ ｐｈｙｌｏｇｅｎｅｔｉｃ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ
Ｇ ｐｒｏｔｅｉｎ－ｃｏｕｐｌｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ａｎｄ
ｍｏｕｓｅ．Ｇｅｎｏｍｉｃｓ ８８，２６３－２７３、
Ｂｏｄａｒｔ，Ｖ．，Ａｎａｓｔａｓｓｏｖ，Ｖ．，Ｄａｒｋｅｓ，Ｍ．Ｃ．，Ｉｄｚ
ａｎ，Ｓ．Ｒ．，Ｌａｂｒｅｃｑｕｅ，Ｊ．，Ｌａｕ，Ｇ．，Ｍｏｓｉ，Ｒ．Ｍ．，Ｎｅ
ｆｆ，Ｋ．Ｓ．，Ｎｅｌｓｏｎ，Ｋ．Ｌ．，Ｒｕｚｅｋ，Ｍ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ．（２０
０９）．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ ＡＭＤ３４６５：ａ ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅ
ｃｕｌｅ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ｏｆ ｔｈｅ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏ
ｒ ＣＸＣＲ４．Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ７８，９９３－１０００、
Ｂｒａａｄｌａｎｄ，Ｐ．Ｒ．，Ｒａｍｂｅｒｇ，Ｈ．，Ｇｒｙｔｌｉ，Ｈ．Ｈ．，ａ
ｎｄ Ｔａｓｋｅｎ，Ｋ．Ａ．（２０１４）．ｂｅｔａ－Ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ Ｒｅｃ
ｅｐｔｏｒ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｎ Ｐｒｏｓｔａｔｅ Ｃａｎｃｅｒ．Ｆｒｏｎｔ
Ｏｎｃｏｌ ４，３７５、
Ｂｒｏｘｍｅｙｅｒ，Ｈ．Ｅ．，Ｏｒｓｃｈｅｌｌ，Ｃ．Ｍ．，Ｃｌａｐｐ，Ｄ．Ｗ．
，Ｈａｎｇｏｃ，Ｇ．，Ｃｏｏｐｅｒ，Ｓ．，Ｐｌｅｔｔ，Ｐ．Ａ．，Ｌｉｌｅｓ，Ｗ．
Ｃ．，Ｌｉ，Ｘ．，Ｇｒａｈａｍ－Ｅｖａｎｓ，Ｂ．，Ｃａｍｐｂｅｌｌ，Ｔ．Ｂ．，ｅ
ｔ ａｌ．（２００５）．Ｒａｐｉｄ ｍｏｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｕｒｉｎｅ
ａｎｄ ｈｕｍａｎ ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ ｓｔｅｍ ａｎｄ ｐｒｏｇｅｎ
ｉｔｏｒ ｃｅｌｌｓ ｗｉｔｈ ＡＭＤ３１００，ａ ＣＸＣＲ４ ａｎｔａｇｏｎｉ
ｓｔ．Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ ２０１，１３０７－１３１８、
Ｂｒｕｅｇｇｅｍａｎｎ，Ｌ．Ｉ．，Ｍａｃｋｉｅ，Ａ．Ｒ．，Ｃｒｉｂｂｓ，Ｌ．Ｌ
．，Ｆｒｅｄａ，Ｊ．，Ｔｒｉｐａｔｈｉ，Ａ．，Ｍａｊｅｔｓｃｈａｋ，Ｍ．，ａｎｄ
Ｂｙｒｏｎ，Ｋ．Ｌ．（２０１４）．Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋ
ｉｎａｓｅ Ｃ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｋｖ７．４ ａｎ
ｄ Ｋｖ７．５ ｓｕｂｕｎｉｔｓ ｏｆ ｖａｓｃｕｌａｒ Ｋｖ７ ｃｈａｎｎｅｌ
ｓ．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２８９，２０９９－２１１１、
Ｂｕｃｋｌｅｙ，Ｃ．Ｄ．，Ａｍｆｔ，Ｎ．，Ｂｒａｄｆｉｅｌｄ，Ｐ．Ｆ．，Ｐｉｌ
ｌｉｎｇ，Ｄ．，Ｒｏｓｓ，Ｅ．，Ａｒｅｎｚａｎａ－Ｓｅｉｓｄｅｄｏｓ，Ｆ．，Ａｍ
ａｒａ，Ａ．，Ｃｕｒｎｏｗ，Ｓ．Ｊ．，Ｌｏｒｄ，Ｊ．Ｍ．，Ｓｃｈｅｅｌ－Ｔｏｅｌ
ｌｎｅｒ，Ｄ．，ｅｔ ａｌ．（２０００）．Ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔ ｉｎｄｕｃｔｉｏ
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－ｂｅｔａ １ ｏｎ ｓｙｎｏｖｉａｌ Ｔ ｃｅｌｌｓ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ
ｔｏ ｔｈｅｉｒ ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ ｗｉｔｈｉｎ ｔｈｅ ｒｈｅｕｍａｔ
ｏｉｄ ｓｙｎｏｖｉｕｍ．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １６５，３４２３－３４２９、
Ｂｕｒｂａｓｓｉ，Ｓ．，Ｓｅｎｇｕｐｔａ，Ｒ．，ａｎｄ Ｍｅｕｃｃｉ，Ｏ．（２
０１０）．Ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ ｏｆ ＣＸＣＲ４ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｍｕ
－ｏｐｉｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ ｇｌｉａ．Ｅｕｒ Ｊ Ｎｅ
ｕｒｏｓｃｉ ３２，１２７８－１２８８、
Ｂｕｒｇｅｒ，Ｊ．Ａ．，Ｂｕｒｇｅｒ，Ｍ．，ａｎｄ Ｋｉｐｐｓ，Ｔ．Ｊ．（１９
９９）．Ｃｈｒｏｎｉｃ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ Ｂ ｃｅｌｌｓ
ｅｘｐｒｅｓｓ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ＣＸＣＲ４ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ｒｅｃｅ
ｐｔｏｒｓ ｔｈａｔ ｍｅｄｉａｔｅ ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ ｍｉｇｒａｔｉｏｎ
ｂｅｎｅａｔｈ ｂｏｎｅ ｍａｒｒｏｗ ｓｔｒｏｍａｌ ｃｅｌｌｓ．Ｂｌｏｏｄ
９４，３６５８－３６６７、
Ｂｕｒｇｅｒ，Ｊ．Ａ．，ａｎｄ Ｋｉｐｐｓ，Ｔ．Ｊ．（２００６）．ＣＸＣＲ４：
ａ ｋｅｙ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎ ｔｈｅ ｃｒｏｓｓｔａｌｋ ｂｅｔｗｅｅｎ
ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ．Ｂ
ｌｏｏｄ １０７，１７６１－１７６７、
Ｂｕｒｇｅｒ，Ｊ．Ａ．，ａｎｄ Ｐｅｌｅｄ，Ａ．（２００９）．ＣＸＣＲ４ ａｎ
ｔａｇｏｎｉｓｔｓ：ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｔｈｅ ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ
ｉｎ ｌｅｕｋｅｍｉａ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｃａｎｃｅｒｓ．Ｌｅｕｋｅｍｉａ
２３，４３－５２、
Ｂｕｒｇｅｒ，Ｊ．Ａ．，Ｓｔｅｗａｒｔ，Ｄ．Ｊ．，Ｗａｌｄ，Ｏ．，ａｎｄ Ｐｅ
ｌｅｄ，Ａ．（２０１１）．Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｏｆ ＣＸＣＲ４ ａｎｔａｇｏｎｉ
ｓｔｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｌｕｎｇ
ｃａｎｃｅｒ．Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ １１，６２
１－６３０、
Ｂｕｓｈｌｉｎ，Ｉ．，Ｇｕｐｔａ，Ａ．，Ｓｔｏｃｋｔｏｎ，Ｓ．Ｄ．，Ｊｒ．，Ｍ
ｉｌｌｅｒ，Ｌ．Ｋ．，ａｎｄ Ｄｅｖｉ，Ｌ．Ａ．（２０１２）．Ｄｉｍｅｒｉｚａｔ
ｉｏｎ ｗｉｔｈ ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｌｌｏｓｔｅｒｉ
ｃａｌｌｙ ｍｏｄｕｌａｔｅｓ ｄｅｌｔａ ｏｐｉｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｃ
ｔｉｖｉｔｙ ｄｕｒｉｎｇ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ．ＰＬｏＳ Ｏｎｅ
７，ｅ４９７８９、
Ｃａｌｌｅｎ，Ｌ．，Ｍｏｒｅｎｏ，Ｅ．，Ｂａｒｒｏｓｏ－Ｃｈｉｎｅａ，Ｐ．，Ｍ
ｏｒｅｎｏ－Ｄｅｌｇａｄｏ，Ｄ．，Ｃｏｒｔｅｓ，Ａ．，Ｍａｌｌｏｌ，Ｊ．，Ｃａｓ
ａｄｏ，Ｖ．，Ｌａｎｃｉｅｇｏ，Ｊ．Ｌ．，Ｆｒａｎｃｏ，Ｒ．，Ｌｌｕｉｓ，Ｃ．，
ｅｔ ａｌ．（２０１２）．Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ＣＢ１ ａ
ｎｄ ＣＢ２ ｆｏｒｍ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｈｅｔｅｒｏｍｅｒｓ ｉｎ ｂｒａ
ｉｎ．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２８７，２０８５１－２０８６５、
Ｃａｍｐｅａｕ，Ｅ．，Ｒｕｈｌ，Ｖ．Ｅ．，Ｒｏｄｉｅｒ，Ｆ．，Ｓｍｉｔｈ，Ｃ．
Ｌ．，Ｒａｈｍｂｅｒｇ，Ｂ．Ｌ．，Ｆｕｓｓ，Ｊ．Ｏ．，Ｃａｍｐｉｓｉ，Ｊ．，Ｙａ
ｓｗｅｎ，Ｐ．，Ｃｏｏｐｅｒ，Ｐ．Ｋ．，ａｎｄ Ｋａｕｆｍａｎ，Ｐ．Ｄ．（２００
９）．Ａ ｖｅｒｓａｔｉｌｅ ｖｉｒａｌ ｓｙｓｔｅｍ ｆｏｒ ｅｘｐｒｅｓｓｉ
ｏｎ ａｎｄ ｄｅｐｌｅｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｉｎ ｍａｍｍａｌｉａ
ｎ ｃｅｌｌｓ．ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ４，ｅ６５２９、
Ｃａｎｏｎｉｃａ，Ｇ．Ｗ．，ａｎｄ Ｂｌａｉｓｓ，Ｍ．（２０１１）．Ａｎｔｉｈ
ｉｓｔａｍｉｎｉｃ，ａｎｔｉ－ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ，ａｎｄ ａｎｔｉａｌｌｅ
ｒｇｉｃ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ｎｏｎｓｅｄａｔｉｎｇ ｓｅｃｏｎ
ｄ－ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ａｎｔｉｈｉｓｔａｍｉｎｅ ｄｅｓｌｏｒａｔａｄｉｎｅ
：ａ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｔｈｅ ｅｖｉｄｅｎｃｅ．Ｗｏｒｌｄ Ａｌｌｅｒｇｙ
Ｏｒｇａｎ Ｊ ４，４７－５３、
Ｃａｏ，Ｈ．Ｌ．，Ｌｉｕ，Ｚ．Ｊ．，ａｎｄ Ｃｈａｎｇ，Ｚ．（２０１７）．Ｃｏ
ｒｄｙｃｅｐｉｎ ｉｎｄｕｃｅｓ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｂｌａｄ
ｄｅｒ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ ｖｉａ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ Ａ３ ａｄ
ｅｎｏｓｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｔｕｍｏｕｒ Ｂｉｏｌ ３９，１０１０４２８
３１７７０６９１５、
Ｃａｓｈｅｎ，Ａ．Ｆ．，Ｎｅｒｖｉ，Ｂ．，ａｎｄ ＤｉＰｅｒｓｉｏ，Ｊ．（２０
０７）．ＡＭＤ３１００：ＣＸＣＲ４ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ａｎｄ ｒａｐｉｄ ｓ
ｔｅｍ ｃｅｌｌ－ｍｏｂｉｌｉｚｉｎｇ ａｇｅｎｔ．Ｆｕｔｕｒｅ Ｏｎｃｏｌ ３
，１９－２７、
Ｃｈａｔｔｅｒｊｅｅ，Ｓ．，Ｂｅｈｎａｍ Ａｚａｄ，Ｂ．，ａｎｄ Ｎｉｍｍａｇ
ａｄｄａ，Ｓ．（２０１４）．Ｔｈｅ ｉｎｔｒｉｃａｔｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ＣＸＣＲ
４ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ．Ａｄｖ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ １２４，３１－８２、
Ｃｈｅｎ，Ｊ．Ｆ．，Ｅｌｔｚｓｃｈｉｇ，Ｈ．Ｋ．，ａｎｄ Ｆｒｅｄｈｏｌｍ，Ｂ
．Ｂ．（２０１３）．Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｓ ｄｒｕｇ ｔａ
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Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ １２，２６５－２８６、
Ｃｈｅｎ，Ｙ．，Ｒａｍｊｉａｗａｎ，Ｒ．Ｒ．，Ｒｅｉｂｅｒｇｅｒ，Ｔ．，Ｎｇ，
Ｍ．Ｒ．，Ｈａｔｏ，Ｔ．，Ｈｕａｎｇ，Ｙ．，Ｏｃｈｉａｉ，Ｈ．，Ｋｉｔａｈａｒａ
，Ｓ．，Ｕｎａｎ，Ｅ．Ｃ．，Ｒｅｄｄｙ，Ｔ．Ｐ．，ｅｔ ａｌ．（２０１５）．ＣＸ
ＣＲ４ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｉｎ ｔｕｍｏｒ ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ
ｆａｃｉｌｉｔａｔｅｓ ａｎｔｉ－ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ ｄｅａｔｈ ｒｅｃｅｐ
ｔｏｒ－１ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｓｏｒａｆｅｎｉｂ－ｔｒｅａｔｅｄ
ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｉｎ ｍｉｃｅ．Ｈｅｐａｔｏ
ｌｏｇｙ ６１，１５９１－１６０２、
Ｃｈｅｎｇ，Ｘ．，Ｗａｎｇ，Ｈ．，Ｚｈａｎｇ，Ｘ．，Ｚｈａｏ，Ｓ．，Ｚｈｏｕ，
Ｚ．，Ｍｕ，Ｘ．，Ｚｈａｏ，Ｃ．，ａｎｄ Ｔｅｎｇ，Ｗ．（２０１７）．Ｔｈｅ Ｒ
ｏｌｅ ｏｆ ＳＤＦ－１／ＣＸＣＲ４／ＣＸＣＲ７ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｎａｌ Ｒｅｇ
ｅｎｅｒａｔｉｏｎ ａｆｔｅｒ Ｃｅｒｅｂｒａｌ Ｉｓｃｈｅｍｉａ．Ｆｒｏｎｔ
Ｎｅｕｒｏｓｃｉ １１，５９０、
Ｃｈｏ，Ｋ．Ｓ．，Ｙｏｏｎ，Ｓ．Ｊ．，Ｌｅｅ，Ｊ．Ｙ．，Ｃｈｏ，Ｎ．Ｈ．，Ｃｈ
ｏｉ，Ｙ．Ｄ．，Ｓｏｎｇ，Ｙ．Ｓ．，ａｎｄ Ｈｏｎｇ，Ｓ．Ｊ．（２０１３）．Ｉｎ
ｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｔｕｍｏｒ ｇｒｏｗｔｈ ａｎｄ ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌ
ｏｇｉｃａｌ ｃｈａｎｇｅｓ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｗｉｔｈ
ａ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ＣＸＣＲ４ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ｉｎ
ａ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ ｘｅｎｏｇｒａｆｔ ｍｏｄｅｌ．Ｏｎｃｏｌ
Ｌｅｔｔ ６，９３３－９３８、
Ｃｈｏｉ，Ｅ．Ｗ．，Ｓｅｅｎ，Ｄ．Ｓ．，Ｓｏｎｇ，Ｙ．Ｂ．，Ｓｏｎ，Ｈ．Ｓ．，
Ｊｕｎｇ，Ｎ．Ｃ．，Ｈｕｈ，Ｗ．Ｋ．，Ｈａｈｎ，Ｊ．Ｓ．，Ｋｉｍ，Ｋ．，Ｊｅｏｎ
ｇ，Ｊ．Ｙ．，ａｎｄ Ｌｅｅ，Ｔ．Ｇ．（２０１２）．ＡｄＨＴＳ：ａ ｈｉｇｈ－ｔ
ｈｒｏｕｇｈｐｕｔ ｓｙｓｔｅｍ ｆｏｒ ｇｅｎｅｒａｔｉｎｇ ｒｅｃｏｍｂｉｎ
ａｎｔ ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓｅｓ．Ｊ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ １６２，２４６－２５
２、
Ｃｈｏｎｇ，Ｂ．Ｆ．，ａｎｄ Ｍｏｈａｎ，Ｃ．（２００９）．Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ
ｔｈｅ ＣＸＣＲ４／ＣＸＣＬ１２ ａｘｉｓ ｉｎ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｕｐｕｓ
ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ．Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｔｈｅｒ Ｔａｒｇｅｔｓ
１３，１１４７－１１５３、
Ｃｈｏｙ，Ｃ．，Ｒａｙｔｉｓ，Ｊ．Ｌ．，Ｓｍｉｔｈ，Ｄ．Ｄ．，Ｄｕｅｎａｓ，Ｍ
．，Ｎｅｍａｎ，Ｊ．，Ｊａｎｄｉａｌ，Ｒ．，ａｎｄ Ｌｅｗ，Ｍ．Ｗ．（２０１６）
．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｂｅｔａ２－ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒ
ｒｅｄｕｃｅｓ ｔｒｉｐｌｅ－ｎｅｇａｔｉｖｅ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｂ
ｒａｉｎ ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ：Ｔｈｅ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｂｅｎｅｆｉｔ ｏｆ
ｐｅｒｉｏｐｅｒａｔｉｖｅ ｂｅｔａ－ｂｌｏｃｋａｄｅ．Ｏｎｃｏｌ Ｒｅｐ ３
５，３１３５－３１４２、
Ｃｈｕ，Ｔ．，Ｓｈｉｅｌｄｓ，Ｌ．Ｂ．Ｅ．，Ｚｈａｎｇ，Ｙ．Ｐ．，Ｆｅｎｇ，Ｓ
．Ｑ．，Ｓｈｉｅｌｄｓ，Ｃ．Ｂ．，ａｎｄ Ｃａｉ，Ｊ．（２０１７）．ＣＸＣＬ１２
／ＣＸＣＲ４／ＣＸＣＲ７ Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ Ａｘｉｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｃｅｎｔｒ
ａｌ Ｎｅｒｖｏｕｓ Ｓｙｓｔｅｍ：Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｔａｒｇｅｔｓ ｆｏ
ｒ Ｒｅｍｙｅｌｉｎａｔｉｏｎ ｉｎ Ｄｅｍｙｅｌｉｎａｔｉｎｇ Ｄｉｓｅａｓｅ
ｓ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｔｉｓｔ ２３，６２７－６４８、
Ｃｈｕｎｇ，Ｓ．Ｈ．，Ｓｅｋｉ，Ｋ．，Ｃｈｏｉ，Ｂ．Ｉ．，Ｋｉｍｕｒａ，Ｋ．Ｂ
．，Ｉｔｏ，Ａ．，Ｆｕｊｉｋａｄｏ，Ｎ．，Ｓａｉｊｏ，Ｓ．，ａｎｄ Ｉｗａｋｕｒ
ａ，Ｙ．（２０１０）．ＣＸＣ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ４ ｅｘｐｒ
ｅｓｓｅｄ ｉｎ Ｔ ｃｅｌｌｓ ｐｌａｙｓ ａｎ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｒｏｌｅ
ｉｎ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｃｏｌｌａｇｅｎ－ｉｎｄｕｃｅｄ
ａｒｔｈｒｉｔｉｓ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｅｓ Ｔｈｅｒ １２，Ｒ１８８、
Ｃｏｍｐｓ－Ａｇｒａｒ，Ｌ．，Ｍａｕｒｅｌ，Ｄ．，Ｒｏｎｄａｒｄ，Ｐ．，Ｐｉｎ
，Ｊ．Ｐ．，Ｔｒｉｎｑｕｅｔ，Ｅ．，ａｎｄ Ｐｒｅｚｅａｕ，Ｌ．（２０１１）．Ｃ
ｅｌｌ－ｓｕｒｆａｃｅ ｐｒｏｔｅｉｎ－ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ
ａｎａｌｙｓｉｓ ｗｉｔｈ ｔｉｍｅ－ｒｅｓｏｌｖｅｄ ＦＲＥＴ ａｎｄ ｓｎａ
ｐ－ｔａｇ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ：ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｔｏ Ｇ ｐｒｏｔ
ｅｉｎ－ｃｏｕｐｌｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｏｌｉｇｏｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ．Ｍｅｔ
ｈｏｄｓ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ７５６，２０１－２１４、
Ｃｏｏｐｅｒ，Ａ．Ｊ．，Ｎａｒａｓｉｍｈａｎ，Ｓ．，Ｒｉｃｋｅｌｓ，Ｋ．，ａｎ
ｄ Ｌｏｈｏｆｆ，Ｆ．Ｗ．（２０１３）．Ｇｅｎｅｔｉｃ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ
ｓ ｉｎ ｔｈｅ ＰＡＣＡＰ ａｎｄ ＰＡＣ１ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｇｅｎｅｓ ａ
ｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ ＸＲ
ｉｎ ｇｅｎｅｒａｌｉｚｅｄ ａｎｘｉｅｔｙ ｄｉｓｏｒｄｅｒ．Ｐｓｙｃｈｉａｔ
ｒｙ Ｒｅｓ ２１０，１２９９－１３００、
Ｃｏｖｉｃ，Ｌ．，Ｇｒｅｓｓｅｒ，Ａ．Ｌ．，Ｔａｌａｖｅｒａ，Ｊ．，Ｓｗｉｆｔ
，Ｓ．，ａｎｄ Ｋｕｌｉｏｐｕｌｏｓ，Ａ．（２００２）．Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ａ
ｎｄ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｇ ｐｒｏｔｅｉｎ－ｃｏｕｐｌｅｄ ｒｅｃｅｐ
ｔｏｒｓ ｂｙ ｃｅｌｌ－ｐｅｎｅｔｒａｔｉｎｇ ｍｅｍｂｒａｎｅ－ｔｅｔｈｅｒ
ｅｄ ｐｅｐｔｉｄｅｓ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ，９９，６４
３－６４８、
Ｃｒａｗｆｏｒｄ，Ｊ．Ｂ．，Ｃｈｅｎ，Ｇ．，Ｇａｕｔｈｉｅｒ，Ｄ．，Ｗｉｌｓｏ
ｎ，Ｔ．，Ｃａｒｐｅｎｔｅｒ，Ｂ．，Ｂａｉｒｄ，Ｉ．Ｒ．，ＭｃＥａｃｈｅｒｎ，Ｅ
．，ａｎｄ Ａｌａｎ Ｋａｌｌｅｒ，Ｃ．Ｈ．，Ｂｅｍ Ａｔｓｍａ，Ｒｅｎａｔｏ
Ｔ．Ｓｋｅｒｌｊ，ａｎｄ Ｇａｒｙ Ｊ．Ｂｒｉｄｇｅｒ（２００８）．ＡＭＤ０７０
，ａ ＣＸＣＲ４ Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ：Ｐ
ｒａｃｔｉｃａｌ Ｌａｒｇｅ－Ｓｃａｌｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｙｎｔｈｅｓｉ
ｓ．Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ
１２，８２３－８３０、
Ｄ’Ａｌｔｅｒｉｏ，Ｃ．，Ｂａｒｂｉｅｒｉ，Ａ．，Ｐｏｒｔｅｌｌａ，Ｌ．，Ｐａ
ｌｍａ，Ｇ．，Ｐｏｌｉｍｅｎｏ，Ｍ．，Ｒｉｃｃｉｏ，Ａ．，Ｉｅｒａｎｏ，Ｃ．，Ｆ
ｒａｎｃｏ，Ｒ．，Ｓｃｏｇｎａｍｉｇｌｉｏ，Ｇ．，Ｂｒｙｃｅ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．
（２０１２）．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｓｔｒｏｍａｌ ＣＸＣＲ４ ｉｍｐａｉ
ｒｓ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｌｕｎｇ ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ．Ｃａｎｃｅｒ
Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ ６１，１７１３－１７２０、
Ｄａｃｑｕｉｎ，Ｒ．，Ｄａｖｅｙ，Ｒ．Ａ．，Ｌａｐｌａｃｅ，Ｃ．，Ｌｅｖａｓｓ
ｅｕｒ，Ｒ．，Ｍｏｒｒｉｓ，Ｈ．Ａ．，Ｇｏｌｄｒｉｎｇ，Ｓ．Ｒ．，Ｇｅｂｒｅ－Ｍ
ｅｄｈｉｎ，Ｓ．，Ｇａｌｓｏｎ，Ｄ．Ｌ．，Ｚａｊａｃ，Ｊ．Ｄ．，ａｎｄ Ｋａｒｓ
ｅｎｔｙ，Ｇ．（２００４）．Ａｍｙｌｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｂｏｎｅ ｒｅｓｏｒ
ｐｔｉｏｎ ｗｈｉｌｅ ｔｈｅ ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｃｏｎｔ
ｒｏｌｓ ｂｏｎｅ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｉｎ ｖｉｖｏ．Ｊ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ
１６４，５０９－５１４、
Ｄａｖｅｙ，Ｒ．Ａ．，Ｔｕｒｎｅｒ，Ａ．Ｇ．，ＭｃＭａｎｕｓ，Ｊ．Ｆ．，Ｃｈｉ
ｕ，Ｗ．Ｓ．，Ｔｊａｈｙｏｎｏ，Ｆ．，Ｍｏｏｒｅ，Ａ．Ｊ．，Ａｔｋｉｎｓ，Ｇ．Ｊ
．，Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｐ．Ｈ．，Ｍａ，Ｃ．，Ｇｌａｔｔ，Ｖ．，ｅｔ ａｌ．（２０
０８）．Ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｐｌａｙｓ ａ ｐｈｙｓｉｏｌｏ
ｇｉｃａｌ ｒｏｌｅ ｔｏ ｐｒｏｔｅｃｔ ａｇａｉｎｓｔ ｈｙｐｅｒｃａｌｃｅ
ｍｉａ ｉｎ ｍｉｃｅ．Ｊ Ｂｏｎｅ Ｍｉｎｅｒ Ｒｅｓ ２３，１１８２－１１９
３、
Ｄｅ Ｃｌｅｒｃｑ，Ｅ．（２００３）．Ｔｈｅ ｂｉｃｙｃｌａｍ ＡＭＤ３１００
ｓｔｏｒｙ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ ２，５８１－５８７、
Ｄｅ Ｆａｌｃｏ，Ｖ．，Ｇｕａｒｉｎｏ，Ｖ．，Ａｖｉｌｌａ，Ｅ．，Ｃａｓｔｅｌ
ｌｏｎｅ，Ｍ．Ｄ．，Ｓａｌｅｒｎｏ，Ｐ．，Ｓａｌｖａｔｏｒｅ，Ｇ．，Ｆａｖｉａｎ
ａ，Ｐ．，Ｂａｓｏｌｏ，Ｆ．，Ｓａｎｔｏｒｏ，Ｍ．，ａｎｄ Ｍｅｌｉｌｌｏ，Ｒ．
Ｍ．（２００７）．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｒｏｌｅ ａｎｄ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔ
ｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ｒｅ
ｃｅｐｔｏｒ ＣＸＣＲ４ ｉｎ ｕｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ ｔｈｙｒｏｉｄ
ｃａｎｃｅｒ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ６７，１１８２１－１１８２９、
ｄｅ Ｇｒａａｆ，Ｃ．，Ｋｏｏｉｓｔｒａ，Ａ．Ｊ．，Ｖｉｓｃｈｅｒ，Ｈ．Ｆ．，
Ｋａｔｒｉｔｃｈ，Ｖ．，Ｋｕｉｊｅｒ，Ｍ．，Ｓｈｉｒｏｉｓｈｉ，Ｍ．，Ｉｗａｔａ
，Ｓ．，Ｓｈｉｍａｍｕｒａ，Ｔ．，Ｓｔｅｖｅｎｓ，Ｒ．Ｃ．，ｄｅ Ｅｓｃｈ，Ｉ．
Ｊ．，ｅｔ ａｌ．（２０１１）．Ｃｒｙｓｔａｌ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ－ｂａｓｅｄ
ｖｉｒｔｕａｌ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｆｏｒ ｆｒａｇｍｅｎｔ－ｌｉｋｅ ｌｉｇａ
ｎｄｓ ｏｆ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｈ（１） ｒｅｃｅｐｔｏｒ
．Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ５４，８１９５－８２０６、
Ｄｅ Ｋｌｅｒｃｋ，Ｂ．，Ｇｅｂｏｅｓ，Ｌ．，Ｈａｔｓｅ，Ｓ．，Ｋｅｌｃｈｔｅ
ｒｍａｎｓ，Ｈ．，Ｍｅｙｖｉｓ，Ｙ．，Ｖｅｒｍｅｉｒｅ，Ｋ．，Ｂｒｉｄｇｅｒ，Ｇ
．，Ｂｉｌｌｉａｕ，Ａ．，Ｓｃｈｏｌｓ，Ｄ．，ａｎｄ Ｍａｔｔｈｙｓ，Ｐ．（２０
０５）．Ｐｒｏ－ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ｓｔｒｏｍ
ａｌ ｃｅｌｌ－ｄｅｒｉｖｅｄ ｆａｃｔｏｒ－１（ＣＸＣＬ１２） ｉｎ ｃｏｌｌ
ａｇｅｎ－ｉｎｄｕｃｅｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｅｓ Ｔｈｅ
ｒ ７，Ｒ１２０８－１２２０、
ｄｅ Ｎｉｇｒｉｓ，Ｆ．，Ｓｃｈｉａｎｏ，Ｃ．，Ｉｎｆａｎｔｅ，Ｔ．，ａｎｄ
Ｎａｐｏｌｉ，Ｃ．（２０１２）．ＣＸＣＲ４ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：ｔｕｍｏｒ ｖ
ａｓｃｕｌａｔｕｒｅ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ．Ｒｅ
ｃｅｎｔ Ｐａｔ Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ ７，２５１－２６
４、
ｄｅ Ｐｏｏｒｔｅｒ，Ｃ．，Ｂａｅｒｔｓｏｅｎ，Ｋ．，Ｌａｎｎｏｙ，Ｖ．，Ｐａ
ｒｍｅｎｔｉｅｒ，Ｍ．，ａｎｄ Ｓｐｒｉｎｇａｅｌ，Ｊ．Ｙ．（２０１３）．Ｃｏｎ
ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ ＣｈｅｍＲ２３ ｈｅｔｅｒｏｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｗｉ
ｔｈ ｔｈｅ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ＣＸＣＲ４ ａｎｄ ＣＣＲ
７．ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ８，ｅ５８０７５、
Ｄｅｂｎａｔｈ，Ｂ．，Ｘｕ，Ｓ．，Ｇｒａｎｄｅ，Ｆ．，Ｇａｒｏｆａｌｏ，Ａ．，
ａｎｄ Ｎｅａｍａｔｉ，Ｎ．（２０１３）．Ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｉｎｈｉ
ｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ＣＸＣＲ４．Ｔｈｅｒａｎｏｓｔｉｃｓ ３，４７－７５、
Ｄｅｃａｉｌｌｏｔ，Ｆ．Ｍ．，Ｋａｚｍｉ，Ｍ．Ａ．，Ｌｉｎ，Ｙ．，Ｒａｙ－Ｓａ
ｈａ，Ｓ．，Ｓａｋｍａｒ，Ｔ．Ｐ．，ａｎｄ Ｓａｃｈｄｅｖ，Ｐ．（２０１１）．Ｃ
ＸＣＲ７／ＣＸＣＲ４ ｈｅｔｅｒｏｄｉｍｅｒ ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅｌｙ ｒｅ
ｃｒｕｉｔｓ ｂｅｔａ－ａｒｒｅｓｔｉｎ ｔｏ ｅｎｈａｎｃｅ ｃｅｌｌ ｍｉｇ
ｒａｔｉｏｎ．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２８６，３２１８８－３２１９７、
Ｄｅｃａｉｌｌｏｔ，Ｆ．Ｍ．，Ｒｏｚｅｎｆｅｌｄ，Ｒ．，Ｇｕｐｔａ，Ａ．，ａｎ
ｄ Ｄｅｖｉ，Ｌ．Ａ．（２００８）．Ｃｅｌｌ ｓｕｒｆａｃｅ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ
ｏｆ ｍｕ－ｄｅｌｔａ ｏｐｉｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｈｅｔｅｒｏｄｉｍｅｒ
ｓ ｂｙ ＲＴＰ４．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ １０５，１
６０４５－１６０５０、
Ｄｅｍｍｅｒ，Ｏ．，Ｇｏｕｒｎｉ，Ｅ．，Ｓｃｈｕｍａｃｈｅｒ，Ｕ．，Ｋｅｓｓｌ
ｅｒ，Ｈ．，ａｎｄ Ｗｅｓｔｅｒ，Ｈ．Ｊ．（２０１１）．ＰＥＴ ｉｍａｇｉｎｇ
ｏｆ ＣＸＣＲ４ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ ｂｙ ａ ｎｅｗ ｏｐ
ｔｉｍｉｚｅｄ ｌｉｇａｎｄ．ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ ６，１７８９－１７９１、
Ｄｅｐｏｏｒｔｅｒｅ，Ｉ．（２００１）．Ｍｏｔｉｌｉｎ ａｎｄ ｍｏｔｉｌｉｎ
ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎ
ａｌ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ．Ｖｅｒｈ Ｋ Ａｃａｄ Ｇｅｎｅｅｓｋｄ Ｂｅｌ
ｇ ６３，５１１－５２９、
Ｄｅｓｍｅｔ，Ｃ．Ｊ．，Ｇａｌｌｅｎｎｅ，Ｔ．，Ｐｒｉｅｕｒ，Ａ．，Ｒｅｙａｌ
，Ｆ．，Ｖｉｓｓｅｒ，Ｎ．Ｌ．，Ｗｉｔｔｎｅｒ，Ｂ．Ｓ．，Ｓｍｉｔ，Ｍ．Ａ．，Ｇ
ｅｉｇｅｒ，Ｔ．Ｒ．，Ｌａｏｕｋｉｌｉ，Ｊ．，Ｉｓｋｉｔ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．（２
０１３）．Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ
ｌｙ ｔｒａｃｔａｂｌｅ Ｆｒａ－１／ＡＤＯＲＡ２Ｂ ａｘｉｓ ｐｒｏｍｏｔｉｎ
ｇ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａ
ｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ １１０，５１３９－５１４４、
ＤｉＰｅｒｓｉｏ，Ｊ．Ｆ．，Ｍｉｃａｌｌｅｆ，Ｉ．Ｎ．，Ｓｔｉｆｆ，Ｐ．Ｊ．，
Ｂｏｌｗｅｌｌ，Ｂ．Ｊ．，Ｍａｚｉａｒｚ，Ｒ．Ｔ．，Ｊａｃｏｂｓｅｎ，Ｅ．，Ｎａ
ｄｅｍａｎｅｅ，Ａ．，ＭｃＣａｒｔｙ，Ｊ．，Ｂｒｉｄｇｅｒ，Ｇ．，Ｃａｌａｎｄｒ
ａ，Ｇ．，ｅｔ ａｌ．（２００９ａ）．Ｐｈａｓｅ ＩＩＩ ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ
ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄ ｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌ
ｌｅｄ ｔｒｉａｌ ｏｆ ｐｌｅｒｉｘａｆｏｒ ｐｌｕｓ ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅ
ｃｏｌｏｎｙ－ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ ｃｏｍｐａｒｅｄ ｗｉｔｈ
ｐｌａｃｅｂｏ ｐｌｕｓ ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅ ｃｏｌｏｎｙ－ｓｔｉｍｕｌａ
ｔｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ ｆｏｒ ａｕｔｏｌｏｇｏｕｓ ｓｔｅｍ－ｃｅｌｌ ｍｏｂ
ｉｌｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｐａｔｉｅｎ
ｔｓ ｗｉｔｈ ｎｏｎ－Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ ｌｙｍｐｈｏｍａ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎ
ｃｏｌ ２７，４７６７－４７７３、
ＤｉＰｅｒｓｉｏ，Ｊ．Ｆ．，Ｓｔａｄｔｍａｕｅｒ，Ｅ．Ａ．，Ｎａｄｅｍａｎｅｅ
，Ａ．，Ｍｉｃａｌｌｅｆ，Ｉ．Ｎ．，Ｓｔｉｆｆ，Ｐ．Ｊ．，Ｋａｕｆｍａｎ，Ｊ．Ｌ
．，Ｍａｚｉａｒｚ，Ｒ．Ｔ．，Ｈｏｓｉｎｇ，Ｃ．，Ｆｒｕｅｈａｕｆ，Ｓ．，Ｈｏｒ
ｗｉｔｚ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．（２００９ｂ）．Ｐｌｅｒｉｘａｆｏｒ ａｎｄ Ｇ－Ｃ
ＳＦ ｖｅｒｓｕｓ ｐｌａｃｅｂｏ ａｎｄ Ｇ－ＣＳＦ ｔｏ ｍｏｂｉｌｉｚｅ
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ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉ
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Ｄｏｎｚｅｌｌａ，Ｇ．Ａ．，Ｓｃｈｏｌｓ，Ｄ．，Ｌｉｎ，Ｓ．Ｗ．，Ｅｓｔｅ，Ｊ
．Ａ．，Ｎａｇａｓｈｉｍａ，Ｋ．Ａ．，Ｍａｄｄｏｎ，Ｐ．Ｊ．，Ａｌｌａｗａｙ，Ｇ
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Ｄｏｒａｎｚ，Ｂ．Ｊ．，Ｆｉｌｉｏｎ，Ｌ．Ｇ．，Ｄｉａｚ－Ｍｉｔｏｍａ，Ｆ．，
Ｓｉｔａｒ，Ｄ．Ｓ．，Ｓａｈａｉ，Ｊ．，Ｂａｒｉｂａｕｄ，Ｆ．，Ｏｒｓｉｎｉ，Ｍ
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４１５－４２１、
Ｅｎｄｒｅｓ，Ｍ．Ｊ．，Ｃｌａｐｈａｍ，Ｐ．Ｒ．，Ｍａｒｓｈ，Ｍ．，Ａｈｕｊａ
，Ｍ．，Ｔｕｒｎｅｒ，Ｊ．Ｄ．，ＭｃＫｎｉｇｈｔ，Ａ．，Ｔｈｏｍａｓ，Ｊ．Ｆ．，
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Ｆａｇｅｒｂｅｒｇ，Ｌ．，Ｈａｌｌｓｔｒｏｍ，Ｂ．Ｍ．，Ｏｋｓｖｏｌｄ，Ｐ．，
Ｋａｍｐｆ，Ｃ．，Ｄｊｕｒｅｉｎｏｖｉｃ，Ｄ．，Ｏｄｅｂｅｒｇ，Ｊ．，Ｈａｂｕｋ
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ｅ ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｏｍｉｃｓ ａｎｄ ａｎｔ
ｉｂｏｄｙ－ｂａｓｅｄ ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ．Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｔｅｏｍｉ
ｃｓ １３，３９７－４０６、
Ｆａｈｈａｍ，Ｄ．，Ｗｅｉｓｓ，Ｉ．Ｄ．，Ａｂｒａｈａｍ，Ｍ．，Ｂｅｉｄｅｒ，
Ｋ．，Ｈａｎｎａ，Ｗ．，Ｓｈｌｏｍａｉ，Ｚ．，Ｅｉｚｅｎｂｅｒｇ，Ｏ．，Ｚａｍｉ
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Ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｖｏ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｅｆｆｉｃａｃ
ｙ ｏｆ ＣＸＣＲ４ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ＢＫＴ１４０ ａｇａｉｎｓｔ ｈｕｍ
ａｎ ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ．Ｊ Ｔｈｏｒａｃ Ｃ
ａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｓｕｒｇ １４４，１１６７－１１７５ ｅ１１６１、
Ｆａｒｒａｎ，Ｂ．（２０１７）．Ａｎ ｕｐｄａｔｅ ｏｎ ｔｈｅ ｐｈｙｓｉｏ
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Ｒ ｏｌｉｇｏｍｅｒｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｓ １１７，３０３－３２７、
Ｆｅｉｇ，Ｃ．，Ｊｏｎｅｓ，Ｊ．Ｏ．，Ｋｒａｍａｎ，Ｍ．，Ｗｅｌｌｓ，Ｒ．Ｊ．
，Ｄｅｏｎａｒｉｎｅ，Ａ．，Ｃｈａｎ，Ｄ．Ｓ．，Ｃｏｎｎｅｌｌ，Ｃ．Ｍ．，Ｒｏｂ
ｅｒｔｓ，Ｅ．Ｗ．，Ｚｈａｏ，Ｑ．，Ｃａｂａｌｌｅｒｏ，Ｏ．Ｌ．，ｅｔ ａｌ．（
２０１３）．Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ＣＸＣＬ１２ ｆｒｏｍ ＦＡＰ－ｅｘｐｒｅｓｓｉ
ｎｇ ｃａｒｃｉｎｏｍａ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ ｓｙｎｅ
ｒｇｉｚｅｓ ｗｉｔｈ ａｎｔｉ－ＰＤ－Ｌ１ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ
ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｃａｎｃｅｒ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ
Ａ １１０，２０２１２－２０２１７、
Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ－Ｄｕｅｎａｓ，Ｖ．，Ｔａｕｒａ，Ｊ．Ｊ．，Ｃｏｔｔｅｔ，Ｍ
．，Ｇｏｍｅｚ－Ｓｏｌｅｒ，Ｍ．，Ｌｏｐｅｚ－Ｃａｎｏ，Ｍ．，Ｌｅｄｅｎｔ，Ｃ．
，Ｗａｔａｎａｂｅ，Ｍ．，Ｔｒｉｎｑｕｅｔ，Ｅ．，Ｐｉｎ，Ｊ．Ｐ．，Ｌｕｊａｎ，
Ｒ．，ｅｔ ａｌ．（２０１５）．Ｕｎｔａｎｇｌｉｎｇ ｄｏｐａｍｉｎｅ－ａｄｅｎ
ｏｓｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｓｓｅｍｂｌｙ ｉｎ ｅｘｐｅ
ｒｉｍｅｎｔａｌ ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍ ｉｎ ｒａｔｓ．Ｄｉｓ Ｍｏｄｅｌ
Ｍｅｃｈ ８，５７－６３、
Ｆｅｒｒｅ，Ｓ．，Ｂａｌｅｒ，Ｒ．，Ｂｏｕｖｉｅｒ，Ｍ．，Ｃａｒｏｎ，Ｍ．Ｇ．
，Ｄｅｖｉ，Ｌ．Ａ．，Ｄｕｒｒｏｕｘ，Ｔ．，Ｆｕｘｅ，Ｋ．，Ｇｅｏｒｇｅ，Ｓ．Ｒ
．，Ｊａｖｉｔｃｈ，Ｊ．Ａ．，Ｌｏｈｓｅ，Ｍ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．（２００９）．Ｂ
ｕｉｌｄｉｎｇ ａ ｎｅｗ ｃｏｎｃｅｐｔｕａｌ ｆｒａｍｅｗｏｒｋ ｆｏｒ ｒ
ｅｃｅｐｔｏｒ ｈｅｔｅｒｏｍｅｒｓ．Ｎａｔ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ ５，１３１－１
３４、
Ｆｅｒｒｅ，Ｓ．，Ｎａｖａｒｒｏ，Ｇ．，Ｃａｓａｄｏ，Ｖ．，Ｃｏｒｔｅｓ，Ａ．
，Ｍａｌｌｏｌ，Ｊ．，Ｃａｎｅｌａ，Ｅ．Ｉ．，Ｌｌｕｉｓ，Ｃ．，ａｎｄ Ｆｒａｎ
ｃｏ，Ｒ．（２０１０）．Ｇ ｐｒｏｔｅｉｎ－ｃｏｕｐｌｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｈ
ｅｔｅｒｏｍｅｒｓ ａｓ ｎｅｗ ｔａｒｇｅｔｓ ｆｏｒ ｄｒｕｇ ｄｅｖｅｌｏ
ｐｍｅｎｔ．Ｐｒｏｇ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ Ｔｒａｎｓｌ Ｓｃｉ ９１，４１－５２、
Ｆｉｌｍｏｒｅ，Ｄ．（２００４）．Ｉｔ’ｓ ａ ＧＰＣＲ ｗｏｒｌｄ．Ｍｏｄｅ
ｒｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉ
ｅｔｙ ２００４（Ｎｏｖｅｍｂｅｒ），２４－２８、
Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ，Ｄ．，Ｐｕｒｖｅｓ，Ｄ．，Ａｕｇｕｓｔｉｎｅ，Ｇ．（２
００４）．“Ｔａｂｌｅ ２０：２”（Ｍａｓｓ：Ｓｕｎｄｅｒｌａｎｄ）、
Ｆｏｔｉａｄｉｓ，Ｄ．，Ｊａｓｔｒｚｅｂｓｋａ，Ｂ．，Ｐｈｉｌｉｐｐｓｅｎ，Ａ
．，Ｍｕｌｌｅｒ，Ｄ．Ｊ．，Ｐａｌｃｚｅｗｓｋｉ，Ｋ．，ａｎｄ Ｅｎｇｅｌ，Ａ．
（２００６）．Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ ｔｈｅ ｒｈｏｄｏｐｓｉｎ ｄｉｍｅｒ：
ａ ｗｏｒｋｉｎｇ ｍｏｄｅｌ ｆｏｒ Ｇ－ｐｒｏｔｅｉｎ－ｃｏｕｐｌｅｄ ｒｅ
ｃｅｐｔｏｒｓ．Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｓｔｒｕｃｔ Ｂｉｏｌ １６，２５２－２５９
、
Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ，Ａ．Ｌ．，Ｙａｎｏ，Ｈ．，Ｔｒｉｆｉｌｉｅｆｆ，Ｐ．，Ｖｉ
ｓｈｗａｓｒａｏ，Ｈ．Ｄ．，Ｂｉｅｚｏｎｓｋｉ，Ｄ．，Ｍｅｓｚａｒｏｓ，Ｊ．，Ｕ
ｒｉｚａｒ，Ｅ．，Ｓｉｂｌｅｙ，Ｄ．Ｒ．，Ｋｅｌｌｅｎｄｏｎｋ，Ｃ．，Ｓｏｎｎｔ
ａｇ，Ｋ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ．（２０１５）．Ｅｖｉｄｅｎｃｅ ａｇａｉｎｓｔ ｄｏ
ｐａｍｉｎｅ Ｄ１／Ｄ２ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｈｅｔｅｒｏｍｅｒｓ．Ｍｏｌ Ｐｓｙ
ｃｈｉａｔｒｙ ２０，１３７３－１３８５、
Ｆｕｒｕｓａｔｏ，Ｂ．，Ｍｏｈａｍｅｄ，Ａ．，Ｕｈｌｅｎ，Ｍ．，ａｎｄ Ｒｈｉ
ｍ，Ｊ．Ｓ．（２０１０）．ＣＸＣＲ４ ａｎｄ ｃａｎｃｅｒ．Ｐａｔｈｏｌ Ｉｎｔ
６０，４９７－５０５、
Ｇａｏ，Ｚ．Ｇ．，Ｙｅ，Ｋ．，Ｇｏｂｌｙｏｓ，Ａ．，Ｉｊｚｅｒｍａｎ，Ａ．Ｐ．
，ａｎｄ Ｊａｃｏｂｓｏｎ，Ｋ．Ａ．（２００８）．Ｆｌｅｘｉｂｌｅ ｍｏｄｕｌａ
ｔｉｏｎ ｏｆ ａｇｏｎｉｓｔ ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｔ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ Ａ３
ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｂｙ ｔｈｅ ｉｍｉｄａｚｏｑｕｉｎｏｌ
ｉｎｅ ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ ｅｎｈａｎｃｅｒ ＬＵＦ６０００．ＢＭＣ Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ ８，２０、
Ｇｅｏｒｇｅ，Ｓ．Ｒ．，Ｆａｎ，Ｔ．，Ｘｉｅ，Ｚ．，Ｔｓｅ，Ｒ．，Ｔａｍ，Ｖ．
，Ｖａｒｇｈｅｓｅ，Ｇ．，ａｎｄ Ｏ’Ｄｏｗｄ，Ｂ．Ｆ．（２０００）．Ｏｌｉｇｏ
ｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｕ－ ａｎｄ ｄｅｌｔａ－ｏｐｉｏｉｄ ｒｅｃｅｐ
ｔｏｒｓ．Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｏｖｅｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｐｒｏｐ
ｅｒｔｉｅｓ．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２７５，２６１２８－２６１３５、
Ｇｅｒａｒｄ，Ｃ．，ａｎｄ Ｇｅｒａｒｄ，Ｎ．Ｐ．（１９９４）．Ｃ５Ａ ａｎａ
ｐｈｙｌａｔｏｘｉｎ ａｎｄ ｉｔｓ ｓｅｖｅｎ ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ－ｓ
ｅｇｍｅｎｔ ｒｅｃｅｐｔｏｒ．Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ １２，７７５－
８０８、
Ｇｉａｎｅｔｔｉ，Ｅ．，ａｎｄ Ｓｅｍｉｎａｒａ，Ｓ．（２００８）．Ｋｉｓｓｐ
ｅｐｔｉｎ ａｎｄ ＫＩＳＳ１Ｒ：ａ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｐａｔｈｗａｙ ｉｎ ｔ
ｈｅ ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ ｓｙｓｔｅｍ．Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ １３６，
２９５－３０１、
Ｇｏｍｅｓ，Ｉ．，Ａｙｏｕｂ，Ｍ．Ａ．，Ｆｕｊｉｔａ，Ｗ．，Ｊａｅｇｅｒ，Ｗ．
Ｃ．，Ｐｆｌｅｇｅｒ，Ｋ．Ｄ．，ａｎｄ Ｄｅｖｉ，Ｌ．Ａ．（２０１６）．Ｇ Ｐｒ
ｏｔｅｉｎ－Ｃｏｕｐｌｅｄ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｈｅｔｅｒｏｍｅｒｓ．Ａｎｎｕ Ｒ
ｅｖ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｏｘｉｃｏｌ ５６，４０３－４２５、
Ｇｏｍｅｓ，Ｉ．，Ｇｕｐｔａ，Ａ．，Ｆｉｌｉｐｏｖｓｋａ，Ｊ．，Ｓｚｅｔｏ，Ｈ
．Ｈ．，Ｐｉｎｔａｒ，Ｊ．Ｅ．，ａｎｄ Ｄｅｖｉ，Ｌ．Ａ．（２００４）．Ａ ｒｏ
ｌｅ ｆｏｒ ｈｅｔｅｒｏｄｉｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｕ ａｎｄ ｄｅｌｔ
ａ ｏｐｉａｔｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｅｎｈａｎｃｉｎｇ ｍｏｒｐｈｉｎｅ
ａｎａｌｇｅｓｉａ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ １０１，
５１３５－５１３９、
Ｇｏｏｄｍａｎ，Ｒ．Ｌ．，Ｌｅｈｍａｎ，Ｍ．Ｎ．，Ｓｍｉｔｈ，Ｊ．Ｔ．，Ｃｏｏ
ｌｅｎ，Ｌ．Ｍ．，ｄｅ Ｏｌｉｖｅｉｒａ，Ｃ．Ｖ．，Ｊａｆａｒｚａｄｅｈｓｈｉｒ
ａｚｉ，Ｍ．Ｒ．，Ｐｅｒｅｉｒａ，Ａ．，Ｉｑｂａｌ，Ｊ．，Ｃａｒａｔｙ，Ａ．，Ｃ
ｉｏｆｉ，Ｐ．，ｅｔ ａｌ．（２００７）．Ｋｉｓｓｐｅｐｔｉｎ ｎｅｕｒｏｎｓ
ｉｎ ｔｈｅ ａｒｃｕａｔｅ ｎｕｃｌｅｕｓ ｏｆ ｔｈｅ ｅｗｅ ｅｘｐｒｅｓ
ｓ ｂｏｔｈ ｄｙｎｏｒｐｈｉｎ Ａ ａｎｄ ｎｅｕｒｏｋｉｎｉｎ Ｂ．Ｅｎｄｏ
ｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １４８，５７５２－５７６０、
Ｇｏｕｒｎｉ，Ｅ．，Ｄｅｍｍｅｒ，Ｏ．，Ｓｃｈｏｔｔｅｌｉｕｓ，Ｍ．，Ｄ’Ａｌ
ｅｓｓａｎｄｒｉａ，Ｃ．，Ｓｃｈｕｌｚ，Ｓ．，Ｄｉｊｋｇｒａａｆ，Ｉ．，Ｓｃｈｕ
ｍａｃｈｅｒ，Ｕ．，Ｓｃｈｗａｉｇｅｒ，Ｍ．，Ｋｅｓｓｌｅｒ，Ｈ．，ａｎｄ Ｗｅ
ｓｔｅｒ，Ｈ．Ｊ．（２０１１）．ＰＥＴ ｏｆ ＣＸＣＲ４ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ
ｂｙ ａ（６８）Ｇａ－ｌａｂｅｌｅｄ ｈｉｇｈｌｙ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｔａｒｇｅ
ｔｅｄ ｃｏｎｔｒａｓｔ ａｇｅｎｔ．Ｊ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ ５２，１８０３－１８
１０、
Ｇｒｅｇｏｒｉｏ，Ｇ．Ｇ．，Ｍａｓｕｒｅｅｌ，Ｍ．，Ｈｉｌｇｅｒ，Ｄ．，Ｔｅｒ
ｒｙ，Ｄ．Ｓ．，Ｊｕｅｔｔｅ，Ｍ．，Ｚｈａｏ，Ｈ．，Ｚｈｏｕ，Ｚ．，Ｐｅｒｅｚ－
Ａｇｕｉｌａｒ，Ｊ．Ｍ．，Ｈａｕｇｅ，Ｍ．，Ｍａｔｈｉａｓｅｎ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ
．（２０１７）．Ｓｉｎｇｌｅ－ｍｏｌｅｃｕｌｅ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｌｉｇａ
ｎｄ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｉｎ ｂｅｔａ２ＡＲ－Ｇ－ｐｒｏｔｅｉｎ ａｃｔｉｖａｔ
ｉｏｎ．Ｎａｔｕｒｅ ５４７，６８－７３、
Ｇｒｉｆｆｉｔｈ，Ｊ．Ｗ．，Ｓｏｋｏｌ，Ｃ．Ｌ．，ａｎｄ Ｌｕｓｔｅｒ，Ａ．Ｄ
．（２０１４）．Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅｓ ａｎｄ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏ
ｒｓ：ｐｏｓｉｔｉｏｎｉｎｇ ｃｅｌｌｓ ｆｏｒ ｈｏｓｔ ｄｅｆｅｎｓｅ ａｎ
ｄ ｉｍｍｕｎｉｔｙ．Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ ３２，６５９－７０２、
Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ，Ｋ．，Ｄｏｌｅｚａｌ，Ｏ．，Ｃａｏ，Ｂ．，Ｎｉｌｓｓｏｎ，
Ｓ．Ｋ．，Ｓｅｅ，Ｈ．Ｂ．，Ｐｆｌｅｇｅｒ，Ｋ．Ｄ．，Ｒｏｃｈｅ，Ｍ．，Ｇｏｒｒ
ｙ，Ｐ．Ｒ．，Ｐｏｗ，Ａ．，Ｖｉｄｕｋａ，Ｋ．，ｅｔ ａｌ．（２０１６）．ｉ－ｂ
ｏｄｉｅｓ，Ｈｕｍａｎ Ｓｉｎｇｌｅ Ｄｏｍａｉｎ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ Ｔｈａ
ｔ Ａｎｔａｇｏｎｉｚｅ Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ＣＸＣＲ４．Ｊ
Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２９１，１２６４１－１２６５７、
Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ，Ｋ．，Ｈａｂｉｅｌ，Ｄ．Ｍ．，Ｊａｆｆａｒ，Ｊ．，Ｂｉｎｄ
ｅｒ，Ｕ．，Ｄａｒｂｙ，Ｗ．Ｇ．，Ｈｏｓｋｉｎｇ，Ｃ．Ｇ．，Ｓｋｅｒｒａ，Ａ．，
Ｗｅｓｔａｌｌ，Ｇ．Ｐ．，Ｈｏｇａｂｏａｍ，Ｃ．Ｍ．，ａｎｄ Ｆｏｌｅｙ，Ｍ．（
２０１８）．Ａｎｔｉ－ｆｉｂｒｏｔｉｃ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ＣＸＣＲ４－Ｔａｒ
ｇｅｔｉｎｇ ｉ－ｂｏｄｙ ＡＤ－１１４ ｉｎ Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ Ｍｏｄｅ
ｌｓ ｏｆ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｆｉｂｒｏｓｉｓ．Ｓｃｉ Ｒｅｐ ８，３２１２、
Ｇｕｉｄｏｔｔｉ，Ｇ．，Ｂｒａｍｂｉｌｌａ，Ｌ．，ａｎｄ Ｒｏｓｓｉ，Ｄ．（２
０１７）．Ｃｅｌｌ－Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｎｇ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ：Ｆｒｏｍ Ｂａｓｉ
ｃ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｔｏ Ｃｌｉｎｉｃｓ．Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｓ
ｃｉ ３８，４０６－４２４、
Ｇｕｌｌｂｅｒｇ，Ｍ．，Ｇｕｓｔａｆｓｄｏｔｔｉｒ，Ｓ．Ｍ．，Ｓｃｈａｌｌｍｅ
ｉｎｅｒ，Ｅ．，Ｊａｒｖｉｕｓ，Ｊ．，Ｂｊａｒｎｅｇａｒｄ，Ｍ．，Ｂｅｔｓｈｏｌ
ｔｚ，Ｃ．，Ｌａｎｄｅｇｒｅｎ，Ｕ．，ａｎｄ Ｆｒｅｄｒｉｋｓｓｏｎ，Ｓ．（２０
０４）．Ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｂｙ ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｂａｓｅｄ
ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ ｌｉｇａｔｉｏｎ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ
Ｓ Ａ １０１，８４２０－８４２４、
Ｇｕｏ，Ｆ．，Ｗａｎｇ，Ｙ．，Ｌｉｕ，Ｊ．，Ｍｏｋ，Ｓ．Ｃ．，Ｘｕｅ，Ｆ．，ａ
ｎｄ Ｚｈａｎｇ，Ｗ．（２０１６）．ＣＸＣＬ１２／ＣＸＣＲ４：ａ ｓｙｍｂｉｏｔ
ｉｃ ｂｒｉｄｇｅ ｌｉｎｋｉｎｇ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ
ｓｔｒｏｍａｌ ｎｅｉｇｈｂｏｒｓ ｉｎ ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ ｃｏｍｍｕｎｉｃ
ａｔｉｏｎ ｎｅｔｗｏｒｋｓ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ３５，８１６－８２６、
Ｇｕｓｔａｆｓｄｏｔｔｉｒ，Ｓ．Ｍ．，Ｓｃｈａｌｌｍｅｉｎｅｒ，Ｅ．，Ｆｒｅｄ
ｒｉｋｓｓｏｎ，Ｓ．，Ｇｕｌｌｂｅｒｇ，Ｍ．，Ｓｏｄｅｒｂｅｒｇ，Ｏ．，Ｊａｒｖ
ｉｕｓ，Ｍ．，Ｊａｒｖｉｕｓ，Ｊ．，Ｈｏｗｅｌｌ，Ｍ．，ａｎｄ Ｌａｎｄｅｇｒｅ
ｎ，Ｕ．（２００５）．Ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ ｌｉｇａｔｉｏｎ ａｓｓａｙｓ ｆｏｒ
ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ａｎｄ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｐｒｏｔｅｉｎ ａｎａｌｙｓｅｓ
．Ａｎａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ ３４５，２－９、
Ｈａｂｅｒｔ－Ｏｒｔｏｌｉ，Ｅ．，Ａｍｉｒａｎｏｆｆ，Ｂ．，Ｌｏｑｕｅｔ，Ｉ．
，Ｌａｂｕｒｔｈｅ，Ｍ．，ａｎｄ Ｍａｙａｕｘ，Ｊ．Ｆ．（１９９４）．Ｍｏｌｅｃ
ｕｌａｒ ｃｌｏｎｉｎｇ ｏｆ ａ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｈｕｍａｎ ｇａｌａｎ
ｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ ９１，
９７８０－９７８３、
Ｈａｎｓｅｎ，Ｊ．Ｌ．，Ｈａｎｓｅｎ，Ｊ．Ｔ．，Ｓｐｅｅｒｓｃｈｎｅｉｄｅｒ，
Ｔ．，Ｌｙｎｇｓｏ，Ｃ．，Ｅｒｉｋｓｔｒｕｐ，Ｎ．，Ｂｕｒｓｔｅｉｎ，Ｅ．Ｓ．，
Ｗｅｉｎｅｒ，Ｄ．Ｍ．，Ｗａｌｔｈｅｒ，Ｔ．，Ｍａｋｉｔａ，Ｎ．，Ｉｉｒｉ，Ｔ．
，ｅｔ ａｌ．（２００９）．Ｌａｃｋ ｏｆ ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｏｒ ＡＴ１Ｒ／
Ｂ２Ｒ ｈｅｔｅｒｏｄｉｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｉｎ ＣＯＳ－７，ＨＥＫ２９３，ａ
ｎｄ ＮＩＨ３Ｔ３ ｃｅｌｌｓ：ｈｏｗ ｃｏｍｍｏｎ ｉｓ ｔｈｅ ＡＴ１Ｒ／Ｂ
２Ｒ ｈｅｔｅｒｏｄｉｍｅｒ？ Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２８４，１８３１－１８３
９、
Ｈａｒｔｉｍａｔｈ，Ｓ．Ｖ．，Ｄｏｍａｎｓｋａ，Ｕ．Ｍ．，Ｗａｌｅｎｋａｍｐ，
Ａ．Ｍ．，Ｒｕｄｉ，Ａ．Ｊ．Ｏ．Ｄ．，ａｎｄ ｄｅ Ｖｒｉｅｓ，Ｅ．Ｆ．（２０１
３）．［（９）（９）ｍＴｃ］Ｏ（２）－ＡＭＤ３１００ ａｓ ａ ＳＰＥＣＴ ｔｒ
ａｃｅｒ ｆｏｒ ＣＸＣＲ４ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｍａｇｉｎｇ．Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ
Ｂｉｏｌ ４０，５０７－５１７、
Ｈａｓｓａｎ，Ｓ．，Ｂｕｃｈａｎａｎ，Ｍ．，Ｊａｈａｎ，Ｋ．，Ａｇｕｉｌａｒ－
Ｍａｈｅｃｈａ，Ａ．，Ｇａｂｏｕｒｙ，Ｌ．，Ｍｕｌｌｅｒ，Ｗ．Ｊ．，Ａｌｓａｗａ
ｆｉ，Ｙ．，Ｍｏｕｒｓｋａｉａ，Ａ．Ａ．，Ｓｉｅｇｅｌ，Ｐ．Ｍ．，Ｓａｌｖｕｃｃ
ｉ，Ｏ．，ｅｔ ａｌ．（２０１１）．ＣＸＣＲ４ ｐｅｐｔｉｄｅ ａｎｔａｇｏｎｉ
ｓｔ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｐｒｉｍａｒｙ ｂｒｅａｓｔ ｔｕｍｏｒ ｇｒｏｗｔｈ，
ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ａｎｄ ｅｎｈａｎｃｅｓ ｔｈｅ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ
ａｎｔｉ－ＶＥＧＦ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｒ ｄｏｃｅｔａｘｅｌ ｉｎ ａ ｔｒ
ａｎｓｇｅｎｉｃ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌ．Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ １２９，２２
５－２３２、
Ｈａｔｓｅ，Ｓ．，Ｐｒｉｎｃｅｎ，Ｋ．，Ｂｒｉｄｇｅｒ，Ｇ．，Ｄｅ Ｃｌｅｒｃ
ｑ，Ｅ．，ａｎｄ Ｓｃｈｏｌｓ，Ｄ．（２００２）．Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ｒｅｃｅｐ
ｔｏｒ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｂｙ ＡＭＤ３１００ ｉｓ ｓｔｒｉｃｔｌｙ ｃｏ
ｎｆｉｎｅｄ ｔｏ ＣＸＣＲ４．ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ ５２７，２５５－２６２、
Ｈｅ，Ｓ．Ｑ．，Ｚｈａｎｇ，Ｚ．Ｎ．，Ｇｕａｎ，Ｊ．Ｓ．，Ｌｉｕ，Ｈ．Ｒ．，Ｚ
ｈａｏ，Ｂ．，Ｗａｎｇ，Ｈ．Ｂ．，Ｌｉ，Ｑ．，Ｙａｎｇ，Ｈ．，Ｌｕｏ，Ｊ．，Ｌｉ
，Ｚ．Ｙ．，ｅｔ ａｌ．（２０１１）．Ｆａｃｉｌｉｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｕ－ｏｐ
ｉｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｂｙ ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ ｄｅｌ
ｔａ－ｏｐｉｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｃｏｄｅｇｒａｄａｔｉｏ
ｎ．Ｎｅｕｒｏｎ ６９，１２０－１３１、
Ｈｅａｋａｌ，Ｙ．，Ｗｏｌｌ，Ｍ．Ｐ．，Ｆｏｘ，Ｔ．，Ｓｅａｔｏｎ，Ｋ．，Ｌｅ
ｖｅｎｓｏｎ，Ｒ．，ａｎｄ Ｋｅｓｔｅｒ，Ｍ．（２０１１）．Ｎｅｕｒｏｔｅｎｓｉ
ｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－１ ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ ｐａｌｍｉｔｏｙｌａｔｉｏｎ ｉｓ
ｒｅｑｕｉｒｅｄ ｆｏｒ ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｍｅｄｉａｔｅ
ｄ ｍｉｔｏｇｅｎｉｃ－ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｗｉｔｈｉｎ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｄ
ｍｅｍｂｒａｎｅ ｍｉｃｒｏｄｏｍａｉｎｓ．Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌ Ｔｈｅｒ １
２，４２７－４３５、
Ｈｅｎｄｒｉｘ，Ｃ．Ｗ．，Ｃｏｌｌｉｅｒ，Ａ．Ｃ．，Ｌｅｄｅｒｍａｎ，Ｍ．Ｍ．
，Ｓｃｈｏｌｓ，Ｄ．，Ｐｏｌｌａｒｄ，Ｒ．Ｂ．，Ｂｒｏｗｎ，Ｓ．，Ｊａｃｋｓｏｎ
，Ｊ．Ｂ．，Ｃｏｏｍｂｓ，Ｒ．Ｗ．，Ｇｌｅｓｂｙ，Ｍ．Ｊ．，Ｆｌｅｘｎｅｒ，Ｃ．
Ｗ．，ｅｔ ａｌ．（２００４）．Ｓａｆｅｔｙ，ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ，
ａｎｄ ａｎｔｉｖｉｒａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ＡＭＤ３１００，ａ ｓｅｌｅ
ｃｔｉｖｅ ＣＸＣＲ４ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｉｎ ＨＩＶ－１
ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ．Ｊ Ａｃｑｕｉｒ Ｉｍｍｕｎｅ Ｄｅｆｉｃ Ｓｙｎｄｒ ３７
，１２５３－１２６２、
Ｈｅｎｄｒｉｘ，Ｃ．Ｗ．，Ｆｌｅｘｎｅｒ，Ｃ．，ＭａｃＦａｒｌａｎｄ，Ｒ．Ｔ．
，Ｇｉａｎｄｏｍｅｎｉｃｏ，Ｃ．，Ｆｕｃｈｓ，Ｅ．Ｊ．，Ｒｅｄｐａｔｈ，Ｅ．，Ｂ
ｒｉｄｇｅｒ，Ｇ．，ａｎｄ Ｈｅｎｓｏｎ，Ｇ．Ｗ．（２０００）．Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｋｉｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ ｓａｆｅｔｙ ｏｆ ＡＭＤ－３１００，ａ ｎｏｖｅｌ
ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ｏｆ ｔｈｅ ＣＸＣＲ－４ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ｒｅｃｅｐ
ｔｏｒ，ｉｎ ｈｕｍａｎ ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔ
ｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ ４４，１６６７－１６７３、
Ｈｅｎｓｏｎ，Ｂ．Ｓ．，Ｎｅｕｂｉｇ，Ｒ．Ｒ．，Ｊａｎｇ，Ｉ．，Ｏｇａｗａ，Ｔ
．，Ｚｈａｎｇ，Ｚ．，Ｃａｒｅｙ，Ｔ．Ｅ．，ａｎｄ Ｄ’Ｓｉｌｖａ，Ｎ．Ｊ．（２
００５）．Ｇａｌａｎｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ １ ｈａｓ ａｎｔｉ－ｐｒｏｌｉｆｅ
ｒａｔｉｖｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｉｎ ｏｒａｌ ｓｑｕａｍｏｕｓ ｃｅｌｌ ｃａｒ
ｃｉｎｏｍａ．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２８０，２２５６４－２２５７１、
Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ，Ｐ．Ａ．，Ｇｏｒｌｉｎ，Ｒ．Ｊ．，Ｌｕｋｅｎｓ，Ｊ．Ｎ．，
Ｔａｎｉｕｃｈｉ，Ｓ．，Ｂｏｈｉｎｊｅｃ，Ｊ．，Ｆｒａｎｃｏｉｓ，Ｆ．，Ｋｌｏｔ
ｍａｎ，Ｍ．Ｅ．，ａｎｄ Ｄｉａｚ，Ｇ．Ａ．（２００３）．Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉ
ｎ ｔｈｅ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｇｅｎｅ ＣＸＣＲ４ ａｒｅ
ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ＷＨＩＭ ｓｙｎｄｒｏｍｅ，ａ ｃｏｍｂｉｎｅｄ
ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ ３４，７
０－７４、
Ｈｅｒｒｍａｎｎ，Ｋ．，Ｓｃｈｏｔｔｅｌｉｕｓ，Ｍ．，Ｌａｐａ，Ｃ．，Ｏｓｌ，
Ｔ．，Ｐｏｓｃｈｅｎｒｉｅｄｅｒ，Ａ．，Ｈａｎｓｃｈｅｉｄ，Ｈ．，Ｌｕｃｋｅｒａ
ｔｈ，Ｋ．，Ｓｃｈｒｅｄｅｒ，Ｍ．，Ｂｌｕｅｍｅｌ，Ｃ．，Ｋｎｏｔｔ，Ｍ．，ｅｔ
ａｌ．（２０１６）．Ｆｉｒｓｔ－ｉｎ－Ｈｕｍａｎ Ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ ｏｆ
ＣＸＣＲ４－Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ｅｎｄｏｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ ｗｉｔｈ １７７
Ｌｕ－ ａｎｄ ９０Ｙ－Ｌａｂｅｌｅｄ Ｐｅｎｔｉｘａｔｈｅｒ ｉｎ Ａｄｖａｎ
ｃｅｄ－Ｓｔａｇｅ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｍｙｅｌｏｍａ ｗｉｔｈ Ｅｘｔｅｎｓｉｖ
ｅ Ｉｎｔｒａ－ ａｎｄ Ｅｘｔｒａｍｅｄｕｌｌａｒｙ Ｄｉｓｅａｓｅ．Ｊ Ｎｕ
ｃｌ Ｍｅｄ ５７，２４８－２５１、
Ｈｉｌｌｉｏｎ，Ｊ．，Ｃａｎａｌｓ，Ｍ．，Ｔｏｒｖｉｎｅｎ，Ｍ．，Ｃａｓａｄｏ
，Ｖ．，Ｓｃｏｔｔ，Ｒ．，Ｔｅｒａｓｍａａ，Ａ．，Ｈａｎｓｓｏｎ，Ａ．，Ｗａｔｓ
ｏｎ，Ｓ．，Ｏｌａｈ，Ｍ．Ｅ．，Ｍａｌｌｏｌ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．（２００２）．Ｃ
ｏａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ，ｃｏｉｎｔｅｒｎａｌｉｚａｔｉｏｎ，ａｎｄ ｃｏｄｅｓ
ｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａｄｅｎｏｓｉｎｅ Ａ２Ａ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ
ａｎｄ ｄｏｐａｍｉｎｅ Ｄ２ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２７
７，１８０９１－１８０９７、
Ｈｓｕ，Ｗ．Ｔ．，Ｊｕｉ，Ｈ．Ｙ．，Ｈｕａｎｇ，Ｙ．Ｈ．，Ｓｕ，Ｍ．Ｙ．，Ｗｕ
，Ｙ．Ｗ．，Ｔｓｅｎｇ，Ｗ．Ｙ．，Ｈｓｕ，Ｍ．Ｃ．，Ｃｈｉａｎｇ，Ｂ．Ｌ．，Ｗｕ
，Ｋ．Ｋ．，ａｎｄ Ｌｅｅ，Ｃ．Ｍ．（２０１５）．ＣＸＣＲ４ Ａｎｔａｇｏｎｉｓ
ｔ ＴＧ－００５４ Ｍｏｂｉｌｉｚｅｓ Ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌ
ｌｓ，Ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｐｒｅｓｅｒｖｅｓ
Ｃａｒｄｉａｃ Ｓｙｓｔｏｌｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ａ Ｐｏｒｃｉｎｅ
Ｍｏｄｅｌ ｏｆ Ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ Ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ．Ｃｅｌｌ Ｔｒａｎ
ｓｐｌａｎｔ ２４，１３１３－１３２８、
Ｈｕ，Ｃ．Ｄ．，Ｃｈｉｎｅｎｏｖ，Ｙ．，ａｎｄ Ｋｅｒｐｐｏｌａ，Ｔ．Ｋ．（２
００２）．Ｖｉｓｕａｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ａｍｏｎｇ
ｂＺＩＰ ａｎｄ Ｒｅｌ ｆａｍｉｌｙ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｉｎ ｌｉｖｉｎｇ
ｃｅｌｌｓ ｕｓｉｎｇ ｂｉｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｃｏｍ
ｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ．Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ ９，７８９－７９８、
Ｈｕ，Ｆ．，Ｍｉａｏ，Ｌ．，Ｚｈａｏ，Ｙ．，Ｘｉａｏ，Ｙ．Ｙ．，ａｎｄ Ｘｕ，
Ｑ．（２０１５）．Ａ ｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ ｆｏｒ Ｃ－Ｘ－Ｃ ｃｈｅｍｏ
ｋｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｔｙｐｅ ４ ａｓ ａ ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ ｍａｒ
ｋｅｒ ａｎｄ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｄｒｕｇ ｔａｒｇｅｔ ｉｎ ｈｅｐａｔｏｃ
ｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｓ Ｄｅｖｅｌ Ｔｈｅｒ ９，
３６２５－３６３３、
Ｈｕａｎｇ，Ｅ．Ｈ．，Ｓｉｎｇｈ，Ｂ．，Ｃｒｉｓｔｏｆａｎｉｌｌｉ，Ｍ．，Ｇｅ
ｌｏｖａｎｉ，Ｊ．，Ｗｅｉ，Ｃ．，Ｖｉｎｃｅｎｔ，Ｌ．，Ｃｏｏｋ，Ｋ．Ｒ．，ａｎ
ｄ Ｌｕｃｃｉ，Ａ．（２００９）．Ａ ＣＸＣＲ４ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ＣＴＣＥ
－９９０８ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｐｒｉｍａｒｙ ｔｕｍｏｒ ｇｒｏｗｔｈ ａｎｄ
ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ｏｆ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ．Ｊ Ｓｕｒｇ Ｒｅｓ １
５５，２３１－２３６、
Ｈｕｔｔｅｒ，Ｇ．，Ｎｏｗａｋ，Ｄ．，Ｍｏｓｓｎｅｒ，Ｍ．，Ｇａｎｅｐｏｌａ，
Ｓ．，Ｍｕｓｓｉｇ，Ａ．，Ａｌｌｅｒｓ，Ｋ．，Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ，Ｔ．，Ｈｏｆｍ
ａｎｎ，Ｊ．，Ｋｕｃｈｅｒｅｒ，Ｃ．，Ｂｌａｕ，Ｏ．，ｅｔ ａｌ．（２００９）．
Ｌｏｎｇ－ｔｅｒｍ ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ＨＩＶ ｂｙ ＣＣＲ５ Ｄｅｌｔａ３２
／Ｄｅｌｔａ３２ ｓｔｅｍ－ｃｅｌｌ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ．Ｎ Ｅｎｇ
ｌ Ｊ Ｍｅｄ ３６０，６９２－６９８、
Ｉｃｈｉｙａｍａ，Ｋ．，Ｙｏｋｏｙａｍａ－Ｋｕｍａｋｕｒａ，Ｓ．，Ｔａｎａｋａ
，Ｙ．，Ｔａｎａｋａ，Ｒ．，Ｈｉｒｏｓｅ，Ｋ．，Ｂａｎｎａｉ，Ｋ．，Ｅｄａｍａｔ
ｓｕ，Ｔ．，Ｙａｎａｋａ，Ｍ．，Ｎｉｉｔａｎｉ，Ｙ．，Ｍｉｙａｎｏ－Ｋｕｒｏｓａ
ｋｉ，Ｎ．，ｅｔ ａｌ．（２００３）．Ａ ｄｕｏｄｅｎａｌｌｙ ａｂｓｏｒｂａｂ
ｌｅ ＣＸＣ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ４ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ，Ｋ
ＲＨ－１６３６，ｅｘｈｉｂｉｔｓ ａ ｐｏｔｅｎｔ ａｎｄ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ
ａｎｔｉ－ＨＩＶ－１ ａｃｔｉｖｉｔｙ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ
Ｓ Ａ １００，４１８５－４１９０、
Ｉｎｏｋｕｃｈｉ，Ｅ．，Ｏｉｓｈｉ，Ｓ．，Ｋｕｂｏ，Ｔ．，Ｏｈｎｏ，Ｈ．，Ｓｈ
ｉｍｕｒａ，Ｋ．，Ｍａｔｓｕｏｋａ，Ｍ．，ａｎｄ Ｆｕｊｉｉ，Ｎ．（２０１１）．
Ｐｏｔｅｎｔ ＣＸＣＲ４ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ａｍｉｄ
ｉｎｅ ｔｙｐｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ ｂｏｎｄ ｉｓｏｓｔｅｒｅｓ．ＡＣＳ Ｍｅｄ
Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ ２，４７７－４８０、
Ｊａｆａｒｉ，Ｓ．Ｍ．，Ｐａｎｊｅｈｐｏｕｒ，Ｍ．，Ａｇｈａｅｉ，Ｍ．，Ｊｏｓ
ｈａｇｈａｎｉ，Ｈ．Ｒ．，ａｎｄ Ｅｎｄｅｒａｍｉ，Ｓ．Ｅ．（２０１７）．Ａ３
Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｇｏｎｉｓｔ Ｉｎｈｉｂｉｔｅｄ Ｓｕｒ
ｖｉｖａｌ ｏｆ Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌｓ ｖｉａ ＧＬ
Ｉ－１ ａｎｄ ＥＲＫ１／２ Ｐａｔｈｗａｙ．Ｊ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ １１
８，２９０９－２９２０、
Ｊａｈｎｉｃｈｅｎ，Ｓ．，Ｂｌａｎｃｈｅｔｏｔ，Ｃ．，Ｍａｕｓｓａｎｇ，Ｄ．，
Ｇｏｎｚａｌｅｚ－Ｐａｊｕｅｌｏ，Ｍ．，Ｃｈｏｗ，Ｋ．Ｙ．，Ｂｏｓｃｈ，Ｌ．，Ｄ
ｅ Ｖｒｉｅｚｅ，Ｓ．，Ｓｅｒｒｕｙｓ，Ｂ．，Ｕｌｒｉｃｈｔｓ，Ｈ．，Ｖａｎｄｅ
ｖｅｌｄｅ，Ｗ．，ｅｔ ａｌ．（２０１０）．ＣＸＣＲ４ ｎａｎｏｂｏｄｉｅｓ（Ｖ
ＨＨ－ｂａｓｅｄ ｓｉｎｇｌｅ ｖａｒｉａｂｌｅ ｄｏｍａｉｎｓ） ｐｏｔｅｎｔ
ｌｙ ｉｎｈｉｂｉｔ ｃｈｅｍｏｔａｘｉｓ ａｎｄ ＨＩＶ－１ ｒｅｐｌｉｃａｔ
ｉｏｎ ａｎｄ ｍｏｂｉｌｉｚｅ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃ
ａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ １０７，２０５６５－２０５７０、
Ｊｅｎｋｉｎｓｏｎ，Ｓ．，Ｔｈｏｍｓｏｎ，Ｍ．，ＭｃＣｏｙ，Ｄ．，Ｅｄｅｌｓｔ
ｅｉｎ，Ｍ．，Ｄａｎｅｈｏｗｅｒ，Ｓ．，Ｌａｗｒｅｎｃｅ，Ｗ．，Ｗｈｅｅｌａｎ，
Ｐ．，Ｓｐａｌｔｅｎｓｔｅｉｎ，Ａ．，ａｎｄ Ｇｕｄｍｕｎｄｓｓｏｎ，Ｋ．（２０
１０）．Ｂｌｏｃｋａｄｅ ｏｆ Ｘ４－ｔｒｏｐｉｃ ＨＩＶ－１ ｃｅｌｌｕｌａｒ
ｅｎｔｒｙ ｂｙ ＧＳＫ８１２３９７，ａ ｐｏｔｅｎｔ ｎｏｎｃｏｍｐｅｔｉｔ
ｉｖｅ ＣＸＣＲ４ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ
Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ ５４，８１７－８２４、
Ｊｉａｎｇ，Ｘ．Ｒ．，Ｓｏｎｇ，Ａ．，Ｂｅｒｇｅｌｓｏｎ，Ｓ．，Ａｒｒｏｌｌ，
Ｔ．，Ｐａｒｅｋｈ，Ｂ．，Ｍａｙ，Ｋ．，Ｃｈｕｎｇ，Ｓ．，Ｓｔｒｏｕｓｅ，Ｒ．，
Ｍｉｒｅ－Ｓｌｕｉｓ，Ａ．，ａｎｄ Ｓｃｈｅｎｅｒｍａｎ，Ｍ．（２０１１）．Ａｄ
ｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ａｎｄ ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ
ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔｏｒ ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ ｏｆ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｎ
ｔｉｂｏｄｉｅｓ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ １０，１０１－１１１、
Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｇ．（２００２）．ＰＤＱ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２ｎｄ ｅｄ
．）（Ｈａｍｉｌｔｏｎ，Ｏｎｔａｒｉｏ：ＢＣ Ｄｅｃｋｅｒ Ｉｎｃ．）、
Ｋａｌａｔｓｋａｙａ，Ｉ．，Ｂｅｒｃｈｉｃｈｅ，Ｙ．Ａ．，Ｇｒａｖｅｌ，Ｓ．，
Ｌｉｍｂｅｒｇ，Ｂ．Ｊ．，Ｒｏｓｅｎｂａｕｍ，Ｊ．Ｓ．，ａｎｄ Ｈｅｖｅｋｅｒ，
Ｎ．（２００９）．ＡＭＤ３１００ ｉｓ ａ ＣＸＣＲ７ ｌｉｇａｎｄ ｗｉｔｈ
ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ ａｇｏｎｉｓｔ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ．Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌ ７５，１２４０－１２４７、
Ｋａｓａｍａ，Ｈ．，Ｓａｋａｍｏｔｏ，Ｙ．，Ｋａｓａｍａｔｓｕ，Ａ．，Ｏｋａｍ
ｏｔｏ，Ａ．，Ｋｏｙａｍａ，Ｔ．，Ｍｉｎａｋａｗａ，Ｙ．，Ｏｇａｗａｒａ，Ｋ．，
Ｙｏｋｏｅ，Ｈ．，Ｓｈｉｉｂａ，Ｍ．，Ｔａｎｚａｗａ，Ｈ．，ｅｔ ａｌ．（２０１
５）．Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ Ａ２ｂ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｐｒｏｇｒ
ｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｏｒａｌ ｃａｎｃｅｒ．ＢＭＣ Ｃａｎｃｅｒ １
５，５６３、
Ｋａｗａｉ，Ｔ．，ａｎｄ Ｍａｌｅｃｈ，Ｈ．Ｌ．（２００９）．ＷＨＩＭ ｓｙｎ
ｄｒｏｍｅ：ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ ｉｍｍｕｎｅ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｄｉｓｅａ
ｓｅ．Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｈｅｍａｔｏｌ １６，２０－２６、
Ｋｅａｔｉｎｇ，Ｇ．Ｍ．（２０１１）．Ｐｌｅｒｉｘａｆｏｒ：ａ ｒｅｖｉｅｗ
ｏｆ ｉｔｓ ｕｓｅ ｉｎ ｓｔｅｍ－ｃｅｌｌ ｍｏｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ ｉｎ
ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｌｙｍｐｈｏｍａ ｏｒ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏ
ｍａ．Ｄｒｕｇｓ ７１，１６２３－１６４７、
Ｋｅｒｐｐｏｌａ，Ｔ．Ｋ．（２００６）．Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ ｉｍｐｌｅｍｅｎ
ｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｉｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｃｏｍｐｌ
ｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ（ＢｉＦＣ） ａｓｓａｙｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｖｉｓｕａｌｉｚ
ａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ｉｎ ｌｉｖｉｎｇ
ｃｅｌｌｓ．Ｎａｔ Ｐｒｏｔｏｃ １，１２７８－１２８６、
Ｋｉｍ，Ｈ．Ｙ．，Ｈｗａｎｇ，Ｊ．Ｙ．，Ｋｉｍ，Ｓ．Ｗ．，Ｌｅｅ，Ｈ．Ｊ．，Ｙ
ｕｎ，Ｈ．Ｊ．，Ｋｉｍ，Ｓ．，ａｎｄ Ｊｏ，Ｄ．Ｙ．（２０１０）．Ｔｈｅ ＣＸＣ
Ｒ４ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ＡＭＤ３１００ Ｈａｓ Ｄｕａｌ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏ
ｎ Ｓｕｒｖｉｖａｌ ａｎｄ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｍｙｅｌｏｍａ
Ｃｅｌｌｓ Ｉｎ ｖｉｔｒｏ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ Ｔｒｅａｔ ４２，２２５－２
３４、
Ｋｉｍ，Ｓ．Ｙ．，Ｌｅｅ，Ｃ．Ｈ．，Ｍｉｄｕｒａ，Ｂ．Ｖ．，Ｙｅｕｎｇ，Ｃ．，
Ｍｅｎｄｏｚａ，Ａ．，Ｈｏｎｇ，Ｓ．Ｈ．，Ｒｅｎ，Ｌ．，Ｗｏｎｇ，Ｄ．，Ｋｏｒｚ
，Ｗ．，Ｍｅｒｚｏｕｋ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．（２００８）．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏ
ｆ ｔｈｅ ＣＸＣＲ４／ＣＸＣＬ１２ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ｐａｔｈｗａｙ ｒｅｄ
ｕｃｅｓ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｍｕｒｉｎｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ
ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ．Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ２５，２０１－２
１１、
Ｋｉｔａｚａｗａ，Ｔ．，Ｔａｎｅｉｋｅ，Ｔ．，ａｎｄ Ｏｈｇａ，Ａ．（１９９５
）．Ｅｘｃｉｔａｔｏｒｙ ａｃｔｉｏｎ ｏｆ ［Ｌｅｕ１３］ｍｏｔｉｌｉｎ ｏｎ
ｔｈｅ ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｓｍｏｏｔｈ ｍｕｓｃｌｅ ｉｓｏｌ
ａｔｅｄ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｃｈｉｃｋｅｎ．Ｐｅｐｔｉｄｅｓ １６，１２４３－１
２５２、
Ｋｉｔａｚａｗａ，Ｔ．，Ｔａｎｅｉｋｅ，Ｔ．，ａｎｄ Ｏｈｇａ，Ａ．（１９９７
）．Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｅｕｒａｌ
ａｎｄ ｓｍｏｏｔｈ ｍｕｓｃｌｅ ｍｏｔｉｌｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｔ
ｈｅ ｃｈｉｃｋｅｎ ｐｒｏｖｅｎｔｒｉｃｕｌｕｓ ａｎｄ ｉｌｅｕｍ．Ｒｅｇｕ
ｌ Ｐｅｐｔ ７１，８７－９５、
Ｋｌｅｉｎ，Ｒ．Ｓ．，ａｎｄ Ｒｕｂｉｎ，Ｊ．Ｂ．（２００４）．Ｉｍｍｕｎｅ
ａｎｄ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ ＣＸＣＬ１２ ａｎｄ ＣＸＣＲ４：ｐａｒａ
ｌｌｅｌ ｒｏｌｅｓ ｉｎ ｐａｔｔｅｒｎｉｎｇ ａｎｄ ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ．
Ｔｒｅｎｄｓ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２５，３０６－３１４、
Ｋｌｏｓ，Ａ．，Ｗｅｎｄｅ，Ｅ．，Ｗａｒｅｈａｍ，Ｋ．Ｊ．，ａｎｄ Ｍｏｎｋ，
Ｐ．Ｎ．（２０１３）．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｂａｓｉｃ
ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．［ｃｏｒｒｅｃｔｅｄ］．ＬＸ
ＸＸＶＩＩ．Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ ｐｅｐｔｉｄｅ Ｃ５ａ，Ｃ４ａ，ａｎｄ Ｃ３ａ
ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｖ ６５，５００－５４３、
Ｋｎｕｔｓｓｏｎ，Ｍ．，ａｎｄ Ｅｄｖｉｎｓｓｏｎ，Ｌ．（２００２）．Ｄｉｓｔ
ｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｆ ｍＲＮＡ ｆｏｒ ＶＩＰ ａｎｄ ＰＡＣＡＰ ｒｅｃｅｐ
ｔｏｒｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｃｅｒｅｂｒａｌ ａｒｔｅｒｉｅｓ ａｎｄ ｃｒａｎ
ｉａｌ ｇａｎｇｌｉａ．Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ １３，５０７－５０９、
Ｋｒｉｓｔｅｎｓｅｎ，Ｍ．，Ｂｉｒｃｈ，Ｄ．，ａｎｄ Ｍｏｒｃｋ Ｎｉｅｌｓｅ
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ｅｌｉｖｅｒｙ Ｖｅｃｔｏｒｓ ｆｏｒ Ｐｅｐｔｉｄｅ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎ
Ｃａｒｇｏｓ．Ｉｎｔ Ｊ Ｍｏｌ Ｓｃｉ １７、
Ｋｒｏｅｚｅ，Ｗ．Ｋ．，Ｓａｓｓａｎｏ，Ｍ．Ｆ．，Ｈｕａｎｇ，Ｘ．Ｐ．，Ｌａｎ
ｓｕ，Ｋ．，ＭｃＣｏｒｖｙ，Ｊ．Ｄ．，Ｇｉｇｕｅｒｅ，Ｐ．Ｍ．，Ｓｃｉａｋｙ，Ｎ
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Ｋｕｈｎｅ，Ｍ．Ｒ．，Ｍｕｌｖｅｙ，Ｔ．，Ｂｅｌａｎｇｅｒ，Ｂ．，Ｃｈｅｎ，Ｓ
．，Ｐａｎ，Ｃ．，Ｃｈｏｎｇ，Ｃ．，Ｃａｏ，Ｆ．，Ｎｉｅｋｒｏ，Ｗ．，Ｋｅｍｐｅ
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ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｖｉｖｏ ｉｎ ｈｅｍａｔｏｌｏｇ
ｉｃ ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ １９，３５７－３
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Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，６９：１９１－２０７（２０１８）、
ＬａＲｏｃｃａ，Ｔ．Ｊ．，Ｓｃｈｗａｒｚｋｏｐｆ，Ｍ．，Ａｌｔｍａｎ，Ｐ．，Ｚ
ｈａｎｇ，Ｓ．，Ｇｕｐｔａ，Ａ．，Ｇｏｍｅｓ，Ｉ．，Ａｌｖｉｎ，Ｚ．，Ｃｈａｍｐ
ｉｏｎ，Ｈ．Ｃ．，Ｈａｄｄａｄ，Ｇ．，Ｈａｊｊａｒ，Ｒ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．（２０
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ｉｎ ｔｈｅ ｃａｒｄｉａｃ ｍｙｏｃｙｔｅ ｉｓ ｍｏｄｕｌａｔｅｄ ｂｙ ｉ
ｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ｗｉｔｈ ＣＸＣＲ４．Ｊ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ ５６，５４８－５５９、
Ｌａｗ，Ｐ．Ｙ．，Ｅｒｉｃｋｓｏｎ－Ｈｅｒｂｒａｎｄｓｏｎ，Ｌ．Ｊ．，Ｚｈａ，
Ｑ．Ｑ．，Ｓｏｌｂｅｒｇ，Ｊ．，Ｃｈｕ，Ｊ．，Ｓａｒｒｅ，Ａ．，ａｎｄ Ｌｏｈ，
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ｌｌ ｓｕｒｆａｃｅ ｏｎｌｙ ａｎｄ ｒｅｑｕｉｒｅｓ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－Ｇ
ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２８０，１１１
５２－１１１６４、
Ｌｅｅ，Ｃ．Ｈ．，Ｋａｋｉｎｕｍａ，Ｔ．，Ｗａｎｇ，Ｊ．，Ｚｈａｎｇ，Ｈ．，Ｐ
ａｌｍｅｒ，Ｄ．Ｃ．，Ｒｅｓｔｉｆｏ，Ｎ．Ｐ．，ａｎｄ Ｈｗａｎｇ，Ｓ．Ｔ．（２
００６）．Ｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｂ１６ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌｓ ｗｉ
ｔｈ ａ ＣＸＣＲ４ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ｉｎｃｒｅａｓｅｓ ｔｈｅ ｅｆｆｉ
ｃａｃｙ ｏｆ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄ ｌｕ
ｎｇ ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ．Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ ５，２５９２－２５９
９、
Ｌｅｅ，Ｈ．，Ｗｈｉｔｆｅｌｄ，Ｐ．Ｌ．，ａｎｄ Ｍａｃｋａｙ，Ｃ．Ｒ．（２０
０８）．Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｆｏｒ ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ Ｃ５ａ．Ｔｈｅ ｉｍｐ
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ｆ Ｃ５Ｌ２．Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ ８６，１５３－１６０、
Ｌｅｖｏｙｅ，Ａ．，Ｂａｌａｂａｎｉａｎ，Ｋ．，Ｂａｌｅｕｘ，Ｆ．，Ｂａｃｈｅ
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１２－ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ．Ｂｌｏｏｄ １１
３，６０８５－６０９３、
Ｌｉ，Ｍ．，Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｄ．Ｄ．，ａｎｄ Ｐａｒａｌｋａｒ，Ｖ．Ｍ．（２
００７）．Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ Ｅ（２） ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｂｏｎ
ｅ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ．Ｉｎｔ Ｏｒｔｈｏｐ ３１，７６７－７７２、
Ｌｉ，Ｙ．Ｐ．，Ｐａｎｇ，Ｊ．，Ｇａｏ，Ｓ．，Ｂａｉ，Ｐ．Ｙ．，Ｗａｎｇ，Ｗ．
Ｄ．，Ｋｏｎｇ，Ｐ．，ａｎｄ Ｃｕｉ，Ｙ．（２０１７）．Ｒｏｌｅ ｏｆ ＣＸＣＲ
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ｔｈｏｌｏｇｙ ｉｎ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ：Ａ ｓｙｓｔｅｍａｔｉ
ｃ ｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ．Ｔｕｍｏｕｒ Ｂｉｏｌ ３９，１０１０４２８３１
７７０６２０６、
Ｌｉａｎｇ，Ｊ．Ｘ．，Ｇａｏ，Ｗ．，Ｌｉａｎｇ，Ｙ．，ａｎｄ Ｚｈｏｕ，Ｘ．Ｍ
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ｌｙｓｉｓ．Ｉｎｔ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｍｅｄ ８，５１６３－５１７４、
Ｌｉａｎｇ，Ｚ．，Ｚｈａｎ，Ｗ．，Ｚｈｕ，Ａ．，Ｙｏｏｎ，Ｙ．，Ｌｉｎ，Ｓ．，
Ｓａｓａｋｉ，Ｍ．，Ｋｌａｐｐｒｏｔｈ，Ｊ．Ｍ．，Ｙａｎｇ，Ｈ．，Ｇｒｏｓｓｎｉ
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Ｌｉａｏ，Ｙ．Ｘ．，Ｆｕ，Ｚ．Ｚ．，Ｚｈｏｕ，Ｃ．Ｈ．，Ｓｈａｎ，Ｌ．Ｃ．，Ｗ
ａｎｇ，Ｚ．Ｙ．，Ｙｉｎ，Ｆ．，Ｚｈｅｎｇ，Ｌ．Ｐ．，Ｈｕａ，Ｙ．Ｑ．，ａｎｄ
Ｃａｉ，Ｚ．Ｄ．（２０１５）．ＡＭＤ３１００ ｒｅｄｕｃｅｓ ＣＸＣＲ４－ｍｅｄ
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ｒｃｏｍａ ｂｙ ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ ＪＮＫ ａｎｄ Ａｋｔ，ｂｕｔ ｎｏｔ
ｐ３８ ｏｒ Ｅｒｋ１／２，ｐａｔｈｗａｙｓ ｉｎ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｎｄ ｍ
ｏｕｓｅ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓ．Ｏｎｃｏｌ Ｒｅｐ ３４，３３－４２、
Ｌｉｌｅｓ，Ｗ．Ｃ．，Ｂｒｏｘｍｅｙｅｒ，Ｈ．Ｅ．，Ｒｏｄｇｅｒ，Ｅ．，Ｗｏｏ
ｄ，Ｂ．，Ｈｕｂｅｌ，Ｋ．，Ｃｏｏｐｅｒ，Ｓ．，Ｈａｎｇｏｃ，Ｇ．，Ｂｒｉｄｇｅ
ｒ，Ｇ．Ｊ．，Ｈｅｎｓｏｎ，Ｇ．Ｗ．，Ｃａｌａｎｄｒａ，Ｇ．，ｅｔ ａｌ．（２０
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ｉｔｏｒ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｈｅａｌｔｈｙ ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ ｂｙ ＡＭＤ３
１００，ａ ＣＸＣＲ４ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ．Ｂｌｏｏｄ １０２，２７２８－２７
３０、
Ｌｉｎｇ，Ｘ．，Ｓｐａｅｔｈ，Ｅ．，Ｃｈｅｎ，Ｙ．，Ｓｈｉ，Ｙ．，Ｚｈａｎｇ，
Ｗ．，Ｓｃｈｏｂｅｒ，Ｗ．，Ｈａｉｌ，Ｎ．，Ｊｒ．，Ｋｏｎｏｐｌｅｖａ，Ｍ．，ａ
ｎｄ Ａｎｄｒｅｅｆｆ，Ｍ．（２０１３）．Ｔｈｅ ＣＸＣＲ４ ａｎｔａｇｏｎｉｓ
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ｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｇｒｏｗｔｈ ａｎｄ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ｉｎ ｖｉ
ｖｏ．ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ８，ｅ５８４２６、
Ｌｉｕ，Ｓ．Ｈ．，Ｇｕ，Ｙ．，Ｐａｓｃｕａｌ，Ｂ．，Ｙａｎ，Ｚ．，Ｈａｌｌｉｎ
，Ｍ．，Ｚｈａｎｇ，Ｃ．，Ｆａｎ，Ｃ．，Ｗａｎｇ，Ｗ．，Ｌａｍ，Ｊ．，Ｓｐｉｌｋ
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ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ．Ｂ
ｌｏｏｄ Ａｄｖ １，１０８８－１１００、
Ｌｉｕ，Ｘ．Ｙ．，Ｌｉｕ，Ｚ．Ｃ．，Ｓｕｎ，Ｙ．Ｇ．，Ｒｏｓｓ，Ｍ．，Ｋｉｍ，
Ｓ．，Ｔｓａｉ，Ｆ．Ｆ．，Ｌｉ，Ｑ．Ｆ．，Ｊｅｆｆｒｙ，Ｊ．，Ｋｉｍ，Ｊ．Ｙ．，
Ｌｏｈ，Ｈ．Ｈ．，ｅｔ ａｌ．（２０１１）．Ｕｎｉｄｉｒｅｃｔｉｏｎａｌ ｃｒｏ
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ｐｒｏｔｅｉｎ－ｃｏｕｐｌｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ａｎｄ
ｓｉｇｎａｌｉｎｇ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｖ ６４，２９９－３３６、
Ｌｏｗｅ，Ｓ．Ｒ．，Ｐｏｔｈｅｎ，Ｊ．，Ｑｕｉｎｎ，Ｊ．Ｗ．，Ｒｕｎｄｌｅ，Ａ
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ｇｅｎｏｔｙｐｅ ａｎｄ ｎｅｉｇｈｂｏｒｈｏｏｄ ｃｒｉｍｅ ｐｒｅｄｉｃｔｓ
ｍａｊｏｒ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ ｓｙｍｐｔｏｍｓ ｉｎ ｔｒａｕｍａ－ｅｘｐ
ｏｓｅｄ ｗｏｍｅｎ．Ｊ Ａｆｆｅｃｔ Ｄｉｓｏｒｄ １８７，１４７－１５０、
Ｍａｃｈａｄｏ－Ｃａｒｖａｌｈｏ，Ｌ．，Ｒｏｃａ－Ｆｅｒｒｅｒ，Ｊ．，ａｎｄ
Ｐｉｃａｄｏ，Ｃ．（２０１４）．Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ Ｅ２ ｒｅｃｅｐｔｏ
ｒｓ ｉｎ ａｓｔｈｍａ ａｎｄ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ｒｈｉｎｏｓｉｎｕｓｉｔ
ｉｓ／ｎａｓａｌ ｐｏｌｙｐｓ ｗｉｔｈ ａｎｄ ｗｉｔｈｏｕｔ ａｓｐｉｒｉｎ
ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ．Ｒｅｓｐｉｒ Ｒｅｓ １５，１００、
Ｍａｒｋｏｖｉｃ，Ｔ．，Ｊａｋｏｐｉｎ，Ｚ．，Ｄｏｌｅｎｃ，Ｍ．Ｓ．，ａｎｄ
Ｍｌｉｎａｒｉｃ－Ｒａｓｃａｎ，Ｉ．（２０１７）．Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｆｅａｔ
ｕｒｅｓ ｏｆ ｓｕｂｔｙｐｅ－ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ＥＰ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｍｏ
ｄｕｌａｔｏｒｓ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ Ｔｏｄａｙ ２２，５７－７１、
Ｍａｒｌｏ，Ｊ．Ｅ．，Ｎｉｓｗｅｎｄｅｒ，Ｃ．Ｍ．，Ｄａｙｓ，Ｅ．Ｌ．，Ｂｒｉ
ｄｇｅｓ，Ｔ．Ｍ．，Ｘｉａｎｇ，Ｙ．，Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ，Ａ．Ｌ．，Ｓｈｉｒｅｙ
，Ｊ．Ｋ．，Ｂｒａｄｙ，Ａ．Ｅ．，Ｎａｌｙｗａｊｋｏ，Ｔ．，Ｌｕｏ，Ｑ．，ｅｔ
ａｌ．（２００９）．Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ
ｏｆ ｎｏｖｅｌ ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ ｐｏｔｅｎｔｉａｔｏｒｓ ｏｆ Ｍ１
ｍｕｓｃａｒｉｎｉｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｒｅｖｅａｌｓ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｏ
ｄｅｓ ｏｆ ａｃｔｉｖｉｔｙ．Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ７５，５７７－５８８
、
Ｍａｒｔｉｎｅｚ－Ｍｕｎｏｚ，Ｌ．，Ｂａｒｒｏｓｏ，Ｒ．，Ｄｙｒｈａｕｇ，Ｓ．
Ｙ．，Ｎａｖａｒｒｏ，Ｇ．，Ｌｕｃａｓ，Ｐ．，Ｓｏｒｉａｎｏ，Ｓ．Ｆ．，Ｖｅｇａ
，Ｂ．，Ｃｏｓｔａｓ，Ｃ．，Ｍｕｎｏｚ－Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ，Ｍ．Ａ．，Ｓａｎｔｉ
ａｇｏ，Ｃ．，ｅｔ ａｌ．（２０１４）．ＣＣＲ５／ＣＤ４／ＣＸＣＲ４ ｏｌｉｇｏ
ｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｐｒｅｖｅｎｔｓ ＨＩＶ－１ ｇｐ１２０ＩＩＩＢ ｂｉｎｄ
ｉｎｇ ｔｏ ｔｈｅ ｃｅｌｌ ｓｕｒｆａｃｅ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓ
ｃｉ Ｕ Ｓ Ａ １１１，Ｅ１９６０－１９６９、
ｕｄａ，Ｍ．，Ｎａｋａｓｈｉｍａ，Ｈ．，Ｕｅｄａ，Ｔ．，Ｎａｂａ，Ｈ．，Ｉｋｏ
ｍａ，Ｒ．，Ｏｔａｋａ，Ａ．，Ｔｅｒａｋａｗａ，Ｙ．，Ｔａｍａｍｕｒａ，Ｈ．，Ｉ
ｂｕｋａ，Ｔ．，Ｍｕｒａｋａｍｉ，Ｔ．，ｅｔ ａｌ．（１９９２）．Ａ ｎｏｖｅｌ
ａｎｔｉ－ＨＩＶ ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｔ－２２（［Ｔｙｒ５，１
２，Ｌｙｓ７］－ｐｏｌｙｐｈｅｍｕｓｉｎ ＩＩ）．Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ
Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ １８９，８４５－８５０、
Ｍｅｄｈｕｒｓｔ，Ａ．Ｄ．，Ｊｅｎｎｉｎｇｓ，Ｃ．Ａ．，Ｒｏｂｂｉｎｓ，Ｍ．Ｊ
．，Ｄａｖｉｓ，Ｒ．Ｐ．，Ｅｌｌｉｓ，Ｃ．，Ｗｉｎｂｏｒｎ，Ｋ．Ｙ．，Ｌａｗｒｉ
ｅ，Ｋ．Ｗ．，Ｈｅｒｖｉｅｕ，Ｇ．，Ｒｉｌｅｙ，Ｇ．，Ｂｏｌａｋｙ，Ｊ．Ｅ．，ｅ
ｔ ａｌ．（２００３）．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ ｉｍｍｕｎｏｈｉ
ｓｔｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ＡＰＪ
ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｄ ｉｔｓ ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ ｌｉｇａｎｄ ａｐｅｌｉ
ｎ．Ｊ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ ８４，１１６２－１１７２、
Ｍｉｌｌｅｒ，Ｇ．Ｍ．，Ａｌｅｘａｎｄｅｒ，Ｊ．Ｍ．，Ｂｉｋｋａｌ，Ｈ．Ａ．，
Ｋａｔｚｎｅｌｓｏｎ，Ｌ．，Ｚｅｒｖａｓ，Ｎ．Ｔ．，ａｎｄ Ｋｌｉｂａｎｓｋｉ，
Ａ．（１９９５）．Ｓｏｍａｔｏｓｔａｔｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｕｂｔｙｐｅ ｇ
ｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｐｉｔｕｉｔａｒｙ ａｄｅｎｏｍａｓ．Ｊ Ｃ
ｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ ８０，１３８６－１３９２、
Ｍｉｌｌｉｇａｎ，Ｇ．（２００８）．Ａ ｄａｙ ｉｎ ｔｈｅ ｌｉｆｅ ｏｆ
ａ Ｇ ｐｒｏｔｅｉｎ－ｃｏｕｐｌｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ｔｈｅ ｃｏｎｔｒｉｂ
ｕｔｉｏｎ ｔｏ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｇ ｐｒｏｔｅｉｎ－ｃｏｕｐｌｅｄ ｒ
ｅｃｅｐｔｏｒ ｄｉｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ．Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １５３
Ｓｕｐｐｌ １，Ｓ２１６－２２９、
Ｍｉｗａｔａｓｈｉ，Ｓ．，Ａｒｉｋａｗａ，Ｙ．，Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ，Ｔ．，Ｕｇ
ａ，Ｋ．，Ｋａｎｚａｋｉ，Ｎ．，Ｉｍａｉ，Ｙ．Ｎ．，ａｎｄ Ｏｈｋａｗａ，Ｓ．（
２００８）．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａｃｔｉｖｉｔｉｅ
ｓ ｏｆ ４－ｐｈｅｎｙｌ－５－ｐｙｒｉｄｙｌ－１，３－ｔｈｉａｚｏｌｅ ｄｅｒ
ｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ａｄｅｎｏｓｉｎｅ Ａ３ ａｎｔａｇ
ｏｎｉｓｔｓ．Ｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍ Ｂｕｌｌ（Ｔｏｋｙｏ） ５６，１１２６－１１
３７、
Ｍｏｒｅｎｏ，Ｊ．Ｊ．（２０１７）．Ｅｉｃｏｓａｎｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：
Ｔａｒｇｅｔｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｄｉｓｒｕｐｔｅｄ ｉ
ｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ．Ｅｕｒ Ｊ Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ ７９６，７－１９、
ｉｍｏｔｏ，Ｍ．，Ｍａｔｓｕｏ，Ｙ．，Ｋｏｉｄｅ，Ｓ．，Ｔｓｕｂｏｉ，Ｋ．，Ｓ
ｈａｍｏｔｏ，Ｔ．，Ｓａｔｏ，Ｔ．，Ｓａｉｔｏ，Ｋ．，Ｔａｋａｈａｓｈｉ，Ｈ．，
ａｎｄ Ｔａｋｅｙａｍａ，Ｈ．（２０１６）．Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ
ＣＸＣＬ１２／ＣＸＣＲ４ ａｘｉｓ ｄｕｅ ｔｏ ａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎ ｏｆ
ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｉｎ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｃａ
ｎｃｅｒ：ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ＣＸＣＲ４ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ．ＢＭＣ Ｃａｎ
ｃｅｒ １６，３０５、
Ｍｕｌｌｅｒ，Ａ．，Ｈｏｍｅｙ，Ｂ．，Ｓｏｔｏ，Ｈ．，Ｇｅ，Ｎ．，Ｃａｔｒｏｎ
，Ｄ．，Ｂｕｃｈａｎａｎ，Ｍ．Ｅ．，ＭｃＣｌａｎａｈａｎ，Ｔ．，Ｍｕｒｐｈｙ，Ｅ
．，Ｙｕａｎ，Ｗ．，Ｗａｇｎｅｒ，Ｓ．Ｎ．，ｅｔ ａｌ．（２００１）．Ｉｎｖｏｌ
ｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｂｒｅａｓｔ
ｃａｎｃｅｒ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ．Ｎａｔｕｒｅ ４１０，５０－５６、
Ｍｕｒａｋａｍｉ，Ｔ．，Ｋｕｍａｋｕｒａ，Ｓ．，Ｙａｍａｚａｋｉ，Ｔ．，Ｔａｎ
ａｋａ，Ｒ．，Ｈａｍａｔａｋｅ，Ｍ．，Ｏｋｕｍａ，Ｋ．，Ｈｕａｎｇ，Ｗ．，Ｔｏｍ
ａ，Ｊ．，Ｋｏｍａｎｏ，Ｊ．，Ｙａｎａｋａ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．（２００９）．Ｔｈ
ｅ ｎｏｖｅｌ ＣＸＣＲ４ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ＫＲＨ－３９５５ ｉｓ ａｎ
ｏｒａｌｌｙ ｂｉｏａｖａｉｌａｂｌｅ ａｎｄ ｅｘｔｒｅｍｅｌｙ ｐｏｔｅｎｔ
ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｖｉｒ
ｕｓ ｔｙｐｅ １ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ：ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ ｓｔｕｄｉｅｓ
ｗｉｔｈ ＡＭＤ３１００．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ
５３，２９４０－２９４８、
Ｍｕｓｔａｆａ，Ｓ．，Ａｙｏｕｂ，Ｍ．Ａ．，Ｐｆｌｅｇｅｒ，Ｋ．Ｄ．Ｇ．（２０
１０）．Ｕｎｃｏｖｅｒｉｎｇ ＧＰＣＲ ｈｅｔｅｒｏｍｅｒ－ｂｉａｓｅｄ ｌｉｇ
ａｎｄｓ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ Ｔｏｄａｙ Ｔｅｃｈｎｏｌ ７，ｅ１－ｅ９４、
Ｍｕｓｔａｆａ，Ｓ．，ａｎｄ Ｐｆｌｅｇｅｒ，Ｋ．Ｄ．（２０１１）．Ｇ ｐｒｏ
ｔｅｉｎ－ｃｏｕｐｌｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｈｅｔｅｒｏｍｅｒ ｉｄｅｎｔｉｆｉ
ｃａｔｉｏｎ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ：ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｒｏ
ｆｉｌｉｎｇ ｏｆ ＧＰＣＲ ｈｅｔｅｒｏｍｅｒｓ．Ｊ Ｌａｂ Ａｕｔｏｍ １６
，２８５－２９１、
Ｍｕｓｔａｆａ，Ｓ．，Ｓｅｅ，Ｈ．Ｂ．，Ｓｅｅｂｅｒ，Ｒ．Ｍ．，Ａｒｍｓｔｒｏ
ｎｇ，Ｓ．Ｐ．，Ｗｈｉｔｅ，Ｃ．Ｗ．，Ｖｅｎｔｕｒａ，Ｓ．，Ａｙｏｕｂ，Ｍ．Ａ．
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３、
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Ｖ．，Ｓｅｒｒａｎｏ，Ａ．，Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ－Ｆｒａｄｅ，Ｊ．Ｍ．，Ｔｏｒｏ，
Ｍ．Ｊ．，Ｌｕｃａｓ，Ｐ．，Ｍｏｎｔｅｒｒｕｂｉｏ，Ｍ．，Ｍａｒｔｉｎｅｚ，Ａ．
Ｃ．，ａｎｄ Ｍｅｌｌａｄｏ，Ｍ．（２００８）．Ｌｉｇａｎｄ ｓｔａｂｉｌｉｚａ
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ｒｏｄｉｍｅｒｓ ｒｅｖｅａｌｓ ａ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｆｏｒ ｉｍｍｕｎｅ
ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ．Ｅｕｒ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ ３８，５３７
－５４９、
Ｐｅｎｇ，Ｓ．Ｂ．，Ｚｈａｎｇ，Ｘ．，Ｐａｕｌ，Ｄ．，Ｋａｙｓ，Ｌ．Ｍ．，Ｇｏ
ｕｇｈ，Ｗ．，Ｓｔｅｗａｒｔ，Ｊ．，Ｕｈｌｉｋ，Ｍ．Ｔ．，Ｃｈｅｎ，Ｑ．，Ｈｕｉ
，Ｙ．Ｈ．，Ｚａｍｅｋ－Ｇｌｉｓｚｃｚｙｎｓｋｉ，Ｍ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．（２０１
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ｙｃｌｉｃ ｐｅｐｔｉｄｅ ＣＸＣＲ４ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ｔｈａｔ ｅｘｈｉ
ｂｉｔｓ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｉｎ ｓｏｌｉｄ ｔｕｍｏｒ
ａｎｄ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｍｏｄｅｌｓ．Ｍｏｌ
Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ １４，４８０－４９０、
Ｐｆｅｉｆｆｅｒ，Ｍ．，Ｋｏｃｈ，Ｔ．，Ｓｃｈｒｏｄｅｒ，Ｈ．，Ｌａｕｇｓｃｈ
，Ｍ．，Ｈｏｌｌｔ，Ｖ．，ａｎｄ Ｓｃｈｕｌｚ，Ｓ．（２００２）．Ｈｅｔｅｒｏｄ
ｉｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｏｍａｔｏｓｔａｔｉｎ ａｎｄ ｏｐｉｏｉｄ ｒ
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，ｉｎｔｅｒｎａｌｉｚａｔｉｏｎ，ａｎｄ ｄｅｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ．Ｊ Ｂ
ｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２７７，１９７６２－１９７７２、
Ｐｆｌｅｇｅｒ，Ｋ．Ｄ．，ａｎｄ Ｅｉｄｎｅ，Ｋ．Ａ．（２００６）．Ｉｌｌｕｍ
ｉｎａｔｉｎｇ ｉｎｓｉｇｈｔｓ ｉｎｔｏ ｐｒｏｔｅｉｎ－ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎ
ｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ｕｓｉｎｇ ｂｉｏｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ ｒｅｓｏｎａｎ
ｃｅ ｅｎｅｒｇｙ ｔｒａｎｓｆｅｒ（ＢＲＥＴ）．Ｎａｔ Ｍｅｔｈｏｄｓ ３，１
６５－１７４、
Ｐｉｎ，Ｊ．Ｐ．，Ｎｅｕｂｉｇ，Ｒ．，Ｂｏｕｖｉｅｒ，Ｍ．，Ｄｅｖｉ，Ｌ．，Ｆ
ｉｌｉｚｏｌａ，Ｍ．，Ｊａｖｉｔｃｈ，Ｊ．Ａ．，Ｌｏｈｓｅ，Ｍ．Ｊ．，Ｍｉｌｌｉ
ｇａｎ，Ｇ．，Ｐａｌｃｚｅｗｓｋｉ，Ｋ．，Ｐａｒｍｅｎｔｉｅｒ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ
．（２００７）．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｂａｓｉｃ ａｎｄ
Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．ＬＸＶＩＩ．Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔ
ｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ａｎｄ ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒ
ｅ ｏｆ Ｇ ｐｒｏｔｅｉｎ－ｃｏｕｐｌｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｈｅｔｅｒｏｍｕ
ｌｔｉｍｅｒｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｖ ５９，５－１３、
Ｐｌａｎｅｓａｓ，Ｊ．Ｍ．，Ｐｅｒｅｚ－Ｎｕｅｎｏ，Ｖ．Ｉ．，Ｂｏｒｒｅｌｌ，
Ｊ．Ｉ．，ａｎｄ Ｔｅｉｘｉｄｏ，Ｊ．（２０１５）．Ｓｔｕｄｙｉｎｇ ｔｈｅ ｂ
ｉｎｄｉｎｇ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ ａｇｏｎｉｓ
ｔｓ ａｎｄ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ＣＸＣＲ４ ｒｅｃｅｐｔｏｒ
．Ｊ Ｍｏｌ Ｇｒａｐｈ Ｍｏｄｅｌ ６０，１－１４、
Ｐｏｎｄｅｌ，Ｍ．（２０００）．Ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ ａｎｄ ｃａｌｃｉｔｏｎ
ｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：ｂｏｎｅ ａｎｄ ｂｅｙｏｎｄ．Ｉｎｔ Ｊ Ｅｘｐ Ｐ
ａｔｈｏｌ ８１，４０５－４２２、
Ｑｉｎ，Ｋ．，Ｄｏｎｇ，Ｃ．，Ｗｕ，Ｇ．，ａｎｄ Ｌａｍｂｅｒｔ，Ｎ．Ａ．（２
０１１）．Ｉｎａｃｔｉｖｅ－ｓｔａｔｅ ｐｒｅａｓｓｅｍｂｌｙ ｏｆ Ｇ（ｑ）－
ｃｏｕｐｌｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ Ｇ（ｑ） ｈｅｔｅｒｏｔｒｉｍｅｒｓ
．Ｎａｔ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ ７，７４０－７４７、
Ｒａｎｇ，Ｈ．Ｐ．，Ｄａｌｅ，Ｍ．Ｍ．，Ｒｉｔｔｅｒ，Ｊ．Ｍ．，Ｍｏｏｒｅ，Ｐ
．Ｋ．（２００３）．“Ｃｈ．１０”，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（５ｔｈ ｅｄ．）．
（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ）、
Ｒｅｄｏｎｄｏ－Ｍｕｎｏｚ，Ｊ．，Ｅｓｃｏｂａｒ－Ｄｉａｚ，Ｅ．，Ｓａｍａｎｉ
ｅｇｏ，Ｒ．，Ｔｅｒｏｌ，Ｍ．Ｊ．，Ｇａｒｃｉａ－Ｍａｒｃｏ，Ｊ．Ａ．，ａｎｄ
Ｇａｒｃｉａ－Ｐａｒｄｏ，Ａ．（２００６）．ＭＭＰ－９ ｉｎ Ｂ－ｃｅｌｌ ｃｈ
ｒｏｎｉｃ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ ｉｓ ｕｐ－ｒｅｇｕｌａｔ
ｅｄ ｂｙ ａｌｐｈａ４ｂｅｔａ１ ｉｎｔｅｇｒｉｎ ｏｒ ＣＸＣＲ４ ｅｎｇａ
ｇｅｍｅｎｔ ｖｉａ ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙｓ，ｌ
ｏｃａｌｉｚｅｓ ｔｏ ｐｏｄｏｓｏｍｅｓ，ａｎｄ ｉｓ ｉｎｖｏｌｖｅｄ ｉｎ
ｃｅｌｌ ｉｎｖａｓｉｏｎ ａｎｄ ｍｉｇｒａｔｉｏｎ．Ｂｌｏｏｄ １０８，３
１４３－３１５１、
Ｒｅｕｂｉ，Ｊ．Ｃ．（２０００）．Ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ
ＶＩＰ／ＰＡＣＡＰ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｈｅａｌｔｈｙ ａｎｄ ｄｉｓｅ
ａｓｅｄ ｈｕｍａｎ ｔｉｓｓｕｅｓ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ
．Ａｎｎ Ｎ Ｙ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ９２１，１－２５、
Ｒｅｕｂｉ，Ｊ．Ｃ．，Ｌａｄｅｒａｃｈ，Ｕ．，Ｗａｓｅｒ，Ｂ．，Ｇｅｂｂｅｒｓ
，Ｊ．Ｏ．，Ｒｏｂｂｅｒｅｃｈｔ，Ｐ．，ａｎｄ Ｌａｉｓｓｕｅ，Ｊ．Ａ．（２００
０）．Ｖａｓｏａｃｔｉｖｅ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｐｅｐｔｉｄｅ／ｐｉｔｕｉｔａ
ｒｙ ａｄｅｎｙｌａｔｅ ｃｙｃｌａｓｅ－ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ
ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｕｂｔｙｐｅｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｔｕｍｏｒｓ ａｎｄ ｔｈ
ｅｉｒ ｔｉｓｓｕｅｓ ｏｆ ｏｒｉｇｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ６０，３１０５
－３１１２、
Ｒｅｙａ，Ｔ．，Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｓ．Ｊ．，Ｃｌａｒｋｅ，Ｍ．Ｆ．，ａｎｄ Ｗ
ｅｉｓｓｍａｎ，Ｉ．Ｌ．（２００１）．Ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ，ｃａｎｃｅｒ，ａｎｄ
ｃａｎｃｅｒ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ．Ｎａｔｕｒｅ ４１４，１０５－１１１、
Ｒｉｏｓ，Ｃ．，Ｇｏｍｅｓ，Ｉ．，ａｎｄ Ｄｅｖｉ，Ｌ．Ａ．（２００６）．ｍｕ
ｏｐｉｏｉｄ ａｎｄ ＣＢ１ ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎｔ
ｅｒａｃｔｉｏｎｓ：ｒｅｃｉｐｒｏｃａｌ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｒｅｃｅｐ
ｔｏｒ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ａｎｄ ｎｅｕｒｉｔｏｇｅｎｅｓｉｓ．Ｂｒ Ｊ Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌ １４８，３８７－３９５、
Ｒｏｃｃａｒｏ，Ａ．Ｍ．，Ｓａｃｃｏ，Ａ．，Ｐｕｒｓｃｈｋｅ，Ｗ．Ｇ．，Ｍｏｓ
ｃｈｅｔｔａ，Ｍ．，Ｂｕｃｈｎｅｒ，Ｋ．，Ｍａａｓｃｈ，Ｃ．，Ｚｂｏｒａｌｓｋｉ
，Ｄ．，Ｚｏｌｌｎｅｒ，Ｓ．，Ｖｏｎｈｏｆｆ，Ｓ．，Ｍｉｓｈｉｍａ，Ｙ．，ｅｔ
ａｌ．（２０１４）．ＳＤＦ－１ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｔａｒｇｅｔｓ ｔｈｅ ｂ
ｏｎｅ ｍａｒｒｏｗ ｎｉｃｈｅ ｆｏｒ ｃａｎｃｅｒ ｔｈｅｒａｐｙ．Ｃｅｌｌ
Ｒｅｐ ９，１１８－１２８、
Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ－Ｆｒａｄｅ，Ｊ．Ｍ．，ｄｅｌ Ｒｅａｌ，Ｇ．，Ｓｅｒｒａｎ
ｏ，Ａ．，Ｈｅｒｎａｎｚ－Ｆａｌｃｏｎ，Ｐ．，Ｓｏｒｉａｎｏ，Ｓ．Ｆ．，Ｖｉｌａ
－Ｃｏｒｏ，Ａ．Ｊ．，ｄｅ Ａｎａ，Ａ．Ｍ．，Ｌｕｃａｓ，Ｐ．，Ｐｒｉｅｔｏ，Ｉ
．，Ｍａｒｔｉｎｅｚ，Ａ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ．（２００４）．Ｂｌｏｃｋｉｎｇ ＨＩ
Ｖ－１ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ｖｉａ ＣＣＲ５ ａｎｄ ＣＸＣＲ４ ｒｅｃｅｐｔｏ
ｒｓ ｂｙ ａｃｔｉｎｇ ｉｎ ｔｒａｎｓ ｏｎ ｔｈｅ ＣＣＲ２ ｃｈｅｍｏｋ
ｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ．ＥＭＢＯ Ｊ ２３，６６－７６、
Ｒｏｅｓｓ，Ｄ．Ａ．，Ｈｏｒｖａｔ，Ｒ．Ｄ．，Ｍｕｎｎｅｌｌｙ，Ｈ．，ａｎｄ
Ｂａｒｉｓａｓ，Ｂ．Ｇ．（２０００）．Ｌｕｔｅｉｎｉｚｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎｅ ｒ
ｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｒｅ ｓｅｌｆ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｉｎ ｔｈｅ ｐｌａｓ
ｍａ ｍｅｍｂｒａｎｅ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １４１，４５１８－４５２３、
Ｒｏｚｅｎｆｅｌｄ，Ｒ．，Ｂｕｓｈｌｉｎ，Ｉ．，Ｇｏｍｅｓ，Ｉ．，Ｔｚａｖａｒ
ａｓ，Ｎ．，Ｇｕｐｔａ，Ａ．，Ｎｅｖｅｓ，Ｓ．，Ｂａｔｔｉｎｉ，Ｌ．，Ｇｕｓｅｌ
ｌａ，Ｇ．Ｌ．，Ｌａｃｈｍａｎｎ，Ａ．，Ｍａ’ａｙａｎ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．（２０
１２）．Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｈｅｔｅｒｏｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｅｘｐａｎｄｓ ｔｈ
ｅ ｒｅｐｅｒｔｏｉｒｅ ｏｆ ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｎ
ｒｏｄｅｎｔ ｎｅｕｒｏｎｓ．ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ７，ｅ２９２３９、
Ｒｏｚｅｎｆｅｌｄ，Ｒ．，ａｎｄ Ｄｅｖｉ，Ｌ．Ａ．（２０１０）．Ｒｅｃｅｐｔ
ｏｒ ｈｅｔｅｒｏｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ ｄｒｕｇ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ．Ｔ
ｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｓｃｉ ３１，１２４－１３０、
Ｒｕｂｉｎ，Ｊ．Ｂ．，Ｋｕｎｇ，Ａ．Ｌ．，Ｋｌｅｉｎ，Ｒ．Ｓ．，Ｃｈａｎ，Ｊ．
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ｕｂｅｒ，Ｗ．，Ｎａｋａｎｏ，Ｈ．，Ｍｉｌｌｅｒ，Ａ．，Ｄｕ，Ｊ．，Ｗｕ，Ｍ．，
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ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｐｉｇｍｅｎｔａｒｙ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．ＦＡＳＥＢ Ｊ
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ｅｎｔｉａｌ ｉｎ ｔｈｅ Ｔｕｍｏｒ Ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ．Ｃｌｉ
ｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２１，４２７８－４２８５、
Ｓｃｈｉｍａｎｓｋｉ，Ｃ．Ｃ．，Ｂａｈｒｅ，Ｒ．，Ｇｏｃｋｅｌ，Ｉ．，Ｍｕｌｌ
ｅｒ，Ａ．，Ｆｒｅｒｉｃｈｓ，Ｋ．，Ｈｏｒｎｅｒ，Ｖ．，Ｔｅｕｆｅｌ，Ａ．，Ｓｉ
ｍｉａｎｔｏｎａｋｉ，Ｎ．，Ｂｉｅｓｔｅｒｆｅｌｄ，Ｓ．，Ｗｅｈｌｅｒ，Ｔ．，ｅ
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ｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｉｎ ｍａｌｅｓ．Ｄｉａｇｎ Ｐａｔｈｏｌ １１，１
０、
Ｓｉｃｏｌｉ，Ｄ．，Ｊｉａｏ，Ｘ．，Ｊｕ，Ｘ．，Ｖｅｌａｓｃｏ－Ｖｅｌａｚｑｕ
ｅｚ，Ｍ．，Ｅｒｔｅｌ，Ａ．，Ａｄｄｙａ，Ｓ．，Ｌｉ，Ｚ．，Ａｎｄｏ，Ｓ．，Ｆａ
ｔａｔｉｓ，Ａ．，Ｐａｕｄｙａｌ，Ｂ．，ｅｔ ａｌ．（２０１４）．ＣＣＲ５ ｒｅ
ｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ｂｌｏｃｋ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ｔｏ ｂ
ｏｎｅ ｏｆ ｖ－Ｓｒｃ ｏｎｃｏｇｅｎｅ－ｔｒａｎｓｆｏｒｍｅｄ ｍｅｔａｓｔ
ａｔｉｃ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅｓ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒ
ｅｓ ７４，７１０３－７１１４、
Ｓｉｅｒｒｏ，Ｆ．，Ｂｉｂｅｎ，Ｃ．，Ｍａｒｔｉｎｅｚ－Ｍｕｎｏｚ，Ｌ．，Ｍｅ
ｌｌａｄｏ，Ｍ．，Ｒａｎｓｏｈｏｆｆ，Ｒ．Ｍ．，Ｌｉ，Ｍ．，Ｗｏｅｈｌ，Ｂ．，Ｌ
ｅｕｎｇ，Ｈ．，Ｇｒｏｏｍ，Ｊ．，Ｂａｔｔｅｎ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．（２００７）．
Ｄｉｓｒｕｐｔｅｄ ｃａｒｄｉａｃ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｂｕｔ ｎｏｒｍａｌ
ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｓｉｓ ｉｎ ｍｉｃｅ ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ ｉｎ ｔｈｅ
ｓｅｃｏｎｄ ＣＸＣＬ１２／ＳＤＦ－１ ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＣＸＣＲ７．Ｐｒｏｃ
Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ １０４，１４７５９－１４７６４、
Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｃ．，Ｌｕｋｅｒ，Ｋ．Ｅ．，Ｇａｒｂｏｗ，Ｊ．Ｒ．，Ｐｒｉｏｒ
，Ｊ．Ｌ．，Ｊａｃｋｓｏｎ，Ｅ．，Ｐｉｗｎｉｃａ－Ｗｏｒｍｓ，Ｄ．，ａｎｄ Ｌｕ
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ｅｒ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ６４，８６０４－８６１２、
Ｓｏｈｙ，Ｄ．，Ｐａｒｍｅｎｔｉｅｒ，Ｍ．，ａｎｄ Ｓｐｒｉｎｇａｅｌ，Ｊ．Ｙ
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ｉｍｅｒｓ．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２８２，３００６２－３００６９、
Ｓｏｈｙ，Ｄ．，Ｙａｎｏ，Ｈ．，ｄｅ Ｎａｄａｉ，Ｐ．，Ｕｒｉｚａｒ，Ｅ．，Ｇ
ｕｉｌｌａｂｅｒｔ，Ａ．，Ｊａｖｉｔｃｈ，Ｊ．Ａ．，Ｐａｒｍｅｎｔｉｅｒ，Ｍ．，
ａｎｄ Ｓｐｒｉｎｇａｅｌ，Ｊ．Ｙ．（２００９）．Ｈｅｔｅｒｏ－ｏｌｉｇｏｍｅｒ
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ｓ．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２８４，３１２７０－３１２７９、
Ｓｏｎｇ，Ｊ．Ｓ．，Ｋａｎｇ，Ｃ．Ｍ．，Ｋａｎｇ，Ｈ．Ｈ．，Ｙｏｏｎ，Ｈ．Ｋ．
，Ｋｉｍ，Ｙ．Ｋ．，Ｋｉｍ，Ｋ．Ｈ．，Ｍｏｏｎ，Ｈ．Ｓ．，ａｎｄ Ｐａｒｋ，Ｓ．
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ｏｍｙｃｉｎ ｉｎｄｕｃｅｄ ｍｕｒｉｎｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｆｉｂｒｏｓｉｓ
．Ｅｘｐ Ｍｏｌ Ｍｅｄ ４２，４６５－４７２、
Ｓｏｎｇ，Ｙ．Ｂ．，Ｐａｒｋ，Ｃ．Ｏ．，Ｊｅｏｎｇ，Ｊ．Ｙ．，ａｎｄ Ｈｕｈ，
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ｂａｓｅｄ ｂｅｔａ－ａｒｒｅｓｔｉｎ ｂｉｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｆｌｕｏｒｅｓｃ
ｅｎｃｅ ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ ａｓｓａｙ．Ａｎａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ
４４９，３２－４１、
Ｓｔｅｆａｎ，Ｅ．，Ａｑｕｉｎ，Ｓ．，Ｂｅｒｇｅｒ，Ｎ．，Ｌａｎｄｒｙ，Ｃ．Ｒ
．，Ｎｙｆｅｌｅｒ，Ｂ．，Ｂｏｕｖｉｅｒ，Ｍ．，ａｎｄ Ｍｉｃｈｎｉｃｋ，Ｓ．Ｗ
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ｎ ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ ｕｓｉｎｇ Ｒｅｎｉｌｌａ ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ ｆｒａ
ｇｍｅｎｔ ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ ａｐｐｌｉｅｄ ｔｏ ｐｒｏｔｅｉｎ
ｋｉｎａｓｅ Ａ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｉｎ ｖｉｖｏ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａ
ｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ １０４，１６９１６－１６９２１、
Ｓｔｅｖｅｎｓｏｎ，Ｌ．，Ａｌｌｅｎ，Ｗ．Ｌ．，Ｔｕｒｋｉｎｇｔｏｎ，Ｒ．，Ｊ
ｉｔｈｅｓｈ，Ｐ．Ｖ．，Ｐｒｏｕｔｓｋｉ，Ｉ．，Ｓｔｅｗａｒｔ，Ｇ．，Ｌｅｎｚ，
Ｈ．Ｊ．，Ｖａｎ Ｓｃｈａｅｙｂｒｏｅｃｋ，Ｓ．，Ｌｏｎｇｌｅｙ，Ｄ．Ｂ．，ａｎ
ｄ Ｊｏｈｎｓｔｏｎ，Ｐ．Ｇ．（２０１２）．Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ
ｇａｌａｎｉｎ ａｎｄ ｉｔｓ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ＧａｌＲ１ ａｓ ｎｏｖｅｌ
ｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔｓ ｏｆ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａ
ｐｙ ａｎｄ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ ｉｎ ｃｏｌｏｒｅｃｔａ
ｌ ｃａｎｃｅｒ．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ １８，５４１２－５４２６、
Ｓｔｏｎｅ，Ｎ．Ｄ．，Ｄｕｎａｗａｙ，Ｓ．Ｂ．，Ｆｌｅｘｎｅｒ，Ｃ．，Ｔｉｅｒ
ｎｅｙ，Ｃ．，Ｃａｌａｎｄｒａ，Ｇ．Ｂ．，Ｂｅｃｋｅｒ，Ｓ．，Ｃａｏ，Ｙ．Ｊ．，
Ｗｉｇｇｉｎｓ，Ｉ．Ｐ．，Ｃｏｎｌｅｙ，Ｊ．，ＭａｃＦａｒｌａｎｄ，Ｒ．Ｔ．，ｅ
ｔ ａｌ．（２００７）．Ｍｕｌｔｉｐｌｅ－ｄｏｓｅ ｅｓｃａｌａｔｉｏｎ ｓｔｕ
ｄｙ ｏｆ ｔｈｅ ｓａｆｅｔｙ，ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ，ａｎｄ ｂｉ
ｏｌｏｇｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｏｒａｌ ＡＭＤ０７０，ａ ｓｅｌｅｃｔｉ
ｖｅ ＣＸＣＲ４ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｉｎ ｈｕｍａｎ ｓｕｂ
ｊｅｃｔｓ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ ５１，２３５
１－２３５８、
Ｓｔｒｕｙｆ，Ｓ．，Ｍｅｎｔｅｎ，Ｐ．，Ｌｅｎａｅｒｔｓ，Ｊ．Ｐ．，Ｐｕｔ，Ｗ
．，Ｄ’Ｈａｅｓｅ，Ａ．，Ｄｅ Ｃｌｅｒｃｑ，Ｅ．，Ｓｃｈｏｌｓ，Ｄ．，Ｐｒｏｏ
ｓｔ，Ｐ．，ａｎｄ Ｖａｎ Ｄａｍｍｅ，Ｊ．（２００１）．Ｄｉｖｅｒｇｉｎｇ ｂ
ｉｎｄｉｎｇ ｃａｐａｃｉｔｉｅｓ ｏｆ ｎａｔｕｒａｌ ＬＤ７８ｂｅｔａ ｉｓ
ｏｆｏｒｍｓ ｏｆ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｐｒｏｔｅｉ
ｎ－１ａｌｐｈａ ｔｏ ｔｈｅ ＣＣ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ １
，３ ａｎｄ ５ ａｆｆｅｃｔ ｔｈｅｉｒ ａｎｔｉ－ＨＩＶ－１ ａｃｔｉｖｉｔ
ｙ ａｎｄ ｃｈｅｍｏｔａｃｔｉｃ ｐｏｔｅｎｃｉｅｓ ｆｏｒ ｎｅｕｔｒｏｐｈ
ｉｌｓ ａｎｄ ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｓ．Ｅｕｒ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ ３１，２１７
０－２１７８、
Ｓｕｇｉｍｏｔｏ，Ｙ．，Ｉｎａｚｕｍｉ，Ｔ．，ａｎｄ Ｔｓｕｃｈｉｙａ，Ｓ．（
２０１５）．Ｒｏｌｅｓ ｏｆ ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉ
ｎ ｆｅｍａｌｅ ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ．Ｊ Ｂｉｏｃｈｅｍ １５７，７３－８
０、
Ｓｗｉｆｔ，Ｓ．Ｌ．，Ｂｕｒｎｓ，Ｊ．Ｅ．，ａｎｄ Ｍａｉｔｌａｎｄ，Ｎ．Ｊ．
（２０１０）．Ａｌｔｅｒｅｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｎｅｕｒｏｔｅｎｓｉｎ
ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｄｉｆｆｅｒ
ｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｓｔａｔｅ ｏｆ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ．Ｃａｎｃｅ
ｒ Ｒｅｓ ７０，３４７－３５６、
Ｔａｉｃｈｍａｎ，Ｒ．Ｓ．，Ｃｏｏｐｅｒ，Ｃ．，Ｋｅｌｌｅｒ，Ｅ．Ｔ．，Ｐｉｅ
ｎｔａ，Ｋ．Ｊ．，Ｔａｉｃｈｍａｎ，Ｎ．Ｓ．，ａｎｄ ＭｃＣａｕｌｅｙ，Ｌ．Ｋ．
（２００２）．Ｕｓｅ ｏｆ ｔｈｅ ｓｔｒｏｍａｌ ｃｅｌｌ－ｄｅｒｉｖｅｄ ｆ
ａｃｔｏｒ－１／ＣＸＣＲ４ ｐａｔｈｗａｙ ｉｎ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ
ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ｔｏ ｂｏｎｅ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ６２，１８３２－１
８３７、
Ｔａｍａｍｕｒａ，Ｈ．，Ｘｕ，Ｙ．，Ｈａｔｔｏｒｉ，Ｔ．，Ｚｈａｎｇ，Ｘ．，Ａ
ｒａｋａｋｉ，Ｒ．，Ｋａｎｂａｒａ，Ｋ．，Ｏｍａｇａｒｉ，Ａ．，Ｏｔａｋａ，Ａ．
，Ｉｂｕｋａ，Ｔ．，Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ｎ．，ｅｔ ａｌ．（１９９８）．Ａ ｌｏｗ
－ｍｏｌｅｃｕｌａｒ－ｗｅｉｇｈｔ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ａｇａｉｎｓｔ ｔｈｅ
ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ＣＸＣＲ４：ａ ｓｔｒｏｎｇ ａｎｔｉ－Ｈ
ＩＶ ｐｅｐｔｉｄｅ Ｔ１４０．Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍ
ｕｎ ２５３，８７７－８８２、
Ｔａｎａｋａ，Ｈ．，Ｍｏｒｏｉ，Ｋ．，Ｉｗａｉ，Ｊ．，Ｔａｋａｈａｓｈｉ，Ｈ．
，Ｏｈｎｕｍａ，Ｎ．，Ｈｏｒｉ，Ｓ．，Ｔａｋｉｍｏｔｏ，Ｍ．，Ｎｉｓｈｉｙａｍａ
，Ｍ．，Ｍａｓａｋｉ，Ｔ．，Ｙａｎａｇｉｓａｗａ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．（１９９８）
．Ｎｏｖｅｌ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｔｈｅ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ Ｂ ｒｅｃ
ｅｐｔｏｒ ｇｅｎｅ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｈｉｒｓｃｈｓｐｒｕｎｇ
’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ．Ｊ
Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２７３，１１３７８－１１３８３、
Ｔａｎａｋａ，Ｔ．，Ｎｏｍｕｒａ，Ｗ．，Ｎａｒｕｍｉ，Ｔ．，Ｅｓａｋａ，Ａ．，
Ｏｉｓｈｉ，Ｓ．，Ｏｈａｓｈｉ，Ｎ．，Ｉｔｏｔａｎｉ，Ｋ．，Ｅｖａｎｓ，Ｂ．Ｊ．
，Ｗａｎｇ，Ｚ．Ｘ．，Ｐｅｉｐｅｒ，Ｓ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ．（２００９）．Ｓｔｒｕ
ｃｔｕｒｅ－ａｃｔｉｖｉｔｙ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｓｔｕｄｙ ｏｎ ａｒｔ
ｉｆｉｃｉａｌ ＣＸＣＲ４ ｌｉｇａｎｄｓ ｐｏｓｓｅｓｓｉｎｇ ｔｈｅ ｃｙｃ
ｌｉｃ ｐｅｎｔａｐｅｐｔｉｄｅ ｓｃａｆｆｏｌｄ：ｔｈｅ ｅｘｐｌｏｒａｔｉｏ
ｎ ｏｆ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ ｒｅｓｉｄｕｅｓ ｏｆ ｐｅｎｔａｐｅｐｔｉｄｅ
ｓ ｂｙ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎｓ ｏｆ ｓｅｖｅｒａｌ ａｒｏｍａｔｉｃ ａ
ｍｉｎｏ ａｃｉｄｓ．Ｏｒｇ Ｂｉｏｍｏｌ Ｃｈｅｍ ７，３８０５－３８０９、
Ｔａｎａｋａ，Ｔ．，Ｔｓｕｔｓｕｍｉ，Ｈ．，Ｎｏｍｕｒａ，Ｗ．，Ｔａｎａｂｅ，
Ｙ．，Ｏｈａｓｈｉ，Ｎ．，Ｅｓａｋａ，Ａ．，Ｏｃｈｉａｉ，Ｃ．，Ｓａｔｏ，Ｊ．，
Ｉｔｏｔａｎｉ，Ｋ．，Ｍｕｒａｋａｍｉ，Ｔ．，ｅｔ ａｌ．（２００８）．Ｓｔｒｕ
ｃｔｕｒｅ－ａｃｔｉｖｉｔｙ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ＣＸＣ
Ｒ４ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ｂｅａｒｉｎｇ ｔｈｅ ｃｙｃｌｉｃ ｐｅｎｔａｐ
ｅｐｔｉｄｅ ｓｃａｆｆｏｌｄ：ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｎｅ
ｗ ｐｈａｒｍａｃｏｐｈｏｒｅ．Ｏｒｇ Ｂｉｏｍｏｌ Ｃｈｅｍ ６，４３７４－４
３７７、
Ｔｅｒｒｉｌｌｏｎ，Ｓ．，ａｎｄ Ｂｏｕｖｉｅｒ，Ｍ．（２００４）．Ｒｏｌｅｓ
ｏｆ Ｇ－ｐｒｏｔｅｉｎ－ｃｏｕｐｌｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｄｉｍｅｒｉｚａｔ
ｉｏｎ．ＥＭＢＯ Ｒｅｐ ５，３０－３４、
Ｔｏｐａｌｏｇｌｕ，Ａ．Ｋ．，Ｒｅｉｍａｎｎ，Ｆ．，Ｇｕｃｌｕ，Ｍ．，Ｙａｌｉ
ｎ，Ａ．Ｓ．，Ｋｏｔａｎ，Ｌ．Ｄ．，Ｐｏｒｔｅｒ，Ｋ．Ｍ．，Ｓｅｒｉｎ，Ａ．，Ｍ
ｕｎｇａｎ，Ｎ．Ｏ．，Ｃｏｏｋ，Ｊ．Ｒ．，Ｉｍａｍｏｇｌｕ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．（
２００９）．ＴＡＣ３ ａｎｄ ＴＡＣＲ３ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｆａｍｉｌｉ
ａｌ ｈｙｐｏｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｃ ｈｙｐｏｇｏｎａｄｉｓｍ ｒｅｖｅａｌ
ａ ｋｅｙ ｒｏｌｅ ｆｏｒ Ｎｅｕｒｏｋｉｎｉｎ Ｂ ｉｎ ｔｈｅ ｃｅｎｔｒ
ａｌ ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ．Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ ４１，
３５４－３５８、
Ｔｏｒｖｉｎｅｎ，Ｍ．，Ｔｏｒｒｉ，Ｃ．，Ｔｏｍｂｅｓｉ，Ａ．，Ｍａｒｃｅｌｌ
ｉｎｏ，Ｄ．，Ｗａｔｓｏｎ，Ｓ．，Ｌｌｕｉｓ，Ｃ．，Ｆｒａｎｃｏ，Ｒ．，Ｆｕｘｅ
，Ｋ．，ａｎｄ Ａｇｎａｔｉ，Ｌ．Ｆ．（２００５）．Ｔｒａｆｆｉｃｋｉｎｇ ｏｆ
ａｄｅｎｏｓｉｎｅ Ａ２Ａ ａｎｄ ｄｏｐａｍｉｎｅ Ｄ２ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ
．Ｊ Ｍｏｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２５，１９１－２００、
Ｔｒｉｐａｔｈｉ，Ａ．，Ｄａｖｉｓ，Ｊ．Ｄ．，Ｓｔａｒｅｎ，Ｄ．Ｍ．，Ｖｏｌｋ
ｍａｎ，Ｂ．Ｆ．，ａｎｄ Ｍａｊｅｔｓｃｈａｋ，Ｍ．（２０１４）．ＣＸＣ ｃｈｅ
ｍｏｋｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ４ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｕｐｏｎ ｃｏ－ａｃｔｉ
ｖａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｓｔｒｏｍａｌ ｃｅｌｌ－ｄｅｒｉｖｅｄ ｆａｃｔｏｒ－
１ａｌｐｈａ ａｎｄ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ．Ｃｙｔｏｋｉｎｅ ６５，１２１－１２５
、
Ｔｒｉｐａｔｈｉ，Ａ．，Ｖａｎａ，Ｐ．Ｇ．，Ｃｈａｖａｎ，Ｔ．Ｓ．，Ｂｒｕｅｇ
ｇｅｍａｎｎ，Ｌ．Ｉ．，Ｂｙｒｏｎ，Ｋ．Ｌ．，Ｔａｒａｓｏｖａ，Ｎ．Ｉ．，Ｖｏｌ
ｋｍａｎ，Ｂ．Ｆ．，Ｇａｐｏｎｅｎｋｏ，Ｖ．，ａｎｄ Ｍａｊｅｔｓｃｈａｋ，Ｍ．
（２０１５）．Ｈｅｔｅｒｏｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ（Ｃ－Ｘ
－Ｃ ｍｏｔｉｆ） ｒｅｃｅｐｔｏｒ ４ ｗｉｔｈ ａｌｐｈａ１Ａ／Ｂ－ａｄｒｅ
ｎｅｒｇｉｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｃｏｎｔｒｏｌｓ ａｌｐｈａ１－ａｄｒｅｎｅｒ
ｇｉｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｆｕｎｃｔｉｏｎ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ
Ｕ Ｓ Ａ １１２，Ｅ１６５９－１６６８、
Ｖａｕｄｒｙ，Ｄ．，Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｂ．Ｊ．，Ｂａｓｉｌｌｅ，Ｍ．，Ｙｏｎ，
Ｌ．，Ｆｏｕｒｎｉｅｒ，Ａ．，ａｎｄ Ｖａｕｄｒｙ，Ｈ．（２０００）．Ｐｉｔｕｉ
ｔａｒｙ ａｄｅｎｙｌａｔｅ ｃｙｃｌａｓｅ－ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ｐｏｌｙｐｅ
ｐｔｉｄｅ ａｎｄ ｉｔｓ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：ｆｒｏｍ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｔ
ｏ ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｖ ５２，２６９－３２４、
Ｖｅｌａｓｃｏ－Ｖｅｌａｚｑｕｅｚ，Ｍ．，Ｊｉａｏ，Ｘ．，Ｄｅ Ｌａ Ｆｕｅｎ
ｔｅ，Ｍ．，Ｐｅｓｔｅｌｌ，Ｔ．Ｇ．，Ｅｒｔｅｌ，Ａ．，Ｌｉｓａｎｔｉ，Ｍ．Ｐ．
，ａｎｄ Ｐｅｓｔｅｌｌ，Ｒ．Ｇ．（２０１２）．ＣＣＲ５ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ
ｂｌｏｃｋｓ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ｏｆ ｂａｓａｌ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ
ｃｅｌｌｓ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ７２，３８３９－３８５０、
Ｖｉｎｃｅｎｔ，Ｊ．Ｐ．（１９９５）．Ｎｅｕｒｏｔｅｎｓｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ
ｓ：ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ ｐａｔｈｗａ
ｙｓ，ａｎｄ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ．Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ １５，５
０１－５１２、
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ｆｒｏｍ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ．Ｃａｎｃｅｒ
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Ｙａｎｇ，Ｑ．，Ｚｈａｎｇ，Ｆ．，Ｄｉｎｇ，Ｙ．，Ｈｕａｎｇ，Ｊ．，Ｃｈｅｎ，
Ｓ．，Ｗｕ，Ｑ．，Ｗａｎｇ，Ｚ．，Ｗａｎｇ，Ｚ．，ａｎｄ Ｃｈｅｎ，Ｃ．（２０１
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ｃａｎｃｅｒ．Ｂｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ １１０，１２８８－１２９７、
Ｙａｎｇ，Ｔ．，ａｎｄ Ｄｕ，Ｙ．（２０１２）．Ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｒｏｌｅｓ
ｏｆ ｃｅｎｔｒａｌ ａｎｄ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ
Ｅ２ ａｎｄ ＥＰ ｓｕｂｔｙｐｅｓ ｉｎ ｂｌｏｏｄ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｒｅｇ
ｕｌａｔｉｏｎ．Ａｍ Ｊ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ ２５，１０４２－１０４９、
Ｚａｂｅｌ，Ｂ．Ａ．，Ｌｅｗｅｎ，Ｓ．，Ｂｅｒａｈｏｖｉｃｈ，Ｒ．Ｄ．，Ｊａｅ
ｎ，Ｊ．Ｃ．，ａｎｄ Ｓｃｈａｌｌ，Ｔ．Ｊ．（２０１１）．Ｔｈｅ ｎｏｖｅｌ ｃ
ｈｅｍｏｋｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ＣＸＣＲ７ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｔｒａｎｓ－
ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｍｉｇｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ．Ｍｏ
ｌ Ｃａｎｃｅｒ １０，７３、
Ｚａｔｅｌｌｉ，Ｍ．Ｃ．，Ａｍｂｒｏｓｉｏ，Ｍ．Ｒ．，Ｂｏｎｄａｎｅｌｌｉ，Ｍ
．，ａｎｄ Ｕｂｅｒｔｉ，Ｅ．Ｃ．（２００７）．Ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ｐｉｔｕｉ
ｔａｒｙ ａｄｅｎｏｍａ ｃｅｌｌ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ｂｙ ｓｏｍａｔ
ｏｓｔａｔｉｎ ａｎａｌｏｇｓ，ｄｏｐａｍｉｎｅ ａｇｏｎｉｓｔｓ ａｎｄ ｎｏ
ｖｅｌ ｃｈｉｍｅｒｉｃ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ．Ｅｕｒ Ｊ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ
１５６ Ｓｕｐｐｌ １，Ｓ２９－３５、
Ｚｅｅｌｅｎｂｅｒｇ，Ｉ．Ｓ．，Ｒｕｕｌｓ－Ｖａｎ Ｓｔａｌｌｅ，Ｌ．，ａｎｄ
Ｒｏｏｓ，Ｅ．（２００３）．Ｔｈｅ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ＣＸ
ＣＲ４ ｉｓ ｒｅｑｕｉｒｅｄ ｆｏｒ ｏｕｔｇｒｏｗｔｈ ｏｆ ｃｏｌｏｎ ｃ
ａｒｃｉｎｏｍａ ｍｉｃｒｏｍｅｔａｓｔａｓｅｓ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ６３，３
８３３－３８３９、
Ｚｈａｎ，Ｗ．，Ｌｉａｎｇ，Ｚ．，Ｚｈｕ，Ａ．，Ｋｕｒｔｋａｙａ，Ｓ．，Ｓｈｉ
ｍ，Ｈ．，Ｓｎｙｄｅｒ，Ｊ．Ｐ．，ａｎｄ Ｌｉｏｔｔａ，Ｄ．Ｃ．（２００７）．Ｄ
ｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ＣＸＣＲ４ ａｎｔａｇｏｎ
ｉｓｔｓ．Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ５０，５６５５－５６６４、
Ｚｈａｎｇ，Ｗ．Ｂ．，Ｎａｖｅｎｏｔ，Ｊ．Ｍ．，Ｈａｒｉｂａｂｕ，Ｂ．，Ｔａｍ
ａｍｕｒａ，Ｈ．，Ｈｉｒａｍａｔｕ，Ｋ．，Ｏｍａｇａｒｉ，Ａ．，Ｐｅｉ，Ｇ．，Ｍ
ａｎｆｒｅｄｉ，Ｊ．Ｐ．，Ｆｕｊｉｉ，Ｎ．，Ｂｒｏａｃｈ，Ｊ．Ｒ．，ｅｔ ａｌ．
（２００２）．Ａ ｐｏｉｎｔ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｔｈａｔ ｃｏｎｆｅｒｓ ｃｏｎ
ｓｔｉｔｕｔｉｖｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｔｏ ＣＸＣＲ４ ｒｅｖｅａｌｓ ｔｈａｔ
Ｔ１４０ ｉｓ ａｎ ｉｎｖｅｒｓｅ ａｇｏｎｉｓｔ ａｎｄ ｔｈａｔ ＡＭＤ
３１００ ａｎｄ ＡＬＸ４０－４Ｃ ａｒｅ ｗｅａｋ ｐａｒｔｉａｌ ａｇｏｎｉ
ｓｔｓ．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２７７，２４５１５－２４５２１、
Ｚｈａｏ，Ｈ．，Ｇｕｏ，Ｌ．，Ｚｈａｏ，Ｈ．，Ｚｈａｏ，Ｊ．，Ｗｅｎｇ，Ｈ．，
ａｎｄ Ｚｈａｏ，Ｂ．（２０１５）．ＣＸＣＲ４ ｏｖｅｒ－ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ
ａｎｄ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ：ａ ｓｙｓｔｅｍ ｒｅｖｉｅｗ ａ
ｎｄ ｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ．Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ ６，５０２２－５０４０、
Ｚｈｏｕ，Ｎ．，Ｆａｎ，Ｘ．，Ｍｕｋｈｔａｒ，Ｍ．，Ｆａｎｇ，Ｊ．，Ｐａｔｅｌ
，Ｃ．Ａ．，ＤｕＢｏｉｓ，Ｇ．Ｃ．，ａｎｄ Ｐｏｍｅｒａｎｔｚ，Ｒ．Ｊ．（２００
３）．Ｃｅｌｌ－ｃｅｌｌ ｆｕｓｉｏｎ ａｎｄ ｉｎｔｅｒｎａｌｉｚａｔｉｏｎ
ｏｆ ｔｈｅ ＣＮＳ－ｂａｓｅｄ，ＨＩＶ－１ ｃｏ－ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＡＰＪ．Ｖ
ｉｒｏｌｏｇｙ ３０７，２２－３６、
Ｚｈｕ，Ａ．，Ｚｈａｎ，Ｗ．，Ｌｉａｎｇ，Ｚ．，Ｙｏｏｎ，Ｙ．，Ｙａｎｇ，Ｈ．
，Ｇｒｏｓｓｎｉｋｌａｕｓ，Ｈ．Ｅ．，Ｘｕ，Ｊ．，Ｒｏｊａｓ，Ｍ．，Ｌｏｃｋｗｏ
ｏｄ，Ｍ．，Ｓｎｙｄｅｒ，Ｊ．Ｐ．，ｅｔ ａｌ．（２０１０）．Ｄｉｐｙｒｉｍｉｄ
ｉｎｅ ａｍｉｎｅｓ：ａ ｎｏｖｅｌ ｃｌａｓｓ ｏｆ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ｒｅ
ｃｅｐｔｏｒ ｔｙｐｅ ４ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ｗｉｔｈ ｈｉｇｈ ｓｐｅｃ
ｉｆｉｃｉｔｙ．Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ５３，８５５６－８５６８、 ａｎｄ
Ｚｉｔｚｅｒ，Ｈ．，Ｈｏｎｃｋ，Ｈ．Ｈ．，Ｂａｃｈｎｅｒ，Ｄ．，Ｒｉｃｈｔｅｒ
，Ｄ．，ａｎｄ Ｋｒｅｉｅｎｋａｍｐ，Ｈ．Ｊ．（１９９９）．Ｓｏｍａｔｏｓｔａｔ
ｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ｄｅｆｉｎｅｓ
ａ ｎｏｖｅｌ ｆａｍｉｌｙ ｏｆ ｍｕｌｔｉｄｏｍａｉｎ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｐ
ｒｅｓｅｎｔ ｉｎ ｈｕｍａｎ ａｎｄ ｒｏｄｅｎｔ ｂｒａｉｎ．Ｊ Ｂｉｏｌ
Ｃｈｅｍ ２７４，３２９９７－３３００１。
Ｚｉｔｚｅｒ，Ｈ．，Ｈｏｎｃｋ，Ｈ．Ｈ．，Ｂａｃｈｎｅｒ，Ｄ．，Ｒｉｃｈｔｅｒ
，Ｄ．，ａｎｄ Ｋｒｅｉｅｎｋａｍｐ，Ｈ．Ｊ．（１９９９）．Ｓｏｍａｔｏｓｔａｔ
ｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ｄｅｆｉｎｅｓ
ａ ｎｏｖｅｌ ｆａｍｉｌｙ ｏｆ ｍｕｌｔｉｄｏｍａｉｎ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｐ
ｒｅｓｅｎｔ ｉｎ ｈｕｍａｎ ａｎｄ ｒｏｄｅｎｔ ｂｒａｉｎ．Ｊ Ｂｉｏｌ
Ｃｈｅｍ ２７４，３２９９７－３３００１。
本件出願は、以下の態様の発明を提供する。
（態様１）
ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを有する対象においてがんを治療、改善または予防
する方法であって、
前記対象に治療的有効量のＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻害剤を投与すること
を含み、
ＧＰＣＲｘが前記対象においてＣＸＣＲ４とヘテロマー化し、
ＧＰＣＲｘとＣＸＣＲ４との前記ヘテロマー化に伴ってＣＸＣＲ４の下流でのシグナル
伝達の増強が起こり、
ＣＸＣＲ４の下流でのシグナル伝達の前記増強が前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマ
ーの前記阻害剤によって抑制される、
前記方法。
（態様２）
ＣＸＣＲ４とＧＰＣＲｘとの前記ヘテロマー化が、近接度に基づくアッセイによって評
価される、態様１に記載の方法。
（態様３）
前記近接度に基づくアッセイが、二分子蛍光補完（ＢｉＦＣ）、近接ライゲーションア
ッセイ（ＰＬＡ）、蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）、生物発光共鳴エネルギー移動
（ＢＲＥＴ）、システイン架橋及び共免疫沈降からなる群から選択される、態様２に記載
の方法。
（態様４）
ＣＸＣＲ４とＧＰＣＲｘとの前記ヘテロマー化が共内在化アッセイによって評価される
、態様１～３のいずれか１項に記載の方法。
（態様５）
ＣＸＣＲ４の下流での細胞シグナル伝達の前記増強が細胞内Ｃａ２＋アッセイによって
評価される、態様１～４のいずれか１項に記載の方法。
（態様６）
ＧＰＣＲｘが、ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１、ＡＤＯＲＡ２Ｂ、ＡＤＯＲＡ３、ＡＤＲＢ２、Ａ
ＰＬＮＲ、Ｃ５ＡＲ１、ＣＡＬＣＲ、ＣＣＲ５、ＣＨＲＭ１、ＧＡＬＲ１、ＥＤＮＲＢ、
ＨＲＨ１、ＭＬＮＲ、ＮＴＳＲ１、ＰＴＧＥＲ２、ＰＴＧＥＲ３、ＳＳＴＲ２及びＴＡＣ
Ｒ３からなる群から選択される、態様１～５のいずれか１項に記載の方法。
（態様７）
前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの前記阻害剤が前記ＣＸＣＲ４の阻害剤である
、態様１～６のいずれか１項に記載の方法。
（態様８）
ＣＸＣＲ４の前記阻害剤が、ＡＤ－１１４、ＡＤ－１１４－６Ｈ、ＡＤ－１１４－Ｉｍ
７－ＦＨ、ＡＤ－１１４－ＰＡ６００－６Ｈ、ＡＬＸ－０６５１、ＡＬＸ４０－４Ｃ、Ａ
ＭＤ０７０（ＡＭＤ１１０７０、Ｘ４Ｐ－００１）、ＡＭＤ３１００（プレリキサフォル
）、ＡＭＤ３４６５、ＡＴＩ２３４１、ＢＫＴ１４０（ＢＬ－８０４０、ＴＦ１４０１６
、４Ｆ－ベンゾイル－ＴＮ１４００３）、ＣＴＣＥ－９９０８、ＣＸ５４９、Ｄ－［Ｌｙ
ｓ３］ＧＨＲＰ－６、ＦＣ１２２、ＦＣ１３１、ＧＭＩ－１３５９、ＧＳＫ８１２３９７
、ＧＳＴ－ＮＴ２１ＭＰ、イソチオウレア－１ａ、イソチオウレア－１ｔ（ＩＴ１ｔ）、
ＫＲＨ－１６３６、ＫＲＨ－３９５５、ＬＹ２５１０９２４、ＬＹ２６２４５８７、ＭＳ
Ｘ－１２２、Ｎ－［ １１ Ｃ］メチル－ＡＭＤ３４６５、ＰＦ－０６７４７１４３、ＰＯＬ
６３２６、ＳＤＦ－１ １－９［Ｐ２Ｇ］二量体、ＳＤＦ１ Ｐ２Ｇ、Ｔ１３４、Ｔ１４
０、Ｔ２２、ＴＣ１４０１２、ＴＧ－００５４（ブリキサフォル）、ＵＳＬ３１１、ウロ
クプルマブ（ＭＤＸ１３３８／ＢＭＳ－９３６５６４）、ウイルスマクロファージ炎症性
タンパク質－ＩＩ（ｖＭＩＰ－ＩＩ）、ＷＺ８１１、１２Ｇ５、２３８Ｄ２、２３８Ｄ４
、［ ６４ Ｃｕ］－ＡＭＤ３１００、［ ６４ Ｃｕ］－ＡＭＤ３４６５、［ ６８ Ｇａ］ペンチ
キサフォル、［ ９０ Ｙ］ペンチキサテル、［ ９９ｍ Ｔｃ］Ｏ ２ －ＡＭＤ３１００、［ １７
７ Ｌｕ］ペンチキサテル、及び５０８ＭＣｌ（化合物２６）からなる群から選択される、
態様７に記載の方法。
（態様９）
前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの前記阻害剤が前記ＣＸＣＲ４の拮抗薬である
、態様７に記載の方法。
（態様１０）
ＣＸＣＲ４の前記拮抗薬が、ＡＬＸ４０－４Ｃ、ＡＭＤ０７０（ＡＭＤ１１０７０、Ｘ
４Ｐ－００１）、ＡＭＤ３１００（プレリキサフォル）、ＡＭＤ３４６５、ＡＴＩ２３４
１、ＢＫＴ１４０（ＢＬ－８０４０、ＴＦ１４０１６、４Ｆ－ベンゾイル－ＴＮ１４００
３）、ＣＴＣＥ－９９０８、ＣＸ５４９、Ｄ－［Ｌｙｓ３］ＧＨＲＰ－６、ＦＣ１２２、
ＦＣ１３１、ＧＭＩ－１３５９、ＧＳＫ８１２３９７、ＧＳＴ－ＮＴ２１ＭＰ、イソチオ
ウレア－１ａ、イソチオウレア－１ｔ（ＩＴ１ｔ）、ＫＲＨ－１６３６、ＫＲＨ－３９５
５、ＬＹ２５１０９２４、ＭＳＸ－１２２、Ｎ－［ １１ Ｃ］メチル－ＡＭＤ３４６５、Ｐ
ＯＬ６３２６、ＳＤＦ－１ １－９［Ｐ２Ｇ］二量体、ＳＤＦ１ Ｐ２Ｇ、Ｔ１３４、Ｔ
１４０、Ｔ２２、ＴＣ１４０１２、ＴＧ－００５４（ブリキサフォル）、ＵＳＬ３１１、
ウイルスマクロファージ炎症性タンパク質－ＩＩ（ｖＭＩＰ－ＩＩ）、ＷＺ８１１、［ ６
４ Ｃｕ］－ＡＭＤ３１００、［ ６４ Ｃｕ］－ＡＭＤ３４６５、［ ６８ Ｇａ］ペンチキサフ
ォル、［ ９０ Ｙ］ペンチキサテル、［ ９９ｍ Ｔｃ］Ｏ ２ －ＡＭＤ３１００、［ １７７ Ｌｕ
］ペンチキサテル、及び５０８ＭＣｌ（化合物２６）からなる群から選択される、態様９
に記載の方法。
（態様１１）
前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの前記阻害剤がさらに前記ＧＰＣＲｘの阻害剤
を含む、態様７に記載の方法。
（態様１２）
ＧＰＣＲｘの前記阻害剤がＣＸＣＲ４の前記阻害剤と同時進行的または逐次的に投与さ
れる、態様１１に記載の方法。
（態様１３）
前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの前記阻害剤がＧＰＣＲｘの拮抗薬、逆作動薬
、アロステリック調節薬、抗体もしくはその結合性部分またはリガンドの組合せである、
またはそれを含む、態様１～１２のいずれか１項に記載の方法。
（態様１４）
ＧＰＣＲｘの前記拮抗薬が、ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１、ＡＤＯＲＡ２Ｂ、ＡＤＯＲＡ３、Ａ
ＤＲＢ２、Ｃ５ＡＲ１、ＣＡＬＣＲ、ＣＨＲＭ１、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１、ＭＬＮＲ、Ｎ
ＴＳＲ１、ＰＴＧＥＲ２及びＴＡＣＲ３からなる群から選択される分子の拮抗薬である、
態様１３に記載の方法。
（態様１５）
ＧＰＣＲｘの前記拮抗薬が、アルプレノロール、アテノロール、ベタキソロール、ブプ
ラノロール、ブトキサミン、カラゾロール、カルベジロール、ＣＧＰ１２１７７、シクロ
プロロール、ＩＣＩ１１８５５１、ＩＣＹＰ、ラベタロール、レボベタキソロール、レボ
ブノロール、ＬＫ２０４－５４５、メトプロロール、ナドロール、ＮＩＨＰ、ＮＩＰ、プ
ロパフェノン、プロプラノロール、ソタロール、ＳＲ５９２３０Ａ及びチモロールからな
る群から選択されるＡＤＲＢ２の拮抗薬である、態様１４に記載の方法。
（態様１６）
ＡＤＲＢ２の前記拮抗薬がカルベジロールである、態様１５に記載の方法。
（態様１７）
ＧＰＣＲｘの前記拮抗薬が、α－ＣＧＲＰ－（８－３７）（ヒト）、ＡＣ１８７、ＣＴ
－（８－３２）（サケ）及びオルセゲパントからなる群から選択されるＣＡＬＣＲの拮抗
薬である、態様１４に記載の方法。
（態様１８）
ＣＡＬＣＲの前記拮抗薬がＡＣ１８７である、態様１７に記載の方法。
（態様１９）
ＧＰＣＲｘの前記拮抗薬が、ベンジル酸３－キヌクリジニル（ＱＮＢ）、４－ＤＡＭＰ
、アクリジニウム、ＡＥ９Ｃ９０ＣＢ、ＡＦＤＸ３８４、アミトリプチリン、ＡＱ－ＲＡ
７４１、アトロピン、ベンザトロピン、ビペリデン、ダリフェナシン、ジシクロミン、ド
スレピン、エトプロパジン、グリコピロラート、グアニルピレンゼピン、ヘキサヒドロジ
フェニドール、ヘキサヒドロシラジフェニドール、ヘキソシクリウム、ヒムバシン、イプ
ラトロピウム、リトコリルコリン、メトクトラミン、ＭＬ３８１、ムスカリン毒素１、ム
スカリン毒素２、ムスカリン毒素３、Ｎ－メチルスコポラミン、オテンゼパド、オキシブ
チニン、ｐ－Ｆ－ＨＨＳｉＤ、ピレンゼピン、プロパンテリン、（Ｒ，Ｒ）－キヌクリジ
ニル－４－フルオロメチル－ベンジラート、スコポラミン、シラヘキソシクリウム、ソリ
フェナシン、テレンゼピン、チオトロピウム、トルテロジン、トリヘキシフェニジル、ト
リピトラミン、ＵＨ－ＡＨ３７、ウメクリジニウム及びＶＵ０２５５０３５からなる群か
ら選択されるＣＨＲＭ１の拮抗薬である、態様１４に記載の方法。
（態様２０）
ＣＨＲＭ１の前記拮抗薬が、オキシブチニン、ウメクリジニウム及びＶＵ０２５５０３
５からなる群から選択される、態様１９に記載の方法。
（態様２１）
ＧＰＣＲｘの前記拮抗薬が、Ａ１９２６２１、アンブリセンタン、アトラセンタン、ボ
センタン（ＲＯ４７０２０３、トラクリア）、ＢＱ７８８、ＩＲＬ２５００、Ｋ－８７９
４、マシテンタン、ＲＥＳ７０１１、Ｒｏ４６－８４４３、ＳＢ２０９６７０、ＳＢ２１
７２４２（エンラセンタン）、ＴＡＫ０４４及びテゾセンタン（ＲＯ６１０６１２）から
なる群から選択されるＥＤＮＲＢの拮抗薬である、態様１４に記載の方法。
（態様２２）
ＥＤＮＲＢの前記拮抗薬がボセンタンである、態様２１に記載の方法。
（態様２３）
ＧＰＣＲｘの前記拮抗薬が、（－）－クロルフェニラミン、（＋）－クロルフェニラミ
ン、（－）－トランス－Ｈ ２ －ＰＡＴ、（＋）－シス－Ｈ ２ －ＰＡＴ、（＋）－トランス
－Ｈ ２ －ＰＡＴ、（±）－シス－Ｈ ２ －ＰＡＴ、（±）－トランス－Ｈ ２ －ＰＡＴ、（Ｒ
）－セチリジン、（Ｓ）－セチリジン、９－ＯＨ－リスペリドン、Ａ－３１７９２０、Ａ
－３４９８２１、ＡＢＴ－２３９、アリメマジン、アミトリプチリン、アリピプラゾール
、アルプロミジン、アセナピン、アステミゾール、ＡＺＤ３７７８、アゼラスチン、ＢＵ
－Ｅ４７、セチリジン、クロルフェニラミン、クロルプロマジン、シプロキシファン、ク
レマスチン、クロベンプロピット、クロザピン、コネッシン、シクリジン、シプロヘプタ
ジン、デスロラタジン、ジフェンヒドラミン、ドスレピン、ドキセピン、エピナスチン、
フェキソフェナジン、フルフェナジン、フルスピリレン、ハロペリドール、ヒドロキシジ
ン、イムプロミジン、ＩＮＣＢ－３８５７９、ＪＮＪ－３９７５８９７９、ケトチフェン
、ロラタジン、ロキサピン、ＭＫ－０２４９、モリンドン、オランザピン、ペルフェナジ
ン、ピモジド、ピパンペロン、ピトリサント、プロメタジン、ピリラミン、クエチアピン
、リスペリドン、セルチンドール、テルフェナジン、チオリダジン、チオチキセン、トリ
フルオペラジン、トリペレンナミン、トリプロリジン、ジプラシドン及びゾテピンからな
る群から選択されるＨＲＨ１の拮抗薬である、態様１４に記載の方法。
（態様２４）
ＨＲＨ１の前記拮抗薬が、セチリジン、ピリラミン、ヒドロキシジンまたはロラタジン
である、態様２３に記載の方法。
（態様２５）
ＧＰＣＲｘの前記拮抗薬が、ＧＭ－１０９、ＭＡ－２０２９及びＯＨＭ－１１５２６か
らなる群から選択されるＭＬＮＲの拮抗薬である、態様１４に記載の方法。
（態様２６）
ＭＬＮＲの前記拮抗薬がＭＡ－２０２９である、態様２５に記載の方法。
（態様２７）
ＧＰＣＲｘの前記拮抗薬が、メクリネルタント、ＳＲ４８５２７、ＳＲ４８６９２及び
ＳＲ１４２９４８Ａからなる群から選択されるＮＴＳＲ１の拮抗薬である、態様１４に記
載の方法。
（態様２８）
ＮＴＳＲ１の前記拮抗薬がメルクリネルタント（Ｍｅｒｃｌｉｎｅｒｔａｎｔ）である
、態様２７に記載の方法。
（態様２９）
ＧＰＣＲｘの前記拮抗薬が、［Ｔｒｐ ７ 、β－Ａｌａ ８ ］ニューロキニンＡ－（４－１
０）、ＡＺＤ２６２４、ＦＫ２２４、ＧＲ１３８６７６、ＧＳＫ１７２９８１、ＧＳＫ２
５６４７１、Ｎ’，２－ジフェニルキノリン－４－カルボヒドラジド８ｍ、Ｎ’，２－ジ
フェニルキノリン－４－カルボヒドラジド、オサネタント、ＰＤ１５４７４０、ＰＤ１６
１１８２、ＰＤ１５７６７２、サレデュタント、ＳＢ２１８７９５、ＳＢ２２２２００、
ＳＢ２３５３７５、ＳＣＨ２０６２７２、ＳＳＲ１４６９７７及びタルネタントからなる
群から選択されるＴＡＣＲ３の拮抗薬である、態様１４に記載の方法。
（態様３０）
ＴＡＣＲ３の前記拮抗薬がＳＳＲ１４６９７７である、態様２９に記載の方法。
（態様３１）
前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの前記阻害剤がタンパク質間相互作用（ＰＰＩ
）阻害剤である、態様１～３０のいずれか１項に記載の方法。
（態様３２）
前記がんが、乳癌、肺癌、脳腫瘍、腎臓癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌、メラノーマ、
多発性骨髄腫、消化器癌、腎細胞癌腫、軟組織肉腫、肝細胞癌腫、胃癌、大腸癌、食道癌
及び白血病からなる群から選択される、態様１～３１のいずれか１項に記載の方法。
（態様３３）
ＣＸＣＲ４－ＧＣＰＲｘヘテロマーの前記阻害剤が、医薬組成物中にある状態で前記対
象に投与される、態様１～３２のいずれか１項に記載の方法。
（態様３４）
がんの治療、改善または予防に対する、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを有する対
象の応答または潜在的応答を評価する方法であって、
前記対象からの試料を得ること、
前記試料におけるＣＸＣＲ４とＧＰＣＲｘとのヘテロマー化を検出すること、及び
ＣＸＣＲ４とＧＰＣＲｘとの前記ヘテロマー化の検出に少なくとも一部基づいてがんの
前記治療、改善または予防に対する前記対象の応答または潜在的応答を評価すること
を含む、前記方法。
（態様３５）
ＣＸＣＲ４とＧＰＣＲｘとの前記ヘテロマー化に伴ってＣＸＣＲ４の下流でのシグナル
伝達の増強が起こる、態様３４に記載の方法。
（態様３６）
ＣＸＣＲ４の下流での細胞シグナル伝達の前記増強が細胞内Ｃａ２＋アッセイによって
評価される、態様３５に記載の方法。
（態様３７）
ＣＸＣＲ４とＧＰＣＲｘとの前記ヘテロマー化が、近接度に基づくアッセイによって評
価される、態様３４～３６のいずれか１項に記載の方法。
（態様３８）
前記近接度に基づくアッセイが、二分子蛍光補完（ＢｉＦＣ）、近接ライゲーションア
ッセイ（ＰＬＡ）、蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）、生物発光共鳴エネルギー移動
（ＢＲＥＴ）、システイン架橋及び共免疫沈降からなる群から選択される、態様３７に記
載の方法。
（態様３９）
ＣＸＣＲ４とＧＰＣＲｘとの前記ヘテロマー化が共内在化アッセイによって評価される
、態様３４～３８のいずれか１項に記載の方法。
（態様４０）
ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する細胞を有する患者のがんを治療する方法
であって、
ＣＸＣＲ４の阻害剤、ＧＰＣＲｘの阻害剤及び前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマー
の阻害剤
からなる群から選択される阻害剤または阻害剤の組合せを前記患者に投与することを含み
、
ｉ）前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーが、増強された下流シグナル伝達を有する
ものであり、
ｉｉ）前記投与された阻害剤または阻害剤の組合せが、前記がん患者における前記ＣＸ
ＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーからの前記増強された下流シグナル伝達を抑制する、
前記方法。
（態様４１）
がんに罹患している患者の細胞におけるＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーからの増強
された下流シグナル伝達を抑制する方法であって、
ＣＸＣＲ４の阻害剤、ＧＰＣＲｘの阻害剤及び前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマー
の阻害剤
からなる群から選択される阻害剤または阻害剤の組合せを前記患者に投与することを含み
、
ｉ）前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーが、増強された下流シグナル伝達を有する
ものであり、
ｉｉ）前記投与された阻害剤または阻害剤の組合せが、前記がん患者における前記ＣＸ
ＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーからの前記増強された下流シグナル伝達を抑制する、
前記方法。
（態様４２）
ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する細胞を有する患者のがんの治療に使用す
るための医薬キットであって、
ＣＸＣＲ４の阻害剤、ＧＰＣＲｘの阻害剤及び前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマー
の阻害剤
からなる群から選択される阻害剤または阻害剤の組合せを含み、
前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーが、増強された下流シグナル伝達を有するもの
である、前記医薬キット。
（態様４３）
ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する細胞を有する患者のがんの治療に使用す
るための医薬組成物であって、
ｉ）ＣＸＣＲ４の阻害剤、ＧＰＣＲｘの阻害剤及び前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロ
マーの阻害剤からなる群から選択される阻害剤または阻害剤の組合せ、ならびに
ｉｉ）薬学的に許容される担体
を含み、前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーが、増強された下流シグナル伝達を有す
るものである、前記医薬組成物。
（態様４４）
ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有するがん細胞を有する患者のがんを治療する
方法であって、前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーが、増強された下流シグナル伝達
を有するものであり、
１）増強された下流シグナル伝達を有する前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含
有する前記がん細胞を前記患者が有しているか否かの判定を、
前記患者からの生体試料を得るまたは得たことと、
前記生体試料に対して
ｉ）前記患者のがん細胞が前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有するか否
か、または
ｉｉ）ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマー選択的試薬が：患者由来細胞（複数可）
における前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーのヘテロマー固有特性もしくは機能を変
化させるか否か；前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する患者由来細胞（複数
可）のヘテロマー固有特性を変化させるか否か；または前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテ
ロマーを含有する患者由来細胞（複数可）の細胞増殖を減少させるか否か
を判定するアッセイを実施するまたは実施したことと
によって行うことを含み、さらに、
２）前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有するがん細胞を前記患者が有する場
合に、ＣＸＣＲ４の阻害剤、ＧＰＣＲｘの阻害剤及び前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロ
マーの阻害剤からなる群から選択される阻害剤または阻害剤の組合せを前記がん患者に体
内投与すること
を含む、前記方法。
（態様４５）
ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有するがん細胞を有する患者のがんを治療する
方法であって、
１）前記患者のがん細胞が前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有するか否かの
判定を、前記患者からの生体試料を得るまたは得たことと、前記患者のがん細胞に前記Ｃ
ＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーが存在しているか否かを判定するアッセイを前記生体試
料に対して実施するまたは実施したこととによって行うこと
を含み、
ａ）前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの前記ＧＰＣＲｘが、ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ
１、ＡＤＯＲＡ２Ｂ、ＡＤＯＲＡ３、ＡＤＲＢ２、Ｃ５ＡＲ１、ＣＡＬＣＲ、ＣＨＲＭ１
、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１、ＭＬＮＲ、ＮＴＳＲ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択され
、
ｂ）前記生体試料に対して実施される前記アッセイが、以下：
共内在化アッセイ、共局在化アッセイ、ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション、
免疫組織化学、免疫電子顕微鏡法、近接度に基づくアッセイ、共免疫沈降アッセイ、酵素
結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、フローサイトメトリー、ＲＮＡｓｅｑ、ｑＲＴ－
ＰＣＲ、マイクロアレイまたは蛍光動物アッセイ
のうちの１つ以上であり、またはそれを含み、さらに、
２）前記患者のがん細胞が前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する場合にＣ
ＸＣＲ４の阻害剤、ＧＰＣＲｘの阻害剤及び前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻
害剤からなる群から選択される阻害剤または阻害剤の組合せを前記患者に体内投与するこ
と
を含む、前記方法。
（態様４６）
前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーが、増強された下流シグナル伝達を有する、引
き起こす、または生じさせる、態様４０～４５のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方
法、医薬組成物または医薬キット。
（態様４７）
前記増強された下流シグナル伝達が、前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーに起因す
るものである、態様４０～４５のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物
または医薬キット。
（態様４８）
前記増強された下流シグナル伝達が、前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの作動作
用に起因するものである、態様４０～４５のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、
医薬組成物または医薬キット。
（態様４９）
前記増強された下流シグナル伝達が、前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーのＣＸＣ
Ｒ４作動作用に起因するものである、態様４０～４５のいずれか１項に記載の治療方法、
抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
（態様５０）
前記増強された下流シグナル伝達が、前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーのＧＰＣ
Ｒｘ作動作用に起因するものである、態様４０～４５のいずれか１項に記載の治療方法、
抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
（態様５１）
前記増強された下流シグナル伝達が、前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーのＣＸＣ
Ｒ４作動作用及びＧＰＣＲｘ作動作用に起因するものである、態様４０～４５のいずれか
１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
（態様５２）
前記増強された下流シグナル伝達が、前記ＣＸＣＲ４、各々の前記ＧＰＣＲｘまたは前
記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの下流でのものである、前記態様４０～５１のいず
れか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
（態様５３）
前記増強された下流シグナル伝達が、前記ＣＸＣＲ４の下流でのものである、態様４０
～５１のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
（態様５４）
前記増強された下流シグナル伝達が、各々の前記ＧＰＣＲｘの下流でのものである、態
様４０～５１のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット
。
（態様５５）
前記増強された下流シグナル伝達が、前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの下流で
のものである、態様４０～５１のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物
または医薬キット。
（態様５６）
前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーからの前記増強された下流シグナル伝達が、各
個々のプロトマーの文脈でのＣＸＣＲ４プロトマーまたは各々のＧＰＣＲｘプロトマーか
らの下流シグナル伝達に対するものである、態様４０～５１のいずれか１項に記載の治療
方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
（態様５７）
前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーからの前記増強された下流シグナル伝達が、個
々のプロトマーの文脈でのＣＸＣＲ４プロトマーからの下流シグナル伝達に対するもので
ある、態様４０～５１のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医
薬キット。
（態様５８）
前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーからの前記増強された下流シグナル伝達が、個
々のプロトマーの文脈での各々のＧＰＣＲｘプロトマーからの下流シグナル伝達に対する
ものである、態様４０～５１のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物ま
たは医薬キット。
（態様５９）
前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーからの前記増強された下流シグナル伝達が、各
個々のプロトマーの文脈でのＣＸＣＲ４プロトマー及び各々のＧＰＣＲｘプロトマーから
の下流シグナル伝達に対するものである、態様４０～５１のいずれか１項に記載の治療方
法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
（態様６０）
前記阻害剤または阻害剤の組合せが、前記がん患者における前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲ
ｘヘテロマーからの前記増強された下流シグナル伝達を抑制する、態様４０～５９のいず
れか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
（態様６１）
前記投与された阻害剤または阻害剤の組合せが、前記患者のがん細胞における前記ＣＸ
ＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーからの前記増強された下流シグナル伝達を抑制する、態様
４０～５９のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
（態様６２）
前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーからの前記増強された下流シグナル伝達が細胞
内Ｃａ２＋アッセイによって決定される、態様４０～６１のいずれか１項に記載の治療方
法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
（態様６３）
前記細胞内Ｃａ２＋アッセイがカルシウム動員アッセイである、態様６２に記載の治療
方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
（態様６４）
前記増強された下流シグナル伝達が、増強されたカルシウム動員の量である、態様４０
～６３のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
（態様６５）
前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーからの前記増強されたカルシウム動員の量が、
前記ＣＸＣＬ１２と前記各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬とによる共刺激の時にカルシウ
ム動員アッセイによって決定したとき前記ＣＸＣＬ１２か前記各々の選択的ＧＰＣＲｘ作
動薬かのどちらかによる前記細胞の単一作動薬刺激に起因するカルシウム動員量の双方の
合計よりも多いカルシウム動員量
である、態様６４に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
（態様６６）
前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーからの前記増強されたカルシウム動員の量が、
前記ＣＸＣＬ１２と前記各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬とによる共刺激の時にカルシウ
ム動員アッセイによって決定したとき前記ＣＸＣＬ１２か前記各々の選択的ＧＰＣＲｘ作
動薬かのどちらかによる前記細胞の単一作動薬刺激に起因するカルシウム動員量の双方の
合計よりも少なくとも１０％多い、少なくとも２０％多い、少なくとも３０％多い、少な
くとも４０％多い、少なくとも５０％多い、少なくとも７５％多い、または少なくとも９
０％多いカルシウム動員量
である、態様６４に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
（態様６７）
前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーからの前記増強されたカルシウム動員の量が、
前記ＣＸＣＬ１２と前記各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬とによる共刺激の時にカルシウ
ム動員アッセイによって決定したとき前記ＣＸＣＬ１２か前記各々の選択的ＧＰＣＲｘ作
動薬かのどちらかによる前記細胞の単一作動薬刺激に起因するカルシウム動員量の双方の
合計よりも少なくとも１００％多いカルシウム動員量
である、態様６４に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
（態様６８）
前記増強されたカルシウム動員の量が細胞内Ｃａ２＋アッセイによって決定される、態
様６４～６７のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット
。
（態様６９）
前記細胞内Ｃａ２＋アッセイがカルシウム動員アッセイである、態様６８に記載の治療
方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
（態様７０）
前記増強されたカルシウム動員の量が相乗的なカルシウム動員の量である、態様６４～
６７のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
（態様７１）
前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する前記細胞からの前記相乗的なカルシ
ウム動員の量が、
前記ＣＸＣＬ１２と前記各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬とによる共刺激の時にカルシウ
ム動員アッセイによって決定したとき前記ＣＸＣＬ１２か前記各々の選択的ＧＰＣＲｘ作
動薬かのどちらかによる前記細胞の単一作動薬刺激に起因するカルシウム動員量の双方の
合計よりも少なくとも１０％多い、少なくとも２０％多い、少なくとも３０％多い、少な
くとも４０％多い、少なくとも５０％多い、少なくとも７５％多い、または少なくとも９
０％多いカルシウム動員量
である、態様７０に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
（態様７２）
前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーが、以下の特徴：
１）判定を以下：
共内在化アッセイ、共局在化アッセイ、ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション、免
疫組織化学、免疫電子顕微鏡法、近接度に基づくアッセイ、共免疫沈降アッセイ、酵素結
合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、フローサイトメトリー、ＲＮＡｓｅｑ、ｑＲＴ－Ｐ
ＣＲ、マイクロアレイもしくは蛍光動物アッセイ
のうちの１つ以上によって行ったとき細胞内の前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマー構
成要素が共局在化して直接、あるいはアロステリズムの伝達手段として作用する中間体タ
ンパク質を介して、物理的に相互作用していること；
２）カルシウム動員アッセイによって決定したとき、
ａ）ＣＸＣＬ１２と各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬とによる共刺激の時に細胞内の個
々のプロトマーの文脈においてＣＸＣＲ４か前記各々のＧＰＣＲｘかのどちらかが、前記
ＣＸＣＬ１２か前記各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬かのどちらかによる単一作動薬刺激に
起因するカルシウム動員量の双方の合計と等しいかもしくはそれより少ないカルシウム動
員量をもたらし、
ｂ）前記ＣＸＣＬ１２と前記各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬とによる共刺激の時に前
記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーが、前記ＣＸＣＬ１２か前記各々の選択的ＧＰＣＲ
ｘ作動薬かのどちらかによる単一作動薬刺激に起因するカルシウム動員量の双方の合計と
比較して増強されたカルシウム動員を呈する
ような、増強されたカルシウム動員の量；または
３）ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマー選択的試薬が、
ｉ）患者由来細胞における前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーのヘテロマー固有
特性を変化させる、
ｉｉ）患者由来細胞における前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーのヘテロマー固
有機能を変化させる、
ｉｉｉ）前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する患者由来細胞のヘテロマ
ー固有特性を変化させる、もしくは
ｉｖ）前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する患者由来細胞（複数可）の
細胞増殖を減少させること
のうちの２つ以上を有する、態様４０～７０のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法
、医薬組成物または医薬キット。
（態様７３）
前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマー構成要素が個々のプロトマーＣＸＣＲ４及びＧ
ＰＣＲｘを含む、態様４０～７２のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成
物または医薬キット。
（態様７４）
個々のプロトマーの文脈で、前記ＣＸＣＲ４か前記各々のＧＰＣＲｘかのどちらかを含
有する前記細胞が独立して
ｉ）前記各個々のプロトマーＧＰＣＲｘの非存在下での前記個々のプロトマーＣＸＣＲ
４、または
ｉｉ）前記個々のプロトマーＣＸＣＲ４の非存在下での前記各個々のプロトマーＧＰＣ
Ｒｘ
をそれぞれ含む、態様７２または態様７３に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物また
は医薬キット。
（態様７５）
個々のプロトマーの文脈で、前記ＣＸＣＲ４を含有する前記細胞が、前記各個々のプロ
トマーＧＰＣＲｘの非存在下での前記個々のプロトマーＣＸＣＲ４を含む、態様７２～７
４のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
（態様７６）
個々のプロトマーの文脈で、前記各々のＧＰＣＲｘを含有する前記細胞が、前記個々の
プロトマーＣＸＣＲ４の非存在下での前記各個々のプロトマーＧＰＣＲｘを含む、態様７
２～７４のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
（態様７７）
判定を以下：
共内在化アッセイ、共局在化アッセイ、ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション、免疫
組織化学、免疫電子顕微鏡法、近接度に基づくアッセイ、共免疫沈降アッセイ、酵素結合
免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、フローサイトメトリー、ＲＮＡｓｅｑ、ｑＲＴ－ＰＣ
Ｒ、マイクロアレイまたは蛍光動物アッセイ
のうちの１つ以上によって行ったとき前記細胞内の前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマ
ー構成要素が共局在化して直接、あるいはアロステリズムの伝達手段として作用する中間
体タンパク質を介して、物理的に相互作用している、態様４０～７６のいずれか１項に記
載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
（態様７８）
前記近接度に基づくアッセイが、共鳴エネルギー移動（ＲＥＴ）、生物発光ＲＥＴ（Ｂ
ＲＥＴ）、蛍光ＲＥＴ（ＦＲＥＴ）、時間分解蛍光ＲＥＴ（ＴＲ－ＦＲＥＴ）、抗体利用
ＦＲＥＴ、リガンド利用ＦＲＥＴ、二分子蛍光補完（ＢｉＦＣ）または近接ライゲーショ
ンアッセイ（ＰＬＡ）である、またはそれを含む、態様７７に記載の治療方法、抑制方法
、医薬組成物または医薬キット。
（態様７９）
判定を以下：
共内在化アッセイ、二分子蛍光補完（ＢｉＦＣ）または近接ライゲーションアッセイ（
ＰＬＡ）
のうちの１つ以上によって行ったとき前記細胞内の前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマ
ー構成要素が共局在化して直接、あるいはアロステリズムの伝達手段として作用する中間
体タンパク質を介して、物理的に相互作用している、態様４０～７６のいずれか１項に記
載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
（態様８０）
前記患者のがん細胞が前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する、態様４０～
７９のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
（態様８１）
カルシウム動員アッセイによって決定したとき、
ａ）ＣＸＣＬ１２と各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬とによる共刺激の時に前記細胞内の
個々のプロトマーの文脈において前記ＣＸＣＲ４か前記各々のＧＰＣＲｘかのどちらかが
、前記ＣＸＣＬ１２か前記各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬かのどちらかによる単一作動薬
刺激に起因するカルシウム動員量の双方の合計と等しいかもしくはそれより少ないカルシ
ウム動員量をもたらし、
ｂ）前記ＣＸＣＬ１２と前記各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬とによる共刺激の時に前記
ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーが、前記ＣＸＣＬ１２か前記各々の選択的ＧＰＣＲｘ
作動薬かのどちらかによる単一作動薬刺激に起因するカルシウム動員量の双方の合計と比
較して増強されたカルシウム動員を呈する
ような、前記増強されたカルシウム動員の量を前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーが
呈する、態様４０～８０のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または
医薬キット。
（態様８２）
ｉ）カルシウム動員アッセイによって決定したとき前記細胞内の前記個々のプロトマー
の文脈での前記プロトマーＣＸＣＲ４またはＧＰＣＲｘからの前記カルシウム動員が非相
乗的であり、
ｉｉ）カルシウム動員アッセイによって決定したとき前記細胞における前記ＣＸＣＲ４
－ＧＰＣＲｘヘテロマーからの前記カルシウム動員が相乗的である、
態様４０～８０のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キッ
ト。
（態様８３）
カルシウム動員アッセイによって決定したときＣＸＣＬ１２と各々の選択的ＧＰＣＲｘ
作動薬とによる共刺激の時に前記個々のプロトマーの文脈において
ａ）前記各個々のプロトマーＧＰＣＲｘの非存在下での前記細胞内の前記個々のプロト
マーＣＸＣＲ４、または
ｂ）前記個々のプロトマーＣＸＣＲ４の非存在下での前記細胞内の前記各個々のプロト
マーＧＰＣＲｘが、
前記ＣＸＣＬ１２か前記各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬かのどちらかによる単一作動薬刺
激に起因するカルシウム動員量の双方の合計と等しいかまたはそれより少ないカルシウム
動員量をもたらす、態様４０～８２のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組
成物または医薬キット。
（態様８４）
カルシウム動員アッセイによって決定したときＣＸＣＬ１２と各々の選択的ＧＰＣＲｘ
作動薬とによる共刺激の時に前記個々のプロトマーの文脈において、独立して
ａ）前記各個々のプロトマーＧＰＣＲｘの非存在下での前記細胞内の前記個々のプロト
マーＣＸＣＲ４、及び
ｂ）前記個々のプロトマーＣＸＣＲ４の非存在下での前記細胞内の前記各個々のプロト
マーＧＰＣＲｘが、
前記ＣＸＣＬ１２か前記各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬かのどちらかによる単一作動薬刺
激に起因するカルシウム動員量の双方の合計と等しいかまたはそれより少ないカルシウム
動員量をもたらす、態様４０～８２のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組
成物または医薬キット。
（態様８５）
カルシウム動員アッセイによって決定したとき前記ＣＸＣＬ１２と前記各々の選択的Ｇ
ＰＣＲｘ作動薬とによる共刺激の時に前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーが、前記Ｃ
ＸＣＬ１２か前記各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬かのどちらかによる前記細胞の単一作動
薬刺激に起因するカルシウム動員量の双方の合計より多いカルシウム動員量をもたらす、
態様４０～８４のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キッ
ト。
（態様８６）
前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの前記共刺激に起因する前記カルシウム動員量
が、
カルシウム動員アッセイによって決定したとき前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマー
の単一作動薬刺激に起因するカルシウム動員の双方の合計と比較して増強されたカルシウ
ム動員の量
である、態様８５に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
（態様８７）
カルシウム動員アッセイによって決定したとき、前記増強されたカルシウム動員の量が
、前記ＣＸＣＬ１２か前記各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬かのどちらかによる単一作動薬
刺激に起因するカルシウム動員の双方の合計よりも少なくとも１０％多い、少なくとも２
０％多い、少なくとも３０％多い、少なくとも４０％多い、少なくとも５０％多い、少な
くとも７５％多い、または少なくとも９０％多い、態様８６に記載の治療方法、抑制方法
、医薬組成物または医薬キット。
（態様８８）
前記増強されたカルシウム動員の量が相乗的なカルシウム動員の量である、態様８６ま
たは態様８７に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
（態様８９）
前記方法が、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマー選択的試薬を投与するものである、態
様４０～７１のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット
。
（態様９０）
前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマー選択的試薬が、
ｉ）前記患者由来細胞における前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーのヘテロマー固
有特性を変化させる、
ｉｉ）前記患者由来細胞における前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーのヘテロマー
固有機能を変化させる、
ｉｉｉ）前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する前記患者由来細胞のヘテロ
マー固有特性を変化させる、または
ｉｖ）前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する前記患者由来細胞の細胞増殖
を減少させる、
態様７２～８９のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キッ
ト。
（態様９１）
前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマー選択的試薬が前記患者由来細胞における前記Ｃ
ＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーのヘテロマー固有特性を変化させる、態様９０に記載の
治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
（態様９２）
前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマー選択的試薬が前記患者由来細胞における前記Ｃ
ＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーのヘテロマー固有機能を変化させる、態様９０に記載の
治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
（態様９３）
前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマー選択的試薬が、前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘ
テロマーを含有する前記患者由来細胞のヘテロマー固有特性を変化させる、態様９０に記
載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
（態様９４）
前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマー選択的試薬が、前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘ
テロマーを含有する前記患者由来細胞の細胞増殖を減少させる、態様９０に記載の治療方
法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
（態様９５）
前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマー選択的試薬がＣＸＣＲ４阻害剤、ＧＰＣＲｘ阻
害剤またはＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマー阻害剤である、態様８９～９４のいずれか
１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
（態様９６）
前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマー選択的試薬がＣＸＣＲ４拮抗薬、ＧＰＣＲｘ拮
抗薬またはＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマー拮抗薬である、態様８９～９４のいずれか
１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
（態様９７）
前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマー選択的試薬が医薬組成物として投与される、態
様８９～９６のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット
。
（態様９８）
前記方法が、
前記ＣＸＣＲ４阻害剤、前記ＧＰＣＲｘ阻害剤または前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテ
ロマー阻害剤
からなる群から選択される阻害剤を投与するものである、態様４０～８８のいずれか１項
に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
（態様９９）
前記阻害剤が医薬組成物として投与される、態様９８に記載の治療方法、抑制方法、医
薬組成物または医薬キット。
（態様１００）
前記投与される阻害剤が前記ＣＸＣＲ４阻害剤である、態様９９に記載の治療方法、抑
制方法、医薬組成物または医薬キット。
（態様１０１）
前記投与される阻害剤が前記ＧＰＣＲｘ阻害剤である、態様９９に記載の治療方法、抑
制方法、医薬組成物または医薬キット。
（態様１０２）
前記投与される阻害剤が前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの前記阻害剤である、
態様９９に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
（態様１０３）
前記方法が、
前記ＣＸＣＲ４阻害剤、前記ＧＰＣＲｘ阻害剤、及び前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテ
ロマーの阻害剤
からなる群から選択される阻害剤の組合せを投与するものである、態様４０～８８のいず
れか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
（態様１０４）
阻害剤の前記組合せが医薬組成物として投与される、態様１０３に記載の治療方法、抑
制方法、医薬組成物または医薬キット。
（態様１０５）
阻害剤の前記組合せが前記ＣＸＣＲ４阻害剤及び前記ＧＰＣＲｘ阻害剤を含む、態様１
０３に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
（態様１０６）
阻害剤の前記組合せが、前記ＣＸＣＲ４阻害剤、及び前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテ
ロマーの阻害剤を含む、態様１０３に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬
キット。
（態様１０７）
阻害剤の前記組合せが、前記ＧＰＣＲｘ阻害剤、及び前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテ
ロマーの阻害剤を含む、態様１０３に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬
キット。
（態様１０８）
阻害剤の前記組合せが逐次的、同時進行的または同時に投与される、態様１０３～１０
７のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
（態様１０９）
阻害剤の前記組合せが、薬学的に許容される担体をさらに含む医薬組成物として投与さ
れる、態様１０３～１０８のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物また
は医薬キット。
（態様１１０）
阻害剤の前記組合せが別個の医薬組成物として投与され、前記別個の医薬組成物が独立
してさらに、薬学的に許容される担体を含む、態様１０３～１０９のいずれか１項に記載
の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
（態様１１１）
前記ＣＸＣＲ４阻害剤が、ＣＸＣＲ４の拮抗薬、ＣＸＣＲ４の逆作動薬、ＣＸＣＲ４の
部分拮抗薬、ＣＸＣＲ４のアロステリック調節薬、ＣＸＣＲ４の抗体、ＣＸＣＲ４の抗体
断片、またはＣＸＣＲ４のリガンドである、態様４０～１１０のいずれか１項に記載の治
療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
（態様１１２）
前記ＧＰＣＲｘ阻害剤が、ＧＰＣＲｘの拮抗薬、ＧＰＣＲｘの逆作動薬、ＧＰＣＲｘの
部分拮抗薬、ＧＰＣＲｘのアロステリック調節薬、ＧＰＣＲｘの抗体、ＧＰＣＲｘの抗体
断片、またはＧＰＣＲｘのリガンドである、態様４０～１１１のいずれか１項に記載の治
療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
（態様１１３）
前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの前記阻害剤が、前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘ
ヘテロマーの拮抗薬、前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの逆作動薬、前記ＣＸＣＲ
４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの部分拮抗薬、前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーのアロ
ステリック調節薬、前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの抗体、前記ＣＸＣＲ４－Ｇ
ＰＣＲｘヘテロマーの抗体断片、前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーのリガンド、ま
たは前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーのタンパク質間相互作用（ＰＰＩ）阻害剤で
ある、態様４０～１１２のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または
医薬キット。
（態様１１４）
前記ＣＸＣＲ４阻害剤、前記ＧＰＣＲｘ阻害剤、または前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘ
テロマーの阻害剤が抗体－薬物複合体である、態様４０～１１０のいずれか１項に記載の
治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
（態様１１５）
治療的有効量の前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの前記阻害剤が前記患者に投与
される、態様４０～１１４のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物また
は医薬キット。
（態様１１６）
治療的有効量未満の前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの前記阻害剤が前記患者に
投与される、態様４０～１１４のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物
または医薬キット。
（態様１１７）
治療的有効量の前記ＣＸＣＲ４阻害剤が前記患者に投与される、態様４０～１１６のい
ずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
（態様１１８）
治療的有効量未満の前記ＣＸＣＲ４阻害剤が前記患者に投与される、態様４０～１１６
のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
（態様１１９）
前記ＣＸＣＲ４阻害剤が、
ＡＤ－１１４、ＡＤ－１１４－６Ｈ、ＡＤ－１１４－Ｉｍ７－ＦＨ、ＡＤ－１１４－Ｐ
Ａ６００－６Ｈ、ＡＬＸ－０６５１、ＡＬＸ４０－４Ｃ、ＡＭＤ０７０（ＡＭＤ１１０７
０、Ｘ４Ｐ－００１）、ＡＭＤ３１００（プレリキサフォル）、ＡＭＤ３４６５、ＡＴＩ
２３４１、ＢＫＴ１４０（ＢＬ－８０４０、ＴＦ１４０１６、４Ｆ－ベンゾイル－ＴＮ１
４００３）、ＣＴＣＥ－９９０８、ＣＸ５４９、Ｄ－［Ｌｙｓ３］ＧＨＲＰ－６、ＦＣ１
２２、ＦＣ１３１、ＧＭＩ－１３５９、ＧＳＫ８１２３９７、ＧＳＴ－ＮＴ２１ＭＰ、イ
ソチオウレア－１ａ、イソチオウレア－１ｔ（ＩＴ１ｔ）、ＫＲＨ－１６３６、ＫＲＨ－
３９５５、ＬＹ２５１０９２４、ＬＹ２６２４５８７、ＭＳＸ－１２２、Ｎ－［ １１ Ｃ］
メチル－ＡＭＤ３４６５、ＰＦ－０６７４７１４３、ＰＯＬ６３２６、ＳＤＦ－１ １－
９［Ｐ２Ｇ］二量体、ＳＤＦ１ Ｐ２Ｇ、Ｔ１３４、Ｔ１４０、Ｔ２２、ＴＣ１４０１２
、ＴＧ－００５４（ブリキサフォル）、ＵＳＬ３１１、ウロクプルマブ（ＭＤＸ１３３８
／ＢＭＳ－９３６５６４）、ウイルスマクロファージ炎症性タンパク質－ＩＩ（ｖＭＩＰ
－ＩＩ）、ＷＺ８１１、１２Ｇ５、２３８Ｄ２、２３８Ｄ４、［ ６４ Ｃｕ］－ＡＭＤ３１
００、［ ６４ Ｃｕ］－ＡＭＤ３４６５、［ ６８ Ｇａ］ペンチキサフォル、［ ９０ Ｙ］ペン
チキサテル、［ ９９ｍ Ｔｃ］Ｏ ２ －ＡＭＤ３１００、［ １７７ Ｌｕ］ペンチキサテル、及
び５０８ＭＣｌ（化合物２６）からなる群から選択される、態様４０～１１８のいずれか
１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
（態様１２０）
治療的有効量の前記ＧＰＣＲｘ阻害剤が前記患者に投与される、態様４０～１１９のい
ずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
（態様１２１）
治療的有効量未満の前記ＧＰＣＲｘ阻害剤が前記患者に投与される、態様４０～１１９
のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
（態様１２２）
前記ＧＰＣＲｘが、
ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１、ＡＤＯＲＡ２Ｂ、ＡＤＯＲＡ３、ＡＤＲＢ２、Ｃ５ＡＲ１、ＣＡ
ＬＣＲ、ＣＨＲＭ１、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１、ＭＬＮＲ、ＮＴＳＲ１及びＴＡＣＲ３
からなる群から選択される、態様４０～１２１のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方
法、医薬組成物または医薬キット。
（態様１２３）
前記ＧＰＣＲｘがＡＤＲＢ２またはＨＲＨ１である、態様４０～１２２のいずれか１項
に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
（態様１２４）
前記ＧＰＣＲｘがＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１である、態様４０～１２２のいずれか１項に記載
の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
（態様１２５）
前記ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１阻害剤が、
Ｍ６５、Ｍａｘ．ｄ．４、ＭＫ－０８９３、Ｎ－ステアリル－［Ｎｌｅ １７ ］ニューロ
テンシン－（６－１１）／ＶＩＰ－（７－２８）、ＰＡＣＡＰ－（６－３８）、及びＰＧ
９７－２６９
からなる群から選択される、態様１２４に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または
医薬キット。
（態様１２６）
前記ＧＰＣＲｘがＡＤＯＲＡ２Ｂである、態様４０～１２２のいずれか１項に記載の治
療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
（態様１２７）
前記ＡＤＯＲＡ２Ｂ阻害剤が、
３－イソブチル－８－ピロリジノキサンチン、アロキサジン、ＡＳ１６、ＡＳ７０、Ａ
Ｓ７４、ＡＳ９４、ＡＳ９５、ＡＳ９６、ＡＳ９９、ＡＳ１００、ＡＳ１０１、ＡＴＬ８
０２、ＢＷ－Ａ１４３３、カフェイン、ＣＧＳ１５９４３、ＣＰＸ、ＣＳＣ、ＣＶＴ－６
８８３、ＤＡＸ、ＤＥＰＸ、デレノフィリン（ｄｅｒｅｎｏｆｙｌｌｉｎｅ）、ＤＰＣＰ
Ｘ、ＦＫ－４５３、Ｉ－ＡＢＯＰＸ、イストラデフィリン、ＫＦ２６７７７、ＬＡＳ３８
０９６、ＬＵＦ５９８１、ＭＲＥ２０２９Ｆ２０、ＭＲＥ３００８Ｆ２０、ＭＲＳ１１９
１、ＭＲＳ１２２０、ＭＲＳ１５２３、ＭＲＳ１７０６、ＭＲＳ１７５４、ＭＳＸ－２、
ＯＳＩＰ３３９３９１、ペントキシフィリン、プレラデナント、ＰＳＢ－１０、ＰＳＢ－
１１、ＰＳＢ３６、ＰＳＢ６０３、ＰＳＢ－０７８８、ＰＳＢ１１１５、ロロフィリン、
ＳＣＨ５８２６１、ＳＣＨ４４２４１６、ＳＴ－１５３５、テオフィリン、トナポフィリ
ン、ビパデナント、キサンチンアミン類、ＸＣＣ、及びＺＭ－２４１３８５
からなる群から選択される、態様１２６に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または
医薬キット。
（態様１２８）
前記ＧＰＣＲｘがＡＤＯＲＡ３である、態様４０～１２２のいずれか１項に記載の治療
方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
（態様１２９）
前記ＡＤＯＲＡ３阻害剤が、
ＡＴＬ８０２、ＢＷ－Ａ１４３３、カフェイン、ＣＧＳ１５９４３、ＣＳＣ、ＣＶＴ－
６８８３、デレノフィリン、デクスニグルジピン、ＤＰＣＰＸ、ＦＫ－４５３、フラバノ
ン、フラボン、ガランギン、Ｉ－ＡＢＯＰＸ、イストラデフィリン、ＫＦ２６７７７、Ｌ
ＡＳ３８０９６、ＬＵＦ５９８１、ＭＲＥ２０２９Ｆ２０、ＭＲＥ３００８Ｆ２０、ＭＲ
Ｅ３０１０Ｆ２０、ＭＲＳ１０４１、ＭＲＳ１０４２、ＭＲＳ１０６７、ＭＲＳ１０８８
、ＭＲＳ１０９３、ＭＲＳ１０９７、ＭＲＳ１１７７、ＭＲＳ１１８６、ＭＲＳ１１９１
、ＭＲＳ１１９１、ＭＲＳ１２２０、ＭＲＳ１４７６、ＭＲＳ１４８６、ＭＲＳ１５０５
、ＭＲＳ１５２３、ＭＲＳ１７５４、ＭＲＳ９２８、ＭＳＸ－２、ニカルジピン、プレラ
デナント、ＰＳＢ－１０、ＰＳＢ－１１、ＰＳＢ３６、ＰＳＢ６０３、ＰＳＢ１１１５、
ロロフィリン、サクラネチン、ＳＣＨ５８２６１、ＳＣＨ４４２４１６、ＳＴ－１５３５
、テオフィリン、トナポフィリン、ビパデナント、ビスナギン、ＶＵＦ５５７４、ＶＵＦ
８５０４、ＶＵＦ８５０７、キサンチンアミン類及びＺＭ－２４１３８５
からなる群から選択される、態様１２８～７０に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物
または医薬キット。
（態様１３０）
前記ＧＰＣＲｘがＡＤＲＢ２である、態様４０～１２２のいずれか１項に記載の治療方
法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
（態様１３１）
前記ＡＤＲＢ２阻害剤が、
アルプレノロール、アテノロール、ベタキソロール、ブプラノロール、ブトキサミン、
カラゾロール、カルベジロール、ＣＧＰ１２１７７、シクロプロロール、ＩＣＩ１１８５
５１、ＩＣＹＰ、ラベタロール、レボベタキソロール、レボブノロール、ＬＫ２０４－５
４５、メトプロロール、ナドロール、ＮＩＨＰ、ＮＩＰ、プロパフェノン、プロプラノロ
ール、ソタロール、ＳＲ５９２３０Ａ及びチモロール
からなる群から選択される、態様１３０に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または
医薬キット。
（態様１３２）
前記ＧＰＣＲｘがＣ５ＡＲ１である、態様４０～１２２のいずれか１項に記載の治療方
法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
（態様１３３）
前記Ｃ５ＡＲ１阻害剤が、
Ａ８ Δ７１－７３ 、ＡｃＰｈｅ－Ｏｒｎ－Ｐｒｏ－Ｄ－Ｃｈａ－Ｔｒｐ－Ａｒｇ、アバ
コパン、Ｃ０８９、ＣＨＩＰＳ、ＤＦ２５９３Ａ、ＪＰＥ１３７５、Ｌ－１５６，６０２
、ＮＤＴ９５２０４９２、Ｎ－メチル－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｄ－Ｃｈａ－Ｔｒｐ－
Ｄ－Ａｒｇ－ＣＯ ２ Ｈ、ＰＭＸ２０５、ＰＭＸ５３、ＲＰＲ１２１１５４及びＷ５４０１
１
からなる群から選択される、態様１３２に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または
医薬キット。
（態様１３４）
前記ＧＰＣＲｘがＣＡＬＣＲである、態様４０～１２２のいずれか１項に記載の治療方
法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
（態様１３５）
前記ＣＡＬＣＲ阻害剤が、
α－ＣＧＲＰ－（８－３７）（ヒト）、ＡＣ１８７、ＣＴ－（８－３２）（サケ）及び
オルセゲパント
からなる群から選択される、態様１３４に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または
医薬キット。
（態様１３６）
前記ＧＰＣＲｘがＣＨＲＭ１である、態様４０～１２２のいずれか１項に記載の治療方
法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
（態様１３７）
前記ＣＨＲＭ１阻害剤が、
ベンジル酸３－キヌクリジニル（ＱＮＢ）、４－ＤＡＭＰ、アクリジニウム、ＡＥ９Ｃ
９０ＣＢ、ＡＦＤＸ３８４、アミトリプチリン、ＡＱ－ＲＡ７４１、アトロピン、ベンザ
トロピン、ビペリデン、ダリフェナシン、ジシクロミン、ドスレピン、エトプロパジン、
グリコピロラート、グアニルピレンゼピン、ヘキサヒドロジフェニドール、ヘキサヒドロ
シラジフェニドール、ヘキソシクリウム、ヒムバシン、イプラトロピウム、リトコリルコ
リン、メトクトラミン、ＭＬ３８１、ムスカリン毒素１、ムスカリン毒素２、ムスカリン
毒素３、Ｎ－メチルスコポラミン、オテンゼパド、オキシブチニン、ｐ－Ｆ－ＨＨＳｉＤ
、ピレンゼピン、プロパンテリン、（Ｒ，Ｒ）－キヌクリジニル－４－フルオロメチル－
ベンジラート、スコポラミン、シラヘキソシクリウム、ソリフェナシン、テレンゼピン、
チオトロピウム、トルテロジン、トリヘキシフェニジル、トリピトラミン、ＵＨ－ＡＨ３
７、ウメクリジニウム及びＶＵ０２５５０３５
からなる群から選択される、態様１３６に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または
医薬キット。
（態様１３８）
前記ＧＰＣＲｘがＥＤＮＲＢである、態様４０～１２２のいずれか１項に記載の治療方
法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
（態様１３９）
前記ＥＤＮＲＢ阻害剤が、
Ａ１９２６２１、アンブリセンタン、アトラセンタン、ボセンタン（ＲＯ４７０２０３
、トラクリア）、ＢＱ７８８、ＩＲＬ２５００、Ｋ－８７９４、マシテンタン、ＲＥＳ７
０１１、Ｒｏ４６－８４４３、ＳＢ２０９６７０、ＳＢ２１７２４２（エンラセンタン）
、ＴＡＫ０４４及びテゾセンタン（ＲＯ６１０６１２）
からなる群から選択される、態様１３８に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または
医薬キット。
（態様１４０）
前記ＧＰＣＲｘがＨＲＨ１である、態様４０～１２２のいずれか１項に記載の治療方法
、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
（態様１４１）
前記ＨＲＨ１阻害剤が、
（－）－クロルフェニラミン、（＋）－クロルフェニラミン、（－）－トランス－Ｈ ２
－ＰＡＴ、（＋）－シス－Ｈ ２ －ＰＡＴ、（＋）－トランス－Ｈ ２ －ＰＡＴ、（±）－シ
ス－Ｈ ２ －ＰＡＴ、（±）－トランス－Ｈ ２ －ＰＡＴ、（Ｒ）－セチリジン、（Ｓ）－セ
チリジン、９－ＯＨ－リスペリドン、Ａ－３１７９２０、Ａ－３４９８２１、ＡＢＴ－２
３９、アリメマジン、アミトリプチリン、アリピプラゾール、アルプロミジン、アセナピ
ン、アステミゾール、ＡＺＤ３７７８、アゼラスチン、ＢＵ－Ｅ４７、セチリジン、クロ
ルフェニラミン、クロルプロマジン、シプロキシファン、クレマスチン、クロベンプロピ
ット、クロザピン、コネッシン、シクリジン、シプロヘプタジン、デスロラタジン、ジフ
ェンヒドラミン、ドスレピン、ドキセピン、エピナスチン、フェキソフェナジン、フルフ
ェナジン、フルスピリレン、ハロペリドール、ヒドロキシジン、イムプロミジン、ＩＮＣ
Ｂ－３８５７９、ＪＮＪ－３９７５８９７９、ケトチフェン、ロラタジン、ロキサピン、
ＭＫ－０２４９、モリンドン、オランザピン、ペルフェナジン、ピモジド、ピパンペロン
、ピトリサント、プロメタジン、ピリラミン、クエチアピン、リスペリドン、セルチンド
ール、テルフェナジン、チオリダジン、チオチキセン、トリフルオペラジン、トリペレン
ナミン、トリプロリジン、ジプラシドン及びゾテピン
からなる群から選択される、態様１４０に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または
医薬キット。
（態様１４２）
前記ＧＰＣＲｘがＭＬＮＲである、態様４０～１２２のいずれか１項に記載の治療方法
、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
（態様１４３）
前記ＭＬＮＲ阻害剤が、
ＧＭ－１０９、ＭＡ－２０２９及びＯＨＭ－１１５２６
からなる群から選択される、態様１４２に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または
医薬キット。
（態様１４４）
前記ＧＰＣＲｘがＮＴＳＲ１である、態様４０～１２２のいずれか１項に記載の治療方
法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
（態様１４５）
前記ＮＴＳＲ１阻害剤が、
メクリネルタント、ＳＲ４８５２７、ＳＲ４８６９２及びＳＲ１４２９４８Ａ
からなる群から選択される、態様１４４に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または
医薬キット。
（態様１４６）
前記ＧＰＣＲｘがＴＡＣＲ３である、態様４０～１２２のいずれか１項に記載の治療方
法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
（態様１４７）
前記ＴＡＣＲ３阻害剤が、
［Ｔｒｐ ７ 、β－Ａｌａ ８ ］ニューロキニンＡ－（４－１０）、ＡＺＤ２６２４、ＦＫ
２２４、ＧＲ１３８６７６、ＧＳＫ１７２９８１、ＧＳＫ２５６４７１、Ｎ’，２－ジフ
ェニルキノリン－４－カルボヒドラジド８ｍ、Ｎ’，２－ジフェニルキノリン－４－カル
ボヒドラジド、オサネタント、ＰＤ１５４７４０、ＰＤ１６１１８２、ＰＤ１５７６７２
、サレデュタント、ＳＢ２１８７９５、ＳＢ２２２２００、ＳＢ２３５３７５、ＳＣＨ２
０６２７２、ＳＳＲ１４６９７７及びタルネタント
からなる群から選択される、態様１４６に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または
医薬キット。
（態様１４８）
前記各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬がそれぞれ前記各々のＧＰＣＲｘの天然リガンドで
ある、態様４０～１４７のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または
医薬キット。
（態様１４９）
前記方法がさらに、前記がん患者において前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを検
出することを含む、態様４０～１４８のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬
組成物または医薬キット。
（態様１５０）
前記方法がさらに、前記がん患者において前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを同
定することを含む、態様４０～１４９のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬
組成物または医薬キット。
（態様１５１）
前記方法がさらに、
ｉ）前記がん患者からの生体試料を得るまたは得たこと、
ｉｉ）前記がん患者からの前記得られた生体試料におけるＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテ
ロマーの存在、同一性、または存在と同一性を判定する診断アッセイを行うまたは行った
こと、及び
ｉｉｉ）前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーからの増強された下流シグナル伝達を
抑制する前記阻害剤または阻害剤の組合せを選択すること
を含む、態様４０～１５０のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物また
は医薬キット。
（態様１５２）
前記がんが、
乳癌、肺癌、脳腫瘍、腎臓癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌、メラノーマ、多発性骨髄腫
、消化器癌、腎細胞癌腫、軟組織肉腫、肝細胞癌腫、胃癌、大腸癌、食道癌及び白血病
からなる群から選択される、態様４０～１５１のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方
法、医薬組成物または医薬キット。
（態様１５３）
前記患者の生体試料が生体液試料である、態様４０～１５２のいずれか１項に記載の治
療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
（態様１５４）
前記生体液試料に対して液体生検が実施される、態様１５３に記載の治療方法、抑制方
法、医薬組成物または医薬キット。
（態様１５５）
前記生体液試料が血液試料、血漿試料、唾液試料、脳髄液試料、眼内液試料または尿試
料である、態様１５３または態様１５４に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または
医薬キット。
（態様１５６）
前記患者の生体試料が生体組織試料である、態様４０～１５２のいずれか１項に記載の
治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
（態様１５７）
液体生検が生体組織試料に対して実施される、態様１５６に記載の治療方法、抑制方法
、医薬組成物または医薬キット。
（態様１５８）
前記生体組織試料が臓器組織試料、骨組織試料または腫瘍組織試料である、態様１５６
または態様１５７に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
（態様１５９）
増強された下流シグナル伝達を有するＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有するが
ん細胞を有する患者のがんを治療する方法であって、
１）増強された下流シグナル伝達を有する前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含
有する前記がん細胞を前記患者が有するか否かの判定を、
前記患者からの生体試料を得るまたは得たことと、
前記生体試料に対して
ｉ）前記患者のがん細胞が前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有するか否
か、または
ｉｉ）ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマー選択的試薬が：患者由来細胞（複数可）
における前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーのヘテロマー固有特性もしくは機能を変
化させるか否か；前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する患者由来細胞（複数
可）のヘテロマー固有特性を変化させるか否か；または前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテ
ロマーを含有する患者由来細胞（複数可）の細胞増殖を減少させるか否か
を判定するアッセイを実施するまたは実施したことと
によって行うことを含み、さらに、
２）前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有するがん細胞を前記患者が有する場
合に、ＣＸＣＲ４の阻害剤、ＧＰＣＲｘの阻害剤及び前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロ
マーの阻害剤からなる群から選択される阻害剤の組合せを前記がん患者に体内投与するこ
と、ならびに
３）前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有するがん細胞を前記患者が有してい
ない場合に、単一の阻害剤として前記ＣＸＣＲ４阻害剤か前記ＧＰＣＲｘ阻害剤かのどち
らかを前記がん患者に体内投与すること
を含む、前記方法。
（態様１６０）
増強された下流シグナル伝達を有するＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有するが
ん細胞を有する患者のがんを治療する方法であって、
１）増強された下流シグナル伝達を有する前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含
有する前記がん細胞を前記患者が有するか否かの判定を、
前記患者からの生体試料を得るまたは得たことと、
前記生体試料に対して
ｉ）前記患者のがん細胞が前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有するか否
か、または
ｉｉ）ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマー選択的試薬が：患者由来細胞（複数可）
における前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーのヘテロマー固有特性もしくは機能を変
化させるか否か；前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する患者由来細胞（複数
可）のヘテロマー固有特性を変化させるか否か；または前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテ
ロマーを含有する患者由来細胞（複数可）の細胞増殖を減少させるか否か
を判定するアッセイを実施するまたは実施したことと
によって行うことを含み、さらに、
２）前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有するがん細胞を前記患者が有する場
合に、ＣＸＣＲ４の阻害剤、ＧＰＣＲｘの阻害剤及び前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロ
マーの阻害剤からなる群から選択される阻害剤の組合せを前記がん患者に体内投与するこ
と、ならびに
３）前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有するがん細胞を前記患者が有してい
ない場合に、単一の阻害剤として前記ＣＸＣＲ４阻害剤か前記ＧＰＣＲｘ阻害剤かのどち
らかを前記がん患者に体内投与すること
を含み、
ａ）阻害剤の前記組合せの投与の時に、前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有
する前記がん細胞を有する前記患者における前記がんの進行が、前記患者への前記単一の
阻害剤としての前記ＣＸＣＲ４阻害剤またはＧＰＣＲｘ阻害剤の投与と比較して５～１０
０％の範囲でより多く減少する、
ｂ）前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する前記がん細胞を有する前記患者
に前記ＧＰＣＲｘ阻害剤と組み合わせて投与される場合のＣＸＣＲ４阻害剤の有効性が、
単一の阻害剤として投与される場合の前記ＣＸＣＲ４阻害剤の有効性と比較して５～２０
００％の範囲で向上する、及び／または
ｃ）前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する前記がん細胞を有する前記患者
に前記ＣＸＣＲ４阻害剤と組み合わせて投与される場合のＧＰＣＲｘ阻害剤の有効性が、
単一の阻害剤として投与される場合の前記ＧＰＣＲｘ阻害剤の有効性と比較して５～２０
００％の範囲で向上する、
前記方法。
（態様１６１）
ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有するがん細胞を有する患者のがんを治療する
方法であって、
１）前記患者のがん細胞が前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有するか否かの
判定を、前記患者からの生体試料を得るまたは得たことと、前記患者のがん細胞に前記Ｃ
ＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーが存在しているか否かを判定するアッセイを前記生体試
料に対して実施するまたは実施したこととによって行うこと
を含み、
ａ）前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの前記ＧＰＣＲｘが、ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ
１、ＡＤＯＲＡ２Ｂ、ＡＤＯＲＡ３、ＡＤＲＢ２、Ｃ５ＡＲ１、ＣＡＬＣＲ、ＣＨＲＭ１
、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１、ＭＬＮＲ、ＮＴＳＲ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択され
、
ｂ）前記生体試料に対して実施される前記アッセイが、以下：
共内在化アッセイ、共局在化アッセイ、ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション、
免疫組織化学、免疫電子顕微鏡法、近接度に基づくアッセイ、共免疫沈降アッセイ、酵素
結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、フローサイトメトリー、ＲＮＡｓｅｑ、ｑＲＴ－
ＰＣＲ、マイクロアレイまたは蛍光動物アッセイ
のうちの１つ以上であり、またはそれを含み、さらに、
２）前記患者のがん細胞が前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する場合にＣ
ＸＣＲ４の阻害剤、ＧＰＣＲｘの阻害剤及び前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻
害剤からなる群から選択される阻害剤の組合せを前記がん患者に体内投与すること、なら
びに
３）前記患者のがん細胞が前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有していない場
合に、単一の阻害剤として前記ＣＸＣＲ４阻害剤か前記ＧＰＣＲｘ阻害剤かのどちらかを
前記がん患者に体内投与すること
を含む、前記方法。
（態様１６２）
ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有するがん細胞を有する患者のがんを治療する
方法であって、
１）前記患者のがん細胞が前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有するか否かの
判定を、前記患者からの生体試料を得るまたは得たことと、前記患者のがん細胞に前記Ｃ
ＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーが存在しているか否かを判定するアッセイを前記生体試
料に対して実施するまたは実施したこととによって行うこと
を含み、
ａ）前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの前記ＧＰＣＲｘが、ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ
１、ＡＤＯＲＡ２Ｂ、ＡＤＯＲＡ３、ＡＤＲＢ２、Ｃ５ＡＲ１、ＣＡＬＣＲ、ＣＨＲＭ１
、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１、ＭＬＮＲ、ＮＴＳＲ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択され
、
ｂ）前記生体試料に対して実施される前記アッセイが、以下：
共内在化アッセイ、共局在化アッセイ、ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション、
免疫組織化学、免疫電子顕微鏡法、近接度に基づくアッセイ、共免疫沈降アッセイ、酵素
結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、フローサイトメトリー、ＲＮＡｓｅｑ、ｑＲＴ－
ＰＣＲ、マイクロアレイまたは蛍光動物アッセイ
のうちの１つ以上であり、またはそれを含み、さらに、
２）前記患者のがん細胞が前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する場合にＣ
ＸＣＲ４の阻害剤、ＧＰＣＲｘの阻害剤及び前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻
害剤からなる群から選択される阻害剤の組合せを前記がん患者に体内投与すること、なら
びに
３）前記患者のがん細胞が前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有していない場
合に、単一の阻害剤として前記ＣＸＣＲ４阻害剤か前記ＧＰＣＲｘ阻害剤かのどちらかを
前記がん患者に体内投与すること
を含み、
ａ）阻害剤の前記組合せの投与の時に、前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有
する前記がん細胞を有する前記患者における前記がんの進行が、前記患者への前記単一の
阻害剤としての前記ＣＸＣＲ４阻害剤またはＧＰＣＲｘ阻害剤の投与と比較して５～１０
０％の範囲でより多く減少する、
ｂ）前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する前記がん細胞を有する前記患者
に前記ＧＰＣＲｘ阻害剤と組み合わせて投与される場合のＣＸＣＲ４阻害剤の有効性が、
単一の阻害剤として投与される場合の前記ＣＸＣＲ４阻害剤の有効性と比較して５～２０
００％の範囲で向上する、及び／または
ｃ）前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する前記がん細胞を有する前記患者
に前記ＣＸＣＲ４阻害剤と組み合わせて投与される場合のＧＰＣＲｘ阻害剤の有効性が、
単一の阻害剤として投与される場合の前記ＧＰＣＲｘ阻害剤の有効性と比較して５～２０
００％の範囲で向上する、
前記方法。
（態様１６３）
阻害剤の前記組合せの投与の時に、前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する
前記がん細胞を有する前記患者における前記がんの進行が、前記患者への前記単一の阻害
剤としての前記ＣＸＣＲ４阻害剤またはＧＰＣＲｘ阻害剤の投与と比較して５～１００％
の範囲でより多く減少する、態様１５９～１６２のいずれか１項に記載の治療方法。
（態様１６４）
前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する前記がん細胞を有する前記患者に前
記ＧＰＣＲｘ阻害剤と組み合わせて投与される場合のＣＸＣＲ４阻害剤の有効性が、単一
の阻害剤として投与される場合の前記ＣＸＣＲ４阻害剤の有効性と比較して５～２０００
％の範囲で向上する、態様１５９～１６３のいずれか１項に記載の治療方法。
（態様１６５）
前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する前記がん細胞を有する前記患者に前
記ＣＸＣＲ４阻害剤と組み合わせて投与される場合のＧＰＣＲｘ阻害剤の有効性が、単一
の阻害剤として投与される場合の前記ＧＰＣＲｘ阻害剤の有効性と比較して５～２０００
％の範囲で向上する、態様１５９～１６４のいずれか１項に記載の治療方法。
（態様１６６）
阻害剤の前記組合せの投与の時に、前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する
前記がん細胞を有する前記患者における前記がんの進行が、前記患者への前記単一の阻害
剤としての前記ＣＸＣＲ４阻害剤またはＧＰＣＲｘ阻害剤の投与と比較して５～１００％
の範囲でより多く減少する、態様４０～１６５のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方
法、医薬組成物または医薬キット。
（態様１６７）
前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する前記がん細胞を有する前記患者に前
記ＧＰＣＲｘ阻害剤と組み合わせて投与される場合のＣＸＣＲ４阻害剤の有効性が、単一
の阻害剤として投与される場合の前記ＣＸＣＲ４阻害剤の有効性と比較して５～２０００
％の範囲で向上する、態様４０～１６６のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医
薬組成物または医薬キット。
（態様１６８）
前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する前記がん細胞を有する前記患者に前
記ＣＸＣＲ４阻害剤と組み合わせて投与される場合のＧＰＣＲｘ阻害剤の有効性が、単一
の阻害剤として投与される場合の前記ＧＰＣＲｘ阻害剤の有効性と比較して５～２０００
％の範囲で向上する、態様４０～１６７のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医
薬組成物または医薬キット。
（態様１６９）
前記方法が、
ＣＸＣＲ４の阻害剤、ＧＰＣＲｘの阻害剤、及び前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマ
ーの阻害剤
からなる群から選択される阻害剤の組合せを投与するものである、態様４０～１６８のい
ずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
（態様１７０）
前記方法が、ＣＸＣＲ４阻害剤とＧＰＣＲｘ阻害剤との組合せを投与するものである、
態様４０～１６９のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キ
ット。
（態様１７１）
阻害剤の前記組合せの前記投与が、前記がん患者における前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘ
ヘテロマーからの増強された下流シグナル伝達を、単一の阻害剤の投与と比較して５～２
０００倍の範囲で抑制する、態様４０～１７０のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方
法、医薬組成物または医薬キット。
（態様１７２）
前記方法が、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマー阻害剤を投与するものである、態様４
０～１７１のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
（態様１７３）
前記阻害剤または阻害剤の組合せの前記投与が、前記がん患者における前記ＣＸＣＲ４
－ＧＰＣＲｘヘテロマーからの前記増強された下流シグナル伝達を、各個々のプロトマー
の文脈でのＣＸＣＲ４プロトマーかＧＰＣＲｘプロトマーかのどちらかからの下流シグナ
ル伝達の抑制と比較して５～２０００倍の範囲で抑制する、態様４０～１７２のいずれか
１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

Claims (173)

  1. ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを有する対象においてがんを治療、改善または予防
    する方法であって、
    前記対象に治療的有効量のＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻害剤を投与すること
    を含み、
    ＧＰＣＲｘが前記対象においてＣＸＣＲ４とヘテロマー化し、
    ＧＰＣＲｘとＣＸＣＲ４との前記ヘテロマー化に伴ってＣＸＣＲ４の下流でのシグナル
    伝達の増強が起こり、
    ＣＸＣＲ４の下流でのシグナル伝達の前記増強が前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマ
    ーの前記阻害剤によって抑制される、
    前記方法。
  2. ＣＸＣＲ４とＧＰＣＲｘとの前記ヘテロマー化が、近接度に基づくアッセイによって評
    価される、請求項１に記載の方法。
  3. 前記近接度に基づくアッセイが、二分子蛍光補完（ＢｉＦＣ）、近接ライゲーションア
    ッセイ（ＰＬＡ）、蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）、生物発光共鳴エネルギー移動
    （ＢＲＥＴ）、システイン架橋及び共免疫沈降からなる群から選択される、請求項２に記
    載の方法。
  4. ＣＸＣＲ４とＧＰＣＲｘとの前記ヘテロマー化が共内在化アッセイによって評価される
    、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
  5. ＣＸＣＲ４の下流での細胞シグナル伝達の前記増強が細胞内Ｃａ２＋アッセイによって
    評価される、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。
  6. ＧＰＣＲｘが、ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１、ＡＤＯＲＡ２Ｂ、ＡＤＯＲＡ３、ＡＤＲＢ２、Ａ
    ＰＬＮＲ、Ｃ５ＡＲ１、ＣＡＬＣＲ、ＣＣＲ５、ＣＨＲＭ１、ＧＡＬＲ１、ＥＤＮＲＢ、
    ＨＲＨ１、ＭＬＮＲ、ＮＴＳＲ１、ＰＴＧＥＲ２、ＰＴＧＥＲ３、ＳＳＴＲ２及びＴＡＣ
    Ｒ３からなる群から選択される、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。
  7. 前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの前記阻害剤が前記ＣＸＣＲ４の阻害剤である
    、請求項１～６のいずれか１項に記載の方法。
  8. ＣＸＣＲ４の前記阻害剤が、ＡＤ－１１４、ＡＤ－１１４－６Ｈ、ＡＤ－１１４－Ｉｍ
    ７－ＦＨ、ＡＤ－１１４－ＰＡ６００－６Ｈ、ＡＬＸ－０６５１、ＡＬＸ４０－４Ｃ、Ａ
    ＭＤ０７０（ＡＭＤ１１０７０、Ｘ４Ｐ－００１）、ＡＭＤ３１００（プレリキサフォル
    ）、ＡＭＤ３４６５、ＡＴＩ２３４１、ＢＫＴ１４０（ＢＬ－８０４０、ＴＦ１４０１６
    、４Ｆ－ベンゾイル－ＴＮ１４００３）、ＣＴＣＥ－９９０８、ＣＸ５４９、Ｄ－［Ｌｙ
    ｓ３］ＧＨＲＰ－６、ＦＣ１２２、ＦＣ１３１、ＧＭＩ－１３５９、ＧＳＫ８１２３９７
    、ＧＳＴ－ＮＴ２１ＭＰ、イソチオウレア－１ａ、イソチオウレア－１ｔ（ＩＴ１ｔ）、
    ＫＲＨ－１６３６、ＫＲＨ－３９５５、ＬＹ２５１０９２４、ＬＹ２６２４５８７、ＭＳ
    Ｘ－１２２、Ｎ－［１１Ｃ］メチル－ＡＭＤ３４６５、ＰＦ－０６７４７１４３、ＰＯＬ
    ６３２６、ＳＤＦ－１ １－９［Ｐ２Ｇ］二量体、ＳＤＦ１ Ｐ２Ｇ、Ｔ１３４、Ｔ１４
    ０、Ｔ２２、ＴＣ１４０１２、ＴＧ－００５４（ブリキサフォル）、ＵＳＬ３１１、ウロ
    クプルマブ（ＭＤＸ１３３８／ＢＭＳ－９３６５６４）、ウイルスマクロファージ炎症性
    タンパク質－ＩＩ（ｖＭＩＰ－ＩＩ）、ＷＺ８１１、１２Ｇ５、２３８Ｄ２、２３８Ｄ４
    、［６４Ｃｕ］－ＡＭＤ３１００、［６４Ｃｕ］－ＡＭＤ３４６５、［６８Ｇａ］ペンチ
    キサフォル、［９０Ｙ］ペンチキサテル、［９９ｍＴｃ］Ｏ２－ＡＭＤ３１００、［１７
    ７Ｌｕ］ペンチキサテル、及び５０８ＭＣｌ（化合物２６）からなる群から選択される、
    請求項７に記載の方法。
  9. 前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの前記阻害剤が前記ＣＸＣＲ４の拮抗薬である
    、請求項７に記載の方法。
  10. ＣＸＣＲ４の前記拮抗薬が、ＡＬＸ４０－４Ｃ、ＡＭＤ０７０（ＡＭＤ１１０７０、Ｘ
    ４Ｐ－００１）、ＡＭＤ３１００（プレリキサフォル）、ＡＭＤ３４６５、ＡＴＩ２３４
    １、ＢＫＴ１４０（ＢＬ－８０４０、ＴＦ１４０１６、４Ｆ－ベンゾイル－ＴＮ１４００
    ３）、ＣＴＣＥ－９９０８、ＣＸ５４９、Ｄ－［Ｌｙｓ３］ＧＨＲＰ－６、ＦＣ１２２、
    ＦＣ１３１、ＧＭＩ－１３５９、ＧＳＫ８１２３９７、ＧＳＴ－ＮＴ２１ＭＰ、イソチオ
    ウレア－１ａ、イソチオウレア－１ｔ（ＩＴ１ｔ）、ＫＲＨ－１６３６、ＫＲＨ－３９５
    ５、ＬＹ２５１０９２４、ＭＳＸ－１２２、Ｎ－［１１Ｃ］メチル－ＡＭＤ３４６５、Ｐ
    ＯＬ６３２６、ＳＤＦ－１ １－９［Ｐ２Ｇ］二量体、ＳＤＦ１ Ｐ２Ｇ、Ｔ１３４、Ｔ
    １４０、Ｔ２２、ＴＣ１４０１２、ＴＧ－００５４（ブリキサフォル）、ＵＳＬ３１１、
    ウイルスマクロファージ炎症性タンパク質－ＩＩ（ｖＭＩＰ－ＩＩ）、ＷＺ８１１、［６
    ４Ｃｕ］－ＡＭＤ３１００、［６４Ｃｕ］－ＡＭＤ３４６５、［６８Ｇａ］ペンチキサフ
    ォル、［９０Ｙ］ペンチキサテル、［９９ｍＴｃ］Ｏ２－ＡＭＤ３１００、［１７７Ｌｕ
    ］ペンチキサテル、及び５０８ＭＣｌ（化合物２６）からなる群から選択される、請求項
    ９に記載の方法。
  11. 前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの前記阻害剤がさらに前記ＧＰＣＲｘの阻害剤
    を含む、請求項７に記載の方法。
  12. ＧＰＣＲｘの前記阻害剤がＣＸＣＲ４の前記阻害剤と同時進行的または逐次的に投与さ
    れる、請求項１１に記載の方法。
  13. 前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの前記阻害剤がＧＰＣＲｘの拮抗薬、逆作動薬
    、アロステリック調節薬、抗体もしくはその結合性部分またはリガンドの組合せである、
    またはそれを含む、請求項１～１２のいずれか１項に記載の方法。
  14. ＧＰＣＲｘの前記拮抗薬が、ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１、ＡＤＯＲＡ２Ｂ、ＡＤＯＲＡ３、Ａ
    ＤＲＢ２、Ｃ５ＡＲ１、ＣＡＬＣＲ、ＣＨＲＭ１、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１、ＭＬＮＲ、Ｎ
    ＴＳＲ１、ＰＴＧＥＲ２及びＴＡＣＲ３からなる群から選択される分子の拮抗薬である、
    請求項１３に記載の方法。
  15. ＧＰＣＲｘの前記拮抗薬が、アルプレノロール、アテノロール、ベタキソロール、ブプ
    ラノロール、ブトキサミン、カラゾロール、カルベジロール、ＣＧＰ１２１７７、シクロ
    プロロール、ＩＣＩ１１８５５１、ＩＣＹＰ、ラベタロール、レボベタキソロール、レボ
    ブノロール、ＬＫ２０４－５４５、メトプロロール、ナドロール、ＮＩＨＰ、ＮＩＰ、プ
    ロパフェノン、プロプラノロール、ソタロール、ＳＲ５９２３０Ａ及びチモロールからな
    る群から選択されるＡＤＲＢ２の拮抗薬である、請求項１４に記載の方法。
  16. ＡＤＲＢ２の前記拮抗薬がカルベジロールである、請求項１５に記載の方法。
  17. ＧＰＣＲｘの前記拮抗薬が、α－ＣＧＲＰ－（８－３７）（ヒト）、ＡＣ１８７、ＣＴ
    －（８－３２）（サケ）及びオルセゲパントからなる群から選択されるＣＡＬＣＲの拮抗
    薬である、請求項１４に記載の方法。
  18. ＣＡＬＣＲの前記拮抗薬がＡＣ１８７である、請求項１７に記載の方法。
  19. ＧＰＣＲｘの前記拮抗薬が、ベンジル酸３－キヌクリジニル（ＱＮＢ）、４－ＤＡＭＰ
    、アクリジニウム、ＡＥ９Ｃ９０ＣＢ、ＡＦＤＸ３８４、アミトリプチリン、ＡＱ－ＲＡ
    ７４１、アトロピン、ベンザトロピン、ビペリデン、ダリフェナシン、ジシクロミン、ド
    スレピン、エトプロパジン、グリコピロラート、グアニルピレンゼピン、ヘキサヒドロジ
    フェニドール、ヘキサヒドロシラジフェニドール、ヘキソシクリウム、ヒムバシン、イプ
    ラトロピウム、リトコリルコリン、メトクトラミン、ＭＬ３８１、ムスカリン毒素１、ム
    スカリン毒素２、ムスカリン毒素３、Ｎ－メチルスコポラミン、オテンゼパド、オキシブ
    チニン、ｐ－Ｆ－ＨＨＳｉＤ、ピレンゼピン、プロパンテリン、（Ｒ，Ｒ）－キヌクリジ
    ニル－４－フルオロメチル－ベンジラート、スコポラミン、シラヘキソシクリウム、ソリ
    フェナシン、テレンゼピン、チオトロピウム、トルテロジン、トリヘキシフェニジル、ト
    リピトラミン、ＵＨ－ＡＨ３７、ウメクリジニウム及びＶＵ０２５５０３５からなる群か
    ら選択されるＣＨＲＭ１の拮抗薬である、請求項１４に記載の方法。
  20. ＣＨＲＭ１の前記拮抗薬が、オキシブチニン、ウメクリジニウム及びＶＵ０２５５０３
    ５からなる群から選択される、請求項１９に記載の方法。
  21. ＧＰＣＲｘの前記拮抗薬が、Ａ１９２６２１、アンブリセンタン、アトラセンタン、ボ
    センタン（ＲＯ４７０２０３、トラクリア）、ＢＱ７８８、ＩＲＬ２５００、Ｋ－８７９
    ４、マシテンタン、ＲＥＳ７０１１、Ｒｏ４６－８４４３、ＳＢ２０９６７０、ＳＢ２１
    ７２４２（エンラセンタン）、ＴＡＫ０４４及びテゾセンタン（ＲＯ６１０６１２）から
    なる群から選択されるＥＤＮＲＢの拮抗薬である、請求項１４に記載の方法。
  22. ＥＤＮＲＢの前記拮抗薬がボセンタンである、請求項２１に記載の方法。
  23. ＧＰＣＲｘの前記拮抗薬が、（－）－クロルフェニラミン、（＋）－クロルフェニラミ
    ン、（－）－トランス－Ｈ２－ＰＡＴ、（＋）－シス－Ｈ２－ＰＡＴ、（＋）－トランス
    －Ｈ２－ＰＡＴ、（±）－シス－Ｈ２－ＰＡＴ、（±）－トランス－Ｈ２－ＰＡＴ、（Ｒ
    ）－セチリジン、（Ｓ）－セチリジン、９－ＯＨ－リスペリドン、Ａ－３１７９２０、Ａ
    －３４９８２１、ＡＢＴ－２３９、アリメマジン、アミトリプチリン、アリピプラゾール
    、アルプロミジン、アセナピン、アステミゾール、ＡＺＤ３７７８、アゼラスチン、ＢＵ
    －Ｅ４７、セチリジン、クロルフェニラミン、クロルプロマジン、シプロキシファン、ク
    レマスチン、クロベンプロピット、クロザピン、コネッシン、シクリジン、シプロヘプタ
    ジン、デスロラタジン、ジフェンヒドラミン、ドスレピン、ドキセピン、エピナスチン、
    フェキソフェナジン、フルフェナジン、フルスピリレン、ハロペリドール、ヒドロキシジ
    ン、イムプロミジン、ＩＮＣＢ－３８５７９、ＪＮＪ－３９７５８９７９、ケトチフェン
    、ロラタジン、ロキサピン、ＭＫ－０２４９、モリンドン、オランザピン、ペルフェナジ
    ン、ピモジド、ピパンペロン、ピトリサント、プロメタジン、ピリラミン、クエチアピン
    、リスペリドン、セルチンドール、テルフェナジン、チオリダジン、チオチキセン、トリ
    フルオペラジン、トリペレンナミン、トリプロリジン、ジプラシドン及びゾテピンからな
    る群から選択されるＨＲＨ１の拮抗薬である、請求項１４に記載の方法。
  24. ＨＲＨ１の前記拮抗薬が、セチリジン、ピリラミン、ヒドロキシジンまたはロラタジン
    である、請求項２３に記載の方法。
  25. ＧＰＣＲｘの前記拮抗薬が、ＧＭ－１０９、ＭＡ－２０２９及びＯＨＭ－１１５２６か
    らなる群から選択されるＭＬＮＲの拮抗薬である、請求項１４に記載の方法。
  26. ＭＬＮＲの前記拮抗薬がＭＡ－２０２９である、請求項２５に記載の方法。
  27. ＧＰＣＲｘの前記拮抗薬が、メクリネルタント、ＳＲ４８５２７、ＳＲ４８６９２及び
    ＳＲ１４２９４８Ａからなる群から選択されるＮＴＳＲ１の拮抗薬である、請求項１４に
    記載の方法。
  28. ＮＴＳＲ１の前記拮抗薬がメルクリネルタント（Ｍｅｒｃｌｉｎｅｒｔａｎｔ）である
    、請求項２７に記載の方法。
  29. ＧＰＣＲｘの前記拮抗薬が、［Ｔｒｐ７、β－Ａｌａ８］ニューロキニンＡ－（４－１
    ０）、ＡＺＤ２６２４、ＦＫ２２４、ＧＲ１３８６７６、ＧＳＫ１７２９８１、ＧＳＫ２
    ５６４７１、Ｎ’，２－ジフェニルキノリン－４－カルボヒドラジド８ｍ、Ｎ’，２－ジ
    フェニルキノリン－４－カルボヒドラジド、オサネタント、ＰＤ１５４７４０、ＰＤ１６
    １１８２、ＰＤ１５７６７２、サレデュタント、ＳＢ２１８７９５、ＳＢ２２２２００、
    ＳＢ２３５３７５、ＳＣＨ２０６２７２、ＳＳＲ１４６９７７及びタルネタントからなる
    群から選択されるＴＡＣＲ３の拮抗薬である、請求項１４に記載の方法。
  30. ＴＡＣＲ３の前記拮抗薬がＳＳＲ１４６９７７である、請求項２９に記載の方法。
  31. 前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの前記阻害剤がタンパク質間相互作用（ＰＰＩ
    ）阻害剤である、請求項１～３０のいずれか１項に記載の方法。
  32. 前記がんが、乳癌、肺癌、脳腫瘍、腎臓癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌、メラノーマ、
    多発性骨髄腫、消化器癌、腎細胞癌腫、軟組織肉腫、肝細胞癌腫、胃癌、大腸癌、食道癌
    及び白血病からなる群から選択される、請求項１～３１のいずれか１項に記載の方法。
  33. ＣＸＣＲ４－ＧＣＰＲｘヘテロマーの前記阻害剤が、医薬組成物中にある状態で前記対
    象に投与される、請求項１～３２のいずれか１項に記載の方法。
  34. がんの治療、改善または予防に対する、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを有する対
    象の応答または潜在的応答を評価する方法であって、
    前記対象からの試料を得ること、
    前記試料におけるＣＸＣＲ４とＧＰＣＲｘとのヘテロマー化を検出すること、及び
    ＣＸＣＲ４とＧＰＣＲｘとの前記ヘテロマー化の検出に少なくとも一部基づいてがんの
    前記治療、改善または予防に対する前記対象の応答または潜在的応答を評価すること
    を含む、前記方法。
  35. ＣＸＣＲ４とＧＰＣＲｘとの前記ヘテロマー化に伴ってＣＸＣＲ４の下流でのシグナル
    伝達の増強が起こる、請求項３４に記載の方法。
  36. ＣＸＣＲ４の下流での細胞シグナル伝達の前記増強が細胞内Ｃａ２＋アッセイによって
    評価される、請求項３５に記載の方法。
  37. ＣＸＣＲ４とＧＰＣＲｘとの前記ヘテロマー化が、近接度に基づくアッセイによって評
    価される、請求項３４～３６のいずれか１項に記載の方法。
  38. 前記近接度に基づくアッセイが、二分子蛍光補完（ＢｉＦＣ）、近接ライゲーションア
    ッセイ（ＰＬＡ）、蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）、生物発光共鳴エネルギー移動
    （ＢＲＥＴ）、システイン架橋及び共免疫沈降からなる群から選択される、請求項３７に
    記載の方法。
  39. ＣＸＣＲ４とＧＰＣＲｘとの前記ヘテロマー化が共内在化アッセイによって評価される
    、請求項３４～３８のいずれか１項に記載の方法。
  40. ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する細胞を有する患者のがんを治療する方法
    であって、
    ＣＸＣＲ４の阻害剤、ＧＰＣＲｘの阻害剤及び前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマー
    の阻害剤
    からなる群から選択される阻害剤または阻害剤の組合せを前記患者に投与することを含み
    、
    ｉ）前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーが、増強された下流シグナル伝達を有する
    ものであり、
    ｉｉ）前記投与された阻害剤または阻害剤の組合せが、前記がん患者における前記ＣＸ
    ＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーからの前記増強された下流シグナル伝達を抑制する、
    前記方法。
  41. がんに罹患している患者の細胞におけるＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーからの増強
    された下流シグナル伝達を抑制する方法であって、
    ＣＸＣＲ４の阻害剤、ＧＰＣＲｘの阻害剤及び前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマー
    の阻害剤
    からなる群から選択される阻害剤または阻害剤の組合せを前記患者に投与することを含み
    、
    ｉ）前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーが、増強された下流シグナル伝達を有する
    ものであり、
    ｉｉ）前記投与された阻害剤または阻害剤の組合せが、前記がん患者における前記ＣＸ
    ＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーからの前記増強された下流シグナル伝達を抑制する、
    前記方法。
  42. ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する細胞を有する患者のがんの治療に使用す
    るための医薬キットであって、
    ＣＸＣＲ４の阻害剤、ＧＰＣＲｘの阻害剤及び前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマー
    の阻害剤
    からなる群から選択される阻害剤または阻害剤の組合せを含み、
    前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーが、増強された下流シグナル伝達を有するもの
    である、前記医薬キット。
  43. ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する細胞を有する患者のがんの治療に使用す
    るための医薬組成物であって、
    ｉ）ＣＸＣＲ４の阻害剤、ＧＰＣＲｘの阻害剤及び前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロ
    マーの阻害剤からなる群から選択される阻害剤または阻害剤の組合せ、ならびに
    ｉｉ）薬学的に許容される担体
    を含み、前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーが、増強された下流シグナル伝達を有す
    るものである、前記医薬組成物。
  44. ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有するがん細胞を有する患者のがんを治療する
    方法であって、前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーが、増強された下流シグナル伝達
    を有するものであり、
    １）増強された下流シグナル伝達を有する前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含
    有する前記がん細胞を前記患者が有しているか否かの判定を、
    前記患者からの生体試料を得るまたは得たことと、
    前記生体試料に対して
    ｉ）前記患者のがん細胞が前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有するか否
    か、または
    ｉｉ）ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマー選択的試薬が：患者由来細胞（複数可）
    における前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーのヘテロマー固有特性もしくは機能を変
    化させるか否か；前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する患者由来細胞（複数
    可）のヘテロマー固有特性を変化させるか否か；または前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテ
    ロマーを含有する患者由来細胞（複数可）の細胞増殖を減少させるか否か
    を判定するアッセイを実施するまたは実施したことと
    によって行うことを含み、さらに、
    ２）前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有するがん細胞を前記患者が有する場
    合に、ＣＸＣＲ４の阻害剤、ＧＰＣＲｘの阻害剤及び前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロ
    マーの阻害剤からなる群から選択される阻害剤または阻害剤の組合せを前記がん患者に体
    内投与すること
    を含む、前記方法。
  45. ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有するがん細胞を有する患者のがんを治療する
    方法であって、
    １）前記患者のがん細胞が前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有するか否かの
    判定を、前記患者からの生体試料を得るまたは得たことと、前記患者のがん細胞に前記Ｃ
    ＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーが存在しているか否かを判定するアッセイを前記生体試
    料に対して実施するまたは実施したこととによって行うこと
    を含み、
    ａ）前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの前記ＧＰＣＲｘが、ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ
    １、ＡＤＯＲＡ２Ｂ、ＡＤＯＲＡ３、ＡＤＲＢ２、Ｃ５ＡＲ１、ＣＡＬＣＲ、ＣＨＲＭ１
    、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１、ＭＬＮＲ、ＮＴＳＲ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択され
    、
    ｂ）前記生体試料に対して実施される前記アッセイが、以下：
    共内在化アッセイ、共局在化アッセイ、ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション、
    免疫組織化学、免疫電子顕微鏡法、近接度に基づくアッセイ、共免疫沈降アッセイ、酵素
    結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、フローサイトメトリー、ＲＮＡｓｅｑ、ｑＲＴ－
    ＰＣＲ、マイクロアレイまたは蛍光動物アッセイ
    のうちの１つ以上であり、またはそれを含み、さらに、
    ２）前記患者のがん細胞が前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する場合にＣ
    ＸＣＲ４の阻害剤、ＧＰＣＲｘの阻害剤及び前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻
    害剤からなる群から選択される阻害剤または阻害剤の組合せを前記患者に体内投与するこ
    と
    を含む、前記方法。
  46. 前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーが、増強された下流シグナル伝達を有する、引
    き起こす、または生じさせる、請求項４０～４５のいずれか１項に記載の治療方法、抑制
    方法、医薬組成物または医薬キット。
  47. 前記増強された下流シグナル伝達が、前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーに起因す
    るものである、請求項４０～４５のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成
    物または医薬キット。
  48. 前記増強された下流シグナル伝達が、前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの作動作
    用に起因するものである、請求項４０～４５のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法
    、医薬組成物または医薬キット。
  49. 前記増強された下流シグナル伝達が、前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーのＣＸＣ
    Ｒ４作動作用に起因するものである、請求項４０～４５のいずれか１項に記載の治療方法
    、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
  50. 前記増強された下流シグナル伝達が、前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーのＧＰＣ
    Ｒｘ作動作用に起因するものである、請求項４０～４５のいずれか１項に記載の治療方法
    、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
  51. 前記増強された下流シグナル伝達が、前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーのＣＸＣ
    Ｒ４作動作用及びＧＰＣＲｘ作動作用に起因するものである、請求項４０～４５のいずれ
    か１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
  52. 前記増強された下流シグナル伝達が、前記ＣＸＣＲ４、各々の前記ＧＰＣＲｘまたは前
    記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの下流でのものである、前記請求項４０～５１のい
    ずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
  53. 前記増強された下流シグナル伝達が、前記ＣＸＣＲ４の下流でのものである、請求項４
    ０～５１のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
  54. 前記増強された下流シグナル伝達が、各々の前記ＧＰＣＲｘの下流でのものである、請
    求項４０～５１のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キッ
    ト。
  55. 前記増強された下流シグナル伝達が、前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの下流で
    のものである、請求項４０～５１のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成
    物または医薬キット。
  56. 前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーからの前記増強された下流シグナル伝達が、各
    個々のプロトマーの文脈でのＣＸＣＲ４プロトマーまたは各々のＧＰＣＲｘプロトマーか
    らの下流シグナル伝達に対するものである、請求項４０～５１のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
  57. 前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーからの前記増強された下流シグナル伝達が、個
    々のプロトマーの文脈でのＣＸＣＲ４プロトマーからの下流シグナル伝達に対するものである、請求項４０～５１のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医
    薬キット。
  58. 前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーからの前記増強された下流シグナル伝達が、個
    々のプロトマーの文脈での各々のＧＰＣＲｘプロトマーからの下流シグナル伝達に対するものである、請求項４０～５１のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
  59. 前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーからの前記増強された下流シグナル伝達が、各
    個々のプロトマーの文脈でのＣＸＣＲ４プロトマー及び各々のＧＰＣＲｘプロトマーから
    の下流シグナル伝達に対するものである、請求項４０～５１のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
  60. 前記阻害剤または阻害剤の組合せが、前記がん患者における前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲ
    ｘヘテロマーからの前記増強された下流シグナル伝達を抑制する、請求項４０～５９のい
    ずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
  61. 前記投与された阻害剤または阻害剤の組合せが、前記患者のがん細胞における前記ＣＸ
    ＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーからの前記増強された下流シグナル伝達を抑制する、請求
    項４０～５９のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット
    。
  62. 前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーからの前記増強された下流シグナル伝達が細胞
    内Ｃａ２＋アッセイによって決定される、請求項４０～６１のいずれか１項に記載の治療
    方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
  63. 前記細胞内Ｃａ２＋アッセイがカルシウム動員アッセイである、請求項６２に記載の治
    療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
  64. 前記増強された下流シグナル伝達が、増強されたカルシウム動員の量である、請求項４
    ０～６３のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
  65. 前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーからの前記増強されたカルシウム動員の量が、
    前記ＣＸＣＬ１２と前記各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬とによる共刺激の時にカルシウ
    ム動員アッセイによって決定したとき前記ＣＸＣＬ１２か前記各々の選択的ＧＰＣＲｘ作
    動薬かのどちらかによる前記細胞の単一作動薬刺激に起因するカルシウム動員量の双方の
    合計よりも多いカルシウム動員量
    である、請求項６４に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
  66. 前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーからの前記増強されたカルシウム動員の量が、
    前記ＣＸＣＬ１２と前記各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬とによる共刺激の時にカルシウ
    ム動員アッセイによって決定したとき前記ＣＸＣＬ１２か前記各々の選択的ＧＰＣＲｘ作
    動薬かのどちらかによる前記細胞の単一作動薬刺激に起因するカルシウム動員量の双方の
    合計よりも少なくとも１０％多い、少なくとも２０％多い、少なくとも３０％多い、少な
    くとも４０％多い、少なくとも５０％多い、少なくとも７５％多い、または少なくとも９
    ０％多いカルシウム動員量
    である、請求項６４に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
  67. 前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーからの前記増強されたカルシウム動員の量が、
    前記ＣＸＣＬ１２と前記各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬とによる共刺激の時にカルシウ
    ム動員アッセイによって決定したとき前記ＣＸＣＬ１２か前記各々の選択的ＧＰＣＲｘ作
    動薬かのどちらかによる前記細胞の単一作動薬刺激に起因するカルシウム動員量の双方の
    合計よりも少なくとも１００％多いカルシウム動員量
    である、請求項６４に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
  68. 前記増強されたカルシウム動員の量が細胞内Ｃａ２＋アッセイによって決定される、請
    求項６４～６７のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キッ
    ト。
  69. 前記細胞内Ｃａ２＋アッセイがカルシウム動員アッセイである、請求項６８に記載の治
    療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
  70. 前記増強されたカルシウム動員の量が相乗的なカルシウム動員の量である、請求項６４
    ～６７のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
  71. 前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する前記細胞からの前記相乗的なカルシ
    ウム動員の量が、
    前記ＣＸＣＬ１２と前記各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬とによる共刺激の時にカルシウ
    ム動員アッセイによって決定したとき前記ＣＸＣＬ１２か前記各々の選択的ＧＰＣＲｘ作
    動薬かのどちらかによる前記細胞の単一作動薬刺激に起因するカルシウム動員量の双方の
    合計よりも少なくとも１０％多い、少なくとも２０％多い、少なくとも３０％多い、少な
    くとも４０％多い、少なくとも５０％多い、少なくとも７５％多い、または少なくとも９
    ０％多いカルシウム動員量
    である、請求項７０に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
  72. 前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーが、以下の特徴：
    １）判定を以下：
    共内在化アッセイ、共局在化アッセイ、ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション、免
    疫組織化学、免疫電子顕微鏡法、近接度に基づくアッセイ、共免疫沈降アッセイ、酵素結
    合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、フローサイトメトリー、ＲＮＡｓｅｑ、ｑＲＴ－Ｐ
    ＣＲ、マイクロアレイもしくは蛍光動物アッセイ
    のうちの１つ以上によって行ったとき細胞内の前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマー構
    成要素が共局在化して直接、あるいはアロステリズムの伝達手段として作用する中間体タ
    ンパク質を介して、物理的に相互作用していること；
    ２）カルシウム動員アッセイによって決定したとき、
    ａ）ＣＸＣＬ１２と各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬とによる共刺激の時に細胞内の個
    々のプロトマーの文脈においてＣＸＣＲ４か前記各々のＧＰＣＲｘかのどちらかが、前記
    ＣＸＣＬ１２か前記各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬かのどちらかによる単一作動薬刺激に
    起因するカルシウム動員量の双方の合計と等しいかもしくはそれより少ないカルシウム動
    員量をもたらし、
    ｂ）前記ＣＸＣＬ１２と前記各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬とによる共刺激の時に前
    記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーが、前記ＣＸＣＬ１２か前記各々の選択的ＧＰＣＲ
    ｘ作動薬かのどちらかによる単一作動薬刺激に起因するカルシウム動員量の双方の合計と
    比較して増強されたカルシウム動員を呈する
    ような、増強されたカルシウム動員の量；または
    ３）ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマー選択的試薬が、
    ｉ）患者由来細胞における前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーのヘテロマー固有
    特性を変化させる、
    ｉｉ）患者由来細胞における前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーのヘテロマー固
    有機能を変化させる、
    ｉｉｉ）前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する患者由来細胞のヘテロマ
    ー固有特性を変化させる、もしくは
    ｉｖ）前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する患者由来細胞（複数可）の
    細胞増殖を減少させること
    のうちの２つ以上を有する、請求項４０～７０のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方
    法、医薬組成物または医薬キット。
  73. 前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマー構成要素が個々のプロトマーＣＸＣＲ４及びＧ
    ＰＣＲｘを含む、請求項４０～７２のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組
    成物または医薬キット。
  74. 個々のプロトマーの文脈で、前記ＣＸＣＲ４か前記各々のＧＰＣＲｘかのどちらかを含
    有する前記細胞が独立して
    ｉ）前記各個々のプロトマーＧＰＣＲｘの非存在下での前記個々のプロトマーＣＸＣＲ
    ４、または
    ｉｉ）前記個々のプロトマーＣＸＣＲ４の非存在下での前記各個々のプロトマーＧＰＣ
    Ｒｘ
    をそれぞれ含む、請求項７２または請求項７３に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物
    または医薬キット。
  75. 個々のプロトマーの文脈で、前記ＣＸＣＲ４を含有する前記細胞が、前記各個々のプロ
    トマーＧＰＣＲｘの非存在下での前記個々のプロトマーＣＸＣＲ４を含む、請求項７２～
    ７４のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
  76. 個々のプロトマーの文脈で、前記各々のＧＰＣＲｘを含有する前記細胞が、前記個々の
    プロトマーＣＸＣＲ４の非存在下での前記各個々のプロトマーＧＰＣＲｘを含む、請求項
    ７２～７４のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
  77. 判定を以下：
    共内在化アッセイ、共局在化アッセイ、ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション、免疫
    組織化学、免疫電子顕微鏡法、近接度に基づくアッセイ、共免疫沈降アッセイ、酵素結合
    免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、フローサイトメトリー、ＲＮＡｓｅｑ、ｑＲＴ－ＰＣ
    Ｒ、マイクロアレイまたは蛍光動物アッセイ
    のうちの１つ以上によって行ったとき前記細胞内の前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマ
    ー構成要素が共局在化して直接、あるいはアロステリズムの伝達手段として作用する中間
    体タンパク質を介して、物理的に相互作用している、請求項４０～７６のいずれか１項に
    記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
  78. 前記近接度に基づくアッセイが、共鳴エネルギー移動（ＲＥＴ）、生物発光ＲＥＴ（Ｂ
    ＲＥＴ）、蛍光ＲＥＴ（ＦＲＥＴ）、時間分解蛍光ＲＥＴ（ＴＲ－ＦＲＥＴ）、抗体利用
    ＦＲＥＴ、リガンド利用ＦＲＥＴ、二分子蛍光補完（ＢｉＦＣ）または近接ライゲーショ
    ンアッセイ（ＰＬＡ）である、またはそれを含む、請求項７７に記載の治療方法、抑制方
    法、医薬組成物または医薬キット。
  79. 判定を以下：
    共内在化アッセイ、二分子蛍光補完（ＢｉＦＣ）または近接ライゲーションアッセイ（
    ＰＬＡ）
    のうちの１つ以上によって行ったとき前記細胞内の前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマ
    ー構成要素が共局在化して直接、あるいはアロステリズムの伝達手段として作用する中間
    体タンパク質を介して、物理的に相互作用している、請求項４０～７６のいずれか１項に
    記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
  80. 前記患者のがん細胞が前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する、請求項４０
    ～７９のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
  81. カルシウム動員アッセイによって決定したとき、
    ａ）ＣＸＣＬ１２と各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬とによる共刺激の時に前記細胞内の
    個々のプロトマーの文脈において前記ＣＸＣＲ４か前記各々のＧＰＣＲｘかのどちらかが
    、前記ＣＸＣＬ１２か前記各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬かのどちらかによる単一作動薬
    刺激に起因するカルシウム動員量の双方の合計と等しいかもしくはそれより少ないカルシ
    ウム動員量をもたらし、
    ｂ）前記ＣＸＣＬ１２と前記各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬とによる共刺激の時に前記
    ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーが、前記ＣＸＣＬ１２か前記各々の選択的ＧＰＣＲｘ
    作動薬かのどちらかによる単一作動薬刺激に起因するカルシウム動員量の双方の合計と比
    較して増強されたカルシウム動員を呈する
    ような、前記増強されたカルシウム動員の量を前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーが
    呈する、請求項４０～８０のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物また
    は医薬キット。
  82. ｉ）カルシウム動員アッセイによって決定したとき前記細胞内の前記個々のプロトマー
    の文脈での前記プロトマーＣＸＣＲ４またはＧＰＣＲｘからの前記カルシウム動員が非相
    乗的であり、
    ｉｉ）カルシウム動員アッセイによって決定したとき前記細胞における前記ＣＸＣＲ４
    －ＧＰＣＲｘヘテロマーからの前記カルシウム動員が相乗的である、
    請求項４０～８０のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キ
    ット。
  83. カルシウム動員アッセイによって決定したときＣＸＣＬ１２と各々の選択的ＧＰＣＲｘ
    作動薬とによる共刺激の時に前記個々のプロトマーの文脈において
    ａ）前記各個々のプロトマーＧＰＣＲｘの非存在下での前記細胞内の前記個々のプロト
    マーＣＸＣＲ４、または
    ｂ）前記個々のプロトマーＣＸＣＲ４の非存在下での前記細胞内の前記各個々のプロト
    マーＧＰＣＲｘが、
    前記ＣＸＣＬ１２か前記各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬かのどちらかによる単一作動薬刺
    激に起因するカルシウム動員量の双方の合計と等しいかまたはそれより少ないカルシウム
    動員量をもたらす、請求項４０～８２のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬
    組成物または医薬キット。
  84. カルシウム動員アッセイによって決定したときＣＸＣＬ１２と各々の選択的ＧＰＣＲｘ
    作動薬とによる共刺激の時に前記個々のプロトマーの文脈において、独立して
    ａ）前記各個々のプロトマーＧＰＣＲｘの非存在下での前記細胞内の前記個々のプロト
    マーＣＸＣＲ４、及び
    ｂ）前記個々のプロトマーＣＸＣＲ４の非存在下での前記細胞内の前記各個々のプロト
    マーＧＰＣＲｘが、
    前記ＣＸＣＬ１２か前記各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬かのどちらかによる単一作動薬刺
    激に起因するカルシウム動員量の双方の合計と等しいかまたはそれより少ないカルシウム
    動員量をもたらす、請求項４０～８２のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬
    組成物または医薬キット。
  85. カルシウム動員アッセイによって決定したとき前記ＣＸＣＬ１２と前記各々の選択的Ｇ
    ＰＣＲｘ作動薬とによる共刺激の時に前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーが、前記Ｃ
    ＸＣＬ１２か前記各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬かのどちらかによる前記細胞の単一作動
    薬刺激に起因するカルシウム動員量の双方の合計より多いカルシウム動員量をもたらす、
    請求項４０～８４のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キ
    ット。
  86. 前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの前記共刺激に起因する前記カルシウム動員量
    が、
    カルシウム動員アッセイによって決定したとき前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマー
    の単一作動薬刺激に起因するカルシウム動員の双方の合計と比較して増強されたカルシウ
    ム動員の量
    である、請求項８５に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
  87. カルシウム動員アッセイによって決定したとき、前記増強されたカルシウム動員の量が
    、前記ＣＸＣＬ１２か前記各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬かのどちらかによる単一作動薬
    刺激に起因するカルシウム動員の双方の合計よりも少なくとも１０％多い、少なくとも２
    ０％多い、少なくとも３０％多い、少なくとも４０％多い、少なくとも５０％多い、少な
    くとも７５％多い、または少なくとも９０％多い、請求項８６に記載の治療方法、抑制方
    法、医薬組成物または医薬キット。
  88. 前記増強されたカルシウム動員の量が相乗的なカルシウム動員の量である、請求項８６
    または請求項８７に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
  89. 前記方法が、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマー選択的試薬を投与するものである、請
    求項４０～７１のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キッ
    ト。
  90. 前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマー選択的試薬が、
    ｉ）前記患者由来細胞における前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーのヘテロマー固
    有特性を変化させる、
    ｉｉ）前記患者由来細胞における前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーのヘテロマー
    固有機能を変化させる、
    ｉｉｉ）前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する前記患者由来細胞のヘテロ
    マー固有特性を変化させる、または
    ｉｖ）前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する前記患者由来細胞の細胞増殖
    を減少させる、
    請求項７２～８９のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キ
    ット。
  91. 前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマー選択的試薬が前記患者由来細胞における前記Ｃ
    ＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーのヘテロマー固有特性を変化させる、請求項９０に記載
    の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
  92. 前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマー選択的試薬が前記患者由来細胞における前記Ｃ
    ＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーのヘテロマー固有機能を変化させる、請求項９０に記載
    の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
  93. 前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマー選択的試薬が、前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘ
    テロマーを含有する前記患者由来細胞のヘテロマー固有特性を変化させる、請求項９０に
    記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
  94. 前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマー選択的試薬が、前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘ
    テロマーを含有する前記患者由来細胞の細胞増殖を減少させる、請求項９０に記載の治療
    方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
  95. 前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマー選択的試薬がＣＸＣＲ４阻害剤、ＧＰＣＲｘ阻
    害剤またはＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマー阻害剤である、請求項８９～９４のいずれ
    か１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
  96. 前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマー選択的試薬がＣＸＣＲ４拮抗薬、ＧＰＣＲｘ拮
    抗薬またはＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマー拮抗薬である、請求項８９～９４のいずれ
    か１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
  97. 前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマー選択的試薬が医薬組成物として投与される、請
    求項８９～９６のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キッ
    ト。
  98. 前記方法が、
    前記ＣＸＣＲ４阻害剤、前記ＧＰＣＲｘ阻害剤または前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテ
    ロマー阻害剤
    からなる群から選択される阻害剤を投与するものである、請求項４０～８８のいずれか１
    項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
  99. 前記阻害剤が医薬組成物として投与される、請求項９８に記載の治療方法、抑制方法、
    医薬組成物または医薬キット。
  100. 前記投与される阻害剤が前記ＣＸＣＲ４阻害剤である、請求項９９に記載の治療方法、
    抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
  101. 前記投与される阻害剤が前記ＧＰＣＲｘ阻害剤である、請求項９９に記載の治療方法、
    抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
  102. 前記投与される阻害剤が前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの前記阻害剤である、
    請求項９９に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
  103. 前記方法が、
    前記ＣＸＣＲ４阻害剤、前記ＧＰＣＲｘ阻害剤、及び前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテ
    ロマーの阻害剤
    からなる群から選択される阻害剤の組合せを投与するものである、請求項４０～８８のい
    ずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
  104. 阻害剤の前記組合せが医薬組成物として投与される、請求項１０３に記載の治療方法、
    抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
  105. 阻害剤の前記組合せが前記ＣＸＣＲ４阻害剤及び前記ＧＰＣＲｘ阻害剤を含む、請求項
    １０３に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
  106. 阻害剤の前記組合せが、前記ＣＸＣＲ４阻害剤、及び前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテ
    ロマーの阻害剤を含む、請求項１０３に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医
    薬キット。
  107. 阻害剤の前記組合せが、前記ＧＰＣＲｘ阻害剤、及び前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテ
    ロマーの阻害剤を含む、請求項１０３に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医
    薬キット。
  108. 阻害剤の前記組合せが逐次的、同時進行的または同時に投与される、請求項１０３～１
    ０７のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
  109. 阻害剤の前記組合せが、薬学的に許容される担体をさらに含む医薬組成物として投与さ
    れる、請求項１０３～１０８のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物ま
    たは医薬キット。
  110. 阻害剤の前記組合せが別個の医薬組成物として投与され、前記別個の医薬組成物が独立
    してさらに、薬学的に許容される担体を含む、請求項１０３～１０９のいずれか１項に記
    載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
  111. 前記ＣＸＣＲ４阻害剤が、ＣＸＣＲ４の拮抗薬、ＣＸＣＲ４の逆作動薬、ＣＸＣＲ４の
    部分拮抗薬、ＣＸＣＲ４のアロステリック調節薬、ＣＸＣＲ４の抗体、ＣＸＣＲ４の抗体
    断片、またはＣＸＣＲ４のリガンドである、請求項４０～１１０のいずれか１項に記載の
    治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
  112. 前記ＧＰＣＲｘ阻害剤が、ＧＰＣＲｘの拮抗薬、ＧＰＣＲｘの逆作動薬、ＧＰＣＲｘの
    部分拮抗薬、ＧＰＣＲｘのアロステリック調節薬、ＧＰＣＲｘの抗体、ＧＰＣＲｘの抗体
    断片、またはＧＰＣＲｘのリガンドである、請求項４０～１１１のいずれか１項に記載の
    治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
  113. 前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの前記阻害剤が、前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘ
    ヘテロマーの拮抗薬、前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの逆作動薬、前記ＣＸＣＲ
    ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの部分拮抗薬、前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーのアロ
    ステリック調節薬、前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの抗体、前記ＣＸＣＲ４－Ｇ
    ＰＣＲｘヘテロマーの抗体断片、前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーのリガンド、ま
    たは前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーのタンパク質間相互作用（ＰＰＩ）阻害剤で
    ある、請求項４０～１１２のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物また
    は医薬キット。
  114. 前記ＣＸＣＲ４阻害剤、前記ＧＰＣＲｘ阻害剤、または前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘ
    テロマーの阻害剤が抗体－薬物複合体である、請求項４０～１１０のいずれか１項に記載
    の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
  115. 治療的有効量の前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの前記阻害剤が前記患者に投与
    される、請求項４０～１１４のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物ま
    たは医薬キット。
  116. 治療的有効量未満の前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの前記阻害剤が前記患者に
    投与される、請求項４０～１１４のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成
    物または医薬キット。
  117. 治療的有効量の前記ＣＸＣＲ４阻害剤が前記患者に投与される、請求項４０～１１６の
    いずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
  118. 治療的有効量未満の前記ＣＸＣＲ４阻害剤が前記患者に投与される、請求項４０～１１
    ６のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
  119. 前記ＣＸＣＲ４阻害剤が、
    ＡＤ－１１４、ＡＤ－１１４－６Ｈ、ＡＤ－１１４－Ｉｍ７－ＦＨ、ＡＤ－１１４－Ｐ
    Ａ６００－６Ｈ、ＡＬＸ－０６５１、ＡＬＸ４０－４Ｃ、ＡＭＤ０７０（ＡＭＤ１１０７
    ０、Ｘ４Ｐ－００１）、ＡＭＤ３１００（プレリキサフォル）、ＡＭＤ３４６５、ＡＴＩ
    ２３４１、ＢＫＴ１４０（ＢＬ－８０４０、ＴＦ１４０１６、４Ｆ－ベンゾイル－ＴＮ１
    ４００３）、ＣＴＣＥ－９９０８、ＣＸ５４９、Ｄ－［Ｌｙｓ３］ＧＨＲＰ－６、ＦＣ１
    ２２、ＦＣ１３１、ＧＭＩ－１３５９、ＧＳＫ８１２３９７、ＧＳＴ－ＮＴ２１ＭＰ、イ
    ソチオウレア－１ａ、イソチオウレア－１ｔ（ＩＴ１ｔ）、ＫＲＨ－１６３６、ＫＲＨ－
    ３９５５、ＬＹ２５１０９２４、ＬＹ２６２４５８７、ＭＳＸ－１２２、Ｎ－［１１Ｃ］
    メチル－ＡＭＤ３４６５、ＰＦ－０６７４７１４３、ＰＯＬ６３２６、ＳＤＦ－１ １－
    ９［Ｐ２Ｇ］二量体、ＳＤＦ１ Ｐ２Ｇ、Ｔ１３４、Ｔ１４０、Ｔ２２、ＴＣ１４０１２
    、ＴＧ－００５４（ブリキサフォル）、ＵＳＬ３１１、ウロクプルマブ（ＭＤＸ１３３８
    ／ＢＭＳ－９３６５６４）、ウイルスマクロファージ炎症性タンパク質－ＩＩ（ｖＭＩＰ
    －ＩＩ）、ＷＺ８１１、１２Ｇ５、２３８Ｄ２、２３８Ｄ４、［６４Ｃｕ］－ＡＭＤ３１
    ００、［６４Ｃｕ］－ＡＭＤ３４６５、［６８Ｇａ］ペンチキサフォル、［９０Ｙ］ペン
    チキサテル、［９９ｍＴｃ］Ｏ２－ＡＭＤ３１００、［１７７Ｌｕ］ペンチキサテル、及
    び５０８ＭＣｌ（化合物２６）からなる群から選択される、請求項４０～１１８のいずれ
    か１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
  120. 治療的有効量の前記ＧＰＣＲｘ阻害剤が前記患者に投与される、請求項４０～１１９の
    いずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
  121. 治療的有効量未満の前記ＧＰＣＲｘ阻害剤が前記患者に投与される、請求項４０～１１
    ９のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
  122. 前記ＧＰＣＲｘが、
    ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１、ＡＤＯＲＡ２Ｂ、ＡＤＯＲＡ３、ＡＤＲＢ２、Ｃ５ＡＲ１、ＣＡ
    ＬＣＲ、ＣＨＲＭ１、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１、ＭＬＮＲ、ＮＴＳＲ１及びＴＡＣＲ３
    からなる群から選択される、請求項４０～１２１のいずれか１項に記載の治療方法、抑制
    方法、医薬組成物または医薬キット。
  123. 前記ＧＰＣＲｘがＡＤＲＢ２またはＨＲＨ１である、請求項４０～１２２のいずれか１
    項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
  124. 前記ＧＰＣＲｘがＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１である、請求項４０～１２２のいずれか１項に記
    載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
  125. 前記ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１阻害剤が、
    Ｍ６５、Ｍａｘ．ｄ．４、ＭＫ－０８９３、Ｎ－ステアリル－［Ｎｌｅ１７］ニューロ
    テンシン－（６－１１）／ＶＩＰ－（７－２８）、ＰＡＣＡＰ－（６－３８）、及びＰＧ
    ９７－２６９
    からなる群から選択される、請求項１２４に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物また
    は医薬キット。
  126. 前記ＧＰＣＲｘがＡＤＯＲＡ２Ｂである、請求項４０～１２２のいずれか１項に記載の
    治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
  127. 前記ＡＤＯＲＡ２Ｂ阻害剤が、
    ３－イソブチル－８－ピロリジノキサンチン、アロキサジン、ＡＳ１６、ＡＳ７０、Ａ
    Ｓ７４、ＡＳ９４、ＡＳ９５、ＡＳ９６、ＡＳ９９、ＡＳ１００、ＡＳ１０１、ＡＴＬ８
    ０２、ＢＷ－Ａ１４３３、カフェイン、ＣＧＳ１５９４３、ＣＰＸ、ＣＳＣ、ＣＶＴ－６
    ８８３、ＤＡＸ、ＤＥＰＸ、デレノフィリン（ｄｅｒｅｎｏｆｙｌｌｉｎｅ）、ＤＰＣＰ
    Ｘ、ＦＫ－４５３、Ｉ－ＡＢＯＰＸ、イストラデフィリン、ＫＦ２６７７７、ＬＡＳ３８
    ０９６、ＬＵＦ５９８１、ＭＲＥ２０２９Ｆ２０、ＭＲＥ３００８Ｆ２０、ＭＲＳ１１９
    １、ＭＲＳ１２２０、ＭＲＳ１５２３、ＭＲＳ１７０６、ＭＲＳ１７５４、ＭＳＸ－２、
    ＯＳＩＰ３３９３９１、ペントキシフィリン、プレラデナント、ＰＳＢ－１０、ＰＳＢ－
    １１、ＰＳＢ３６、ＰＳＢ６０３、ＰＳＢ－０７８８、ＰＳＢ１１１５、ロロフィリン、
    ＳＣＨ５８２６１、ＳＣＨ４４２４１６、ＳＴ－１５３５、テオフィリン、トナポフィリ
    ン、ビパデナント、キサンチンアミン類、ＸＣＣ、及びＺＭ－２４１３８５
    からなる群から選択される、請求項１２６に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物また
    は医薬キット。
  128. 前記ＧＰＣＲｘがＡＤＯＲＡ３である、請求項４０～１２２のいずれか１項に記載の治
    療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
  129. 前記ＡＤＯＲＡ３阻害剤が、
    ＡＴＬ８０２、ＢＷ－Ａ１４３３、カフェイン、ＣＧＳ１５９４３、ＣＳＣ、ＣＶＴ－
    ６８８３、デレノフィリン、デクスニグルジピン、ＤＰＣＰＸ、ＦＫ－４５３、フラバノ
    ン、フラボン、ガランギン、Ｉ－ＡＢＯＰＸ、イストラデフィリン、ＫＦ２６７７７、Ｌ
    ＡＳ３８０９６、ＬＵＦ５９８１、ＭＲＥ２０２９Ｆ２０、ＭＲＥ３００８Ｆ２０、ＭＲ
    Ｅ３０１０Ｆ２０、ＭＲＳ１０４１、ＭＲＳ１０４２、ＭＲＳ１０６７、ＭＲＳ１０８８
    、ＭＲＳ１０９３、ＭＲＳ１０９７、ＭＲＳ１１７７、ＭＲＳ１１８６、ＭＲＳ１１９１
    、ＭＲＳ１１９１、ＭＲＳ１２２０、ＭＲＳ１４７６、ＭＲＳ１４８６、ＭＲＳ１５０５
    、ＭＲＳ１５２３、ＭＲＳ１７５４、ＭＲＳ９２８、ＭＳＸ－２、ニカルジピン、プレラ
    デナント、ＰＳＢ－１０、ＰＳＢ－１１、ＰＳＢ３６、ＰＳＢ６０３、ＰＳＢ１１１５、
    ロロフィリン、サクラネチン、ＳＣＨ５８２６１、ＳＣＨ４４２４１６、ＳＴ－１５３５
    、テオフィリン、トナポフィリン、ビパデナント、ビスナギン、ＶＵＦ５５７４、ＶＵＦ
    ８５０４、ＶＵＦ８５０７、キサンチンアミン類及びＺＭ－２４１３８５
    からなる群から選択される、請求項１２８～７０に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成
    物または医薬キット。
  130. 前記ＧＰＣＲｘがＡＤＲＢ２である、請求項４０～１２２のいずれか１項に記載の治療
    方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
  131. 前記ＡＤＲＢ２阻害剤が、
    アルプレノロール、アテノロール、ベタキソロール、ブプラノロール、ブトキサミン、
    カラゾロール、カルベジロール、ＣＧＰ１２１７７、シクロプロロール、ＩＣＩ１１８５
    ５１、ＩＣＹＰ、ラベタロール、レボベタキソロール、レボブノロール、ＬＫ２０４－５
    ４５、メトプロロール、ナドロール、ＮＩＨＰ、ＮＩＰ、プロパフェノン、プロプラノロ
    ール、ソタロール、ＳＲ５９２３０Ａ及びチモロール
    からなる群から選択される、請求項１３０に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物また
    は医薬キット。
  132. 前記ＧＰＣＲｘがＣ５ＡＲ１である、請求項４０～１２２のいずれか１項に記載の治療
    方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
  133. 前記Ｃ５ＡＲ１阻害剤が、
    Ａ８Δ７１－７３、ＡｃＰｈｅ－Ｏｒｎ－Ｐｒｏ－Ｄ－Ｃｈａ－Ｔｒｐ－Ａｒｇ、アバ
    コパン、Ｃ０８９、ＣＨＩＰＳ、ＤＦ２５９３Ａ、ＪＰＥ１３７５、Ｌ－１５６，６０２
    、ＮＤＴ９５２０４９２、Ｎ－メチル－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｄ－Ｃｈａ－Ｔｒｐ－
    Ｄ－Ａｒｇ－ＣＯ２Ｈ、ＰＭＸ２０５、ＰＭＸ５３、ＲＰＲ１２１１５４及びＷ５４０１
    １
    からなる群から選択される、請求項１３２に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物また
    は医薬キット。
  134. 前記ＧＰＣＲｘがＣＡＬＣＲである、請求項４０～１２２のいずれか１項に記載の治療
    方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
  135. 前記ＣＡＬＣＲ阻害剤が、
    α－ＣＧＲＰ－（８－３７）（ヒト）、ＡＣ１８７、ＣＴ－（８－３２）（サケ）及び
    オルセゲパント
    からなる群から選択される、請求項１３４に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物また
    は医薬キット。
  136. 前記ＧＰＣＲｘがＣＨＲＭ１である、請求項４０～１２２のいずれか１項に記載の治療
    方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
  137. 前記ＣＨＲＭ１阻害剤が、
    ベンジル酸３－キヌクリジニル（ＱＮＢ）、４－ＤＡＭＰ、アクリジニウム、ＡＥ９Ｃ
    ９０ＣＢ、ＡＦＤＸ３８４、アミトリプチリン、ＡＱ－ＲＡ７４１、アトロピン、ベンザ
    トロピン、ビペリデン、ダリフェナシン、ジシクロミン、ドスレピン、エトプロパジン、
    グリコピロラート、グアニルピレンゼピン、ヘキサヒドロジフェニドール、ヘキサヒドロ
    シラジフェニドール、ヘキソシクリウム、ヒムバシン、イプラトロピウム、リトコリルコ
    リン、メトクトラミン、ＭＬ３８１、ムスカリン毒素１、ムスカリン毒素２、ムスカリン
    毒素３、Ｎ－メチルスコポラミン、オテンゼパド、オキシブチニン、ｐ－Ｆ－ＨＨＳｉＤ
    、ピレンゼピン、プロパンテリン、（Ｒ，Ｒ）－キヌクリジニル－４－フルオロメチル－
    ベンジラート、スコポラミン、シラヘキソシクリウム、ソリフェナシン、テレンゼピン、
    チオトロピウム、トルテロジン、トリヘキシフェニジル、トリピトラミン、ＵＨ－ＡＨ３
    ７、ウメクリジニウム及びＶＵ０２５５０３５
    からなる群から選択される、請求項１３６に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物また
    は医薬キット。
  138. 前記ＧＰＣＲｘがＥＤＮＲＢである、請求項４０～１２２のいずれか１項に記載の治療
    方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
  139. 前記ＥＤＮＲＢ阻害剤が、
    Ａ１９２６２１、アンブリセンタン、アトラセンタン、ボセンタン（ＲＯ４７０２０３
    、トラクリア）、ＢＱ７８８、ＩＲＬ２５００、Ｋ－８７９４、マシテンタン、ＲＥＳ７
    ０１１、Ｒｏ４６－８４４３、ＳＢ２０９６７０、ＳＢ２１７２４２（エンラセンタン）
    、ＴＡＫ０４４及びテゾセンタン（ＲＯ６１０６１２）
    からなる群から選択される、請求項１３８に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物また
    は医薬キット。
  140. 前記ＧＰＣＲｘがＨＲＨ１である、請求項４０～１２２のいずれか１項に記載の治療方
    法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
  141. 前記ＨＲＨ１阻害剤が、
    （－）－クロルフェニラミン、（＋）－クロルフェニラミン、（－）－トランス－Ｈ２
    －ＰＡＴ、（＋）－シス－Ｈ２－ＰＡＴ、（＋）－トランス－Ｈ２－ＰＡＴ、（±）－シ
    ス－Ｈ２－ＰＡＴ、（±）－トランス－Ｈ２－ＰＡＴ、（Ｒ）－セチリジン、（Ｓ）－セ
    チリジン、９－ＯＨ－リスペリドン、Ａ－３１７９２０、Ａ－３４９８２１、ＡＢＴ－２
    ３９、アリメマジン、アミトリプチリン、アリピプラゾール、アルプロミジン、アセナピ
    ン、アステミゾール、ＡＺＤ３７７８、アゼラスチン、ＢＵ－Ｅ４７、セチリジン、クロ
    ルフェニラミン、クロルプロマジン、シプロキシファン、クレマスチン、クロベンプロピ
    ット、クロザピン、コネッシン、シクリジン、シプロヘプタジン、デスロラタジン、ジフ
    ェンヒドラミン、ドスレピン、ドキセピン、エピナスチン、フェキソフェナジン、フルフ
    ェナジン、フルスピリレン、ハロペリドール、ヒドロキシジン、イムプロミジン、ＩＮＣ
    Ｂ－３８５７９、ＪＮＪ－３９７５８９７９、ケトチフェン、ロラタジン、ロキサピン、
    ＭＫ－０２４９、モリンドン、オランザピン、ペルフェナジン、ピモジド、ピパンペロン
    、ピトリサント、プロメタジン、ピリラミン、クエチアピン、リスペリドン、セルチンド
    ール、テルフェナジン、チオリダジン、チオチキセン、トリフルオペラジン、トリペレン
    ナミン、トリプロリジン、ジプラシドン及びゾテピン
    からなる群から選択される、請求項１４０に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物また
    は医薬キット。
  142. 前記ＧＰＣＲｘがＭＬＮＲである、請求項４０～１２２のいずれか１項に記載の治療方
    法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
  143. 前記ＭＬＮＲ阻害剤が、
    ＧＭ－１０９、ＭＡ－２０２９及びＯＨＭ－１１５２６
    からなる群から選択される、請求項１４２に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物また
    は医薬キット。
  144. 前記ＧＰＣＲｘがＮＴＳＲ１である、請求項４０～１２２のいずれか１項に記載の治療
    方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
  145. 前記ＮＴＳＲ１阻害剤が、
    メクリネルタント、ＳＲ４８５２７、ＳＲ４８６９２及びＳＲ１４２９４８Ａ
    からなる群から選択される、請求項１４４に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物また
    は医薬キット。
  146. 前記ＧＰＣＲｘがＴＡＣＲ３である、請求項４０～１２２のいずれか１項に記載の治療
    方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
  147. 前記ＴＡＣＲ３阻害剤が、
    ［Ｔｒｐ７、β－Ａｌａ８］ニューロキニンＡ－（４－１０）、ＡＺＤ２６２４、ＦＫ
    ２２４、ＧＲ１３８６７６、ＧＳＫ１７２９８１、ＧＳＫ２５６４７１、Ｎ’，２－ジフ
    ェニルキノリン－４－カルボヒドラジド８ｍ、Ｎ’，２－ジフェニルキノリン－４－カル
    ボヒドラジド、オサネタント、ＰＤ１５４７４０、ＰＤ１６１１８２、ＰＤ１５７６７２
    、サレデュタント、ＳＢ２１８７９５、ＳＢ２２２２００、ＳＢ２３５３７５、ＳＣＨ２
    ０６２７２、ＳＳＲ１４６９７７及びタルネタント
    からなる群から選択される、請求項１４６に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物また
    は医薬キット。
  148. 前記各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬がそれぞれ前記各々のＧＰＣＲｘの天然リガンドで
    ある、請求項４０～１４７のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物また
    は医薬キット。
  149. 前記方法がさらに、前記がん患者において前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを検
    出することを含む、請求項４０～１４８のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医
    薬組成物または医薬キット。
  150. 前記方法がさらに、前記がん患者において前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを同
    定することを含む、請求項４０～１４９のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医
    薬組成物または医薬キット。
  151. 前記方法がさらに、
    ｉ）前記がん患者からの生体試料を得るまたは得たこと、
    ｉｉ）前記がん患者からの前記得られた生体試料におけるＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテ
    ロマーの存在、同一性、または存在と同一性を判定する診断アッセイを行うまたは行った
    こと、及び
    ｉｉｉ）前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーからの増強された下流シグナル伝達を
    抑制する前記阻害剤または阻害剤の組合せを選択すること
    を含む、請求項４０～１５０のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物ま
    たは医薬キット。
  152. 前記がんが、
    乳癌、肺癌、脳腫瘍、腎臓癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌、メラノーマ、多発性骨髄腫
    、消化器癌、腎細胞癌腫、軟組織肉腫、肝細胞癌腫、胃癌、大腸癌、食道癌及び白血病
    からなる群から選択される、請求項４０～１５１のいずれか１項に記載の治療方法、抑制
    方法、医薬組成物または医薬キット。
  153. 前記患者の生体試料が生体液試料である、請求項４０～１５２のいずれか１項に記載の
    治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
  154. 前記生体液試料に対して液体生検が実施される、請求項１５３に記載の治療方法、抑制
    方法、医薬組成物または医薬キット。
  155. 前記生体液試料が血液試料、血漿試料、唾液試料、脳髄液試料、眼内液試料または尿試
    料である、請求項１５３または請求項１５４に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物ま
    たは医薬キット。
  156. 前記患者の生体試料が生体組織試料である、請求項４０～１５２のいずれか１項に記載
    の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
  157. 液体生検が生体組織試料に対して実施される、請求項１５６に記載の治療方法、抑制方
    法、医薬組成物または医薬キット。
  158. 前記生体組織試料が臓器組織試料、骨組織試料または腫瘍組織試料である、請求項１５
    ６または請求項１５７に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
  159. 増強された下流シグナル伝達を有するＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有するが
    ん細胞を有する患者のがんを治療する方法であって、
    １）増強された下流シグナル伝達を有する前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含
    有する前記がん細胞を前記患者が有するか否かの判定を、
    前記患者からの生体試料を得るまたは得たことと、
    前記生体試料に対して
    ｉ）前記患者のがん細胞が前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有するか否
    か、または
    ｉｉ）ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマー選択的試薬が：患者由来細胞（複数可）
    における前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーのヘテロマー固有特性もしくは機能を変
    化させるか否か；前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する患者由来細胞（複数
    可）のヘテロマー固有特性を変化させるか否か；または前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテ
    ロマーを含有する患者由来細胞（複数可）の細胞増殖を減少させるか否か
    を判定するアッセイを実施するまたは実施したことと
    によって行うことを含み、さらに、
    ２）前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有するがん細胞を前記患者が有する場
    合に、ＣＸＣＲ４の阻害剤、ＧＰＣＲｘの阻害剤及び前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロ
    マーの阻害剤からなる群から選択される阻害剤の組合せを前記がん患者に体内投与するこ
    と、ならびに
    ３）前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有するがん細胞を前記患者が有してい
    ない場合に、単一の阻害剤として前記ＣＸＣＲ４阻害剤か前記ＧＰＣＲｘ阻害剤かのどち
    らかを前記がん患者に体内投与すること
    を含む、前記方法。
  160. 増強された下流シグナル伝達を有するＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有するが
    ん細胞を有する患者のがんを治療する方法であって、
    １）増強された下流シグナル伝達を有する前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含
    有する前記がん細胞を前記患者が有するか否かの判定を、
    前記患者からの生体試料を得るまたは得たことと、
    前記生体試料に対して
    ｉ）前記患者のがん細胞が前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有するか否
    か、または
    ｉｉ）ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマー選択的試薬が：患者由来細胞（複数可）
    における前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーのヘテロマー固有特性もしくは機能を変
    化させるか否か；前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する患者由来細胞（複数
    可）のヘテロマー固有特性を変化させるか否か；または前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテ
    ロマーを含有する患者由来細胞（複数可）の細胞増殖を減少させるか否か
    を判定するアッセイを実施するまたは実施したことと
    によって行うことを含み、さらに、
    ２）前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有するがん細胞を前記患者が有する場
    合に、ＣＸＣＲ４の阻害剤、ＧＰＣＲｘの阻害剤及び前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロ
    マーの阻害剤からなる群から選択される阻害剤の組合せを前記がん患者に体内投与するこ
    と、ならびに
    ３）前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有するがん細胞を前記患者が有してい
    ない場合に、単一の阻害剤として前記ＣＸＣＲ４阻害剤か前記ＧＰＣＲｘ阻害剤かのどち
    らかを前記がん患者に体内投与すること
    を含み、
    ａ）阻害剤の前記組合せの投与の時に、前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有
    する前記がん細胞を有する前記患者における前記がんの進行が、前記患者への前記単一の
    阻害剤としての前記ＣＸＣＲ４阻害剤またはＧＰＣＲｘ阻害剤の投与と比較して５～１０
    ０％の範囲でより多く減少する、
    ｂ）前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する前記がん細胞を有する前記患者
    に前記ＧＰＣＲｘ阻害剤と組み合わせて投与される場合のＣＸＣＲ４阻害剤の有効性が、
    単一の阻害剤として投与される場合の前記ＣＸＣＲ４阻害剤の有効性と比較して５～２０
    ００％の範囲で向上する、及び／または
    ｃ）前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する前記がん細胞を有する前記患者
    に前記ＣＸＣＲ４阻害剤と組み合わせて投与される場合のＧＰＣＲｘ阻害剤の有効性が、
    単一の阻害剤として投与される場合の前記ＧＰＣＲｘ阻害剤の有効性と比較して５～２０
    ００％の範囲で向上する、
    前記方法。
  161. ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有するがん細胞を有する患者のがんを治療する
    方法であって、
    １）前記患者のがん細胞が前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有するか否かの
    判定を、前記患者からの生体試料を得るまたは得たことと、前記患者のがん細胞に前記Ｃ
    ＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーが存在しているか否かを判定するアッセイを前記生体試
    料に対して実施するまたは実施したこととによって行うこと
    を含み、
    ａ）前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの前記ＧＰＣＲｘが、ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ
    １、ＡＤＯＲＡ２Ｂ、ＡＤＯＲＡ３、ＡＤＲＢ２、Ｃ５ＡＲ１、ＣＡＬＣＲ、ＣＨＲＭ１
    、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１、ＭＬＮＲ、ＮＴＳＲ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択され
    、
    ｂ）前記生体試料に対して実施される前記アッセイが、以下：
    共内在化アッセイ、共局在化アッセイ、ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション、
    免疫組織化学、免疫電子顕微鏡法、近接度に基づくアッセイ、共免疫沈降アッセイ、酵素
    結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、フローサイトメトリー、ＲＮＡｓｅｑ、ｑＲＴ－
    ＰＣＲ、マイクロアレイまたは蛍光動物アッセイ
    のうちの１つ以上であり、またはそれを含み、さらに、
    ２）前記患者のがん細胞が前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する場合にＣ
    ＸＣＲ４の阻害剤、ＧＰＣＲｘの阻害剤及び前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻
    害剤からなる群から選択される阻害剤の組合せを前記がん患者に体内投与すること、なら
    びに
    ３）前記患者のがん細胞が前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有していない場
    合に、単一の阻害剤として前記ＣＸＣＲ４阻害剤か前記ＧＰＣＲｘ阻害剤かのどちらかを
    前記がん患者に体内投与すること
    を含む、前記方法。
  162. ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有するがん細胞を有する患者のがんを治療する
    方法であって、
    １）前記患者のがん細胞が前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有するか否かの
    判定を、前記患者からの生体試料を得るまたは得たことと、前記患者のがん細胞に前記Ｃ
    ＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーが存在しているか否かを判定するアッセイを前記生体試
    料に対して実施するまたは実施したこととによって行うこと
    を含み、
    ａ）前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの前記ＧＰＣＲｘが、ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ
    １、ＡＤＯＲＡ２Ｂ、ＡＤＯＲＡ３、ＡＤＲＢ２、Ｃ５ＡＲ１、ＣＡＬＣＲ、ＣＨＲＭ１
    、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１、ＭＬＮＲ、ＮＴＳＲ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択され
    、
    ｂ）前記生体試料に対して実施される前記アッセイが、以下：
    共内在化アッセイ、共局在化アッセイ、ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション、
    免疫組織化学、免疫電子顕微鏡法、近接度に基づくアッセイ、共免疫沈降アッセイ、酵素
    結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、フローサイトメトリー、ＲＮＡｓｅｑ、ｑＲＴ－
    ＰＣＲ、マイクロアレイまたは蛍光動物アッセイ
    のうちの１つ以上であり、またはそれを含み、さらに、
    ２）前記患者のがん細胞が前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する場合にＣ
    ＸＣＲ４の阻害剤、ＧＰＣＲｘの阻害剤及び前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻
    害剤からなる群から選択される阻害剤の組合せを前記がん患者に体内投与すること、なら
    びに
    ３）前記患者のがん細胞が前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有していない場
    合に、単一の阻害剤として前記ＣＸＣＲ４阻害剤か前記ＧＰＣＲｘ阻害剤かのどちらかを
    前記がん患者に体内投与すること
    を含み、
    ａ）阻害剤の前記組合せの投与の時に、前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有
    する前記がん細胞を有する前記患者における前記がんの進行が、前記患者への前記単一の
    阻害剤としての前記ＣＸＣＲ４阻害剤またはＧＰＣＲｘ阻害剤の投与と比較して５～１０
    ０％の範囲でより多く減少する、
    ｂ）前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する前記がん細胞を有する前記患者
    に前記ＧＰＣＲｘ阻害剤と組み合わせて投与される場合のＣＸＣＲ４阻害剤の有効性が、
    単一の阻害剤として投与される場合の前記ＣＸＣＲ４阻害剤の有効性と比較して５～２０
    ００％の範囲で向上する、及び／または
    ｃ）前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する前記がん細胞を有する前記患者
    に前記ＣＸＣＲ４阻害剤と組み合わせて投与される場合のＧＰＣＲｘ阻害剤の有効性が、
    単一の阻害剤として投与される場合の前記ＧＰＣＲｘ阻害剤の有効性と比較して５～２０
    ００％の範囲で向上する、
    前記方法。
  163. 阻害剤の前記組合せの投与の時に、前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する
    前記がん細胞を有する前記患者における前記がんの進行が、前記患者への前記単一の阻害
    剤としての前記ＣＸＣＲ４阻害剤またはＧＰＣＲｘ阻害剤の投与と比較して５～１００％
    の範囲でより多く減少する、請求項１５９～１６２のいずれか１項に記載の治療方法。
  164. 前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する前記がん細胞を有する前記患者に前
    記ＧＰＣＲｘ阻害剤と組み合わせて投与される場合のＣＸＣＲ４阻害剤の有効性が、単一
    の阻害剤として投与される場合の前記ＣＸＣＲ４阻害剤の有効性と比較して５～２０００
    ％の範囲で向上する、請求項１５９～１６３のいずれか１項に記載の治療方法。
  165. 前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する前記がん細胞を有する前記患者に前
    記ＣＸＣＲ４阻害剤と組み合わせて投与される場合のＧＰＣＲｘ阻害剤の有効性が、単一
    の阻害剤として投与される場合の前記ＧＰＣＲｘ阻害剤の有効性と比較して５～２０００
    ％の範囲で向上する、請求項１５９～１６４のいずれか１項に記載の治療方法。
  166. 阻害剤の前記組合せの投与の時に、前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する
    前記がん細胞を有する前記患者における前記がんの進行が、前記患者への前記単一の阻害
    剤としての前記ＣＸＣＲ４阻害剤またはＧＰＣＲｘ阻害剤の投与と比較して５～１００％
    の範囲でより多く減少する、請求項４０～１６５のいずれか１項に記載の治療方法、抑制
    方法、医薬組成物または医薬キット。
  167. 前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する前記がん細胞を有する前記患者に前
    記ＧＰＣＲｘ阻害剤と組み合わせて投与される場合のＣＸＣＲ４阻害剤の有効性が、単一
    の阻害剤として投与される場合の前記ＣＸＣＲ４阻害剤の有効性と比較して５～２０００
    ％の範囲で向上する、請求項４０～１６６のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、
    医薬組成物または医薬キット。
  168. 前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する前記がん細胞を有する前記患者に前
    記ＣＸＣＲ４阻害剤と組み合わせて投与される場合のＧＰＣＲｘ阻害剤の有効性が、単一
    の阻害剤として投与される場合の前記ＧＰＣＲｘ阻害剤の有効性と比較して５～２０００
    ％の範囲で向上する、請求項４０～１６７のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、
    医薬組成物または医薬キット。
  169. 前記方法が、
    ＣＸＣＲ４の阻害剤、ＧＰＣＲｘの阻害剤、及び前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマ
    ーの阻害剤
    からなる群から選択される阻害剤の組合せを投与するものである、請求項４０～１６８の
    いずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
  170. 前記方法が、ＣＸＣＲ４阻害剤とＧＰＣＲｘ阻害剤との組合せを投与するものである、
    請求項４０～１６９のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬
    キット。
  171. 阻害剤の前記組合せの前記投与が、前記がん患者における前記ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘ
    ヘテロマーからの増強された下流シグナル伝達を、単一の阻害剤の投与と比較して５～２
    ０００倍の範囲で抑制する、請求項４０～１７０のいずれか１項に記載の治療方法、抑制
    方法、医薬組成物または医薬キット。
  172. 前記方法が、ＣＸＣＲ４－ＧＰＣＲｘヘテロマー阻害剤を投与するものである、請求項
    ４０～１７１のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット
    。
  173. 前記阻害剤または阻害剤の組合せの前記投与が、前記がん患者における前記ＣＸＣＲ４
    －ＧＰＣＲｘヘテロマーからの前記増強された下流シグナル伝達を、各個々のプロトマー
    の文脈でのＣＸＣＲ４プロトマーかＧＰＣＲｘプロトマーかのどちらかからの下流シグナ
    ル伝達の抑制と比較して５～２０００倍の範囲で抑制する、請求項４０～１７２のいずれ
    か１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。
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