JPWO2019202346A5 - - Google Patents
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本発明は、式(I)又は(II):
の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体(鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ混合物、鏡像異性体の混合物を含む)、又はこれらの組み合わせ、及び前記化合物の医薬的使用に関する。
最新技術の説明
ミオシン2のアイソフォームとヒト(動物)生体におけるそれらの存在
ミオシンは、すべての真核細胞に存在するモータータンパク質であり、アデノシン三リン酸(ATP)の加水分解からの自由エンタルピーを使用して、アクチン細胞骨格の鎖に沿って移動する。ミオシンは、重鎖サブユニットと軽鎖サブユニットで構成されている。重鎖は、ATP加水分解(ATPアーゼ)活性と、アクチン及びATP結合部位を含む力の発成とに関与するモータードメイン:力の伝達と制御及び軽鎖の連結において役割を果たすネック領域;及び、重合とエフェクター機能を含むテール領域で構成されている。ミオシンのスーパーファミリーは、重鎖配列の系統発生分析に基づいて30を超えるクラスに分類される[Sellers, J. R. (1999)). Myosins. John Wiley & Sons Ltd; Coluccio, L.M. (Ed.). (2007). Myosins: a superfamily of molecular motors (Vol. 7). Springer Science & Business Media]。
ミオシン2のアイソフォームとヒト(動物)生体におけるそれらの存在
ミオシンは、すべての真核細胞に存在するモータータンパク質であり、アデノシン三リン酸(ATP)の加水分解からの自由エンタルピーを使用して、アクチン細胞骨格の鎖に沿って移動する。ミオシンは、重鎖サブユニットと軽鎖サブユニットで構成されている。重鎖は、ATP加水分解(ATPアーゼ)活性と、アクチン及びATP結合部位を含む力の発成とに関与するモータードメイン:力の伝達と制御及び軽鎖の連結において役割を果たすネック領域;及び、重合とエフェクター機能を含むテール領域で構成されている。ミオシンのスーパーファミリーは、重鎖配列の系統発生分析に基づいて30を超えるクラスに分類される[Sellers, J. R. (1999)). Myosins. John Wiley & Sons Ltd; Coluccio, L.M. (Ed.). (2007). Myosins: a superfamily of molecular motors (Vol. 7). Springer Science & Business Media]。
ミオシンクラス2のメンバーは、高等植物を除くすべての真核生物に見られる[Sellers, J. R. (1999). Myosins. John Wiley & Sons Ltd]。これらのミオシンの重鎖は二量体を形成し、繊維(フィラメント)と呼ばれる高次構造に定着することができる。クラス内の繊維のサイズと力学は、個々のアイソフォーム(異なる遺伝子によってコードされるタンパク質変異体)間で大きなばらつきを示す。横筋(骨格筋、心筋)のサルコメアミオシン2アイソフォームは、いわゆる太いフィラメントを構成する。非サルコメアミオシン2アイソフォームには、平滑筋及び非筋肉ミオシン(非筋肉ミオシン2、NM2)が含まれる。非サルコメアミオシンは、NM2の場合、可逆的重合が可能なフィラメントとミニフィラメントである。
哺乳類とヒトのゲノムは、ミオシンの15の重鎖アイソフォームを含む(表1を参照)。ミオシン2軽鎖の多くのアイソフォーム(重鎖はいわゆる必須(ELC)軽鎖といわゆる調節(RLC)軽鎖に結合する)も知られている。しかし、体内におけるそれらの分布及び機能は、重鎖ほどわかっていない。本出願の対象となる活性物質は、ミオシンの重鎖を介して作用するため、ここでは重鎖アイソフォームの説明に限定される。
サルコメアアイソフォームのうち、MYH1、MYH2、及びMYH4は、骨格筋の主要な運動成分である[Coluccio, L. M. (Ed.). (2007). Myosins: a superfamily of molecular motors (Vol. 7). Springer Science & Business Media]。MYH3は胎児期に発現され、MYH8は周産期に発現される。MYH7bは、骨格筋の隣の心臓にも存在する。MYH13は眼球運動筋に見られ、MYH15の機能はあまりわかっておらず、MYH16咀嚼筋ミオシン遺伝子はヒトでは不活性化されている。サルコメアアイソフォームには、2つのヒト心筋ミオシンも含まれ、MYH6(アルファ心筋ミオシン)は心房の心筋の主要タンパク質成分であり、一方MYH7(ベータ心筋ミオシン)は心室内の心筋の主要タンパク質成分である。体の小さい哺乳類(例えばげっ歯類)では、心筋アルファミオシンは心室壁の主要なアイソフォームでもある。
ヒト平滑筋ミオシン2唯一のアイソフォーム(MYH11)又は3つのNM2(NM2A:MYH9、NM2B:MYH10、NM2C:MYH14)は、系統発生的に互いに近接しており、これらはまとめて、非サルコメアミオシン2アイソフォームと呼ばれる[Coluccio, L. M. (Ed.). (2007). Myosins: a superfamily of molecular motors (Vol. 7). Springer Science & Business Media]。これらのミオシンのそれぞれは、RLCのリン酸化又はそれにリンクされた可逆的フィラメント重合によって調節されている。平滑筋ミオシン2は、中空器官の平滑筋(心臓を除く)の主要な動力源である。そのいくつかのスプライス形態が知られている:モータードメインのATP結合部位のループ1領域では、7個のアミノ酸挿入体がSMAアイソフォームに存在するが、一方SMBはこのペプチドセグメントを含まない。
NM2アイソフォームは人体中に広く存在しており、筋肉細胞にも存在する。NM2アイソフォームのいくつかのタイプは、ほとんどの種類の細胞に存在する。個々の臓器や組織のNM2アイソフォームも、個体発生中に変化する。血小板、多く種類の血球、リンパ節、脾臓、及び胸腺細胞は、NM2Aが豊富である。NM2AとNM2Cは胃と結腸で発現されるが、2Aアイソフォームは心筋細胞には存在しない。脳と精巣にもNM2Bが豊富に含まれている[Coluccio, L. M. (Ed.). (2007). Myosins: a superfamily of molecular motors (Vol. 7). Springer Science & Business Media]。
さまざまなスプライス形態は、NM2B及びNM2Cアイソフォームの遺伝子の選択的スプライシングによって発現され、ループ1領域中のB1又はC1そしてアクチン結合部位のループ2領域のB2又は、C2形態は挿入体を含む[Heissler, S. M. and Manstein, D. J. (2013). Nonmuscle myosin-2: mix and match. Cellular and molecular life sciences, 70(1), 1-21]。これらの挿入体の存在の任意の組み合わせが体内に現れる。形態B1、B2、C2は脳と脊髄に見られ、形態C1は、成人の心臓と骨格筋を除く、NM2Cを含むすべての組織に存在する。
各NM2Bスプライス形態は、成体マウスの脳のさまざまな領域で発現される。B2アイソフォームは、胎児及び新生児マウスの脳に低レベルで存在するが、分娩後の小脳プルキンエ細胞の樹状突起及びシナプス形成中に大量に存在する。C0(挿入体なし)及びC1形態が一般的であるが、神経組織では形態C2が見られ、又は神経突起ではC1C2形態が見られる。後者は、神経突起形成中のNM2Cの優勢な形態である。
成体マウスのほとんどの組織では、3つのNM2アイソフォームの中で最小量でNM2Cが存在する。ただし、不死化細胞株(例えばCOS-7、HT29)は、かなりの量のNM2Cを含む。腫瘍細胞株では、同じ組織からの非腫瘍細胞株と比較して、C1形態が増加していることが測定された。
個々のアイソフォームの生理学的役割
サルコメアミオシン2アイソフォームは骨格筋収縮の推進力を生み出し、これは、姿勢の変化、歩行、咀嚼、微動、及び発声などの随意運動活動の基礎である。各種類の筋線維の生理学的特性(例えば、筋収縮の速度とエネルギー消費)は、主にそれらのミオシン2重鎖の組成によって決定される。心房と心室の異なる機械的特性はまた、機械化学的サイクルがより速い心房(アルファ)心筋アイソフォームと、活動がより遅い心室(ベータ)心筋アイソフォームの分子機能によっても決定される。心筋のミオシン変異は、高い比率の遺伝性肥大型心筋症を、又は拡張性心筋症も引き起こす可能性がある。
サルコメアミオシン2アイソフォームは骨格筋収縮の推進力を生み出し、これは、姿勢の変化、歩行、咀嚼、微動、及び発声などの随意運動活動の基礎である。各種類の筋線維の生理学的特性(例えば、筋収縮の速度とエネルギー消費)は、主にそれらのミオシン2重鎖の組成によって決定される。心房と心室の異なる機械的特性はまた、機械化学的サイクルがより速い心房(アルファ)心筋アイソフォームと、活動がより遅い心室(ベータ)心筋アイソフォームの分子機能によっても決定される。心筋のミオシン変異は、高い比率の遺伝性肥大型心筋症を、又は拡張性心筋症も引き起こす可能性がある。
平滑筋ミオシン2は、ほとんどの臓器の壁の収縮又は整調に関与する。より速い(より高いATPアーゼ活性と、より速い運動性の可能性を有する)SMBアイソフォームは、主にいわゆる段階的な一過性収縮(例えば、膀胱又は門脈の壁及び回腸の縦方向の平滑筋層中)を駆動するが、より遅効性のSMAアイソフォームは主に、ゆっくりした収縮と長期的な筋力維持(例えば大きな動脈や気管壁中)に関与する。
ほとんどの種類の細胞において、NM2アイソフォームは、細胞運動、細胞遊走、細胞接着、細胞質分裂、形態形成運動(例えば原腸形成)、組織形成、創傷治癒、血管新生、免疫制御機能、上皮再生、細胞突起(例えば神経突起)の増殖と収縮、細胞内の膜輸送、クラスリン媒介エンドサイトーシス、食作用、エキソサイトーシス、分泌小胞の原形質膜融合、及び創傷誘発性エキソサイトーシス依存性膜修復の必須又は特異的機能を有する[Newell-Litwa, K. A., Horwitz, R. and Lamers, M. L. (2015). Non-muscle myosin II in disease: mechanisms and therapeutic opportunities. Disease models & mechanisms, 8(12), 1495-1515]。NM2アイソフォームは、いくつかの細胞アクチン構造との相互作用でこれらの機能を実行し、収縮リングの形態細胞質分裂中にストレス鎖を形成し、そして細胞接着の過程で末梢リングを形成する。
他のミオシンと同様に、アイソフォームの分子活性の多様性も、NM2アイソフォームの生理学的役割の基礎として機能する。すべてのNM2アイソフォームは筋肉ミオシンと比較してはるかに遅い作用速度がを有し、NM2A及びNM2Cアイソフォームは比較的速い作用速度と、より小さいデューティ比(デューティ比、定常状態のアクチン結合比)を有し、一方NM2Bはより遅く、その機能は大幅に高いデューティ比が特徴である。スプライス変種のうち、形態B1はATPアーゼ活性の上昇と運動性の向上を示すが、形態B2ではアクチン活性化ATPアーゼ活性と運動性は検出されない。形態B1と同様に、C1挿入体もATPアーゼ活性が高く、ミオシンに対するより速い運動性の可能性を提供するが、C1C2変種はRLCリン酸化に依存しない活性を有する。
上記の細胞プロセスのうち、クラスリンを介したエンドサイトーシス及びエキソサイトーシスにおけるNM2Aの役割が証明されている。また、NM2Aアイソフォームは巨核球からの血小板形成に役割を果たしている。
細胞接着の過程でNM2アイソフォームは、細胞-細胞接触の動的再配列と、上皮細胞の頂側表面間の頂端接合部複合体の形成において重要な役割を果たす[Vicente-Manzanares, M., Ma, X., Adelstein, R. S. and Horwitz, A. R. (2009). Non-muscle myosin II takes centre stage in cell adhesion and migration. Nature reviews Molecular cell biology, 10(11), 778-790]。
細胞遊走中、NM2アイソフォームは、細胞の後部の引込みと、ラメラ基板における逆行性アクチン流の促進に役割を果たす。これらのミオシンは、ストレスケーブルを介して、生成されたいわゆる限局性複合体に力を発揮し、細胞外マトリックスの機械的ストレスの感知において中心的な役割を果たし、細胞伸長を調整し、及び細胞極性を安定化する。NM2Bは、細胞の背面にある力の感知構造の重要な成分であるが、NM2Aアイソフォームは、細胞の前部の動的アクチンネットワークにおける重要な要素である。NM2Aはまた、アクチン繊維と微小管の間の動的相互通信においても重要な役割を果たす。
NM2AとNM2Bアイソフォームは、軸索末端における逆行性アクチン流の駆動[Kneussel, M. and Wagner, W. (2013). Myosin motors at neuronal synapses: drivers of membrane transport and actin dynamics. Nature Reviews Neuroscience, 14(4), 233-247]と、神経突起の成長及び引込みにおいて協力する。NM2C1C2アイソフォームの発現低下は、神経突起の短縮につながる。
細胞分裂中、NM2アイソフォームは分裂細胞の赤道領域で力を発生し、有糸分裂紡錘体の作成に役割を果たす[Wang, A., Ma, X., Conti, M. A. and Adelstein, R. S. (2011). Distinct and redundant roles of the non-muscle myosin II isoforms and functional domains]。NM2C1アイソフォームの役割はまた、異常な細胞増殖でも証明されている。腫瘍転移におけるNM2機能の変化は、細胞接着の低下、組織浸潤の促進、及び腫瘍誘発性血管新生の促進に役割を果たすことができる。
NM2A遺伝子の変異は、血小板数の減少、出血の問題、腎炎、難聴、又は白内障の進行を特徴とするメイ・ヘグリン異常を引き起こす[Ma, X. and Adelstein, R. S. (2014). The role of vertebrate nonmuscle Myosin II in development and human disease. Bioarchitecture, 4(3), 88-102]。マウスにおけるNM2Aタンパク質の欠如は、細胞接着と消化管の欠陥を介して胚の死滅を引き起こす。マウスのNM2B遺伝子の変異は、心臓(心筋細胞マルチヌクレアーゼ)及び脳の欠陥を引き起こす。NM2B1形態の切除は水頭症を誘発し、NM2B2形態のノックアウトは小脳障害を引き起こす。ヒトでは、NM2Cアイソフォームの難聴活性化点突然変異が知られている。
エンドミトーシス(endomytosis)におけるミオシン2巨核球(MK)の役割が、国際特許公開WO2012113555A1文書で研究され、MK細胞培養物へのブレバスタチンの添加がMK倍数性の顕著な上昇をもたらすことが分かった。
ミオシン2の阻害剤
ミオシン阻害剤と阻害メカニズムに関する最近の2つの総説が2013年と2016年に生まれた。次の表は、ミオシン2阻害剤の構造と作用をまとめたものである。
ミオシン阻害剤と阻害メカニズムに関する最近の2つの総説が2013年と2016年に生まれた。次の表は、ミオシン2阻害剤の構造と作用をまとめたものである。
N-ベンジル-p-トルエンスルホンアミド(BTS)
ミオシン2アイソフォームのうち、BTSは、遅い骨格筋ミオシン-2、心筋ミオシン-2、又は非筋肉ミオシン2よりも100倍強力に、速い筋骨格筋ミオシン-2を阻害し、血小板ミオシン2-tを阻害しない。
ミオシン2アイソフォームのうち、BTSは、遅い骨格筋ミオシン-2、心筋ミオシン-2、又は非筋肉ミオシン2よりも100倍強力に、速い筋骨格筋ミオシン-2を阻害し、血小板ミオシン2-tを阻害しない。
2,3-ブタンジオンモノキシム(BDM)
BDMは骨格筋ミオシン2を阻害するが、結合は弱く(IC50が約5mM)、他のミオシンアイソフォームの阻害についてデータは矛盾しており、他の多くの非ミオシン標的を有する。
BDMは骨格筋ミオシン2を阻害するが、結合は弱く(IC50が約5mM)、他のミオシンアイソフォームの阻害についてデータは矛盾しており、他の多くの非ミオシン標的を有する。
バナジン酸塩(Vi)
バナジン酸塩はリン酸類似体であり、ADPと複合体を形成したヌクレオチド結合ポケットにおいて、ミオシンをATP結合状態に保つ。これは、ミオシン2アイソフォームのみを阻害することはない一般的なATP類似体である。
バナジン酸塩はリン酸類似体であり、ADPと複合体を形成したヌクレオチド結合ポケットにおいて、ミオシンをATP結合状態に保つ。これは、ミオシン2アイソフォームのみを阻害することはない一般的なATP類似体である。
ブレビスタチン
最もよく知られていて最も広く使用されているミオシン特異的阻害剤はブレビスタチンである。ブレビスタチンは、非筋肉ミオシン2A及びB、心筋、骨格筋、及び平滑筋ミオシン形態の効果的な阻害剤であるが、ミオシン1、ミオシン5、及びミオシン10を阻害しない。
最もよく知られていて最も広く使用されているミオシン特異的阻害剤はブレビスタチンである。ブレビスタチンは、非筋肉ミオシン2A及びB、心筋、骨格筋、及び平滑筋ミオシン形態の効果的な阻害剤であるが、ミオシン1、ミオシン5、及びミオシン10を阻害しない。
以下、ブレビスタチンの環をそれぞれA、B、C、及びDと呼ぶ。
例えば国際特許出願公開WO2009094718A1は、血栓塞栓性障害の治療における特定の阻害剤の使用を開示している。参照された文書はまた、特にインビボでの血栓の安定性の調節に対するミオシン2Aアイソフォームの効果の研究を記載している。この文脈では、ブレバスタチンはミオシンを阻害するために使用される。
国際特許出願公開WO2016180918A1文書では、非筋肉ミオシン2 ATPアーゼ阻害剤は巨核球モジュレーター化合物と呼ばれている。引用された文書は、前記阻害剤の例として、ブレビスタチン及びアジドブレビスタチンのみに関連している。
US2013071927A1米国特許公開文書はまた、2つの小分子ミオシン2阻害剤(N-ベンジル-p-トルエンスルホンアミドと、最もよく説明され特性解析されているミオシン2阻害剤であるブレバスタチン)のみを開示している。
欧州特許出願公開番号EP2777703A1は、幹細胞療法による特定の疾患の治療に関連する非筋肉ミオシン2アンタゴニストを開示している。前記ミオシン2アンタゴニストの中の小分子化合物として、2,3-ブタンジオン-2-モノキシム、ブレビスタチン、及びその類似体、誘導体、又は変種、ならびにピロリドン誘導体が言及されているが、前記文書は、類似体、誘導体、及び変種の構造に関する情報を提供していない。
国際特許出願公開WO2016161192A1は、ブレビスタチン及びその類似体、例えばパラ-ニトロ-ブレビスタチン、(S)-ニトロ-ブレビスタチン、及びS-(-)-7-デスメチル-8-ニトロ-ブレビスタチン、ならびに小分子ミオシン2阻害剤の中のN-ベンジル-p-トルエンスルホンアミド及び2,3-ブタンジオンモノキシムを開示している。前記引用文書の阻害剤は、本発明に開示された小分子阻害剤とは構造が異なる。
国際特許出願公開WO2017129782A1は、ミオシン2アイソフォームを阻害するために、特にニューロンの非筋肉ミオシン2アイソフォームにおけるATPアーゼの活性をインビボで阻害するために有用な、ブレビスタチン骨格化合物及びそれらの調製を開示している。前記参照文書はまた、ミオシン2媒介性疾患(例えば、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳虚血)の治療又は予防のための、開示された化合物の使用を開示している。開示された化合物は、ブレビスタチン骨格のA環及びD環が様々な置換基で置換されていることを特徴とし、すなわち開示された化合物の一般式は、A環の位置にヘテロ芳香環を含まない。
US2017129886A1米国特許公開文書はまた、ミオシン2 ATPアーゼ阻害剤も開示している。この文書は、開示された化合物が過活動膀胱の治療に適していることを開示している。そこに開示された化合物はまた、環窒素及び位置2でブレビスタチン骨格Aが、環C及び/又は環Dが、様々な置換基で置換されているブレビスタチン-骨格化合物である。そこに記載された化合物は、A環にヘテロ芳香環を含まない。
国際特許出願公開WO第2012158942A2はまた、ミオシン2 ATPアーゼ阻害化合物、それらの調製方法、及び膀胱過活動の治療におけるそれらの使用に関する。開示された化合物は、ブレビスタチン骨格の6位及び7位で、すなわちA環上で、異なる置換基で置換されているブレビスタチン誘導体である。この文書は、ブレビスタチン骨格のA環の位置にヘテロ芳香環を含む化合物を開示していない。
国際特許出願公開WO2010120785A2は、ミオシン2阻害剤としてブレバスタチン及びそのいくつかの類似体に言及している。前記類似体は、ブレバスタチン骨格のA環が様々な置換基で置換されている化合物、すなわちA環の代わりにヘテロ芳香環がない化合物である。
ミオシン2アイソフォームのモジュラー選択的/特異的阻害に加えて、最先端技術と比較して改善された溶解性及び改善された変異原性などのさらに有利な特性を有する新規化合物に対する必要性が存在し、これらの特性はこれらの化合物を医学での使用に適したものにする。
本発明による発見
我々は以下を発見した:
1.本発明の化合物の構造は、ブレビスタチン骨格と比較して、改善された溶解性及びより良好な変異原性を有し、ミオシン2を阻害するその能力に基づいて特定の医学的適応症に使用することができる;及び
2.D環を改変することにより、異なるミオシン-2アイソフォーム(例えば、骨格筋、心筋、平滑筋、非筋肉ミオシン-2/NM2 A、B、C)の変異原性及び特異性をさらに調節することができる。
我々は以下を発見した:
1.本発明の化合物の構造は、ブレビスタチン骨格と比較して、改善された溶解性及びより良好な変異原性を有し、ミオシン2を阻害するその能力に基づいて特定の医学的適応症に使用することができる;及び
2.D環を改変することにより、異なるミオシン-2アイソフォーム(例えば、骨格筋、心筋、平滑筋、非筋肉ミオシン-2/NM2 A、B、C)の変異原性及び特異性をさらに調節することができる。
本発明の簡単な説明
1.式(I)又は(II)の化合物:
1.式(I)又は(II)の化合物:
{ここで、式(I)
において、
R1は、水素又は以下の式:
R1は、水素又は以下の式:
の基であり、ここで、
R6及びR10はH原子であり;
R7、R8、及びR9は、それぞれ独立して、H原子、ハロゲン、又は、それぞれ独立して1つ以上のN、O、S原子を含む飽和、部分飽和、不飽和、若しくは芳香族の5、6、又は7員の複素環基[これは、C1-12直鎖又は分岐アルキル、C3-12シクロアルキル、C1-12直鎖又は分岐アルケニル、C1-12直鎖又は分岐アルキニル、ヒドロキシ、C1-12ヒドロキシアルキル、C3-12ヒドロキシシクロアルキル、アミノ(-NH2)、C1-12アルキルアミノ、C3-12シクロアルキルアミノ、又はC1-12ジアルキルアミノ(ここで、アミノ基は、C1-6直鎖又は環状又は芳香族カルボン酸でアシル化され得るか、又はC1-6直鎖又は環状又は芳香族スルホン酸でスルホニル化され得る);ニトロ(-NO2)、シアノ(ニトリル)、C1-12アルキルシアノ、C3-12シクロアルキルシアノ、C1-12飽和、不飽和、又は芳香族カルボン酸、飽和、不飽和、又はアリールアミンで形成されたC1-12カルボン酸アミド(ここで、カルボン酸アミドは、式C(O)NH2-、C(O)NHR11-、又はC(O)NR11R12-の基であり、ここで、R11及びR12は、それぞれ独立して、C1-6アルキル、C3-12シクロアルキル、C1-6アルケニル、又はC6-12アリールである);飽和、不飽和、又はアリールアルコールで形成されたC1-12カルボン酸エステル、C1-12アルコキシ、C1-12アルケニルオキシ、C1-12アルキニルオキシ、又はC1-12アルコキシアルキル(ここで、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、1つ以上のハロゲン原子で置換され得る);ハロゲン、C1-12アルキルチオ、C3-12シクロアルキルチオ、C1-12アルケニルチオ、C1-12アルキニルチオ又はアルキルチオアルキル(ここで、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、1つ以上のハロゲンで置換され得る);S(O)2OH-、C1-4アルキル-S(O)2OH-、又はC3-6シクロアルキル-S(O)2OH-、S(O)2OR13-、C1-4アルキル-S(O)2OR13-、又はC3-6シクロアルキル-S(O)2OR13-、S(O)R13-、C1-4アルキル-S(O)R13-、又はC3-6シクロアルキル-S(O)R13-、S(O)2R13、C1-4アルキル-S(O)2R13-、又はC3-6シクロアルキル-S(O)2R13-、P(O)2OH-、C1-4アルキル-P(O)2OH-、又はC3-6シクロアルキル-P(O)2OH-、P(O)2OR13-、C1-4アルキル-P(O)2OR13-、又はC3-6シクロアルキル-P(O)2OR13-、P(O)2NH2-、C1-4アルキル-P(O)2NH2-、又はC3-6シクロアルキル-P(O)2NH2-、P(O)2NHR13-、C1-4アルキル-P(O)2NHR13-、又はC3-6シクロアルキル-P(O)2NHR13-、P(O)2NR13R14-、又はC1-4アルキル-P(O)2NR13R14-、又はC3-6シクロアルキル-P(O)2NR13R14-基(ここで、R13及びR14基は、C1-6直鎖又は分岐アルキル、シクロアルキル、又はC6-12アリールから成る群から選択される)から成る群から選択される1つ以上の基で置換することができる]であるか;
R6及びR10はH原子であり;
R7、R8、及びR9は、それぞれ独立して、H原子、ハロゲン、又は、それぞれ独立して1つ以上のN、O、S原子を含む飽和、部分飽和、不飽和、若しくは芳香族の5、6、又は7員の複素環基[これは、C1-12直鎖又は分岐アルキル、C3-12シクロアルキル、C1-12直鎖又は分岐アルケニル、C1-12直鎖又は分岐アルキニル、ヒドロキシ、C1-12ヒドロキシアルキル、C3-12ヒドロキシシクロアルキル、アミノ(-NH2)、C1-12アルキルアミノ、C3-12シクロアルキルアミノ、又はC1-12ジアルキルアミノ(ここで、アミノ基は、C1-6直鎖又は環状又は芳香族カルボン酸でアシル化され得るか、又はC1-6直鎖又は環状又は芳香族スルホン酸でスルホニル化され得る);ニトロ(-NO2)、シアノ(ニトリル)、C1-12アルキルシアノ、C3-12シクロアルキルシアノ、C1-12飽和、不飽和、又は芳香族カルボン酸、飽和、不飽和、又はアリールアミンで形成されたC1-12カルボン酸アミド(ここで、カルボン酸アミドは、式C(O)NH2-、C(O)NHR11-、又はC(O)NR11R12-の基であり、ここで、R11及びR12は、それぞれ独立して、C1-6アルキル、C3-12シクロアルキル、C1-6アルケニル、又はC6-12アリールである);飽和、不飽和、又はアリールアルコールで形成されたC1-12カルボン酸エステル、C1-12アルコキシ、C1-12アルケニルオキシ、C1-12アルキニルオキシ、又はC1-12アルコキシアルキル(ここで、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、1つ以上のハロゲン原子で置換され得る);ハロゲン、C1-12アルキルチオ、C3-12シクロアルキルチオ、C1-12アルケニルチオ、C1-12アルキニルチオ又はアルキルチオアルキル(ここで、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、1つ以上のハロゲンで置換され得る);S(O)2OH-、C1-4アルキル-S(O)2OH-、又はC3-6シクロアルキル-S(O)2OH-、S(O)2OR13-、C1-4アルキル-S(O)2OR13-、又はC3-6シクロアルキル-S(O)2OR13-、S(O)R13-、C1-4アルキル-S(O)R13-、又はC3-6シクロアルキル-S(O)R13-、S(O)2R13、C1-4アルキル-S(O)2R13-、又はC3-6シクロアルキル-S(O)2R13-、P(O)2OH-、C1-4アルキル-P(O)2OH-、又はC3-6シクロアルキル-P(O)2OH-、P(O)2OR13-、C1-4アルキル-P(O)2OR13-、又はC3-6シクロアルキル-P(O)2OR13-、P(O)2NH2-、C1-4アルキル-P(O)2NH2-、又はC3-6シクロアルキル-P(O)2NH2-、P(O)2NHR13-、C1-4アルキル-P(O)2NHR13-、又はC3-6シクロアルキル-P(O)2NHR13-、P(O)2NR13R14-、又はC1-4アルキル-P(O)2NR13R14-、又はC3-6シクロアルキル-P(O)2NR13R14-基(ここで、R13及びR14基は、C1-6直鎖又は分岐アルキル、シクロアルキル、又はC6-12アリールから成る群から選択される)から成る群から選択される1つ以上の基で置換することができる]であるか;
又はR7、R8、及びR9は、それぞれ独立して、C1-12直鎖又は分岐アルキル、C3-12シクロアルキル、C1-12直鎖又は分岐アルケニル、C1-C12直鎖又は分岐アルキニル、ヒドロキシ、C1-12ヒドロキシ-アルキル、C3-12ヒドロキシ-シクロアルキル、アミノ(NH2)、C1-12アルキルアミノ、C3-12シクロアルキルアミノ、又はC1-12ジアルキルアミノ(ここで、アミノ基は、C1-6直鎖又は環状又は芳香族カルボン酸でアシル化され得るか、又はC1-6直鎖又は環状又は芳香族スルホン酸でスルホニル化され得る);ニトロ-(-NO2)、シアノ(ニトリル)、C1-12アルキルシアノ、C1-12飽和、不飽和、又は芳香族カルボン酸、飽和、不飽和、又はアリールアミンで形成されたC1-12カルボン酸アミド(ここで、カルボン酸アミドは、式C(O)NH2-、C(O)NHR11-、又はC(O)NR11R12-のいずれか1つによる基であり、ここで、式中R11及びR12は、それぞれ独立して、C1-6アルキル、C3-12シクロアルキル、C1-6アルケニル、又はC6-12アリールである);飽和、不飽和、又はアリールアルコールで形成されたC1-12カルボン酸エステル、C1-12アルコキシ、C1-12アルケニルオキシ、C1-12アルキニルオキシ又はアルコキシアルキル(ここで、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、1つ以上のハロゲン原子で置換され得る);C1-12アルキルチオ、C3-12シクロアルキルチオ、C1-12アルケニルチオ、C1-12アルキニルチオ又はアルキルチオアルキル(ここで、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、1つ以上のハロゲンで置換され得る);S(O)2OH-、C1-4アルキル-S(O)2OH-、又はC3-6シクロアルキル-S(O)2OH-、S(O)2OR13-、C1-4アルキル-S(O)2OR13-、又はC3-6シクロアルキル-S(O)2OR13-、S(O)R13-、C1-4アルキル-S(O)R13-、又はC3-6シクロアルキル-S(O)R13-、S(O)2R13-、C1-4アルキル-S(O)2R13-、又はC3-6シクロアルキル-S(O)2R13-、P(O)2OH-、C1-4アルキル-P(O)2OH-、又はC3-6シクロアルキル-P(O)2OH-、P(O)2OR13-、C1-4アルキル-P(O)2OR13-、又はC3-6シクロアルキル-P(O)2OR13-、P(O)2NH2-、C1-4アルキル-P(O)2NH2-、又はC3-6シクロアルキル-P(O)2NH2-、P(O)2NHR13-、C1-4アルキル-P(O)2NHR13-、又はC3-6シクロアルキル-P(O)2NHR13-、P(O)2NR13R14-、又はC1-4アルキル-P(O)2NR13R14-、又はC3-6シクロアルキル-P(O)2NR13R14基(ここで、R13及びR14は、C1-6直鎖又は分岐アルキル、シクロアルキル、又はC6-12アリールからなる基から選択される);メタンスルホニルアミノメチル、トリフルオロメタンスルホニルアミノ、N,N-ジメチルアミノカルボニルメチル[CH2-CO-N(CH3)2]、アセチル、メタンスルホニルアミノ、メトキシメチルであることができる;
又はR1は、それぞれ独立して1つ以上のN、O、S原子を含む、5、6、又は7員の飽和、部分飽和、不飽和、又は芳香族複素環基[これは、C1-12直鎖又は分岐アルキル、C3-12シクロアルキル、C1-12直鎖又は分岐アルケニル、C1-12直鎖又は分岐アルキニル、ヒドロキシ、C1-12ヒドロキシアルキル、C3-12ヒドロキシシクロアルキル、アミノ(-NH2)、C1-12アルキルアミノ、C3-12シクロアルキルアミノ、又はC1-12ジアルキルアミノ(ここで、アミノ基は、C1-6直鎖又は環状又は芳香族カルボン酸でアシル化され得るか、又はC1-6直鎖又は環状又は芳香族スルホン酸でスルホニル化され得る);ニトロ(-NO2)、シアノ(ニトリル)、C1-12アルキルシアノ、C3-12シクロアルキルシアノ、C1-12飽和、不飽和、又は芳香族カルボン酸、飽和、不飽和、又はアリールアミンで形成されたC1-12カルボン酸アミド(ここで、カルボン酸アミドは、式C(O)NH2-、C(O)NHR11-、又はC(O)NR11R12-の基であり、ここで、R11及びR12は、それぞれ独立して、C1-6アルキル-、C3-12シクロアルキル-、C1-6アルケニル-、又はC6-12アリールである);飽和、不飽和、又はアリールアルコールで形成されたC1-12カルボン酸エステル、C1-12アルコキシ、C1-12アルケニルオキシ、C1-12アルキニルオキシ-、又はC1-12アルコキシアルキル(ここで、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、1つ以上のハロゲン原子で置換され得る);ハロゲン;C1-12アルキルチオ、C3-12シクロアルキルチオ、C1-12アルケニルチオ、C1-12アルキニルチオ又はアルキルチオアルキル(ここで、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、1つ以上のハロゲンで置換され得る);S(O)
2
OH-、C1-4アルキル-S(O)
2
OH-、又はC3-6シクロアルキル-S(O)
2
OH-、S(O)
2
OR
13
-、C1-4アルキル-S(O)
2
OR
13
-、又はC3-6シクロアルキル-S(O)
2
OR
13
-、S(O)R
13
-、C1-4アルキル-S(O)R
13
-、又はC3-6シクロアルキル-S(O)R
13
-、S(O)
2
R
13
、C1-4アルキル-S(O)
2
R
13
-、又はC3-6シクロアルキル-S(O)
2
R
13
-、P(O)
2
OH-、C1-4アルキル-P(O)
2
OH-、又はC3-6シクロアルキル-P(O)
2
OH-、P(O)
2
OR
13
-、C1-4アルキル-P(O)
2
OR
13
-、又はC3-6シクロアルキル-P(O)
2
OR
13
-、P(O)
2
NH
2
-、C1-4アルキル-P(O)
2
NH
2
-、又はC3-6シクロアルキル-P(O)
2
NH
2
-、P(O)
2
NHR
13
-、C1-4アルキル-P(O)
2
NHR
13
-、又はC3-6シクロアルキル-P(O)
2
NHR
13
-、P(O)
2
NR
13
R
14
-、又はC1-4アルキル-P(O)
2
NR
13
R
14
-、又はC3-6シクロアルキル-P(O)
2
NR
13
R
14
-基(ここで、R
13
及びR
14
基は、C1-6直鎖又は分岐アルキル、シクロアルキル、又はC6-12アリールから成る群から選択される)から成る群から選択される1つ以上の基により置換され得る]であり;
R2、R3、R4、及びR5は、H原子、ハロゲン、好ましくはF、又はC1-6アルキルから成る群から選択される;そして
Q1、Q2、Q3、及びQ4のうちの1つ以上は、それぞれ独立して、N原子から成る群から選択され、残りの基はCHである;
R2、R3、R4、及びR5は、H原子、ハロゲン、好ましくはF、又はC1-6アルキルから成る群から選択される;そして
Q1、Q2、Q3、及びQ4のうちの1つ以上は、それぞれ独立して、N原子から成る群から選択され、残りの基はCHである;
ここで、式(II)
において、
R1は、H原子又は以下の式:
R1は、H原子又は以下の式:
の基であり、ここで、
R6及びR10はH原子であり;
R7、R8、及びR9は、それぞれ独立して、H原子、ハロゲン、又は、それぞれ独立して1つ以上のN、O、S原子を含む5、6、又は7員の飽和、部分飽和、不飽和、若しくは芳香族の複素環基[これは、C1-12直鎖又は分岐アルキル、C3-12シクロアルキル、C1-12直鎖又は分岐アルケニル、C1-12直鎖又は分岐アルキニル、ヒドロキシ、C1-12ヒドロキシアルキル、C3-12ヒドロキシシクロアルキル、アミノ(-NH2)、C1-12アルキルアミノ、C3-12シクロアルキルアミノ、又はC1-12ジアルキルアミノ(ここで、アミノ基は、C1-6開鎖又は環状又は芳香族カルボン酸でアシル化され得るか、又はC1-6開直鎖又は環状又は芳香族スルホン酸でスルホニル化され得る);ニトロ(-NO2)、シアノ(ニトリル)、C1-12アルキルシアノ、C3-12シクロアルキルシアノ、C1-12飽和、不飽和、又は芳香族カルボン酸、飽和、不飽和、又はアリールアミンで形成されたC1-12カルボン酸アミド(ここで、カルボン酸アミドは、以下の式C(O)NH2-、C(O)NHR11-、又はC(O)NR11R12-の任意の1つの基であり、ここで、R11及びR12は、それぞれ独立して、C1-6アルキル、C3-12シクロアルキル、C1-6アルケニル、又はC6-12アリールである);飽和、不飽和、又はアリールアルコールで形成されたC1-12カルボン酸エステル、C1-12アルコキシ、C1-12アルケニルオキシ、C1-12アルキニルオキシ、又はC1-12アルコキシアルキル(ここで、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、1つ以上のハロゲン原子で置換され得る);ハロゲン、C1-12アルキルチオ、C3-12シクロアルキルチオ、C1-12アルケニルチオ、C1-12アルキニルチオ又はアルキルチオアルキル(ここで、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、1つ以上のハロゲンで置換され得る);S(O)2OH-、C1-4アルキル-S(O)2OH-、又はC3-6シクロアルキル-S(O)2OH-、S(O)2OR13-、C1-4アルキル-S(O)2OR13-、又はC3-6シクロアルキル-S(O)2OR13-、S(O)R13-、C1-4アルキル-S(O)R13-、又はC3-6シクロアルキル-S(O)R13-、S(O)2R13、C1-4アルキル-S(O)2R13-、又はC3-6シクロアルキル-S(O)2R13-、P(O)2OH-、C1-4アルキル-P(O)2OH-、又はC3-6シクロアルキル-P(O)2OH-、P(O)2OR13-、C1-4アルキル-P(O)2OR13-、又はC3-6シクロアルキル-P(O)2OR13-、P(O)2NH2-、C1-4アルキル-P(O)2NH2-、又はC3-6シクロアルキル-P(O)2NH2-、P(O)2NHR13-、C1-4アルキル-P(O)2NHR13-、又はC3-6シクロアルキル-P(O)2NHR13-、P(O)2NR13R14-、又はC1-4アルキル-P(O)2NR13R14-、又はC3-6シクロアルキル-P(O)2NR13R14(ここで、R13及びR14基は、C1-6直鎖又は分岐アルキル、シクロアルキル、又はC6-12アリールから成る群から選択される)から成る群から選択される1つ以上の基で置換することができる]であるか;
R6及びR10はH原子であり;
R7、R8、及びR9は、それぞれ独立して、H原子、ハロゲン、又は、それぞれ独立して1つ以上のN、O、S原子を含む5、6、又は7員の飽和、部分飽和、不飽和、若しくは芳香族の複素環基[これは、C1-12直鎖又は分岐アルキル、C3-12シクロアルキル、C1-12直鎖又は分岐アルケニル、C1-12直鎖又は分岐アルキニル、ヒドロキシ、C1-12ヒドロキシアルキル、C3-12ヒドロキシシクロアルキル、アミノ(-NH2)、C1-12アルキルアミノ、C3-12シクロアルキルアミノ、又はC1-12ジアルキルアミノ(ここで、アミノ基は、C1-6開鎖又は環状又は芳香族カルボン酸でアシル化され得るか、又はC1-6開直鎖又は環状又は芳香族スルホン酸でスルホニル化され得る);ニトロ(-NO2)、シアノ(ニトリル)、C1-12アルキルシアノ、C3-12シクロアルキルシアノ、C1-12飽和、不飽和、又は芳香族カルボン酸、飽和、不飽和、又はアリールアミンで形成されたC1-12カルボン酸アミド(ここで、カルボン酸アミドは、以下の式C(O)NH2-、C(O)NHR11-、又はC(O)NR11R12-の任意の1つの基であり、ここで、R11及びR12は、それぞれ独立して、C1-6アルキル、C3-12シクロアルキル、C1-6アルケニル、又はC6-12アリールである);飽和、不飽和、又はアリールアルコールで形成されたC1-12カルボン酸エステル、C1-12アルコキシ、C1-12アルケニルオキシ、C1-12アルキニルオキシ、又はC1-12アルコキシアルキル(ここで、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、1つ以上のハロゲン原子で置換され得る);ハロゲン、C1-12アルキルチオ、C3-12シクロアルキルチオ、C1-12アルケニルチオ、C1-12アルキニルチオ又はアルキルチオアルキル(ここで、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、1つ以上のハロゲンで置換され得る);S(O)2OH-、C1-4アルキル-S(O)2OH-、又はC3-6シクロアルキル-S(O)2OH-、S(O)2OR13-、C1-4アルキル-S(O)2OR13-、又はC3-6シクロアルキル-S(O)2OR13-、S(O)R13-、C1-4アルキル-S(O)R13-、又はC3-6シクロアルキル-S(O)R13-、S(O)2R13、C1-4アルキル-S(O)2R13-、又はC3-6シクロアルキル-S(O)2R13-、P(O)2OH-、C1-4アルキル-P(O)2OH-、又はC3-6シクロアルキル-P(O)2OH-、P(O)2OR13-、C1-4アルキル-P(O)2OR13-、又はC3-6シクロアルキル-P(O)2OR13-、P(O)2NH2-、C1-4アルキル-P(O)2NH2-、又はC3-6シクロアルキル-P(O)2NH2-、P(O)2NHR13-、C1-4アルキル-P(O)2NHR13-、又はC3-6シクロアルキル-P(O)2NHR13-、P(O)2NR13R14-、又はC1-4アルキル-P(O)2NR13R14-、又はC3-6シクロアルキル-P(O)2NR13R14(ここで、R13及びR14基は、C1-6直鎖又は分岐アルキル、シクロアルキル、又はC6-12アリールから成る群から選択される)から成る群から選択される1つ以上の基で置換することができる]であるか;
又はR7、R8、及びR9は、それぞれ独立して、C1-12直鎖又は分岐アルキル、C3-12シクロアルキル、C1-12直鎖又は分岐アルケニル、C1-C12直鎖又は分岐アルキニル、ヒドロキシ、C1-12ヒドロキシアルキル、C3-12ヒドロキシシクロアルキル、アミノ(NH2)、C1-12アルキルアミノ、C3-12シクロアルキルアミノ、又はC1-12ジアルキルアミノ(ここで、アミノ基は、C1-6開鎖又は環状又は芳香族カルボン酸でアシル化され得るか、又はC1-6開鎖又は環状又は芳香族スルホン酸でスルホニル化され得る);ニトロ(-NO2)、シアノ(ニトリル)、C1-12アルキルシアノ、C1-12飽和、不飽和、又は芳香族カルボン酸、飽和、不飽和、又はアリールアミンで形成されたC1-12カルボン酸アミド(ここで、カルボン酸アミドは、以下の式:C(O)NH2-、C(O)NHR11-、又はC(O)NR11R12-のいずれか1つによる基であり、ここで、R11及びR12は、それぞれ独立して、C1-6アルキル、C3-12シクロアルキル、C1-6アルケニル、又はC6-12アリールである);飽和、不飽和、又はアリールアルコールで形成されたC1-12カルボン酸エステル、C1-12アルコキシ、C1-12アルケニルオキシ、C1-12アルキニルオキシ又はアルコキシアルキル(ここで、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、1つ以上のハロゲン原子で置換され得る)、C1-12アルキルチオ、C3-12シクロアルキルチオ、C1-12アルケニルチオ、C1-12アルキニルチオ又はアルキルチオアルキル(ここで、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、1つ以上のハロゲン原子で置換され得る);S(O)2OH-、C1-4アルキル-S(O)2OH-、又はC3-6シクロアルキル-S(O)2OH-、S(O)2OR13-、C1-4アルキル-S(O)2OR13、-又はC3-6シクロアルキル-S(O)2OR13-、S(O)R13-、C1-4アルキル-S(O)R13-、又はC3-6シクロアルキル-S(O)R13-、S(O)2R13-、C1-4アルキル-S(O)2R13-、又はC3-6シクロアルキル-S(O)2R13-、P(O)2OH-、C1-4アルキル-P(O)2OH-、又はC3-6シクロアルキル-P(O)2OH-、P(O)2OR13-、C1-4アルキル-P(O)2OR13-、又はC3-6シクロアルキル-P(O)2OR13-、P(O)2NH2-、C1-4アルキル-P(O)2NH2-、又はC3-6シクロアルキル-P(O)2NH2-、P(O)2NHR13-、C1-4アルキル-P(O)2NHR13-、又はC3-6シクロアルキル-P(O)2NHR13-、P(O)2NR13R14-、又はC1-4アルキル-P(O)2NR13R14-、又はC3-6シクロアルキル-P(O)2NR13R14基(ここで、R13及びR14は、C1-6直鎖又は分岐アルキル、シクロアルキル、又はC6-12アリールからなる基から選択される);メタンスルホニルアミノメチル、トリフルオロメタンスルホニルアミノ、N,N-ジメチルアミノカルボニルメチル[CH2-CO-N(CH3)2]、アセチル、メタンスルホニルアミノ、メトキシメチルであることができる;
又はR1は、それぞれ独立して1つ以上のN、O、S原子を含む、5、6、又は7員の飽和、部分飽和、不飽和、又は芳香族複素環基[これは、C1-12直鎖又は分岐アルキル、C3-12シクロアルキル、C1-12直鎖又は分岐アルケニル、C1-12直鎖又は分岐アルキニル、ヒドロキシ、C1-12ヒドロキシアルキル、C3-12ヒドロキシシクロアルキル、アミノ(-NH2)、C1-12アルキルアミノ、C3-12シクロアルキルアミノ、又はC1-12ジアルキルアミノ(ここで、アミノ基は、C1-6開鎖又は環状又は芳香族カルボン酸でアシル化され得るか、又はC1-6開鎖又は環状又は芳香族スルホン酸でスルホニル化され得る);ニトロ(-NO2)、シアノ(ニトリル)、C1-12アルキルシアノ、C3-12シクロアルキルシアノ、C1-12飽和、不飽和、又は芳香族カルボン酸、飽和、不飽和、又はアリールアミンで形成されたC1-12カルボン酸アミド(ここで、カルボン酸アミドは、以下の式C(O)NH2-、C(O)NHR11-、又はC(O)NR11R12-の任意の1つの基であり、ここで、R11及びR12は、それぞれ独立して、C1-6アルキル、C3-12シクロアルキル、C1-6アルケニル、又はC6-12アリールである);飽和、不飽和、又はアリールアルコールで形成されたC1-12カルボン酸エステル、C1-12アルコキシ、C1-12アルケニルオキシ、C1-12アルキニルオキシ-、又はC1-12アルコキシアルキル(ここで、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、1つ以上のハロゲン原子で置換され得る)、ハロゲンから成る群から選択される1つ以上の基により置換され得る]であり;
R2、R3、R4、及びR5は、H原子、ハロゲン、好ましくはF、又はC1-6アルキルから選択される;そして
Q5、Q6、及びQ7は、それぞれ独立して、S、O、N、NH、又はCHから成る群から選択されるが、ただし環の芳香族性は保持され、ここで、CH又はNHはC1-6アルキル又はハロアルキルで置換され得る}、
及びその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体(鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ混合物、鏡像異性体の混合物を含む)、又はこれらの組み合わせ。
Q5、Q6、及びQ7は、それぞれ独立して、S、O、N、NH、又はCHから成る群から選択されるが、ただし環の芳香族性は保持され、ここで、CH又はNHはC1-6アルキル又はハロアルキルで置換され得る}、
及びその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体(鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ混合物、鏡像異性体の混合物を含む)、又はこれらの組み合わせ。
2.項目1による式(I)又は(II)の化合物[ここで、
式(I)
式(I)
において、R1は、水素又は以下の式:
の基であり、
ここで、上記式において、
R7、R8、及びR9は、H原子、モルホリニル、アミノ(-NH2)、ニトロ(-NO2)、シアノ(ニトリル)、カルボン酸アミド(-CONH2)、メトキシ(-OCH3)、トリフルオロメチル、フルオロ、トリフルオロメトキシ、ジメチルアミノ、ヒドロキシメチル、シアノメチル、アミノメチル、メタンスルホニルアミノメチル、トリフルオロメタンスルホニルアミノ、N,N-ジメチルアミノカルボニルメチル[CH2-CO-N(CH3)2-]、アセチル、メタンスルホニルアミノ、メトキシメチル、1,4-オキサゼパン-4-イル、オキサン-4-イル、テトラヒドロ-チオピラン-4-イル、1,1-ジオキソ-テトラヒドロチオピラン-4-イル、チオモルホリン-4-イル、1,1-ジオキソチオモルホリン-4-イル、テトラヒドロピラン-4-イル、1-メチルピペリジン-4-イルから成る群から独立して選択される;又は
R1は、3-ピリジル又は4-ピリジル、2-チエニル、3-チエニル、2-メトキシ-4-ピリジル、6-メトキシ-3-ピリジルから成る群から選択され;
R2、R3、R4、及びR5はH原子であり;及び
Q1、Q2、Q3、及びQ4基の1つはN原子であり、他はCHである;そして
ここで、上記式において、
R7、R8、及びR9は、H原子、モルホリニル、アミノ(-NH2)、ニトロ(-NO2)、シアノ(ニトリル)、カルボン酸アミド(-CONH2)、メトキシ(-OCH3)、トリフルオロメチル、フルオロ、トリフルオロメトキシ、ジメチルアミノ、ヒドロキシメチル、シアノメチル、アミノメチル、メタンスルホニルアミノメチル、トリフルオロメタンスルホニルアミノ、N,N-ジメチルアミノカルボニルメチル[CH2-CO-N(CH3)2-]、アセチル、メタンスルホニルアミノ、メトキシメチル、1,4-オキサゼパン-4-イル、オキサン-4-イル、テトラヒドロ-チオピラン-4-イル、1,1-ジオキソ-テトラヒドロチオピラン-4-イル、チオモルホリン-4-イル、1,1-ジオキソチオモルホリン-4-イル、テトラヒドロピラン-4-イル、1-メチルピペリジン-4-イルから成る群から独立して選択される;又は
R1は、3-ピリジル又は4-ピリジル、2-チエニル、3-チエニル、2-メトキシ-4-ピリジル、6-メトキシ-3-ピリジルから成る群から選択され;
R2、R3、R4、及びR5はH原子であり;及び
Q1、Q2、Q3、及びQ4基の1つはN原子であり、他はCHである;そして
ここで、式(II)
において、R1は、水素又は以下の式:
の基であり、
ここで、上記式において、
R6及びR10はH原子であり、及び
R7、R8、及びR9は、H原子、モルホリニル、アミノ(-NH2)、ニトロ(-NO2)、シアノ(ニトリル)、カルボン酸アミド(-CONH2)、メトキシ(-OCH3)、トリフルオロメチル、フルオロ、トリフルオロメトキシ、ジメチルアミノ、ヒドロキシメチル、シアノメチル、アミノメチル、メタンスルホニルアミノメチル、トリフルオロメタンスルホニルアミノ、N,N-ジメチルアミノカルボニルメチル[CH2-CO-N(CH3)2-]、アセチル、メタンスルホニルアミノ、メトキシメチル、1,4-オキサゼパン-4-イル、オキサン-4-イル、テトラヒドロチオピラン-4-イル、1,1-ジオキソ-テトラヒドロチオピラン-4-イル、チオモルホリン-4-イル、1,1-ジオキソチオモルホリン-4-イル、テトラヒドロピラン-4-イル、1-メチルピペリジン-4-イルから成る群から独立して選択される;又は
ここで、上記式において、
R6及びR10はH原子であり、及び
R7、R8、及びR9は、H原子、モルホリニル、アミノ(-NH2)、ニトロ(-NO2)、シアノ(ニトリル)、カルボン酸アミド(-CONH2)、メトキシ(-OCH3)、トリフルオロメチル、フルオロ、トリフルオロメトキシ、ジメチルアミノ、ヒドロキシメチル、シアノメチル、アミノメチル、メタンスルホニルアミノメチル、トリフルオロメタンスルホニルアミノ、N,N-ジメチルアミノカルボニルメチル[CH2-CO-N(CH3)2-]、アセチル、メタンスルホニルアミノ、メトキシメチル、1,4-オキサゼパン-4-イル、オキサン-4-イル、テトラヒドロチオピラン-4-イル、1,1-ジオキソ-テトラヒドロチオピラン-4-イル、チオモルホリン-4-イル、1,1-ジオキソチオモルホリン-4-イル、テトラヒドロピラン-4-イル、1-メチルピペリジン-4-イルから成る群から独立して選択される;又は
R1は、3-ピリジル又は4-ピリジル、2-チエニル、3-チエニル、2-メトキシ-4-ピリジル、6-メトキシ-3-ピリジルから成る群から選択され;
R2、R3、R4、及びR5はH原子であり;及び
Q5、Q6、Q7は以下のとおりである:Q5がS原子であり、かつQ6とQ7がCHであるか、又はQ7がS原子であり、かつQ5とQ6がCHであるか、又はQ5がN-CH3であり、かつQ6がN原子でありかつQ7がCHであるか、又はQ5がS原子であり、かつQ6がC-CH3でありかつQ7がCHである]、
R2、R3、R4、及びR5はH原子であり;及び
Q5、Q6、Q7は以下のとおりである:Q5がS原子であり、かつQ6とQ7がCHであるか、又はQ7がS原子であり、かつQ5とQ6がCHであるか、又はQ5がN-CH3であり、かつQ6がN原子でありかつQ7がCHであるか、又はQ5がS原子であり、かつQ6がC-CH3でありかつQ7がCHである]、
及びその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体(鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ混合物、鏡像異性体の混合物を含む)、又はこれらの組み合わせ。
3.項目1又は2による式(I)又は(II)の化合物[ここで、
式(I)
式(I)
において、R1は、水素、又は以下の式:
の基であり、
ここで、上記式において、
R6及びR10はH原子であり、及び
R7及びR9は、H原子、アミノ(-NH2)、ニトロ(-NO2)、シアノ、又はメトキシ(-OCH3)から成る群から選択され、及び
ここで、上記式において、
R6及びR10はH原子であり、及び
R7及びR9は、H原子、アミノ(-NH2)、ニトロ(-NO2)、シアノ、又はメトキシ(-OCH3)から成る群から選択され、及び
R8は、H原子、モルホリニル、アミノ(-NH2)、ニトロ(-NO2)、シアノ(ニトリル)、カルボン酸アミド(-CONH2)、メトキシ(-OCH3)、トリフルオロメチル、フルオロ、トリフルオロメトキシ、ジメチルアミノ、ヒドロキシメチル、シアノメチル、アミノメチル、メタンスルホニルアミノメチル、トリフルオロメタンスルホニルアミノ、N,N-ジメチルアミノカルボニルメチル[CH2-CO-N(CH3)2-]、アセチル、メタンスルホニルアミノ、メトキシメチル、1,4-オキサゼパン-4-イル、オキサン-4-イル、テトラヒドロ-チオピラン-4-イル、1,1-ジオキソ-テトラヒドロチオピラン-4-イル、チオモルホリン-4-イル、1,1-ジオキソチオモルホリン-4-イル、テトラヒドロピラン-4-イル、1-メチルピペリジン-4-イルから成る群から選択される;又は
R1は、3-ピリジル又は4-ピリジル、2-チエニル、3-チエニル、2-メトキシ-4-ピリジル、6-メトキシ-3-ピリジルから成る群から選択され;
R2、R3、R4、及びR5はH原子であり;及び
Q1、Q2、Q3、及びQ4基の1つはN原子であり、他はCHである;そして
R1は、3-ピリジル又は4-ピリジル、2-チエニル、3-チエニル、2-メトキシ-4-ピリジル、6-メトキシ-3-ピリジルから成る群から選択され;
R2、R3、R4、及びR5はH原子であり;及び
Q1、Q2、Q3、及びQ4基の1つはN原子であり、他はCHである;そして
ここで、式(II)
において、R1は、水素、又は以下の式:
の基であり
ここで、上記式において、
R6及びR10はH原子であり、及び
R7及びR9は、H原子、アミノ(-NH2)、ニトロ(-NO2)、シアノ、又はメトキシ(-OCH3)であり、及び
R8は、H原子、モルホリニル、アミノ(-NH2)、ニトロ(-NO2)、シアノ(ニトリル)、カルボン酸アミド(-CONH2)、メトキシ(-OCH3)、トリフルオロメチル、フルオロ、トリフルオロメトキシ、ジメチルアミノ、ヒドロキシメチル、シアノメチル、アミノメチル、メタンスルホニルアミノメチル、トリフルオロメタンスルホニルアミノ、N,N-ジメチルアミノカルボニルメチル[CH2-CO-N(CH3)2-]、アセチル、メタンスルホニルアミノ、メトキシメチル、1,4-オキサゼパン-4-イル、オキサン-4-イル、テトラヒドロ-チオピラン-4-イル、1,1-ジオキソ-テトラヒドロチオピラン-4-イル、チオモルホリン-4-イル、1,1-ジオキソチオモルホリン-4-イル、テトラヒドロピラン-4-イル、1-メチルピペリジン-4-イルから成る群から選択される;又は
ここで、上記式において、
R6及びR10はH原子であり、及び
R7及びR9は、H原子、アミノ(-NH2)、ニトロ(-NO2)、シアノ、又はメトキシ(-OCH3)であり、及び
R8は、H原子、モルホリニル、アミノ(-NH2)、ニトロ(-NO2)、シアノ(ニトリル)、カルボン酸アミド(-CONH2)、メトキシ(-OCH3)、トリフルオロメチル、フルオロ、トリフルオロメトキシ、ジメチルアミノ、ヒドロキシメチル、シアノメチル、アミノメチル、メタンスルホニルアミノメチル、トリフルオロメタンスルホニルアミノ、N,N-ジメチルアミノカルボニルメチル[CH2-CO-N(CH3)2-]、アセチル、メタンスルホニルアミノ、メトキシメチル、1,4-オキサゼパン-4-イル、オキサン-4-イル、テトラヒドロ-チオピラン-4-イル、1,1-ジオキソ-テトラヒドロチオピラン-4-イル、チオモルホリン-4-イル、1,1-ジオキソチオモルホリン-4-イル、テトラヒドロピラン-4-イル、1-メチルピペリジン-4-イルから成る群から選択される;又は
R1は、3-ピリジル又は4-ピリジル、2-チエニル、3-チエニル、2-メトキシ-4-ピリジル、6-メトキシ-3-ピリジルから成る群から選択され;
R2、R3、R4、及びR5はH原子であり;及び
Q5、Q6、Q7は以下のとおりである:Q5がS原子であり、かつQ6とQ7がCHであるか、又はQ7がS原子であり、かつQ5とQ6がCHであるか、又はQ5がN-CH3であり、かつQ6がN原子でありかつQ7がCHであるか、又はQ5がS原子であり、かつQ6がC-CH3でありかつQ7がCHである]、
R2、R3、R4、及びR5はH原子であり;及び
Q5、Q6、Q7は以下のとおりである:Q5がS原子であり、かつQ6とQ7がCHであるか、又はQ7がS原子であり、かつQ5とQ6がCHであるか、又はQ5がN-CH3であり、かつQ6がN原子でありかつQ7がCHであるか、又はQ5がS原子であり、かつQ6がC-CH3でありかつQ7がCHである]、
及びその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体(鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ混合物、鏡像異性体の混合物を含む)、又はこれらの組み合わせ。
4.項目1~3による式(I)又は(II)の化合物[ここで、
式(I)
式(I)
において、R1は、水素、又は以下の式:
の基であり、
ここで、上記式において
R6、R7、R9、R10はH原子であり、及び
R8は、H原子又はモルホリニルであり;
R2、R3、R4、及びR5はH原子であり;及び
Q1、Q2、Q3、Q4の1つは、N原子であり、他はCHである;そして
ここで、上記式において
R6、R7、R9、R10はH原子であり、及び
R8は、H原子又はモルホリニルであり;
R2、R3、R4、及びR5はH原子であり;及び
Q1、Q2、Q3、Q4の1つは、N原子であり、他はCHである;そして
ここで、式(II):
において、R1は、水素、又は以下の式:
の基であり、
ここで、上記式において
R6、R7、R9、及びR10はH原子であり、
R8は、H原子又はモルホリニルであり;
R2、R3、R4、及びR5はH原子であり;及び
Q5、Q6、及びQ7は以下のとおりである:Q5がS原子であり、かつQ6とQ7がCHであるか、又はQ7がS原子であり、かつQ5とQ6がCHであるか、又はQ5がN-CH3であり、かつQ6がN原子でありかつQ7がCHである]、
ここで、上記式において
R6、R7、R9、及びR10はH原子であり、
R8は、H原子又はモルホリニルであり;
R2、R3、R4、及びR5はH原子であり;及び
Q5、Q6、及びQ7は以下のとおりである:Q5がS原子であり、かつQ6とQ7がCHであるか、又はQ7がS原子であり、かつQ5とQ6がCHであるか、又はQ5がN-CH3であり、かつQ6がN原子でありかつQ7がCHである]、
及びその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体(鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ混合物、鏡像異性体の混合物を含む)、又はこれらの組み合わせ。
5.項目1~4による式(I)又は(II)の以下の化合物:
3a-ヒドロキシ-1-フェニル-1H,2H,3H,3aH,4H-ピロロ[2,3-b]1,7-ナフチリジン-4-オン、
9-ヒドロキシ-12-フェニル-4-チア-2,12-ジアザトリシクロ[7.3.0.03,7]ドデカ-1,3(7),5-トリエン-8-オン、
7-ヒドロキシ-4-フェニル-10-チア-2,4-ジアザトリシクロ[7.3.0.03,7]ドデカ-1(9),2,11-トリエン-8-オン、
9-ヒドロキシ-12-[4-(モルホリン-4-イル)フェニル]-4-チア-2,12-ジアザトリシクロ[7.3.0.03,7]ドデカ-1,3(7),5-トリエン-8-オン、
3a-ヒドロキシ-1-フェニル-1H,2H,3H,3aH,4H-ピロロ[2,3-b]1,8-ナフチリジン-4-オン、
8a-ヒドロキシ-6-フェニル-6H,7H,8H,8aH,9H-ピロロ[2,3-b]1,5-ナフチリジン-9-オン、
9-ヒドロキシ-5-メチル-12-フェニル-4-チア-2,12-ジアザトリシクロ[7.3.0.03,7]ドデカ-1,3(7),5-トリエン-8-オン、
12-フェニル-9-ヒドロキシ-6-メチル-4-チア-2,5,12-トリアザトリシクロ[7.3.0.03,7]ドデカ-1,3(7),5-トリエン-8-オン、
(9S)-9-ヒドロキシ-4-チア-2,12-ジアザトリシクロ[7.3.0.03,7]ドデカ-1,3(7),5-トリエン-8-オン、
(9S)-9-ヒドロキシ-5-メチル-12-(チオフェン-2-イル)-4-チア-2,12-ジアザトリシクロ[7.3.0.03,7]ドデカ-1,3(7),5-トリエン-8-オン、
3a-ヒドロキシ-1-フェニル-1H,2H,3H,3aH,4H-ピロロ[2,3-b]1,7-ナフチリジン-4-オン、
9-ヒドロキシ-12-フェニル-4-チア-2,12-ジアザトリシクロ[7.3.0.03,7]ドデカ-1,3(7),5-トリエン-8-オン、
7-ヒドロキシ-4-フェニル-10-チア-2,4-ジアザトリシクロ[7.3.0.03,7]ドデカ-1(9),2,11-トリエン-8-オン、
9-ヒドロキシ-12-[4-(モルホリン-4-イル)フェニル]-4-チア-2,12-ジアザトリシクロ[7.3.0.03,7]ドデカ-1,3(7),5-トリエン-8-オン、
3a-ヒドロキシ-1-フェニル-1H,2H,3H,3aH,4H-ピロロ[2,3-b]1,8-ナフチリジン-4-オン、
8a-ヒドロキシ-6-フェニル-6H,7H,8H,8aH,9H-ピロロ[2,3-b]1,5-ナフチリジン-9-オン、
9-ヒドロキシ-5-メチル-12-フェニル-4-チア-2,12-ジアザトリシクロ[7.3.0.03,7]ドデカ-1,3(7),5-トリエン-8-オン、
12-フェニル-9-ヒドロキシ-6-メチル-4-チア-2,5,12-トリアザトリシクロ[7.3.0.03,7]ドデカ-1,3(7),5-トリエン-8-オン、
(9S)-9-ヒドロキシ-4-チア-2,12-ジアザトリシクロ[7.3.0.03,7]ドデカ-1,3(7),5-トリエン-8-オン、
(9S)-9-ヒドロキシ-5-メチル-12-(チオフェン-2-イル)-4-チア-2,12-ジアザトリシクロ[7.3.0.03,7]ドデカ-1,3(7),5-トリエン-8-オン、
(9S)-12-(4-アミノフェニル)-9-ヒドロキシ-4-チア-2,12-ジアザトリシクロ[7.3.0.03,7]ドデカ-1,3(7),5-トリエン-8-オン、
(9S)-9-ヒドロキシ-12-(4-メトキシフェニル)-4-チア-2,12-ジアザトリシクロ[7.3.0.03,7]ドデカ-1,3(7),5-トリエン-8-オン、
(9S)-9-ヒドロキシ-12-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-4-チア-2,12-ジアザトリシクロ[7.3.0.03,7]ドデカ-1,3(7),5-トリエン-8-オン、
(9S)-4-{9-ヒドロキシ-8-オキソ-4-チア-2,12-ジアザトリシクロ[7.3.0.03,7]ドデカ-1,3(7),5-トリエン-12-イル}ベンゾニトリル、
(9S)-12-(4-アセチルフェニル)-9-ヒドロキシ-4-チア-2,12-ジアザトリシクロ[7.3.0.03,7]ドデカ-1,3(7),5-トリエン-8-オン、
(9S)-2-(4-{9-ヒドロキシ-8-オキソ-4-チア-2,12-ジアザトリシクロ[7.3.0.03,7]ドデカ-1,3(7),5-トリエン-12-イル}フェニル)アセトニトリル、
(9S)-9-ヒドロキシ-12-[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]-4-チア-2,12-ジアザトリシクロ[7.3.0.03,7]ドデカ-1,3(7),5-トリエン-8-オン、
(9S)-9-ヒドロキシ-12-(チオフェン-2-イル)-4-チア-2,12-ジアザトリシクロ[7.3.0.03,7]ドデカ-1,3(7),5-トリエン-8-オン、
(9S)-9-ヒドロキシ-12-(6-メトキシピリジン-3-イル)-4-チア-2,12-ジアザトリシクロ[7.3.0.03,7]ドデカ-1,3(7),5-トリエン-8-オン、
9-ヒドロキシ-5-メチル-12-[4-(モルホリン-4-イル)フェニル]-4-チア-2,12-ジアザトリシクロ[7.3.0.03,7]ドデカ-1,3(7),5-トリエン-8-オン、
(9S)-9-ヒドロキシ-12-(4-メトキシフェニル)-4-チア-2,12-ジアザトリシクロ[7.3.0.03,7]ドデカ-1,3(7),5-トリエン-8-オン、
(9S)-9-ヒドロキシ-12-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-4-チア-2,12-ジアザトリシクロ[7.3.0.03,7]ドデカ-1,3(7),5-トリエン-8-オン、
(9S)-4-{9-ヒドロキシ-8-オキソ-4-チア-2,12-ジアザトリシクロ[7.3.0.03,7]ドデカ-1,3(7),5-トリエン-12-イル}ベンゾニトリル、
(9S)-12-(4-アセチルフェニル)-9-ヒドロキシ-4-チア-2,12-ジアザトリシクロ[7.3.0.03,7]ドデカ-1,3(7),5-トリエン-8-オン、
(9S)-2-(4-{9-ヒドロキシ-8-オキソ-4-チア-2,12-ジアザトリシクロ[7.3.0.03,7]ドデカ-1,3(7),5-トリエン-12-イル}フェニル)アセトニトリル、
(9S)-9-ヒドロキシ-12-[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]-4-チア-2,12-ジアザトリシクロ[7.3.0.03,7]ドデカ-1,3(7),5-トリエン-8-オン、
(9S)-9-ヒドロキシ-12-(チオフェン-2-イル)-4-チア-2,12-ジアザトリシクロ[7.3.0.03,7]ドデカ-1,3(7),5-トリエン-8-オン、
(9S)-9-ヒドロキシ-12-(6-メトキシピリジン-3-イル)-4-チア-2,12-ジアザトリシクロ[7.3.0.03,7]ドデカ-1,3(7),5-トリエン-8-オン、
9-ヒドロキシ-5-メチル-12-[4-(モルホリン-4-イル)フェニル]-4-チア-2,12-ジアザトリシクロ[7.3.0.03,7]ドデカ-1,3(7),5-トリエン-8-オン、
12-(4-アミノフェニル)-9-ヒドロキシ-5-メチル-4-チア-2,12-ジアザトリシクロ[7.3.0.03,7]ドデカ-1,3(7),5-トリエン-8-オン、
9-ヒドロキシ-12-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-4-チア-2,12-ジアザトリシクロ[7.3.0.03,7]ドデカ-1,3(7),5-トリエン-8-オン、
9-ヒドロキシ-5-メチル-12-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-4-チア-2,12-ジアザトリシクロ[7.3.0.03,7]ドデカ-1,3(7),5-トリエン-8-オン、
4-{9-ヒドロキシ-5-メチル-8-オキソ-4-チア-2,12-ジアザトリシクロ[7.3.0.03,7]ドデカ-1,3(7),5-トリエン-12-イル}ベンゾニトリル、
12-(4-アセチルフェニル)-9-ヒドロキシ-5-メチル-4-チア-2,12-ジアザトリシクロ[7.3.0.03,7]ドデカ-1,3(7),5-トリエン-8-オン、
2-(4-{9-ヒドロキシ-5-メチル-8-オキソ-4-チア-2,12-ジアザトリシクロ[7.3.0.03,7]ドデカ-1,3(7),5-トリエン-12-イル}フェニル)アセトニトリル、
9-ヒドロキシ-12-[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]-5-メチル-4-チア-2,12-ジアザトリシクロ[7.3.0.03,7]ドデカ-1,3(7),5-トリエン-8-オン、
9-ヒドロキシ-5-メチル-12-(チオフェン-2-イル)-4-チア-2,12-ジアザトリシクロ[7.3.0.03,7]ドデカ-1,3(7),5-トリエン-8-オン、
9-ヒドロキシ-12-(6-メトキシピリジン-3-イル)-5-メチル-4-チア-2,12-ジアザトリシクロ[7.3.0.03,7]ドデカ-1,3(7),5-トリエン-8-オン、
9-ヒドロキシ-5-メチル-4-チア-2,12-ジアザトリシクロ[7.3.0.03,7]ドデカ-1,3(7),5-トリエン-8-オン、
9-ヒドロキシ-12-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-4-チア-2,12-ジアザトリシクロ[7.3.0.03,7]ドデカ-1,3(7),5-トリエン-8-オン、
9-ヒドロキシ-5-メチル-12-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-4-チア-2,12-ジアザトリシクロ[7.3.0.03,7]ドデカ-1,3(7),5-トリエン-8-オン、
4-{9-ヒドロキシ-5-メチル-8-オキソ-4-チア-2,12-ジアザトリシクロ[7.3.0.03,7]ドデカ-1,3(7),5-トリエン-12-イル}ベンゾニトリル、
12-(4-アセチルフェニル)-9-ヒドロキシ-5-メチル-4-チア-2,12-ジアザトリシクロ[7.3.0.03,7]ドデカ-1,3(7),5-トリエン-8-オン、
2-(4-{9-ヒドロキシ-5-メチル-8-オキソ-4-チア-2,12-ジアザトリシクロ[7.3.0.03,7]ドデカ-1,3(7),5-トリエン-12-イル}フェニル)アセトニトリル、
9-ヒドロキシ-12-[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]-5-メチル-4-チア-2,12-ジアザトリシクロ[7.3.0.03,7]ドデカ-1,3(7),5-トリエン-8-オン、
9-ヒドロキシ-5-メチル-12-(チオフェン-2-イル)-4-チア-2,12-ジアザトリシクロ[7.3.0.03,7]ドデカ-1,3(7),5-トリエン-8-オン、
9-ヒドロキシ-12-(6-メトキシピリジン-3-イル)-5-メチル-4-チア-2,12-ジアザトリシクロ[7.3.0.03,7]ドデカ-1,3(7),5-トリエン-8-オン、
9-ヒドロキシ-5-メチル-4-チア-2,12-ジアザトリシクロ[7.3.0.03,7]ドデカ-1,3(7),5-トリエン-8-オン、
(9S)-9-ヒドロキシ-12-(4-メチルフェニル)-4-チア-2,12-ジアザトリシクロ[7.3.0.03,7]ドデカ-1,3(7),5-トリエン-8-オン、
12-[4-(メチル)フェニル]-9-ヒドロキシ-5-メチル-4-チア-2,12-ジアザトリシクロ[7.3.0.03,7]ドデカ-1,3(7),5-トリエン-8-オン、
3a-ヒドロキシ-1-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H,2H,3H,3aH,4H-ピロロ[2,3-b]1,7-ナフチリジン-4-オン、
1-(4-アセチルフェニル)-3a-ヒドロキシ-1H,2H,3H,3aH,4H-ピロロ[2,3-b]1,7-ナフチリジン-4-オン、
1-[4-(メチル)フェニル]-3a-ヒドロキシ-1H,2H,3H,3aH,4H-ピロロ[2,3-b]1,7-ナフチリジン-4-オン、
3a-ヒドロキシ-1-[4-(モルホリン-4-イル)フェニル]-1H,2H,3H,3aH,4H-ピロロ[2,3-b]1,7-ナフチリジン-4-オン、
(9S)-12-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-9-ヒドロキシ-4-チア-2,12-ジアザトリシクロ[7.3.0.03,7]ドデカ-1,3(7),5-トリエン-8-オン、
12-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-9-ヒドロキシ-5-メチル-4-チア-2,12-ジアザトリシクロ[7.3.0.03,7]ドデカ-1,3(7),5-トリエン-8-オン、
1-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-3a-ヒドロキシ-1H,2H,3H,3aH,4H-ピロロ[2,3-b]1,7-ナフチリジン-4-オン、
3a-ヒドロキシ-1H,2H,3H,3aH,4H-ピロロ[2,3-b]1,7-ナフチリジン-4-オン。
12-[4-(メチル)フェニル]-9-ヒドロキシ-5-メチル-4-チア-2,12-ジアザトリシクロ[7.3.0.03,7]ドデカ-1,3(7),5-トリエン-8-オン、
3a-ヒドロキシ-1-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H,2H,3H,3aH,4H-ピロロ[2,3-b]1,7-ナフチリジン-4-オン、
1-(4-アセチルフェニル)-3a-ヒドロキシ-1H,2H,3H,3aH,4H-ピロロ[2,3-b]1,7-ナフチリジン-4-オン、
1-[4-(メチル)フェニル]-3a-ヒドロキシ-1H,2H,3H,3aH,4H-ピロロ[2,3-b]1,7-ナフチリジン-4-オン、
3a-ヒドロキシ-1-[4-(モルホリン-4-イル)フェニル]-1H,2H,3H,3aH,4H-ピロロ[2,3-b]1,7-ナフチリジン-4-オン、
(9S)-12-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-9-ヒドロキシ-4-チア-2,12-ジアザトリシクロ[7.3.0.03,7]ドデカ-1,3(7),5-トリエン-8-オン、
12-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-9-ヒドロキシ-5-メチル-4-チア-2,12-ジアザトリシクロ[7.3.0.03,7]ドデカ-1,3(7),5-トリエン-8-オン、
1-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-3a-ヒドロキシ-1H,2H,3H,3aH,4H-ピロロ[2,3-b]1,7-ナフチリジン-4-オン、
3a-ヒドロキシ-1H,2H,3H,3aH,4H-ピロロ[2,3-b]1,7-ナフチリジン-4-オン。
6.以下から成る群から選択される状態及び疾患の治療に使用するための項目1~5のいずれか1つに記載の化合物:前血小板形成、化学療法、癌転移、白血病細胞遊走、血栓症(虚血性脳卒中を含む動脈血栓症を含む)、神経アポトーシス及び脊髄損傷を含む神経及び筋肉損傷、メタンフェタミン使用に関連する再発の予防を含む薬物予防、及び薬物関連障害、末梢神経障害、肝癌、肺癌、良性前立腺肥大、長さ依存性神経障害、線維症(肺、肝臓、及び関節の線維症を含む)、創傷治癒、止血及び血栓症(血栓保持を含む)、歯周炎、病理学的アポトーシス、免疫疾患(多発性硬化症を含む)、ウイルス性疾患(ヘルペス誘発性疾患を含む)、高血圧、肺(動脈)高血圧、勃起機能障害、血栓性障害、過剰な膀胱活性や膀胱閉塞を含む尿の問題、心筋症(肥大性心筋症及び拡張性心筋症を含む)、筋肉痙攣(非特異的な腰痛、腰部の痙攣、又は痙攣性痙攣を含む)、ストレス誘発性の後頭痙攣、持続性部分てんかんにおける四肢の筋肉痙攣の延長、脳卒中後痙攣、脳麻痺及び多発性硬化症における筋肉痙攣、膣痙攣、陣痛中の筋骨格筋及び平滑筋の痙攣、薬物誘発性痙攣、心筋及び骨格筋の筋障害(力を発揮する筋線維の能力の変化を含む)。
(発明の詳細な説明)
本発明は、上記の項目1に記載の式(I)又は(II)の化合物(ここで、式中の識別子は、項目1に定義された通りである)、及びその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体(鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ混合物、鏡像異性体の混合物を含む)、又はこれらの組み合わせに関する。
本発明は、上記の項目1に記載の式(I)又は(II)の化合物(ここで、式中の識別子は、項目1に定義された通りである)、及びその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体(鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ混合物、鏡像異性体の混合物を含む)、又はこれらの組み合わせに関する。
本発明の化合物の群は、上記の式(I)又は(II)の化合物(ここで、式中の識別子は、項目2に定義された通りである)、及びその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体(鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ混合物、鏡像異性体の混合物を含む)、又はこれらの組み合わせである。
本発明の化合物の別の群は、上記の項目3に記載の式(I)又は(II)の化合物(ここで、式中の識別子は、項目3に定義された通りである)、及びその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体(鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ混合物、鏡像異性体の混合物を含む)、又はこれらの組み合わせである。
本発明の化合物の別の群は、上記の項目4に記載の式(I)又は(II)の化合物(ここで、式中の識別子は、項目4に定義された通りである)、及びその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体(鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ混合物、鏡像異性体の混合物を含む)、又はこれらの組み合わせである。
本発明の化合物の別の群は、その化学名によりさらに識別される、上記の項目5に記載の式(I)又は(II)の化合物、及びその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体(鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ混合物、鏡像異性体の混合物を含む)、又はこれらの組み合わせである。
上記のように、本発明の化合物は、ラセミ混合物として、及び純粋であるか又は主に存在する1つの鏡像異性体の形態で光学異性体として存在し得る。ラセミ混合物と、他の鏡像異性体と比較して純粋な形態の又は主に混合物中の鏡像異性体との両方が、本発明の主題に属することが理解されるであろう。
イミン-アミン互変異性によれば、1,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-オン(1,6-dihydro-7H-imidazo[4,5-b]pyridin-7-one)は、1,6-ジヒドロ-7H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-オン(1,6-dihydro-7H-imidazo[4,5-b]pyridin-7-on)としても知られており、この平衡形態はプロトンと二重結合の位置が互いに異なる。同じことが本発明のいくつかの化合物にも当てはまる。
本発明のいくつかの化合物は、1つ以上のキラル中心を含むことができ、従って鏡像異性体又はジアステレオ異性体の形態で存在し得る。本発明の主題は、すべての異性体それ自体、ならびにシス及びトランス異性体の混合物、ジアステレオ異性体の混合物、及び鏡像異性体(光学異性体)の混合物を含むことを意図している。さらに、異なる形態を分離するための周知の技術を使用することが可能であり、本発明は、特定の鏡像異性体又はジアステレオ異性体種の精製又は濃縮された形態を含み得る。
本発明はさらに、本発明の化合物の医薬的に許容し得る塩及び溶媒和物に関する。
ヒトミオシン2アイソフォームは、神経学的、骨格筋、心筋、平滑筋、細胞分裂、細胞遊走に関連する医学的適応症の発症に重要な役割を果たしている。
神経学的には、薬物使用に関連する特定の記憶の発達と同様に、神経損傷におけるアポトーシス及び神経再生過程におけるそれらの役割は重要である。これらの作用に基づいて、特許請求されているミオシン2阻害剤は、神経変性、神経障害性、精神障害及び神経障害、ならびに神経損傷の症状、例えば、特に限定されるものではないが、統合失調症、脳虚血、脳卒中、神経因性疼痛、脊髄損傷、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、中毒、脳腫瘍、脳失調症、外傷後ストレス症候群、及び多発性硬化症を改善するのに有用である可能性がある。さらに、うつ病、強迫性疾患、幻視、聴覚幻覚、摂食障害、双極性障害、小脳性運動失調、脳血管損傷、皮質小脳神経節変性症、クロイツフェルト・ヤコブ症候群、ダンディ・ウォーカー症候群、認知症、脳炎、脳脊髄炎、てんかん、ハラーホルデン・スパッツ症候群、水頭症、ラクナ梗塞、ランダウクレフナー症候群、レビー小体型認知症、マチャド・ジョセフ病、メイジ症候群、シャイ・ドレイガー症候群、神経軸索ジストロフィ、脊髄小脳失調症、脊髄小脳変性症、幻覚症候群。
本発明の主題としての活性化合物は、骨格筋の弛緩を介する、筋肉の痙攣に関連する障害の症状の緩和に適しており、これらの症状には、特に限定されるものではないが、非特異的な下腹部の痛み、腰痛又は軟骨ヘルニアに関連する痙攣、又は持続性部分てんかん、四肢の筋肉の痙攣の延長、及び追加の症状として、多発性硬化症における筋肉の痙攣があり、婦人科の適応症には、膣痙攣、陣痛中の骨格筋及び平滑筋の痙攣、便秘(便秘)における心筋及び骨格筋の筋障害がある。
特許請求された有効成分の非限定的なさらなる適応症は、血栓性疾患、高血圧、肺(動脈)高血圧、肥大及び拡張した心筋症、尿の問題、例えば過活動膀胱、膀胱閉塞、又は勃起不全である。
細胞遊走におけるこれらの役割のために、特許請求された有効成分の非限定的な適応症は、癌転移、肺、肝臓、及び関節の線維症である。さらに、創傷治癒過程に関連する非限定的な適応症は、特発性ケロイド及びデュピュイトラン拘縮、線維形成性(癌性)、自己免疫性(硬化性)、炎症性(クローン病)、及び感染性(肝硬変)又は外傷性(瘢痕性外因性)病変である。
本発明はまた、以下から成る群から選択される状態及び疾患の治療に使用するための本発明の化合物に関する:前血小板形成、化学療法、癌転移、白血病細胞遊走、血栓症(動脈血栓症を含む)、神経アポトーシス及び脊髄損傷を含む神経損傷、メタンフェタミン関連再発及び薬物乱用障害の予防を含む薬物予防、末梢神経障害、肝癌、肺癌、良性前立腺肥大、長さ依存性神経障害、線維症(肺、肝臓、及び関節の線維症を含む)、創傷治癒、止血及び血栓症(血栓保持を含む)、歯周炎、病理学的アポトーシス、免疫疾患(多発性硬化症を含む)、ウイルス性疾患(ヘルペス誘発性疾患を含む)、高血圧、肺(動脈)高血圧、勃起機能障害、血栓性障害、尿の問題(膀胱過活動、膀胱閉塞を含む)、心筋症(肥大性心筋症及び拡張性心筋症を含む)、非特異的な腰痛を含む筋肉の痙攣、腰痛、椎間板ヘルニアに関連する痙攣、ストレス誘発性の後頭痙攣、持続性部分てんかんにおける四肢の筋肉の痙攣の延長、及び追加の症状として、多発性硬化症における筋肉の痙攣、膣痙攣、陣痛中の骨格筋及び平滑筋の痙攣、薬物誘発性痙攣、心筋及び骨格筋の筋障害(力を発揮する筋線維の能力の変化を含む)。
本発明の化合物の調製
A環に芳香族複素環を有する本発明の化合物の合成は、以下の反応スキームに従って達成することができる:
A環に芳香族複素環を有する本発明の化合物の合成は、以下の反応スキームに従って達成することができる:
スキーム1では、Nとして指定された芳香環の代わりに、式(II)の5員環を使用することもでき、ここで5員環の変化体は、上記の項目1で定義された通りである。さらに、スキーム1のR基は、項目1で定義されたR6、R7、R8、R9、及びR10と同じ意味を有する。
上記のスキーム1によって調製することができる本発明の化合物の例には、特に限定されるものではないが、以下の化合物が含まれる:
ここで、QはC1-6アルキル又はハロアルキルであり、Rは特許請求の範囲で定義されているR6、R7、R8、R9、及びR10基と同一である。
スキーム1に基づいて調製することができる本発明の化合物の例には、特に限定されるものではないが、A環が、N、O、又はSから選択される同じか又は異なるヘテロ原子を含む5員芳香環である化合物が含まれる。
以下において、本発明は、例示的実施対応によって説明されるが、これらが本発明を限定するものとして解釈すべきではない。
実施例1
3a-ヒドロキシ-1-フェニル-1H,2H,3H,3aH,4H-ピロロ[2,3-b]1,7-ナフチリジン-4-オン(化合物1)の調製
工程a)3-{[(2E)-1-フェニルピロリジン-2-イリデン]アミノ}ピリジン-4-カルボン酸エチル(化合物1a)の調製
3a-ヒドロキシ-1-フェニル-1H,2H,3H,3aH,4H-ピロロ[2,3-b]1,7-ナフチリジン-4-オン(化合物1)の調製
工程a)3-{[(2E)-1-フェニルピロリジン-2-イリデン]アミノ}ピリジン-4-カルボン酸エチル(化合物1a)の調製
4.36g(27.08mmol、1当量)の1-フェニルピロリジン-2-オンをアルゴン下でジクロロメタン(35mL)に溶解し、4.15g(2.5mL、27.08mmol、1当量)のPOCl3を加えた。室温で3時間撹拌した後、ジクロロメタン(35mL)中の5.0g(30.09mmol、1.1当量)の3-アミノピリジン-4-カルボン酸エチルの溶液を、滴下トップを通して5分間にわたって加えた。反応混合物を16時間還流した。還流の最後に、反応混合物を室温に冷却し、飽和NaHCO3溶液と共に撹拌して、水相をアルカリ性(pH=8)に維持した。泡立ちのため、溶液を穏やかに加えた。次に、有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過して濃縮した。5.80gの粗3-{[(2E)-1-フェニルピロリジン-2-イリデン]アミノ}ピリジン-4-カルボン酸エチル(化合物1a)を保持し、これをさらに精製することなく使用した。M+H+ =310.35.
工程b)1-フェニル-1H,2H,3H,4H,9H-ピロロ[2,3-b]1,7-ナフチリジン-4-オン(化合物1b)の調製
工程a)で得られた5.80gの粗生成物(化合物1a、18.76mmol)を無水テトラヒドロフラン(140ml)に溶解した。これをドライアイス-アセトン冷却混合物下でアルゴンで冷却し、20%テトラヒドロフラン中の9.42gのリチウムヘキサメチルジシラザン(39.2mL、56.27mmol、3当量)の溶液を-60℃未満で加えた。1時間後、反応混合物を室温まで温めた。3時間後、反応混合物を2M塩酸で処理して、すべての沈殿物(約100mL)を溶解した。次に有機層を分離し、水層を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。有機溶媒残留物が除去されるまで、水相を真空エバポレーターで濃縮した。次にこの溶液を、NaHCO3溶液を加えて中和した。形成された沈殿物を濾別し、真空下で乾燥した。3.61gの粗生成物が得られ、これを30gのジメチルホルムアミドから再結晶化した。収率:1.74gの淡黄色の結晶(6.61mmol、1-フェニルピロリジン-2-オンに基づいて24%)1-フェニル-1H,2H,3H,4H,9H-ピロロ[2,3-b]1,7-ナフチリジン-4-オン(化合物1b)。M+H+ = 264.30.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 3,22 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 4,13 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,05 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 7,6, 8,1 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 8,28 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,89 (br, 1H), 10,94 (br, 1H).
DEPTq (500 MHz, DMSO-d6): δ = 21,9, 48,2, 110,9, 114,3, 117,8, 121,6, 123,0, 128,6, 140,2, 141,6, 143,5, 149,2, 152,8, 160,9.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 3,22 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 4,13 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,05 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 7,6, 8,1 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 8,28 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,89 (br, 1H), 10,94 (br, 1H).
DEPTq (500 MHz, DMSO-d6): δ = 21,9, 48,2, 110,9, 114,3, 117,8, 121,6, 123,0, 128,6, 140,2, 141,6, 143,5, 149,2, 152,8, 160,9.
工程c)3a-ヒドロキシ-1-フェニル-1H,2H,3H,3aH,4H-ピロロ[2,3-b]1,7-ナフチリジン-4-オン(化合物1)の調製
263mg(1mmol)の1-フェニル-1H,2H,3H,4H,9H-ピロロ[2,3-b]1,7-ナフチリジン-4-オン(化合物1b)を無水テトラヒドロフラン(40ml)に懸濁し、これをアルゴン下でドライアイス-アセトン混合物で冷却した。20重量%テトラヒドロフラン中の334mg(1.8ml、2mmol、2当量)のリチウムヘキサメチルジシラザンの溶液を-60℃未満で加えた。次に、2-(ベンゼンスルホニル)-3-フェニルオキサジリジン(522mg、2mmol、2当量)を加え、無水テトラヒドロフラン(15mL)に溶解した。30分後、冷却を停止し、混合物を一晩撹拌しながら室温まで温めた。反応混合物に1M HCl(40mL)を加え、これをメチル-tert-ブチル-エーテル(3×40mL)で抽出した。水相を真空下でその体積の半分に濃縮し、次にNaHCO3で中和した。沈殿したオレンジ色の沈殿物をガラスフィルターP4で濾過し、メチル-tert-ブチル-エーテルで洗浄し、真空下で乾燥した。収率:131mg(0.47mmol、47%)のオレンジ色の粉末、3a-ヒドロキシ-1-フェニル-1H,2H,3H,3aH,4H-ピロロ[2,3-b]1,7-ナフチリジン-4-オン(化合物1)。M+H+ = 280.30.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ =2,28 (dd, J = 5,8, 13,3 Hz, 1H), 2,39 (ddd, J = 9,2, 9,4, 13,3 Hz, 1H), 4,00 (dd, J = 9,2, 10,3 Hz, 1H), 4,13 (ddd, J = 5,8, 9,4, 10,3 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,20 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 8,32 (br, 1H), 8,56 (br, 1H).
DEPTq (500 MHz, DMSO-d6): δ = 27,8, 47,8, 73,7, 118,2, 120,3, 124,2, 125,9, 128,7, 140,1, 143,8, 145,9, 148,1, 166,9, 193,9.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ =2,28 (dd, J = 5,8, 13,3 Hz, 1H), 2,39 (ddd, J = 9,2, 9,4, 13,3 Hz, 1H), 4,00 (dd, J = 9,2, 10,3 Hz, 1H), 4,13 (ddd, J = 5,8, 9,4, 10,3 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,20 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 8,32 (br, 1H), 8,56 (br, 1H).
DEPTq (500 MHz, DMSO-d6): δ = 27,8, 47,8, 73,7, 118,2, 120,3, 124,2, 125,9, 128,7, 140,1, 143,8, 145,9, 148,1, 166,9, 193,9.
実施例2
9-ヒドロキシ-12-フェニル-4-チア-2,12-ジアザトリシクロ[7.3.0.03,7]ドデカ-1,3(7),5-トリエン-8-オン(化合物2)の調製
工程a)2-{[(2E)-1-フェニルピロリジン-2-イリデン]アミノ}チオフェン-3-カルボン酸メチル(化合物2a)の調製
9-ヒドロキシ-12-フェニル-4-チア-2,12-ジアザトリシクロ[7.3.0.03,7]ドデカ-1,3(7),5-トリエン-8-オン(化合物2)の調製
工程a)2-{[(2E)-1-フェニルピロリジン-2-イリデン]アミノ}チオフェン-3-カルボン酸メチル(化合物2a)の調製
9.23g(57.26mmol、1当量)の1-フェニルピロリジン-2-オンを70mlの無水ジクロロメタンに溶解し、8.78g(5.3ml、57.26mmol、1当量)のPOCl3をアルゴン下で加えた。室温で3時間撹拌した後、ジクロロメタン(150mL)中の2-アミノチオフェン-3-カルボン酸メチル(10g、63.61mmol)の懸濁液を漏斗を介して加えた。反応混合物を16時間還流し、室温に冷却し、1M塩酸(5×100mL)で抽出した。合わせた水相を飽和Na2CO3溶液でpH9~10に調整した。混合物をジクロロメタン(3×200mL)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥した。乾燥剤を濾別した後、蒸発させると、8.39gの粗生成物が残った。これを、ヘキサン-酢酸エチルを用いてシリカゲルカラムで精製した。適切な画分を合わせ、残留物をヘプタン:酢酸エチルの1:1混合物から再結晶化した。収率:5.27g(17.53mmol、31%)の2-{[(2E)-1-フェニルピロリジン-2-イリデン]アミノ}チオフェン-3-カルボン酸メチル(化合物2a)、淡黄色の結晶。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ =2,05 (m, 2H), 2,68 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,92 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,12 (tt, J = 1,1, 7,5 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 7,5, 8,8 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 8,8 Hz, 2H).
DEPTq (500 MHz, DMSO-d6): δ = 19,1, 29,3, 50,8, 50,9, 115,3, 115,7, 121,0, 123,7, 127,0, 128,3, 140,4, 162,3, 163,0, 163,5.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ =2,05 (m, 2H), 2,68 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,92 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,12 (tt, J = 1,1, 7,5 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 7,5, 8,8 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 8,8 Hz, 2H).
DEPTq (500 MHz, DMSO-d6): δ = 19,1, 29,3, 50,8, 50,9, 115,3, 115,7, 121,0, 123,7, 127,0, 128,3, 140,4, 162,3, 163,0, 163,5.
工程b)12-フェニル-4-チア-2,12-ジアザトリシクロ[7.3.0.03,7]ドデカ-1(9),3(7),5-トリエン-8-オン(化合物2b)の調製
2-{[(2E)-1-フェニルピロリジン-2-イリデン]アミノ}チオフェン-3-カルボン酸メチル(化合物2a)(3.38g、12.75mmol)を無水テトラヒドロフラン(50mL)に溶解した。これに、テトラヒドロフラン中の2.86gのカリウム-tert-ブチレート(14ml、25.51mmol、2当量)の溶液を加え、次に反応混合物をアルゴン下で還流した。塩基の添加後、溶液は赤くなり、数分後に沈殿物が生成した。反応の後に、LCMSを行った。3時間還流した後、混合物を室温に冷却し、5mlの酢酸を撹拌しながら加えて沈殿物を溶解させた。混合物を真空下で濃縮後、褐色の粘性物質が残り、これを30mLのMeOHと30mLのトルエンの混合物で3回粉砕すると、結晶性物質が残った。これを水(30mL)で撹拌し、濾過し、水で洗浄した。3.25gの粗生成物が得られ、これを14gのアセトニトリルから結晶化し、40℃で真空乾燥した。収率:2.16g(8.06mmol、63%)の12-フェニル-4-チア-2,12-ジアザトリシクロ[7.3.0.03,7]ドデカ-1(9),3(7),5-トリエン-8-オン(化合物2b)、これは淡褐色の粉末。M+H+=269.00.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ =3,10 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 4,07 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 6,96 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 10,60 (br, 1H).
DEPTq (500 MHz, DMSO-d6): δ = 21,5, 48,8, 104,8, 116,8, 118,4, 118,6, 118,7, 120,5, 128,5, 142,1, 154,2, 159,6, 160,1.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ =3,10 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 4,07 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 6,96 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 10,60 (br, 1H).
DEPTq (500 MHz, DMSO-d6): δ = 21,5, 48,8, 104,8, 116,8, 118,4, 118,6, 118,7, 120,5, 128,5, 142,1, 154,2, 159,6, 160,1.
工程c)9-ヒドロキシ-12-フェニル-4-チア-2,12-ジアザトリシクロ[7.3.0.03,7]ドデカ-1,3(7),5-トリエン-8-オン(化合物2)
526mg(1.96mmol)の12-フェニル-4-チア-2,12-ジアザトリシクロ[7.3.0.03,7]ドデカ-1(9),3(7),5-トリエン-8-オン(化合物2b)及び30mlの無水テトラヒドロフランを、隔壁を充填した丸底フラスコに秤量し、その上にアルゴンバルーンを置いた。フラスコの他の2つの首部分に温度計とプラグを置いた。容器をドライアイス-アセトン混合物で冷却し、テトラヒドロフラン中の656mgのリチウム-ヘキサメチルジシラザン(3.6mL、3.92mmol、2当量)の溶液を-60℃未満の注射器で添加した。次に、無水テトラヒドロフラン(5mL)中の2-(ベンゼンスルホニル)-3-フェニルオキサジリジン(563mg、2.15mmol、1.1当量)の溶液を-60℃未満で加えた。次に、これを1時間温めた。数時間後、黄色の沈殿物が現れた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。薄層クロマトグラフィーで反応を確認した。出発物質が消費されたら、40mlの2M塩酸及び40mlのメチル-tert-ブチル-エーテルを加えて振盪した。有機層を1M塩酸(3×40mL)で抽出し、合わせた水相を30mLのメチル-tert-ブチル-エーテルで抽出した。水相をジクロロメタン(3×40mL)で抽出し、有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をアセトニトリルから結晶化した。収率:207mg(0.73mmol、37%)の9-ヒドロキシ-12-フェニル-4-チア-2,12-ジアザトリシクロ[7.3.0.03,7]ドデカ-1,3(7),5-トリエン-8-オン(化合物2)、オレンジ色の結晶。M+H+=285.00.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ =2,25 (m, 2H), 4,04 (m, 1H), 4,17 (m, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,96 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,95 (d, J = 8,0 Hz, 2H).
DEPTq (500 MHz, DMSO-d6): δ = 28,5, 49,0, 74,5, 117,2, 119,9, 120,4, 122,3, 124,7, 128,8, 139,6, 169,3, 170,6, 187,8.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ =2,25 (m, 2H), 4,04 (m, 1H), 4,17 (m, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,96 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,95 (d, J = 8,0 Hz, 2H).
DEPTq (500 MHz, DMSO-d6): δ = 28,5, 49,0, 74,5, 117,2, 119,9, 120,4, 122,3, 124,7, 128,8, 139,6, 169,3, 170,6, 187,8.
実施例3
7-ヒドロキシ-4-フェニル-10-チア-2,4-ジアザトリシクロ[7.3.0.03,7]ドデカ-1(9),2,11-トリエン-8-オン(化合物3)
工程a)3-{[(2E)-1-フェニルピロリジン-2-イリデン]アミノ}チオフェン-2-カルボン酸メチル(化合物3a)の調製
7-ヒドロキシ-4-フェニル-10-チア-2,4-ジアザトリシクロ[7.3.0.03,7]ドデカ-1(9),2,11-トリエン-8-オン(化合物3)
工程a)3-{[(2E)-1-フェニルピロリジン-2-イリデン]アミノ}チオフェン-2-カルボン酸メチル(化合物3a)の調製
5.00g(31.02mmol、1当量)の1-フェニルピロリジン-2-オンを35mlの無水ジクロロメタンに溶解し、4.76g(2.83ml、31.02mmol、1当量)のPOCl3を加えた。アルゴン下で3時間撹拌した後、35mlのジクロロメタン中の5.42g(34.46mmol、1.1当量)の3-アミノチオフェン-2-カルボン酸メチルの溶液を加えた。次に、反応混合物を16時間還流した。10%Na2CO3溶液を加えて、5分間撹拌した後の水相のpHが約8~9になるようにした。水相をジクロロメタン(3×50mL)で抽出し、有機相を合わせてから蒸発させた。こうして得られた粗生成物を50mlの酢酸イソプロピルに溶解し、5×40mlの1M塩酸で抽出した。水相のpHを10%Na2CO3で8に調整し、ジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。Na2SO4で乾燥した後、溶液を濾過し、約2mLに濃縮した。次にヘプタン20mlを加え、濁った溶液中に無色の板状結晶が現れるまで蒸発を続けた。これらを濾別し、ヘプタンで洗浄し、真空下で乾燥した。収率:2.78g(9.24mmol、30%)、3-{[(2E)-1-フェニルピロリジン-2-イリデン]アミノ}チオフェン-2-カルボン酸メチル(化合物3a)。M+H+=301.10.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ =1,99 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,86 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 6,70 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,07 (tt, J = 1,1, 7,5 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 7,5, 8,5 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,5 Hz, 2H).
DEPTq (500 MHz, DMSO-d6): δ = 19,1, 29,3, 50,2, 51,2, 111,9, 120,4, 122,9, 125,5, 128,2, 131,3, 141,0, 157,1, 160,4, 162,0.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ =1,99 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,86 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 6,70 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,07 (tt, J = 1,1, 7,5 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 7,5, 8,5 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,5 Hz, 2H).
DEPTq (500 MHz, DMSO-d6): δ = 19,1, 29,3, 50,2, 51,2, 111,9, 120,4, 122,9, 125,5, 128,2, 131,3, 141,0, 157,1, 160,4, 162,0.
工程b)4-フェニル-10-チア-2,4-ジアザトリシクロ[7.3.0.03,7]ドデカ-1(9),3(7),11-トリエン-8-オン(化合物3b)
3-{[(2E)-1-フェニルピロリジン-2-イリデン]アミノ}チオフェン-2-カルボン酸メチル(2.51g、8.35mmol)に、32mlの無水テトラヒドロフラン、続いてテトラヒドロフラン中の1.87g(10.3ml、16.69mmol、2当量)のカリウム-tert-ブチレートの溶液を加えた。反応混合物をアルゴン下で3時間還流した(TLCを使用してモニターした)。冷却後、20mlの1M塩酸を加え、テトラヒドロフランを真空下で蒸発させた。中性pHになるまで飽和NaHCO3溶液を水性残留物に加え、30分間撹拌し、次に濾過し、水(2×10mL)で洗浄し、そして真空中で乾燥した。収率:2.05g(7.65mmol、92%)の4-フェニル-10-チア-2,4-ジアザトリシクロ[7.3.0.03,7]ドデカ-1(9),3(7),11-トリエン-8(化合物3b)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ =3,15 (dd, J = 7,9, 8,2 Hz, 2H), 4,07 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 6,96 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 7,7, 8,5 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 5,4, 1H), 7,92 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 11,0 (w, 1H).
DEPTq (500 MHz, DMSO-d6): δ = 22,0, 48,9, 104,8, 115,9, 117,0, 120,5, 124,1, 128,0, 128,5, 142,3, 154,1, 160,2.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ =3,15 (dd, J = 7,9, 8,2 Hz, 2H), 4,07 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 6,96 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 7,7, 8,5 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 5,4, 1H), 7,92 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 11,0 (w, 1H).
DEPTq (500 MHz, DMSO-d6): δ = 22,0, 48,9, 104,8, 115,9, 117,0, 120,5, 124,1, 128,0, 128,5, 142,3, 154,1, 160,2.
工程c)7-ヒドロキシ-4-フェニル-10-チア-2,4-ジアザトリシクロ[7.3.0.03,7]ドデカ-1(9),2,11-トリエン-8-オン(化合物3)
537mg(2mmol、1当量)の4-フェニル-10-チア-2,4-ジアザトリシクロ[7.3.0.03,7]ドデカ-1(9),3(7),11-トリエン-8-オン(化合物3b)、784mg(3mmol、1.5当量)の2-(ベンゼンスルホニル)-3-フェニルオキサジリジン及び20mLの無水テトラヒドロフランを、隔壁で密封した容器に注いだ。容器を密閉し、アルゴン充填バルーンを隔壁に配置した。溶液を氷水で冷却し、この溶液に、注射器で20%テトラヒドロフラン中の669mg(3.6mL、4mmol、2当量)のリチウム-ヘキサメチルジシラザンの溶液を1分で加えた。溶液を室温まで温め、一晩撹拌した。この溶液は、1時間後に明るい黄色の沈殿物を有していた。次に、40mlのメチル-tert-ブチルエーテル及び40mlの2M塩酸を加えて振盪した。有機相を20mlの2M塩酸でさらに2回抽出し、合わせた水相を40%NaOHでpH=8に調整した。混合物を2-メチル-テラヒドロフラン(3×40mL)で抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物をアセトニトリルから結晶化した。収率:333mg(1.17mmol、59%)の7-ヒドロキシ-4-フェニル-10-チア-2,4-ジアザトリシクロ[7.3.0.03,7]ドデカ-1(9),2,11-トリエン-8-オン(化合物3)、明るい黄色の結晶。+H+=285.00.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ =2,23 (dd, J = 5,8, 12,9 Hz, 1H), 2,29 (ddd, J = 8,0, 9,8, 12,9 Hz, 1H), 4,02 (dd, J = 8,0, 9,5 Hz, 1H), 4,15 (ddd, J = 5,8, 9,5, 9,8 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,05 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,19 (tt, J = 1,1, 7,4 Hz, 1H), 7,44 (tdd, J = 2,1, 7,4, 8,8 Hz, 2H), 8,01 (td, J = 1,1, 8,8 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
DEPTq (500 MHz, DMSO-d6): δ = 28,2, 48,7, 75,2, 117,2, 120,3, 124,3, 126,2, 128,7, 136,8, 140,0, 161,4, 170,7, 186,9.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ =2,23 (dd, J = 5,8, 12,9 Hz, 1H), 2,29 (ddd, J = 8,0, 9,8, 12,9 Hz, 1H), 4,02 (dd, J = 8,0, 9,5 Hz, 1H), 4,15 (ddd, J = 5,8, 9,5, 9,8 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,05 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,19 (tt, J = 1,1, 7,4 Hz, 1H), 7,44 (tdd, J = 2,1, 7,4, 8,8 Hz, 2H), 8,01 (td, J = 1,1, 8,8 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
DEPTq (500 MHz, DMSO-d6): δ = 28,2, 48,7, 75,2, 117,2, 120,3, 124,3, 126,2, 128,7, 136,8, 140,0, 161,4, 170,7, 186,9.
実施例4A
ピロロチエノピリジン及びピロロナフチリジン誘導体の合成
4A.1 1-[(4-メトキシフェニル)メチル]ピロリジン-2-オンの調製
ピロロチエノピリジン及びピロロナフチリジン誘導体の合成
4A.1 1-[(4-メトキシフェニル)メチル]ピロリジン-2-オンの調製
4-クロロ-N-[(4-メトキシフェニル)メチル]-ブタンアミド:
アルゴン下の不活性フラスコ中の370mlの無水ジクロロメタン中の768g(554mmol、1当量)の4-メトキシベンジルアミンに、93ml(67.34g、665mmol、1.2当量)のトリエチルアミン及び39g(28mmol、5モル%)のN,N-ジメチルアミノピリジンを加え、反応混合物を5℃に冷却した。40mLの無水ジクロロメタン中の4-クロロブチリルクロリド(68.5mL、86.02g、610mmol、1.1当量)の溶液を、5~15℃で反応混合物に滴加した。混合物を室温まで温め、次に室温で24時間撹拌した。混合物を水(400mL)、5%クエン酸溶液(2×400mL)、及びNaHCO3の飽和溶液(100mL)で洗浄し、分離した。有機層をNa2SO4で乾燥した。次に、溶液を濾過し、蒸発させ、沈殿した結晶を200mlのヘプタンと共に一晩撹拌した。次に、これをガラスフィルターで濾過し、冷ヘプタンで洗浄した後、40℃で真空乾燥した。収率:107.27gの白色の固体(443mmol、80%)。Rf=0.66、ジクロロメタン:メタノール 95:5。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 2.12 (m, 2H), 2.37 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.36 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.87 (bs, 1H), 6.86 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.6 Hz, 2H).
13C DEPTq NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 28.3, 33.4, 43.3, 44.7, 114.1, 114.3, 129.3, 130.4, 159.2, 171.5.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 2.12 (m, 2H), 2.37 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.36 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.87 (bs, 1H), 6.86 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.6 Hz, 2H).
13C DEPTq NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 28.3, 33.4, 43.3, 44.7, 114.1, 114.3, 129.3, 130.4, 159.2, 171.5.
1-[(4-メトキシフェニル)メチル]ピロリジン-2-オン:
アルゴン雰囲気下の不活性フラスコ中で、105.00g(434mmol、1当量)の4-クロロ-N-[(4-メトキシフェニル)メチル]ブタンアミドを330mlの無水テトラヒドロフランに溶解し、テトラヒドロフラン中の321mlの20.1重量%のカリウム-tert-ブチレート溶液(58.49g、521mmol、1.2当量)を滴加し、滴下漏斗を40mlのテトラヒドロフランでフラスコ中に洗浄した。反応は発熱性であり、沸騰するまで温めた。反応混合物のやかな還流を維持するように、添加を制御した。次に、混合物を還流下で2時間撹拌した。反応を薄層クロマトグラフィーによってモニターした。冷却した反応混合物に、15ml(15.74g、262mmol、0.6当量)の酢酸を加えた。その後、発熱反応が起きた。次に、水(60mL)を加え、溶液を固形残留物からデカントした。固体を50mlのメチル-tert-ブチル-エーテルで洗浄し、合わせた有機相を蒸発させた。残留物を200mlのメチル-tert-ブチル-エーテルに溶解し、次に飽和NaHCO3(100ml)溶液で抽出した。水相のpHを8に調整した。次に有機相を分離した。水相をさらに100mlの酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を100mlのNaClで、次にNa2SO4で乾燥した。次に、溶媒を真空下で蒸発させた。生成物は、真空蒸留により精製することができた。mp 151-158℃、0.64mbar。収率:77.03g(375mmol、86%)。Rf=0.24~0.56パッチ、ジクロロメタン:メタノール 95:5。検出:アルカリ性KMnO4溶液。ESI-MS (M+H+)=206.
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 1.97 (m, 2H), 2.42 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.24 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.38 (s, 2H), 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.7 Hz, 2H).
13C DEPTq NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 17.8, 31.2, 46.1, 46.6, 55.4, 114.2, 128.9, 129.6, 159.2, 174.9.
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 1.97 (m, 2H), 2.42 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.24 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.38 (s, 2H), 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.7 Hz, 2H).
13C DEPTq NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 17.8, 31.2, 46.1, 46.6, 55.4, 114.2, 128.9, 129.6, 159.2, 174.9.
4A.2 1-[4-(モルホリン-4-イル)フェニル]ピロリジン-2-オンの調製
4-クロロ-N-[4-(モルホリン-4-イル)フェニル]ブタンアミド
4-クロロ-N-[4-(モルホリン-4-イル)フェニル]ブタンアミド
1リットルの三つ口丸底フラスコに、26.72g(150mmol、1当量)の4-(4-アミノフェニル)-モルホリン、25mL(18.20g、180mmol、1.2当量)のトリエチルアミン、及び260mLの無水ジクロロメタンを入れた。フラスコに滴下トップ、CaCl2管、及び温度計を取り付け、フラスコを氷水で5~10℃に冷却した。次に、5-クロロ-酪酸-クロリド(18.5mL、23.27g、165mmol、1.1当量)を、5~10℃で1時間25分かけて加えた。添加の最後に沈殿物が生成した。反応を薄層クロマトグラフィーによってモニターした。出発物質を消費した後(添加完了後1時間15分)、飽和NaHCO3溶液(170ml)をゆっくり添加した(発泡!)。10分間撹拌した後、有機相を沈殿物と共に分離し、蒸発させた。スプーン5杯の木炭を加えることにより、粗生成物を300mlのエタノールから再結晶化した。収率:20.53g(72.60mmol、48%)。ESI-MS (M+H+)=283. Rf=0.47ジクロロメタン:メタノール 10:2。
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 2.01 (m, 2H), 2.43 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.02 (m, 4H), 3.69 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.72 (m, 4H), 6.87 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 9.72 (s, 1H).
13C DEPTq NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 28.0, 33.2, 45.0, 49.0, 66.1, 115.4, 120.2, 131.5, 147.0, 169.4.
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 2.01 (m, 2H), 2.43 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.02 (m, 4H), 3.69 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.72 (m, 4H), 6.87 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 9.72 (s, 1H).
13C DEPTq NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 28.0, 33.2, 45.0, 49.0, 66.1, 115.4, 120.2, 131.5, 147.0, 169.4.
1-[4-(モルホリン-4-イル)フェニル]ピロリジン-2-オン
18.64g(65.92mmol、1当量)の4-クロロ-N-[4-(モルホリン-4-イル)フェニル]ブタンアミドを、250mlの三つ口丸底フラスコ中の140mlの無水テトラヒドロフランに溶解した。フラスコに温度計、滴下トップ、還流冷却器を取り付け、クーラーに隔壁とアルゴン充填バルーンを取り付けた。この溶液に、テトラヒドロフラン中のカリウム-tert-ブチレート(49ml、20.1%)(8.88g KOtBu、79.10mmol、1.2当量)をゆっくり加えた。次に、出発物質が消費されるまで溶液を沸騰させた。反応を薄層クロマトグラフィーによってモニターした。次に、水(50ml)及び飽和NaCl(50ml)を加え、混合物を振盪して分離した。水相を2-メチル-テトラヒドロフラン(3×50mL)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過して濃縮した。この物質を抽出中に沈殿した結晶とともに、80gのエタノールから再結晶化した。収率:12.76g(51.82mmol、79%)の白色の結晶。ESI-MS (M+H+)=247. Rf=0.30、酢酸イソプロピル:メタノール 10:1+1%TEA。
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 2.03 (m, 2H), 2.44 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.06 (m, 4H), 3.73 (m, 4H), 3.77 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 9.1 Hz, 2H).
13C DEPTq NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 17.4, 32.0, 48.2, 48.7, 66.0, 115.1, 120.6, 131.8, 147.6, 173.0.
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 2.03 (m, 2H), 2.44 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.06 (m, 4H), 3.73 (m, 4H), 3.77 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 9.1 Hz, 2H).
13C DEPTq NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 17.4, 32.0, 48.2, 48.7, 66.0, 115.1, 120.6, 131.8, 147.6, 173.0.
4A.3 4-(4-ヨードフェニル)モルホリンの調製
25g(140mmol、1当量)の4-(4-アミノフェニル)モルホリンを、500mlの三つ口丸底フラスコ中の300mlの無水アセトニトリルに溶解した。温度計、滴下トップ、及び還流冷却器をフラスコに配置し、クーラー上にシリコーンオイルスクラバーを置いた。溶液にジヨードメタン(34mL、112.7g、420mmol、3当量)を加えた。アルゴンをゆっくり装置に通し、28ml(26.19g、210mmol、1.5当量)の90%tert-ブチル-亜硝酸塩を室温で撹拌しながら加えた。室温で1時間攪拌した後、混合物を60℃で2時間40分間攪拌した。この時点で、薄層クロマトグラフィーはもはや出発物質を示さなかった。次に、還流冷却器を20cmのビグリューカラム及び蒸留カラムと交換し、揮発性物質を真空下で留去した。残留物を200mlのジクロロメタンに溶解し、20mlの飽和NaHCO3及び20mlの10%Na2S2O3で抽出した。有機層を分離し、蒸発させて100mLにし、(150g)ジクロロメタンを用いてシリカゲルを通して濾過した。生成物がTLCによって濾液中に検出されるまで、ジクロロメタンで洗浄した。蒸発後、24.12gの粗生成物が得られ、これを280gのアセトンから再結晶化した。収率:18.28g(63mmol、45%)の淡黄色の結晶。Rf=0.53、酢酸エチル:シクロヘキサン 2:1。
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 3.08 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.71 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 6.77 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 9.0 Hz, 2H).
13C DEPTq NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 47.8, 65.9, 80.9, 117.4, 137.2, 150.6.
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 3.08 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.71 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 6.77 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 9.0 Hz, 2H).
13C DEPTq NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 47.8, 65.9, 80.9, 117.4, 137.2, 150.6.
4A.4 9-ヒドロキシ-12-[4-(モルホリン-4-イル)フェニル]-4-チア-2,12-ジアザトリシクロ[7.3.0.03,7]ドデカ-1,3(7),5-トリエン-8-オンの調製
2-{[(2E)-1-[4-(モルホリン-4-イル)フェニル]ピロリジン-2-イリデン]アミノ}チオフェン-3-カルボン酸メチル
2-{[(2E)-1-[4-(モルホリン-4-イル)フェニル]ピロリジン-2-イリデン]アミノ}チオフェン-3-カルボン酸メチル
アルゴン下の不活性三つ口フラスコにおいて、7.11g(28.89mmol、1当量)の1-[4-(モルホリン-4-イル)フェニル]ピロリジン-2-オンを40mlの無水ジクロロメタンに溶解した。フラスコに、滴下トップ、還流冷却器を取り付け、CaCl2管をフラスコの上部に置いた。5mlの無水ジクロロメタン中の4.9ml(8.15g、28.89mmol、1当量)のトリフルオロメタンスルホン酸無水物の溶液を、室温で5分間かけて滴加した。温度を35℃に上げ、次に混合物を室温まで冷却させた。数分で、黒色のタールが放出され、次に、40mlの無水ジクロロメタン中の4.99g(31.78mmol、1.1当量)の2-アミノチオフェン-3-カルボン酸-メチルエステルの溶液を5分間にわたって加えた。反応混合物を還流下で24時間撹拌した。冷却した反応混合物に、60mLの飽和Na2CO3溶液をゆっくり加え、これを10~15分間撹拌した。相の分離後、有機相を濃縮した。これをNa2SO4で乾燥し、濾過して蒸発させた。残留物をさらに精製することなく使用した。収率:10.00gの暗褐色の油状の粗生成物。LCMS (M+H+)=386.
12-[4-(モルホリン-4-イル)フェニル]-4-チア-2,12-ジアザトリシクロ[7.3.0.03,7]ドデカ-1(9)、3(7)、5-トリエン-8-オン
前の反応で得られた粗2-{[(2E)-1-[4-(モルホリン-4-イル)フェニル]ピロリジン-2-イリデン]アミノ}チオフェン-3-カルボン酸メチルを50mlの無水テトラヒドロフランに溶解し、三つ口丸底フラスコに注いだ。フラスコに滴下トップと還流冷却器を取り付け、後者にはCaCl2管を取り付けた。装置をアルゴンで不活性にし、32mlの20.1重量%カリウム-tert-ブチレート溶液(5.82g KOtBu、51.88mmol)を滴下トップから5分かけて滴加した。次に、溶液を6時間沸騰させた。次に、これを冷却し、中和し、蒸発させた。残留物を、80倍重量のシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより1%ピリジン-酢酸-水の20:6:1混合物を含む酢酸エチルを用いて精製した。収率976mg(2.76mmol、9.6%)。ESI-MS (M+H+)=354.
1H-NMR δ (500 MHz DMSO-d6 T=300K): 3.04 (m, 4H), 3.07 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 3.74 (m, 4H), 4.01 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 10.47 (s, 1H).
13C DEPTq NMR δ (126 MHz DMSO-d6): 21.6, 49.1, 49.3, 66.1, 104.3, 115.7, 117.7, 117.9, 118.1, 118.7, 134.9, 145.5, 149.5, 153.8, 159.9, 160.3.
1H-NMR δ (500 MHz DMSO-d6 T=300K): 3.04 (m, 4H), 3.07 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 3.74 (m, 4H), 4.01 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 10.47 (s, 1H).
13C DEPTq NMR δ (126 MHz DMSO-d6): 21.6, 49.1, 49.3, 66.1, 104.3, 115.7, 117.7, 117.9, 118.1, 118.7, 134.9, 145.5, 149.5, 153.8, 159.9, 160.3.
9-ヒドロキシ-12-[4-(モルホリン-4-イル)フェニル]-4-チア-2,12-ジアザトリシクロ[7.3.0.03,7]ドデカ-1,3(7),5-トリエン-8-オン(188)
600mg(1.69mmol、1当量)の12-[4-(モルホリン-4-イル)フェニル]-4-チア-2,12-ジアザトリシクロ[7.3.0.03,7]ドデカ-1(9),3(7),5-トリエン-8-オン及び665mg(2.55mmol、1.5当量)の2-(ベンゼンスルホニル)-3-フェニルオキサジリジンを、スクリューガラスジャーに秤量した。無水テトラヒドロフラン(30ml)を加え、アルゴンで不活性にし、隔壁キャップで密封した。アルゴン充填バルーンを隔壁に配置した。次に容器を氷水で冷却した。テトラヒドロフラン中の3.1gの20.7%LiHMDS溶液(568mg LiHMDS、3.39mmol、2当量)を、注射器で隔壁を通して加えた。室温で24時間攪拌した。次に、40mlのメチル-tert-ブチルエーテル及び40mlの2M塩酸を加え、振盪し、分離した。有機層を20mlの2M塩酸で2回抽出し、合わせた水相を40mlのメチルtert-ブチルエーテルで抽出した。水相を10%Na2CO3で中和した(発泡!)。その間、オレンジ色の沈殿物が生成した。これを濾過し、水で洗浄し、40℃で真空乾燥した。収率:230mg(0.62mmol、37%)。さらに、水相から250mgの生成物を、3×40mlの2-メチル-テトラヒドロフランで抽出することができた。合わせた収率は488mg(1.32mmol、49%)であった。-MS (M + H +) = 370.
1H-NMR δ (500 MHz DMSO-d6 T=300K): 2.22 (m, 2H), 3.12 (m, 4H), 3.75 (m, 4H), 3.99 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.88 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 9.1 Hz, 2H).
13C DEPTq NMR δ (126 MHz DMSO-d6): 28.7, 48.3, 49.3, 66.0, 74.6, 114.9, 116.4, 119.4, 121.7, 122.3, 131.4, 148.3, 168.7, 171.5, 187.7.
1H-NMR δ (500 MHz DMSO-d6 T=300K): 2.22 (m, 2H), 3.12 (m, 4H), 3.75 (m, 4H), 3.99 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.88 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 9.1 Hz, 2H).
13C DEPTq NMR δ (126 MHz DMSO-d6): 28.7, 48.3, 49.3, 66.0, 74.6, 114.9, 116.4, 119.4, 121.7, 122.3, 131.4, 148.3, 168.7, 171.5, 187.7.
4A.5 9-ヒドロキシ-5-メチル-12-フェニル-4-チア-2,12-ジアザトリシクロ[7.3.0.03,7]ドデカ-1,3(7),5-トリエン-8-オンの調製
5-メチル-2-{[(2E)-1-フェニルピロリジン-2-イリデン]アミノ}チオフェン-3-カルボン酸メチル
5-メチル-2-{[(2E)-1-フェニルピロリジン-2-イリデン]アミノ}チオフェン-3-カルボン酸メチル
アルゴン下の不活性三つ口フラスコ中で、5.00g(31.02mmol、1当量)の1-フェニルピロリジン-2-オンを35mlの無水ジクロロメタンに溶解した。滴下トップ、還流冷却器、及びCaCl2管をフラスコ上に置いた。5mLの無水ジクロロメタン中のトリフルオロメタンスルホン酸無水物(5.2mL、8.75g、31.02mmol、1当量)の溶液を、室温で5分間かけて滴加した。沸騰するまで温度を上昇させ、次に室温まで冷却し、15分間撹拌した。35mlの無水ジクロロメタン中の4.99g(31.78mmol、1.1当量)の2-アミノ-5-メチルチオフェン-3-カルボン酸-メチルエステルの溶液を5分かけて滴加した。反応混合物を還流下で24時間撹拌した。冷却した反応混合物に、100mLの飽和NaHCO3溶液をゆっくり加え、10~15分間撹拌した(発泡!)。相を分離した後、水相を30mlのジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をさらに精製することなく使用した。収率:4.59gの暗褐色の油状物。ESI-MS (M+H+)=315. Rf=0.52、シクロヘキサン:酢酸エチル 1:1。
5-メチル-12-フェニル-4-チア-2,12-ジアザトリシクロ[7.3.0.03,7]ドデカ-1(9),2,5,7-テトラエン-8-オール
4.21g(13.39mmol、1当量)の5-メチル-2-{[(2E)-1-フェニルピロリジン-2-イリデン]アミノ}チオフェン-3-カルボン酸メチルを40mlの無水テトラヒドロフランに溶解し、三つ口丸底フラスコに注いだ。フラスコに滴下トップと還流冷却器を取り付け、後者にCaCl2管を取り付けた。装置をアルゴンで不活性にし、15mlの20.1重量%カリウム-tert-ブチレート溶液(2.73g、KOtBu、24.34mmol、1.8当量)を5分かけて滴加した。塩基を計算するために、前の工程の生産物を純粋であると見なした。5時間還流した後、混合物を室温に冷却し、60mlの飽和NH4Cl溶液を加えた。次に、有機相をNaClの飽和溶液(2×30mL)で抽出し、分離し、Na2SO4で乾燥した。濾過及び蒸発後、3.87gの褐色の固体が残り、これをさらに精製することなく使用した。ESI-MS (M+H+)=283. Rf=0.40、シクロヘキサン:酢酸エチル 1:1。
9-ヒドロキシ-5-メチル-12-フェニル-4-チア-2,12-ジアザトリシクロ[7.3.0.03,7]ドデカ-1,3(7),5-トリエン-8-オン(198)
1.00g(3.55mmol、1当量)の粗5-メチル-12-フェニル-4-チア-2,12-ジアザトリシクロ[7.3.0.03,7]ドデカ-1(9),2,5,7-テトラエン-8-ol及び1.39g(5.32mmol、1.5当量)の2-(ベンゼンスルホニル)-3-フェニルオキサジリジンを、100mLの丸底フラスコに秤量した。無水テトラヒドロフラン(30ml)を加え、アルゴンで不活性にし、隔壁で密封した。アルゴン充填バルーンを隔壁に配置した。次に、容器を氷水で冷却した。テトラヒドロフラン中の6.5mlの20.7%LiHMDS溶液(1.19g LiHMDS、7.09mmol、2当量)を注射器で加えた。黄色の沈殿物が生成した。反応混合物を室温で24時間撹拌した。次に、40mlのメチル-tert-ブチルエーテル及び40mlの2M塩酸を加えた。有機層を20mlの2M塩酸で2回抽出し、合わせた水相を真空下で濃縮して有機溶媒を除去した。水相を飽和Na2CO3溶液で中和し(発泡!)、次に飽和NaHCO3溶液で8に調整した。その間、黄色の沈殿物が生成した。これを濾過し、水で洗浄し、40℃で真空乾燥した。収率:574mg(1.92mmol、54%)。-MS (M+H+) = 299. Rf=0.54、シクロヘキサン:酢酸エチル 1:1。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ =2.22 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 4.03 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 6,79 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.20 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.45 (dd, J1 = 7.4, J2 = 8.0 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 7.4 Hz, 2H).
13C DEPTq (500 MHz, DMSO-d6): δ = 15.1, 28.6, 48.9, 74.4, 119.6, 119.8, 120.3, 124.6, 128.8, 130.1, 139.6, 169.0, 169.2, 187.5.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ =2.22 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 4.03 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 6,79 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.20 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.45 (dd, J1 = 7.4, J2 = 8.0 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 7.4 Hz, 2H).
13C DEPTq (500 MHz, DMSO-d6): δ = 15.1, 28.6, 48.9, 74.4, 119.6, 119.8, 120.3, 124.6, 128.8, 130.1, 139.6, 169.0, 169.2, 187.5.
4A.6 9-ヒドロキシ-5-メチル-4-チア-2,12-ジアザトリシクロ[7.3.0.03,7]ドデカ-1,3(7),5-トリエン-8-オンの調製
2-{[(2E)-1-[(4-メトキシフェニル)メチル]ピロリジン-2-イリデン]アミノ}-5-メチルチオフェン-3-カルボン酸メチル:
2-{[(2E)-1-[(4-メトキシフェニル)メチル]ピロリジン-2-イリデン]アミノ}-5-メチルチオフェン-3-カルボン酸メチル:
アルゴン雰囲気下の不活性フラスコ中で、1-[(4-メトキシフェニル)メチル]ピロリジン-2-オン(24.95g、121.54mmol、1当量)を100mlの無水ジクロロメタンに溶解し、5~10℃に冷却した。20mlの無水ジクロロメタン中のトリフルオロメタンスルホン酸無水物(20.45ml、34.29g、121.54mmol、1当量)の溶液を約20分で滴加した。室温まで温め、1時間攪拌した。反応混合物を5~15℃に冷却し、160mLの無水ジクロロメタン中の22.89g(133.7mmol、1.1当量)の2-アミノ-5-メチルチオフェン-3-カルボン酸-メチルエステルの溶液を、15分で混合物に滴加した。反応混合物を還流下で24時間撹拌した。反応を薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル 7:3)でモニターした。冷却した反応混合物に、140mlの飽和Na2CO3溶液をゆっくり加え、10~15分間撹拌した(発泡!)。相を分離した後、有機層を水(2×100mL)で洗浄し、蒸発させた。残留物を100mlの酢酸イソプロピルに溶解し、10%クエン酸(10×60ml)で抽出した。合わせた水性抽出物を60mLの酢酸イソプロピルで洗浄した。水相を飽和Na2CO3(100mL)及び50%NaOH(50mL)でpH約9に塩基性化し、酢酸イソプロピル(3×100mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。収率:20.1gの黄色の油状物(56.07mmol、46%)。ESI-MS (M+H+) = 359.
1H-NMR (500 MHz DMSO-d6 T=300K): δ 1.90 (m, 2H), 2.27 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.49 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.27 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 4.51 (s, 2H), 6.77 (q, J1= 1.2 Hz, 1H), 6.91 (m, J1= 8.6 Hz, 2H), 7.30 (m, J1= 8.6 Hz, 2H).
13C DEPTq NMR δ (126 MHz DMSO-d6): 15.0, 19.0, 27.9, 46.2, 48.1, 50.7, 55.0, 113.8, 114.7, 124.4, 126.8, 129.0, 129.2, 158.5, 163.0, 163.6.
1H-NMR (500 MHz DMSO-d6 T=300K): δ 1.90 (m, 2H), 2.27 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.49 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.27 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 4.51 (s, 2H), 6.77 (q, J1= 1.2 Hz, 1H), 6.91 (m, J1= 8.6 Hz, 2H), 7.30 (m, J1= 8.6 Hz, 2H).
13C DEPTq NMR δ (126 MHz DMSO-d6): 15.0, 19.0, 27.9, 46.2, 48.1, 50.7, 55.0, 113.8, 114.7, 124.4, 126.8, 129.0, 129.2, 158.5, 163.0, 163.6.
12-[(4-メトキシフェニル)メチル]-5-メチル-4-チア-2,12-ジアザトリシクロ[7.3.0.03,7]ドデカ-1(9),2,5,7-テトラエン-8-オール:
30.28g(84.47mmol、1当量)の2-{[(2E)-1-[(4-メトキシフェニル)メチル]ピロリジン-2-イリデン]アミノ}-5-メチルチオフェン-3-カルボン酸メチルを750mlのトルエンに溶解し、水分離器を使用して500mlのトルエンを蒸留除去した。残留溶媒を真空下で蒸発させた。アルゴン下の不活性フラスコ中で、蒸発残留物を340mlの無水テトラヒドロフランに溶解し、続いてテトラヒドロフラン中の94.31g(18.96gのKOtBu、168.9mmol、2当量)の20.1m/m%カリウム-tert-ブチレート溶液を加えた。反応混合物を還流下で撹拌し、反応を薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル 7:3)によってモニターした。出発物質を消費した後、38ml(39.9gの664.4mmol、7.8当量)の酢酸を冷却した反応混合物に加え、反応混合物を真空下で濃縮した。蒸発残留物を200mlのトルエンに懸濁し、溶媒を真空中で蒸発させ、そして残留物を300mlの水に懸濁した。続いて、混合物のpHを飽和NaHCO3溶液(600mL)で約8に調整し、少なくとも30分間撹拌した。ガラスフィルターで濾過し、3×150mLの水、3×150mLのメチル-tert-ブチル-エーテルで洗浄した。濾過した材料を室温で真空乾燥した。収率:18.83g(57.69mmol、68.29%)。-MS (M+H+)=327.
1H-NMR δ (500 MHz DMSO-d6 T=300K): 2.42 (s, 3H), 2.87 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 3.32 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 4.41 (s, 2H), 6.88 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.94(s, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 10.17(s, br, 1H).
13C DEPTq NMR δ (126 MHz DMSO-d6): 15.8, 22.5, 48.2, 48.9, 54.9, 102.2, 113.7, 116.4, 117.4, 129.2, 129.4, 129.8, 153.3, 158.3, 159.9, 163.0.
1H-NMR δ (500 MHz DMSO-d6 T=300K): 2.42 (s, 3H), 2.87 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 3.32 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 4.41 (s, 2H), 6.88 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.94(s, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 10.17(s, br, 1H).
13C DEPTq NMR δ (126 MHz DMSO-d6): 15.8, 22.5, 48.2, 48.9, 54.9, 102.2, 113.7, 116.4, 117.4, 129.2, 129.4, 129.8, 153.3, 158.3, 159.9, 163.0.
5-メチル-4-チア-2,12-ジアザトリシクロ[7.3.0.03,7]ドデカ-1(9),2,5,7-テトラエン-8-オール:
18.82g(57.66mmol、1当量)の12-[(4-メトキシフェニル)メチル]-5-メチル-4-チア-2,12-ジアザトリシクロ[7.3.0.03,7]-ドデカ-1(9),2,5,7-テトラエン-8-オール及び62ml(61.69g、570.46mmol、9.89当量)のアニソールを、アルゴン下で不活性フラスコ内に秤量した。トリフルオロ酢酸(35.5mL、52.56g、461.26mmol、8当量)を室温で滴加し、溶液を70℃で19時間撹拌した。反応を薄層クロマトグラフィー(トルエン:ジオキサン:酢酸 10:3:1)でモニターした。出発物質が消費された後、反応混合物を0~5℃に冷却した。340mlの濃塩酸を加えることによって。生成物の塩酸塩が沈殿した。懸濁液を10~15分間撹拌し、次にガラスフィルターで濾過し(この最初の濾液をpH約9にアルカリ化し、濾過し、水性及び冷アセトニトリルで洗浄することにより、4.65gの生成物を得ることができた)、50mlの冷アセトニトリルと50mlの冷ジエチルエーテルを加え、30℃で真空乾燥した。このようにして得られた7.76gのHCl塩を90mlの飽和NaHCO3溶液に懸濁し、30分間撹拌した。これを濾過し、2×40mlの水及び20mlのメチル-tert-ブチル-エーテルでガラスフィルター上で洗浄し、次に真空下で乾燥した。収率:11.33gの白色固体(54.93mmol、95.29%)。
1H-NMR δ (500 MHz DMSO-d6 T=300K): 2.38 (s, 3H), 2.91 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.44 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 6.0-3.5 (s, br, 1H), 6.05 (s, br, 1H), 6.93 (s, 1H).
13C DEPTq NMR δ (126 MHz DMSO-d6): 15.8, 24.5, 44.0 101.8, 116.8, 117.8, 128.6, 154.7, 159.9, 165.3.
1H-NMR δ (500 MHz DMSO-d6 T=300K): 2.38 (s, 3H), 2.91 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.44 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 6.0-3.5 (s, br, 1H), 6.05 (s, br, 1H), 6.93 (s, 1H).
13C DEPTq NMR δ (126 MHz DMSO-d6): 15.8, 24.5, 44.0 101.8, 116.8, 117.8, 128.6, 154.7, 159.9, 165.3.
9-ヒドロキシ-5-メチル-4-チア-2,12-ジアザトリシクロ[7.3.0.03,7]ドデカ-1,3(7),5-トリエン-8-オン(231):
アルゴン下の不活性フラスコ中で、3.0g(14.55mmol、1当量)の5-メチル-4-チア-2,12-ジアザトリシクロ[7.3.0.03,7]ドデカ-1(9),2,5,7-テトラエン-8-オール及び5.70g(21.81mmol、1.5当量)の2-(ベンゼンスルホニル)-3-フェニルオキサジリジンを30mlの無水テトラヒドロフランに溶解し、撹拌しながら0~5℃に冷却した。20.7m/m%テトラヒドロフラン中の26.5ml(23.51g、4.87g、29.09mmol、2当量)のLiHMDSの溶液を反応混合物に滴加し、室温まで温めた。反応を薄層クロマトグラフィー(トルエン:ジオキサン:酢酸 10:3:1)でモニターした。反応の完了後、50mlの飽和塩化アンモニウム溶液を反応混合物に加えた。150mlの2-メチルテトラヒドロフランと50mlの水を加えてエマルジョンを除去した。相を分離した後、水層をメチルテトラヒドロフラン(4×50mL)で抽出した。合わせた有機相において、沈殿した黄色の粉末をガラスフィルターで濾過し、真空下で乾燥した(0.339g)。有機濾液を室温で一晩放置し、水相から分離した。Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させて約100mlにした。沈殿した生成物を濾紙で濾過し、2×0mLの2-メチル-テトラヒドロフランで洗浄し、真空下で30℃で乾燥した(0.869g)。濾液を再び約30mLに濃縮し、沈殿した生成物を再び濾紙で濾過し、真空下で乾燥した(1.265g)。収率:2.473g(11.13mmol、76.56%)。ESI-MS (M+H+)=223.
1H-NMR δ (500 MHz DMSO-d6 T=300K): 2.02 (ddd, J1 = 13.3 Hz, J2=J3= 8.4 Hz, 1H,), 2.12 (dd, J1 = 13.3Hz, J2 = 5.2Hz, 1H), 2.27 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 3.42 (dd, J1 = 10.7 Hz, J2 = 8.4 Hz, 1H), 3.57(m, 1H), 6.57 (s, br, 1H), 6.64 (q, J = 0.9 Hz, 1H), 8.96 (s, br, 1H).
13C DEPTq NMR δ (126 MHz DMSO-d6): 15.0, 31.6, 42.3, 72.9, 118.4, 119.3, 127.2, 174.1, 187.5.
1H-NMR δ (500 MHz DMSO-d6 T=300K): 2.02 (ddd, J1 = 13.3 Hz, J2=J3= 8.4 Hz, 1H,), 2.12 (dd, J1 = 13.3Hz, J2 = 5.2Hz, 1H), 2.27 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 3.42 (dd, J1 = 10.7 Hz, J2 = 8.4 Hz, 1H), 3.57(m, 1H), 6.57 (s, br, 1H), 6.64 (q, J = 0.9 Hz, 1H), 8.96 (s, br, 1H).
13C DEPTq NMR δ (126 MHz DMSO-d6): 15.0, 31.6, 42.3, 72.9, 118.4, 119.3, 127.2, 174.1, 187.5.
4A.7 9-ヒドロキシ-5-メチル-12-[4-(モルホリン-4-イル)フェニル]-4-チア-2,12-ジアザトリシクロ[7.3.0.03,7]ドデカ-1,3(7)5-トリエン-8-オン(220)の調製:
400mg(1.80mmol、1当量)の9-ヒドロキシ-5-メチル-4-チア-2,12-ジアザトリシクロ[7.3.0.03,7]ドデカ-1,3(7)5-トリエン-8-オンを100mlの丸底フラスコに入れ、412mg(2.15mmol、1.2当量)のヨウ化銅(I)、304mg(2.15mmol、1.2当量)のN,N’-ジメチル-シクロヘキサンジアミン、676mg(3.60mmol、2当量)の4-(4-ヨードフェニル)モルホリン、1.76g(5.40mmol、3当量)の炭酸セシウム、20mlの無水N,N-ジメチルホルムアミド、及び8gの乾燥モレキュラーシーブ。炭酸セシウムは、あらかじめ120℃でP2O5を使用して真空下で2時間乾燥した。フラスコを窒素で不活性にし、隔壁で密封した。窒素を充填したバルーンを隔壁に置いた。出発物質が消費されるまで、反応混合物を60℃で撹拌した。反応を、酢酸エチルで溶出する薄層クロマトグラフィーによってモニターした。3日後、反応はもはや進行せず、次に混合物を冷却し、セライトを通して濾過し、濾液が黄色になるまでメタノールで洗浄した。メタノールを真空下で蒸発させ、残留物を飽和NaCl(100mL)に注いだ。これを2-メチルテトラヒドロフラン(3×100mL)で抽出した。エマルジョンが形成されたら、さらに100mlのNaCl溶液と100mlの2-メチルテトラヒドロフランを加えた。合わせた有機相を50mlの飽和NaCl溶液で抽出し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。1.6gの粗生成物から溶媒を蒸発させて5gのセライトにし、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル)によって精製した。適切な画分を蒸発させ、ジエチルエーテルで粉砕し、オレンジ色の沈殿物を濾別した。収率:308mg。次にこれを、必要に応じて分取HPLCで精製した。ESI-MS (M+H+) = 384.
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 2.20 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 3.11 (m, 4H), 3.74 (m, 4H), 3.97 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 7.02 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 9.0 Hz, 2H).
13C DEPTq NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 15.1, 28.8, 48.3, 49.1, 74.4, 114.9, 119.3, 119.5, 121.6, 129.2, 131.4, 148.2, 168.5, 170.2, 187.3.
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 2.20 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 3.11 (m, 4H), 3.74 (m, 4H), 3.97 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 7.02 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 9.0 Hz, 2H).
13C DEPTq NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 15.1, 28.8, 48.3, 49.1, 74.4, 114.9, 119.3, 119.5, 121.6, 129.2, 131.4, 148.2, 168.5, 170.2, 187.3.
4A.8 9-ヒドロキシ-4-チア-2,12-ジアザトリシクロ[7.3.0.03,7]ドデカ-1,3(7),5-トリエン-8-オンの調製
2-{[(2E)-1-[(4-メトキシフェニル)メチル]ピロリジン-2-イリデン]アミノ}チオフェン-3-カルボン酸メチル
2-{[(2E)-1-[(4-メトキシフェニル)メチル]ピロリジン-2-イリデン]アミノ}チオフェン-3-カルボン酸メチル
乾燥した4つ口の500ml丸底フラスコに、磁気攪拌棒、温度計、滴下トップ、還流冷却器、ガス入口を取り付けた。還流冷却器の上に、シリコーンオイル充填ガス洗浄機とCaCl2管を置いた。25.02g(122mmol、1当量)の1-[(4-メトキシフェニル)メチル]ピロリジン-2-オンをフラスコに加え、150mlの無水ジクロロメタンに溶解した。アルゴンガスをゆっくり装置に導入した。溶液を5~10℃に冷却し、20mLの無水ジクロロメタン中のトリフルオロメタンスルホン酸無水物(20.5mL、34.39g、122mmol、1当量)の溶液を20分かけて滴加した。反応は発熱性であり、5~15℃の温度に維持した。次に、溶液を室温で2時間撹拌し、次に氷水で再び冷却した。100mlの無水ジクロロメタン中の2-アミノチオフェン-3-カルボン酸メチル(21.08g、134mmol、1.1当量)の溶液を、5~15℃で15分間にわたって加えた。反応は発熱性であり、添加後24時間、混合物を還流した。一方、アルゴンの導入はもはや必要なかった。
次に、140mlの飽和Na2CO3溶液を、発泡に注意しながら、室温まで冷却した溶液にゆっくり加えた。有機層を分離し、水(100mL)で2回洗浄し、そして真空下で濃縮した。残留物を酢酸イソプロピルに溶解し、70mlの10%クエン酸溶液で7回抽出した。有機相をさらなる処理のために廃棄した。合わせた水相を60mlの酢酸イソプロピルで抽出し、飽和Na2CO3溶液でpH9に調整し、発泡を観察した。次に、混合物を100mlの酢酸イソプロピルで3回抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン/酢酸イソプロピルの勾配を用いて精製した。収率:10.70g。
クエン酸で抽出した後、分離した有機相を乾燥後に蒸発させ、同じクロマトグラフィー法で精製した。6.84gの純粋な生成物を回収することができ、合計収率は17.54g(51mmol、41.7%)の黄色の油状物であった。Rf=0.49、シクロヘキサン-酢酸エチル 1:1。: 1. ESI-MS (M+H+) = 345.
1H-NMR (500 MHz DMSO-d6 T=300K): δ 1.90 (m, 2H), 2.48 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 4.53 (s, 2H), 6.81 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.6 Hz, 2H).
13C DEPTq NMR (126 MHz DMSO-d6): δ 19.0, 27.9, 46.3, 48.1, 50.8, 55.0, 113.8, 114.5, 115.1, 127.1, 128.9, 129.2, 158.5, 163.2, 163.7, 165.4.
1H-NMR (500 MHz DMSO-d6 T=300K): δ 1.90 (m, 2H), 2.48 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 4.53 (s, 2H), 6.81 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.6 Hz, 2H).
13C DEPTq NMR (126 MHz DMSO-d6): δ 19.0, 27.9, 46.3, 48.1, 50.8, 55.0, 113.8, 114.5, 115.1, 127.1, 128.9, 129.2, 158.5, 163.2, 163.7, 165.4.
12-[(4-メトキシフェニル)メチル]-4-チア-2,12-ジアザトリシクロ[7.3.0.03,7]ドデカ-1(9),2,5,7-テトラエン-8-オール
2-{[(2E)-1-[(4-メトキシフェニル)メチル]ピロリジン-2-イリデン]アミノ}チオフェン-3-カルボン酸メチル及び150mlのトルエンを、250mLの丸底フラスコに加えた。水分離器と還流冷却器をフラスコに置き、水が除去されなくなるまで還流した。5時間還流した後、水の含量を測定し、これが0.04%未満である場合は、冷却し、トルエンを真空中で蒸発させた。次に、残留物を75mlの無水テトラヒドロフランに溶解し、還流冷却器、滴下トップ、及びガス入口を備えた3口フラスコに移した。次に、20.1%テトラヒドロフラン中のカリウム-tert-ブチレート(30mL)(5.35g KOtBu、47.7mmol、1.7当量)を室温でゆっくり加えた。添加中に黄色の沈殿物が生成した。次に、出発物質が消費されるまで溶液をアルゴン下で還流し、反応を薄層クロマトグラフィーによってモニターした。反応完了後、フラスコの内容物を室温まで冷却し、10mlの酢酸を滴加した。次に、反応混合物を単口丸底フラスコに注ぎ、溶媒を真空下で蒸発させた。残留物を50mlのトルエンに懸濁し、そして溶媒を再び真空中で蒸発させた。残留物を50mlの水に懸濁し、160mlの飽和NaHCO3でpHを8に調整した(発泡!)。懸濁液を30分間撹拌し、次に濾過した。沈殿物を100mlの水で3回洗浄し、次に50mlのメチル-tert-ブチル-エーテルで洗浄し、そして真空中で乾燥した。収率:7.19g(23.0mmol、82%)の淡褐色の粉末。Rf=0.56、トルエン:ジオキサン:酢酸 10:3:1。ESI-MS (M+H+) = 313.
1H-NMR (500 MHz DMSO-d6 T=300K): δ 2.90 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.35 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 4.45 (s,2H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 10.36 (bs, 1H).
13C DEPTq NMR (126 MHz DMSO-d6): δ 22.4, 48.0, 48.8, 55.0, 102.3, 113.8, 116.4, 117.3, 118.9, 129.2, 129.7, 153.9, 158.3, 160.9, 163.7.
1H-NMR (500 MHz DMSO-d6 T=300K): δ 2.90 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.35 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 4.45 (s,2H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 10.36 (bs, 1H).
13C DEPTq NMR (126 MHz DMSO-d6): δ 22.4, 48.0, 48.8, 55.0, 102.3, 113.8, 116.4, 117.3, 118.9, 129.2, 129.7, 153.9, 158.3, 160.9, 163.7.
4-チア-2,12-ジアザトリシクロ[7.3.0.03,7]ドデカ-1(9),2,5,7-テトラエン-8-オール
4.95g(15.9mmol、1当量)の12-[(4-メトキシフェニル)メチル]-4-チア-2,12-ジアザトリシクロ[7.3.0.03,7]ドデカ-1(9),2,5,7-テトラエン-8-オールを、丸底フラスコに秤量した。固体を15.5ml(15.43g、143mmol、9当量)のアニソールに懸濁した。滴下トップと還流冷却器をフラスコ上に置いた。CaCl2管はクーラーの上に置いた。蒸気室をアルゴンですすぎ、10mL(14.90g、130mmol、8.2当量)のトリフルオロ酢酸を5分かけて加えた。その間、固形物は溶解した。溶液を70℃で72時間撹拌し、反応を薄層クロマトグラフィーでモニターした。出発物質が消費された後、フラスコを氷水で冷却し、10mlの濃塩酸を0~5℃で加えた。混合物を10分間冷攪拌して、生成物の塩酸塩を得た。次にこれを濾過し、冷アセトニトリル及びジエチルエーテルで洗浄した。塩酸塩を20mlの飽和NaHCO3溶液に懸濁し、30分間撹拌し、次に沈殿物を濾別した。これを水(20mL)及びメチル-tert-ブチル-エーテル(10mL)で洗浄した。収率:1.61g(8.4mmol、53%)の淡褐色の粉末。Rf=0.19、トルエン:ジオキサン:酢酸 10:3:1。ESI-MS (M+H+) = 193.
1H-NMR (500 MHz DMSO-d6 T=300K): δ 2.94 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 3.49 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 6.32 (bs, 1H), 7.00 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 10.21 (bs, 1H).
13C DEPTq NMR (126 MHz DMSO-d6): δ 24.2, 43.9, 101.8, 116.1, 116.9, 118.8, 153.8, 160.6, 166.0.
1H-NMR (500 MHz DMSO-d6 T=300K): δ 2.94 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 3.49 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 6.32 (bs, 1H), 7.00 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 10.21 (bs, 1H).
13C DEPTq NMR (126 MHz DMSO-d6): δ 24.2, 43.9, 101.8, 116.1, 116.9, 118.8, 153.8, 160.6, 166.0.
9-ヒドロキシ-4-チア-2,12-ジアザトリシクロ[7.3.0.03,7]ドデカ-1,3(7),5-トリエン-8-オン
アルゴン充填バルーンを隔壁内に置いた。次に、容器を氷水で冷却した。注射器を使用して、テトラヒドロフラン中の2.6mlの20.7%LiHMDS溶液(437mg LiHMDS、2.83mmol、2当量)を隔壁を介して加えた。その後、反応混合物は褐色に変わり、固体が溶解した。反応を薄層クロマトグラフィーによってモニターし、出発物質が消費されるまで室温で撹拌した。次に、飽和NH4Cl(15mL)を加え、混合物を2-メチル-テトラヒドロフラン(3×15mL)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。収率:74mg(0.36mmol、25%)の赤色の固体。次にこれを分取HPLCによって精製した。Rf=0.32、トルエン:ジオキサン:酢酸 10:3:1。Rf=0.38、酢酸エチル。ESI-MS (M+H+)=209.
4A.9 8a-ヒドロキシ-6-フェニル-6H,7H,8H,8aH,9H-ピロロ[2,3-b]1,5-ナフチリジン-9-オンの調製
3-{[(2E)-1-フェニルピロリジン-2-イリデン]アミノ}ピリジン-2-カルボン酸メチル
3-{[(2E)-1-フェニルピロリジン-2-イリデン]アミノ}ピリジン-2-カルボン酸メチル
アルゴン下の不活性三つ口丸底フラスコ中で、5.00g(31.02mmol、1当量)の1-フェニルピロリジン-2-オンを35mlの無水ジクロロメタンに溶解した。滴下トップ、還流冷却器、及びCaCl2管をフラスコ上に置いた。10mLの無水ジクロロメタン中のトリフルオロメタンスルホン酸無水物(5.2mL、8.75g、31.02mmol、1当量)の溶液を2分かけて滴加した。溶液がわずかに沸騰するまで、温度を上昇させた。室温まで冷却し、3時間攪拌した。次に、35mlの無水ジクロロメタン中の5.19g(34.12mmol、1.1当量)の3-アミノピリジン-2-カルボン酸-メチルエステルの懸濁液を、大径の漏斗を通して注意深く加えた。装置をアルゴンで再注入し、反応混合物を還流温度で24時間撹拌した。冷却した反応混合物に、撹拌しながら60mLの飽和Na2CO3溶液をゆっくり加えた。相を分離した後、水相をジクロロメタン(2×40mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をさらに精製することなく使用した。収率:10.12gの黒色の油状物、放置すると固化した。
6-フェニル-6H,7H,8H-ピロロ[2,3-b]1,5-ナフチリジン-9-オール
前の工程で得られた粗3-{[(2E)-1-フェニルピロリジン-2-イリデン]アミノ}ピリジン-2-カルボン酸メチルを80mlの無水テトラヒドロフランに溶解し、三つ口丸底フラスコに注いだ。フラスコに滴下トップと還流冷却器を取り付け、後者にCaCl2管を取り付けた。装置をアルゴンで不活性にし、42.5mlの20.1m/m%カリウム-tert-ブチレート溶液(7.68g KOtBu、68.53mmol、2当量)を5分かけて滴加した。塩基を計算するために、前の工程を100%と見なした。反応混合物が沈殿し、沈殿物は加温中に溶解した。24時間還流した後、混合物を室温に冷却し、5mlの酢酸を加えた。反応混合物を水(300mL)で希釈し、沈殿物を濾別し、水で洗浄し、50℃で真空下で乾燥した。粗生成物をさらに精製することなく使用した。収率:4.11gの褐色の粉末。-MS (M+H+)=264.
8a-ヒドロキシ-6-フェニル-6H,7H,8H,8aH,9H-ピロロ[2,3-b]1,5-ナフチリジン-9-オン(190):
1.06g(4.00mmol、1当量)の粗6-フェニル-6H,7H,8H-ピロロ[2,3-b]1,5-ナフチリジン-9-オール及び1.57g(6、00mmol、1.5当量)の2-(ベンゼンスルホニル)-3-フェニル-オキサジリジンを、100mlの丸底フラスコに秤量した。無水テトラヒドロフラン(50ml)を加え、アルゴンで不活性にし、隔壁で密封した。アルゴン充填バルーンを隔壁に置いた。次に容器を氷水で冷却した。テトラヒドロフラン中の7.5mlの20.7%LiHMDS溶液(1.34g LiHMDS、8.00mmol、2当量)を注射器で加えた。室温で5日間攪拌した。次に、40mlのメチル-tert-ブチルエーテル及び40mlの2M塩酸を加えた。褐色の沈殿物が生成し、これを濾過して除去した。濾液を分離し、有機相を20mlの2M塩酸で2回抽出し、合わせた水相を真空下で濃縮して、有機溶媒を除去した。水相を10%Na2CO3で中和した(発泡!)。その間、濃いオレンジ色の沈殿物が生成した。これを濾過し、水で洗浄し、40℃で真空下で乾燥した。収率:185mgの粗生成物、これは分取HPLCにより精製された。ESI-MS (M+H+)=280.
4A.10 3a-ヒドロキシ-1-フェニル-1H,2H,3H,3aH,4H-ピロロ[2,3-b]1,8-ナフチリジン-4-オンの調製
2-{[(2E)-1-フェニルピロリジン-2-イリデン]アミノ}ピリジン-3-カルボン酸メチル
2-{[(2E)-1-フェニルピロリジン-2-イリデン]アミノ}ピリジン-3-カルボン酸メチル
アルゴン下の不活性三つ口フラスコ中で、5.00g(31.02mmol、1当量)の1-フェニルピロリジン-2-オンを35mlの無水ジクロロメタンに溶解した。滴下トップ、還流冷却器、及びCaCl2管をフラスコ上に置いた。10mLの無水ジクロロメタン中のトリフルオロメタンスルホン酸無水物(5.2mL、8.75g、31.02mmol、1当量)の溶液を2分かけて滴加した。溶液がわずかに沸騰するまで、温度を上昇させた。その後、室温まで冷却し、3時間攪拌した。次に、無水ジクロロメタン(35mL)中の2-アミノピリジン-3-カルボン酸-メチルエステル(5.19g、34.12mmol、1.1当量)の溶液を加え、反応混合物を48時間還流撹拌した。冷却した反応混合物に、60mLの飽和Na2CO3溶液を撹拌しながらゆっくり加えた。相を分離した後、有機相を40mlのジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をさらに精製することなく使用した。収率:3.31gの褐色の油状物、放置すると部分的に固化した。-MS (M+H+)=296.
1-フェニル-1H,2H,3H-ピロロ[2,3-b]-1,8-ナフチリジン-4-オール
前の工程で得られた粗2-{[(2E)-1-フェニルピロリジン-2-イリデン]アミノ}ピリジン-3-カルボン酸メチルを無水テトラヒドロフラン(40ml)に溶解し、三つ口丸底フラスコに注いだ。フラスコに滴下トップと還流冷却器を取り付け、後者にCaCl2管を取り付けた。装置をアルゴンで不活性にし、13.9mlの20.1m/m%カリウム-tert-ブチレート溶液(2.51g KOtBu、22.38mmol、2当量)を5分かけて滴加した。塩基を計算するために、前の工程を100%と見なした。褐色の沈殿物が生成した。3時間還流した後、混合物を室温に冷却し、5mlの2M塩酸を加えた。次に、飽和NaHCO3でpHを8に調整した。黄色の沈殿物が形成され、これを濾別し、水で洗浄し、次に真空下で乾燥した。粗生成物をさらに精製することなく使用した。収率:1.35gの黄色い粉末。ESI-MS (M+H+)=264.
1H-NMR δ (500 MHz DMSO-d6 T=300K): 3.25 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.27 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.21 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.45 (dd, J1 = 7.5, J2 = 8.5 Hz, 2H), 7.56 (dd, J1 = 5.7 Hz, J2 = 7.9 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.68 (dd, J1 = 1.5 Hz, J2 = 5.6 Hz, 1H), 8.81 (dd, J1 = 1.5 Hz, J2 = 7.9 Hz, 1H), 10.91 (s, 1H).
13C DEPTq NMR δ (126 MHz DMSO-d6 T = 300K): 21.8 50.0, 110.4, 117.0, 117.3, 120.1, 124.3, 128.8, 138.6, 139.7, 141.8, 150.6, 153.6, 163.7.
1H-NMR δ (500 MHz DMSO-d6 T=300K): 3.25 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.27 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.21 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.45 (dd, J1 = 7.5, J2 = 8.5 Hz, 2H), 7.56 (dd, J1 = 5.7 Hz, J2 = 7.9 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.68 (dd, J1 = 1.5 Hz, J2 = 5.6 Hz, 1H), 8.81 (dd, J1 = 1.5 Hz, J2 = 7.9 Hz, 1H), 10.91 (s, 1H).
13C DEPTq NMR δ (126 MHz DMSO-d6 T = 300K): 21.8 50.0, 110.4, 117.0, 117.3, 120.1, 124.3, 128.8, 138.6, 139.7, 141.8, 150.6, 153.6, 163.7.
3a-ヒドロキシ-1-フェニル-1H,2H,3H,3aH,4H-ピロロ[2,3-b]1,8-ナフチリジン-4-オン(189)
0.79g(3.00mmol、1当量)の粗1-フェニル-1H,2H,3H-ピロロ[2,3-b]1,8-ナフチリジン-4-オール及び1.18g(4.50mmol、1.5当量)の2-(ベンゼンスルホニル)-3-フェニルオキサジリジンを、50mLの丸底フラスコに秤量した。無水テトラヒドロフラン(30ml)を加え、アルゴンで不活性にし、隔壁で密封した。アルゴン充填バルーンを隔壁に配置した。次に、容器を氷水で冷却した。テトラヒドロフラン中の5.5mlの20.7%LiHMDS溶液(1.00g LiHMDS、6.00mmol、2当量)を注射器で加えた。室温で8日間攪拌した。次に、40mlのメチル-tert-ブチルエーテル及び40mlの2M塩酸を加えた。濾液を分離し、有機相を20mlの2M塩酸で2回抽出した。合わせた水相を飽和NaHCO3溶液でpH=8に調整した(発泡!)。その間、黄色の沈殿物が生成した。これを濾過し、水で洗浄し、40℃で真空下で乾燥した。収率:414mg(1.48mmol、49%)。-MS (M+H+)=280.
1H-NMR δ (500 MHz DMSO-d6 T=300K): 2.27 (dd, J1 = 5.7 Hz, J2 = 13.2 Hz, 1H), 2.37 (ddd, , J1 = 9.0 Hz, J2 = 9.3 Hz, J1 = 13.2 Hz, 1H), 4.02 (dd, J1 = 9.1 Hz, J2 = 9.3 Hz, 1H), 4.17 (ddd, J1 = 6.0 Hz, J2 = 9.0 Hz, J3 = 9.4 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.10 (dd, J1 = 5.0 Hz, J2 = 7.4 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 8.06 (dd, J1 = 1.6 Hz, J2 = 7.1 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.4, 2H), 8.54 (dd, J1 = 1.6 Hz, J2 = 5.0 Hz, 1H).
13C-NMR DEPTq δ (126 MHz DMSO-d6 T = 300K): 27.9, 48.1, 73.1, 116.4, 118.5, 120.6, 124.5, 128.6, 135.0, 139.9, 154.7, 162.7, 168.0, 193.7.
1H-NMR δ (500 MHz DMSO-d6 T=300K): 2.27 (dd, J1 = 5.7 Hz, J2 = 13.2 Hz, 1H), 2.37 (ddd, , J1 = 9.0 Hz, J2 = 9.3 Hz, J1 = 13.2 Hz, 1H), 4.02 (dd, J1 = 9.1 Hz, J2 = 9.3 Hz, 1H), 4.17 (ddd, J1 = 6.0 Hz, J2 = 9.0 Hz, J3 = 9.4 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.10 (dd, J1 = 5.0 Hz, J2 = 7.4 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 8.06 (dd, J1 = 1.6 Hz, J2 = 7.1 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.4, 2H), 8.54 (dd, J1 = 1.6 Hz, J2 = 5.0 Hz, 1H).
13C-NMR DEPTq δ (126 MHz DMSO-d6 T = 300K): 27.9, 48.1, 73.1, 116.4, 118.5, 120.6, 124.5, 128.6, 135.0, 139.9, 154.7, 162.7, 168.0, 193.7.
4A.11 3α-ヒドロキシ-1H,2H,3H,3aH,4H-ピロロ[2,3-b]1,7-ナフチリジン-4-オンの調製
3-{[(2E)-1-[(4-メトキシフェニル)メチル]ピロリジン-2-イリデン]アミノ}ピリジン-4-カルボン酸エチル
3-{[(2E)-1-[(4-メトキシフェニル)メチル]ピロリジン-2-イリデン]アミノ}ピリジン-4-カルボン酸エチル
乾燥した500mlの四つ口丸底フラスコに、還流冷却器、温度計、滴下トップ、ガス入口を取り付けた。28.53g(139mmol、1.05当量)の1-[(4-メトキシフェニル)メチル]ピロリジン-2-オンと50mlの無水クロロホルムをフラスコに秤量した。アルゴンをゆっくり導入し、オキシ塩化リン(13mL、21.31g、139mmol、1.05当量)を滴下トップから5分かけて加えた。反応はわずかに発熱性であった。次に室温まで冷却し、3時間攪拌した。次に、50mLの無水クロロホルム中の3-アミノ-イソニコチン酸エチル(22.00g、132mmol、1当量)の溶液を5分かけて加えた。溶液が沸騰したら、添加を遅くしてわずかに沸騰させた。添加後、反応混合物をアルゴン雰囲気下でさらに48時間還流した。反応を薄層クロマトグラフィーによってモニターした。48時間後、反応混合物を室温に冷却し、220mlの飽和Na2CO3溶液(発泡!)を撹拌しながらゆっくり加えた。次に、さらに150mlの水を加え、相を分離した。水相を100mlのクロロホルムで2回洗浄し、合わせた有機相を水(100ml)で抽出し、Na2SO4で乾燥した。濾過後、これを濃縮し、50mlの酢酸エチルに溶解した。ガラスフィルター上で、200gのシリカゲルを酢酸エチルで湿らせ、これを通して生成物の溶液を濾過した。薄層クロマトグラフィーにより濾液中に生成物が検出されるまで、酢酸エチルで洗浄した。次に、合わせた溶液を濃縮し、残留物を酢酸イソプロピルに溶解し、Na2SO4で乾燥した。濾過後、これを真空下で濃縮した。収率:40.99g(115mmol、88%)。-MS (M + H +) = 354.Rf=0.55、同じプレートを酢酸エチルで3回実行。
1H-NMR δ (500 MHz DMSO-d6 T=300K): 1.20 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.87 (m, 2H), 2.30 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.26 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.74(s, 3H), 4.21 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.50 (s, 2H), 6.90 (m, J1 = 8.5 Hz, 2H), 7.28 (m, J1 = 8.5 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.16 (s, br, 1H), 8.21 (d, J = 5.0Hz, 1H).
13C-NMR δ (126 MHz DMSO-d6 T = 300K): 13.9, 19.1, 27.7, 46.2, 48.0, 55.0, 60.8, 113.7, 122.0, 129.2, 129.3, 130.1, 141.9, 145.9, 147.0, 157.5, 158.4, 162.1, 166.1.
1H-NMR δ (500 MHz DMSO-d6 T=300K): 1.20 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.87 (m, 2H), 2.30 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.26 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.74(s, 3H), 4.21 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.50 (s, 2H), 6.90 (m, J1 = 8.5 Hz, 2H), 7.28 (m, J1 = 8.5 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.16 (s, br, 1H), 8.21 (d, J = 5.0Hz, 1H).
13C-NMR δ (126 MHz DMSO-d6 T = 300K): 13.9, 19.1, 27.7, 46.2, 48.0, 55.0, 60.8, 113.7, 122.0, 129.2, 129.3, 130.1, 141.9, 145.9, 147.0, 157.5, 158.4, 162.1, 166.1.
1-[(4-メトキシフェニル)メチル]-1H,2H,3H-ピロロ[2,3-b]1,7-ナフチリジン-4-オール
39.41g(112mmol、1当量)の3-{[(2E)-1-[(4-メトキシフェニル)メチル]ピロリジン-2-イリデン]アミノ}ピリジン-4-カルボン酸エチルを500mLの丸底フラスコに加え、300mlのトルエンに溶解した。水分離器をフラスコ上に置き、水分離器上に還流冷却器を取り付け、これを水分離が観察されるまで沸騰した。2時間後、溶液の水含有量は0.01m/m%に達した。次に混合物を室温に冷却し、トルエンを真空下で蒸発させた。残留物を300mlの無水テトラヒドロフランに溶解し、三つ口丸底フラスコに注いだ。還流冷却器、滴下トレイ、及び温度計をフラスコ上に置いた。アルゴン雰囲気中で、テトラヒドロフラン中のカリウムtert-ブチレートの20.1m/m%溶液(18.76g KOtBu、167mmol、1.5当量)105mlを、撹拌しながら10分間かけて滴加した。この間に、溶液は35℃に温まり、淡褐色の沈殿物が生成した。反応を薄層クロマトグラフィーによってモニターし、出発物質が消費されるまで還流した(出発物質の消費は、溶出液中の前の中間体で記載された)。室温まで冷却した後、20mlの酢酸を加えた。反応混合物を単口丸底フラスコに注ぎ、溶媒を真空下で蒸発させた。残留物を500mlの水に懸濁し、飽和Na2CO3溶液(発泡!)でpH=9に調整した。固体を濾別し、水(2×250mL)で洗浄し、真空中で乾燥した。収率:33.01g(107mmol、96%)の淡褐色の粉末。ESI-MS (M+H+) = 308. Rf=0.78、ジクロロメタン:メタノール 10:1、中性E2 Al2O3。
1H-NMR δ (500 MHz DMSO-d6 T=300K): 3.01 (t, br, J = 8.0 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 4.59 (s, 2H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.24(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 5.2Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 11.3-10.1 (br, 1H).
13C-HMBC NMR δ (126 MHz DMSO-d6 T = 300K): 22.7 47.1, 47.6, 55.0, 108.0, 113.9, 114.7, 123.7, 129.2, 139.3, 143.4, 147.0, 153.4, 158.4, 162.7.
1H-NMR δ (500 MHz DMSO-d6 T=300K): 3.01 (t, br, J = 8.0 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 4.59 (s, 2H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.24(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 5.2Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 11.3-10.1 (br, 1H).
13C-HMBC NMR δ (126 MHz DMSO-d6 T = 300K): 22.7 47.1, 47.6, 55.0, 108.0, 113.9, 114.7, 123.7, 129.2, 139.3, 143.4, 147.0, 153.4, 158.4, 162.7.
1H,2H,3H-ピロロ[2,3-b]1,7-ナフチリジン-4-オール
26.00g(85mmol、1当量)の1-[(4-メトキシフェニル)メチル]-1H,2H,3H-ピロロ[2,3-b]1,7-ナフチリジン-4-オールを、250mlの三つ口丸底フラスコに秤量した。フラスコに滴下トップと還流冷却器を取り付け、その上にCaCl2管を取り付けた。蒸気室をアルゴンで洗い流した。出発物質をアニソール(83mL、82.33g、761mmol、9当量)に懸濁し、52mL(77.16g、677mmol、8当量)のトリフルオロ酢酸を撹拌しながらゆっくり加えた。その間、固形物が溶解した。出発物質が消費されるまで反応混合物を70℃で撹拌し、続いて薄層クロマトグラフィーを行った。約10日間で反応が起きた。溶液を室温に冷却し、酢酸エチル(100mL)及びヘキサン(40mL)を加え、混合物を80mLの2M塩酸で抽出した。生成した沈殿物を濾別し、水に溶解し、塩酸抽出物に加えた。有機相を40mLの2M塩酸でさらに4回抽出した。合わせた水相を1:1のヘキサン-酢酸エチル(80mL)で抽出し、分離した。10%NaOHでpHを8に調整し、沈殿物を濾別し、冷水(100mL)で洗浄し、そして真空下で乾燥した。収率:13.97g(75mmol、88%)の黄色の粉末。Rf=0.17、ジクロロメタン:メタノール 10:1、中性E型Al2O3。
1H NMR δ (500 MHz DMSO-d6 T = 300K): 2.96 (t, br J= 8.4 Hz, 2H), 3.57 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.06 (s, br, 1H), 7.74 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.67 (s, br, 1H), 12.5-10.0 (br, 1H).
13C (DEPTq, HMBC) NMR δ (126 MHz DMSO-d6 T = 300K): 24.3, 43.6, 105.1, 115.9, 126.1, 139.1, 140.4, 143.8, 160.2, 161.4.
1H NMR δ (500 MHz DMSO-d6 T = 300K): 2.96 (t, br J= 8.4 Hz, 2H), 3.57 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.06 (s, br, 1H), 7.74 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.67 (s, br, 1H), 12.5-10.0 (br, 1H).
13C (DEPTq, HMBC) NMR δ (126 MHz DMSO-d6 T = 300K): 24.3, 43.6, 105.1, 115.9, 126.1, 139.1, 140.4, 143.8, 160.2, 161.4.
3α-ヒドロキシ-1H,2H,3H,3aH,4H-ピロロ[2,3-b]1,7-ナフチリジン-4-オン(255)
2.00g(10.7mmol、1当量)の1H,2H,3H-ピロロ[2,3-b]1,7-ナフチリジン-4-オール及び5.18g(19.8mmol、1.9当量)の2-(ベンゼンスルホニル)-3-フェニルオキサジリジンを100mlの三口丸底フラスコに秤量し、20mlの無水テトラヒドロフランを加えた。次にフラスコをアルゴンで不活性にし、アルゴン充填バルーン、温度計、プラグをフラスコ上に置いた。混合物を氷水中で0~5℃に冷却し、テトラヒドロフラン中の19.3mlの20.7m%LiHMDS溶液(4.87g LiHMDS、29.1mmol、2当量)を注射器で加えた。次に反応混合物を、出発物質が消費されるまで室温で撹拌した。反応を薄層クロマトグラフィー(10:1のクロロホルム-メタノール、2回実行)によってモニターした。41時間後に水(2mL)を加え、混合物を10分間撹拌し、次にセライト(6g)を加え、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製した(ジクロロメタン、0~25%MeOH)。適切な画分を蒸発させ、残留物を10mLのメタノールに取った。沈殿物を濾別した(660mg)。濾液を蒸発させ、5mlのメタノール中の残留物を用いて操作を繰り返した。固形物を合わせた。収率:807mg(3.97mmol、37%)。ESI-MS (M+H+)=204.
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 2.11 (dd, J = 5.4, 13.5 Hz, 1H), 2.21 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.45 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.22 (bs, 1H).
13C DEPTq NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 30.8, 44.5, 118.5, 124,7, 141.4, 145.1, 194.0.
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 2.11 (dd, J = 5.4, 13.5 Hz, 1H), 2.21 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.45 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.22 (bs, 1H).
13C DEPTq NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 30.8, 44.5, 118.5, 124,7, 141.4, 145.1, 194.0.
実施例4
本発明の化合物の有効性の証明
有効性を証明するために、以下の方法が使用された:以下のミオシン2アイソフォームについてアクトミオシン定常状態ATPアーゼ測定:
a)3つすべてのアイソフォーム(NM2A、NM2B、NM2C)上の組換えヒト非筋肉ミオシン2、
b)単離されたブタの心室心筋(心筋)、
c)単離されたウサギの骨格筋ミオシン(骨格筋)、
d)単離されたシャモアの平滑筋ミオシン
e)組換えタマホコリカビ(Dictyostelium miozin)(タマホコリカビ)。
本発明の化合物の有効性の証明
有効性を証明するために、以下の方法が使用された:以下のミオシン2アイソフォームについてアクトミオシン定常状態ATPアーゼ測定:
a)3つすべてのアイソフォーム(NM2A、NM2B、NM2C)上の組換えヒト非筋肉ミオシン2、
b)単離されたブタの心室心筋(心筋)、
c)単離されたウサギの骨格筋ミオシン(骨格筋)、
d)単離されたシャモアの平滑筋ミオシン
e)組換えタマホコリカビ(Dictyostelium miozin)(タマホコリカビ)。
我々は、(i)すべてのミオシンアイソフォーム及びすべての化合物について、ATPアーゼ活性の阻害の最大値(阻害の程度は、50マイクロモル濃度で少なくとも20%であった)、(ii)半最大阻害に必要な濃度、を測定した。結果は以下の表にまとめる。
以下の表は、以下の有効性例における化合物の名前、構造、及び参照番号を示している。
実施例6
本発明の化合物の有効性の提示
有効性の証明は、以下の方法に従って実施された:実施例4のミオシン2アイソフォームでのアクトミオシン定常状態ATPアーゼ測定。
各ミオシン-2アイソフォームについて、最大阻害値を微調整できる狭いIC50範囲を測定できることを示し、これは、薬物治療にとって非常に重要であり得る。結果は以下の表にまとめられる。
本発明の化合物の有効性の提示
有効性の証明は、以下の方法に従って実施された:実施例4のミオシン2アイソフォームでのアクトミオシン定常状態ATPアーゼ測定。
各ミオシン-2アイソフォームについて、最大阻害値を微調整できる狭いIC50範囲を測定できることを示し、これは、薬物治療にとって非常に重要であり得る。結果は以下の表にまとめられる。
実施例7
本発明の化合物の有効性の証明
有効性の証明は、以下の方法に従って実施された:電気刺激による生きた麻酔されたラットの大腿四頭筋の等尺性力測定。
刺激によって誘発された最大等尺性力は、本発明のいくつかの化合物の腹腔内注射後に測定された。測定中、生きた麻酔されたラットの以下のパラメータを継続的に監視した。
a)心拍数
b)首の動脈の血流
c)呼吸数
d)血中酸素飽和度
生きた麻酔されたラットの結果を以下の表に要約する。
本発明の化合物の有効性の証明
有効性の証明は、以下の方法に従って実施された:電気刺激による生きた麻酔されたラットの大腿四頭筋の等尺性力測定。
刺激によって誘発された最大等尺性力は、本発明のいくつかの化合物の腹腔内注射後に測定された。測定中、生きた麻酔されたラットの以下のパラメータを継続的に監視した。
a)心拍数
b)首の動脈の血流
c)呼吸数
d)血中酸素飽和度
生きた麻酔されたラットの結果を以下の表に要約する。
実施例8
本発明の化合物の有効性の証明
有効性を証明するために、以下の方法を使用した:188化合物の6mgを生きたラットに腹腔内注射し、特定の時間に以下の組織で組織濃度を測定した。
a)血
b)脳
c)肺
d)心筋
e)肝臓
f)腎臓
g)脾臓
h)骨格筋
i)尿
ラット組織の結果を以下の表に要約する。
本発明の化合物の有効性の証明
有効性を証明するために、以下の方法を使用した:188化合物の6mgを生きたラットに腹腔内注射し、特定の時間に以下の組織で組織濃度を測定した。
a)血
b)脳
c)肺
d)心筋
e)肝臓
f)腎臓
g)脾臓
h)骨格筋
i)尿
ラット組織の結果を以下の表に要約する。
実施例9
本発明の化合物の溶解度の証明
リン酸緩衝生理食塩水(ダルベッコーのリン酸緩衝生理食塩水、Mg、Caを含まない(PBS))の化合物の溶解度を、1%DMSOの存在下で試験した。指定された溶解度の値を以下の表に示す。
本発明の化合物の溶解度の証明
リン酸緩衝生理食塩水(ダルベッコーのリン酸緩衝生理食塩水、Mg、Caを含まない(PBS))の化合物の溶解度を、1%DMSOの存在下で試験した。指定された溶解度の値を以下の表に示す。
実施例10
本発明の化合物の変異原性の証明
化合物の変異原性は、OECD、EMA、及びFDAによって承認されたAmes Reverse Mutagenicityアッセイ(Ames MPF Test, Xenometrix Inc.)で、S9ラット肝臓画分の非存在下又は存在下で、サルモネラ菌(S.typhimurium)TA98及びTA100株について測定された。相対的変異原性の値は、製造元から提供された表を使用して作成された。OECD、EMA、及びFDA基準による相対的変異原性の値は、どの濃度でも2を超えてはならない。そのような場合、変異原性の可能性があるためである。相対的な変異原性の値を下の表と図に示す。
本発明の化合物の変異原性の証明
化合物の変異原性は、OECD、EMA、及びFDAによって承認されたAmes Reverse Mutagenicityアッセイ(Ames MPF Test, Xenometrix Inc.)で、S9ラット肝臓画分の非存在下又は存在下で、サルモネラ菌(S.typhimurium)TA98及びTA100株について測定された。相対的変異原性の値は、製造元から提供された表を使用して作成された。OECD、EMA、及びFDA基準による相対的変異原性の値は、どの濃度でも2を超えてはならない。そのような場合、変異原性の可能性があるためである。相対的な変異原性の値を下の表と図に示す。
実施例11
本発明の化合物の例には以下の化合物が含まれるが、これらは本発明を限定すると解釈されるべきではない。
本発明の化合物の例には以下の化合物が含まれるが、これらは本発明を限定すると解釈されるべきではない。
産業上の利用可能性
本発明の化合物は、上記の適応症のための薬剤として使用することができる。
本発明の化合物は、上記の適応症のための薬剤として使用することができる。
Claims (36)
- 式(I)又は(II)の化合物:
において、
Q 1 、Q 2 、Q 3 、及びQ 4 のうちの1つ以上はそれぞれ独立してNであり、残りの基はCHであり;
Q 5 、Q 6 、及びQ 7 は、それぞれ独立して、S、O、N、NR’、及びCR’から成る群から選択され、ここで、R’はH、C1-6アルキル、又はC1-6ハロアルキルであり、ただし環の芳香族性は保持される;
R 2 、R 3 、R 4 、及びR 5 は、それぞれ、H、ハロゲン、又はC1-6アルキルであり;
R1は、H、又は、それぞれ独立して1つ以上のN、O、S原子を含む5、6、又は7員の飽和、部分飽和、不飽和、若しくは芳香族の複素環基[これは、
C1-12直鎖アルキル;
C3-12分岐アルキル;
C3-12シクロアルキル;
C2-12直鎖アルケニル;
C3-12分岐アルケニル;
C2-12直鎖アルキニル;
C3-12分岐アルキニル;
OH;
C1-12ヒドロキシアルキル;
C3-12ヒドロキシシクロアルキル;
アミノ、C1-12アルキルアミノ、C3-12シクロアルキルアミノ、又はC1-12ジアルキルアミノ(ここで、前記アミノ基は、C1-6直鎖又は分岐又は環状又は芳香族カルボン酸でアシル化され得るか、又はC1-6直鎖又は分岐又は環状又は芳香族スルホン酸でスルホニル化され得る);
-NO2 ;
CN;
C1-12アルキルシアノ;
C3-12シクロアルキルシアノ;
C1-12飽和カルボン酸;
C1-12不飽和カルボン酸;
芳香族カルボン酸;
飽和アミン、不飽和アミン又はアリールアミンで形成されたC1-12カルボン酸アミド(ここで、前記C1-12カルボン酸アミドは、式C1-12アルキル-(O)NH2、C1-12アルキル-(O)NHR11、又はC1-12アルキル-(O)NR11R12の基である);
飽和アルコール、不飽和アルコール又はアリールアルコールで形成されたC1-12カルボン酸エステル;
C1-12アルコキシ、C3-12シクロアルコキシ、C2-12アルケニルオキシ、C2-12アルキニルオキシ、又はC1-12アルコキシアルキル(ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、1つ以上のハロゲン原子で置換され得る);
ハロゲン;
C1-12アルキルチオ、C3-12シクロアルキルチオ、C2-12アルケニルチオ、C2-12アルキニルチオ又はC1-12アルキルチオアルキル(ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、1つ以上のハロゲンで置換され得る);
S(O)2OH、C1-4アルキル-S(O)2OH、又はC3-6シクロアルキル-S(O)2OH;
S(O)2OR13、C1-4アルキル-S(O)2OR13、又はC3-6シクロアルキル-S(O)2OR13 ;
S(O)R13、C1-4アルキル-S(O)R13、又はC3-6シクロアルキル-S(O)R13 ;
S(O)2R13、C1-4アルキル-S(O)2R13、又はC3-6シクロアルキル-S(O)2R13 ;
P(O)2OH、C1-4アルキル-P(O)2OH、又はC3-6シクロアルキル-P(O)2OH;
P(O)2OR13、C1-4アルキル-P(O)2OR13、又はC3-6シクロアルキル-P(O)2OR13 ;
P(O)2NH2、C1-4アルキル-P(O)2NH2、又はC3-6シクロアルキル-P(O)2NH2 ;
P(O)2NHR13、C1-4アルキル-P(O)2NHR13、又はC3-6シクロアルキル-P(O)2NHR13 ;
P(O)2NR13R14-、又はC1-4アルキル-P(O)2NR13R14-、又はC3-6シクロアルキル-P(O)2NR13R14
から選択される1つ以上の基で置換され得る
(ここで、R 11 及びR 12 は、それぞれ独立して、C1-6アルキル、C3-12シクロアルキル、C2-6アルケニル、又はC6-12アリールであり;R 13 及びR 14 は、C1-6直鎖又は分岐アルキル、C3-6シクロアルキル、及びC6-12アリールからなる基から選択される)];
或いは、R1は以下の式:
R6及びR10はHであり;
R7、R8、及びR9は、それぞれ独立して、
H;
ハロゲン;
それぞれ独立して1つ以上のN、O、S原子を含む5、6、又は7員の飽和、部分飽和、不飽和、若しくは芳香族の複素環基[これは、
C1-12直鎖アルキル;
C3-12分岐アルキル;
C3-12シクロアルキル;
C2-12直鎖アルケニル;
C3-12分岐アルケニル;
C2-12直鎖アルキニル;
C3-12分岐アルキニル;
OH;
C1-12ヒドロキシアルキル;
C3-12ヒドロキシシクロアルキル;
アミノ、C1-12アルキルアミノ、C3-12シクロアルキルアミノ、又はC1-12ジアルキルアミノ(ここで、前記アミノ基は、C1-6直鎖又は分岐又は環状又は芳香族カルボン酸でアシル化され得るか、又はC1-6直鎖又は分岐又は環状又は芳香族スルホン酸でスルホニル化され得る);
NO2 ;
CN;
C1-12アルキルシアノ;
C3-12シクロアルキルシアノ;
C1-12飽和カルボン酸;
C1-12不飽和カルボン酸;
芳香族カルボン酸;
飽和アミン、不飽和アミン又はアリールアミンで形成されたC1-12カルボン酸アミド(ここで、前記C1-12カルボン酸アミドは、式C1-12アルキル-(O)NH2、C1-12アルキル-(O)NHR11、又はC1-12アルキル-(O)NR11R12の基である);
飽和アルコール、不飽和アルコール又はアリールアルコールで形成されたC1-12カルボン酸エステル;
C1-12アルコキシ、C3-12シクロアルコキシ、C2-12アルケニルオキシ、C2-12アルキニルオキシ、又はC1-12アルコキシアルキル(ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、1つ以上のハロゲン原子で置換され得る);
ハロゲン;
C1-12アルキルチオ、C3-12シクロアルキルチオ、C2-12アルケニルチオ、C2-12アルキニルチオ、又はC1-12アルキルチオアルキル(ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、1つ以上のハロゲンで置換され得る);
S(O)2OH、C1-4アルキル-S(O)2OH、又はC3-6シクロアルキル-S(O)2OH;
S(O)2OR13、C1-4アルキル-S(O)2OR13、又はC3-6シクロアルキル-S(O)2OR13 ;
S(O)R13、C1-4アルキル-S(O)R13、又はC3-6シクロアルキル-S(O)R13 ;
S(O)2R13、C1-4アルキル-S(O)2R13、又はC3-6シクロアルキル-S(O)2R13 ;
P(O)2OH、C1-4アルキル-P(O)2OH、又はC3-6シクロアルキル-P(O)2OH;
P(O)2OR13、C1-4アルキル-P(O)2OR13、又はC3-6シクロアルキル-P(O)2OR13 ;
P(O)2NH2、C1-4アルキル-P(O)2NH2、又はC3-6シクロアルキル-P(O)2NH2 :
P(O)2NHR13、C1-4アルキル-P(O)2NHR13、又はC3-6シクロアルキル-P(O)2NHR13 ;
P(O)2NR13R14、又はC1-4アルキル-P(O)2NR13R14、又はC3-6シクロアルキル-P(O)2NR13R14から成る群から選択される1つ以上の基で置換され得る]であるか;C1-12直鎖アルキル;
C3-12分岐アルキル;
C3-12シクロアルキル;
C2-12直鎖アルケニル;
C3-12分岐アルケニル;
C2-C12直鎖アルキニル;
C3-C12分岐アルキニル;
OH;
C1-12ヒドロキシアルキル;
C3-12ヒドロキシシクロアルキル;
NH2 ;
C1-12アルキルアミノ、C3-12シクロアルキルアミノ、又はC1-12ジアルキルアミノ(ここで、アミノ基は、C1-6直鎖又は分岐又は環状又は芳香族カルボン酸でアシル化され得るか、又はC1-6直鎖又は分岐又は環状又は芳香族スルホン酸でスルホニル化され得る);
NO2 ;
CN;
C1-12アルキルシアノ;
C1-12飽和カルボン酸;
C1-12不飽和カルボン酸;
芳香族カルボン酸;
飽和アミン、不飽和アミン又はアリールアミンで形成されたC1-12カルボン酸アミド(ここで、前記C1-12カルボン酸アミドは、式C1-12アルキル-(O)NH2、C1-12アルキル-(O)NHR11、又はC1-12アルキル-(O)NR11R12の基である);
飽和アルコール、不飽和アルコール又はアリールアルコールで形成されたC1-12カルボン酸エステル;
C1-12アルコキシ、C3-12シクロアルコキシ、C2-12アルケニルオキシ、C2-12アルキニルオキシ、又はC1-12アルコキシアルキル(ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、1つ以上のハロゲン原子で置換され得る);
C1-12アルキルチオ、C3-12シクロアルキルチオ、C2-12アルケニルチオ、C2-12アルキニルチオ、又はC1-12アルキルチオアルキル(ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、1つ以上のハロゲンで置換され得る);
S(O)2OH、C1-4アルキル-S(O)2OH、又はC3-6シクロアルキル-S(O)2OH;
、S(O)2OR13、C1-4アルキル-S(O)2OR13、又はC3-6シクロアルキル-S(O)2OR13 ;
S(O)R13、C1-4アルキル-S(O)R13、又はC3-6シクロアルキル-S(O)R13 ;
S(O)2R13、C1-4アルキル-S(O)2R13、又はC3-6シクロアルキル-S(O)2R13 ;
P(O)2OH、C1-4アルキル-P(O)2OH、又はC3-6シクロアルキル-P(O)2OH;
P(O)2OR13、C1-4アルキル-P(O)2OR13、又はC3-6シクロアルキル-P(O)2OR13 ;
P(O)2NH2、C1-4アルキル-P(O)2NH2、又はC3-6シクロアルキル-P(O)2NH2 ;
P(O)2NHR13、C1-4アルキル-P(O)2NHR13、又はC3-6シクロアルキル-P(O)2NHR13 ;
P(O)2NR13R14、C1-4アルキル-P(O)2NR13R14、又はC3-6シクロアルキル-P(O)2NR13R14 ;;
メタンスルホニルアミノメチル;
トリフルオロメタンスルホニルアミノ;
CH2-CO-N(CH3)2 ;
アセチル;
メタンスルホニルアミノ;
メトキシメチルである}、
その医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体(鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ混合物、及び鏡像異性体の混合物を含む)、又はこれらの組み合わせ。 - 請求項1に記載の式(I)又は(II)の化合物
[ここで、
式(I)
ここで、上記式において、
R 6 及びR 10 はHであり;かつ、
R7、R8、及びR9は、H、モルホリニル、アミノ、ニトロ、シアノ、CONH2、OCH3、トリフルオロメチル、フルオロ、トリフルオロメトキシ、ジメチルアミノ、ヒドロキシメチル、シアノメチル、アミノメチル、メタンスルホニルアミノメチル、トリフルオロメタンスルホニルアミノ、CH2-CO-N(CH3)2、アセチル、メタンスルホニルアミノ、メトキシメチル、1,4-オキサゼパン-4-イル、オキサン-4-イル、テトラヒドロ-チオピラン-4-イル、1,1-ジオキソ-テトラヒドロチオピラン-4-イル、チオモルホリン-4-イル、1,1-ジオキソチオモルホリン-4-イル、テトラヒドロピラン-4-イル、及び1-メチルピペリジン-4-イルから成る群から独立して選択される;又は
R1は、3-ピリジル又は4-ピリジル、2-チエニル、3-チエニル、2-メトキシ-4-ピリジル、及び6-メトキシ-3-ピリジルから成る群から選択され;
R2、R3、R4、及びR5はHであり;かつ、
Q1、Q2、Q3、及びQ4基の1つはNであり、他はCHであり;そして
式(II)
ここで、上記式において、
R6及びR10はHであり;かつ
R7、R8、及びR9は、H、モルホリニル、アミノ、ニトロ、シアノ、CONH2、OCH3、トリフルオロメチル、フルオロ、トリフルオロメトキシ、ジメチルアミノ、ヒドロキシメチル、シアノメチル、アミノメチル、メタンスルホニルアミノメチル、トリフルオロメタンスルホニルアミノ、CH2-CO-N(CH3)2、アセチル、メタンスルホニルアミノ、メトキシメチル、1,4-オキサゼパン-4-イル、オキサン-4-イル、テトラヒドロチオピラン-4-イル、1,1-ジオキソ-テトラヒドロチオピラン-4-イル、チオモルホリン-4-イル、1,1-ジオキソチオモルホリン-4-イル、テトラヒドロピラン-4-イル、及び1-メチルピペリジン-4-イルから成る群から独立して選択される;或いは、
R1は、3-ピリジル又は4-ピリジル、2-チエニル、3-チエニル、2-メトキシ-4-ピリジル、及び6-メトキシ-3-ピリジルから成る群から選択され;
R2、R3、R4、及びR5はHであり;かつ、
Q5、Q6、Q7は以下のとおりである:Q5がSでありかつQ6とQ7がCHであるか、又はQ7がSでありかつQ5とQ6がCHであるか、又はQ5がN-CH3でありかつQ6がNでありかつQ7がCHであるか、又はQ5がSでありかつQ6がC-CH3でありかつQ7がCHである]、
その医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体(鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ混合物、及び鏡像異性体の混合物を含む)、又はこれらの組み合わせ。 - 請求項1又は2に記載の式(I)又は(II)の化合物
[ここで、
式(I)
ここで、上記式において、
R6及びR10はHであり;かつ、
R7及びR9は、H、アミノ、ニトロ、シアノ、及びOCH3から成る群から選択され、かつ、
R8は、H、モルホリニル、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボン酸アミド、メトキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、トリフルオロメトキシ、ジメチルアミノ、ヒドロキシメチル、シアノメチル、アミノメチル、メタンスルホニルアミノメチル、トリフルオロメタンスルホニルアミノ、CH2-CO-N(CH3)2、アセチル、メタンスルホニルアミノ、メトキシメチル、1,4-オキサゼパン-4-イル、オキサン-4-イル、テトラヒドロ-チオピラン-4-イル、1,1-ジオキソ-テトラヒドロチオピラン-4-イル、チオモルホリン-4-イル、1,1-ジオキソチオモルホリン-4-イル、テトラヒドロピラン-4-イル、及び1-メチルピペリジン-4-イルから成る群から選択される;或いは、
R1は、3-ピリジル又は4-ピリジル、2-チエニル、3-チエニル、2-メトキシ-4-ピリジル、及び6-メトキシ-3-ピリジルから成る群から選択され;
R2、R3、R4、及びR5はHであり;かつ、
Q1、Q2、Q3、及びQ4基の1つはNであり、他はCHであり;そして
式(II)
ここで、上記式において、
R6及びR10はHであり;かつ
R7及びR9は、H、アミノ、ニトロ、シアノ、又はOCH3であり、かつ、
R8は、H、モルホリニル、アミノ、ニトロ、シアノ、CONH2、OCH3、トリフルオロメチル、フルオロ、トリフルオロメトキシ、ジメチルアミノ、ヒドロキシメチル、シアノメチル、アミノメチル、メタンスルホニルアミノメチル、トリフルオロメタンスルホニルアミノ、CH2-CO-N(CH3)2、アセチル、メタンスルホニルアミノ、メトキシメチル、1,4-オキサゼパン-4-イル、オキサン-4-イル、テトラヒドロ-チオピラン-4-イル、1,1-ジオキソ-テトラヒドロチオピラン-4-イル、チオモルホリン-4-イル、1,1-ジオキソチオモルホリン-4-イル、テトラヒドロピラン-4-イル、及び1-メチルピペリジン-4-イルから成る群から選択される;或いは、
R1は、3-ピリジル又は4-ピリジル、2-チエニル、3-チエニル、2-メトキシ-4-ピリジル、及び6-メトキシ-3-ピリジルから成る群から選択され;
R2、R3、R4、及びR5はHであり;かつ、
Q5、Q6、Q7は以下のとおりである:Q5がSでありかつQ6とQ7がCHであるか、又はQ7がSでありかつQ5とQ6がCHであるか、又はQ5がN-CH3でありかつQ6がNでありかつQ7がCHであるか、又はQ5がSでありかつQ6がC-CH3でありかつQ7がCHである]、
その医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体(鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ混合物、及び鏡像異性体の混合物を含む)、又はこれらの組み合わせ。 - 請求項1~3に記載の式(I)又は(II)の化合物
[ここで、
式(I)
ここで、上記式において
R6、R7、R9、及びR10はHであり;かつ、
R8は、H又はモルホリニルであり;
R2、R3、R4、及びR5はHであり;かつ、
Q1、Q2、Q3、及びQ4の1つは、Nであり、他はCHである;そして
ここで、式(II):
ここで、上記式において
R6、R7、R9、R10はHであり;かつ、
R8は、H又はモルホリニルであり;
R2、R3、R4、及びR5はHであり;かつ、
Q5、Q6、及びQ7は以下のとおりである:Q5がSでありかつQ6とQ7がCHであるか、又はQ7がSでありかつQ5とQ6がCHであるか、又はQ5がN-CH3でありかつQ6がNでありかつQ7がCHである]、
その医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体、又は立体異性体(鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ混合物、及び鏡像異性体の混合物を含む)、又はこれらの組み合わせ。 - 前記式(I)又は(II)の以下の化合物:
3a-ヒドロキシ-1-フェニル-1H,2H,3H,3aH,4H-ピロロ[2,3-b]1,7-ナフチリジン-4-オン、
9-ヒドロキシ-12-フェニル-4-チア-2,12-ジアザトリシクロ[7.3.0.03,7]ドデカ-1,3(7),5-トリエン-8-オン、
7-ヒドロキシ-4-フェニル-10-チア-2,4-ジアザトリシクロ[7.3.0.03,7]ドデカ-1(9),2,11-トリエン-8-オン、
9-ヒドロキシ-12-[4-(モルホリン-4-イル)フェニル]-4-チア-2,12-ジアザトリシクロ[7.3.0.03,7]ドデカ-1,3(7),5-トリエン-8-オン、
3a-ヒドロキシ-1-フェニル-1H,2H,3H,3aH,4H-ピロロ[2,3-b]1,8-ナフチリジン-4-オン、
8a-ヒドロキシ-6-フェニル-6H,7H,8H,8aH,9H-ピロロ[2,3-b]1,5-ナフチリジン-9-オン、
9-ヒドロキシ-5-メチル-12-フェニル-4-チア-2,12-ジアザトリシクロ[7.3.0.03,7]ドデカ-1,3(7),5-トリエン-8-オン、
12-フェニル-9-ヒドロキシ-6-メチル-4-チア-2,5,12-トリアザトリシクロ[7.3.0.03,7]ドデカ-1,3(7),5-トリエン-8-オン、
(9S)-9-ヒドロキシ-4-チア-2,12-ジアザトリシクロ[7.3.0.03,7]ドデカ-1,3(7),5-トリエン-8-オン、
(9S)-9-ヒドロキシ-5-メチル-12-(チオフェン-2-イル)-4-チア-2,12-ジアザトリシクロ[7.3.0.03,7]ドデカ-1,3(7),5-トリエン-8-オン、
(9S)-12-(4-アミノフェニル)-9-ヒドロキシ-4-チア-2,12-ジアザトリシクロ[7.3.0.03,7]ドデカ-1,3(7),5-トリエン-8-オン、
(9S)-9-ヒドロキシ-12-(4-メトキシフェニル)-4-チア-2,12-ジアザトリシクロ[7.3.0.03,7]ドデカ-1,3(7),5-トリエン-8-オン、
(9S)-9-ヒドロキシ-12-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-4-チア-2,12-ジアザトリシクロ[7.3.0.03,7]ドデカ-1,3(7),5-トリエン-8-オン、
(9S)-4-{9-ヒドロキシ-8-オキソ-4-チア-2,12-ジアザトリシクロ[7.3.0.03,7]ドデカ-1,3(7),5-トリエン-12-イル}ベンゾニトリル、
(9S)-12-(4-アセチルフェニル)-9-ヒドロキシ-4-チア-2,12-ジアザトリシクロ[7.3.0.03,7]ドデカ-1,3(7),5-トリエン-8-オン、
(9S)-2-(4-{9-ヒドロキシ-8-オキソ-4-チア-2,12-ジアザトリシクロ[7.3.0.03,7]ドデカ-1,3(7),5-トリエン-12-イル}フェニル)アセトニトリル、
(9S)-9-ヒドロキシ-12-[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]-4-チア-2,12-ジアザトリシクロ[7.3.0.03,7]ドデカ-1,3(7),5-トリエン-8-オン、
(9S)-9-ヒドロキシ-12-(チオフェン-2-イル)-4-チア-2,12-ジアザトリシクロ[7.3.0.03,7]ドデカ-1,3(7),5-トリエン-8-オン、
(9S)-9-ヒドロキシ-12-(6-メトキシピリジン-3-イル)-4-チア-2,12-ジアザトリシクロ[7.3.0.03,7]ドデカ-1,3(7),5-トリエン-8-オン、
9-ヒドロキシ-5-メチル-12-[4-(モルホリン-4-イル)フェニル]-4-チア-2,12-ジアザトリシクロ[7.3.0.03,7]ドデカ-1,3(7),5-トリエン-8-オン、
12-(4-アミノフェニル)-9-ヒドロキシ-5-メチル-4-チア-2,12-ジアザトリシクロ[7.3.0.03,7]ドデカ-1,3(7),5-トリエン-8-オン、
9-ヒドロキシ-12-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-4-チア-2,12-ジアザトリシクロ[7.3.0.03,7]ドデカ-1,3(7),5-トリエン-8-オン、
9-ヒドロキシ-5-メチル-12-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-4-チア-2,12-ジアザトリシクロ[7.3.0.03,7]ドデカ-1,3(7),5-トリエン-8-オン、
4-{9-ヒドロキシ-5-メチル-8-オキソ-4-チア-2,12-ジアザトリシクロ[7.3.0.03,7]ドデカ-1,3(7),5-トリエン-12-イル}ベンゾニトリル、
12-(4-アセチルフェニル)-9-ヒドロキシ-5-メチル-4-チア-2,12-ジアザトリシクロ[7.3.0.03,7]ドデカ-1,3(7),5-トリエン-8-オン、
2-(4-{9-ヒドロキシ-5-メチル-8-オキソ-4-チア-2,12-ジアザトリシクロ[7.3.0.03,7]ドデカ-1,3(7),5-トリエン-12-イル}フェニル)アセトニトリル、
9-ヒドロキシ-12-[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]-5-メチル-4-チア-2,12-ジアザトリシクロ[7.3.0.03,7]ドデカ-1,3(7),5-トリエン-8-オン、
9-ヒドロキシ-5-メチル-12-(チオフェン-2-イル)-4-チア-2,12-ジアザトリシクロ[7.3.0.03,7]ドデカ-1,3(7),5-トリエン-8-オン、
9-ヒドロキシ-12-(6-メトキシピリジン-3-イル)-5-メチル-4-チア-2,12-ジアザトリシクロ[7.3.0.03,7]ドデカ-1,3(7),5-トリエン-8-オン、
9-ヒドロキシ-5-メチル-4-チア-2,12-ジアザトリシクロ[7.3.0.03,7]ドデカ-1,3(7),5-トリエン-8-オン、
(9S)-9-ヒドロキシ-12-(4-メチルフェニル)-4-チア-2,12-ジアザトリシクロ[7.3.0.03,7]ドデカ-1,3(7),5-トリエン-8-オン、
12-[4-(メチル)フェニル]-9-ヒドロキシ-5-メチル-4-チア-2,12-ジアザトリシクロ[7.3.0.03,7]ドデカ-1,3(7),5-トリエン-8-オン、
3a-ヒドロキシ-1-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H,2H,3H,3aH,4H-ピロロ[2,3-b]1,7-ナフチリジン-4-オン、
1-(4-アセチルフェニル)-3a-ヒドロキシ-1H,2H,3H,3aH,4H-ピロロ[2,3-b]1,7-ナフチリジン-4-オン、
1-[4-(メチル)フェニル]-3a-ヒドロキシ-1H,2H,3H,3aH,4H-ピロロ[2,3-b]1,7-ナフチリジン-4-オン、
3a-ヒドロキシ-1-[4-(モルホリン-4-イル)フェニル]-1H,2H,3H,3aH,4H-ピロロ[2,3-b]1,7-ナフチリジン-4-オン、
(9S)-12-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-9-ヒドロキシ-4-チア-2,12-ジアザトリシクロ[7.3.0.03,7]ドデカ-1,3(7),5-トリエン-8-オン、
12-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-9-ヒドロキシ-5-メチル-4-チア-2,12-ジアザトリシクロ[7.3.0.03,7]ドデカ-1,3(7),5-トリエン-8-オン、
1-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-3a-ヒドロキシ-1H,2H,3H,3aH,4H-ピロロ[2,3-b]1,7-ナフチリジン-4-オン、又は
3a-ヒドロキシ-1H,2H,3H,3aH,4H-ピロロ[2,3-b]1,7-ナフチリジン-4-オン
である、請求項1に記載の化合物、その医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体、又は立体異性体。 - 以下から成る群から選択される状態及び疾患の治療に使用するための請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物:前血小板形成、化学療法、癌転移、白血病細胞遊走、血栓症(虚血性脳卒中を含む動脈血栓症を含む)、神経アポトーシス及び脊髄損傷を含む神経及び筋肉損傷、メタンフェタミン使用に関連する再発の予防を含む薬物予防、及び薬物関連障害、末梢神経障害、肝癌、肺癌、良性前立腺肥大、長さ依存性神経障害、線維症(肺、肝臓、及び関節の線維症を含む)、創傷治癒、止血及び血栓症(血栓保持を含む)、歯周炎、病理学的アポトーシス、免疫疾患(多発性硬化症を含む)、ウイルス性疾患(ヘルペス誘発性疾患を含む)、高血圧、肺(動脈)高血圧、勃起機能障害、血栓性障害、過剰な膀胱活性や膀胱閉塞を含む尿の問題、心筋症(肥大性心筋症及び拡張性心筋症を含む)、筋肉痙攣(非特異的な腰痛、腰部の痙攣、又は痙攣性痙攣を含む)、ストレス誘発性の後頭痙攣、持続性部分てんかんにおける四肢の筋肉痙攣の延長、脳卒中後痙攣、脳麻痺及び多発性硬化症における筋肉痙攣、膣痙攣、陣痛中の筋骨格筋及び平滑筋の痙攣、薬物誘発性痙攣、心筋及び骨格筋の筋障害(力を発揮する筋線維の能力の変化を含む)。
- Q 1 、Q 2 、Q 3 、及びQ 4 のうちの1つはNであり他の基はCHであり;
Q 5 がSでありかつQ 6 とQ 7 がCHであるか、又はQ 5 がSでありかつQ 6 がC-CH 3 でありかつQ 7 がCHであり;
R 1 は、
R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 、R 9 、及びR 10 はHであり;かつ、
R 8 は1つ以上のN、O、又はSを含む6員の飽和複素環基である、
請求項1に記載の化合物又はその医薬的に許容し得る塩又は立体異性体。 - R 8 はモルホリニル又はチオモルホリン-4-イルである、請求項7に記載の化合物又はその医薬的に許容し得る塩又は立体異性体。
- R 8 はモルホリニルである、請求項7に記載の化合物又はその医薬的に許容し得る塩又は立体異性体。
- 前記化合物は式(I)の化合物である、請求項7に記載の化合物又はその医薬的に許容し得る塩又は立体異性体。
- Q 2 はNでありかつQ 1 、Q 3 、及びQ 4 はCHである、請求項7に記載の化合物又はその医薬的に許容し得る塩又は立体異性体。
- R 8 はモルホリニル又はチオモルホリン-4-イルである、請求項11に記載の化合物又はその医薬的に許容し得る塩又は立体異性体。
- 前記化合物は式(II)の化合物である、請求項7に記載の化合物又はその医薬的に許容し得る塩又は立体異性体。
- Q 5 がSでありQ 6 がC-CH 3 でありかつQ 7 がCHである、請求項13に記載の化合物又はその医薬的に許容し得る塩又は立体異性体。
- R 8 はモルホリニル又はチオモルホリン-4-イルである、請求請求項14に記載の化合物又はその医薬的に許容し得る塩又は立体異性体。
- 前記化合物は
- 前記化合物は
- 前記化合物は
- 前記化合物は
- 必要とする対象における非特異的な腰痛、筋肉痙攣、脳卒中後痙攣、薬物誘発性痙攣、又は骨格筋の筋障害の治療における使用のための、請求項1~5及び7~15のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬的に許容し得る塩又は立体異性体を含む医薬組成物。
- 必要とする対象における筋肉痙攣の治療における使用のための請求項1~5及び7-15のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬的に許容し得る塩又は立体異性体を含む医薬組成物。
- 前記筋肉痙攣が、腰部の痙攣、痙攣性痙攣、ストレス誘発性後頭痙攣、長期の筋肉痙攣、脳性麻痺における筋肉痙攣、多発性硬化症における筋肉痙攣、筋骨格筋の痙攣である、請求項21に記載の医薬組成物。
- 必要とする対象における非特異的な腰痛、筋肉痙攣、脳卒中後痙攣、薬物誘発性痙攣、骨格筋の筋障害の治療における使用のための、請求項16に記載の化合物又はその医薬的に許容し得る塩又は立体異性体を含む医薬組成物。
- 必要とする対象における非特異的な腰痛、筋肉痙攣、脳卒中後痙攣、薬物誘発性痙攣、骨格筋の筋障害の治療における使用のための、請求項17に記載の化合物又はその医薬的に許容し得る塩又は立体異性体を含む医薬組成物。
- 必要とする対象における非特異的な腰痛、筋肉痙攣、脳卒中後痙攣、薬物誘発性痙攣、骨格筋の筋障害の治療における使用のための、請求項18に記載の化合物又はその医薬的に許容し得る塩又は立体異性体を含む医薬組成物。
- 必要とする対象における非特異的な腰痛、筋肉痙攣、脳卒中後痙攣、薬物誘発性痙攣、骨格筋の筋障害の治療における使用のための、請求項19に記載の化合物又はその医薬的に許容し得る塩又は立体異性体を含む医薬組成物。
- 必要とする対象における筋肉痙攣の治療における使用のための、請求項19に記載の化合物又はその医薬的に許容し得る塩又は立体異性体を含む医薬組成物。
- 前記筋肉痙攣が、腰部の痙攣、痙攣性痙攣、ストレス誘発性後頭痙攣、長期の筋肉痙攣、脳性麻痺における筋肉痙攣、多発性硬化症における筋肉痙攣、筋骨格筋の痙攣である、請求項27に記載の医薬組成物。
- 必要とする対象における神経又は筋肉損傷の治療における使用のための、請求項1~5及び7~15のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬的に許容し得る塩又は立体異性体を含む医薬組成物。
- 必要とする対象における神経アポトーシス又は脊髄損傷の治療における使用のための、請求項29に記載の医薬組成物。
- 必要とする対象における神経又は筋肉損傷の治療における使用のための、請求請求項16に記載の化合物又はその医薬的に許容し得る塩又は立体異性体を含む医薬組成物。
- 必要とする対象における神経又は筋肉損傷の治療における使用のための、請求請求項17に記載の化合物又はその医薬的に許容し得る塩又は立体異性体を含む医薬組成物。
- 必要とする対象における神経又は筋肉損傷の治療における使用のための、請求請求項18に記載の化合物又はその医薬的に許容し得る塩又は立体異性体を含む医薬組成物。
- 必要とする対象における神経又は筋肉損傷の治療における使用のための、請求請求項19に記載の化合物又はその医薬的に許容し得る塩又は立体異性体を含む医薬組成物。
- 必要とする対象における神経アポトーシス又は脊髄損傷の治療における使用のための、請求項34に記載の医薬組成物。
- 必要とする対象における脊髄損傷に関連する痙攣又は外傷性脳損傷に関連する痙攣の治療における使用のための、の治療における使用のための請求項1~5及び7~15のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬的に許容し得る塩又は立体異性体を含む医薬組成物。
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