JP2024075759A - ミオシン２アイソフォームを選択的に阻害する医薬的に有効な化合物 - Google Patents

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Abstract

【課題】ミオシン２アイソフォームを選択的に阻害する医薬的に有効な化合物の提供【解決手段】本発明は、式（Ｉ）又は（ＩＩ）：JPEG2024075759000123.jpg37170の化合物、その医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体（鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ混合物、鏡像異性体の混合物、又はこれらの組み合わせを含む）、及び前記化合物の薬学的使用に関する。【選択図】図１

Description

本発明は、式（Ｉ）又は（ＩＩ）：
の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体（鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ混合物、鏡像異性体の混合物を含む）、又はこれらの組み合わせ、及び前記化合物の医薬的使用に関する。
最新技術の説明
ミオシン２のアイソフォームとヒト（動物）生体におけるそれらの存在
ミオシンは、すべての真核細胞に存在するモータータンパク質であり、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）の加水分解からの自由エンタルピーを使用して、アクチン細胞骨格の鎖に沿って移動する。ミオシンは、重鎖サブユニットと軽鎖サブユニットで構成されている。重鎖は、ＡＴＰ加水分解（ＡＴＰアーゼ）活性と、アクチン及びＡＴＰ結合部位を含む力の発成とに関与するモータードメイン：力の伝達と制御及び軽鎖の連結において役割を果たすネック領域；及び、重合とエフェクター機能を含むテール領域で構成されている。ミオシンのスーパーファミリーは、重鎖配列の系統発生分析に基づいて３０を超えるクラスに分類される［Sellers, J. R. (1999)). Myosins. John Wiley & Sons Ltd; Coluccio, L.M. (Ed.). (2007). Myosins: a superfamily of molecular motors (Vol. 7). Springer Science & Business Media］。
ミオシンクラス２のメンバーは、高等植物を除くすべての真核生物に見られる［Sellers, J. R. (1999). Myosins. John Wiley & Sons Ltd］。これらのミオシンの重鎖は二量体を形成し、繊維（フィラメント）と呼ばれる高次構造に定着することができる。クラス内の繊維のサイズと力学は、個々のアイソフォーム（異なる遺伝子によってコードされるタンパク質変異体）間で大きなばらつきを示す。横筋（骨格筋、心筋）のサルコメアミオシン２アイソフォームは、いわゆる太いフィラメントを構成する。非サルコメアミオシン２アイソフォームには、平滑筋及び非筋肉ミオシン（非筋肉ミオシン２、ＮＭ２）が含まれる。非サルコメアミオシンは、ＮＭ２の場合、可逆的重合が可能なフィラメントとミニフィラメントである。
哺乳類とヒトのゲノムは、ミオシンの１５の重鎖アイソフォームを含む（表１を参照）。ミオシン２軽鎖の多くのアイソフォーム（重鎖はいわゆる必須（ＥＬＣ）軽鎖といわゆる調節（ＲＬＣ）軽鎖に結合する）も知られている。しかし、体内におけるそれらの分布及び機能は、重鎖ほどわかっていない。本出願の対象となる活性物質は、ミオシンの重鎖を介して作用するため、ここでは重鎖アイソフォームの説明に限定される。
サルコメアアイソフォームのうち、ＭＹＨ１、ＭＹＨ２、及びＭＹＨ４は、骨格筋の主要な運動成分である［Coluccio, L. M. (Ed.). (2007). Myosins: a superfamily of molecular motors (Vol. 7). Springer Science & Business Media］。ＭＹＨ３は胎児期に発現され、ＭＹＨ８は周産期に発現される。ＭＹＨ７ｂは、骨格筋の隣の心臓にも存在する。ＭＹＨ１３は眼球運動筋に見られ、ＭＹＨ１５の機能はあまりわかっておらず、ＭＹＨ１６咀嚼筋ミオシン遺伝子はヒトでは不活性化されている。サルコメアアイソフォームには、２つのヒト心筋ミオシンも含まれ、ＭＹＨ６（アルファ心筋ミオシン）は心房の心筋の主要タンパク質成分であり、一方ＭＹＨ７（ベータ心筋ミオシン）は心室内の心筋の主要タンパク質成分である。体の小さい哺乳類（例えばげっ歯類）では、心筋アルファミオシンは心室壁の主要なアイソフォームでもある。
ヒト平滑筋ミオシン２唯一のアイソフォーム（ＭＹＨ１１）又は３つのＮＭ２（ＮＭ２Ａ：ＭＹＨ９、ＮＭ２Ｂ：ＭＹＨ１０、ＮＭ２Ｃ：ＭＹＨ１４）は、系統発生的に互いに近接しており、これらはまとめて、非サルコメアミオシン２アイソフォームと呼ばれる［Coluccio, L. M. (Ed.). (2007). Myosins: a superfamily of molecular motors (Vol. 7). Springer Science & Business Media］。これらのミオシンのそれぞれは、ＲＬＣのリン酸化又はそれにリンクされた可逆的フィラメント重合によって調節されている。平滑筋ミオシン２は、中空器官の平滑筋（心臓を除く）の主要な動力源である。そのいくつかのスプライス形態が知られている：モータードメインのＡＴＰ結合部位のループ１領域では、７個のアミノ酸挿入体がＳＭＡアイソフォームに存在するが、一方ＳＭＢはこのペプチドセグメントを含まない。
ＮＭ２アイソフォームは人体中に広く存在しており、筋肉細胞にも存在する。ＮＭ２アイソフォームのいくつかのタイプは、ほとんどの種類の細胞に存在する。個々の臓器や組織のＮＭ２アイソフォームも、個体発生中に変化する。血小板、多く種類の血球、リンパ節、脾臓、及び胸腺細胞は、ＮＭ２Ａが豊富である。ＮＭ２ＡとＮＭ２Ｃは胃と結腸で発現されるが、２Ａアイソフォームは心筋細胞には存在しない。脳と精巣にもＮＭ２Ｂが豊富に含まれている［Coluccio, L. M. (Ed.). (2007). Myosins: a superfamily of molecular motors (Vol. 7). Springer Science & Business Media］。
さまざまなスプライス形態は、ＮＭ２Ｂ及びＮＭ２Ｃアイソフォームの遺伝子の選択的スプライシングによって発現され、ループ１領域中のＢ１又はＣ１そしてアクチン結合部位のループ２領域のＢ２又は、Ｃ２形態は挿入体を含む［Heissler, S. M. and Manstein, D. J. (2013). Nonmuscle myosin-2: mix and match. Cellular and molecular life sciences, 70(1), 1-21］。これらの挿入体の存在の任意の組み合わせが体内に現れる。形態Ｂ１、Ｂ２、Ｃ２は脳と脊髄に見られ、形態Ｃ１は、成人の心臓と骨格筋を除く、ＮＭ２Ｃを含むすべての組織に存在する。
各ＮＭ２Ｂスプライス形態は、成体マウスの脳のさまざまな領域で発現される。Ｂ２アイソフォームは、胎児及び新生児マウスの脳に低レベルで存在するが、分娩後の小脳プルキンエ細胞の樹状突起及びシナプス形成中に大量に存在する。Ｃ０（挿入体なし）及びＣ１形態が一般的であるが、神経組織では形態Ｃ２が見られ、又は神経突起ではＣ１Ｃ２形態が見られる。後者は、神経突起形成中のＮＭ２Ｃの優勢な形態である。
成体マウスのほとんどの組織では、３つのＮＭ２アイソフォームの中で最小量でＮＭ２Ｃが存在する。ただし、不死化細胞株（例えばＣＯＳ－７、ＨＴ２９）は、かなりの量のＮＭ２Ｃを含む。腫瘍細胞株では、同じ組織からの非腫瘍細胞株と比較して、Ｃ１形態が増加していることが測定された。
個々のアイソフォームの生理学的役割
サルコメアミオシン２アイソフォームは骨格筋収縮の推進力を生み出し、これは、姿勢の変化、歩行、咀嚼、微動、及び発声などの随意運動活動の基礎である。各種類の筋線維の生理学的特性（例えば、筋収縮の速度とエネルギー消費）は、主にそれらのミオシン２重鎖の組成によって決定される。心房と心室の異なる機械的特性はまた、機械化学的サイクルがより速い心房（アルファ）心筋アイソフォームと、活動がより遅い心室（ベータ）心筋アイソフォームの分子機能によっても決定される。心筋のミオシン変異は、高い比率の遺伝性肥大型心筋症を、又は拡張性心筋症も引き起こす可能性がある。
平滑筋ミオシン２は、ほとんどの臓器の壁の収縮又は整調に関与する。より速い（より高いＡＴＰアーゼ活性と、より速い運動性の可能性を有する）ＳＭＢアイソフォームは、主にいわゆる段階的な一過性収縮（例えば、膀胱又は門脈の壁及び回腸の縦方向の平滑筋層中）を駆動するが、より遅効性のＳＭＡアイソフォームは主に、ゆっくりした収縮と長期的な筋力維持（例えば大きな動脈や気管壁中）に関与する。
ほとんどの種類の細胞において、ＮＭ２アイソフォームは、細胞運動、細胞遊走、細胞接着、細胞質分裂、形態形成運動（例えば原腸形成）、組織形成、創傷治癒、血管新生、免疫制御機能、上皮再生、細胞突起（例えば神経突起）の増殖と収縮、細胞内の膜輸送、クラスリン媒介エンドサイトーシス、食作用、エキソサイトーシス、分泌小胞の原形質膜融合、及び創傷誘発性エキソサイトーシス依存性膜修復の必須又は特異的機能を有する［Newell-Litwa, K. A., Horwitz, R. and Lamers, M. L. (2015). Non-muscle myosin II in disease: mechanisms and therapeutic opportunities. Disease models & mechanisms, 8(12), 1495-1515］。ＮＭ２アイソフォームは、いくつかの細胞アクチン構造との相互作用でこれらの機能を実行し、収縮リングの形態細胞質分裂中にストレス鎖を形成し、そして細胞接着の過程で末梢リングを形成する。
他のミオシンと同様に、アイソフォームの分子活性の多様性も、ＮＭ２アイソフォームの生理学的役割の基礎として機能する。すべてのＮＭ２アイソフォームは筋肉ミオシンと比較してはるかに遅い作用速度がを有し、ＮＭ２Ａ及びＮＭ２Ｃアイソフォームは比較的速い作用速度と、より小さいデューティ比（デューティ比、定常状態のアクチン結合比）を有し、一方ＮＭ２Ｂはより遅く、その機能は大幅に高いデューティ比が特徴である。スプライス変種のうち、形態Ｂ１はＡＴＰアーゼ活性の上昇と運動性の向上を示すが、形態Ｂ２ではアクチン活性化ＡＴＰアーゼ活性と運動性は検出されない。形態Ｂ１と同様に、Ｃ１挿入体もＡＴＰアーゼ活性が高く、ミオシンに対するより速い運動性の可能性を提供するが、Ｃ１Ｃ２変種はＲＬＣリン酸化に依存しない活性を有する。
上記の細胞プロセスのうち、クラスリンを介したエンドサイトーシス及びエキソサイトーシスにおけるＮＭ２Ａの役割が証明されている。また、ＮＭ２Ａアイソフォームは巨核球からの血小板形成に役割を果たしている。
細胞接着の過程でＮＭ２アイソフォームは、細胞－細胞接触の動的再配列と、上皮細胞の頂側表面間の頂端接合部複合体の形成において重要な役割を果たす［Vicente-Manzanares, M., Ma, X., Adelstein, R. S. and Horwitz, A. R. (2009). Non-muscle myosin II takes centre stage in cell adhesion and migration. Nature reviews Molecular cell biology, 10(11), 778-790］。
細胞遊走中、ＮＭ２アイソフォームは、細胞の後部の引込みと、ラメラ基板における逆行性アクチン流の促進に役割を果たす。これらのミオシンは、ストレスケーブルを介して、生成されたいわゆる限局性複合体に力を発揮し、細胞外マトリックスの機械的ストレスの感知において中心的な役割を果たし、細胞伸長を調整し、及び細胞極性を安定化する。ＮＭ２Ｂは、細胞の背面にある力の感知構造の重要な成分であるが、ＮＭ２Ａアイソフォームは、細胞の前部の動的アクチンネットワークにおける重要な要素である。ＮＭ２Ａはまた、アクチン繊維と微小管の間の動的相互通信においても重要な役割を果たす。
ＮＭ２ＡとＮＭ２Ｂアイソフォームは、軸索末端における逆行性アクチン流の駆動［Kneussel, M. and Wagner, W. (2013). Myosin motors at neuronal synapses: drivers of membrane transport and actin dynamics. Nature Reviews Neuroscience, 14(4), 233-247］と、神経突起の成長及び引込みにおいて協力する。ＮＭ２Ｃ１Ｃ２アイソフォームの発現低下は、神経突起の短縮につながる。
細胞分裂中、ＮＭ２アイソフォームは分裂細胞の赤道領域で力を発生し、有糸分裂紡錘体の作成に役割を果たす［Wang, A., Ma, X., Conti, M. A. and Adelstein, R. S. (2011). Distinct and redundant roles of the non-muscle myosin II isoforms and functional domains］。ＮＭ２Ｃ１アイソフォームの役割はまた、異常な細胞増殖でも証明されている。腫瘍転移におけるＮＭ２機能の変化は、細胞接着の低下、組織浸潤の促進、及び腫瘍誘発性血管新生の促進に役割を果たすことができる。
ＮＭ２Ａ遺伝子の変異は、血小板数の減少、出血の問題、腎炎、難聴、又は白内障の進行を特徴とするメイ・ヘグリン異常を引き起こす［Ma, X. and Adelstein, R. S. (2014). The role of vertebrate nonmuscle Myosin II in development and human disease. Bioarchitecture, 4(3), 88-102］。マウスにおけるＮＭ２Ａタンパク質の欠如は、細胞接着と消化管の欠陥を介して胚の死滅を引き起こす。マウスのＮＭ２Ｂ遺伝子の変異は、心臓（心筋細胞マルチヌクレアーゼ）及び脳の欠陥を引き起こす。ＮＭ２Ｂ１形態の切除は水頭症を誘発し、ＮＭ２Ｂ２形態のノックアウトは小脳障害を引き起こす。ヒトでは、ＮＭ２Ｃアイソフォームの難聴活性化点突然変異が知られている。
エンドミトーシス（endomytosis）におけるミオシン２巨核球（ＭＫ）の役割が、国際特許公開ＷＯ２０１２１１３５５５Ａ１文書で研究され、ＭＫ細胞培養物へのブレバスタチンの添加がＭＫ倍数性の顕著な上昇をもたらすことが分かった。
ミオシン２の阻害剤
ミオシン阻害剤と阻害メカニズムに関する最近の２つの総説が２０１３年と２０１６年に生まれた。次の表は、ミオシン２阻害剤の構造と作用をまとめたものである。
Ｎ－ベンジル－ｐ－トルエンスルホンアミド（ＢＴＳ）
ミオシン２アイソフォームのうち、ＢＴＳは、遅い骨格筋ミオシン－２、心筋ミオシン－２、又は非筋肉ミオシン２よりも１００倍強力に、速い筋骨格筋ミオシン－２を阻害し、血小板ミオシン２－ｔを阻害しない。
２，３－ブタンジオンモノキシム（ＢＤＭ）
ＢＤＭは骨格筋ミオシン２を阻害するが、結合は弱く（ＩＣ５０が約５ｍＭ）、他のミオシンアイソフォームの阻害についてデータは矛盾しており、他の多くの非ミオシン標的を有する。
バナジン酸塩（Ｖｉ）
バナジン酸塩はリン酸類似体であり、ＡＤＰと複合体を形成したヌクレオチド結合ポケットにおいて、ミオシンをＡＴＰ結合状態に保つ。これは、ミオシン２アイソフォームのみを阻害することはない一般的なＡＴＰ類似体である。
ブレビスタチン
最もよく知られていて最も広く使用されているミオシン特異的阻害剤はブレビスタチンである。ブレビスタチンは、非筋肉ミオシン２Ａ及びＢ、心筋、骨格筋、及び平滑筋ミオシン形態の効果的な阻害剤であるが、ミオシン１、ミオシン５、及びミオシン１０を阻害しない。
以下、ブレビスタチンの環をそれぞれＡ、Ｂ、Ｃ、及びＤと呼ぶ。
例えば国際特許出願公開ＷＯ２００９０９４７１８Ａ１は、血栓塞栓性障害の治療における特定の阻害剤の使用を開示している。参照された文書はまた、特にインビボでの血栓の安定性の調節に対するミオシン２Ａアイソフォームの効果の研究を記載している。この文脈では、ブレバスタチンはミオシンを阻害するために使用される。
国際特許出願公開ＷＯ２０１６１８０９１８Ａ１文書では、非筋肉ミオシン２ ＡＴＰアーゼ阻害剤は巨核球モジュレーター化合物と呼ばれている。引用された文書は、前記阻害剤の例として、ブレビスタチン及びアジドブレビスタチンのみに関連している。
ＵＳ２０１３０７１９２７Ａ１米国特許公開文書はまた、２つの小分子ミオシン２阻害剤（Ｎ－ベンジル－ｐ－トルエンスルホンアミドと、最もよく説明され特性解析されているミオシン２阻害剤であるブレバスタチン）のみを開示している。
欧州特許出願公開番号ＥＰ２７７７７０３Ａ１は、幹細胞療法による特定の疾患の治療に関連する非筋肉ミオシン２アンタゴニストを開示している。前記ミオシン２アンタゴニストの中の小分子化合物として、２，３－ブタンジオン－２－モノキシム、ブレビスタチン、及びその類似体、誘導体、又は変種、ならびにピロリドン誘導体が言及されているが、前記文書は、類似体、誘導体、及び変種の構造に関する情報を提供していない。
国際特許出願公開ＷＯ２０１６１６１１９２Ａ１は、ブレビスタチン及びその類似体、例えばパラ－ニトロ－ブレビスタチン、（Ｓ）－ニトロ－ブレビスタチン、及びＳ－（－）－７－デスメチル－８－ニトロ－ブレビスタチン、ならびに小分子ミオシン２阻害剤の中のＮ－ベンジル－ｐ－トルエンスルホンアミド及び２，３－ブタンジオンモノキシムを開示している。前記引用文書の阻害剤は、本発明に開示された小分子阻害剤とは構造が異なる。
国際特許出願公開ＷＯ２０１７１２９７８２Ａ１は、ミオシン２アイソフォームを阻害するために、特にニューロンの非筋肉ミオシン２アイソフォームにおけるＡＴＰアーゼの活性をインビボで阻害するために有用な、ブレビスタチン骨格化合物及びそれらの調製を開示している。前記参照文書はまた、ミオシン２媒介性疾患（例えば、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳虚血）の治療又は予防のための、開示された化合物の使用を開示している。開示された化合物は、ブレビスタチン骨格のＡ環及びＤ環が様々な置換基で置換されていることを特徴とし、すなわち開示された化合物の一般式は、Ａ環の位置にヘテロ芳香環を含まない。
ＵＳ２０１７１２９８８６Ａ１米国特許公開文書はまた、ミオシン２ ＡＴＰアーゼ阻害剤も開示している。この文書は、開示された化合物が過活動膀胱の治療に適していることを開示している。そこに開示された化合物はまた、環窒素及び位置２でブレビスタチン骨格Ａが、環Ｃ及び／又は環Ｄが、様々な置換基で置換されているブレビスタチン－骨格化合物である。そこに記載された化合物は、Ａ環にヘテロ芳香環を含まない。
国際特許出願公開ＷＯ第２０１２１５８９４２Ａ２はまた、ミオシン２ ＡＴＰアーゼ阻害化合物、それらの調製方法、及び膀胱過活動の治療におけるそれらの使用に関する。開示された化合物は、ブレビスタチン骨格の６位及び７位で、すなわちＡ環上で、異なる置換基で置換されているブレビスタチン誘導体である。この文書は、ブレビスタチン骨格のＡ環の位置にヘテロ芳香環を含む化合物を開示していない。
国際特許出願公開ＷＯ２０１０１２０７８５Ａ２は、ミオシン２阻害剤としてブレバスタチン及びそのいくつかの類似体に言及している。前記類似体は、ブレバスタチン骨格のＡ環が様々な置換基で置換されている化合物、すなわちＡ環の代わりにヘテロ芳香環がない化合物である。
ミオシン２アイソフォームのモジュラー選択的／特異的阻害に加えて、最先端技術と比較して改善された溶解性及び改善された変異原性などのさらに有利な特性を有する新規化合物に対する必要性が存在し、これらの特性はこれらの化合物を医学での使用に適したものにする。
本発明による発見
我々は以下を発見した：
１．本発明の化合物の構造は、ブレビスタチン骨格と比較して、改善された溶解性及びより良好な変異原性を有し、ミオシン２を阻害するその能力に基づいて特定の医学的適応症に使用することができる；及び
２．Ｄ環を改変することにより、異なるミオシン－２アイソフォーム（例えば、骨格筋、心筋、平滑筋、非筋肉ミオシン－２／ＮＭ２ Ａ、Ｂ、Ｃ）の変異原性及び特異性をさらに調節することができる。
Ｓ９肝画分を含まない（空白の丸）か又はＳ９肝臓画分の存在下（完全な疾患）の、ＴＡ９８（明るい丸）及びＴＡ１００（暗い丸）株に対する、Ｓ（－）－ブレビスタチン（青）及び１８８（緑）化合物の変異原性試験の測定データ。
本発明の簡単な説明
１．式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物：
｛ここで、式（Ｉ）
において、
Ｒ1は、水素又は以下の式：
の基であり、ここで、
Ｒ6及びＲ10はＨ原子であり；
Ｒ7、Ｒ8、及びＲ9は、それぞれ独立して、Ｈ原子、ハロゲン、又は、それぞれ独立して１つ以上のＮ、Ｏ、Ｓ原子を含む飽和、部分飽和、不飽和、若しくは芳香族の５、６、又は７員の複素環基［これは、Ｃ１－１２直鎖又は分岐アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、Ｃ１－１２直鎖又は分岐アルケニル、Ｃ１－１２直鎖又は分岐アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ１－１２ヒドロキシアルキル、Ｃ３－１２ヒドロキシシクロアルキル、アミノ（－ＮＨ2）、Ｃ１－１２アルキルアミノ、Ｃ３－１２シクロアルキルアミノ、又はＣ１－１２ジアルキルアミノ（ここで、アミノ基は、Ｃ１－６直鎖又は環状又は芳香族カルボン酸でアシル化され得るか、又はＣ１－６直鎖又は環状又は芳香族スルホン酸でスルホニル化され得る）；ニトロ（－ＮＯ2）、シアノ（ニトリル）、Ｃ１－１２アルキルシアノ、Ｃ３－１２シクロアルキルシアノ、Ｃ１－１２飽和、不飽和、又は芳香族カルボン酸、飽和、不飽和、又はアリールアミンで形成されたＣ１－１２カルボン酸アミド（ここで、カルボン酸アミドは、式Ｃ（Ｏ）ＮＨ2－、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ11－、又はＣ（Ｏ）ＮＲ11Ｒ12－の基であり、ここで、Ｒ11及びＲ12は、それぞれ独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、Ｃ１－６アルケニル、又はＣ６－１２アリールである）；飽和、不飽和、又はアリールアルコールで形成されたＣ１－１２カルボン酸エステル、Ｃ１－１２アルコキシ、Ｃ１－１２アルケニルオキシ、Ｃ１－１２アルキニルオキシ、又はＣ１－１２アルコキシアルキル（ここで、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、１つ以上のハロゲン原子で置換され得る）；ハロゲン、Ｃ１－１２アルキルチオ、Ｃ３－１２シクロアルキルチオ、Ｃ１－１２アルケニルチオ、Ｃ１－１２アルキニルチオ又はアルキルチオアルキル（ここで、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、１つ以上のハロゲンで置換され得る）；Ｓ（Ｏ）2ＯＨ－、Ｃ１－４アルキル－Ｓ（Ｏ）2ＯＨ－、又はＣ３－６シクロアルキル－Ｓ（Ｏ）2ＯＨ－、Ｓ（Ｏ）2ＯＲ13－、Ｃ１－４アルキル－Ｓ（Ｏ）2ＯＲ13－、又はＣ３－６シクロアルキル－Ｓ（Ｏ）2ＯＲ13－、Ｓ（Ｏ）Ｒ13－、Ｃ１－４アルキル－Ｓ（Ｏ）Ｒ13－、又はＣ３－６シクロアルキル－Ｓ（Ｏ）Ｒ13－、Ｓ（Ｏ）2Ｒ13、Ｃ１－４アルキル－Ｓ（Ｏ）2Ｒ13－、又はＣ３－６シクロアルキル－Ｓ（Ｏ）2Ｒ13－、Ｐ（Ｏ）2ＯＨ－、Ｃ１－４アルキル－Ｐ（Ｏ）2ＯＨ－、又はＣ３－６シクロアルキル－Ｐ（Ｏ）2ＯＨ－、Ｐ（Ｏ）2ＯＲ13－、Ｃ１－４アルキル－Ｐ（Ｏ）2ＯＲ13－、又はＣ３－６シクロアルキル－Ｐ（Ｏ）2ＯＲ13－、Ｐ（Ｏ）2ＮＨ2－、Ｃ１－４アルキル－Ｐ（Ｏ）2ＮＨ2－、又はＣ３－６シクロアルキル－Ｐ（Ｏ）2ＮＨ2－、Ｐ（Ｏ）2ＮＨＲ13－、Ｃ１－４アルキル－Ｐ（Ｏ）2ＮＨＲ13－、又はＣ３－６シクロアルキル－Ｐ（Ｏ）2ＮＨＲ13－、Ｐ（Ｏ）2ＮＲ13Ｒ14－、又はＣ１－４アルキル－Ｐ（Ｏ）2ＮＲ13Ｒ14－、又はＣ３－６シクロアルキル－Ｐ（Ｏ）2ＮＲ13Ｒ14－基（ここで、Ｒ13及びＲ14基は、Ｃ１－６直鎖又は分岐アルキル、シクロアルキル、又はＣ６－１２アリールから成る群から選択される）から成る群から選択される１つ以上の基で置換することができる］であるか；
又はＲ7、Ｒ8、及びＲ9は、それぞれ独立して、Ｃ１－１２直鎖又は分岐アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、Ｃ１－１２直鎖又は分岐アルケニル、Ｃ１－Ｃ１２直鎖又は分岐アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ１－１２ヒドロキシ－アルキル、Ｃ３－１２ヒドロキシ－シクロアルキル、アミノ（ＮＨ2）、Ｃ１－１２アルキルアミノ、Ｃ３－１２シクロアルキルアミノ、又はＣ１－１２ジアルキルアミノ（ここで、アミノ基は、Ｃ１－６直鎖又は環状又は芳香族カルボン酸でアシル化され得るか、又はＣ１－６直鎖又は環状又は芳香族スルホン酸でスルホニル化され得る）；ニトロ－（－ＮＯ2）、シアノ（ニトリル）、Ｃ１－１２アルキルシアノ、Ｃ１－１２飽和、不飽和、又は芳香族カルボン酸、飽和、不飽和、又はアリールアミンで形成されたＣ１－１２カルボン酸アミド（ここで、カルボン酸アミドは、式Ｃ（Ｏ）ＮＨ2－、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ11－、又はＣ（Ｏ）ＮＲ11Ｒ12－のいずれか１つによる基であり、ここで、式中Ｒ11及びＲ12は、それぞれ独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、Ｃ１－６アルケニル、又はＣ６－１２アリールである）；飽和、不飽和、又はアリールアルコールで形成されたＣ１－１２カルボン酸エステル、Ｃ１－１２アルコキシ、Ｃ１－１２アルケニルオキシ、Ｃ１－１２アルキニルオキシ又はアルコキシアルキル（ここで、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、１つ以上のハロゲン原子で置換され得る）；Ｃ１－１２アルキルチオ、Ｃ３－１２シクロアルキルチオ、Ｃ１－１２アルケニルチオ、Ｃ１－１２アルキニルチオ又はアルキルチオアルキル（ここで、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、１つ以上のハロゲンで置換され得る）；Ｓ（Ｏ）2ＯＨ－、Ｃ１－４アルキル－Ｓ（Ｏ）2ＯＨ－、又はＣ３－６シクロアルキル－Ｓ（Ｏ）2ＯＨ－、Ｓ（Ｏ）2ＯＲ13－、Ｃ１－４アルキル－Ｓ（Ｏ）2ＯＲ13－、又はＣ３－６シクロアルキル－Ｓ（Ｏ）2ＯＲ13－、Ｓ（Ｏ）Ｒ13－、Ｃ１－４アルキル－Ｓ（Ｏ）Ｒ13－、又はＣ３－６シクロアルキル－Ｓ（Ｏ）Ｒ13－、Ｓ（Ｏ）2Ｒ13－、Ｃ１－４アルキル－Ｓ（Ｏ）2Ｒ13－、又はＣ３－６シクロアルキル－Ｓ（Ｏ）2Ｒ13－、Ｐ（Ｏ）2ＯＨ－、Ｃ１－４アルキル－Ｐ（Ｏ）2ＯＨ－、又はＣ３－６シクロアルキル－Ｐ（Ｏ）2ＯＨ－、Ｐ（Ｏ）2ＯＲ13－、Ｃ１－４アルキル－Ｐ（Ｏ）2ＯＲ13－、又はＣ３－６シクロアルキル－Ｐ（Ｏ）2ＯＲ13－、Ｐ（Ｏ）2ＮＨ2－、Ｃ１－４アルキル－Ｐ（Ｏ）2ＮＨ2－、又はＣ３－６シクロアルキル－Ｐ（Ｏ）2ＮＨ2－、Ｐ（Ｏ）2ＮＨＲ13－、Ｃ１－４アルキル－Ｐ（Ｏ）2ＮＨＲ13－、又はＣ３－６シクロアルキル－Ｐ（Ｏ）2ＮＨＲ13－、Ｐ（Ｏ）2ＮＲ13Ｒ14－、又はＣ１－４アルキル－Ｐ（Ｏ）2ＮＲ13Ｒ14－、又はＣ３－６シクロアルキル－Ｐ（Ｏ）2ＮＲ13Ｒ14基（ここで、Ｒ13及びＲ14は、Ｃ１－６直鎖又は分岐アルキル、シクロアルキル、又はＣ６－１２アリールからなる基から選択される）；メタンスルホニルアミノメチル、トリフルオロメタンスルホニルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノカルボニルメチル［ＣＨ2－ＣＯ－Ｎ（ＣＨ3）2］、アセチル、メタンスルホニルアミノ、メトキシメチルであることができる；
又はＲ1は、それぞれ独立して１つ以上のＮ、Ｏ、Ｓ原子を含む、５、６、又は７員の飽和、部分飽和、不飽和、又は芳香族複素環基［これは、Ｃ１－１２直鎖又は分岐アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、Ｃ１－１２直鎖又は分岐アルケニル、Ｃ１－１２直鎖又は分岐アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ１－１２ヒドロキシアルキル、Ｃ３－１２ヒドロキシシクロアルキル、アミノ（－ＮＨ2）、Ｃ１－１２アルキルアミノ、Ｃ３－１２シクロアルキルアミノ、又はＣ１－１２ジアルキルアミノ（ここで、アミノ基は、Ｃ１－６直鎖又は環状又は芳香族カルボン酸でアシル化され得るか、又はＣ１－６直鎖又は環状又は芳香族スルホン酸でスルホニル化され得る）；ニトロ（－ＮＯ2）、シアノ（ニトリル）、Ｃ１－１２アルキルシアノ、Ｃ３－１２シクロアルキルシアノ、Ｃ１－１２飽和、不飽和、又は芳香族カルボン酸、飽和、不飽和、又はアリールアミンで形成されたＣ１－１２カルボン酸アミド（ここで、カルボン酸アミドは、式Ｃ（Ｏ）ＮＨ2－、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ11－、又はＣ（Ｏ）ＮＲ11Ｒ12－の基であり、ここで、Ｒ11及びＲ12は、それぞれ独立して、Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－１２シクロアルキル－、Ｃ１－６アルケニル－、又はＣ６－１２アリールである）；飽和、不飽和、又はアリールアルコールで形成されたＣ１－１２カルボン酸エステル、Ｃ１－１２アルコキシ、Ｃ１－１２アルケニルオキシ、Ｃ１－１２アルキニルオキシ－、又はＣ１－１２アルコキシアルキル（ここで、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、１つ以上のハロゲン原子で置換され得る）；ハロゲン；Ｃ１－１２アルキルチオ、Ｃ３－１２シクロアルキルチオ、Ｃ１－１２アルケニルチオ、Ｃ１－１２アルキニルチオ又はアルキルチオアルキル（ここで、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、１つ以上のハロゲンで置換され得る）；Ｓ（Ｏ）2ＯＨ－、Ｃ１－４アルキル－Ｓ（Ｏ）2ＯＨ－、又はＣ３－６シクロアルキル－Ｓ（Ｏ）2ＯＨ－、Ｓ（Ｏ）2ＯＲ13－、Ｃ１－４アルキル－Ｓ（Ｏ）2ＯＲ13－、又はＣ３－６シクロアルキル－Ｓ（Ｏ）2ＯＲ13－、Ｓ（Ｏ）Ｒ13－、Ｃ１－４アルキル－Ｓ（Ｏ）Ｒ13－、又はＣ３－６シクロアルキル－Ｓ（Ｏ）Ｒ13－、Ｓ（Ｏ）2Ｒ13、Ｃ１－４アルキル－Ｓ（Ｏ）2Ｒ13－、又はＣ３－６シクロアルキル－Ｓ（Ｏ）2Ｒ13－、Ｐ（Ｏ）2ＯＨ－、Ｃ１－４アルキル－Ｐ（Ｏ）2ＯＨ－、又はＣ３－６シクロアルキル－Ｐ（Ｏ）2ＯＨ－、Ｐ（Ｏ）2ＯＲ13－、Ｃ１－４アルキル－Ｐ（Ｏ）2ＯＲ13－、又はＣ３－６シクロアルキル－Ｐ（Ｏ）2ＯＲ13－、Ｐ（Ｏ）2ＮＨ2－、Ｃ１－４アルキル－Ｐ（Ｏ）2ＮＨ2－、又はＣ３－６シクロアルキル－Ｐ（Ｏ）2ＮＨ2－、Ｐ（Ｏ）2ＮＨＲ13－、Ｃ１－４アルキル－Ｐ（Ｏ）2ＮＨＲ13－、又はＣ３－６シクロアルキル－Ｐ（Ｏ）2ＮＨＲ13－、Ｐ（Ｏ）2ＮＲ13Ｒ14－、又はＣ１－４アルキル－Ｐ（Ｏ）2ＮＲ13Ｒ14－、又はＣ３－６シクロアルキル－Ｐ（Ｏ）2ＮＲ13Ｒ14－基（ここで、Ｒ13及びＲ14基は、Ｃ１－６直鎖又は分岐アルキル、シクロアルキル、又はＣ６－１２アリールから成る群から選択される）から成る群から選択される１つ以上の基により置換され得る］であり；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は、Ｈ原子、ハロゲン、好ましくはＦ、又はＣ１－６アルキルから成る群から選択される；そして
Ｑ1、Ｑ2、Ｑ3、及びＱ4のうちの１つ以上は、それぞれ独立して、Ｎ原子から成る群から選択され、残りの基はＣＨである；
ここで、式（ＩＩ）
において、
Ｒ1は、Ｈ原子又は以下の式：
の基であり、ここで、
Ｒ6及びＲ10はＨ原子であり；
Ｒ7、Ｒ8、及びＲ9は、それぞれ独立して、Ｈ原子、ハロゲン、又は、それぞれ独立して１つ以上のＮ、Ｏ、Ｓ原子を含む５、６、又は７員の飽和、部分飽和、不飽和、若しくは芳香族の複素環基［これは、Ｃ１－１２直鎖又は分岐アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、Ｃ１－１２直鎖又は分岐アルケニル、Ｃ１－１２直鎖又は分岐アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ１－１２ヒドロキシアルキル、Ｃ３－１２ヒドロキシシクロアルキル、アミノ（－ＮＨ2）、Ｃ１－１２アルキルアミノ、Ｃ３－１２シクロアルキルアミノ、又はＣ１－１２ジアルキルアミノ（ここで、アミノ基は、Ｃ１－６開鎖又は環状又は芳香族カルボン酸でアシル化され得るか、又はＣ１－６開直鎖又は環状又は芳香族スルホン酸でスルホニル化され得る）；ニトロ（－ＮＯ2）、シアノ（ニトリル）、Ｃ１－１２アルキルシアノ、Ｃ３－１２シクロアルキルシアノ、Ｃ１－１２飽和、不飽和、又は芳香族カルボン酸、飽和、不飽和、又はアリールアミンで形成されたＣ１－１２カルボン酸アミド（ここで、カルボン酸アミドは、以下の式Ｃ（Ｏ）ＮＨ2－、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ11－、又はＣ（Ｏ）ＮＲ11Ｒ12－の任意の１つの基であり、ここで、Ｒ11及びＲ12は、それぞれ独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、Ｃ１－６アルケニル、又はＣ６－１２アリールである）；飽和、不飽和、又はアリールアルコールで形成されたＣ１－１２カルボン酸エステル、Ｃ１－１２アルコキシ、Ｃ１－１２アルケニルオキシ、Ｃ１－１２アルキニルオキシ、又はＣ１－１２アルコキシアルキル（ここで、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、１つ以上のハロゲン原子で置換され得る）；ハロゲン、Ｃ１－１２アルキルチオ、Ｃ３－１２シクロアルキルチオ、Ｃ１－１２アルケニルチオ、Ｃ１－１２アルキニルチオ又はアルキルチオアルキル（ここで、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、１つ以上のハロゲンで置換され得る）；Ｓ（Ｏ）2ＯＨ－、Ｃ１－４アルキル－Ｓ（Ｏ）2ＯＨ－、又はＣ３－６シクロアルキル－Ｓ（Ｏ）2ＯＨ－、Ｓ（Ｏ）2ＯＲ13－、Ｃ１－４アルキル－Ｓ（Ｏ）2ＯＲ13－、又はＣ３－６シクロアルキル－Ｓ（Ｏ）2ＯＲ13－、Ｓ（Ｏ）Ｒ13－、Ｃ１－４アルキル－Ｓ（Ｏ）Ｒ13－、又はＣ３－６シクロアルキル－Ｓ（Ｏ）Ｒ13－、Ｓ（Ｏ）2Ｒ13、Ｃ１－４アルキル－Ｓ（Ｏ）2Ｒ13－、又はＣ３－６シクロアルキル－Ｓ（Ｏ）2Ｒ13－、Ｐ（Ｏ）2ＯＨ－、Ｃ１－４アルキル－Ｐ（Ｏ）2ＯＨ－、又はＣ３－６シクロアルキル－Ｐ（Ｏ）2ＯＨ－、Ｐ（Ｏ）2ＯＲ13－、Ｃ１－４アルキル－Ｐ（Ｏ）2ＯＲ13－、又はＣ３－６シクロアルキル－Ｐ（Ｏ）2ＯＲ13－、Ｐ（Ｏ）2ＮＨ2－、Ｃ１－４アルキル－Ｐ（Ｏ）2ＮＨ2－、又はＣ３－６シクロアルキル－Ｐ（Ｏ）2ＮＨ2－、Ｐ（Ｏ）2ＮＨＲ13－、Ｃ１－４アルキル－Ｐ（Ｏ）2ＮＨＲ13－、又はＣ３－６シクロアルキル－Ｐ（Ｏ）2ＮＨＲ13－、Ｐ（Ｏ）2ＮＲ13Ｒ14－、又はＣ１－４アルキル－Ｐ（Ｏ）2ＮＲ13Ｒ14－、又はＣ３－６シクロアルキル－Ｐ（Ｏ）2ＮＲ13Ｒ14（ここで、Ｒ13及びＲ14基は、Ｃ１－６直鎖又は分岐アルキル、シクロアルキル、又はＣ６－１２アリールから成る群から選択される）から成る群から選択される１つ以上の基で置換することができる］であるか；
又はＲ7、Ｒ8、及びＲ9は、それぞれ独立して、Ｃ１－１２直鎖又は分岐アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、Ｃ１－１２直鎖又は分岐アルケニル、Ｃ１－Ｃ１２直鎖又は分岐アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ１－１２ヒドロキシアルキル、Ｃ３－１２ヒドロキシシクロアルキル、アミノ（ＮＨ2）、Ｃ１－１２アルキルアミノ、Ｃ３－１２シクロアルキルアミノ、又はＣ１－１２ジアルキルアミノ（ここで、アミノ基は、Ｃ１－６開鎖又は環状又は芳香族カルボン酸でアシル化され得るか、又はＣ１－６開鎖又は環状又は芳香族スルホン酸でスルホニル化され得る）；ニトロ（－ＮＯ2）、シアノ（ニトリル）、Ｃ１－１２アルキルシアノ、Ｃ１－１２飽和、不飽和、又は芳香族カルボン酸、飽和、不飽和、又はアリールアミンで形成されたＣ１－１２カルボン酸アミド（ここで、カルボン酸アミドは、以下の式：Ｃ（Ｏ）ＮＨ2－、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ11－、又はＣ（Ｏ）ＮＲ11Ｒ12－のいずれか１つによる基であり、ここで、Ｒ11及びＲ12は、それぞれ独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、Ｃ１－６アルケニル、又はＣ６－１２アリールである）；飽和、不飽和、又はアリールアルコールで形成されたＣ１－１２カルボン酸エステル、Ｃ１－１２アルコキシ、Ｃ１－１２アルケニルオキシ、Ｃ１－１２アルキニルオキシ又はアルコキシアルキル（ここで、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、１つ以上のハロゲン原子で置換され得る）、Ｃ１－１２アルキルチオ、Ｃ３－１２シクロアルキルチオ、Ｃ１－１２アルケニルチオ、Ｃ１－１２アルキニルチオ又はアルキルチオアルキル（ここで、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、１つ以上のハロゲン原子で置換され得る）；Ｓ（Ｏ）2ＯＨ－、Ｃ１－４アルキル－Ｓ（Ｏ）2ＯＨ－、又はＣ３－６シクロアルキル－Ｓ（Ｏ）2ＯＨ－、Ｓ（Ｏ）2ＯＲ13－、Ｃ１－４アルキル－Ｓ（Ｏ）2ＯＲ13、－又はＣ３－６シクロアルキル－Ｓ（Ｏ）2ＯＲ13－、Ｓ（Ｏ）Ｒ13－、Ｃ１－４アルキル－Ｓ（Ｏ）Ｒ13－、又はＣ３－６シクロアルキル－Ｓ（Ｏ）Ｒ13－、Ｓ（Ｏ）2Ｒ13－、Ｃ１－４アルキル－Ｓ（Ｏ）2Ｒ13－、又はＣ３－６シクロアルキル－Ｓ（Ｏ）2Ｒ13－、Ｐ（Ｏ）2ＯＨ－、Ｃ１－４アルキル－Ｐ（Ｏ）2ＯＨ－、又はＣ３－６シクロアルキル－Ｐ（Ｏ）2ＯＨ－、Ｐ（Ｏ）2ＯＲ13－、Ｃ１－４アルキル－Ｐ（Ｏ）2ＯＲ13－、又はＣ３－６シクロアルキル－Ｐ（Ｏ）2ＯＲ13－、Ｐ（Ｏ）2ＮＨ2－、Ｃ１－４アルキル－Ｐ（Ｏ）2ＮＨ2－、又はＣ３－６シクロアルキル－Ｐ（Ｏ）2ＮＨ2－、Ｐ（Ｏ）2ＮＨＲ13－、Ｃ１－４アルキル－Ｐ（Ｏ）2ＮＨＲ13－、又はＣ３－６シクロアルキル－Ｐ（Ｏ）2ＮＨＲ13－、Ｐ（Ｏ）2ＮＲ13Ｒ14－、又はＣ１－４アルキル－Ｐ（Ｏ）2ＮＲ13Ｒ14－、又はＣ３－６シクロアルキル－Ｐ（Ｏ）2ＮＲ13Ｒ14基（ここで、Ｒ13及びＲ14は、Ｃ１－６直鎖又は分岐アルキル、シクロアルキル、又はＣ６－１２アリールからなる基から選択される）；メタンスルホニルアミノメチル、トリフルオロメタンスルホニルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノカルボニルメチル［ＣＨ2－ＣＯ－Ｎ（ＣＨ3）2］、アセチル、メタンスルホニルアミノ、メトキシメチルであることができる；
又はＲ1は、それぞれ独立して１つ以上のＮ、Ｏ、Ｓ原子を含む、５、６、又は７員の飽和、部分飽和、不飽和、又は芳香族複素環基［これは、Ｃ１－１２直鎖又は分岐アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、Ｃ１－１２直鎖又は分岐アルケニル、Ｃ１－１２直鎖又は分岐アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ１－１２ヒドロキシアルキル、Ｃ３－１２ヒドロキシシクロアルキル、アミノ（－ＮＨ2）、Ｃ１－１２アルキルアミノ、Ｃ３－１２シクロアルキルアミノ、又はＣ１－１２ジアルキルアミノ（ここで、アミノ基は、Ｃ１－６開鎖又は環状又は芳香族カルボン酸でアシル化され得るか、又はＣ１－６開鎖又は環状又は芳香族スルホン酸でスルホニル化され得る）；ニトロ（－ＮＯ2）、シアノ（ニトリル）、Ｃ１－１２アルキルシアノ、Ｃ３－１２シクロアルキルシアノ、Ｃ１－１２飽和、不飽和、又は芳香族カルボン酸、飽和、不飽和、又はアリールアミンで形成されたＣ１－１２カルボン酸アミド（ここで、カルボン酸アミドは、以下の式Ｃ（Ｏ）ＮＨ2－、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ11－、又はＣ（Ｏ）ＮＲ11Ｒ12－の任意の１つの基であり、ここで、Ｒ11及びＲ12は、それぞれ独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、Ｃ１－６アルケニル、又はＣ６－１２アリールである）；飽和、不飽和、又はアリールアルコールで形成されたＣ１－１２カルボン酸エステル、Ｃ１－１２アルコキシ、Ｃ１－１２アルケニルオキシ、Ｃ１－１２アルキニルオキシ－、又はＣ１－１２アルコキシアルキル（ここで、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、１つ以上のハロゲン原子で置換され得る）、ハロゲンから成る群から選択される１つ以上の基により置換され得る］であり；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は、Ｈ原子、ハロゲン、好ましくはＦ、又はＣ１－６アルキルから選択される；そして
Ｑ5、Ｑ6、及びＱ7は、それぞれ独立して、Ｓ、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、又はＣＨから成る群から選択されるが、ただし環の芳香族性は保持され、ここで、ＣＨ又はＮＨはＣ１－６アルキル又はハロアルキルで置換され得る｝、
及びその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体（鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ混合物、鏡像異性体の混合物を含む）、又はこれらの組み合わせ。
２．項目１による式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物［ここで、
式（Ｉ）
において、Ｒ1は、水素又は以下の式：
の基であり、
ここで、上記式において、
Ｒ7、Ｒ8、及びＲ9は、Ｈ原子、モルホリニル、アミノ（－ＮＨ2）、ニトロ（－ＮＯ2）、シアノ（ニトリル）、カルボン酸アミド（－ＣＯＮＨ2）、メトキシ（－ＯＣＨ3）、トリフルオロメチル、フルオロ、トリフルオロメトキシ、ジメチルアミノ、ヒドロキシメチル、シアノメチル、アミノメチル、メタンスルホニルアミノメチル、トリフルオロメタンスルホニルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノカルボニルメチル［ＣＨ2－ＣＯ－Ｎ（ＣＨ3）2－］、アセチル、メタンスルホニルアミノ、メトキシメチル、１，４－オキサゼパン－４－イル、オキサン－４－イル、テトラヒドロ－チオピラン－４－イル、１，１－ジオキソ－テトラヒドロチオピラン－４－イル、チオモルホリン－４－イル、１，１－ジオキソチオモルホリン－４－イル、テトラヒドロピラン－４－イル、１－メチルピペリジン－４－イルから成る群から独立して選択される；又は
Ｒ1は、３－ピリジル又は４－ピリジル、２－チエニル、３－チエニル、２－メトキシ－４－ピリジル、６－メトキシ－３－ピリジルから成る群から選択され；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5はＨ原子であり；及び
Ｑ1、Ｑ2、Ｑ3、及びＱ4基の１つはＮ原子であり、他はＣＨである；そして
ここで、式（ＩＩ）
において、Ｒ1は、水素又は以下の式：
の基であり、
ここで、上記式において、
Ｒ6及びＲ10はＨ原子であり、及び
Ｒ7、Ｒ8、及びＲ9は、Ｈ原子、モルホリニル、アミノ（－ＮＨ2）、ニトロ（－ＮＯ2）、シアノ（ニトリル）、カルボン酸アミド（－ＣＯＮＨ2）、メトキシ（－ＯＣＨ3）、トリフルオロメチル、フルオロ、トリフルオロメトキシ、ジメチルアミノ、ヒドロキシメチル、シアノメチル、アミノメチル、メタンスルホニルアミノメチル、トリフルオロメタンスルホニルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノカルボニルメチル［ＣＨ2－ＣＯ－Ｎ（ＣＨ3）2－］、アセチル、メタンスルホニルアミノ、メトキシメチル、１，４－オキサゼパン－４－イル、オキサン－４－イル、テトラヒドロチオピラン－４－イル、１，１－ジオキソ－テトラヒドロチオピラン－４－イル、チオモルホリン－４－イル、１，１－ジオキソチオモルホリン－４－イル、テトラヒドロピラン－４－イル、１－メチルピペリジン－４－イルから成る群から独立して選択される；又は
Ｒ1は、３－ピリジル又は４－ピリジル、２－チエニル、３－チエニル、２－メトキシ－４－ピリジル、６－メトキシ－３－ピリジルから成る群から選択され；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5はＨ原子であり；及び
Ｑ5、Ｑ6、Ｑ7は以下のとおりである：Ｑ5がＳ原子であり、かつＱ6とＱ7がＣＨであるか、又はＱ7がＳ原子であり、かつＱ5とＱ6がＣＨであるか、又はＱ5がＮ－ＣＨ3であり、かつＱ6がＮ原子でありかつＱ7がＣＨであるか、又はＱ5がＳ原子であり、かつＱ6がＣ－ＣＨ3でありかつＱ7がＣＨである］、
及びその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体（鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ混合物、鏡像異性体の混合物を含む）、又はこれらの組み合わせ。
３．項目１又は２による式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物［ここで、
式（Ｉ）
において、Ｒ1は、水素、又は以下の式：
の基であり、
ここで、上記式において、
Ｒ6及びＲ10はＨ原子であり、及び
Ｒ7及びＲ9は、Ｈ原子、アミノ（－ＮＨ2）、ニトロ（－ＮＯ2）、シアノ、又はメトキシ（－ＯＣＨ3）から成る群から選択され、及び
Ｒ8は、Ｈ原子、モルホリニル、アミノ（－ＮＨ2）、ニトロ（－ＮＯ2）、シアノ（ニトリル）、カルボン酸アミド（－ＣＯＮＨ2）、メトキシ（－ＯＣＨ3）、トリフルオロメチル、フルオロ、トリフルオロメトキシ、ジメチルアミノ、ヒドロキシメチル、シアノメチル、アミノメチル、メタンスルホニルアミノメチル、トリフルオロメタンスルホニルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノカルボニルメチル［ＣＨ2－ＣＯ－Ｎ（ＣＨ3）2－］、アセチル、メタンスルホニルアミノ、メトキシメチル、１，４－オキサゼパン－４－イル、オキサン－４－イル、テトラヒドロ－チオピラン－４－イル、１，１－ジオキソ－テトラヒドロチオピラン－４－イル、チオモルホリン－４－イル、１，１－ジオキソチオモルホリン－４－イル、テトラヒドロピラン－４－イル、１－メチルピペリジン－４－イルから成る群から選択される；又は
Ｒ1は、３－ピリジル又は４－ピリジル、２－チエニル、３－チエニル、２－メトキシ－４－ピリジル、６－メトキシ－３－ピリジルから成る群から選択され；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5はＨ原子であり；及び
Ｑ1、Ｑ2、Ｑ3、及びＱ4基の１つはＮ原子であり、他はＣＨである；そして
ここで、式（ＩＩ）
において、Ｒ1は、水素、又は以下の式：
の基であり
ここで、上記式において、
Ｒ6及びＲ10はＨ原子であり、及び
Ｒ7及びＲ9は、Ｈ原子、アミノ（－ＮＨ2）、ニトロ（－ＮＯ2）、シアノ、又はメトキシ（－ＯＣＨ3）であり、及び
Ｒ8は、Ｈ原子、モルホリニル、アミノ（－ＮＨ2）、ニトロ（－ＮＯ2）、シアノ（ニトリル）、カルボン酸アミド（－ＣＯＮＨ2）、メトキシ（－ＯＣＨ3）、トリフルオロメチル、フルオロ、トリフルオロメトキシ、ジメチルアミノ、ヒドロキシメチル、シアノメチル、アミノメチル、メタンスルホニルアミノメチル、トリフルオロメタンスルホニルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノカルボニルメチル［ＣＨ2－ＣＯ－Ｎ（ＣＨ3）2－］、アセチル、メタンスルホニルアミノ、メトキシメチル、１，４－オキサゼパン－４－イル、オキサン－４－イル、テトラヒドロ－チオピラン－４－イル、１，１－ジオキソ－テトラヒドロチオピラン－４－イル、チオモルホリン－４－イル、１，１－ジオキソチオモルホリン－４－イル、テトラヒドロピラン－４－イル、１－メチルピペリジン－４－イルから成る群から選択される；又は
Ｒ1は、３－ピリジル又は４－ピリジル、２－チエニル、３－チエニル、２－メトキシ－４－ピリジル、６－メトキシ－３－ピリジルから成る群から選択され；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5はＨ原子であり；及び
Ｑ5、Ｑ6、Ｑ7は以下のとおりである：Ｑ5がＳ原子であり、かつＱ6とＱ7がＣＨであるか、又はＱ7がＳ原子であり、かつＱ5とＱ6がＣＨであるか、又はＱ5がＮ－ＣＨ3であり、かつＱ6がＮ原子でありかつＱ7がＣＨであるか、又はＱ5がＳ原子であり、かつＱ6がＣ－ＣＨ3でありかつＱ7がＣＨである］、
及びその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体（鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ混合物、鏡像異性体の混合物を含む）、又はこれらの組み合わせ。
４．項目１～３による式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物［ここで、
式（Ｉ）
において、Ｒ1は、水素、又は以下の式：
の基であり、
ここで、上記式において
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9、Ｒ10はＨ原子であり、及び
Ｒ8は、Ｈ原子又はモルホリニルであり；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5はＨ原子であり；及び
Ｑ1、Ｑ2、Ｑ3、Ｑ4の１つは、Ｎ原子であり、他はＣＨである；そして
ここで、式（ＩＩ）：
において、Ｒ1は、水素、又は以下の式：
の基であり、
ここで、上記式において
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9、及びＲ10はＨ原子であり、
Ｒ8は、Ｈ原子又はモルホリニルであり；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5はＨ原子であり；及び
Ｑ5、Ｑ6、及びＱ7は以下のとおりである：Ｑ5がＳ原子であり、かつＱ6とＱ7がＣＨであるか、又はＱ7がＳ原子であり、かつＱ5とＱ6がＣＨであるか、又はＱ5がＮ－ＣＨ3であり、かつＱ6がＮ原子でありかつＱ7がＣＨである］、
及びその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体（鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ混合物、鏡像異性体の混合物を含む）、又はこれらの組み合わせ。
５．項目１～４による式（Ｉ）又は（ＩＩ）の以下の化合物：
３ａ－ヒドロキシ－１－フェニル－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］１，７－ナフチリジン－４－オン、
９－ヒドロキシ－１２－フェニル－４－チア－２，１２－ジアザトリシクロ［７．３．０．０3,7］ドデカ－１，３（７），５－トリエン－８－オン、
７－ヒドロキシ－４－フェニル－１０－チア－２，４－ジアザトリシクロ［７．３．０．０3,7］ドデカ－１（９），２，１１－トリエン－８－オン、
９－ヒドロキシ－１２－［４－（モルホリン－４－イル）フェニル］－４－チア－２，１２－ジアザトリシクロ［７．３．０．０3,7］ドデカ－１，３（７），５－トリエン－８－オン、
３ａ－ヒドロキシ－１－フェニル－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］１，８－ナフチリジン－４－オン、
８ａ－ヒドロキシ－６－フェニル－６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨ，９Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］１，５－ナフチリジン－９－オン、
９－ヒドロキシ－５－メチル－１２－フェニル－４－チア－２，１２－ジアザトリシクロ［７．３．０．０3,7］ドデカ－１，３（７），５－トリエン－８－オン、
１２－フェニル－９－ヒドロキシ－６－メチル－４－チア－２，５，１２－トリアザトリシクロ［７．３．０．０3,7］ドデカ－１，３（７），５－トリエン－８－オン、
（９Ｓ）－９－ヒドロキシ－４－チア－２，１２－ジアザトリシクロ［７．３．０．０3,7］ドデカ－１，３（７），５－トリエン－８－オン、
（９Ｓ）－９－ヒドロキシ－５－メチル－１２－（チオフェン－２－イル）－４－チア－２，１２－ジアザトリシクロ［７．３．０．０3,7］ドデカ－１，３（７），５－トリエン－８－オン、
（９Ｓ）－１２－（４－アミノフェニル）－９－ヒドロキシ－４－チア－２，１２－ジアザトリシクロ［７．３．０．０3,7］ドデカ－１，３（７），５－トリエン－８－オン、
（９Ｓ）－９－ヒドロキシ－１２－（４－メトキシフェニル）－４－チア－２，１２－ジアザトリシクロ［７．３．０．０3,7］ドデカ－１，３（７），５－トリエン－８－オン、
（９Ｓ）－９－ヒドロキシ－１２－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－チア－２，１２－ジアザトリシクロ［７．３．０．０3,7］ドデカ－１，３（７），５－トリエン－８－オン、
（９Ｓ）－４－｛９－ヒドロキシ－８－オキソ－４－チア－２，１２－ジアザトリシクロ［７．３．０．０3,7］ドデカ－１，３（７），５－トリエン－１２－イル｝ベンゾニトリル、
（９Ｓ）－１２－（４－アセチルフェニル）－９－ヒドロキシ－４－チア－２，１２－ジアザトリシクロ［７．３．０．０3,7］ドデカ－１，３（７），５－トリエン－８－オン、
（９Ｓ）－２－（４－｛９－ヒドロキシ－８－オキソ－４－チア－２，１２－ジアザトリシクロ［７．３．０．０3,7］ドデカ－１，３（７），５－トリエン－１２－イル｝フェニル）アセトニトリル、
（９Ｓ）－９－ヒドロキシ－１２－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］－４－チア－２，１２－ジアザトリシクロ［７．３．０．０3,7］ドデカ－１，３（７），５－トリエン－８－オン、
（９Ｓ）－９－ヒドロキシ－１２－（チオフェン－２－イル）－４－チア－２，１２－ジアザトリシクロ［７．３．０．０3,7］ドデカ－１，３（７），５－トリエン－８－オン、
（９Ｓ）－９－ヒドロキシ－１２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－４－チア－２，１２－ジアザトリシクロ［７．３．０．０3,7］ドデカ－１，３（７），５－トリエン－８－オン、
９－ヒドロキシ－５－メチル－１２－［４－（モルホリン－４－イル）フェニル］－４－チア－２，１２－ジアザトリシクロ［７．３．０．０3,7］ドデカ－１，３（７），５－トリエン－８－オン、
１２－（４－アミノフェニル）－９－ヒドロキシ－５－メチル－４－チア－２，１２－ジアザトリシクロ［７．３．０．０3,7］ドデカ－１，３（７），５－トリエン－８－オン、
９－ヒドロキシ－１２－（４－メトキシフェニル）－５－メチル－４－チア－２，１２－ジアザトリシクロ［７．３．０．０3,7］ドデカ－１，３（７），５－トリエン－８－オン、
９－ヒドロキシ－５－メチル－１２－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－チア－２，１２－ジアザトリシクロ［７．３．０．０3,7］ドデカ－１，３（７），５－トリエン－８－オン、
４－｛９－ヒドロキシ－５－メチル－８－オキソ－４－チア－２，１２－ジアザトリシクロ［７．３．０．０3,7］ドデカ－１，３（７），５－トリエン－１２－イル｝ベンゾニトリル、
１２－（４－アセチルフェニル）－９－ヒドロキシ－５－メチル－４－チア－２，１２－ジアザトリシクロ［７．３．０．０3,7］ドデカ－１，３（７），５－トリエン－８－オン、
２－（４－｛９－ヒドロキシ－５－メチル－８－オキソ－４－チア－２，１２－ジアザトリシクロ［７．３．０．０3,7］ドデカ－１，３（７），５－トリエン－１２－イル｝フェニル）アセトニトリル、
９－ヒドロキシ－１２－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］－５－メチル－４－チア－２，１２－ジアザトリシクロ［７．３．０．０3,7］ドデカ－１，３（７），５－トリエン－８－オン、
９－ヒドロキシ－５－メチル－１２－（チオフェン－２－イル）－４－チア－２，１２－ジアザトリシクロ［７．３．０．０3,7］ドデカ－１，３（７），５－トリエン－８－オン、
９－ヒドロキシ－１２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－５－メチル－４－チア－２，１２－ジアザトリシクロ［７．３．０．０3,7］ドデカ－１，３（７），５－トリエン－８－オン、
９－ヒドロキシ－５－メチル－４－チア－２，１２－ジアザトリシクロ［７．３．０．０3,7］ドデカ－１，３（７），５－トリエン－８－オン、
（９Ｓ）－９－ヒドロキシ－１２－（４－メチルフェニル）－４－チア－２，１２－ジアザトリシクロ［７．３．０．０3,7］ドデカ－１，３（７），５－トリエン－８－オン、
１２－［４－（メチル）フェニル］－９－ヒドロキシ－５－メチル－４－チア－２，１２－ジアザトリシクロ［７．３．０．０3,7］ドデカ－１，３（７），５－トリエン－８－オン、
３ａ－ヒドロキシ－１－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］１，７－ナフチリジン－４－オン、
１－（４－アセチルフェニル）－３ａ－ヒドロキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］１，７－ナフチリジン－４－オン、
１－［４－（メチル）フェニル］－３ａ－ヒドロキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］１，７－ナフチリジン－４－オン、
３ａ－ヒドロキシ－１－［４－（モルホリン－４－イル）フェニル］－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］１，７－ナフチリジン－４－オン、
（９Ｓ）－１２－［４－（ジメチルアミノ）フェニル］－９－ヒドロキシ－４－チア－２，１２－ジアザトリシクロ［７．３．０．０3,7］ドデカ－１，３（７），５－トリエン－８－オン、
１２－［４－（ジメチルアミノ）フェニル］－９－ヒドロキシ－５－メチル－４－チア－２，１２－ジアザトリシクロ［７．３．０．０3,7］ドデカ－１，３（７），５－トリエン－８－オン、
１－［４－（ジメチルアミノ）フェニル］－３ａ－ヒドロキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］１，７－ナフチリジン－４－オン、
３ａ－ヒドロキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］１，７－ナフチリジン－４－オン。
６．以下から成る群から選択される状態及び疾患の治療に使用するための項目１～５のいずれか１つに記載の化合物：前血小板形成、化学療法、癌転移、白血病細胞遊走、血栓症（虚血性脳卒中を含む動脈血栓症を含む）、神経アポトーシス及び脊髄損傷を含む神経及び筋肉損傷、メタンフェタミン使用に関連する再発の予防を含む薬物予防、及び薬物関連障害、末梢神経障害、肝癌、肺癌、良性前立腺肥大、長さ依存性神経障害、線維症（肺、肝臓、及び関節の線維症を含む）、創傷治癒、止血及び血栓症（血栓保持を含む）、歯周炎、病理学的アポトーシス、免疫疾患（多発性硬化症を含む）、ウイルス性疾患（ヘルペス誘発性疾患を含む）、高血圧、肺（動脈）高血圧、勃起機能障害、血栓性障害、過剰な膀胱活性や膀胱閉塞を含む尿の問題、心筋症（肥大性心筋症及び拡張性心筋症を含む）、筋肉痙攣（非特異的な腰痛、腰部の痙攣、又は痙攣性痙攣を含む）、ストレス誘発性の後頭痙攣、持続性部分てんかんにおける四肢の筋肉痙攣の延長、脳卒中後痙攣、脳麻痺及び多発性硬化症における筋肉痙攣、膣痙攣、陣痛中の筋骨格筋及び平滑筋の痙攣、薬物誘発性痙攣、心筋及び骨格筋の筋障害（力を発揮する筋線維の能力の変化を含む）。
（発明の詳細な説明）
本発明は、上記の項目１に記載の式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物（ここで、式中の識別子は、項目１に定義された通りである）、及びその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体（鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ混合物、鏡像異性体の混合物を含む）、又はこれらの組み合わせに関する。
本発明の化合物の群は、上記の式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物（ここで、式中の識別子は、項目２に定義された通りである）、及びその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体（鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ混合物、鏡像異性体の混合物を含む）、又はこれらの組み合わせである。
本発明の化合物の別の群は、上記の項目３に記載の式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物（ここで、式中の識別子は、項目３に定義された通りである）、及びその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体（鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ混合物、鏡像異性体の混合物を含む）、又はこれらの組み合わせである。
本発明の化合物の別の群は、上記の項目４に記載の式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物（ここで、式中の識別子は、項目４に定義された通りである）、及びその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体（鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ混合物、鏡像異性体の混合物を含む）、又はこれらの組み合わせである。
本発明の化合物の別の群は、その化学名によりさらに識別される、上記の項目５に記載の式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物、及びその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体（鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ混合物、鏡像異性体の混合物を含む）、又はこれらの組み合わせである。
上記のように、本発明の化合物は、ラセミ混合物として、及び純粋であるか又は主に存在する１つの鏡像異性体の形態で光学異性体として存在し得る。ラセミ混合物と、他の鏡像異性体と比較して純粋な形態の又は主に混合物中の鏡像異性体との両方が、本発明の主題に属することが理解されるであろう。
イミン－アミン互変異性によれば、１，６－ジヒドロ－７Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－オン（1,6-dihydro-7H-imidazo[4,5-b]pyridin-7-one）は、１，６－ジヒドロ－７Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－オン（1,6-dihydro-7H-imidazo[4,5-b]pyridin-7-on）としても知られており、この平衡形態はプロトンと二重結合の位置が互いに異なる。同じことが本発明のいくつかの化合物にも当てはまる。
本発明のいくつかの化合物は、１つ以上のキラル中心を含むことができ、従って鏡像異性体又はジアステレオ異性体の形態で存在し得る。本発明の主題は、すべての異性体それ自体、ならびにシス及びトランス異性体の混合物、ジアステレオ異性体の混合物、及び鏡像異性体（光学異性体）の混合物を含むことを意図している。さらに、異なる形態を分離するための周知の技術を使用することが可能であり、本発明は、特定の鏡像異性体又はジアステレオ異性体種の精製又は濃縮された形態を含み得る。
本発明はさらに、本発明の化合物の医薬的に許容し得る塩及び溶媒和物に関する。
ヒトミオシン２アイソフォームは、神経学的、骨格筋、心筋、平滑筋、細胞分裂、細胞遊走に関連する医学的適応症の発症に重要な役割を果たしている。
神経学的には、薬物使用に関連する特定の記憶の発達と同様に、神経損傷におけるアポトーシス及び神経再生過程におけるそれらの役割は重要である。これらの作用に基づいて、特許請求されているミオシン２阻害剤は、神経変性、神経障害性、精神障害及び神経障害、ならびに神経損傷の症状、例えば、特に限定されるものではないが、統合失調症、脳虚血、脳卒中、神経因性疼痛、脊髄損傷、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、中毒、脳腫瘍、脳失調症、外傷後ストレス症候群、及び多発性硬化症を改善するのに有用である可能性がある。さらに、うつ病、強迫性疾患、幻視、聴覚幻覚、摂食障害、双極性障害、小脳性運動失調、脳血管損傷、皮質小脳神経節変性症、クロイツフェルト・ヤコブ症候群、ダンディ・ウォーカー症候群、認知症、脳炎、脳脊髄炎、てんかん、ハラーホルデン・スパッツ症候群、水頭症、ラクナ梗塞、ランダウクレフナー症候群、レビー小体型認知症、マチャド・ジョセフ病、メイジ症候群、シャイ・ドレイガー症候群、神経軸索ジストロフィ、脊髄小脳失調症、脊髄小脳変性症、幻覚症候群。
本発明の主題としての活性化合物は、骨格筋の弛緩を介する、筋肉の痙攣に関連する障害の症状の緩和に適しており、これらの症状には、特に限定されるものではないが、非特異的な下腹部の痛み、腰痛又は軟骨ヘルニアに関連する痙攣、又は持続性部分てんかん、四肢の筋肉の痙攣の延長、及び追加の症状として、多発性硬化症における筋肉の痙攣があり、婦人科の適応症には、膣痙攣、陣痛中の骨格筋及び平滑筋の痙攣、便秘（便秘）における心筋及び骨格筋の筋障害がある。
特許請求された有効成分の非限定的なさらなる適応症は、血栓性疾患、高血圧、肺（動脈）高血圧、肥大及び拡張した心筋症、尿の問題、例えば過活動膀胱、膀胱閉塞、又は勃起不全である。
細胞遊走におけるこれらの役割のために、特許請求された有効成分の非限定的な適応症は、癌転移、肺、肝臓、及び関節の線維症である。さらに、創傷治癒過程に関連する非限定的な適応症は、特発性ケロイド及びデュピュイトラン拘縮、線維形成性（癌性）、自己免疫性（硬化性）、炎症性（クローン病）、及び感染性（肝硬変）又は外傷性（瘢痕性外因性）病変である。
本発明はまた、以下から成る群から選択される状態及び疾患の治療に使用するための本発明の化合物に関する：前血小板形成、化学療法、癌転移、白血病細胞遊走、血栓症（動脈血栓症を含む）、神経アポトーシス及び脊髄損傷を含む神経損傷、メタンフェタミン関連再発及び薬物乱用障害の予防を含む薬物予防、末梢神経障害、肝癌、肺癌、良性前立腺肥大、長さ依存性神経障害、線維症（肺、肝臓、及び関節の線維症を含む）、創傷治癒、止血及び血栓症（血栓保持を含む）、歯周炎、病理学的アポトーシス、免疫疾患（多発性硬化症を含む）、ウイルス性疾患（ヘルペス誘発性疾患を含む）、高血圧、肺（動脈）高血圧、勃起機能障害、血栓性障害、尿の問題（膀胱過活動、膀胱閉塞を含む）、心筋症（肥大性心筋症及び拡張性心筋症を含む）、非特異的な腰痛を含む筋肉の痙攣、腰痛、椎間板ヘルニアに関連する痙攣、ストレス誘発性の後頭痙攣、持続性部分てんかんにおける四肢の筋肉の痙攣の延長、及び追加の症状として、多発性硬化症における筋肉の痙攣、膣痙攣、陣痛中の骨格筋及び平滑筋の痙攣、薬物誘発性痙攣、心筋及び骨格筋の筋障害（力を発揮する筋線維の能力の変化を含む）。
本発明の化合物の調製
Ａ環に芳香族複素環を有する本発明の化合物の合成は、以下の反応スキームに従って達成することができる：
スキーム１では、Ｎとして指定された芳香環の代わりに、式（ＩＩ）の５員環を使用することもでき、ここで５員環の変化体は、上記の項目１で定義された通りである。さらに、スキーム１のＲ基は、項目１で定義されたＲ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、及びＲ10と同じ意味を有する。
上記のスキーム１によって調製することができる本発明の化合物の例には、特に限定されるものではないが、以下の化合物が含まれる：
ここで、ＱはＣ１－６アルキル又はハロアルキルであり、Ｒは特許請求の範囲で定義されているＲ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、及びＲ10基と同一である。
スキーム１に基づいて調製することができる本発明の化合物の例には、特に限定されるものではないが、Ａ環が、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される同じか又は異なるヘテロ原子を含む５員芳香環である化合物が含まれる。
以下において、本発明は、例示的実施対応によって説明されるが、これらが本発明を限定するものとして解釈すべきではない。
実施例１
３ａ－ヒドロキシ－１－フェニル－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］１，７－ナフチリジン－４－オン（化合物１）の調製
工程ａ）３－｛［（２Ｅ）－１－フェニルピロリジン－２－イリデン］アミノ｝ピリジン－４－カルボン酸エチル（化合物１ａ）の調製
４．３６ｇ（２７．０８ｍｍｏｌ、１当量）の１－フェニルピロリジン－２－オンをアルゴン下でジクロロメタン（３５ｍＬ）に溶解し、４．１５ｇ（２．５ｍＬ、２７．０８ｍｍｏｌ、１当量）のＰＯＣｌ3を加えた。室温で３時間撹拌した後、ジクロロメタン（３５ｍＬ）中の５．０ｇ（３０．０９ｍｍｏｌ、１．１当量）の３－アミノピリジン－４－カルボン酸エチルの溶液を、滴下トップを通して５分間にわたって加えた。反応混合物を１６時間還流した。還流の最後に、反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液と共に撹拌して、水相をアルカリ性（ｐＨ＝８）に維持した。泡立ちのため、溶液を穏やかに加えた。次に、有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過して濃縮した。５．８０ｇの粗３－｛［（２Ｅ）－１－フェニルピロリジン－２－イリデン］アミノ｝ピリジン－４－カルボン酸エチル（化合物１ａ）を保持し、これをさらに精製することなく使用した。M+H+ =310.35.
工程ｂ）１－フェニル－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，９Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］１，７－ナフチリジン－４－オン（化合物１ｂ）の調製
工程ａ）で得られた５．８０ｇの粗生成物（化合物１ａ、１８．７６ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１４０ｍｌ）に溶解した。これをドライアイス－アセトン冷却混合物下でアルゴンで冷却し、２０％テトラヒドロフラン中の９．４２ｇのリチウムヘキサメチルジシラザン（３９．２ｍＬ、５６．２７ｍｍｏｌ、３当量）の溶液を－６０℃未満で加えた。１時間後、反応混合物を室温まで温めた。３時間後、反応混合物を２Ｍ塩酸で処理して、すべての沈殿物（約１００ｍＬ）を溶解した。次に有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機溶媒残留物が除去されるまで、水相を真空エバポレーターで濃縮した。次にこの溶液を、ＮａＨＣＯ3溶液を加えて中和した。形成された沈殿物を濾別し、真空下で乾燥した。３．６１ｇの粗生成物が得られ、これを３０ｇのジメチルホルムアミドから再結晶化した。収率：１．７４ｇの淡黄色の結晶（６．６１ｍｍｏｌ、１－フェニルピロリジン－２－オンに基づいて２４％）１－フェニル－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，９Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］１，７－ナフチリジン－４－オン（化合物１ｂ）。M+H+ = 264.30.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 3,22 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 4,13 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,05 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 7,6, 8,1 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 8,28 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,89 (br, 1H), 10,94 (br, 1H).
DEPTq (500 MHz, DMSO-d6): δ = 21,9, 48,2, 110,9, 114,3, 117,8, 121,6, 123,0, 128,6, 140,2, 141,6, 143,5, 149,2, 152,8, 160,9.
工程ｃ）３ａ－ヒドロキシ－１－フェニル－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］１，７－ナフチリジン－４－オン（化合物１）の調製
２６３ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の１－フェニル－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，９Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］１，７－ナフチリジン－４－オン（化合物１ｂ）を無水テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）に懸濁し、これをアルゴン下でドライアイス－アセトン混合物で冷却した。２０重量％テトラヒドロフラン中の３３４ｍｇ（１．８ｍｌ、２ｍｍｏｌ、２当量）のリチウムヘキサメチルジシラザンの溶液を－６０℃未満で加えた。次に、２－（ベンゼンスルホニル）－３－フェニルオキサジリジン（５２２ｍｇ、２ｍｍｏｌ、２当量）を加え、無水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解した。３０分後、冷却を停止し、混合物を一晩撹拌しながら室温まで温めた。反応混合物に１Ｍ ＨＣｌ（４０ｍＬ）を加え、これをメチル－ｔｅｒｔ－ブチル－エーテル（３×４０ｍＬ）で抽出した。水相を真空下でその体積の半分に濃縮し、次にＮａＨＣＯ3で中和した。沈殿したオレンジ色の沈殿物をガラスフィルターＰ４で濾過し、メチル－ｔｅｒｔ－ブチル－エーテルで洗浄し、真空下で乾燥した。収率：１３１ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ、４７％）のオレンジ色の粉末、３ａ－ヒドロキシ－１－フェニル－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］１，７－ナフチリジン－４－オン（化合物１）。M+H+ = 280.30.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ =2,28 (dd, J = 5,8, 13,3 Hz, 1H), 2,39 (ddd, J = 9,2, 9,4, 13,3 Hz, 1H), 4,00 (dd, J = 9,2, 10,3 Hz, 1H), 4,13 (ddd, J = 5,8, 9,4, 10,3 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,20 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 8,32 (br, 1H), 8,56 (br, 1H).
DEPTq (500 MHz, DMSO-d6): δ = 27,8, 47,8, 73,7, 118,2, 120,3, 124,2, 125,9, 128,7, 140,1, 143,8, 145,9, 148,1, 166,9, 193,9.
実施例２
９－ヒドロキシ－１２－フェニル－４－チア－２，１２－ジアザトリシクロ［７．３．０．０3,7］ドデカ－１，３（７），５－トリエン－８－オン（化合物２）の調製
工程ａ）２－｛［（２Ｅ）－１－フェニルピロリジン－２－イリデン］アミノ｝チオフェン－３－カルボン酸メチル（化合物２ａ）の調製
９．２３ｇ（５７．２６ｍｍｏｌ、１当量）の１－フェニルピロリジン－２－オンを７０ｍｌの無水ジクロロメタンに溶解し、８．７８ｇ（５．３ｍｌ、５７．２６ｍｍｏｌ、１当量）のＰＯＣｌ3をアルゴン下で加えた。室温で３時間撹拌した後、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の２－アミノチオフェン－３－カルボン酸メチル（１０ｇ、６３．６１ｍｍｏｌ）の懸濁液を漏斗を介して加えた。反応混合物を１６時間還流し、室温に冷却し、１Ｍ塩酸（５×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた水相を飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液でｐＨ９～１０に調整した。混合物をジクロロメタン（３×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥した。乾燥剤を濾別した後、蒸発させると、８．３９ｇの粗生成物が残った。これを、ヘキサン－酢酸エチルを用いてシリカゲルカラムで精製した。適切な画分を合わせ、残留物をヘプタン：酢酸エチルの１：１混合物から再結晶化した。収率：５．２７ｇ（１７．５３ｍｍｏｌ、３１％）の２－｛［（２Ｅ）－１－フェニルピロリジン－２－イリデン］アミノ｝チオフェン－３－カルボン酸メチル（化合物２ａ）、淡黄色の結晶。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ =2,05 (m, 2H), 2,68 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,92 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,12 (tt, J = 1,1, 7,5 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 7,5, 8,8 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 8,8 Hz, 2H).
DEPTq (500 MHz, DMSO-d6): δ = 19,1, 29,3, 50,8, 50,9, 115,3, 115,7, 121,0, 123,7, 127,0, 128,3, 140,4, 162,3, 163,0, 163,5.
工程ｂ）１２－フェニル－４－チア－２，１２－ジアザトリシクロ［７．３．０．０3,7］ドデカ－１（９），３（７），５－トリエン－８－オン（化合物２ｂ）の調製
２－｛［（２Ｅ）－１－フェニルピロリジン－２－イリデン］アミノ｝チオフェン－３－カルボン酸メチル（化合物２ａ）（３．３８ｇ、１２．７５ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解した。これに、テトラヒドロフラン中の２．８６ｇのカリウム－ｔｅｒｔ－ブチレート（１４ｍｌ、２５．５１ｍｍｏｌ、２当量）の溶液を加え、次に反応混合物をアルゴン下で還流した。塩基の添加後、溶液は赤くなり、数分後に沈殿物が生成した。反応の後に、ＬＣＭＳを行った。３時間還流した後、混合物を室温に冷却し、５ｍｌの酢酸を撹拌しながら加えて沈殿物を溶解させた。混合物を真空下で濃縮後、褐色の粘性物質が残り、これを３０ｍＬのＭｅＯＨと３０ｍＬのトルエンの混合物で３回粉砕すると、結晶性物質が残った。これを水（３０ｍＬ）で撹拌し、濾過し、水で洗浄した。３．２５ｇの粗生成物が得られ、これを１４ｇのアセトニトリルから結晶化し、４０℃で真空乾燥した。収率：２．１６ｇ（８．０６ｍｍｏｌ、６３％）の１２－フェニル－４－チア－２，１２－ジアザトリシクロ［７．３．０．０3,7］ドデカ－１（９），３（７），５－トリエン－８－オン（化合物２ｂ）、これは淡褐色の粉末。M+H+=269.00.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ =3,10 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 4,07 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 6,96 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 10,60 (br, 1H).
DEPTq (500 MHz, DMSO-d6): δ = 21,5, 48,8, 104,8, 116,8, 118,4, 118,6, 118,7, 120,5, 128,5, 142,1, 154,2, 159,6, 160,1.
工程ｃ）９－ヒドロキシ－１２－フェニル－４－チア－２，１２－ジアザトリシクロ［７．３．０．０3,7］ドデカ－１，３（７），５－トリエン－８－オン（化合物２）
５２６ｍｇ（１．９６ｍｍｏｌ）の１２－フェニル－４－チア－２，１２－ジアザトリシクロ［７．３．０．０3,7］ドデカ－１（９），３（７），５－トリエン－８－オン（化合物２ｂ）及び３０ｍｌの無水テトラヒドロフランを、隔壁を充填した丸底フラスコに秤量し、その上にアルゴンバルーンを置いた。フラスコの他の２つの首部分に温度計とプラグを置いた。容器をドライアイス－アセトン混合物で冷却し、テトラヒドロフラン中の６５６ｍｇのリチウム－ヘキサメチルジシラザン（３．６ｍＬ、３．９２ｍｍｏｌ、２当量）の溶液を－６０℃未満の注射器で添加した。次に、無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の２－（ベンゼンスルホニル）－３－フェニルオキサジリジン（５６３ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液を－６０℃未満で加えた。次に、これを１時間温めた。数時間後、黄色の沈殿物が現れた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。薄層クロマトグラフィーで反応を確認した。出発物質が消費されたら、４０ｍｌの２Ｍ塩酸及び４０ｍｌのメチル－ｔｅｒｔ－ブチル－エーテルを加えて振盪した。有機層を１Ｍ塩酸（３×４０ｍＬ）で抽出し、合わせた水相を３０ｍＬのメチル－ｔｅｒｔ－ブチル－エーテルで抽出した。水相をジクロロメタン（３×４０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をアセトニトリルから結晶化した。収率：２０７ｍｇ（０．７３ｍｍｏｌ、３７％）の９－ヒドロキシ－１２－フェニル－４－チア－２，１２－ジアザトリシクロ［７．３．０．０3,7］ドデカ－１，３（７），５－トリエン－８－オン（化合物２）、オレンジ色の結晶。M+H+=285.00.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ =2,25 (m, 2H), 4,04 (m, 1H), 4,17 (m, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,96 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,95 (d, J = 8,0 Hz, 2H).
DEPTq (500 MHz, DMSO-d6): δ = 28,5, 49,0, 74,5, 117,2, 119,9, 120,4, 122,3, 124,7, 128,8, 139,6, 169,3, 170,6, 187,8.
実施例３
７－ヒドロキシ－４－フェニル－１０－チア－２，４－ジアザトリシクロ［７．３．０．０3,7］ドデカ－１（９），２，１１－トリエン－８－オン（化合物３）
工程ａ）３－｛［（２Ｅ）－１－フェニルピロリジン－２－イリデン］アミノ｝チオフェン－２－カルボン酸メチル（化合物３ａ）の調製
５．００ｇ（３１．０２ｍｍｏｌ、１当量）の１－フェニルピロリジン－２－オンを３５ｍｌの無水ジクロロメタンに溶解し、４．７６ｇ（２．８３ｍｌ、３１．０２ｍｍｏｌ、１当量）のＰＯＣｌ3を加えた。アルゴン下で３時間撹拌した後、３５ｍｌのジクロロメタン中の５．４２ｇ（３４．４６ｍｍｏｌ、１．１当量）の３－アミノチオフェン－２－カルボン酸メチルの溶液を加えた。次に、反応混合物を１６時間還流した。１０％Ｎａ2ＣＯ3溶液を加えて、５分間撹拌した後の水相のｐＨが約８～９になるようにした。水相をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせてから蒸発させた。こうして得られた粗生成物を５０ｍｌの酢酸イソプロピルに溶解し、５×４０ｍｌの１Ｍ塩酸で抽出した。水相のｐＨを１０％Ｎａ2ＣＯ3で８に調整し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した後、溶液を濾過し、約２ｍＬに濃縮した。次にヘプタン２０ｍｌを加え、濁った溶液中に無色の板状結晶が現れるまで蒸発を続けた。これらを濾別し、ヘプタンで洗浄し、真空下で乾燥した。収率：２．７８ｇ（９．２４ｍｍｏｌ、３０％）、３－｛［（２Ｅ）－１－フェニルピロリジン－２－イリデン］アミノ｝チオフェン－２－カルボン酸メチル（化合物３ａ）。M+H+=301.10.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ =1,99 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,86 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 6,70 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,07 (tt, J = 1,1, 7,5 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 7,5, 8,5 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,5 Hz, 2H).
DEPTq (500 MHz, DMSO-d6): δ = 19,1, 29,3, 50,2, 51,2, 111,9, 120,4, 122,9, 125,5, 128,2, 131,3, 141,0, 157,1, 160,4, 162,0.
工程ｂ）４－フェニル－１０－チア－２，４－ジアザトリシクロ［７．３．０．０3,7］ドデカ－１（９），３（７），１１－トリエン－８－オン（化合物３ｂ）
３－｛［（２Ｅ）－１－フェニルピロリジン－２－イリデン］アミノ｝チオフェン－２－カルボン酸メチル（２．５１ｇ、８．３５ｍｍｏｌ）に、３２ｍｌの無水テトラヒドロフラン、続いてテトラヒドロフラン中の１．８７ｇ（１０．３ｍｌ、１６．６９ｍｍｏｌ、２当量）のカリウム－ｔｅｒｔ－ブチレートの溶液を加えた。反応混合物をアルゴン下で３時間還流した（ＴＬＣを使用してモニターした）。冷却後、２０ｍｌの１Ｍ塩酸を加え、テトラヒドロフランを真空下で蒸発させた。中性ｐＨになるまで飽和ＮａＨＣＯ3溶液を水性残留物に加え、３０分間撹拌し、次に濾過し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、そして真空中で乾燥した。収率：２．０５ｇ（７．６５ｍｍｏｌ、９２％）の４－フェニル－１０－チア－２，４－ジアザトリシクロ［７．３．０．０3,7］ドデカ－１（９），３（７），１１－トリエン－８（化合物３ｂ）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ =3,15 (dd, J = 7,9, 8,2 Hz, 2H), 4,07 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 6,96 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 7,7, 8,5 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 5,4, 1H), 7,92 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 11,0 (w, 1H).
DEPTq (500 MHz, DMSO-d6): δ = 22,0, 48,9, 104,8, 115,9, 117,0, 120,5, 124,1, 128,0, 128,5, 142,3, 154,1, 160,2.
工程ｃ）７－ヒドロキシ－４－フェニル－１０－チア－２，４－ジアザトリシクロ［７．３．０．０3,7］ドデカ－１（９），２，１１－トリエン－８－オン（化合物３）
５３７ｍｇ（２ｍｍｏｌ、１当量）の４－フェニル－１０－チア－２，４－ジアザトリシクロ［７．３．０．０3,7］ドデカ－１（９），３（７），１１－トリエン－８－オン（化合物３ｂ）、７８４ｍｇ（３ｍｍｏｌ、１．５当量）の２－（ベンゼンスルホニル）－３－フェニルオキサジリジン及び２０ｍＬの無水テトラヒドロフランを、隔壁で密封した容器に注いだ。容器を密閉し、アルゴン充填バルーンを隔壁に配置した。溶液を氷水で冷却し、この溶液に、注射器で２０％テトラヒドロフラン中の６６９ｍｇ（３．６ｍＬ、４ｍｍｏｌ、２当量）のリチウム－ヘキサメチルジシラザンの溶液を１分で加えた。溶液を室温まで温め、一晩撹拌した。この溶液は、１時間後に明るい黄色の沈殿物を有していた。次に、４０ｍｌのメチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル及び４０ｍｌの２Ｍ塩酸を加えて振盪した。有機相を２０ｍｌの２Ｍ塩酸でさらに２回抽出し、合わせた水相を４０％ＮａＯＨでｐＨ＝８に調整した。混合物を２－メチル－テラヒドロフラン（３×４０ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物をアセトニトリルから結晶化した。収率：３３３ｍｇ（１．１７ｍｍｏｌ、５９％）の７－ヒドロキシ－４－フェニル－１０－チア－２，４－ジアザトリシクロ［７．３．０．０3,7］ドデカ－１（９），２，１１－トリエン－８－オン（化合物３）、明るい黄色の結晶。+H+=285.00.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ =2,23 (dd, J = 5,8, 12,9 Hz, 1H), 2,29 (ddd, J = 8,0, 9,8, 12,9 Hz, 1H), 4,02 (dd, J = 8,0, 9,5 Hz, 1H), 4,15 (ddd, J = 5,8, 9,5, 9,8 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,05 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,19 (tt, J = 1,1, 7,4 Hz, 1H), 7,44 (tdd, J = 2,1, 7,4, 8,8 Hz, 2H), 8,01 (td, J = 1,1, 8,8 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
DEPTq (500 MHz, DMSO-d6): δ = 28,2, 48,7, 75,2, 117,2, 120,3, 124,3, 126,2, 128,7, 136,8, 140,0, 161,4, 170,7, 186,9.
実施例４Ａ
ピロロチエノピリジン及びピロロナフチリジン誘導体の合成
４Ａ.１ １－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピロリジン－２－オンの調製
４－クロロ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－ブタンアミド：
アルゴン下の不活性フラスコ中の３７０ｍｌの無水ジクロロメタン中の７６８ｇ（５５４ｍｍｏｌ、１当量）の４－メトキシベンジルアミンに、９３ｍｌ（６７．３４ｇ、６６５ｍｍｏｌ、１．２当量）のトリエチルアミン及び３９ｇ（２８ｍｍｏｌ、５モル％）のＮ，Ｎ－ジメチルアミノピリジンを加え、反応混合物を５℃に冷却した。４０ｍＬの無水ジクロロメタン中の４－クロロブチリルクロリド（６８．５ｍＬ、８６．０２ｇ、６１０ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液を、５～１５℃で反応混合物に滴加した。混合物を室温まで温め、次に室温で２４時間撹拌した。混合物を水（４００ｍＬ）、５％クエン酸溶液（２×４００ｍＬ）、及びＮａＨＣＯ3の飽和溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、分離した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥した。次に、溶液を濾過し、蒸発させ、沈殿した結晶を２００ｍｌのヘプタンと共に一晩撹拌した。次に、これをガラスフィルターで濾過し、冷ヘプタンで洗浄した後、４０℃で真空乾燥した。収率：１０７．２７ｇの白色の固体（４４３ｍｍｏｌ、８０％）。Ｒｆ＝０．６６、ジクロロメタン：メタノール ９５：５。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 2.12 (m, 2H), 2.37 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.36 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.87 (bs, 1H), 6.86 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.6 Hz, 2H).
13C DEPTq NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 28.3, 33.4, 43.3, 44.7, 114.1, 114.3, 129.3, 130.4, 159.2, 171.5.
１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピロリジン－２－オン：
アルゴン雰囲気下の不活性フラスコ中で、１０５．００ｇ（４３４ｍｍｏｌ、１当量）の４－クロロ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］ブタンアミドを３３０ｍｌの無水テトラヒドロフランに溶解し、テトラヒドロフラン中の３２１ｍｌの２０．１重量％のカリウム－ｔｅｒｔ－ブチレート溶液（５８．４９ｇ、５２１ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴加し、滴下漏斗を４０ｍｌのテトラヒドロフランでフラスコ中に洗浄した。反応は発熱性であり、沸騰するまで温めた。反応混合物のやかな還流を維持するように、添加を制御した。次に、混合物を還流下で２時間撹拌した。反応を薄層クロマトグラフィーによってモニターした。冷却した反応混合物に、１５ｍｌ（１５．７４ｇ、２６２ｍｍｏｌ、０．６当量）の酢酸を加えた。その後、発熱反応が起きた。次に、水（６０ｍＬ）を加え、溶液を固形残留物からデカントした。固体を５０ｍｌのメチル－ｔｅｒｔ－ブチル－エーテルで洗浄し、合わせた有機相を蒸発させた。残留物を２００ｍｌのメチル－ｔｅｒｔ－ブチル－エーテルに溶解し、次に飽和ＮａＨＣＯ3（１００ｍｌ）溶液で抽出した。水相のｐＨを８に調整した。次に有機相を分離した。水相をさらに１００ｍｌの酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を１００ｍｌのＮａＣｌで、次にＮａ2ＳＯ4で乾燥した。次に、溶媒を真空下で蒸発させた。生成物は、真空蒸留により精製することができた。ｍｐ １５１－１５８℃、０．６４ｍｂａｒ。収率：７７．０３ｇ（３７５ｍｍｏｌ、８６％）。Ｒｆ＝０．２４～０．５６パッチ、ジクロロメタン：メタノール ９５：５。検出：アルカリ性ＫＭｎＯ4溶液。ESI-MS (M+H+)=206.
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 1.97 (m, 2H), 2.42 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.24 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.38 (s, 2H), 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.7 Hz, 2H).
13C DEPTq NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 17.8, 31.2, 46.1, 46.6, 55.4, 114.2, 128.9, 129.6, 159.2, 174.9.
４Ａ.２ １－［４－（モルホリン－４－イル）フェニル］ピロリジン－２－オンの調製
４－クロロ－Ｎ－［４－（モルホリン－４－イル）フェニル］ブタンアミド
１リットルの三つ口丸底フラスコに、２６．７２ｇ（１５０ｍｍｏｌ、１当量）の４－（４－アミノフェニル）－モルホリン、２５ｍＬ（１８．２０ｇ、１８０ｍｍｏｌ、１．２当量）のトリエチルアミン、及び２６０ｍＬの無水ジクロロメタンを入れた。フラスコに滴下トップ、ＣａＣｌ2管、及び温度計を取り付け、フラスコを氷水で５～１０℃に冷却した。次に、５－クロロ－酪酸－クロリド（１８．５ｍＬ、２３．２７ｇ、１６５ｍｍｏｌ、１．１当量）を、５～１０℃で１時間２５分かけて加えた。添加の最後に沈殿物が生成した。反応を薄層クロマトグラフィーによってモニターした。出発物質を消費した後（添加完了後１時間１５分）、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（１７０ｍｌ）をゆっくり添加した（発泡！）。１０分間撹拌した後、有機相を沈殿物と共に分離し、蒸発させた。スプーン５杯の木炭を加えることにより、粗生成物を３００ｍｌのエタノールから再結晶化した。収率：２０．５３ｇ（７２．６０ｍｍｏｌ、４８％）。ESI-MS (M+H+)=283. Ｒｆ＝０．４７ジクロロメタン：メタノール １０：２。
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 2.01 (m, 2H), 2.43 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.02 (m, 4H), 3.69 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.72 (m, 4H), 6.87 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 9.72 (s, 1H).
13C DEPTq NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 28.0, 33.2, 45.0, 49.0, 66.1, 115.4, 120.2, 131.5, 147.0, 169.4.
１－［４－（モルホリン－４－イル）フェニル］ピロリジン－２－オン
１８．６４ｇ（６５．９２ｍｍｏｌ、１当量）の４－クロロ－Ｎ－［４－（モルホリン－４－イル）フェニル］ブタンアミドを、２５０ｍｌの三つ口丸底フラスコ中の１４０ｍｌの無水テトラヒドロフランに溶解した。フラスコに温度計、滴下トップ、還流冷却器を取り付け、クーラーに隔壁とアルゴン充填バルーンを取り付けた。この溶液に、テトラヒドロフラン中のカリウム－ｔｅｒｔ－ブチレート（４９ｍｌ、２０．１％）（８．８８ｇ ＫＯｔＢｕ、７９．１０ｍｍｏｌ、１．２当量）をゆっくり加えた。次に、出発物質が消費されるまで溶液を沸騰させた。反応を薄層クロマトグラフィーによってモニターした。次に、水（５０ｍｌ）及び飽和ＮａＣｌ（５０ｍｌ）を加え、混合物を振盪して分離した。水相を２－メチル－テトラヒドロフラン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過して濃縮した。この物質を抽出中に沈殿した結晶とともに、８０ｇのエタノールから再結晶化した。収率：１２．７６ｇ（５１．８２ｍｍｏｌ、７９％）の白色の結晶。ESI-MS (M+H+)=247. Ｒｆ＝０．３０、酢酸イソプロピル：メタノール １０：１＋１％ＴＥＡ。
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 2.03 (m, 2H), 2.44 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.06 (m, 4H), 3.73 (m, 4H), 3.77 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 9.1 Hz, 2H).
13C DEPTq NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 17.4, 32.0, 48.2, 48.7, 66.0, 115.1, 120.6, 131.8, 147.6, 173.0.
４Ａ.３ ４－（４－ヨードフェニル）モルホリンの調製
２５ｇ（１４０ｍｍｏｌ、１当量）の４－（４－アミノフェニル）モルホリンを、５００ｍｌの三つ口丸底フラスコ中の３００ｍｌの無水アセトニトリルに溶解した。温度計、滴下トップ、及び還流冷却器をフラスコに配置し、クーラー上にシリコーンオイルスクラバーを置いた。溶液にジヨードメタン（３４ｍＬ、１１２．７ｇ、４２０ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。アルゴンをゆっくり装置に通し、２８ｍｌ（２６．１９ｇ、２１０ｍｍｏｌ、１．５当量）の９０％ｔｅｒｔ－ブチル－亜硝酸塩を室温で撹拌しながら加えた。室温で１時間攪拌した後、混合物を６０℃で２時間４０分間攪拌した。この時点で、薄層クロマトグラフィーはもはや出発物質を示さなかった。次に、還流冷却器を２０ｃｍのビグリューカラム及び蒸留カラムと交換し、揮発性物質を真空下で留去した。残留物を２００ｍｌのジクロロメタンに溶解し、２０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ3及び２０ｍｌの１０％Ｎａ2Ｓ2Ｏ3で抽出した。有機層を分離し、蒸発させて１００ｍＬにし、（１５０ｇ）ジクロロメタンを用いてシリカゲルを通して濾過した。生成物がＴＬＣによって濾液中に検出されるまで、ジクロロメタンで洗浄した。蒸発後、２４．１２ｇの粗生成物が得られ、これを２８０ｇのアセトンから再結晶化した。収率：１８．２８ｇ（６３ｍｍｏｌ、４５％）の淡黄色の結晶。Ｒｆ＝０．５３、酢酸エチル：シクロヘキサン ２：１。
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 3.08 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.71 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 6.77 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 9.0 Hz, 2H).
13C DEPTq NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 47.8, 65.9, 80.9, 117.4, 137.2, 150.6.
４Ａ.４ ９－ヒドロキシ－１２－［４－（モルホリン－４－イル）フェニル］－４－チア－２，１２－ジアザトリシクロ［７．３．０．０3,7］ドデカ－１，３（７），５－トリエン－８－オンの調製
２－｛［（２Ｅ）－１－［４－（モルホリン－４－イル）フェニル］ピロリジン－２－イリデン］アミノ｝チオフェン－３－カルボン酸メチル
アルゴン下の不活性三つ口フラスコにおいて、７．１１ｇ（２８．８９ｍｍｏｌ、１当量）の１－［４－（モルホリン－４－イル）フェニル］ピロリジン－２－オンを４０ｍｌの無水ジクロロメタンに溶解した。フラスコに、滴下トップ、還流冷却器を取り付け、ＣａＣｌ2管をフラスコの上部に置いた。５ｍｌの無水ジクロロメタン中の４．９ｍｌ（８．１５ｇ、２８．８９ｍｍｏｌ、１当量）のトリフルオロメタンスルホン酸無水物の溶液を、室温で５分間かけて滴加した。温度を３５℃に上げ、次に混合物を室温まで冷却させた。数分で、黒色のタールが放出され、次に、４０ｍｌの無水ジクロロメタン中の４．９９ｇ（３１．７８ｍｍｏｌ、１．１当量）の２－アミノチオフェン－３－カルボン酸－メチルエステルの溶液を５分間にわたって加えた。反応混合物を還流下で２４時間撹拌した。冷却した反応混合物に、６０ｍＬの飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液をゆっくり加え、これを１０～１５分間撹拌した。相の分離後、有機相を濃縮した。これをＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過して蒸発させた。残留物をさらに精製することなく使用した。収率：１０．００ｇの暗褐色の油状の粗生成物。LCMS (M+H+)=386.
１２－［４－（モルホリン－４－イル）フェニル］－４－チア－２，１２－ジアザトリシクロ［７．３．０．０3,7］ドデカ－１（９）、３（７）、５－トリエン－８－オン
前の反応で得られた粗２－｛［（２Ｅ）－１－［４－（モルホリン－４－イル）フェニル］ピロリジン－２－イリデン］アミノ｝チオフェン－３－カルボン酸メチルを５０ｍｌの無水テトラヒドロフランに溶解し、三つ口丸底フラスコに注いだ。フラスコに滴下トップと還流冷却器を取り付け、後者にはＣａＣｌ2管を取り付けた。装置をアルゴンで不活性にし、３２ｍｌの２０．１重量％カリウム－ｔｅｒｔ－ブチレート溶液（５．８２ｇ ＫＯｔＢｕ、５１．８８ｍｍｏｌ）を滴下トップから５分かけて滴加した。次に、溶液を６時間沸騰させた。次に、これを冷却し、中和し、蒸発させた。残留物を、８０倍重量のシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより１％ピリジン－酢酸－水の２０：６：１混合物を含む酢酸エチルを用いて精製した。収率９７６ｍｇ（２．７６ｍｍｏｌ、９．６％）。ESI-MS (M+H+)=354.
1H-NMR δ (500 MHz DMSO-d6 T=300K): 3.04 (m, 4H), 3.07 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 3.74 (m, 4H), 4.01 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 10.47 (s, 1H).
13C DEPTq NMR δ (126 MHz DMSO-d6): 21.6, 49.1, 49.3, 66.1, 104.3, 115.7, 117.7, 117.9, 118.1, 118.7, 134.9, 145.5, 149.5, 153.8, 159.9, 160.3.
９－ヒドロキシ－１２－［４－（モルホリン－４－イル）フェニル］－４－チア－２，１２－ジアザトリシクロ［７．３．０．０3,7］ドデカ－１，３（７），５－トリエン－８－オン（１８８）
６００ｍｇ（１．６９ｍｍｏｌ、１当量）の１２－［４－（モルホリン－４－イル）フェニル］－４－チア－２，１２－ジアザトリシクロ［７．３．０．０3,7］ドデカ－１（９），３（７），５－トリエン－８－オン及び６６５ｍｇ（２．５５ｍｍｏｌ、１．５当量）の２－（ベンゼンスルホニル）－３－フェニルオキサジリジンを、スクリューガラスジャーに秤量した。無水テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）を加え、アルゴンで不活性にし、隔壁キャップで密封した。アルゴン充填バルーンを隔壁に配置した。次に容器を氷水で冷却した。テトラヒドロフラン中の３．１ｇの２０．７％ＬｉＨＭＤＳ溶液（５６８ｍｇ ＬｉＨＭＤＳ、３．３９ｍｍｏｌ、２当量）を、注射器で隔壁を通して加えた。室温で２４時間攪拌した。次に、４０ｍｌのメチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル及び４０ｍｌの２Ｍ塩酸を加え、振盪し、分離した。有機層を２０ｍｌの２Ｍ塩酸で２回抽出し、合わせた水相を４０ｍｌのメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで抽出した。水相を１０％Ｎａ2ＣＯ3で中和した（発泡！）。その間、オレンジ色の沈殿物が生成した。これを濾過し、水で洗浄し、４０℃で真空乾燥した。収率：２３０ｍｇ（０．６２ｍｍｏｌ、３７％）。さらに、水相から２５０ｍｇの生成物を、３×４０ｍｌの２－メチル－テトラヒドロフランで抽出することができた。合わせた収率は４８８ｍｇ（１．３２ｍｍｏｌ、４９％）であった。-MS (M + H +) = 370.
1H-NMR δ (500 MHz DMSO-d6 T=300K): 2.22 (m, 2H), 3.12 (m, 4H), 3.75 (m, 4H), 3.99 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.88 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 9.1 Hz, 2H).
13C DEPTq NMR δ (126 MHz DMSO-d6): 28.7, 48.3, 49.3, 66.0, 74.6, 114.9, 116.4, 119.4, 121.7, 122.3, 131.4, 148.3, 168.7, 171.5, 187.7.
４Ａ.５ ９－ヒドロキシ－５－メチル－１２－フェニル－４－チア－２，１２－ジアザトリシクロ［７．３．０．０3,7］ドデカ－１，３（７），５－トリエン－８－オンの調製
５－メチル－２－｛［（２Ｅ）－１－フェニルピロリジン－２－イリデン］アミノ｝チオフェン－３－カルボン酸メチル
アルゴン下の不活性三つ口フラスコ中で、５．００ｇ（３１．０２ｍｍｏｌ、１当量）の１－フェニルピロリジン－２－オンを３５ｍｌの無水ジクロロメタンに溶解した。滴下トップ、還流冷却器、及びＣａＣｌ2管をフラスコ上に置いた。５ｍＬの無水ジクロロメタン中のトリフルオロメタンスルホン酸無水物（５．２ｍＬ、８．７５ｇ、３１．０２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、室温で５分間かけて滴加した。沸騰するまで温度を上昇させ、次に室温まで冷却し、１５分間撹拌した。３５ｍｌの無水ジクロロメタン中の４．９９ｇ（３１．７８ｍｍｏｌ、１．１当量）の２－アミノ－５－メチルチオフェン－３－カルボン酸－メチルエステルの溶液を５分かけて滴加した。反応混合物を還流下で２４時間撹拌した。冷却した反応混合物に、１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ3溶液をゆっくり加え、１０～１５分間撹拌した（発泡！）。相を分離した後、水相を３０ｍｌのジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をさらに精製することなく使用した。収率：４．５９ｇの暗褐色の油状物。ESI-MS (M+H+)=315. Ｒｆ＝０．５２、シクロヘキサン：酢酸エチル １：１。
５－メチル－１２－フェニル－４－チア－２，１２－ジアザトリシクロ［７．３．０．０3,7］ドデカ－１（９），２，５，７－テトラエン－８－オール
４．２１ｇ（１３．３９ｍｍｏｌ、１当量）の５－メチル－２－｛［（２Ｅ）－１－フェニルピロリジン－２－イリデン］アミノ｝チオフェン－３－カルボン酸メチルを４０ｍｌの無水テトラヒドロフランに溶解し、三つ口丸底フラスコに注いだ。フラスコに滴下トップと還流冷却器を取り付け、後者にＣａＣｌ2管を取り付けた。装置をアルゴンで不活性にし、１５ｍｌの２０．１重量％カリウム－ｔｅｒｔ－ブチレート溶液（２．７３ｇ、ＫＯｔＢｕ、２４．３４ｍｍｏｌ、１．８当量）を５分かけて滴加した。塩基を計算するために、前の工程の生産物を純粋であると見なした。５時間還流した後、混合物を室温に冷却し、６０ｍｌの飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液を加えた。次に、有機相をＮａＣｌの飽和溶液（２×３０ｍＬ）で抽出し、分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。濾過及び蒸発後、３．８７ｇの褐色の固体が残り、これをさらに精製することなく使用した。ESI-MS (M+H+)=283. Ｒｆ＝０．４０、シクロヘキサン：酢酸エチル １：１。
９－ヒドロキシ－５－メチル－１２－フェニル－４－チア－２，１２－ジアザトリシクロ［７．３．０．０3,7］ドデカ－１，３（７），５－トリエン－８－オン（１９８）
１．００ｇ（３．５５ｍｍｏｌ、１当量）の粗５－メチル－１２－フェニル－４－チア－２，１２－ジアザトリシクロ［７．３．０．０3,7］ドデカ－１（９），２，５，７－テトラエン－８－ｏｌ及び１．３９ｇ（５．３２ｍｍｏｌ、１．５当量）の２－（ベンゼンスルホニル）－３－フェニルオキサジリジンを、１００ｍＬの丸底フラスコに秤量した。無水テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）を加え、アルゴンで不活性にし、隔壁で密封した。アルゴン充填バルーンを隔壁に配置した。次に、容器を氷水で冷却した。テトラヒドロフラン中の６．５ｍｌの２０．７％ＬｉＨＭＤＳ溶液（１．１９ｇ ＬｉＨＭＤＳ、７．０９ｍｍｏｌ、２当量）を注射器で加えた。黄色の沈殿物が生成した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。次に、４０ｍｌのメチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル及び４０ｍｌの２Ｍ塩酸を加えた。有機層を２０ｍｌの２Ｍ塩酸で２回抽出し、合わせた水相を真空下で濃縮して有機溶媒を除去した。水相を飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液で中和し（発泡！）、次に飽和ＮａＨＣＯ3溶液で８に調整した。その間、黄色の沈殿物が生成した。これを濾過し、水で洗浄し、４０℃で真空乾燥した。収率：５７４ｍｇ（１．９２ｍｍｏｌ、５４％）。-MS (M+H+) = 299. Ｒｆ＝０．５４、シクロヘキサン：酢酸エチル １：１。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ =2.22 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 4.03 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 6,79 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.20 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.45 (dd, J1 = 7.4, J2 = 8.0 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 7.4 Hz, 2H).
13C DEPTq (500 MHz, DMSO-d6): δ = 15.1, 28.6, 48.9, 74.4, 119.6, 119.8, 120.3, 124.6, 128.8, 130.1, 139.6, 169.0, 169.2, 187.5.
４Ａ.６ ９－ヒドロキシ－５－メチル－４－チア－２，１２－ジアザトリシクロ［７．３．０．０3,7］ドデカ－１，３（７），５－トリエン－８－オンの調製
２－｛［（２Ｅ）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピロリジン－２－イリデン］アミノ｝－５－メチルチオフェン－３－カルボン酸メチル：
アルゴン雰囲気下の不活性フラスコ中で、１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピロリジン－２－オン（２４．９５ｇ、１２１．５４ｍｍｏｌ、１当量）を１００ｍｌの無水ジクロロメタンに溶解し、５～１０℃に冷却した。２０ｍｌの無水ジクロロメタン中のトリフルオロメタンスルホン酸無水物（２０．４５ｍｌ、３４．２９ｇ、１２１．５４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を約２０分で滴加した。室温まで温め、１時間攪拌した。反応混合物を５～１５℃に冷却し、１６０ｍＬの無水ジクロロメタン中の２２．８９ｇ（１３３．７ｍｍｏｌ、１．１当量）の２－アミノ－５－メチルチオフェン－３－カルボン酸－メチルエステルの溶液を、１５分で混合物に滴加した。反応混合物を還流下で２４時間撹拌した。反応を薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ７：３）でモニターした。冷却した反応混合物に、１４０ｍｌの飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液をゆっくり加え、１０～１５分間撹拌した（発泡！）。相を分離した後、有機層を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、蒸発させた。残留物を１００ｍｌの酢酸イソプロピルに溶解し、１０％クエン酸（１０×６０ｍｌ）で抽出した。合わせた水性抽出物を６０ｍＬの酢酸イソプロピルで洗浄した。水相を飽和Ｎａ2ＣＯ3（１００ｍＬ）及び５０％ＮａＯＨ（５０ｍＬ）でｐＨ約９に塩基性化し、酢酸イソプロピル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。収率：２０．１ｇの黄色の油状物（５６．０７ｍｍｏｌ、４６％）。ESI-MS (M+H+) = 359.
1H-NMR (500 MHz DMSO-d6 T=300K): δ 1.90 (m, 2H), 2.27 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.49 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.27 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 4.51 (s, 2H), 6.77 (q, J1= 1.2 Hz, 1H), 6.91 (m, J1= 8.6 Hz, 2H), 7.30 (m, J1= 8.6 Hz, 2H).
13C DEPTq NMR δ (126 MHz DMSO-d6): 15.0, 19.0, 27.9, 46.2, 48.1, 50.7, 55.0, 113.8, 114.7, 124.4, 126.8, 129.0, 129.2, 158.5, 163.0, 163.6.
１２－［（４－メトキシフェニル）メチル］－５－メチル－４－チア－２，１２－ジアザトリシクロ［７．３．０．０3,7］ドデカ－１（９），２，５，７－テトラエン－８－オール：
３０．２８ｇ（８４．４７ｍｍｏｌ、１当量）の２－｛［（２Ｅ）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピロリジン－２－イリデン］アミノ｝－５－メチルチオフェン－３－カルボン酸メチルを７５０ｍｌのトルエンに溶解し、水分離器を使用して５００ｍｌのトルエンを蒸留除去した。残留溶媒を真空下で蒸発させた。アルゴン下の不活性フラスコ中で、蒸発残留物を３４０ｍｌの無水テトラヒドロフランに溶解し、続いてテトラヒドロフラン中の９４．３１ｇ（１８．９６ｇのＫＯｔＢｕ、１６８．９ｍｍｏｌ、２当量）の２０．１ｍ／ｍ％カリウム－ｔｅｒｔ－ブチレート溶液を加えた。反応混合物を還流下で撹拌し、反応を薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ７：３）によってモニターした。出発物質を消費した後、３８ｍｌ（３９．９ｇの６６４．４ｍｍｏｌ、７．８当量）の酢酸を冷却した反応混合物に加え、反応混合物を真空下で濃縮した。蒸発残留物を２００ｍｌのトルエンに懸濁し、溶媒を真空中で蒸発させ、そして残留物を３００ｍｌの水に懸濁した。続いて、混合物のｐＨを飽和ＮａＨＣＯ3溶液（６００ｍＬ）で約８に調整し、少なくとも３０分間撹拌した。ガラスフィルターで濾過し、３×１５０ｍＬの水、３×１５０ｍＬのメチル－ｔｅｒｔ－ブチル－エーテルで洗浄した。濾過した材料を室温で真空乾燥した。収率：１８．８３ｇ（５７．６９ｍｍｏｌ、６８．２９％）。-MS (M+H+)=327.
1H-NMR δ (500 MHz DMSO-d6 T=300K): 2.42 (s, 3H), 2.87 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 3.32 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 4.41 (s, 2H), 6.88 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.94(s, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 10.17(s, br, 1H).
13C DEPTq NMR δ (126 MHz DMSO-d6): 15.8, 22.5, 48.2, 48.9, 54.9, 102.2, 113.7, 116.4, 117.4, 129.2, 129.4, 129.8, 153.3, 158.3, 159.9, 163.0.
５－メチル－４－チア－２，１２－ジアザトリシクロ［７．３．０．０3,7］ドデカ－１（９），２，５，７－テトラエン－８－オール：
１８．８２ｇ（５７．６６ｍｍｏｌ、１当量）の１２－［（４－メトキシフェニル）メチル］－５－メチル－４－チア－２，１２－ジアザトリシクロ［７．３．０．０3,7］－ドデカ－１（９），２，５，７－テトラエン－８－オール及び６２ｍｌ（６１．６９ｇ、５７０．４６ｍｍｏｌ、９．８９当量）のアニソールを、アルゴン下で不活性フラスコ内に秤量した。トリフルオロ酢酸（３５．５ｍＬ、５２．５６ｇ、４６１．２６ｍｍｏｌ、８当量）を室温で滴加し、溶液を７０℃で１９時間撹拌した。反応を薄層クロマトグラフィー（トルエン：ジオキサン：酢酸 １０：３：１）でモニターした。出発物質が消費された後、反応混合物を０～５℃に冷却した。３４０ｍｌの濃塩酸を加えることによって。生成物の塩酸塩が沈殿した。懸濁液を１０～１５分間撹拌し、次にガラスフィルターで濾過し（この最初の濾液をｐＨ約９にアルカリ化し、濾過し、水性及び冷アセトニトリルで洗浄することにより、４．６５ｇの生成物を得ることができた）、５０ｍｌの冷アセトニトリルと５０ｍｌの冷ジエチルエーテルを加え、３０℃で真空乾燥した。このようにして得られた７．７６ｇのＨＣｌ塩を９０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ3溶液に懸濁し、３０分間撹拌した。これを濾過し、２×４０ｍｌの水及び２０ｍｌのメチル－ｔｅｒｔ－ブチル－エーテルでガラスフィルター上で洗浄し、次に真空下で乾燥した。収率：１１．３３ｇの白色固体（５４．９３ｍｍｏｌ、９５．２９％）。
1H-NMR δ (500 MHz DMSO-d6 T=300K): 2.38 (s, 3H), 2.91 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.44 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 6.0-3.5 (s, br, 1H), 6.05 (s, br, 1H), 6.93 (s, 1H).
13C DEPTq NMR δ (126 MHz DMSO-d6): 15.8, 24.5, 44.0 101.8, 116.8, 117.8, 128.6, 154.7, 159.9, 165.3.
９－ヒドロキシ－５－メチル－４－チア－２，１２－ジアザトリシクロ［７．３．０．０3,7］ドデカ－１，３（７），５－トリエン－８－オン（２３１）：
アルゴン下の不活性フラスコ中で、３．０ｇ（１４．５５ｍｍｏｌ、１当量）の５－メチル－４－チア－２，１２－ジアザトリシクロ［７．３．０．０3,7］ドデカ－１（９），２，５，７－テトラエン－８－オール及び５．７０ｇ（２１．８１ｍｍｏｌ、１．５当量）の２－（ベンゼンスルホニル）－３－フェニルオキサジリジンを３０ｍｌの無水テトラヒドロフランに溶解し、撹拌しながら０～５℃に冷却した。２０．７ｍ／ｍ％テトラヒドロフラン中の２６．５ｍｌ（２３．５１ｇ、４．８７ｇ、２９．０９ｍｍｏｌ、２当量）のＬｉＨＭＤＳの溶液を反応混合物に滴加し、室温まで温めた。反応を薄層クロマトグラフィー（トルエン：ジオキサン：酢酸 １０：３：１）でモニターした。反応の完了後、５０ｍｌの飽和塩化アンモニウム溶液を反応混合物に加えた。１５０ｍｌの２－メチルテトラヒドロフランと５０ｍｌの水を加えてエマルジョンを除去した。相を分離した後、水層をメチルテトラヒドロフラン（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相において、沈殿した黄色の粉末をガラスフィルターで濾過し、真空下で乾燥した（０．３３９ｇ）。有機濾液を室温で一晩放置し、水相から分離した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させて約１００ｍｌにした。沈殿した生成物を濾紙で濾過し、２×０ｍＬの２－メチル－テトラヒドロフランで洗浄し、真空下で３０℃で乾燥した（０．８６９ｇ）。濾液を再び約３０ｍＬに濃縮し、沈殿した生成物を再び濾紙で濾過し、真空下で乾燥した（１．２６５ｇ）。収率：２．４７３ｇ（１１．１３ｍｍｏｌ、７６．５６％）。ESI-MS (M+H+)=223.
1H-NMR δ (500 MHz DMSO-d6 T=300K): 2.02 (ddd, J1 = 13.3 Hz, J2=J3= 8.4 Hz, 1H,), 2.12 (dd, J1 = 13.3Hz, J2 = 5.2Hz, 1H), 2.27 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 3.42 (dd, J1 = 10.7 Hz, J2 = 8.4 Hz, 1H), 3.57(m, 1H), 6.57 (s, br, 1H), 6.64 (q, J = 0.9 Hz, 1H), 8.96 (s, br, 1H).
13C DEPTq NMR δ (126 MHz DMSO-d6): 15.0, 31.6, 42.3, 72.9, 118.4, 119.3, 127.2, 174.1, 187.5.
４Ａ.７ ９－ヒドロキシ－５－メチル－１２－［４－（モルホリン－４－イル）フェニル］－４－チア－２，１２－ジアザトリシクロ［７．３．０．０3,7］ドデカ－１，３（７）５－トリエン－８－オン（２２０）の調製：
４００ｍｇ（１．８０ｍｍｏｌ、１当量）の９－ヒドロキシ－５－メチル－４－チア－２，１２－ジアザトリシクロ［７．３．０．０3,7］ドデカ－１，３（７）５－トリエン－８－オンを１００ｍｌの丸底フラスコに入れ、４１２ｍｇ（２．１５ｍｍｏｌ、１．２当量）のヨウ化銅（Ｉ）、３０４ｍｇ（２．１５ｍｍｏｌ、１．２当量）のＮ，Ｎ’－ジメチル－シクロヘキサンジアミン、６７６ｍｇ（３．６０ｍｍｏｌ、２当量）の４－（４－ヨードフェニル）モルホリン、１．７６ｇ（５．４０ｍｍｏｌ、３当量）の炭酸セシウム、２０ｍｌの無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、及び８ｇの乾燥モレキュラーシーブ。炭酸セシウムは、あらかじめ１２０℃でＰ2Ｏ5を使用して真空下で２時間乾燥した。フラスコを窒素で不活性にし、隔壁で密封した。窒素を充填したバルーンを隔壁に置いた。出発物質が消費されるまで、反応混合物を６０℃で撹拌した。反応を、酢酸エチルで溶出する薄層クロマトグラフィーによってモニターした。３日後、反応はもはや進行せず、次に混合物を冷却し、セライトを通して濾過し、濾液が黄色になるまでメタノールで洗浄した。メタノールを真空下で蒸発させ、残留物を飽和ＮａＣｌ（１００ｍＬ）に注いだ。これを２－メチルテトラヒドロフラン（３×１００ｍＬ）で抽出した。エマルジョンが形成されたら、さらに１００ｍｌのＮａＣｌ溶液と１００ｍｌの２－メチルテトラヒドロフランを加えた。合わせた有機相を５０ｍｌの飽和ＮａＣｌ溶液で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。１．６ｇの粗生成物から溶媒を蒸発させて５ｇのセライトにし、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）によって精製した。適切な画分を蒸発させ、ジエチルエーテルで粉砕し、オレンジ色の沈殿物を濾別した。収率：３０８ｍｇ。次にこれを、必要に応じて分取ＨＰＬＣで精製した。ESI-MS (M+H+) = 384.
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 2.20 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 3.11 (m, 4H), 3.74 (m, 4H), 3.97 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 7.02 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 9.0 Hz, 2H).
13C DEPTq NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 15.1, 28.8, 48.3, 49.1, 74.4, 114.9, 119.3, 119.5, 121.6, 129.2, 131.4, 148.2, 168.5, 170.2, 187.3.
４Ａ.８ ９－ヒドロキシ－４－チア－２，１２－ジアザトリシクロ［７．３．０．０3,7］ドデカ－１，３（７），５－トリエン－８－オンの調製
２－｛［（２Ｅ）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピロリジン－２－イリデン］アミノ｝チオフェン－３－カルボン酸メチル
乾燥した４つ口の５００ｍｌ丸底フラスコに、磁気攪拌棒、温度計、滴下トップ、還流冷却器、ガス入口を取り付けた。還流冷却器の上に、シリコーンオイル充填ガス洗浄機とＣａＣｌ2管を置いた。２５．０２ｇ（１２２ｍｍｏｌ、１当量）の１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピロリジン－２－オンをフラスコに加え、１５０ｍｌの無水ジクロロメタンに溶解した。アルゴンガスをゆっくり装置に導入した。溶液を５～１０℃に冷却し、２０ｍＬの無水ジクロロメタン中のトリフルオロメタンスルホン酸無水物（２０．５ｍＬ、３４．３９ｇ、１２２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を２０分かけて滴加した。反応は発熱性であり、５～１５℃の温度に維持した。次に、溶液を室温で２時間撹拌し、次に氷水で再び冷却した。１００ｍｌの無水ジクロロメタン中の２－アミノチオフェン－３－カルボン酸メチル（２１．０８ｇ、１３４ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液を、５～１５℃で１５分間にわたって加えた。反応は発熱性であり、添加後２４時間、混合物を還流した。一方、アルゴンの導入はもはや必要なかった。
次に、１４０ｍｌの飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液を、発泡に注意しながら、室温まで冷却した溶液にゆっくり加えた。有機層を分離し、水（１００ｍＬ）で２回洗浄し、そして真空下で濃縮した。残留物を酢酸イソプロピルに溶解し、７０ｍｌの１０％クエン酸溶液で７回抽出した。有機相をさらなる処理のために廃棄した。合わせた水相を６０ｍｌの酢酸イソプロピルで抽出し、飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液でｐＨ９に調整し、発泡を観察した。次に、混合物を１００ｍｌの酢酸イソプロピルで３回抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン／酢酸イソプロピルの勾配を用いて精製した。収率：１０．７０ｇ。
クエン酸で抽出した後、分離した有機相を乾燥後に蒸発させ、同じクロマトグラフィー法で精製した。６．８４ｇの純粋な生成物を回収することができ、合計収率は１７．５４ｇ（５１ｍｍｏｌ、４１．７％）の黄色の油状物であった。Ｒｆ＝０．４９、シクロヘキサン－酢酸エチル １：１。: 1. ESI-MS (M+H+) = 345.
1H-NMR (500 MHz DMSO-d6 T=300K): δ 1.90 (m, 2H), 2.48 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 4.53 (s, 2H), 6.81 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.6 Hz, 2H).
13C DEPTq NMR (126 MHz DMSO-d6): δ 19.0, 27.9, 46.3, 48.1, 50.8, 55.0, 113.8, 114.5, 115.1, 127.1, 128.9, 129.2, 158.5, 163.2, 163.7, 165.4.
１２－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４－チア－２，１２－ジアザトリシクロ［７．３．０．０3,7］ドデカ－１（９），２，５，７－テトラエン－８－オール
２－｛［（２Ｅ）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピロリジン－２－イリデン］アミノ｝チオフェン－３－カルボン酸メチル及び１５０ｍｌのトルエンを、２５０ｍＬの丸底フラスコに加えた。水分離器と還流冷却器をフラスコに置き、水が除去されなくなるまで還流した。５時間還流した後、水の含量を測定し、これが０．０４％未満である場合は、冷却し、トルエンを真空中で蒸発させた。次に、残留物を７５ｍｌの無水テトラヒドロフランに溶解し、還流冷却器、滴下トップ、及びガス入口を備えた３口フラスコに移した。次に、２０．１％テトラヒドロフラン中のカリウム－ｔｅｒｔ－ブチレート（３０ｍＬ）（５．３５ｇ ＫＯｔＢｕ、４７．７ｍｍｏｌ、１．７当量）を室温でゆっくり加えた。添加中に黄色の沈殿物が生成した。次に、出発物質が消費されるまで溶液をアルゴン下で還流し、反応を薄層クロマトグラフィーによってモニターした。反応完了後、フラスコの内容物を室温まで冷却し、１０ｍｌの酢酸を滴加した。次に、反応混合物を単口丸底フラスコに注ぎ、溶媒を真空下で蒸発させた。残留物を５０ｍｌのトルエンに懸濁し、そして溶媒を再び真空中で蒸発させた。残留物を５０ｍｌの水に懸濁し、１６０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ3でｐＨを８に調整した（発泡！）。懸濁液を３０分間撹拌し、次に濾過した。沈殿物を１００ｍｌの水で３回洗浄し、次に５０ｍｌのメチル－ｔｅｒｔ－ブチル－エーテルで洗浄し、そして真空中で乾燥した。収率：７．１９ｇ（２３．０ｍｍｏｌ、８２％）の淡褐色の粉末。Ｒｆ＝０．５６、トルエン：ジオキサン：酢酸 １０：３：１。ESI-MS (M+H+) = 313.
1H-NMR (500 MHz DMSO-d6 T=300K): δ 2.90 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.35 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 4.45 (s,2H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 10.36 (bs, 1H).
13C DEPTq NMR (126 MHz DMSO-d6): δ 22.4, 48.0, 48.8, 55.0, 102.3, 113.8, 116.4, 117.3, 118.9, 129.2, 129.7, 153.9, 158.3, 160.9, 163.7.
４－チア－２，１２－ジアザトリシクロ［７．３．０．０3,7］ドデカ－１（９），２，５，７－テトラエン－８－オール
４．９５ｇ（１５．９ｍｍｏｌ、１当量）の１２－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４－チア－２，１２－ジアザトリシクロ［７．３．０．０3,7］ドデカ－１（９），２，５，７－テトラエン－８－オールを、丸底フラスコに秤量した。固体を１５．５ｍｌ（１５．４３ｇ、１４３ｍｍｏｌ、９当量）のアニソールに懸濁した。滴下トップと還流冷却器をフラスコ上に置いた。ＣａＣｌ2管はクーラーの上に置いた。蒸気室をアルゴンですすぎ、１０ｍＬ（１４．９０ｇ、１３０ｍｍｏｌ、８．２当量）のトリフルオロ酢酸を５分かけて加えた。その間、固形物は溶解した。溶液を７０℃で７２時間撹拌し、反応を薄層クロマトグラフィーでモニターした。出発物質が消費された後、フラスコを氷水で冷却し、１０ｍｌの濃塩酸を０～５℃で加えた。混合物を１０分間冷攪拌して、生成物の塩酸塩を得た。次にこれを濾過し、冷アセトニトリル及びジエチルエーテルで洗浄した。塩酸塩を２０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ3溶液に懸濁し、３０分間撹拌し、次に沈殿物を濾別した。これを水（２０ｍＬ）及びメチル－ｔｅｒｔ－ブチル－エーテル（１０ｍＬ）で洗浄した。収率：１．６１ｇ（８．４ｍｍｏｌ、５３％）の淡褐色の粉末。Ｒｆ＝０．１９、トルエン：ジオキサン：酢酸 １０：３：１。ESI-MS (M+H+) = 193.
1H-NMR (500 MHz DMSO-d6 T=300K): δ 2.94 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 3.49 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 6.32 (bs, 1H), 7.00 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 10.21 (bs, 1H).
13C DEPTq NMR (126 MHz DMSO-d6): δ 24.2, 43.9, 101.8, 116.1, 116.9, 118.8, 153.8, 160.6, 166.0.
９－ヒドロキシ－４－チア－２，１２－ジアザトリシクロ［７．３．０．０3,7］ドデカ－１，３（７），５－トリエン－８－オン
アルゴン充填バルーンを隔壁内に置いた。次に、容器を氷水で冷却した。注射器を使用して、テトラヒドロフラン中の２．６ｍｌの２０．７％ＬｉＨＭＤＳ溶液（４３７ｍｇ ＬｉＨＭＤＳ、２．８３ｍｍｏｌ、２当量）を隔壁を介して加えた。その後、反応混合物は褐色に変わり、固体が溶解した。反応を薄層クロマトグラフィーによってモニターし、出発物質が消費されるまで室温で撹拌した。次に、飽和ＮＨ4Ｃｌ（１５ｍＬ）を加え、混合物を２－メチル－テトラヒドロフラン（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。収率：７４ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ、２５％）の赤色の固体。次にこれを分取ＨＰＬＣによって精製した。Ｒｆ＝０．３２、トルエン：ジオキサン：酢酸 １０：３：１。Ｒｆ＝０．３８、酢酸エチル。ESI-MS (M+H+)=209.
４Ａ.９ ８ａ－ヒドロキシ－６－フェニル－６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨ，９Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］１，５－ナフチリジン－９－オンの調製
３－｛［（２Ｅ）－１－フェニルピロリジン－２－イリデン］アミノ｝ピリジン－２－カルボン酸メチル
アルゴン下の不活性三つ口丸底フラスコ中で、５．００ｇ（３１．０２ｍｍｏｌ、１当量）の１－フェニルピロリジン－２－オンを３５ｍｌの無水ジクロロメタンに溶解した。滴下トップ、還流冷却器、及びＣａＣｌ2管をフラスコ上に置いた。１０ｍＬの無水ジクロロメタン中のトリフルオロメタンスルホン酸無水物（５．２ｍＬ、８．７５ｇ、３１．０２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を２分かけて滴加した。溶液がわずかに沸騰するまで、温度を上昇させた。室温まで冷却し、３時間攪拌した。次に、３５ｍｌの無水ジクロロメタン中の５．１９ｇ（３４．１２ｍｍｏｌ、１．１当量）の３－アミノピリジン－２－カルボン酸－メチルエステルの懸濁液を、大径の漏斗を通して注意深く加えた。装置をアルゴンで再注入し、反応混合物を還流温度で２４時間撹拌した。冷却した反応混合物に、撹拌しながら６０ｍＬの飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液をゆっくり加えた。相を分離した後、水相をジクロロメタン（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をさらに精製することなく使用した。収率：１０．１２ｇの黒色の油状物、放置すると固化した。
６－フェニル－６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］１，５－ナフチリジン－９－オール
前の工程で得られた粗３－｛［（２Ｅ）－１－フェニルピロリジン－２－イリデン］アミノ｝ピリジン－２－カルボン酸メチルを８０ｍｌの無水テトラヒドロフランに溶解し、三つ口丸底フラスコに注いだ。フラスコに滴下トップと還流冷却器を取り付け、後者にＣａＣｌ2管を取り付けた。装置をアルゴンで不活性にし、４２．５ｍｌの２０．１ｍ／ｍ％カリウム－ｔｅｒｔ－ブチレート溶液（７．６８ｇ ＫＯｔＢｕ、６８．５３ｍｍｏｌ、２当量）を５分かけて滴加した。塩基を計算するために、前の工程を１００％と見なした。反応混合物が沈殿し、沈殿物は加温中に溶解した。２４時間還流した後、混合物を室温に冷却し、５ｍｌの酢酸を加えた。反応混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、沈殿物を濾別し、水で洗浄し、５０℃で真空下で乾燥した。粗生成物をさらに精製することなく使用した。収率：４．１１ｇの褐色の粉末。-MS (M+H+)=264.
８ａ－ヒドロキシ－６－フェニル－６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨ，９Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］１，５－ナフチリジン－９－オン（１９０）：
１．０６ｇ（４．００ｍｍｏｌ、１当量）の粗６－フェニル－６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］１，５－ナフチリジン－９－オール及び１．５７ｇ（６、００ｍｍｏｌ、１．５当量）の２－（ベンゼンスルホニル）－３－フェニル－オキサジリジンを、１００ｍｌの丸底フラスコに秤量した。無水テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）を加え、アルゴンで不活性にし、隔壁で密封した。アルゴン充填バルーンを隔壁に置いた。次に容器を氷水で冷却した。テトラヒドロフラン中の７．５ｍｌの２０．７％ＬｉＨＭＤＳ溶液（１．３４ｇ ＬｉＨＭＤＳ、８．００ｍｍｏｌ、２当量）を注射器で加えた。室温で５日間攪拌した。次に、４０ｍｌのメチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル及び４０ｍｌの２Ｍ塩酸を加えた。褐色の沈殿物が生成し、これを濾過して除去した。濾液を分離し、有機相を２０ｍｌの２Ｍ塩酸で２回抽出し、合わせた水相を真空下で濃縮して、有機溶媒を除去した。水相を１０％Ｎａ2ＣＯ3で中和した（発泡！）。その間、濃いオレンジ色の沈殿物が生成した。これを濾過し、水で洗浄し、４０℃で真空下で乾燥した。収率：１８５ｍｇの粗生成物、これは分取ＨＰＬＣにより精製された。ESI-MS (M+H+)=280.
４Ａ.１０ ３ａ－ヒドロキシ－１－フェニル－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］１，８－ナフチリジン－４－オンの調製
２－｛［（２Ｅ）－１－フェニルピロリジン－２－イリデン］アミノ｝ピリジン－３－カルボン酸メチル
アルゴン下の不活性三つ口フラスコ中で、５．００ｇ（３１．０２ｍｍｏｌ、１当量）の１－フェニルピロリジン－２－オンを３５ｍｌの無水ジクロロメタンに溶解した。滴下トップ、還流冷却器、及びＣａＣｌ2管をフラスコ上に置いた。１０ｍＬの無水ジクロロメタン中のトリフルオロメタンスルホン酸無水物（５．２ｍＬ、８．７５ｇ、３１．０２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を２分かけて滴加した。溶液がわずかに沸騰するまで、温度を上昇させた。その後、室温まで冷却し、３時間攪拌した。次に、無水ジクロロメタン（３５ｍＬ）中の２－アミノピリジン－３－カルボン酸－メチルエステル（５．１９ｇ、３４．１２ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液を加え、反応混合物を４８時間還流撹拌した。冷却した反応混合物に、６０ｍＬの飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液を撹拌しながらゆっくり加えた。相を分離した後、有機相を４０ｍｌのジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をさらに精製することなく使用した。収率：３．３１ｇの褐色の油状物、放置すると部分的に固化した。-MS (M+H+)=296.
１－フェニル－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］－１，８－ナフチリジン－４－オール
前の工程で得られた粗２－｛［（２Ｅ）－１－フェニルピロリジン－２－イリデン］アミノ｝ピリジン－３－カルボン酸メチルを無水テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）に溶解し、三つ口丸底フラスコに注いだ。フラスコに滴下トップと還流冷却器を取り付け、後者にＣａＣｌ2管を取り付けた。装置をアルゴンで不活性にし、１３．９ｍｌの２０．１ｍ／ｍ％カリウム－ｔｅｒｔ－ブチレート溶液（２．５１ｇ ＫＯｔＢｕ、２２．３８ｍｍｏｌ、２当量）を５分かけて滴加した。塩基を計算するために、前の工程を１００％と見なした。褐色の沈殿物が生成した。３時間還流した後、混合物を室温に冷却し、５ｍｌの２Ｍ塩酸を加えた。次に、飽和ＮａＨＣＯ3でｐＨを８に調整した。黄色の沈殿物が形成され、これを濾別し、水で洗浄し、次に真空下で乾燥した。粗生成物をさらに精製することなく使用した。収率：１．３５ｇの黄色い粉末。ESI-MS (M+H+)=264.
1H-NMR δ (500 MHz DMSO-d6 T=300K): 3.25 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.27 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.21 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.45 (dd, J1 = 7.5, J2 = 8.5 Hz, 2H), 7.56 (dd, J1 = 5.7 Hz, J2 = 7.9 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.68 (dd, J1 = 1.5 Hz, J2 = 5.6 Hz, 1H), 8.81 (dd, J1 = 1.5 Hz, J2 = 7.9 Hz, 1H), 10.91 (s, 1H).
13C DEPTq NMR δ (126 MHz DMSO-d6 T = 300K): 21.8 50.0, 110.4, 117.0, 117.3, 120.1, 124.3, 128.8, 138.6, 139.7, 141.8, 150.6, 153.6, 163.7.
３ａ－ヒドロキシ－１－フェニル－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］１，８－ナフチリジン－４－オン（１８９）
０．７９ｇ（３．００ｍｍｏｌ、１当量）の粗１－フェニル－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］１，８－ナフチリジン－４－オール及び１．１８ｇ（４．５０ｍｍｏｌ、１．５当量）の２－（ベンゼンスルホニル）－３－フェニルオキサジリジンを、５０ｍＬの丸底フラスコに秤量した。無水テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）を加え、アルゴンで不活性にし、隔壁で密封した。アルゴン充填バルーンを隔壁に配置した。次に、容器を氷水で冷却した。テトラヒドロフラン中の５．５ｍｌの２０．７％ＬｉＨＭＤＳ溶液（１．００ｇ ＬｉＨＭＤＳ、６．００ｍｍｏｌ、２当量）を注射器で加えた。室温で８日間攪拌した。次に、４０ｍｌのメチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル及び４０ｍｌの２Ｍ塩酸を加えた。濾液を分離し、有機相を２０ｍｌの２Ｍ塩酸で２回抽出した。合わせた水相を飽和ＮａＨＣＯ3溶液でｐＨ＝８に調整した（発泡！）。その間、黄色の沈殿物が生成した。これを濾過し、水で洗浄し、４０℃で真空下で乾燥した。収率：４１４ｍｇ（１．４８ｍｍｏｌ、４９％）。-MS (M+H+)=280.
1H-NMR δ (500 MHz DMSO-d6 T=300K): 2.27 (dd, J1 = 5.7 Hz, J2 = 13.2 Hz, 1H), 2.37 (ddd, , J1 = 9.0 Hz, J2 = 9.3 Hz, J1 = 13.2 Hz, 1H), 4.02 (dd, J1 = 9.1 Hz, J2 = 9.3 Hz, 1H), 4.17 (ddd, J1 = 6.0 Hz, J2 = 9.0 Hz, J3 = 9.4 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.10 (dd, J1 = 5.0 Hz, J2 = 7.4 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 8.06 (dd, J1 = 1.6 Hz, J2 = 7.1 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.4, 2H), 8.54 (dd, J1 = 1.6 Hz, J2 = 5.0 Hz, 1H).
13C-NMR DEPTq δ (126 MHz DMSO-d6 T = 300K): 27.9, 48.1, 73.1, 116.4, 118.5, 120.6, 124.5, 128.6, 135.0, 139.9, 154.7, 162.7, 168.0, 193.7.
４Ａ.１１ ３α－ヒドロキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］１，７－ナフチリジン－４－オンの調製
３－｛［（２Ｅ）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピロリジン－２－イリデン］アミノ｝ピリジン－４－カルボン酸エチル
乾燥した５００ｍｌの四つ口丸底フラスコに、還流冷却器、温度計、滴下トップ、ガス入口を取り付けた。２８．５３ｇ（１３９ｍｍｏｌ、１．０５当量）の１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピロリジン－２－オンと５０ｍｌの無水クロロホルムをフラスコに秤量した。アルゴンをゆっくり導入し、オキシ塩化リン（１３ｍＬ、２１．３１ｇ、１３９ｍｍｏｌ、１．０５当量）を滴下トップから５分かけて加えた。反応はわずかに発熱性であった。次に室温まで冷却し、３時間攪拌した。次に、５０ｍＬの無水クロロホルム中の３－アミノ－イソニコチン酸エチル（２２．００ｇ、１３２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を５分かけて加えた。溶液が沸騰したら、添加を遅くしてわずかに沸騰させた。添加後、反応混合物をアルゴン雰囲気下でさらに４８時間還流した。反応を薄層クロマトグラフィーによってモニターした。４８時間後、反応混合物を室温に冷却し、２２０ｍｌの飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液（発泡！）を撹拌しながらゆっくり加えた。次に、さらに１５０ｍｌの水を加え、相を分離した。水相を１００ｍｌのクロロホルムで２回洗浄し、合わせた有機相を水（１００ｍｌ）で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。濾過後、これを濃縮し、５０ｍｌの酢酸エチルに溶解した。ガラスフィルター上で、２００ｇのシリカゲルを酢酸エチルで湿らせ、これを通して生成物の溶液を濾過した。薄層クロマトグラフィーにより濾液中に生成物が検出されるまで、酢酸エチルで洗浄した。次に、合わせた溶液を濃縮し、残留物を酢酸イソプロピルに溶解し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。濾過後、これを真空下で濃縮した。収率：４０．９９ｇ（１１５ｍｍｏｌ、８８％）。-MS (M + H +) = 354.Ｒｆ＝０．５５、同じプレートを酢酸エチルで３回実行。
1H-NMR δ (500 MHz DMSO-d6 T=300K): 1.20 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.87 (m, 2H), 2.30 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.26 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.74(s, 3H), 4.21 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.50 (s, 2H), 6.90 (m, J1 = 8.5 Hz, 2H), 7.28 (m, J1 = 8.5 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.16 (s, br, 1H), 8.21 (d, J = 5.0Hz, 1H).
13C-NMR δ (126 MHz DMSO-d6 T = 300K): 13.9, 19.1, 27.7, 46.2, 48.0, 55.0, 60.8, 113.7, 122.0, 129.2, 129.3, 130.1, 141.9, 145.9, 147.0, 157.5, 158.4, 162.1, 166.1.
１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］１，７－ナフチリジン－４－オール
３９．４１ｇ（１１２ｍｍｏｌ、１当量）の３－｛［（２Ｅ）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピロリジン－２－イリデン］アミノ｝ピリジン－４－カルボン酸エチルを５００ｍＬの丸底フラスコに加え、３００ｍｌのトルエンに溶解した。水分離器をフラスコ上に置き、水分離器上に還流冷却器を取り付け、これを水分離が観察されるまで沸騰した。２時間後、溶液の水含有量は０．０１ｍ／ｍ％に達した。次に混合物を室温に冷却し、トルエンを真空下で蒸発させた。残留物を３００ｍｌの無水テトラヒドロフランに溶解し、三つ口丸底フラスコに注いだ。還流冷却器、滴下トレイ、及び温度計をフラスコ上に置いた。アルゴン雰囲気中で、テトラヒドロフラン中のカリウムｔｅｒｔ－ブチレートの２０．１ｍ／ｍ％溶液（１８．７６ｇ ＫＯｔＢｕ、１６７ｍｍｏｌ、１．５当量）１０５ｍｌを、撹拌しながら１０分間かけて滴加した。この間に、溶液は３５℃に温まり、淡褐色の沈殿物が生成した。反応を薄層クロマトグラフィーによってモニターし、出発物質が消費されるまで還流した（出発物質の消費は、溶出液中の前の中間体で記載された）。室温まで冷却した後、２０ｍｌの酢酸を加えた。反応混合物を単口丸底フラスコに注ぎ、溶媒を真空下で蒸発させた。残留物を５００ｍｌの水に懸濁し、飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液（発泡！）でｐＨ＝９に調整した。固体を濾別し、水（２×２５０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥した。収率：３３．０１ｇ（１０７ｍｍｏｌ、９６％）の淡褐色の粉末。ESI-MS (M+H+) = 308. Ｒｆ＝０．７８、ジクロロメタン：メタノール １０：１、中性Ｅ２ Ａｌ2Ｏ3。
1H-NMR δ (500 MHz DMSO-d6 T=300K): 3.01 (t, br, J = 8.0 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 4.59 (s, 2H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.24(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 5.2Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 11.3-10.1 (br, 1H).
13C-HMBC NMR δ (126 MHz DMSO-d6 T = 300K): 22.7 47.1, 47.6, 55.0, 108.0, 113.9, 114.7, 123.7, 129.2, 139.3, 143.4, 147.0, 153.4, 158.4, 162.7.
１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］１，７－ナフチリジン－４－オール
２６．００ｇ（８５ｍｍｏｌ、１当量）の１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］１，７－ナフチリジン－４－オールを、２５０ｍｌの三つ口丸底フラスコに秤量した。フラスコに滴下トップと還流冷却器を取り付け、その上にＣａＣｌ2管を取り付けた。蒸気室をアルゴンで洗い流した。出発物質をアニソール（８３ｍＬ、８２．３３ｇ、７６１ｍｍｏｌ、９当量）に懸濁し、５２ｍＬ（７７．１６ｇ、６７７ｍｍｏｌ、８当量）のトリフルオロ酢酸を撹拌しながらゆっくり加えた。その間、固形物が溶解した。出発物質が消費されるまで反応混合物を７０℃で撹拌し、続いて薄層クロマトグラフィーを行った。約１０日間で反応が起きた。溶液を室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）及びヘキサン（４０ｍＬ）を加え、混合物を８０ｍＬの２Ｍ塩酸で抽出した。生成した沈殿物を濾別し、水に溶解し、塩酸抽出物に加えた。有機相を４０ｍＬの２Ｍ塩酸でさらに４回抽出した。合わせた水相を１：１のヘキサン－酢酸エチル（８０ｍＬ）で抽出し、分離した。１０％ＮａＯＨでｐＨを８に調整し、沈殿物を濾別し、冷水（１００ｍＬ）で洗浄し、そして真空下で乾燥した。収率：１３．９７ｇ（７５ｍｍｏｌ、８８％）の黄色の粉末。Ｒｆ＝０．１７、ジクロロメタン：メタノール １０：１、中性Ｅ型Ａｌ2Ｏ3。
1H NMR δ (500 MHz DMSO-d6 T = 300K): 2.96 (t, br J= 8.4 Hz, 2H), 3.57 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.06 (s, br, 1H), 7.74 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.67 (s, br, 1H), 12.5-10.0 (br, 1H).
13C (DEPTq, HMBC) NMR δ (126 MHz DMSO-d6 T = 300K): 24.3, 43.6, 105.1, 115.9, 126.1, 139.1, 140.4, 143.8, 160.2, 161.4.
３α－ヒドロキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］１，７－ナフチリジン－４－オン（２５５）
２．００ｇ（１０．７ｍｍｏｌ、１当量）の１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］１，７－ナフチリジン－４－オール及び５．１８ｇ（１９．８ｍｍｏｌ、１．９当量）の２－（ベンゼンスルホニル）－３－フェニルオキサジリジンを１００ｍｌの三口丸底フラスコに秤量し、２０ｍｌの無水テトラヒドロフランを加えた。次にフラスコをアルゴンで不活性にし、アルゴン充填バルーン、温度計、プラグをフラスコ上に置いた。混合物を氷水中で０～５℃に冷却し、テトラヒドロフラン中の１９．３ｍｌの２０．７ｍ％ＬｉＨＭＤＳ溶液（４．８７ｇ ＬｉＨＭＤＳ、２９．１ｍｍｏｌ、２当量）を注射器で加えた。次に反応混合物を、出発物質が消費されるまで室温で撹拌した。反応を薄層クロマトグラフィー（１０：１のクロロホルム－メタノール、２回実行）によってモニターした。４１時間後に水（２ｍＬ）を加え、混合物を１０分間撹拌し、次にセライト（６ｇ）を加え、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製した（ジクロロメタン、０～２５％ＭｅＯＨ）。適切な画分を蒸発させ、残留物を１０ｍＬのメタノールに取った。沈殿物を濾別した（６６０ｍｇ）。濾液を蒸発させ、５ｍｌのメタノール中の残留物を用いて操作を繰り返した。固形物を合わせた。収率：８０７ｍｇ（３．９７ｍｍｏｌ、３７％）。ESI-MS (M+H+)=204.
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 2.11 (dd, J = 5.4, 13.5 Hz, 1H), 2.21 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.45 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.22 (bs, 1H).
13C DEPTq NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 30.8, 44.5, 118.5, 124,7, 141.4, 145.1, 194.0.
実施例４
本発明の化合物の有効性の証明
有効性を証明するために、以下の方法が使用された：以下のミオシン２アイソフォームについてアクトミオシン定常状態ＡＴＰアーゼ測定：
ａ）３つすべてのアイソフォーム（ＮＭ２Ａ、ＮＭ２Ｂ、ＮＭ２Ｃ）上の組換えヒト非筋肉ミオシン２、
ｂ）単離されたブタの心室心筋（心筋）、
ｃ）単離されたウサギの骨格筋ミオシン（骨格筋）、
ｄ）単離されたシャモアの平滑筋ミオシン
ｅ）組換えタマホコリカビ（Dictyostelium miozin）（タマホコリカビ）。
我々は、（ｉ）すべてのミオシンアイソフォーム及びすべての化合物について、ＡＴＰアーゼ活性の阻害の最大値（阻害の程度は、５０マイクロモル濃度で少なくとも２０％であった）、（ｉｉ）半最大阻害に必要な濃度、を測定した。結果は以下の表にまとめる。
以下の表は、以下の有効性例における化合物の名前、構造、及び参照番号を示している。
実施例６
本発明の化合物の有効性の提示
有効性の証明は、以下の方法に従って実施された：実施例４のミオシン２アイソフォームでのアクトミオシン定常状態ＡＴＰアーゼ測定。
各ミオシン－２アイソフォームについて、最大阻害値を微調整できる狭いＩＣ５０範囲を測定できることを示し、これは、薬物治療にとって非常に重要であり得る。結果は以下の表にまとめられる。
実施例７
本発明の化合物の有効性の証明
有効性の証明は、以下の方法に従って実施された：電気刺激による生きた麻酔されたラットの大腿四頭筋の等尺性力測定。
刺激によって誘発された最大等尺性力は、本発明のいくつかの化合物の腹腔内注射後に測定された。測定中、生きた麻酔されたラットの以下のパラメータを継続的に監視した。
ａ）心拍数
ｂ）首の動脈の血流
ｃ）呼吸数
ｄ）血中酸素飽和度
生きた麻酔されたラットの結果を以下の表に要約する。
実施例８
本発明の化合物の有効性の証明
有効性を証明するために、以下の方法を使用した：１８８化合物の６ｍｇを生きたラットに腹腔内注射し、特定の時間に以下の組織で組織濃度を測定した。
ａ）血
ｂ）脳
ｃ）肺
ｄ）心筋
ｅ）肝臓
ｆ）腎臓
ｇ）脾臓
ｈ）骨格筋
ｉ）尿
ラット組織の結果を以下の表に要約する。
実施例９
本発明の化合物の溶解度の証明
リン酸緩衝生理食塩水（ダルベッコーのリン酸緩衝生理食塩水、Ｍｇ、Ｃａを含まない（ＰＢＳ））の化合物の溶解度を、１％ＤＭＳＯの存在下で試験した。指定された溶解度の値を以下の表に示す。
実施例１０
本発明の化合物の変異原性の証明
化合物の変異原性は、ＯＥＣＤ、ＥＭＡ、及びＦＤＡによって承認されたAmes Reverse Mutagenicityアッセイ（Ames MPF Test, Xenometrix Inc.）で、Ｓ９ラット肝臓画分の非存在下又は存在下で、サルモネラ菌（S.typhimurium）ＴＡ９８及びＴＡ１００株について測定された。相対的変異原性の値は、製造元から提供された表を使用して作成された。ＯＥＣＤ、ＥＭＡ、及びＦＤＡ基準による相対的変異原性の値は、どの濃度でも２を超えてはならない。そのような場合、変異原性の可能性があるためである。相対的な変異原性の値を下の表と図に示す。
実施例１１
本発明の化合物の例には以下の化合物が含まれるが、これらは本発明を限定すると解釈されるべきではない。
産業上の利用可能性
本発明の化合物は、上記の適応症のための薬剤として使用することができる。

Claims (36)

  1. 式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物：
    ｛ここで、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）において、
    Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４のうちの１つ以上はそれぞれ独立してＮであり、残りの基はＣＨであり；
    Ｑ５、Ｑ６、及びＱ７は、それぞれ独立して、Ｓ、Ｏ、Ｎ、ＮＲ’、及びＣＲ’から成る群から選択され、ここで、Ｒ’はＨ、Ｃ１－６アルキル、又はＣ１－６ハロアルキルであり、ただし環の芳香族性は保持される；
    Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、それぞれ、Ｈ、ハロゲン、又はＣ１－６アルキルであり；
    Ｒ１は、Ｈ、又は、それぞれ独立して１つ以上のＮ、Ｏ、Ｓ原子を含む５、６、又は７員の飽和、部分飽和、不飽和、若しくは芳香族の複素環基［これは、
    Ｃ１－１２直鎖アルキル；
    Ｃ３－１２分岐アルキル；
    Ｃ３－１２シクロアルキル；
    Ｃ２－１２直鎖アルケニル；
    Ｃ３－１２分岐アルケニル；
    Ｃ２－１２直鎖アルキニル；
    Ｃ３－１２分岐アルキニル；
    ＯＨ；
    Ｃ１－１２ヒドロキシアルキル；
    Ｃ３－１２ヒドロキシシクロアルキル；
    アミノ、Ｃ１－１２アルキルアミノ、Ｃ３－１２シクロアルキルアミノ、又はＣ１－１２ジアルキルアミノ（ここで、前記アミノ基は、Ｃ１－６直鎖又は分岐又は環状又は芳香族カルボン酸でアシル化され得るか、又はＣ１－６直鎖又は分岐又は環状又は芳香族スルホン酸でスルホニル化され得る）；
    ＮＯ２；
    ＣＮ；
    Ｃ１－１２アルキルシアノ；
    Ｃ３－１２シクロアルキルシアノ；
    Ｃ１－１２飽和カルボン酸；
    Ｃ１－１２不飽和カルボン酸；
    芳香族カルボン酸；
    飽和アミン、不飽和アミン又はアリールアミンで形成されたＣ１－１２カルボン酸アミド（ここで、前記Ｃ１－１２カルボン酸アミドは、式Ｃ１－１２アルキル－（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１－１２アルキル－（Ｏ）ＮＨＲ１１、又はＣ１－１２アルキル－（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２の基である）；
    飽和アルコール、不飽和アルコール又はアリールアルコールで形成されたＣ１－１２カルボン酸エステル；
    Ｃ１－１２アルコキシ、Ｃ３－１２シクロアルコキシ、Ｃ２－１２アルケニルオキシ、Ｃ２－１２アルキニルオキシ、又はＣ１－１２アルコキシアルキル（ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、１つ以上のハロゲン原子で置換され得る）；
    ハロゲン；
    Ｃ１－１２アルキルチオ、Ｃ３－１２シクロアルキルチオ、Ｃ２－１２アルケニルチオ、Ｃ２－１２アルキニルチオ又はＣ１－１２アルキルチオアルキル（ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、１つ以上のハロゲンで置換され得る）；
    Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、Ｃ１－４アルキル－Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、又はＣ３－６シクロアルキル－Ｓ（Ｏ）２ＯＨ；
    Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１３、Ｃ１－４アルキル－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１３、又はＣ３－６シクロアルキル－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１３；
    Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ１－４アルキル－Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、又はＣ３－６シクロアルキル－Ｓ（Ｏ）Ｒ１３；
    Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｃ１－４アルキル－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、又はＣ３－６シクロアルキル－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３；
    Ｐ（Ｏ）２ＯＨ、Ｃ１－４アルキル－Ｐ（Ｏ）２ＯＨ、又はＣ３－６シクロアルキル－Ｐ（Ｏ）２ＯＨ；
    Ｐ（Ｏ）２ＯＲ１３、Ｃ１－４アルキル－Ｐ（Ｏ）２ＯＲ１３、又はＣ３－６シクロアルキル－Ｐ（Ｏ）２ＯＲ１３；
    Ｐ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｃ１－４アルキル－Ｐ（Ｏ）２ＮＨ２、又はＣ３－６シクロアルキル－Ｐ（Ｏ）２ＮＨ２；
    Ｐ（Ｏ）２ＮＨＲ１３、Ｃ１－４アルキル－Ｐ（Ｏ）２ＮＨＲ１３、又はＣ３－６シクロアルキル－Ｐ（Ｏ）２ＮＨＲ１３；
    Ｐ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、又はＣ１－４アルキル－Ｐ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、又はＣ３－６シクロアルキル－Ｐ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４
    から選択される１つ以上の基で置換され得る
    （ここで、Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、又はＣ６－１２アリールであり；
    Ｒ１３及びＲ１４は、Ｃ１－６直鎖又は分岐アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、及びＣ６－１２アリールからなる基から選択される）］；
    或いは、Ｒ１は以下の式：
    の基であり、ここで、
    Ｒ６及びＲ１０はＨであり；
    Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、それぞれ独立して、
    Ｈ；
    ハロゲン；
    それぞれ独立して１つ以上のＮ、Ｏ、Ｓ原子を含む５、６、又は７員の飽和、部分飽和、不飽和、若しくは芳香族の複素環基［これは、
    Ｃ１－１２直鎖アルキル；
    Ｃ３－１２分岐アルキル；
    Ｃ３－１２シクロアルキル；
    Ｃ２－１２直鎖アルケニル；
    Ｃ３－１２分岐アルケニル；
    Ｃ２－１２直鎖アルキニル；
    Ｃ３－１２分岐アルキニル；
    ＯＨ；
    Ｃ１－１２ヒドロキシアルキル；
    Ｃ３－１２ヒドロキシシクロアルキル；
    アミノ、Ｃ１－１２アルキルアミノ、Ｃ３－１２シクロアルキルアミノ、又はＣ１－１２ジアルキルアミノ（ここで、前記アミノ基は、Ｃ１－６直鎖又は分岐又は環状又は芳香族カルボン酸でアシル化され得るか、又はＣ１－６直鎖又は分岐又は環状又は芳香族スルホン酸でスルホニル化され得る）；
    ＮＯ２；
    ＣＮ；
    Ｃ１－１２アルキルシアノ；
    Ｃ３－１２シクロアルキルシアノ；
    Ｃ１－１２飽和カルボン酸；
    Ｃ１－１２不飽和カルボン酸；
    芳香族カルボン酸；
    飽和アミン、不飽和アミン又はアリールアミンで形成されたＣ１－１２カルボン酸アミド（ここで、前記Ｃ１－１２カルボン酸アミドは、式Ｃ１－１２アルキル－（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１－１２アルキル－（Ｏ）ＮＨＲ１１、又はＣ１－１２アルキル－（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２の基である）；
    飽和アルコール、不飽和アルコール又はアリールアルコールで形成されたＣ１－１２カルボン酸エステル；
    Ｃ１－１２アルコキシ、Ｃ３－１２シクロアルコキシ、Ｃ２－１２アルケニルオキシ、Ｃ２－１２アルキニルオキシ、又はＣ１－１２アルコキシアルキル（ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、１つ以上のハロゲン原子で置換され得る）；
    ハロゲン；
    Ｃ１－１２アルキルチオ、Ｃ３－１２シクロアルキルチオ、Ｃ２－１２アルケニルチオ、Ｃ２－１２アルキニルチオ、又はＣ１－１２アルキルチオアルキル（ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、１つ以上のハロゲンで置換され得る）；
    Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、Ｃ１－４アルキル－Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、又はＣ３－６シクロアルキル－Ｓ（Ｏ）２ＯＨ；
    Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１３、Ｃ１－４アルキル－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１３、又はＣ３－６シクロアルキル－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１３；
    Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ１－４アルキル－Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、又はＣ３－６シクロアルキル－Ｓ（Ｏ）Ｒ１３；
    Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｃ１－４アルキル－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、又はＣ３－６シクロアルキル－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３；
    Ｐ（Ｏ）２ＯＨ、Ｃ１－４アルキル－Ｐ（Ｏ）２ＯＨ、又はＣ３－６シクロアルキル－Ｐ（Ｏ）２ＯＨ；
    Ｐ（Ｏ）２ＯＲ１３、Ｃ１－４アルキル－Ｐ（Ｏ）２ＯＲ１３、又はＣ３－６シクロアルキル－Ｐ（Ｏ）２ＯＲ１３；
    Ｐ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｃ１－４アルキル－Ｐ（Ｏ）２ＮＨ２、又はＣ３－６シクロアルキル－Ｐ（Ｏ）２ＮＨ２：
    Ｐ（Ｏ）２ＮＨＲ１３、Ｃ１－４アルキル－Ｐ（Ｏ）２ＮＨＲ１３、又はＣ３－６シクロアルキル－Ｐ（Ｏ）２ＮＨＲ１３；
    Ｐ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１－４アルキル－Ｐ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、又はＣ３－６シクロアルキル－Ｐ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４から選択される１つ以上の基で置換され得る］であるか；
    Ｃ１－１２直鎖アルキル；
    Ｃ３－１２分岐アルキル；
    Ｃ３－１２シクロアルキル；
    Ｃ２－１２直鎖アルケニル；
    Ｃ３－１２分岐アルケニル；
    Ｃ２－Ｃ１２直鎖アルキニル；
    Ｃ３－Ｃ１２分岐アルキニル；
    ＯＨ；
    Ｃ１－１２ヒドロキシアルキル；
    Ｃ３－１２ヒドロキシシクロアルキル；
    ＮＨ２；
    Ｃ１－１２アルキルアミノ、Ｃ３－１２シクロアルキルアミノ、又はＣ１－１２ジアルキルアミノ（ここで、アミノ基は、Ｃ１－６直鎖又は分岐又は環状又は芳香族カルボン酸でアシル化され得るか、又はＣ１－６直鎖又は分岐又は環状又は芳香族スルホン酸でスルホニル化され得る）；
    ＮＯ２；
    ＣＮ；
    Ｃ１－１２アルキルシアノ；
    Ｃ１－１２飽和カルボン酸；
    Ｃ１－１２不飽和カルボン酸；
    芳香族カルボン酸；
    飽和アミン、不飽和アミン又はアリールアミンで形成されたＣ１－１２カルボン酸アミド（ここで、前記Ｃ１－１２カルボン酸アミドは、式Ｃ１－１２アルキル－（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１－１２アルキル－（Ｏ）ＮＨＲ１１、又はＣ１－１２アルキル－（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２の基である）；
    飽和アルコール、不飽和アルコール又はアリールアルコールで形成されたＣ１－１２カルボン酸エステル；
    Ｃ１－１２アルコキシ、Ｃ３－１２シクロアルコキシ、Ｃ２－１２アルケニルオキシ、Ｃ２－１２アルキニルオキシ、又はＣ１－１２アルコキシアルキル（ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、１つ以上のハロゲン原子で置換され得る）；
    Ｃ１－１２アルキルチオ、Ｃ３－１２シクロアルキルチオ、Ｃ２－１２アルケニルチオ、Ｃ２－１２アルキニルチオ、又はＣ１－１２アルキルチオアルキル（ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、１つ以上のハロゲンで置換され得る）；
    Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、Ｃ１－４アルキル－Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、又はＣ３－６シクロアルキル－Ｓ（Ｏ）２ＯＨ；
    、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１３、Ｃ１－４アルキル－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１３、又はＣ３－６シクロアルキル－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１３；
    Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ１－４アルキル－Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、又はＣ３－６シクロアルキル－Ｓ（Ｏ）Ｒ１３；
    Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｃ１－４アルキル－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、又はＣ３－６シクロアルキル－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３；
    Ｐ（Ｏ）２ＯＨ、Ｃ１－４アルキル－Ｐ（Ｏ）２ＯＨ、又はＣ３－６シクロアルキル－Ｐ（Ｏ）２ＯＨ；
    Ｐ（Ｏ）２ＯＲ１３、Ｃ１－４アルキル－Ｐ（Ｏ）２ＯＲ１３、又はＣ３－６シクロアルキル－Ｐ（Ｏ）２ＯＲ１３；
    Ｐ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｃ１－４アルキル－Ｐ（Ｏ）２ＮＨ２、又はＣ３－６シクロアルキル－Ｐ（Ｏ）２ＮＨ２；
    Ｐ（Ｏ）２ＮＨＲ１３、Ｃ１－４アルキル－Ｐ（Ｏ）２ＮＨＲ１３、又はＣ３－６シクロアルキル－Ｐ（Ｏ）２ＮＨＲ１３；
    Ｐ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１－４アルキル－Ｐ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、又はＣ３－６シクロアルキル－Ｐ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４；
    メタンスルホニルアミノメチル；
    トリフルオロメタンスルホニルアミノ；
    ＣＨ２－ＣＯ－Ｎ（ＣＨ３）２；
    アセチル；
    メタンスルホニルアミノ；
    メトキシメチル｝、
    その医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体（鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ混合物、及び鏡像異性体の混合物を含む）、又はこれらの組み合わせ。
  2. 請求項１に記載の式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物
    ［ここで、
    式（Ｉ）
    において、Ｒ１は、水素又は以下の式：
    の基であり、
    ここで、上記式において、
    Ｒ６及びＲ１０はＨであり；かつ、
    Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、Ｈ、モルホリニル、アミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯＮＨ２、ＯＣＨ３、トリフルオロメチル、フルオロ、トリフルオロメトキシ、ジメチルアミノ、ヒドロキシメチル、シアノメチル、アミノメチル、メタンスルホニルアミノメチル、トリフルオロメタンスルホニルアミノ、ＣＨ２－ＣＯ－Ｎ（ＣＨ３）２、アセチル、メタンスルホニルアミノ、メトキシメチル、１，４－オキサゼパン－４－イル、オキサン－４－イル、テトラヒドロ－チオピラン－４－イル、１，１－ジオキソ－テトラヒドロチオピラン－４－イル、チオモルホリン－４－イル、１，１－ジオキソチオモルホリン－４－イル、テトラヒドロピラン－４－イル、及び１－メチルピペリジン－４－イルから成る群から独立して選択される；又は
    Ｒ１は、３－ピリジル又は４－ピリジル、２－チエニル、３－チエニル、２－メトキシ－４－ピリジル、及び６－メトキシ－３－ピリジルから成る群から選択され；
    Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５はＨであり；かつ、
    Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４基の１つはＮであり、他はＣＨであり；そして
    式（ＩＩ）
    において、Ｒ１は、水素又は以下の式：
    の基であり、
    ここで、上記式において、
    Ｒ６及びＲ１０はＨであり；かつ
    Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、Ｈ、モルホリニル、アミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯＮＨ２、ＯＣＨ３、トリフルオロメチル、フルオロ、トリフルオロメトキシ、ジメチルアミノ、ヒドロキシメチル、シアノメチル、アミノメチル、メタンスルホニルアミノメチル、トリフルオロメタンスルホニルアミノ、ＣＨ２－ＣＯ－Ｎ（ＣＨ３）２、アセチル、メタンスルホニルアミノ、メトキシメチル、１，４－オキサゼパン－４－イル、オキサン－４－イル、テトラヒドロチオピラン－４－イル、１，１－ジオキソ－テトラヒドロチオピラン－４－イル、チオモルホリン－４－イル、１，１－ジオキソチオモルホリン－４－イル、テトラヒドロピラン－４－イル、及び１－メチルピペリジン－４－イルから成る群から独立して選択される；或いは、
    Ｒ１は、３－ピリジル又は４－ピリジル、２－チエニル、３－チエニル、２－メトキシ－４－ピリジル、及び６－メトキシ－３－ピリジルから成る群から選択され；
    Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５はＨであり；かつ、
    Ｑ５、Ｑ６、Ｑ７は以下のとおりである：Ｑ５がＳでありかつＱ６とＱ７がＣＨであるか、又はＱ７がＳでありかつＱ５とＱ６がＣＨであるか、又はＱ５がＮ－ＣＨ３でありかつＱ６がＮでありかつＱ７がＣＨであるか、又はＱ５がＳでありかつＱ６がＣ－ＣＨ３でありかつＱ７がＣＨである］、
    その医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体（鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ混合物、及び鏡像異性体の混合物を含む）、又はこれらの組み合わせ。
  3. 請求項１又は２に記載の式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物
    ［ここで、
    式（Ｉ）
    において、Ｒ１は、水素、又は以下の式：
    の基であり、
    ここで、上記式において、
    Ｒ６及びＲ１０はＨであり；かつ、
    Ｒ７及びＲ９は、Ｈ、アミノ、シアノ、及びＯＣＨ３から成る群から選択され、かつ、
    Ｒ８は、Ｈ、モルホリニル、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボン酸アミド、メトキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、トリフルオロメトキシ、ジメチルアミノ、ヒドロキシメチル、シアノメチル、アミノメチル、メタンスルホニルアミノメチル、トリフルオロメタンスルホニルアミノ、ＣＨ２－ＣＯ－Ｎ（ＣＨ３）２、アセチル、メタンスルホニルアミノ、メトキシメチル、１，４－オキサゼパン－４－イル、オキサン－４－イル、テトラヒドロ－チオピラン－４－イル、１，１－ジオキソ－テトラヒドロチオピラン－４－イル、チオモルホリン－４－イル、１，１－ジオキソチオモルホリン－４－イル、テトラヒドロピラン－４－イル、及び１－メチルピペリジン－４－イルから成る群から選択される；或いは、
    Ｒ１は、３－ピリジル又は４－ピリジル、２－チエニル、３－チエニル、２－メトキシ－４－ピリジル、及び６－メトキシ－３－ピリジルから成る群から選択され；
    Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５はＨであり；かつ、
    Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４基の１つはＮであり、他はＣＨであり；そして
    式（ＩＩ）
    において、Ｒ１は、水素、又は以下の式：
    の基であり
    ここで、上記式において、
    Ｒ６及びＲ１０はＨであり；かつ
    Ｒ７及びＲ９は、Ｈ、アミノ、シアノ、又はＯＣＨ３であり、かつ、
    Ｒ８は、Ｈ、モルホリニル、アミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯＮＨ２、ＯＣＨ３、トリフルオロメチル、フルオロ、トリフルオロメトキシ、ジメチルアミノ、ヒドロキシメチル、シアノメチル、アミノメチル、メタンスルホニルアミノメチル、トリフルオロメタンスルホニルアミノ、ＣＨ２－ＣＯ－Ｎ（ＣＨ３）２、アセチル、メタンスルホニルアミノ、メトキシメチル、１，４－オキサゼパン－４－イル、オキサン－４－イル、テトラヒドロ－チオピラン－４－イル、１，１－ジオキソ－テトラヒドロチオピラン－４－イル、チオモルホリン－４－イル、１，１－ジオキソチオモルホリン－４－イル、テトラヒドロピラン－４－イル、及び１－メチルピペリジン－４－イルから成る群から選択される；或いは、
    Ｒ１は、３－ピリジル又は４－ピリジル、２－チエニル、３－チエニル、２－メトキシ－４－ピリジル、及び６－メトキシ－３－ピリジルから成る群から選択され；
    Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５はＨであり；かつ、
    Ｑ５、Ｑ６、Ｑ７は以下のとおりである：Ｑ５がＳでありかつＱ６とＱ７がＣＨであるか、又はＱ７がＳでありかつＱ５とＱ６がＣＨであるか、又はＱ５がＮ－ＣＨ３でありかつＱ６がＮでありかつＱ７がＣＨであるか、又はＱ５がＳでありかつＱ６がＣ－ＣＨ３でありかつＱ７がＣＨである］、
    その医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体（鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ混合物、及び鏡像異性体の混合物を含む）、又はこれらの組み合わせ。
  4. 請求項１～３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物
    ［ここで、
    式（Ｉ）
    において、Ｒ１は、水素、又は以下の式：
    の基であり、
    ここで、上記式において
    Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、及びＲ１０はＨであり；かつ、
    Ｒ８は、Ｈ又はモルホリニルであり；
    Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５はＨであり；かつ、
    Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４の１つは、Ｎであり、他はＣＨである；そして
    ここで、式（ＩＩ）：
    において、Ｒ１は、水素、又は以下の式：
    の基であり、
    ここで、上記式において
    Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０はＨであり；かつ、
    Ｒ８は、Ｈ又はモルホリニルであり；
    Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５はＨであり；かつ、
    Ｑ５、Ｑ６、及びＱ７は以下のとおりである：Ｑ５がＳでありかつＱ６とＱ７がＣＨであるか、又はＱ７がＳでありかつＱ５とＱ６がＣＨであるか、又はＱ５がＮ－ＣＨ３でありかつＱ６がＮでありかつＱ７がＣＨである］、
    その医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体、又は立体異性体（鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ混合物、及び鏡像異性体の混合物を含む）、又はこれらの組み合わせ。
  5. 前記式（Ｉ）又は（ＩＩ）の以下の化合物：
    ３ａ－ヒドロキシ－１－フェニル－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］１，７－ナフチリジン－４－オン、
    ９－ヒドロキシ－１２－フェニル－４－チア－２，１２－ジアザトリシクロ［７．３．０．０３，７］ドデカ－１，３（７），５－トリエン－８－オン、
    ７－ヒドロキシ－４－フェニル－１０－チア－２，４－ジアザトリシクロ［７．３．０．０３，７］ドデカ－１（９），２，１１－トリエン－８－オン、
    ９－ヒドロキシ－１２－［４－（モルホリン－４－イル）フェニル］－４－チア－２，１２－ジアザトリシクロ［７．３．０．０３，７］ドデカ－１，３（７），５－トリエン－８－オン、
    ３ａ－ヒドロキシ－１－フェニル－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］１，８－ナフチリジン－４－オン、
    ８ａ－ヒドロキシ－６－フェニル－６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨ，９Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］１，５－ナフチリジン－９－オン、
    ９－ヒドロキシ－５－メチル－１２－フェニル－４－チア－２，１２－ジアザトリシクロ［７．３．０．０３，７］ドデカ－１，３（７），５－トリエン－８－オン、
    １２－フェニル－９－ヒドロキシ－６－メチル－４－チア－２，５，１２－トリアザトリシクロ［７．３．０．０３，７］ドデカ－１，３（７），５－トリエン－８－オン、
    （９Ｓ）－９－ヒドロキシ－４－チア－２，１２－ジアザトリシクロ［７．３．０．０３，７］ドデカ－１，３（７），５－トリエン－８－オン、
    （９Ｓ）－９－ヒドロキシ－５－メチル－１２－（チオフェン－２－イル）－４－チア－２，１２－ジアザトリシクロ［７．３．０．０３，７］ドデカ－１，３（７），５－トリエン－８－オン、
    （９Ｓ）－１２－（４－アミノフェニル）－９－ヒドロキシ－４－チア－２，１２－ジアザトリシクロ［７．３．０．０３，７］ドデカ－１，３（７），５－トリエン－８－オン、
    （９Ｓ）－９－ヒドロキシ－１２－（４－メトキシフェニル）－４－チア－２，１２－ジアザトリシクロ［７．３．０．０３，７］ドデカ－１，３（７），５－トリエン－８－オン、
    （９Ｓ）－９－ヒドロキシ－１２－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－チア－２，１２－ジアザトリシクロ［７．３．０．０３，７］ドデカ－１，３（７），５－トリエン－８－オン、
    （９Ｓ）－４－｛９－ヒドロキシ－８－オキソ－４－チア－２，１２－ジアザトリシクロ［７．３．０．０３，７］ドデカ－１，３（７），５－トリエン－１２－イル｝ベンゾニトリル、
    （９Ｓ）－１２－（４－アセチルフェニル）－９－ヒドロキシ－４－チア－２，１２－ジアザトリシクロ［７．３．０．０３，７］ドデカ－１，３（７），５－トリエン－８－オン、
    （９Ｓ）－２－（４－｛９－ヒドロキシ－８－オキソ－４－チア－２，１２－ジアザトリシクロ［７．３．０．０３，７］ドデカ－１，３（７），５－トリエン－１２－イル｝フェニル）アセトニトリル、
    （９Ｓ）－９－ヒドロキシ－１２－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］－４－チア－２，１２－ジアザトリシクロ［７．３．０．０３，７］ドデカ－１，３（７），５－トリエン－８－オン、
    （９Ｓ）－９－ヒドロキシ－１２－（チオフェン－２－イル）－４－チア－２，１２－ジアザトリシクロ［７．３．０．０３，７］ドデカ－１，３（７），５－トリエン－８－オン、
    （９Ｓ）－９－ヒドロキシ－１２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－４－チア－２，１２－ジアザトリシクロ［７．３．０．０３，７］ドデカ－１，３（７），５－トリエン－８－オン、
    ９－ヒドロキシ－５－メチル－１２－［４－（モルホリン－４－イル）フェニル］－４－チア－２，１２－ジアザトリシクロ［７．３．０．０３，７］ドデカ－１，３（７），５－トリエン－８－オン、
    １２－（４－アミノフェニル）－９－ヒドロキシ－５－メチル－４－チア－２，１２－ジアザトリシクロ［７．３．０．０３，７］ドデカ－１，３（７），５－トリエン－８－オン、
    ９－ヒドロキシ－１２－（４－メトキシフェニル）－５－メチル－４－チア－２，１２－ジアザトリシクロ［７．３．０．０３，７］ドデカ－１，３（７），５－トリエン－８－オン、
    ９－ヒドロキシ－５－メチル－１２－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－チア－２，１２－ジアザトリシクロ［７．３．０．０３，７］ドデカ－１，３（７），５－トリエン－８－オン、
    ４－｛９－ヒドロキシ－５－メチル－８－オキソ－４－チア－２，１２－ジアザトリシクロ［７．３．０．０３，７］ドデカ－１，３（７），５－トリエン－１２－イル｝ベンゾニトリル、
    １２－（４－アセチルフェニル）－９－ヒドロキシ－５－メチル－４－チア－２，１２－ジアザトリシクロ［７．３．０．０３，７］ドデカ－１，３（７），５－トリエン－８－オン、
    ２－（４－｛９－ヒドロキシ－５－メチル－８－オキソ－４－チア－２，１２－ジアザトリシクロ［７．３．０．０３，７］ドデカ－１，３（７），５－トリエン－１２－イル｝フェニル）アセトニトリル、
    ９－ヒドロキシ－１２－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］－５－メチル－４－チア－２，１２－ジアザトリシクロ［７．３．０．０３，７］ドデカ－１，３（７），５－トリエン－８－オン、
    ９－ヒドロキシ－５－メチル－１２－（チオフェン－２－イル）－４－チア－２，１２－ジアザトリシクロ［７．３．０．０３，７］ドデカ－１，３（７），５－トリエン－８－オン、
    ９－ヒドロキシ－１２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－５－メチル－４－チア－２，１２－ジアザトリシクロ［７．３．０．０３，７］ドデカ－１，３（７），５－トリエン－８－オン、
    ９－ヒドロキシ－５－メチル－４－チア－２，１２－ジアザトリシクロ［７．３．０．０３，７］ドデカ－１，３（７），５－トリエン－８－オン、
    （９Ｓ）－９－ヒドロキシ－１２－（４－メチルフェニル）－４－チア－２，１２－ジアザトリシクロ［７．３．０．０３，７］ドデカ－１，３（７），５－トリエン－８－オン、
    １２－［４－（メチル）フェニル］－９－ヒドロキシ－５－メチル－４－チア－２，１２－ジアザトリシクロ［７．３．０．０３，７］ドデカ－１，３（７），５－トリエン－８－オン、
    ３ａ－ヒドロキシ－１－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］１，７－ナフチリジン－４－オン、
    １－（４－アセチルフェニル）－３ａ－ヒドロキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］１，７－ナフチリジン－４－オン、
    １－［４－（メチル）フェニル］－３ａ－ヒドロキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］１，７－ナフチリジン－４－オン、
    ３ａ－ヒドロキシ－１－［４－（モルホリン－４－イル）フェニル］－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］１，７－ナフチリジン－４－オン、
    （９Ｓ）－１２－［４－（ジメチルアミノ）フェニル］－９－ヒドロキシ－４－チア－２，１２－ジアザトリシクロ［７．３．０．０３，７］ドデカ－１，３（７），５－トリエン－８－オン、
    １２－［４－（ジメチルアミノ）フェニル］－９－ヒドロキシ－５－メチル－４－チア－２，１２－ジアザトリシクロ［７．３．０．０３，７］ドデカ－１，３（７），５－トリエン－８－オン、
    １－［４－（ジメチルアミノ）フェニル］－３ａ－ヒドロキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］１，７－ナフチリジン－４－オン、又は
    ３ａ－ヒドロキシ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］１，７－ナフチリジン－４－オン
    である、請求項１に記載の化合物、その医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体、又は立体異性体。
  6. 以下から成る群から選択される状態及び疾患の治療に使用するための請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物：前血小板形成、化学療法、癌転移、白血病細胞遊走、血栓症（虚血性脳卒中を含む動脈血栓症を含む）、神経アポトーシス及び脊髄損傷を含む神経及び筋肉損傷、メタンフェタミン使用に関連する再発の予防を含む薬物予防、及び薬物関連障害、末梢神経障害、肝癌、肺癌、良性前立腺肥大、長さ依存性神経障害、線維症（肺、肝臓、及び関節の線維症を含む）、創傷治癒、止血及び血栓症（血栓保持を含む）、歯周炎、病理学的アポトーシス、免疫疾患（多発性硬化症を含む）、ウイルス性疾患（ヘルペス誘発性疾患を含む）、高血圧、肺（動脈）高血圧、勃起機能障害、血栓性障害、過剰な膀胱活性や膀胱閉塞を含む尿の問題、心筋症（肥大性心筋症及び拡張性心筋症を含む）、筋肉痙攣（非特異的な腰痛、腰部の痙攣、又は痙攣性痙攣を含む）、ストレス誘発性の後頭痙攣、持続性部分てんかんにおける四肢の筋肉痙攣の延長、脳卒中後痙攣、脳麻痺及び多発性硬化症における筋肉痙攣、膣痙攣、陣痛中の筋骨格筋及び平滑筋の痙攣、薬物誘発性痙攣、心筋及び骨格筋の筋障害（力を発揮する筋線維の能力の変化を含む）。
  7. Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４のうちの１つはＮであり他の基はＣＨであり；
    Ｑ５がＳでありかつＱ６とＱ７がＣＨであるか、又はＱ５がＳでありかつＱ６がＣ－ＣＨ３でありかつＱ７がＣＨであり；
    Ｒ１は、
    であり；
    Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、及びＲ１０はＨであり；かつ、
    Ｒ８は１つ以上のＮ、Ｏ、又はＳを含む６員の飽和複素環基である、
    請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容し得る塩又は立体異性体。
  8. Ｒ８はモルホリニル又はチオモルホリン－４－イルである、請求項７に記載の化合物又はその医薬的に許容し得る塩又は立体異性体。
  9. Ｒ８はモルホリニルである、請求項７に記載の化合物又はその医薬的に許容し得る塩又は立体異性体。
  10. 前記化合物は式（Ｉ）の化合物である、請求項７に記載の化合物又はその医薬的に許容し得る塩又は立体異性体。
  11. Ｑ２はＮでありかつＱ１、Ｑ３、及びＱ４はＣＨである、請求項７に記載の化合物又はその医薬的に許容し得る塩又は立体異性体。
  12. Ｒ８はモルホリニル又はチオモルホリン－４－イルである、請求項１１に記載の化合物又はその医薬的に許容し得る塩又は立体異性体。
  13. 前記化合物は式（ＩＩ）の化合物である、請求項７に記載の化合物又はその医薬的に許容し得る塩又は立体異性体。
  14. Ｑ５がＳでありＱ６がＣ－ＣＨ３でありかつＱ７がＣＨである、請求項１３に記載の化合物又はその医薬的に許容し得る塩又は立体異性体。
  15. Ｒ８はモルホリニル又はチオモルホリン－４－イルである、請求項１４に記載の化合物又はその医薬的に許容し得る塩又は立体異性体。
  16. 前記化合物は
    である、請求項７に記載の化合物又はその医薬的に許容し得る塩又は立体異性体。
  17. 前記化合物は
    である、請求項７に記載の化合物又はその医薬的に許容し得る塩又は立体異性体。
  18. 前記化合物は
    である、請求項７に記載の化合物又はその医薬的に許容し得る塩又は立体異性体。
  19. 前記化合物は
    である、請求項７に記載の化合物又はその医薬的に許容し得る塩又は立体異性体。
  20. 必要とする対象における非特異的な腰痛、筋肉痙攣、脳卒中後痙攣、薬物誘発性痙攣、又は骨格筋の筋障害の治療における使用のための、請求項１～５及び７～１５のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容し得る塩又は立体異性体を含む医薬組成物。
  21. 必要とする対象における筋肉痙攣の治療における使用のための請求項１～５及び７－１５のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容し得る塩又は立体異性体を含む医薬組成物。
  22. 前記筋肉痙攣が、腰部の痙攣、痙攣性痙攣、ストレス誘発性後頭痙攣、長期の筋肉痙攣、脳性麻痺における筋肉痙攣、多発性硬化症における筋肉痙攣、筋骨格筋の痙攣である、請求項２１に記載の医薬組成物。
  23. 必要とする対象における非特異的な腰痛、筋肉痙攣、脳卒中後痙攣、薬物誘発性痙攣、骨格筋の筋障害の治療における使用のための、請求項１６に記載の化合物又はその医薬的に許容し得る塩又は立体異性体を含む医薬組成物。
  24. 必要とする対象における非特異的な腰痛、筋肉痙攣、脳卒中後痙攣、薬物誘発性痙攣、骨格筋の筋障害の治療における使用のための、請求項１７に記載の化合物又はその医薬的に許容し得る塩又は立体異性体を含む医薬組成物。
  25. 必要とする対象における非特異的な腰痛、筋肉痙攣、脳卒中後痙攣、薬物誘発性痙攣、骨格筋の筋障害の治療における使用のための、請求項１８に記載の化合物又はその医薬的に許容し得る塩又は立体異性体を含む医薬組成物。
  26. 必要とする対象における非特異的な腰痛、筋肉痙攣、脳卒中後痙攣、薬物誘発性痙攣、骨格筋の筋障害の治療における使用のための、請求項１９に記載の化合物又はその医薬的に許容し得る塩又は立体異性体を含む医薬組成物。
  27. 必要とする対象における筋肉痙攣の治療における使用のための、請求項１９に記載の化合物又はその医薬的に許容し得る塩又は立体異性体を含む医薬組成物。
  28. 前記筋肉痙攣が、腰部の痙攣、痙攣性痙攣、ストレス誘発性後頭痙攣、長期の筋肉痙攣、脳性麻痺における筋肉痙攣、多発性硬化症における筋肉痙攣、筋骨格筋の痙攣である、請求項２７に記載の医薬組成物。
  29. 必要とする対象における神経又は筋肉損傷の治療における使用のための、請求項１～５及び７～１５のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容し得る塩又は立体異性体を含む医薬組成物。
  30. 必要とする対象における神経アポトーシス又は脊髄損傷の治療における使用のための、請求項２９に記載の医薬組成物。
  31. 必要とする対象における神経又は筋肉損傷の治療における使用のための、請求項１６に記載の化合物又はその医薬的に許容し得る塩又は立体異性体を含む医薬組成物。
  32. 必要とする対象における神経又は筋肉損傷の治療における使用のための、請求項１７に記載の化合物又はその医薬的に許容し得る塩又は立体異性体を含む医薬組成物。
  33. 必要とする対象における神経又は筋肉損傷の治療における使用のための、請求項１８に記載の化合物又はその医薬的に許容し得る塩又は立体異性体を含む医薬組成物。
  34. 必要とする対象における神経又は筋肉損傷の治療における使用のための、請求項１９に記載の化合物又はその医薬的に許容し得る塩又は立体異性体を含む医薬組成物。
  35. 必要とする対象における神経アポトーシス又は脊髄損傷の治療における使用のための、請求項３４に記載の医薬組成物。
  36. 必要とする対象における脊髄損傷に関連する痙攣又は外傷性脳損傷に関連する痙攣の治療における使用のための、請求項１～５及び７～１５のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容し得る塩又は立体異性体を含む医薬組成物。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU231285B1 (hu) 2018-04-18 2022-08-28 Printnet Kereskedelmi És Szolgáltató Kft. A miozin-2-izoformákat szelektíven gátló, gyógyászatilag hatásos vegyületek
KR102559394B1 (ko) 2018-06-14 2023-07-27 유니버시티 오브 플로리다 리서치 파운데이션, 인코포레이티드 물질 사용 재발에 사용되는 비근육 미오신 ii 억제제

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL79110A0 (en) * 1985-06-13 1986-09-30 Schering Corp Polycyclic quinoline,naphthyridine and pyrazinopyridine derivatives
CN101969955A (zh) 2008-01-31 2011-02-09 莫纳什大学 治疗血栓栓塞疾病的方法
US8609417B2 (en) 2009-04-13 2013-12-17 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for stem cell cultures
AU2011250651B2 (en) 2010-05-05 2015-10-08 Genea Ip Holdings Pty Limited Media and methods for cell culture
EP2492687A1 (en) 2011-02-23 2012-08-29 Institut Gustave Roussy -Igr- MYH10 as a new diagnostic marker of pathologies resulting from RUNX1 inactivation
US9994564B2 (en) * 2011-05-18 2018-06-12 Michael E. DiSanto Myosin II ATPase inhibitor compounds
WO2012158942A2 (en) 2011-05-18 2012-11-22 The Cooper Health System Drug treatment of overactive bladder
EP2524915A1 (en) 2011-05-20 2012-11-21 Sanofi 2-Amino-3-(imidazol-2-yl)-pyridin-4-one derivatives and their use as VEGF receptor kinase inhibitors
EP2777703B1 (en) 2013-03-15 2016-09-14 Lonza Cologne GmbH Compositions and methods for enhancing the therapeutic potential of stem cells
CN106164287A (zh) * 2014-02-18 2016-11-23 法国血液机构 高分辨率hla分型
CN107636149A (zh) 2015-04-03 2018-01-26 普罗帕格尼克斯公司 上皮细胞的离体增殖
WO2016180918A1 (en) 2015-05-12 2016-11-17 Platod Combination of pharmacological and microfluidic features for improved platelets production
US10858357B2 (en) 2016-01-29 2020-12-08 Paris Sciences Et Lettres-Quartier Latin Water-soluble myosin 2 inhibitors for the treatment of neurological, neuropathic or psychiatric diseases
JP2021514010A (ja) 2018-02-20 2021-06-03 エッジワイズ セラピューティクス， インコーポレイテッド 運動障害を処置するための方法および組成物
HU231285B1 (hu) 2018-04-18 2022-08-28 Printnet Kereskedelmi És Szolgáltató Kft. A miozin-2-izoformákat szelektíven gátló, gyógyászatilag hatásos vegyületek
KR102559394B1 (ko) 2018-06-14 2023-07-27 유니버시티 오브 플로리다 리서치 파운데이션, 인코포레이티드 물질 사용 재발에 사용되는 비근육 미오신 ii 억제제
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