CN117924285A - 选择性抑制肌球蛋白2同工型的药学有效化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及：式(I)或式(II)的化合物其药学可接受盐、溶剂合物、互变体、立体异构体，所述立体异构体包括对映体、非对映体、外消旋混合物、对映体的混合物、或者它们的组合；以及所述化合物的药学用途。

Description

选择性抑制肌球蛋白2同工型的药学有效化合物
本申请是申请日为2019年04月18日、申请号为“201980040782.2”、发明名称为“选择性抑制肌球蛋白2同工型的药学有效化合物”的发明专利的分案申请。
技术领域
本发明涉及：式(I)或式(II)的化合物
其药学可接受盐、溶剂合物、互变体、立体异构体，所述立体异构体包括对映体、非对映体、外消旋混合物、对映体的混合物、或者它们的组合；以及所述化合物的药学用途。
背景技术
肌球蛋白2的同工型及其在人(动物)生物体中的存在
肌球蛋白是存在于所有真核细胞中的马达蛋白，其使用来自三磷酸腺苷(ATP)水解的自由焓以沿着肌动蛋白细胞骨架的链(strand)移动。肌球蛋白由重链亚基(subunit)和轻链亚基构成。该重链由以下构成：负责ATP水解(ATP酶，ATPase)活性和动力产生的马达结构域(motor-domain)，该马达结构域包含肌动蛋白和ATP结合位点；在动力传输和控制以及轻链连接中发挥作用的颈部区域(neck region)；以及包括聚合功能和效应器功能的尾部区域(tail region)。基于重链序列的系统发生分析，肌球蛋白的超家族被分成了超过30个类别[(Sellers，J.R.(1999)).Myosins.John Wiley&Sons Ltd；Coluccio，L.M.(Ed.).(2007).Myosins：a superfamily of molecular motors(Vol.7).Springer Science&Business Media]。
肌球蛋白2类的成员存在于除高等植物外的所有真核生物体中[Sellers，J.R.(1999).Myosins.John Wiley&Sons Ltd]。这些肌球蛋白的重链形成二聚体，该二聚体可以沉降成称作纤维(丝)的高等结构(higher structure)。该类别中纤维的尺寸和动力学在各个同工型(由不同基因编码的蛋白质变体)之间表现出很大差异。在横肌(transversemuscle)(骨骼肌、心肌)中肌节(Sarcomeric)肌球蛋白2同工型构成所谓的厚丝。非肌节(Non-sarcomeric)肌球蛋白2同工型包括平滑肌(smooth muscle)以及非肌肉(non-muscle)肌球蛋白(非肌肉肌球蛋白2，NM2)。非肌节肌球蛋白是能够可逆聚合的丝，并且在NM2的情况下是微丝(minifilaments)。
哺乳动物以及人类的基因组包含15种肌球蛋白的重链同工型(参见表1)。肌球蛋白2轻链的多种同工型(重链结合所谓的必需轻链(ELC)以及所谓的调节轻链(RLC))也是已知的；然而，与重链的分布相比，轻链在身体中的分布和功能少得多地被发现。作为本申请主题的活性物质通过肌球蛋白的重链发挥作用，因此我们仅限于讨论重链同工型。
在肌节同工型(sarcomomeric isoforms)中，MYH1、MYH2和MYH4是骨骼肌的主要马达成分[Coluccio，L.M.(Ed.).(2007).Myosins:a superfamily of molecular motors(Vol.7).Springer Science&Business Media]。MYH3在胎儿年龄表达，而MYH8在围产期被表达。MYH7b也在紧邻骨骼肌的心脏中出现。MYH13存在于动眼肌(oculomotor muscle)中，MYH15的功能较少被发现，而MYH16咀嚼肌肌球蛋白基因在人类中是未激活的(inactivated)。肌节同工型也包括两种人类心肌肌球蛋白：MYH6(α-心肌肌球蛋白)，其是心房中心肌的主要蛋白成分；以及MYH7(β-心肌肌球蛋白)，其是心室中心肌的主要蛋白成分。(在小型哺乳动物(例如啮齿动物)中，心肌α肌球蛋白也是心室壁中的主要同工型。
人类平滑肌肌球蛋白2(MYH11)的唯一同工型或者三种NM2(NM2A：MYH9，NM2B：MYH10，NM2C：MYH14)是系统发生地彼此接近；共同地，这些被称为非肌节肌球蛋白2同工型[Coluccio，L.M.(Ed.).(2007).Myosins:a superfamily of molecular motors(Vol.7).Springer Science&Business Media]。这些肌球蛋白中的每一者通过RLC的磷酸化或连接至RLC的可逆丝聚合(reversible filament polymerization)而调节。平滑肌肌球蛋白2是用于中空器官(除心脏外)的平滑肌的主要马达。平滑肌肌球蛋白2的几种剪接形式(spliceform)是已知的：在马达结构域的ATP结合位点的环-1区域中，SMA同工型中存在一7个氨基酸的插入物(a 7amino acid insert)，而SMB不包含该肽段(peptide segment)。
表1:人类肌球蛋白2重链基因及其编码的肌球蛋白重链同工型
NM2同工型在人体中具有高的普遍性，它们甚至存在于肌细胞中。在大多数细胞类型中都会出现几种类型的NM2同工型。在个体发育(ontogeny)期间各个器官和组织的NM2同工型也发生变化。血小板、许多血细胞类型、淋巴结、脾脏和胸腺细胞均富含NM2A。NM2A和NM2C在胃和结肠中被表达，而2A同工型在心肌细胞中不存在。大脑和睾丸也富含NM2B[Coluccio，L.M.(Ed.).(2007).Myosins：a superfamily of molecular motors(Vol.7).Springer Science&Business Media]。
各种剪接形式通过NM2B和NM2C同工型的基因的可变剪接(alternativesplicing)而被表达：肌动蛋白结合位点的环-1区域中的B1或C1形式、环-2区域中的B2和C2形式包含插入物[Heissler，S.M.and Manstein，D.J.(2013).Nonmuscle myosin-2：mixand match.Cellular and molecular life sciences，70(1)，1-21]。这些插入物的存在的任何组合出现在体内。B1、B2和C2形式存在于大脑和脊髓中，而C1形式存在于除成年心脏和骨骼肌之外的所有包含NM2C的组织中。
每种NM2B剪接形式在成年小鼠的大脑的不同区域中被表达。B2同工型在胎儿的以及新生的小鼠大脑中以低水平存在，但是在小脑浦肯野细胞(Purkinje cells)的产后树突(postpartum dendritic)和突触发生(synaptogenesis)中以较高的量存在。C0(没有插入物)以及C1形式是常见的，而C2形式存在于神经组织中或者C1C2形式存在于神经突中；后者是神经突生成(neuritogenesis)期间NM2C的主要形式。
在成年小鼠的大部分组织中，NM2C以三种NM2同工型的最小量存在。然而，无限增殖化细胞系(immortalized cell lines，例如COS-7、HT29)包含大量的NM2C。在肿瘤细胞系中，与来自相同组织的非肿瘤细胞系相比，C1形式被测量为增加。
各个同工型的生理作用
肌节肌球蛋白2同工型产生骨骼肌收缩的驱动力，这是诸如姿势改变、行走、咀嚼、精细动作和说话的自发性运动活动(voluntary movement activity)的基础。每种肌纤维类型的生理特性(例如，肌肉收缩的速度和能量消耗)主要由它们的肌球蛋白2重链组成决定。心脏心房和心室的不同机械特性还由较快的机械化学循环心房(α)和较慢活动心室(β)心肌同工型的分子功能决定。心肌中的肌球蛋白突变导致显著比例的遗传性肥厚型心肌病(hereditary hypertrophic cardiomyopathies)，或者也可能导致扩张型心肌病(dilatative cardiomyopathy)。
平滑肌肌球蛋白2负责大多数器官的壁的收缩或舒张(toning)。较快的(具有较高的ATP酶活性和较快运动性潜力(potential for faster motility))SMB同工型主要驱动所谓的阶段性瞬时收缩(例如，在膀胱或门静脉的壁中以及在回肠的纵向平滑肌层中)，而较慢作用的SMA同工型主要负责缓慢收缩和长期力量维持(例如，在大动脉和气管壁中)。
在大多数细胞类型中，NM2同工型对以下具有必要的或特殊的功能：细胞运动、细胞迁移、细胞粘着、胞质分裂、形态发生运动(例如，原肠胚形成)、组织形成、创伤愈合、血管生成、免疫控制功能、上皮-更新(epithelial-renewal)、细胞突起(例如，神经突)的生长和回缩、细胞中的膜运输、网格蛋白(clathrin)介导的内吞作用(endocytosis)、吞噬作用、胞泌作用(exocytosis)、分泌小泡的质膜融合、以及创伤诱发的胞泌作用依赖性膜修复[Newell-Litwa，K.A.，Horwitz，R.and Lamers，M.L.(2015).Non-muscle myosin II indisease：mechanisms and therapeutic opportunities.Disease models&mechanisms，8(12)，1495-1515]。NM2同工型在与几种细胞的肌动蛋白结构相互作用中执行这些功能，从而在胞质分裂期间以收缩环的形式形成应力链并且在细胞粘着的过程中形成外周环。
与其他肌球蛋白一样，同工型的分子活动(molecular activity)的多样性也用作NM2同工型的生理作用的基础。尽管与肌肉肌球蛋白相比，所有NM2同工型具有慢得多的行动速度，但NM2A和NM2C同工型相对更快并且具有更低的负载比(duty ratio，稳态肌动蛋白结合率)，而NM2B更慢并且其功能的特点是显著更高的负载比。在剪接变体中，B1形式表现出增大的ATP酶活性以及更快的运动性，而B2形式没有可检测的肌动蛋白激活的ATP酶活性和运动性。与B1形式类似，C1插入物也提供(lends)增大的ATP酶活性并为肌球蛋白提供较快运动性潜力，而C1C2变体具有独立于RLC磷酸化的活性。
在上述细胞过程中，NM2A在网格蛋白介导的内吞作用和胞泌作用中的作用已经被证实。另外，NM2A同工型在来自巨核细胞(megakaryocytes)的血小板形成中发挥作用。
在细胞粘着过程中，NM2同工型在细胞-细胞接触的动态重排以及在上皮细胞的顶侧(apicolateral)表面之间的顶端连接复合物的形成中发挥关键作用[Vicente-Manzanares，M.，Ma，X.，Adelstein，R.S.and Horwitz，A.R.(2009).Non-muscle myosin IItakes centre stage in cell adhesion and migration.Nature reviews Molecularcell biology，10(11)，778-790]。
在细胞迁移期间，NM2同工型在细胞后部的回缩以及在片状伪足(lamellapodium)中逆行肌动蛋白流动(retrograde actin flow)的驱动中发挥作用。这些肌球蛋白通过应力缆(stress cable)将它们的动力施加至所产生的所谓的局部复合物(focalcomplexes)，在传感细胞外基质的机械应力中发挥核心作用，协调细胞的伸长(protraction)和稳定细胞极性。NM2B是存在于细胞背面处的动力传感结构的重要成分，而NM2A同工型是细胞前部的动态肌动蛋白网络中的重要因素。NM2A在肌动蛋白纤维和微管之间的动态串扰(crosstalk)中也发挥重要的作用。
NM2A和NM2B同工型在驱动轴突端中的逆行肌动蛋白流动[Kneussel,M.andWagner,W.(2013).Myosin motors at neuronal synapses:drivers of membranetransport and actin dynamics.Nature Reviews Neuroscience,14(4),233-247]以及在神经突的生长和回缩中协作。NM2C1C2同工型的减少的表达导致神经突的缩短。
在细胞分裂期间，NM2同工型在分裂细胞的赤道区域中产生力，并且在有丝分裂纺锤体的生成中发挥作用[Wang，A.，Ma，X.，Conti，M.A.and Adelstein，R.S.(2011).Distinct and redundant roles of the non-muscle myosin II isoforms andfunctional domains]。NM2C1同工型的作用也已经在异常细胞增殖(abnormal cellproliferation)中被证实。NM2在肿瘤转移(tumor metastasis)中的功能变化可以在减少细胞粘着、促进组织浸润(tissue invasion)和促进肿瘤诱导的血管生成中发挥作用。
NM2A基因中的突变引起May-Hegglin异常，May-Hegglin异常的特征是血小板数减少、出血问题、肾炎、耳聋或白内障的发展[Ma，X.and Adelstein，R.S.(2014)，The role ofvertebrate nonmuscle Myosin II in development and humandisease.Bioarchitecture，4(3)，88-102]。小鼠中NM2A蛋白的缺乏通过细胞粘着和胃肠道缺陷引起胚胎致死性(embryonic lethality)。小鼠中NM2B基因的突变引起心脏的(心肌细胞多核酸酶)和大脑的缺陷。NM2B1形式的脱离(ablation)诱发脑积水，而NM2B2形式的敲除引起小脑失调。在人类中，NM2C同工型的耳聋激活点突变是已知的。
在WO2012113555A1国际专利公开文件中研究了肌球蛋白2巨核细胞(MK)在核内有丝分裂(endomytosis)中的作用，并且发现将布雷他汀(blebbastatin)添加到MK细胞培养物导致MK多倍性(polyploidy)的显著增加。
肌球蛋白2的抑制剂
关于肌球蛋白抑制剂以及抑制机制的两个最新综述出现在2013年和2016年。下表汇总了肌球蛋白2抑制剂的结构和效果：
表2：肌球蛋白2抑制剂的结构和效果
N-苄基-对-甲苯磺酰胺(BTS)
在肌球蛋白2同工型中，BTS抑制快骨骼肌肌球蛋白-2比慢骨骼肌肌球蛋白-2、心肌肌球蛋白-2或非肌肉肌球蛋白2强100倍，并且不抑制血小板肌球蛋白2-t。
2,3-丁二酮单肟(BDM)
BDM抑制骨骼肌肌球蛋白2，但是结合弱(IC50～5mM)，关于其他肌球蛋白同工型的抑制的数据是矛盾的(contradictory)，并且具有许多其他非肌球蛋白靶标。
钒酸盐(Vi)
钒酸盐是磷酸盐类似物，在与ADP复合的核苷酸结合囊中保持肌球蛋白处于ATP结合状态。钒酸盐是一种常规的ATP类似物，不仅仅广泛抑制肌球蛋白2同工型。
布雷他汀
最著名和最广泛使用的肌球蛋白特异性抑制剂是布雷他汀。布雷他汀是非肌肉肌球蛋白2A和B，心肌、骨骼肌以及平滑肌肌球蛋白形式的有效抑制剂，但是布雷他汀不抑制肌球蛋白1、肌球蛋白5和肌球蛋白10。
布雷他汀环在下文中分别称为A，B，C和D。
例如，国际专利申请公开号WO2009094718A1公开了某些抑制剂在血栓栓塞失调的治疗中的用途。尤其是参考的文件还描述了肌球蛋白2A同工型对体内血凝块稳定性调节的效果的研究。这种情况下，布雷他汀被用于抑制肌球蛋白。
非肌肉肌球蛋白2ATP酶抑制剂在WO2016180918A1国际专利公开文件中被称为巨核细胞调节剂化合物。引用的文件仅涉及作为所述抑制剂的实施例的布雷他汀和叠氮基布雷他汀(azidoblebbistatin)。
US2013071927A1美国专利公开文件还公开了仅两种小分子肌球蛋白2抑制剂：N-苄基-对-甲苯磺酰胺，以及最好描述和表征的肌球蛋白2抑制剂布雷他汀。
欧洲专利申请公开号EP2777703A1公开了与通过干细胞疗法治疗某些疾病有关的非肌肉肌球蛋白2拮抗剂。作为所述肌球蛋白2拮抗剂中的小分子化合物，2,3-丁二酮-2-单肟，布雷他汀及其类似物、衍生物或变体、以及吡咯烷酮衍生物被提及，但是该文件没有提供关于类似物、衍生物和变体的结构的信息。
国际专利申请公开号WO2016161192A1公开了布雷他汀及其类似物，例如对-硝基-布雷他汀，(S)-硝基-布雷他汀和S-(-)-7-去甲基-8-硝基-布雷他汀，以及小分子肌球蛋白2抑制剂中的N-苄基-对-甲基磺酰胺和2,3-丁二酮单肟。所引用的文献的抑制剂在结构上与本发明中公开的小分子抑制剂不同。
国际专利申请公开号WO2017129782A1公开了布雷他汀骨架化合物及其制备，该化合物对抑制肌球蛋白2同工型是有用的，特别是对神经元非肌肉肌球蛋白2同工型中ATP酶活性的体内抑制是有用的。所参考的文献还公开了所公开化合物对于治疗或预防肌球蛋白2介导的疾病(例如，精神分裂症、阿尔茨海默病、帕金森病、脑缺血)的用途。公开的化合物的特征在于，用各种取代基取代布雷他汀骨架的A环和D环，即所公开的化合物的通式在A环的位置不包含芳杂环。
US2017129886A1美国专利公开文件还公开了肌球蛋白2ATP酶抑制剂。该文件公开了所公开的化合物适用于膀胱过度活动症(overactive bladder)的治疗。其中公开的化合物也是布雷他汀骨架化合物，其中布雷他汀骨架A在氮环和位置2处，C环和/或D环被各种取代基取代。其中描述的化合物在A环处不包含芳杂环。
国际专利申请公开号WO2012158942A2也涉及肌球蛋白2ATP酶抑制化合物、其制备的过程及其在膀胱过度活动的治疗中的用途。公开的化合物是布雷他汀衍生物，该布雷他汀衍生物在布雷他汀骨架，即A环上的位置6和7处被不同的取代基取代。该文件也没有公开在布雷他汀骨架的A环位置处包含芳杂环的化合物。
国际专利申请公开号WO2010120785A2提到了作为肌球蛋白2抑制剂的布雷他汀及其多种类似物。所述类似物是布雷他汀骨架的A环被各种取代基取代的化合物，即在A环的位置处没有杂芳环。
本发明要解决的问题
需要新的化合物，该新的化合物除了对肌球蛋白2同工型的模块化选择性/特异性抑制外，还具有进一步有利的特性，诸如与现有技术相比改善的溶解性以及改善的致突变性(mutagenicity)，这些特性使得这些化合物适于在医学中使用。
根据本发明的发现
我们发现
1.与布雷他汀骨架相比，本发明的化合物的结构具有改善的溶解性和更好的致突变特性，并且基于其抑制肌球蛋白2的能力，该化合物可以被用于特殊的医学适应症；以及
2.通过修饰D环，不同肌球蛋白2同工型(诸如骨骼肌球蛋白-2、心脏肌球蛋白-2、平滑肌球蛋白-2、非肌肉肌球蛋白-2/NM2A、NM2B、NM2C)的致变异性和特异性可以被进一步地调节。
发明内容
1.式(I)或式(II)的化合物：
其中，在式(I)中，
R1是氢或下式的基团，
其中
R6和R10是H-原子；
R7、R8和R9各自独立地为H-原子，卤素，或饱和的、部分饱和的、不饱和的或芳族的5、6或7元杂环基团，所述杂环基团各自独立地包含一个或多个N、O、S原子；R7、R8和R9可以被选自由以下组成的组的一个或多个基团取代：C1-12直链或支链烷基、C3-12环烷基、C1-12直链或支链烯基、C1-12直链或支链炔基、羟基、C1-12羟烷基、C3-12羟基环烷基、氨基(-NH2)、C1-12烷基氨基、C3-12环烷基氨基或C1-12二烷基氨基，其中所述氨基基团可以被C1-6直链或环状或芳族的羧酸酰化、或被C1-6直链或环状或芳族的磺酸磺酰化；硝基(-NO2)，氰基(腈)，C1-12烷基氰基，C3-12环烷基氰基，C1-12饱和的、不饱和的或芳族的羧酸，由饱和的、不饱和的或芳基-胺形成的C1-12羧酸酰胺，其中所述羧酸酰胺为式C(O)NH2-、C(O)NHR11-或C(O)NR11R12-的基团，其中R11和R12各自独立地为C1-6烷基、C3-12环烷基、C1-6烯基或C6-12芳基；由饱和的、不饱和的或芳基的醇形成的C1-12羧酸酯，C1-12烷氧基，C1-12烯氧基，C1-12炔氧基或C1-12烷氧基烷基，其中所述烷基、环烷基、烯基和炔基基团可以被一个或多个卤素原子取代；卤素、C1-12烷基硫代、C3-12环烷基硫代、C1-12烯基硫代、C1-12炔基硫代或烷基硫代烷基，其中所述烷基、环烷基、烯基和炔基基团可以被一种或多种卤素取代；S(O)2OH-，C1-4烷基-S(O)2OH-或C3-6环烷基-S(O)2OH-，S(O)2OR13-，C1-4烷基-S(O)2OR13-或C3-6环烷基-S(O)2OR13-，S(O)R13-，C1-4烷基-S(O)R13-或C3-6环烷基-S(O)R13-，S(O)2R13-，C1-4烷基-S(O)2R13-或C3-6环烷基-S(O)2R13-，P(O)2OH-，C1-4烷基-P(O)2OH-或C3-6环烷基-P(O)2OH-，P(O)2OR13-，C1-4烷基-P(O)2OR13-或C3-6环烷基-P(O)2OR13-，P(O)2NH2-，C1-4烷基-P(O)2NH2-或C3-6环烷基-P(O)2NH2-，P(O)2NHR13-，C1-4烷基-P(O)2NHR13-或C3-6环烷基-P(O)2NHR13-，P(O)2NR13R14-或C1-4烷基-P(O)2NR13R14-或C3-6环烷基-P(O)2NR13R14-基团，其中R13和R14基团选自由C1-6直链或支链烷基、环烷基或C6-12芳基组成的组；或者R7、R8和R9可以各自独立地为C1-12直链或支链烷基、C3-12环烷基、C1-12直链或支链烯基、C1-12直链或支链炔基、羟基、C1-12羟基-烷基、C3-12羟基-环烷基、氨基(NH2)、C1-12烷基氨基、C3-12环烷基氨基或C1-12二烷基氨基，其中所述氨基基团可以被C1-6直链或环状或芳族的羧酸酰化，或者被C1-6直链或环状或芳族的磺酸磺酰化；硝基-(-NO2)，氰基(腈)，C1-12烷基氰基，C1-12饱和的、不饱和的或芳族的羧酸，由饱和的、不饱和的或芳基-胺形成的C1-12羧酸酰胺，其中所述羧酸酰胺是根据式C(O)NH2-、C(O)NHR11-或C(O)NR11R12-中任一种的基团，其中在该式中，R11和R12各自独立地为C1-6烷基、C3-12环烷基、C1-6烯基或C6-12芳基；由饱和的、不饱和的或芳基的醇形成的C1-12羧酸酯，C1-12烷氧基，C1-12烯氧基，C1-12炔氧基或烷氧基烷基，其中所述烷基、环烷基、烯基和炔基基团可以被一个或多个卤素原子取代；C1-12烷基硫代、C3-12环烷基硫代、C1-12烯基硫代、C1-12炔基硫代或烷基硫代烷基，其中所述烷基、环烷基、烯基和炔基基团可以被一种或多种卤素取代；S(O)2OH-、C1-4烷基-S(O)2OH-或C3-6环烷基-S(O)2OH-、S(O)2OR13-、C1-4烷基-S(O)2OR13-或C3-6环烷基-S(O)2OR13-、S(O)R13-、C1-4烷基-S(O)R13-或C3-6环烷基-S(O)R13-、S(O)2R13-、C1-4烷基-S(O)2R13-或C3-6环烷基-S(O)2R13-、P(O)2OH-、C1-4烷基-P(O)2OH-或C3-6环烷基-P(O)2OH-、P(O)2OR13-、C1-4烷基-P(O)2OR13-或C3-6环烷基-P(O)2OR13-、P(O)2NH2-、C1-4烷基-P(O)2NH2-或C3-6环烷基-P(O)2NH2-、P(O)2NHR13-、C1-4烷基-P(O)2NHR13-或C3-6环烷基-P(O)2NHR13-、P(O)2NR13R14-或C1-4烷基-P(O)2NR13R14-或C3-6环烷基-P(O)2NR13R14-基团，其中R13和R14选自由C1-6直链或支链烷基、环烷基或C6-12芳基组成的组；甲基磺酰基氨甲基，三氟甲基磺酰基氨基，N,N-二甲基氨基羰基甲基[CH2-CO-N(CH3)2]，乙酰基，甲基磺酰基氨基，甲氧基甲基；
或者R1是5、6或7元饱和的、部分饱和的、不饱和的或芳族的杂环基团，所述杂环基团各自独立地包含一个或多个N、O、S原子；R1可以被选自由以下组成的组的一个或多个基团取代：C1-12直链或支链烷基、C3-12环烷基、C1-12直链或支链烯基、C1-12直链或支链炔基、羟基、C1-12羟烷基、C3-12羟基环烷基、氨基(-NH2)、C1-12烷基氨基、C3-12环烷基氨基或C1-12二烷基氨基，其中所述氨基基团可以被C1-6直链或环状或芳族的羧酸酰化、或被C1-6直链或环状或芳族的磺酸磺酰化；硝基(-NO2)，氰基(腈)，C1-12烷基氰基，C3-12环烷基氰基，C1-12饱和的、不饱和的或芳族的羧酸，由饱和的、不饱和的或芳基胺形成的C1-12羧酸酰胺，其中所述羧酸酰胺是根据式C(O)NH2-、C(O)NHR11-或C(O)NR11R12-的基团，其中R11和R12各自独立地为C1-6烷基-、C3-12环烷基-、C1-6烯基-或C6-12芳基；由饱和的、不饱和的或芳基的醇形成的C1-12羧酸酯，C1-12烷氧基，C1-12烯氧基，C1-12炔氧基-或C1-12烷氧基烷基，其中所述烷基、环烷基、烯基和炔基基团可以被一个或多个卤素原子取代；卤素；C1-12烷基硫代、C3-12环烷基硫代、C1-12烯基硫代、C1-12炔基硫代或烷基硫代烷基，其中所述烷基、环烷基、烯基和炔基基团可以被一种或多种卤素取代；S(O)2OH-、C1-4烷基-S(O)2OH-或C3-6环烷基-S(O)2OH-、S(O)2OR13-、C1-4烷基-S(O)2OR13-或C3-6环烷基-S(O)2OR13-、S(O)R13、C1-4烷基-S(O)R13-或C3-6环烷基-S(O)R13-、S(O)2R13、C1-4烷基-S(O)2R13-或C3-6环烷基-S(O)2R13-、P(O)2OH-、C1-4烷基-P(O)2OH-或C3-6环烷基-P(O)2OH-、P(O)2OR13-、C1-4烷基-P(O)2OR13-或C3-6环烷基-P(O)2OR13-、P(O)2NH2-、C1-4烷基-P(O)2NH2-或C3-6环烷基-P(O)2NH2-、P(O)2NHR13-、C1-4烷基-P(O)2NHR13-或C3-6环烷基-P(O)2NHR13-、P(O)2NR13R14-或C1-4烷基-P(O)2NR13R14-或C3-6环烷基-P(O)2NR13R14-基团，其中R13和R14选自由C1-6直链或支链烷基、环烷基或C6-12芳基；
R2、R3、R4和R5选自由H-原子、卤素组成的组，优选为F或C1-6烷基；以及
Q1、Q2、Q3和Q4中的一者或多者各自独立地选自由N-原子组成的组，并且其余的基团是CH；
其中，在式(II)中，
R1为H-原子、或根据下式的基团
其中
R6和R10为H-原子；以及
R7、R8和R9各自独立地为H-原子，卤素，5、6或7元饱和的、部分饱和的、不饱和的或芳族的杂环基团，所述杂环基团各自独立地包含一个或多个N、O、S原子；R7、R8和R9可以被选自由以下组成的组的一个或多个基团取代：C1-12直链或支链烷基、C3-12环烷基-、C1-12直链或支链烯基-、C1-12直链或支链炔基-、羟基、C1-12羟烷基、C3-12羟基环烷基-、氨基(-NH2)、C1-12烷基氨基、C3-12环烷基氨基或C1-12二烷基氨基，其中所述氨基基团可以被C1-6开链或环状的或芳族的羧酸酰化、或被C1-6开链或环状的或芳族的磺酸磺酰化；硝基(-NO2)，氰基-(腈)，C1-12烷基氰基-，C3-12环烷基氰基，C1-12饱和的、不饱和的或芳族的羧酸，由饱和的、不饱和的或芳基-胺形成的C1-12羧酸酰胺，其中所述羧酸酰胺为根据以下式C(O)NH2-、C(O)NHR11-或C(O)NR11R12-中任一种的基团，其中R11和R12各自独立地为C1-6烷基、C3-12环烷基、C1-6烯基或C6-12芳基；由饱和的、不饱和的或芳基的醇形成的C1-12羧酸酯，C1-12烷氧基，C1-12烯氧基，C1-12炔氧基或C1-12烷氧基烷基，其中所述烷基、环烷基、烯基和炔基基团可以被一个或多个卤素原子取代，卤素，C1-12烷基硫代，C3-12环烷基硫代，C1-12烯基硫代，C1-12炔基硫代或烷基硫代烷基，其中烷基、环烷基、烯基和炔基基团可以被一个或多个卤素原子取代；S(O)2OH-、C1-4烷基-S(O)2OH-或C3-6环烷基-S(O)2OH-、S(O)2OR13-、C1-4烷基-S(O)2OR13-或C3-6环烷基-S(O)2OR13-、S(O)R13-、C1-4烷基-S(O)R13-或C3-6环烷基-S(O)R13-、S(O)2R13-、C1-4烷基-S(O)2R13-或C3-6环烷基-S(O)2R13-、P(O)2OH-、C1-4烷基-P(O)2OH-或C3-6环烷基-P(O)2OH-、P(O)2OR13-、C1-4烷基-P(O)2OR13-或C3-6环烷基-P(O)2OR13-、P(O)2NH2-、C1-4烷基-P(O)2NH2-或C3-6环烷基-P(O)2NH2-、P(O)2NHR13-、C1-4烷基-P(O)2NHR13-或C3-6环烷基-P(O)2NHR13-、P(O)2NR13R14-或C1-4烷基-P(O)2NR13R14-或C3-6环烷基-P(O)2NR13R14，其中R13和R14基团选自由C1-6直链或支链烷基、环烷基或C6-12芳基组成的组；或者R7、R8和R9可以各自独立地为C1-12直链或支链烷基、C3-12环烷基、C1-12直链或支链烯基、C1-12直链或支链炔基、羟基、C1-12羟烷基、C3-12羟基环烷基、氨基(NH2)、C1-12烷基氨基、C3-12环烷基氨基或C1-12二烷基氨基，其中所述氨基基团可以被C1-6开链或环状的或芳族的羧酸酰化、或被C1-6开链或环状的或芳族的磺酸磺酰化；硝基(-NO2)，氰基(腈)，C1-12烷基氰基，C1-12饱和的、不饱和的或芳族的羧酸，由饱和的、不饱和的或芳基胺形成的C1-12羧酸酰胺，其中所述羧酸酰胺是根据下式中任一种的基团：C(O)NH2-、C(O)NHR11-或C(O)NR11R12-，其中R11和R12各自独立地为C1-6烷基、C3-12环烷基、C1-6烯基或C6-12芳基；由饱和的、不饱和的或芳基的醇形成的C1-12羧酸酯，C1-12烷氧基，C1-12烯氧基，C1-12炔氧基或烷氧基烷基，其中所述烷基、环烷基、烯基和炔基基团可以被一个或多个卤素原子取代，C1-12烷基硫代，C3-12环烷基硫代，C1-12烯基硫代，C1-12炔基硫代或烷基硫代烷基，其中所述烷基-、环烷基-、烯基和炔基基团可以被一个或多个卤素原子取代；S(O)2OH-、C1-4烷基-S(O)2OH-或C3-6环烷基-S(O)2OH-、S(O)2OR13-、C1-4烷基-S(O)2OR13-或C3-6环烷基-S(O)2OR13-、S(O)R13-、C1-4烷基-S(O)R13-或C3-6环烷基-S(O)R13-、S(O)2R13-、C1-4烷基-S(O)2R13-或C3-6环烷基-S(O)2R13-、P(O)2OH-、C1-4烷基-P(O)2OH-或C3-6环烷基-P(O)2OH-、P(O)2OR13-、C1-4烷基-P(O)2OR13-或C3-6环烷基-P(O)2OR13-、P(O)2NH2-、C1-4烷基-P(O)2NH2-或C3-6环烷基-P(O)2NH2-、P(O)2NHR13-、C1-4烷基-P(O)2NHR13-或C3-6环烷基-P(O)2NHR13-、P(O)2NR13R14-或C1-4烷基-P(O)2NR13R14或C3-6环烷基-P(O)2NR13R14-基团，其中R13和R14选自由C1-6直链或支链烷基、环烷基或C6-12芳基组成的组；甲基磺酰基氨甲基、三氟甲基磺酰基氨基、N,N-二甲基氨基羰基甲基[CH2-CO-N(CH3)2]、乙酰基、甲基磺酰基氨基、甲氧基甲基；
或者R1是5、6或7元饱和的、部分饱和的、不饱和的或芳族的杂环基团，所述杂环基团各自独立地含有一个或多个N、O、S原子；R1可以被选自由以下组成的组的一个或多个基团取代：C1-12直链或支链烷基、C3-12环烷基、C1-12直链或支链烯基、C1-直链或支链炔基、羟基、C1-12羟烷基、C3-12羟基环烷基、氨基(-NH2)、C1-12烷基氨基、C3-12环烷基氨基或C1-12二烷基氨基，其中所述氨基基团可以被C1-6开链或环状的或芳族的羧酸酰化、或被C1-6开链或环状的或芳族的磺酸磺酰化；硝基(-NO2)，氰基(腈)，C1-12烷基-氰基，C3-12环烷基氰基，C1-12饱和的、不饱和的或芳族的羧酸，由饱和的、不饱和的或芳基-胺形成的C1-12羧酸酰胺，其中羧酸酰胺为根据以下式中任一种的基团：C(O)NH2-、C(O)NHR11-或C(O)NR11R12-，其中R11和R12各自独立地为C1-6烷基、C3-12环烷基、C1-6烯基或C6-12芳基；由饱和的、不饱和的或芳基的醇形成的C1-12羧酸酯，C1-12烷氧基，C1-12烯氧基-，C1-12炔氧基或C1-12烷氧基烷基，其中烷基、环烷基、烯基和炔基可以被一个或多个卤素原子取代；卤素；C1-12烷基硫代、C3-12环烷基硫代、C1-12烯基硫代、C1-12炔基硫代或烷基硫代烷基，其中所述烷基、环烷基、烯基和炔基基团可以被一种或多种卤素取代；S(O)2OH-、C1-4烷基-S(O)2OH-或C3-6环烷基-S(O)2OH-、S(O)2OR13-、C1-4烷基-S(O)2OR13-或C3-6环烷基-S(O)2OR13-、S(O)R13-、C1-4烷基-S(O)R13-或C3-6环烷基-S(O)R13-、S(O)2R13-、C1-4烷基-S(O)2R13-或C3-6环烷基-S(O)2R13-、P(O)2OH-、C1-4烷基-P(O)2OH-或C3-6环烷基-P(O)2OH-、P(O)2OR13-、C1-4烷基-P(O)2OR13-或C3-6环烷基-P(O)2OR13-、P(O)2NH2-、C1-4烷基-P(O)2NH2-或C3-6环烷基-P(O)2NH2-、P(O)2NHR13-、C1-4烷基-P(O)2NHR13-或C3-6环烷基-P(O)2NHR13-、P(O)2NR13R14-或C1-4烷基-P(O)2NR13R14-或C3-6环烷基-P(O)2NR13R14-基团，其中R13和R14选自由C1-6直链或支链烷基、环烷基或C6-12芳基；
R2、R3、R4和R5选自H-原子、卤素，优选为F或C1-6烷基；以及
Q5、Q6和Q7各自独立地选自由S、O、N、NH或CH组成的组，条件是环的芳族性质被保留；其中CH或NH可以被C1-6烷基或卤代烷基取代；
以及其药学可接受盐、溶剂合物、互变体、立体异构体，所述立体异构体包括对映体、非对映体、外消旋混合物、对映体的混合物、或者它们的组合。
2.根据项目1所述的式(I)或式(II)的化合物；
其中，在式(I)中
R1是H或根据下式的基团
其中，在上式中
R7、R8和R9独立地选自由以下组成的组：H-原子、吗啉基、氨基(-NH2)、硝基(-NO2)、氰基(腈)、羧酸酰胺(-CONH2)、甲氧基(-OCH3)、三氟甲基、氟代、三氟甲氧基、二甲基氨基、羟甲基、氰甲基、氨甲基、甲基磺酰基氨甲基、三氟甲基磺酰基氨基、N,N-二甲基氨基羰基甲基[CH2-CO-N(CH3)2-]、乙酰基、甲基磺酰基氨基、甲氧基甲基、1,4-氧氮杂-4-基(1,4-oxazepan-4-yl)、氧杂-4-基(oxan-4-yl)、四氢-噻喃-4-基、1,1-二氧代-四氢吡喃-4-基、硫代吗啉-4-基、1,1-二氧硫代吗啉-4-基、四氢吡喃-4-基、1-甲基哌啶-4-基；或
R1选自由3-吡啶基或4-吡啶基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-甲氧基-4-吡啶基、6-甲氧基-3-吡啶基组成的组；
R2、R3、R4和R5为H-原子；以及
Q1、Q2、Q3和Q4基团中的一者为N-原子，并且其他为CH；并且
其中，在式(II)中
R1是H或根据下式的基团
其中，在上式中
R6和R10是H-原子；以及
R7、R8和R9独立地选自由以下组成的组：H-原子、吗啉基、氨基(-NH2)、硝基(-NO2)、氰基(腈)、羧酸酰胺(-CONH2)、甲氧基(-OCH3)、三氟甲基、氟代、三氟甲氧基、二甲基氨基、羟甲基、氰甲基、氨甲基、甲基磺酰基氨甲基、三氟甲基磺酰基氨基、N,N-二甲基氨基羰基甲基[CH2-CO-N(CH3)2-]、乙酰基、甲基磺酰基氨基、甲氧基甲基、1,4-氧氮杂-4-基、氧杂-4-基、四氢噻喃-4-基、1,1-二氧代-四氢吡喃-4-基、硫代吗啉-4-基、1,1-二氧硫代吗啉-4-基、四氢吡喃-4-基、1-甲基哌啶-4-基；或者
R1选自由3-吡啶基或4-吡啶基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-甲氧基-4-吡啶基、6-甲氧基-3-吡啶基组成的组；
R2、R3、R4和R5为H-原子；以及
Q5、Q6和Q7如下：Q5为S-原子以及Q6和Q7为CH，或Q7为S-原子以及Q5和Q6为CH，或Q5为N-CH3以及Q6为N-原子以及Q7为CH，或Q5为S-原子以及Q6为C-CH3以及Q7为CH，
以及其药学可接受盐、溶剂合物、互变体、立体异构体，所述立体异构体包括对映体、非对映体、外消旋混合物、对映体的混合物、或者它们的组合。
3.根据项目1或2所述的式(I)或式(II)的化合物，
其中，在式(I)中
R1是H或根据下式的基团
其中，在上式中/>
R6和R10是H-原子，以及
R7和R9选自由H-原子、氨基(-NH2)、氰基或甲氧基(-OCH3)组成的组，以及
R8选自由以下组成的组：H-原子、吗啉基、氨基(-NH2)、硝基(-NO2)、氰基(腈)、羧酸酰胺(-CONH2)、甲氧基(-OCH3)、三氟甲基、氟代、三氟甲氧基、二甲基氨基、羟甲基、氰甲基、氨甲基、甲基磺酰基氨甲基、三氟甲基磺酰基氨基、N,N-二甲基氨基羰基甲基[CH2-CO-N(CH3)2-]、乙酰基、甲基磺酰基氨基、甲氧基甲基、1,4-氧氮杂-4-基、氧杂-4-基、四氢-噻喃-4-基、1,1-二氧代-四氢吡喃-4-基、硫代吗啉-4-基、1,1-二氧硫代吗啉-4-基、四氢吡喃-4-基、1-甲基哌啶-4-基；或者
R1选自由3-吡啶基或4-吡啶基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-甲氧基-4-吡啶基、6-甲氧基-3-吡啶基组成的组；
R2、R3、R4和R5为H-原子；以及
Q1、Q2、Q3和Q4中的一者为N-原子，并且其他为CH；并且
其中，在式(II)中
R1是H或根据下式的基团
其中，在上式中
R6和R10是H-原子，以及
R7和R9为H-原子、氨基(-NH2)、氰基或甲氧基(-OCH3)，以及
R8选自由以下组成的组：H-原子、吗啉基、氨基(-NH2)、硝基(-NO2)、氰基(腈)、羧酸酰胺(-CONH2)、甲氧基(-OCH3)、三氟甲基、氟代、三氟甲氧基、二甲基氨基、羟甲基、氰甲基、氨甲基、甲基磺酰基氨甲基、三氟甲基磺酰基氨基、N,N-二甲基氨基羰基甲基[CH2-CO-N(CH3)2-]、乙酰基、甲基磺酰基氨基、甲氧基甲基、1,4-氧氮杂-4-基、氧杂-4-基、四氢-噻喃-4-基、1,1-二氧代-四氢吡喃-4-基、硫代吗啉-4-基、1,1-二氧硫代吗啉-4-基、四氢吡喃-4-基、1-甲基哌啶-4-基基团；或者
R1选自由3-吡啶基或4-吡啶基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-甲氧基-4-吡啶基、6-甲氧基-3-吡啶基组成的组；
R2、R3、R4和R5为H-原子；以及
Q5、Q6和Q7如下：Q5为S-原子以及Q6和Q7为CH，或Q7为S-原子以及Q5和Q6为CH，或Q5为N-CH3以及Q6为N-原子以及Q7为CH，或Q5为S-原子以及Q6为C-CH3以及Q7为CH，
以及其药学可接受盐、溶剂合物、互变体、立体异构体，所述立体异构体包括对映体、非对映体、外消旋混合物、对映体的混合物、或者它们的组合。
4.根据项目1至3所述的式(I)或式(II)的化合物，
其中，在式(I)中
R1是H或根据下式的基团
其中，在上式中
R6、R7、R9和R10为H-原子，以及
R8为H-原子或吗啉基；
R2、R3、R4和R5为H-原子；以及
Q1、Q2、Q3和Q4中的一者为N-原子以及其他为CH；并且
其中，在式(II)中
R1是H或根据下式的基团
其中，在上式中
R6、R7、R9和R10为H-原子，以及
R8为H-原子或吗啉基；
R2、R3、R4和R5为H-原子；以及
Q5、Q6和Q7如下：Q5为S-原子以及Q6和Q7为CH，或Q7为S-原子以及Q5和Q6为CH，或Q5为N-CH3以及Q6为N-原子以及Q7为CH，
以及其药学可接受盐、溶剂合物、互变体、立体异构体，所述立体异构体包括对映体、非对映体、外消旋混合物、对映体的混合物、或者它们的组合。
5.根据项目1至4所述的式(I)或式(II)的以下化合物：
3a-羟基-1-苯基-1H,2H,3H,3aH,4H-吡咯并[2,3-b]1,7-萘啶-4-酮，
9-羟基-12-苯基-4-硫杂-2,12-二氮杂三环[7.3.0.03,7]十二-1,3(7),5-三烯-8-酮，
7-羟基-4-苯基-10-硫杂-2,4-二氮杂三环[7.3.0.03,7]十二-1(9),2,11-三烯-8-酮，
9-羟基-12-[4-(吗啉-4-基)苯基]-4-硫杂-2,12-二氮杂三环[7.3.0.03,7]十二-1,3(7),5-三烯-8-酮，
3a-羟基-1-苯基-1H,2H,3H,3aH,4H-吡咯并[2,3-b]1,8-萘啶-4-酮，
8a-羟基-6-苯基-6H,7H,8H,8aH,9H-吡咯并[2,3-b]1,5-萘啶-9-酮，
9-羟基-5-甲基-12-苯基-4-硫杂-2,12-二氮杂三环[7.3.0.03,7]十二-1,3(7),5-三烯-8-酮，
12-苯基-9-羟基-6-甲基-4-硫杂-2,5,12-三氮杂三环[7.3.0.03,7]十二-1,3(7),5-三烯-8-酮，
(9S)-9-羟基-4-硫杂-2,12-二氮杂三环[7.3.0.03,7]十二-1,3(7),5-三烯-8-酮，
(9S)-9-羟基-5-甲基-12-(噻吩-2-基)-4-硫杂-2,12-二氮杂三环[7.3.0.03,7]十二-1,3(7),5-三烯-8-酮，
(9S)-12-(4-氨基苯基)-9-羟基-4-硫杂-2,12-二氮杂三环[7.3.0.03,7]十二-1,3(7),5-三烯-8-酮，
(9S)-9-羟基-12-(4-甲氧基苯基)-4-硫杂-2,12-二氮杂三环[7.3.0.03,7]十二-1,3(7),5-三烯-8-酮，
(9S)-9-羟基-12-[4-(三氟甲氧基)苯基]-4-硫杂-2,12-二氮杂三环[7.3.0.03,7]十二-1,3(7),5-三烯-8-酮，
(9S)-4-{9-羟基-8-氧代-4-硫杂-2,12-二氮杂三环[7.3.0.03,7]十二-1,3(7),5-三烯-12-基}苄腈，
(9S)-12-(4-乙酰基苯基)-9-羟基-4-硫杂-2,12-二氮杂三环[7.3.0.03,7]十二-1,3(7),5-三烯-8-酮，
(9S)-2-(4-{9-羟基-8-氧代-4-硫杂-2,12-二氮杂三环[7.3.0.03,7]十二-1,3(7),5-三烯-12-基}苯基)乙腈，
(9S)-9-羟基-12-[4-(羟甲基)苯基]-4-硫杂-2,12-二氮杂三环[7.3.0.03,7]十二-1,3(7),5-三烯-8-酮，
(9S)-9-羟基-12-(噻吩-2-基)-4-硫杂-2,12-二氮杂三环[7.3.0.03,7]十二-1,3(7),5-三烯-8-酮，
(9S)-9-羟基-12-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-硫杂-2,12-二氮杂三环[7.3.0.03,7]十二-1,3(7),5-三烯-8-酮，
9-羟基-5-甲基-12-[4-(吗啉-4-基)苯基]-4-硫杂-2,12-二氮杂三环[7.3.0.03 ,7]十二-1,3(7),5-三烯-8-酮，
12-(4-氨基苯基)-9-羟基-5-甲基-4-硫杂-2,12-二氮杂三环[7.3.0.03,7]十二-1,3(7),5-三烯-8-酮，
9-羟基-12-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-4-硫杂-2,12-二氮杂三环[7.3.0.03,7]十二-1,3(7),5-三烯-8-酮，
9-羟基-5-甲基-12-[4-(三氟甲氧基)苯基]-4-硫杂-2,12-二氮杂三环[7.3.0.03 ,7]十二-1,3(7),5-三烯-8-酮，
4-{9-羟基-5-甲基-8-氧代-4-硫杂-2,12-二氮杂三环[7.3.0.03,7]十二-1,3(7),5-三烯-12-基}苄腈，
12-(4-乙酰基苯基)-9-羟基-5-甲基-4-硫杂-2,12-二氮杂三环[7.3.0.03,7]十二-1,3(7),5-三烯-8-酮，
2-(4-{9-羟基-5-甲基-8-氧代-4-硫杂-2,12-二氮杂三环[7.3.0.03,7]十二-1,3(7),5-三烯-12-基}苯基)乙腈，
9-羟基-12-[4-(羟甲基)苯基]-5-甲基-4-硫杂-2,12-二氮杂三环[7.3.0.03,7]十二-1,3(7),5-三烯-8-酮，
9-羟基-5-甲基-12-(噻吩-2-基)-4-硫杂-2,12-二氮杂三环[7.3.0.03,7]十二-1,3(7),5-三烯-8-酮，
9-羟基-12-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-4-硫杂-2,12-二氮杂三环[7.3.0.03 ,7]十二-1,3(7),5-三烯-8-酮，
9-羟基-5-甲基-4-硫杂-2,12-二氮杂三环[7.3.0.03,7]十二-1,3(7),5-三烯-8-酮，
(9S)-9-羟基-12-(4-甲基苯基)-4-硫杂-2,12-二氮杂三环[7.3.0.03,7]十二-1,3(7),5-三烯-8-酮，
12-[4-(甲基)苯基]-9-羟基-5-甲基-4-硫杂-2,12-二氮杂三环[7.3.0.03,7]十二-1,3(7),5-三烯-8-酮，
3a-羟基-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H,2H,3H,3aH,4H-吡咯并[2,3-b]1,7-萘啶-4-酮，
1-(4-乙酰基苯基)-3a-羟基-1H,2H,3H,3aH,4H-吡咯并[2,3-b]1,7-萘啶-4-酮，
1-[4-(甲基)苯基]-3a-羟基-1H,2H,3H,3aH,4H-吡咯并[2,3-b]1,7-萘啶-4-酮，
3a-羟基-1-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1H,2H,3H,3aH,4H-吡咯并[2,3-b]1,7-萘啶-4-酮，
(9S)-12-[4-(二甲基氨基)苯基]-9-羟基-4-硫杂-2,12-二氮杂三环[7.3.0.03,7]十二-1,3(7),5-三烯-8-酮，
12-[4-(二甲基氨基)苯基]-9-羟基-5-甲基-4-硫杂-2,12-二氮杂三环[7.3.0.03 ,7]十二-1,3(7),5-三烯-8-酮，
1-[4-(二甲基氨基)苯基]-3a-羟基-1H,2H,3H,3aH,4H-吡咯并[2,3-b]1,7-萘啶-4-酮，
3a-羟基-1H,2H,3H,3aH,4H-吡咯并[2,3-b]1,7-萘啶-4-酮。
6.根据项目1至5中任一项所述的化合物，其用于在病症和疾病的治疗中使用，所述病症和疾病选自由以下组成的组：前血小板形成；化学疗法；癌症转移；白血病细胞迁移；血栓形成，包括动脉血栓形成，动脉血栓形成包括缺血型中风；神经和肌肉损伤，包括神经元细胞凋亡和脊髓损伤；药物预防，包括甲基苯丙胺使用相关复发、以及药物有关失调的预防；周围神经病；肝癌；肺癌；良性前列腺增生；长度依赖性神经病；纤维化，包括肺、肝脏和关节纤维化；创伤愈合；止血和血栓形成，包括凝块滞留(clot retention)；牙周炎；病理性细胞凋亡；免疫疾病，包括多发性硬化症；病毒性疾病，包括疱疹引起的疾病；高血压；肺(动脉)高血压；勃起功能障碍；血栓性失调(thrombotic disorder)；泌尿问题，包括膀胱过度活动、膀胱阻塞；心肌病，包括肥厚型心肌病和扩张型心肌病；肌肉痉挛，包括非特异性下背部疼痛、腰部痉挛或间歇性痉挛(spasmodic spasm)、应激诱发的枕骨部痉挛(stress-induced occiput spasm)、持续性部分性癫痫中的长时间四肢肌肉痉挛(prolongedmuscle spasms in limbs in epilepsia partialis continua)、中风后痉挛状态(post-stroke spasticity)、脑瘫和多发性硬化症中的肌肉痉挛(muscle spasms in cerebralpalsy and multiple sclerosis)、阴道痉挛、分娩期间肌骨骼肌肉(musculoskeletalmuscle)痉挛和平滑肌痉挛；药物诱发的抽搐；心肌和骨骼肌的肌肉疾病，包括肌丝施力能力改变(altered ability of myofilaments to exert effort)。
附图说明
图1：对于在没有S9肝部分(空白圆圈)或存在S9肝部分(完全型疾病)情况下的TA98(浅色圈)和TA100(深色圈)菌株上的S(-)-布雷他汀(蓝色)和188(绿色)化合物的致突变性测试的测量数据。
具体实施方式
本发明涉及：如上面在项目1中所述的式(I)或式(II)的化合物，其中式中的标识符如在项目1中所定义的；以及其药学可接受盐、溶剂合物、互变体、立体异构体，所述立体异构体包括对映体、非对映体、外消旋混合物、对映体的混合物、或者它们的组合。
本发明的一组化合物是：如上所述的式(I)或式(II)的化合物，其中式中的标识符如在项目2中所定义的；以及其药学可接受盐、溶剂合物、互变体；立体异构体，包括对映体、非对映体、外消旋混合物、对映体的混合物、或者它们的组合。
本发明的另一组化合物是：如上面在项目3中所述的式(I)或式(II)的化合物，其中式中的标识符如在项目3中所定义的；以及其药学可接受盐、溶剂合物、互变体、立体异构体，所述立体异构体包括对映体、非对映体、外消旋混合物、对映体的混合物、或者它们的组合。
本发明的其他组化合物是：如上面在项目4中所述的式(I)或式(II)的化合物，其中式中的标识符如在项目4中所定义的；以及其药学可接受盐、溶剂合物、互变体、立体异构体，所述立体异构体包括对映体、非对映体、外消旋混合物、对映体的混合物、或者它们的组合。
本发明的其他组化合物是式(I)或式(II)的化合物，如上面在项目5中所述，所述化合物进一步地通过其化学名称识别；以及其药学可接受盐、溶剂合物、互变体、立体异构体，所述立体异构体包括对映体、非对映体、外消旋混合物、对映体的混合物、或者它们的组合。
如上所述，本发明的化合物可以作为外消旋混合物和作为旋光异构体、以纯的或主要存在的一种对映体的形式存在。应当意识到，外消旋混合物、以及纯形式的或在混合物中与其他对映体相比主要存在的对映体均属于本发明的主题。
根据亚胺-胺互变异构，1,6-二氢-7H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-酮(1,6-dihydro-7H-imidazo[4,5-b]pyridin-7-one)也被称为1,6-二氢-7H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-烯醇(1,6-dihydro-7H-imidazo[4,5-b]pyridin-7-on)，其平衡形式在质子和双键的位置方面彼此不同。该情况适用于本发明的某些化合物。
本发明的一些化合物可以包含一个或多个手性中心，并且因此可以以对映体形式或非对映体形式存在。本发明的主题旨在包括自身的所有异构体、以及顺式和反式异构体的混合物、非对映体的混合物以及对映体(旋光异构体)的混合物。此外，可以使用众所周知的技术以分离不同形式，并且本发明可以包括特定对映体或非对映体种类的纯化形式或浓缩形式。
本发明还涉及本发明的化合物的药学可接受盐和溶剂合物。
人类肌球蛋白2同工型在与神经肌肉(neurological muscle)、骨骼肌、心肌和平滑肌以及细胞分裂和细胞迁移有关的医学适应症的发展中发挥重要的作用。
在神经系统方面，人类肌球蛋白2同工型在神经损伤中的细胞凋亡和神经再生过程中的作用是显著的，在与药物使用相关的特定记忆的发展中也是一样。基于这些效果，要求保护的肌球蛋白2抑制剂可用于改善神经变性失调、神经性失调、精神失调和神经系统失调以及神经元损伤的症状，例如但不限于精神分裂症(schizophrenia)、脑缺血、中风、神经性疼痛、脊椎损伤、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(amyotropiclateral sclerosis)、亨廷顿病、成瘾、脑肿瘤、大脑窒息、创伤后应激综合征和多发性硬化症。此外，抑郁症、强迫性障碍疾病(obsessive-compulsive disease)、幻视、幻听、进食障碍、双相障碍(bipolar disorder)、小脑性共济失调、脑血管损伤、皮质类固醇神经节变性(corticobazal ganglion degeneration)、克雅氏综合征(Creutzfeldt-JakobSyndrome)、丹迪-沃克综合征(Dandy-Walker Syndrome)、痴呆(dementia)、脑炎(encephalitis)、脑脊髓炎(encephalomyelitis)、癫痫、哈勒沃登-施帕茨综合征(Hallervorden-Spatz Syndrome)、脑积水、腔隙性脑梗死、兰道-克莱夫纳综合征(Landau-Kleffner Syndrome)、路易体病(Lewy-Body Disease)、马查多-约瑟夫病(Machado-JosephDisease)、梅杰综合征(Meige Syndrome)、夏伊-德雷格综合征(Shy-Drager Syndrome)、神经轴索营养不良(neuroaxoneal dystrophies)、脊髓小脑性共济失调、脊髓小脑性变性、图雷特(Tourette)综合征。
作为本发明主题的活性化合物适用于通过骨骼肌的松弛来缓解与肌肉痉挛相关的失调的症状，所述症状诸如但不限于，非特异性下腹痛、与腰痛(lumbago)或软骨疝气(cartilage hernia)相关的肌肉痉挛、或者处于持续性部分性癫痫中、长时间四肢肌肉痉挛，以及作为额外的症状，多发性硬化症的肌肉痉挛，妇科适应症包括阴道痉挛、分娩期间的骨骼肌和平滑肌痉挛、便秘(顽固性便秘(obstipation))的情况下的心脏和骨骼肌的肌肉疾病。
所要求保护的活性成分的非限制性的其他适应症是血栓性疾病，高血压，肺(动脉)高血压，肥厚性和扩张性心肌窘迫(myocardiac distress)，例如膀胱过度活动、膀胱阻塞或勃起功能障碍的泌尿问题。
由于它们在细胞迁移中的作用，所要求保护的活性成分的非限制性适应症是癌症转移、肺纤维化、肝纤维化和关节纤维化。此外，与创伤愈合过程有关的非限制性适应症是特发性瘢痕疙瘩(idiopathic keloid)和迪皮特朗挛缩(Dupuytren contracture)、促结缔组织增生的(癌性)病变、自身免疫的(硬皮性)病变，炎性(克罗恩病)病变和传染性(肝硬化)或外伤性(瘢痕性外翻(cicatricial ectropia))病变。
本发明还涉及用于在病症和疾病的治疗中使用的本发明的化合物，该病症和疾病选自由以下组成的组：前血小板形成；化学疗法；癌症转移；白血病细胞迁移；血栓形成，包括动脉血栓形成；神经损伤，包括神经元细胞凋亡和脊髓损伤；药物预防，包括甲基苯丙胺有关复发和药物滥用有关失调的预防；周围神经病；肝癌；肺癌；良性前列腺增生；长度依赖性神经病；纤维化，包括肺、肝脏和关节纤维化；创伤愈合；止血和血栓形成，包括凝块滞留；牙周炎；病理性细胞凋亡；免疫疾病，包括多发性硬化症；病毒性疾病，包括由疱疹病毒引起的疾病；高血压；肺(动脉)高血压；勃起功能障碍；血栓性失调；泌尿问题，包括膀胱过度活动、膀胱阻塞；心肌病，包括肥厚型心肌病和扩张型心肌病；肌肉痉挛，包括非特异性下背部疼痛、腰痛或与椎间盘突出相关的痉挛、应激诱发的枕骨部痉挛、持续性部分性癫痫中的长时间四肢肌肉痉挛，以及作为额外的症状，多发性硬化症的肌肉痉挛；阴道痉挛；分娩期间骨骼肌和平滑肌痉挛；和药物诱发的痉挛；心肌和骨骼肌的肌肉疾病，包括肌丝施力能力改变。
本发明的化合物的制备
A环中具有芳族杂环的本发明的化合物的合成可以通过以下反应方案实现：
在方案1中，代替指定为N的芳族环，也可以使用式(II)的五元环，其中该5元环变量如上面项目1中所定义的。此外，方案1中的基团R具有与如在项目1中所定义的R6、R7、R8、R9、R10相同的含义。
可以通过上述方案1制备的本发明化合物的实施例包括但不限于以下化合物：
其中，Q是C1-6烷基或卤代烷基，以及R与如权利要求中所定义的R6、R7、R8、R9和R10基团相同。
可以基于方案1制备的本发明化合物的实施例包括但不限于，其中A环是包含选自N、O或S的相同或不同杂原子的5元芳族环的化合物。
在下文中，将通过示例性实施方式来说明本发明，然而，这些示例性实施方式不应被解释为限制本发明。
实施例
实施例1：3a-羟基-1-苯基-1H,2H,3H,3aH,4H-吡咯并[2,3-b]1,7-萘啶-4-酮(化合物1)的制备
步骤a)乙基-3-{[(2E)-1-苯基吡咯烷-2-亚基]氨基}吡啶-4-羧酸盐(Ethyl-3-{[(2E)-1-phenylpyrrolidin-2-ylidene]amino}pyridine-4-carboxylate)(化合物1a)的制备
在氩气下，4.36g(27.08mmol，1eq.)的1-苯基吡咯烷-2-酮溶解在二氯甲烷(35mL)中，并且添加4.15g POCl3(2.5mL，27.08mmol，1eq.)。在室温搅拌3小时后，在5分钟内通过滴液顶部(dripping top)添加在二氯甲烷(35mL)中的5.00g(30.09mmol，1.1eq.)乙基3-氨基吡啶-4-羧酸盐的溶液。该反应混合物回流16小时。在回流结束时，该反应混合物冷却至室温并且与饱和NaHCO3溶液一起搅拌以保持水相碱性(aqueous phase alkaline)(pH＝8)。由于起泡，缓慢地添加该溶液。随后，该有机相用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。5.80g粗乙基-3-{[(2E)-1-苯基吡咯烷-2-亚基]氨基}吡啶-4-羧酸盐(化合物1a)被保留，其无需进一步纯化即可使用。M+H+＝310.35
步骤b)1-苯基-1H,2H,3H,4H,9H-吡咯并[2,3-b]1,7-萘啶-4-酮(化合物1b)
将步骤a)中得到的5.80g粗产物(化合物1a，18.76mmol)溶解在干燥的四氢呋喃(140mL)中。在干燥的冰-丙酮冷却混合物下，该粗产物用氩气冷却，并且在-60℃以下，添加在20％四氢呋喃中的9.42g(39.2mL，56.27mmol，3eq.)六甲基二硅氮烷锂(lithiumhexamethyldisilazane)的溶液。1小时后，该反应混合物随后加温至室温。3小时后，该反应混合物用2M的盐酸处理以溶解所有沉淀物(约100mL)。随后，分离有机层并且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取水层。在真空蒸发器上浓缩水相直至除去有机溶剂残余物。随后，通过添加NaHCO3溶液中和该溶液。过滤出形成的沉淀物并在真空下干燥。得到3.61g粗产物，该粗产物从30g二甲基甲酰胺中重结晶。产率：1.74g的淡黄色晶体(6.61mmol，基于1-苯基吡咯烷-2-酮的24％)1-苯基-1H,2H,3H,4H,9H-吡咯并[2,3-b]-1-7-萘啶-4-酮(化合物1b)。M+H+＝264.30
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ＝3.22(t，J＝8.8Hz，2H)，4.13(t，J＝8.0Hz，2H)，7.05(t，J＝7.3Hz，1H)，7.41(dd，J＝7.6，8.1Hz，2H)，7.80(d，J＝5.3Hz，1H)，8.06(d，J＝8.1Hz，2H)，8.28(d，J＝5.3Hz，1H)，8.89(br，1H)，10.94(br，1H)。
DEPTq(500MHz，DMSO-d6)：δ＝21.9，48.2，110.9，114.3，117.8，
121.6，123.0，128.6，140.2，141.6，143.5，149.2，152.8，160.9。
步骤c)3a-羟基-1-苯基-1H,2H,3H,3aH,4H-吡咯并[2,3-b]1,7-萘啶-4-酮(化合物1)的制备
263mg(1mmol)的1-苯基-1H，2H，3H，4H，9H-吡咯并[2,3-b]1,7-萘啶-4-酮(化合物1b)悬浮在干燥的四氢呋喃(40mL)中并且在氩气下用干燥的冰-丙酮混合物冷却。在-60℃以下，添加在20重量％四氢呋喃中的334mg(1.8ml，2mmol，2eq.)六甲基二硅氮烷锂的溶液。随后，添加2-(苯磺酰基)-3-苯基氧氮环丙烷(2-(Benzenesulfonyl)-3-phenyloxaziridine)(522mg，2mmol，2eq.)，将其溶解在干燥的四氢呋喃(15mL)中。在半小时后，停止冷却以及该混合物允许温热至室温，搅拌过夜。将1M HCl(40mL)添加至该反应混合物，并且用甲基-叔-丁基-醚(3×40mL)萃取。该水相在真空下浓缩至约其体积的一半，随后用NaHCO3中和。将沉淀的橙色沉淀物通过玻璃过滤器P4过滤，用甲基-叔-丁基-醚洗涤并且在真空中干燥。产率：131mg(0.47mmol，47％)橙色粉末，3a-羟基-1-苯基-1H,2H,3H,3aH,4H-吡咯并[2,3-b]1,7-萘啶-4-酮(化合物1)。M+H+＝280.30
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ＝2.28(dd，J＝5.8，13.3Hz，1H)，2.39(ddd，J＝9.2，9.4，13.3Hz，1H)，4.00(dd，J＝9.2，10.3Hz，1H)，4.13(ddd，J＝5.8，9.4，10.3Hz，1H)，7.04(s，1H)，7.20(t，J＝7.5Hz，1H)，7.46(t，J＝7.9Hz，2H)，7.56(d，J＝4.5Hz，1H)，8.07(d，J＝8.0Hz，2H)，8.32(br，1H)，8.56(br，1H)。
DEPTq(500MHz，DMSO-d6)：δ＝27.8，47.8，73.7，118.2，120.3，124.2，125.9，128.7，140.1，143.8，145.9，148.1，166.9，193.9。
2-(苯磺酰基)-3-苯基氧氮环丙烷的制备：Org.Synth.1988，66，203。
实施例2：9-羟基-12-苯基-4-硫杂-2,12-二氮杂三环[7.3.0.03,7]十二-1,3(7)-5-三烯-8-酮(化合物2)的制备
步骤a)甲基2-{[(2E)-1-苯基吡咯烷-2-亚基]氨基}噻吩-3-羧酸盐(化合物2a)
将9.23g(57.26mmol，1eq.)的1-苯基吡咯烷-2-酮溶解在70mL的干燥二氯甲烷中，并且在氩气下添加8.78g(5.3mL，57.26mmol，1eq.)POCl3。在室温搅拌3小时后，经由漏斗添加在二氯甲烷(150mL)中的甲基-2-氨基噻吩-3-羧酸盐的悬浊液(10g，63.61mmol)。该反应混合物回流16小时，冷却至室温，并且用1M盐酸(5×100mL)萃取。组合的水相用饱和的Na2CO3溶液调节至pH 9-10。该混合物用二氯甲烷(3×200mL)萃取并且组合的有机层用Na2SO4干燥。过滤出干燥剂后，蒸发后，剩余8.39g粗产物。该粗产物在硅胶柱上用己烷-乙酸乙酯纯化。结合适当的馏分，并且残余物用庚烷：乙酸乙酯1:1混合物重结晶。产率：5.27g(17.53mmol，31％)的甲基2-{[(2E)-1-苯基吡咯烷-2-亚基]氨基}噻吩-3-羧酸盐(化合物2a)，淡黄色晶体。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ＝2.05(m，2H)，2.68t，J＝(7.8Hz，2H)，3.70(s，3H)，3.92(t，J＝7.0Hz，2H)，6.91(d，J＝6.0Hz，1H)，7.12(tt，J＝1.1，7.5Hz，1H)，7.13(d，J＝6.0Hz，1H)，7.37(dd，J＝7.5，8.8Hz，2H)，7.83(d，J＝8.8Hz，2H)。
DEPTq(500MHz，DMSO-d6)：δ＝19.1，29.3，50.8，50.9，115.3，115.7，121.0，123.7，127.0，128.3，140.4，162.3，163.0，163.5。
步骤b)12-苯基-4-硫杂-2,12-二氮杂三环[7.3.0.03,7]十二-1(9),3(7),5-三烯-8-酮的制备(化合物2b)
将甲基2-{[(2E)-1-苯基吡咯烷-2-亚基]氨基}噻吩-3-羧酸盐(化合物2a)(3.38g，12.75mmol)溶解在干燥的四氢呋喃中(50mL)。向其中添加2.86g叔丁酸钾(potassium-tert-butylate)(14mL，25.51mmol，2eq.)的四氢呋喃溶液，随后该反应混合物在氩气下回流。添加碱后，该溶液变成红色并且几分钟后沉淀出来。该反应由LCMS追踪。回流3小时后，该混合物冷却至室温，并且在搅拌的条件下添加5ml乙酸以溶解沉淀物。该混合物在真空中浓缩以留下棕色粘性物质，将该粘性物质与30mL的MeOH和30mL的甲苯的混合物研磨3次以留下结晶的物质。该结晶的物质与水(30mL)搅拌、过滤并且用水洗涤。得到3.25g粗产物，该粗产物从14g乙腈中结晶并且在40℃的真空中干燥。产率：2.16g(8.06mmol，63％)的12-苯基-4-硫杂-2,12-二氮杂三环[7.3.0.03,7]十二-1(9),3(7),5-三烯-8-酮(化合物2b)，其为淡褐色粉末。
M+H+＝269.00
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ＝3.10(t，J＝8.4Hz，2H)，4.07(t，J＝8.4Hz，2H)，6.96(t，J＝7.4Hz，1H)，7.22(d，J＝6.0Hz，1H)，7.36(d，J＝6.0Hz，1H)，7.35(t，J＝7.5Hz，2H)，7.86(d，J＝8.2Hz，2H)，10.60(br，1H)。
DEPTq(500MHz，DMSO-d6)：δ＝21.5，48.8，104.8，116.8，118.4，118.6，118.7，120.5，128.5，142.1，154.2，159.6，160.1。
步骤c)9-羟基-12-苯基-4-硫杂-2,12-二氮杂三环[7.3.0.03,7]十二-1,3(7)，5-三烯-8-酮(化合物2)
将526mg(1.96mmol)的12-苯基-4-硫杂-2,12-二氮杂三环[7.3.0.03,7]十二-1(9),3(7),5-三烯-8-酮(化合物2b)以及30mL的干燥四氢呋喃称量至隔膜(septum)填充的圆底烧瓶中，并且将氩气球放置在该圆底烧瓶上。将温度计和塞子放置在该烧瓶的另外两个颈部上。将该容器用干冰-丙酮混合物冷却，并且在-60℃以下，经由注射器添加在四氢呋喃中的656mg(3.6mL，3.92mmol，2eq.)六甲基二硅氮烷锂的溶液。随后，在-60℃以下，添加在干燥的四氢呋喃(5mL)中的2-(苯磺酰基)-3-苯基氧氮环丙烷(563mg，2.15mmol，1.1eq.)的溶液。随后将其加温1小时。几个小时后，黄色沉淀物出现。该反应混合物在室温下搅拌过夜。通过薄层色谱法检查该反应。当起始物料耗尽时，添加40mL的2M盐酸和40mL的甲基-叔-丁基-醚，并且摇动。有机层用1M盐酸(3×40mL)萃取，并且组合的水相用30mL的甲基-叔-丁基-醚萃取。该水相用二氯甲烷(3×40mL)萃取，组合该有机相，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。粗产物用乙腈结晶。产率：207mg(0.73mmol，37％)的9-羟基-12-苯基-4-硫杂-2,12-二氮杂三环[7.3.0.03,7]十二-1,3(7),5-三烯-8-酮(化合物2)，橙色晶体。M+H+＝285.00
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ＝2.25(m，2H)，4.04(m，1H)，4.17(m，1H)，6.93(s，1H)，6.96(d，J＝5.4Hz，1H)，7.10(d，J＝5.4Hz，1H)，7.21(t，J＝7.5Hz，1H)，7.46(t，J＝7.5Hz，2H)，7.95(d，J＝8.0Hz，2H)。
DEPTq(500MHz，DMSO-d6)：δ＝28.5，49.0，74.5，117.2，119.9，120.4，122.3，124.7，128.8，139.6，169.3，170.6，187.8。
实施例3：7-羟基-4-苯基-10-硫杂-2,4-二氮杂三环[7.3.0.03,7]十二-1(9)，2，11-三烯-8-酮(化合物3)
步骤a)甲基3-{[(2E)-1-苯基吡咯烷-2-亚基]氨基}噻吩-2-羧酸盐(化合物3a)
将5.00g(31.02mmol，1eq.)的1-苯基吡咯烷-2-酮溶解在35mL的干燥二氯甲烷中，并且添加4.76g(2.83mL，31.02mmol，1eq.)的POCl3。在氩气下搅拌3小时后，添加在35mL二氯甲烷中的5.42g甲基-3-氨基噻吩-2-羧酸盐(34.46mmol，1.1eq.)的溶液。随后，该反应混合物回流16小时。添加10％Na2CO3溶液，使得搅拌5分钟后该水相的pH为约8-9。该水相用二氯甲烷(3×50mL)萃取，并且组合该有机相并随后蒸发。将由此得到的粗产物溶解在50mL的乙酸异丙酯中，并且用5×40mL的1M盐酸萃取。用10％Na2CO3调节该水相的pH至8，并且用二氯甲烷(3×50mL)萃取。用Na2SO4干燥后，过滤该溶液并浓缩至约2mL。随后，添加20mL的庚烷并且继续蒸发直到在浑浊的溶液中出现无色板状晶体。将这些晶体过滤出，用庚烷洗涤并且在真空中干燥。产率：2.78g(9.24mmol，30％)，甲基3-{[(2E)-1-苯基吡咯烷-2-亚基]氨基}噻吩-2-羧酸盐(化合物3a)。M+H+＝301.10
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ＝1.99(m，2H)，2.50(m，2H)，3.71(s，3H)，3.86(t，J＝6.8Hz，2H)，6.70(d，J＝5.2Hz，1H)，7.07(tt，J＝1.1，7.5Hz，1H)，7.35(dd，J＝7.5，8.5Hz，2H)，7.72(d，J＝5.2Hz，1H)，7.86(d，J＝8.5Hz，2H)。
DEPTq(500MHz，DMSO-d6)：δ＝19.1，29.3，50.2，51.2，111.9，120.4，122.9，125.5，128.2，131.3，141.0，157.1，160.4，162.0。
步骤b)4-苯基-10-硫杂-2,4-二氮杂三环[7.3.0.03,7]十二-1(9),3(7),11-三烯-8-酮(化合物3b)
向甲基-3-{[(2E)-1-苯基吡咯烷-2-亚基]氨基}噻吩-2-羧酸盐(2.51g，8.35mmol)，添加32mL干燥的四氢呋喃、接着是1.87g(10.3mL，16.69mmol，2eq.)叔丁酸钾的四氢呋喃溶液。该反应混合物在氩气下回流3小时(使用TLC监测)。冷却后，添加20mL的1M盐酸并且将四氢呋喃在真空中蒸发。将饱和的NaHCO3溶液添加至水性残留物中，直至中性pH并且搅拌半小时，随后过滤，用水(2×10mL)洗涤并且在真空中干燥。产率：2.05g(7.65mmol，92％)4-苯基-10-硫杂-2,4-二氮杂三环[7.3.0.03,7]十二-1(9),3(7),11-三烯-8-酮(化合物3b)
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ＝3.15(dd，J＝7.9，8.2Hz，2H)，4.07(t，J＝8.4Hz，2H)，6.96(t，J＝7.3Hz，1H)，7.27(d，J＝5.4Hz，1H)，7.35(dd，J＝7.7，8.5Hz，2H)，7.76(d，J＝5.4，1H)，7.92(d，J＝8.5Hz，2H)，11.0(w，1H)。
DEPTq(500MHz，DMSO-d6)：δ＝22.0，48.9，104.8，115.9，117.0，120.5，124.1，128.0，128.5，142.3，154.1，160.2。
步骤c)7-羟基-4-苯基-10-硫杂-2,4-二氮杂三环[7.3.0.03,7]十二-1(9),2,11-三烯-8-酮(化合物3)
将537mg(2mmol，1eq.)的4-苯基-10-硫杂-2,4-二氮杂三环[7.3.0.03,7]十二-1(9),3(7),11-三烯-8-酮(化合物3b)以及784mg(3mmol，1.5eq.)的2-(苯磺酰基)-3-苯基氧氮环丙烷以及20mL的干燥四氢呋喃倒入隔膜密封的容器中。将该容器密封并且将填充有氩气的气球放置在隔膜中。用冰水冷却该溶液并且在1分钟内将在20％四氢呋喃中的669mg(3.6mL，4mmol，2eq.)六甲基二硅氮烷锂的溶液经由注射器添加至该溶液。该溶液允许加温至室温并且搅拌过夜。在1小时后，该溶液有明黄色沉淀物。随后，添加40mL的甲基-叔-丁基-醚以及40mL的2M盐酸，并且摇动。有机相用20mL的2M盐酸萃取两次以上，组合的水相用40％NaOH调节至pH＝8。混合物用2-甲基-四氢呋喃(3×40mL)萃取，并且有机层用Na2SO4干燥、过滤和蒸发。粗产物从乙腈中结晶。产率：333mg(1.17mmol，59％)的7-羟基-4-苯基-10-硫杂-2,4-二氮杂三环[7.3.0.03,7]十二-1(9),2,11-三烯-8-酮(化合物3)，明黄色晶体。M+H+＝285.00
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ＝2.23(dd，J＝5.8，12.9Hz，1H)，2.29(ddd，J＝8.0，9.8，12.9Hz，1H)，4.02(dd，J＝8.0，9.5Hz，1H)，4.15(ddd，J＝5.8，9.5，9.8Hz，1H)，6.94(s，1H)，7.05(d，J＝5.1Hz，1H)，7.19(tt，J＝1.1，7.4Hz，1H)，7.44(tdd，J＝2.1，7.4，8.8Hz，2H)，8.01(td，J＝1.1，8.8Hz，2H)，8.03(d，J＝5.1Hz，1H)。
DEPTq(500MHz，DMSO-d6)：δ＝28.2，48.7，75.2，117.2，120.3，124.3，126.2，128.7，136.8，140.0，161.4，170.7，186.9。
实施例4A：吡咯并噻吩并吡啶(pyrrolothienopyridine)和吡咯并萘啶(pyrrolonaphthyridine)衍生物的合成
4A.1 1-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡咯烷-2-酮的制备
4-氯代-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-丁酰胺：
向氩气下惰性烧瓶中的、在370mL干燥二氯甲烷中的768g(554mmol，1eq.)4-甲氧基苄胺，添加93mL(67.34g，665mmol，1.2eq.)三乙胺和39g(28mmol，5mol％)N,N-二甲氨基吡啶，并且将反应混合物冷却至5℃。在5-15℃，将在40mL干燥二氯甲烷中的4-氯丁酰氯(4-chlorobutyryl-chloride)(68.5mL，86.02g，610mmol，1.1eq.)的溶液逐滴地添加至该反应混合物。该混合物允许加温至室温并且随后在室温下搅拌24小时。该混合物用水(400mL)、5％柠檬酸溶液(2×400mL)和NaHCO3的饱和溶液(100mL)洗涤并且分离。有机层用Na2SO4干燥。随后，将该溶液过滤、蒸发，并且沉淀的晶体用200ml的庚烷搅拌过夜。随后，通过玻璃过滤器过滤，用冷庚烷洗涤并且随后在40℃真空下干燥。产率：107.27g的白色固体(443mmol，80％)。Rf＝0.66二氯甲烷:甲醇95:5
1H NMR(CDCl3，500MHz):δ2.12(m，2H)，2.37(t，J＝7.2Hz，2H)，3.60(t，J＝6.2Hz，2H)，4.36(d，J＝5.6Hz，2H)，5.87(bs，1H)，6.86(d，J＝8.6Hz，2H)，7.19(d，J＝8.6Hz，2H)。
13C DEPTq NMR(CDCl3，500MHz)：δ28.3，33.4，43.3，44.7，114.1，114.3，129.3，130.4，159.2，171.5。
1-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡咯烷-2-酮：
在氩气气氛下惰性烧瓶中，将105.00g(434mmol，1eq.)4-氯代-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]丁酰胺溶解在330mL的干燥四氢呋喃中，并且逐滴地添加321mL(58.49g，521mmol，1.2eq.)的在四氢呋喃中的20.1重量％叔丁酸钾溶液，并且滴液漏斗用40mL的四氢呋喃洗涤至该烧瓶中。该反应是放热的并且升温至沸腾。控制该添加，使得反应混合物保持温和的回流。随后，该混合物在回流下搅拌2小时。该反应通过薄层色谱法监测。将15mL(15.74g，262mmol，0.6eq.)的乙酸添加至冷却的反应混合物。随后，发生放热反应。随后添加水(60mL)并且将溶液从固体残余物中倒出。将该固体用50mL甲基叔丁基醚洗涤并且蒸发组合的有机相。该残余物溶解在200mL的甲基叔丁基醚中并且随后用饱和的NaHCO3(100mL)溶液萃取。将水相的pH调节至8。随后，分离该有机相。该水相进一步地用100mL的乙酸乙酯萃取并且该组合的有机相层用100mL的NaCl干燥并且随后用Na2SO4干燥。随后，该溶剂在真空中蒸发。产物可以通过真空蒸馏纯化，mp 151-158℃，0.64mbar。产率：77.03(375mmol，86％)。Rf＝0.24-0.56斑点(patch)，二氯甲烷:甲醇95:5。监测：碱性的KMnO4溶液。ESI-MS(M+H+)＝206
1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ1.97(m，2H)，2.42(t，J＝8.1Hz，2H)，3.24(t，J＝7.1Hz，2H)，3.79(s，3H)，4.38(s，2H)，6.85(d，J＝8.7Hz，2H)，7.17(d，J＝8.7Hz，2H)。
13C DEPTq NMR(DMSO-d6，500Mhz)：δ17.8，31.2，46.1，46.6，55.4，114.2，128.9，129.6，159.2，174.9。
4A.2 1-[4-(吗啉-4-基)苯基]吡咯烷-2-酮的制备
4-氯代-N-[4-(吗啉-4-基)苯基]丁酰胺
向一升的三颈圆底烧瓶中填充26.72g(150mmol，1eq.)4-(4-氨基苯基)-吗啉、25mL(18.20g，180mmol，1.2eq.)三乙胺和260mL干燥的二氯甲烷。烧瓶配有滴液顶部、CaCl2管和温度计，然后用冰水将该烧瓶冷却至5-10℃。随后，在5-10℃下、1小时25分钟内添加5-氯代-丁酸氯化物(18.5mL，23.27g，165mmol，1.1eq.)。沉淀物在添加结束时形成。该反应通过薄层色谱法监测。起始物料耗尽后(添加结束后1小时15分钟)，缓慢地添加饱和的NaHCO3溶液(170mL)(起泡)。在搅拌10分钟后，有机相与沉淀物分离并且蒸发。粗产物通过添加5匙木炭而从300mL乙醇中重结晶。产率：20.53g(72.60mmol，48％)。ESI-MS(M+H+)＝283。Rf＝0.47二氯甲烷:甲醇10:2。
1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ2.01(m，2H)，2.43(t，J＝7.3Hz，2H)，3.02(m，4H)，3.69(t，J＝6.6Hz，2H)，3.72(m，4H)，6.87(d，J＝9.1Hz，2H)，7.44(d，J＝9.1Hz，2H)，9.72(s，1H)。
13C DEPTq NMR(DMSO-d6，500Mhz)：δ28.0，33.2，45.0，49.0，66.1，115.4，120.2，131.5，147.0，169.4。
1-[4-(吗啉-4-基)苯基]吡咯烷-2-酮
在250mL三颈圆底烧瓶中，将18.64g(65.92mmol，1eq.)的4-氯代-N-[4-(吗啉)-4-基)苯基]丁酰胺溶解在140mL的干燥的四氢呋喃中。该烧瓶配有温度计、滴液顶部和回流冷凝器，冷却器配有隔膜和填充有氩气的气球。向该溶液缓慢地添加四氢呋喃中的叔丁酸钾(49ml，20.1％)(8.88gKOtBu，79.10mmol，1.2eq.)。随后，煮沸该溶液直至起始物料被耗尽。该反应通过薄层色谱法监测。随后，添加水(50mL)和饱和的NaCl(50mL)，并且摇动和分离混合物。水相用2-甲基-四氢呋喃(3×50mL)萃取。组合的有机相用Na2SO4干燥、过滤并浓缩。材料与在萃取期间沉淀的晶体一起从80g乙醇中重结晶。产率：12.76g(51.82mmol，79％)的白色晶体。ESI-MS(M+H+)＝247。Rf＝0.30乙酸异丙酯:甲醇10:1+1％三乙醇胺(TEA)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ2.03(m，2H)，2.44(t，J＝8.0Hz，2H)，3.06(m，4H)，3.73(m，4H)，3.77(t，J＝7.0Hz，2H)，6.93(d，J＝9.1Hz，2H)，7.48(d，J＝9.1Hz，2H)。
13C DEPTq NMR(DMSO-d6，500Mhz)：δ17.4，32.0，48.2，48.7，66.0，115.1，120.6，131.8，147.6，173.0。
4A.3 4-(4-碘苯)吗啉的制备
在500mL的三颈圆底烧瓶中，将25g(140mmol，1eq.)的4-(4-氨基苯基)吗啉溶解在300mL的干燥的乙腈中。在该烧瓶上放置温度计、滴液顶部和回流冷凝器，并且在冷凝器上放置硅油洗涤器。将二碘甲烷(34mL，112.7g，420mmol，3eq.)添加至溶液。氩气缓慢地通过该设备，并且在室温搅拌下添加28mL(26.19g，210mmol，1.5eq.)的90％亚硝酸叔丁酯。在室温搅拌1小时后，混合物在60℃搅拌2小时40分钟。此时，薄层色谱法不再显示起始物料。随后用20cm维格勒柱(Vigreux column)和蒸馏柱替换回流冷凝器，并且在真空下将挥发物蒸馏出。残余物溶解在200mL的二氯甲烷中并且用20mL的饱和NaHCO3和20mL的10％Na2S2O3萃取。分离有机层，蒸发至100mL并且用二氯甲烷(150g)通过硅胶过滤。用二氯甲烷洗涤直至通过TLC在滤液中检测到产物为止。蒸发后，得到24.12g的粗产物，粗产物从280g的丙酮中重结晶。产率：18.28g(63mmol，45％)的淡黄色晶体。Rf＝0.53乙酸乙酯:环己烷2:1。
1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ3.08(t，J＝5.0Hz，4H)，3.71(t，J＝5.0Hz，4H)，6.77(d，J＝9.0Hz，2H)，7.50(d，J＝9.0Hz，2H)。
13C DEPTq NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ47.8，65.9，80.9，117.4，137.2，150.6。
4A.4 9-羟基-12-[4-(吗啉-4-基)苯基]-4-硫杂-2,12-二氮杂三环[7.3.0.03,7]十二-1,3(7),5-三烯-8-酮的制备
甲基-2-{[(2E)-1-[4-(吗啉-4-基)苯基]吡咯烷-2-亚基]氨基}噻吩-3-羧酸盐
在氩气下的惰性三颈烧瓶中，将7.11g(28.89mmol，1eq.)的1-[4-(吗啉-4-基)苯基]吡咯烷-2-酮溶解在40mL的干燥的二氯甲烷中。该烧瓶配有滴液顶部、回流冷凝器，并且在该烧瓶的顶部上放置CaCl2管。在室温下5分钟内逐滴地添加在5mL干燥二氯甲烷中的4.9mL(8.15g，28.89mmol，1eq.)三氟甲磺酸酐(trifluoromethanesulfonic acid-anhydride)的溶液。温度升至35℃并且随后允许混合物冷却至室温。在几分钟内，释放黑色焦油，随后在5分钟内添加在40ml干燥二氯甲烷中的4.99g(31.78mmol，1.1eq.)2-氨基噻吩-3-羧酸-甲基酯的溶液。反应混合物在回流下搅拌24小时。向冷却的反应混合物中缓慢地添加60mL饱和的Na2CO3溶液，并且搅拌10-15分钟。相分离后，浓缩有机相。用Na2SO4干燥、过滤和蒸发。残余物不需要进一步的纯化即可使用。产率：10.00g的深褐色油，粗产物。LCMS(M+H+)＝386。
12-[4-(吗啉-4-基)苯基]-4-硫杂-2,12-二氮杂三环[7.3.0.03,7]十二-1(9),3(7),5-三烯-8-酮
将在之前的反应中得到的粗甲基-2-{[(2E)-1-[4-(吗啉-4-基)苯基]吡咯烷-2-亚基]氨基}噻吩-3-羧酸盐溶解在50mL干燥的四氢呋喃中，并且倒入三颈圆底烧瓶中。该烧瓶配有滴液顶部和回流冷凝器，后者带有CaCl2管。该设备用氩气制成惰性，并且在5分钟内从滴液顶部逐滴地添加32mL的20.1重量％的叔丁酸钾溶液(5.82g KOtBu，51.88mmol)。随后，将溶液煮沸6小时。随后冷却、中和以及蒸发该溶液。残余物在80x重量硅胶上、用含有1％吡啶-乙酸-水20：6：1混合物的乙酸乙酯、通过柱色谱纯化。产率976mg(2.76mmol，9.6％)。ESI-MS(M+H+)＝354。
1H-NMRδ(500MHz DMSO-d6 T＝300K)：3.04(m，4H)，3.07(t，J＝8.3Hz，2H)，3.74(m，4H)，4.01(t，J＝8.3Hz，2H)，6.96(d，J＝9.1Hz，2H)，7.17(d，J＝6Hz，1H)，7.32(d，J＝6.0Hz，1H)，7.70(d，J＝9.1Hz，2H)，10.47(s，1H)。
13C DEPTq NMRδ(126MHz DMSO-d6)：21.6，49.1，49.3，66.1，104.3，115.7，117.7，117.9，118.1，118.7，134.9，145.5，149.5，153.8，159.9，160.3。
9-羟基-12-[4-(吗啉-4-基)苯基]-4-硫杂-2,12-二氮杂三环[7.3.0.03,7]十二-1,3(7),5-三烯-8-酮(188)
将600mg(1.69mmol，1eq.)的12-[4-(吗啉-4-基)苯基]-4-硫杂-2,12-二氮杂三环[7.3.0.03,7]十二-1(9),3(7),5-三烯-8-酮和665mg(2.55mmol，1.5eq.)的2-(苯磺酰基)-3-苯基氧氮环丙烷称量至螺旋玻璃罐中。添加干燥的四氢呋喃(30mL)，该螺旋玻璃罐用氩气制成惰性并且用隔膜盖密封。在该隔膜中放置填充有氩气的气球。该容器随后用冰水冷却。经由注射器穿过该隔膜添加3.1g的在四氢呋喃中的20.7％ LiHMDS溶液(568mgLiHMDS，3.39mmol，2eq.)。在室温搅拌24小时。随后添加40mL的甲基-叔-丁基-醚和40mL的2M盐酸，并且摇动和分离。有机层用20mL的2M盐酸萃取2次并且组合的水相用40ml的甲基叔丁基醚萃取。该水相用10％Na2CO3中和(起泡)。同时，橘红色的沉淀物形成。将该沉淀物过滤、用水洗涤并且在40℃的真空下干燥。产率：230mg(0.62mmol，37％)。另外的250mg产物可以用3×40mL的2-甲基-四氢呋喃从水相中萃取。组合产率为488mg(1.32mmol，49％)。ESI-MS(M+H+)＝370。
1H-NMRδ(500MHz DMSO-d6 T＝300K)：2.22(m，2H)，3.12(m，4H)，3.75(m，4H)，3.99(m，1H)，4.13(m，1H)，6.85(s，1H)，6.88(d，J＝5.7Hz，1H)，7.02(d，J＝9.1Hz，2H)，7.06(d，J＝5.7Hz，1H)，7.77(d，J＝9.1Hz，2H)。
13C DEPTq NMRδ(126MHz DMSO-d6)：28.7，48.3，49.3，66.0，74.6，114.9，116.4，119.4，121.7，122.3，131.4，148.3，168.7，171.5，187.7。
4A.5 9-羟基-5-甲基-12-苯基-4-硫杂-2,12-二氮杂三环[7.3.0.03,7]十二-1,3(7),5-三烯-8-酮的制备
甲基5-甲基-2-{[(2E)-1-苯基吡咯烷-2-亚基]氨基}噻吩-2-羧酸盐
在氩气下的惰性三颈烧瓶中，将5.00g(31.02mmol，1eq.)的1-苯基吡咯烷-2-酮溶解在35mL的干燥二氯甲烷中。在烧瓶上放置滴液顶部、回流冷凝器和CaCl2管。在5分钟内室温下逐滴地添加在5mL干燥二氯甲烷中的三氟甲烷磺酸酐(5.2mL，8.75g，31.02mmol，1eq)的溶液。温度升至沸腾，随后允许冷却至室温并且搅拌15分钟。在5分钟内逐滴地添加在35mL干燥二氯甲烷中的4.99g(31.78mmol，1.1eq.)2-氨基-5-甲基噻吩-3-羧酸甲基酯的溶液。反应混合物在回流下搅拌24小时。100mL的饱和NaHCO3溶液缓慢地添加至冷却的反应混合物并且搅拌10-15分钟(起泡)。在相分离后，水相用30mL二氯甲烷萃取。组合的有机层用Na2SO4干燥、过滤并浓缩。残余物不需要进一步的纯化即可使用。产率：4.59g的深褐色油。ESI-MS(M+H+)＝315。Rf＝0.52，环己烷:乙酸乙酯1:1。
5-甲基-12-苯基-4-硫杂-2,12-二氮杂三环[7.3.0.03,7]十二-1(9),2,5,7-四烯-8-醇
将4.21g(13.39mmol，1eq.)的甲基-5-甲基-2-{[(2E)-1-苯基吡咯烷-2-亚基]氨基}噻吩-2-羧酸盐溶解在40mL的干燥四氢呋喃中，并且倒入三颈圆底烧瓶中。该烧瓶装有滴液顶部和回流冷凝器，后者装有CaCl2管。该设备用氩气制成惰性，并且在5分钟内逐滴地添加15mL的20.1重量％叔丁酸钾溶液(2.73g KOtBu，24.34mmol，1.8eq.)。为了计算基数(base)，之前步骤的产物被认为是纯净的。在回流5小时后，冷却混合物至室温，并且添加60mL的饱和NH4Cl溶液。随后，有机相用NaCl的饱和溶液(2×30mL)萃取、分离以及用Na2SO4干燥。过滤和蒸发后，3.87g棕色固体保留，该固体无需进一步的纯化即可使用。ESI-MS(M+H+)＝283。Rf＝0.40环己烷:乙酸乙酯1:1。
9-羟基-5-甲基-12-苯基-4-硫杂-2,12-二氮杂三环[7.3.0.03,7]十二-1,3(7),5-三烯-8-酮
(198)
将1.00g(3.55mmol，1eq.)的粗5-甲基-12-苯基-4-硫杂-2,12-二氮杂三环[7.3.0.03,7]十二-1(9),2,5,7-四烯-8-醇和1.39g(5.32mmol，1.5eq.)的2-(苯磺酰基)-3-苯基氧氮环丙烷称量至100mL圆底烧瓶中。添加干燥四氢呋喃(30mL)，该圆底烧瓶用氩气制成惰性并且用隔膜密封。在隔膜中放置氩气填充的气球。该容器随后用冰水冷却。经由注射器添加6.5mL的在四氢呋喃中的20.7％LiHMDS溶液(1.19g LiHMDS，7.09mmol，2eq.)。形成黄色沉淀物。反应混合物在室温搅拌24小时。随后，添加40mL的甲基-叔-丁基-醚和40mL的2M盐酸。有机层用20mL的2M盐酸萃取两次，并且组合的水相在真空中浓缩以离开有机溶剂。水相用饱和的Na2CO3中和(起泡)，并且随后用饱和的NaHCO3溶液调节至8。同时，黄色沉淀物形成。将该沉淀物过滤、用水洗涤并且在40℃真空下干燥。产率：574mg(1.92mmol，54％)。ESI-MS(M+H+)＝299。Rf＝0.54环己烷:乙酸乙酯1:1。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ＝2.22(m，2H)，2.34(s，3H)，4.03(m，1H)，4.15(m，1H)，6.79(d，J＝1.0Hz，1H)，6.88(s，1H)，7.20(t，J＝7.4Hz，1H)，7.45(dd，J1＝7.4，J2＝8.0Hz，2H)，7.93(d，J＝7.4Hz，2H)。
13C DEPTq(500MHz，DMSO-d6)：δ＝15.1，28.6，48.9，74.4，119.6，119.8，120.3，124.6，128.8，130.1，139.6，169.0，169.2，187.5。
4A.6 9-羟基-5-甲基-4-硫杂-2,12-二氮杂三环[7.3.0.03,7]十二-1,3(7),5-三烯-8-酮的制备
甲基.2-{[(2E)-1-(4-甲氧基苯基)甲基]吡咯烷-2-亚基]氨基}-5-甲基噻吩-2-羧酸盐：
在氩气气氛下惰性烧瓶中，将1-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡咯烷-2-酮(24.95g，121.54mmol，1eq.)溶解在100mL的干燥二氯甲烷中，并且冷却至5-10℃。约在20分钟内逐滴地添加在20mL干燥二氯甲烷中的三氟甲烷磺酸酐(20.45ml，34.29g，121.54mmol，1eq)的溶液。允许加温至室温并搅拌1小时。将反应混合物冷却至5-15℃，并且在15分钟内将在160mL干燥二氯甲烷中的22.89g(133.7mmol，1.1eq.)2-氨基-5-甲基噻吩-3-羧酸甲酯的溶液逐滴地添加至该混合物。该反应混合物在回流下搅拌24小时。该反应通过薄层色谱法(己烷:乙酸乙酯7:3)监测。将140ml饱和的Na2CO3溶液缓慢地添加至冷却的反应混合物，并且搅拌10-15分钟(起泡)。相分离后，该有机层用水(2×100mL)洗涤并且蒸发。将残余物溶解在100mL的乙酸异丙酯中，并且用10％柠檬酸(10×60mL)萃取。组合的水性萃取物用60mL乙酸异丙酯洗涤。水相用饱和的Na2CO3(100mL)和50％NaOH(50mL)碱化至pH～9，并且用乙酸异丙酯(3×100mL)萃取。有机层用Na2SO4干燥、过滤和浓缩。产率：20.1g的黄色油(56.07mmol，46％)。ESI-MS(M+H+)＝359。
1H-NMR(500MHz DMSO-d6 T＝300K)：δ1.90(m，2H)，2.27(d，J＝1.2Hz，3H)，2.49(t，J＝7.3Hz，2H)，3.27(t，J＝7.3Hz，2H)，3.65(s，3H)，3.74(s，3H)，4.51(s，2H)，6.77(q，J1＝1.2Hz，1H)，6.91(m，J1＝8.6Hz，2H)，7.30(m，J1＝8.6Hz，2H)。
13C DEPTq NMRδ(126MHz DMSO-d6)：15.0，19.0，27.9，46.2，48.1，50.7，55.0，113.8，114.7，124.4，126.8，129.0，129.2，158.5，163.0，163.6
12-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-4-硫杂-2,12-二氮杂三环[7.3.0.03,7]十二-1(9),2,5,7-四烯-8-醇：
/>
将30.28g(84.47mmol，1eq.)的甲基-2-{[(2E)-1-(4-甲氧基苯基)甲基]吡咯烷-2-亚基]氨基}-5-甲基噻吩-2-羧酸盐溶解在750mL甲苯中，并且使用水分离器蒸馏出去500mL甲苯。残留溶剂在真空中蒸发。在氩气下的惰性烧瓶中，将蒸发残余物溶解在340mL的干燥四氢呋喃中，接着添加94.31g(18.96g的KOtBu，168.9mmol，2eq.)的在四氢呋喃中的20.1m/m％叔丁酸钾溶液。反应混合物在回流下搅拌，并且该反应通过薄层色谱法(己烷:乙酸乙酯7:3)监测。起始物料耗尽后，将38mL(39.9g的664.4mmol，7.8eq.)的乙酸添加至冷却的反应混合物，并且反应混合物在真空中浓缩。将蒸发残余物悬浮在200mL的甲苯中，该溶剂在真空中蒸发，并且残余物悬浮在300mL的水中。随后，用饱和的NaHCO3溶液(600mL)将混合物的pH调节至约8，并且搅拌至少30分钟。用3×150mL水、3×150mL甲基-叔-丁基-醚洗涤在玻璃滤器上的过滤物。将过滤的物料在室温真空中干燥。产率：18.83g(57.69mmol，68.29％)。ESI-MS(M+H+)＝327。
1H-NMRδ(500MHz DMSO-d6 T＝300K)：2.42(s，3H)，2.87(t，J＝8.3Hz，2H)，3.32(t，J＝8.3Hz，2H)，3.72(s，3H)，4.41(s，2H)，6.88(d，J＝8.4Hz，2H)，6.94(s，1H)，7.20(d，J＝8.4Hz，2H)，10.17(s，br，1H)。
13C DEPTq NMRδ(126MHz DMSO-d6)：15.8，22.5，48.2，48.9，54.9，102.2，113.7，116.4，117.4，129.2，129.4，129.8，153.3，158.3，159.9，163.0。
5-甲基-4-硫杂-2,12-二氮杂三环[7.3.0.03,7]十二-1(9),2,5,7-四烯-8-醇：
在氩气下惰性烧瓶中，称量18.82g(57.66mmol，1eq.)的12-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-4-硫杂-2,12-二氮杂三环[7.3.0.03,7]十二-1(9),2,5,7-四烯-8-醇和62mL(61.69g，570.46mmol，9.89eq)的苯甲醚。在室温逐滴地添加三氟乙酸(35.5mL，52.56g，461.26mmol，8eq.)，并且该溶液在70℃搅拌19h。该反应通过薄层色谱法(甲苯:二氧六环(dioxane):乙酸10:3:1)监测。起始物料耗尽后，反应混合物冷却至0-5℃。通过添加340mL的cc.盐酸，沉淀该产物的盐酸盐。将悬浮液搅拌10-15分钟，并且随后通过玻璃过滤器过滤(通过碱化至过滤、用水性且冷的乙腈洗涤，从该第一滤液可以得到4.65g产物)，用50mL的冷乙腈和50mL的冷乙醚洗涤，并且在30℃真空下干燥。将由此得到的7.76g HCl盐悬浮在90mL的饱和NaHCO3溶液中，并搅拌30分钟。该HCl盐悬浮液在玻璃过滤器上用2×40mL的水和20mL的甲基-叔-丁基-醚过滤、洗涤，并且随后在真空下干燥。产率：11.33g的白色固体(54.93mmol，95.29％)。
1H-NMRδ(500MHz DMSO-d6 T＝300K)：2.38(s，3H)，2.91(t，J＝6.2Hz，2H)，3.44(t，J＝6.2Hz，2H)，6.0-3.5(s，br，1H)，6.05(s，br，1H)，6.93(s，1H)。
13C DEPTq NMRδ(126MHz DMSO-d6)：15.8，24.5，44.0，101.8，116.8，117.8，128.6，154.7，159.9，165.3。
9-羟基-5-甲基-4-硫杂-2,12-二氮杂三环[7.3.0.03,7]十二-1,3(7),5-三烯-8-酮(231)：
在氩气下的惰性烧瓶中，将3.0g(14.55mmol，1eq.)5-甲基-4-硫杂-2,12-二氮杂三环[7.3.0.03,7]十二-1(9),2,5,7-四烯-8-醇和5.70g(21.81mmol，1.5eq.)2-(苯磺酰基)-3-苯基氧氮环丙烷溶解在30mL的干燥四氢呋喃中，并且通过搅拌冷却至0-5℃。将在20.7m/m％四氢呋喃中的26.5mL(23.51g，4.87g，29.09mmol，2eq.)LiHMDS的溶液逐滴地添加至反应混合物，并且允许加温至室温。该反应通过薄层色谱法(甲苯:二氧六环:乙酸10:3:1)监测。该反应完成后，将50mL的饱和氯化铵溶液添加至反应混合物。添加150mL的2-甲基-四氢呋喃和50mL的水以去除乳液(emulsion)。相分离后，水性层用甲基-四氢呋喃(4×50mL)萃取。在组合的有机相中，通过玻璃过滤器过滤沉淀的黄色粉末，并且在真空下干燥(0.339g)。有机滤液允许在室温放置过夜，并且从水相分离。用Na2SO4干燥、过滤并在真空下蒸发至约100mL。沉淀的产物通过纸过滤器(paper filter)过滤，并且用2×0mL 2-甲基-四氢呋喃洗涤，在30℃真空下干燥(0.869g)。再次浓缩该滤液至约30mL，并且沉淀的产物再次通过纸过滤器过滤，在真空下干燥(1.265g)。产率：2.473g(11.13mmol，76.56％)。ESI-MS(M+H+)＝223。
1H-NMRδ(500MHz DMSO-d6 T＝300K)：2.02(ddd，J1＝13.3Hz，J2＝J3＝8.4Hz，1H)，2.12(dd，J1＝13.3Hz，J2＝5.2Hz，1H)，2.27(d，J＝0.9Hz，3H)，3.42(dd，J1＝10.7Hz，J2＝8.4Hz，1H)，3.57(m，1H)，6.57(s，br，1H)，6.64(q，J＝0.9Hz，1H)，8.96(s，br，1H)。
13C DEPTq NMRδ(126MHz DMSO-d6)：15.0，31.6，42.3,72.9，118.4，119.3，127.2，174.1，187.5。
4A.7 9-羟基-5-甲基-12-[4-(吗啉-4-基)苯基]-4-硫杂-2,12-二氮杂三环[7.3.0.03,7]十二-1,3(7),5-三烯-8-酮(220)的制备：
将400mg(1.80mmol，1eq.)9-羟基-5-甲基-4-硫杂-2,12-二氮杂三环[7.3.0.03,7]十二-1,3(7),5-三烯-8-酮、412mg(2.15mmol，1.2eq)铜(I)碘化物、304mg(2.15mmol，1.2eq.)N,N-二甲基-环己烷二胺、676mg(3.60mmol，2eq.)4-(4-碘苯)吗啉、1.76g(5.40mmol，3eq.)碳酸铯、20mL干燥N,N-二甲基-甲酰胺和8g干燥分子筛填充至100mL圆底烧瓶中。碳酸铯预先在120℃真空下用P2O5干燥2小时。该烧瓶用氮气制成惰性并且用隔膜密封。在该隔膜中放置填充有氮气的气球。在60℃搅拌反应混合物直至起始物料耗尽。该反应通过薄层色谱法监测，用乙酸乙酯洗提。三天后，该反应不再继续，混合物随后冷却，通过Celite过滤，用甲醇洗涤直至滤液为黄色。将甲醇在真空中蒸发，并且将残余物倒入饱和的NaCl(100mL)中。用2-甲基-四氢呋喃(3×100mL)萃取。当乳液形成时，添加另外的100mLNaCl溶液和100mL的2-甲基-四氢呋喃。组合的有机相用50mL的饱和NaCl溶液萃取，用Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将1.6g的粗产物蒸发至5g的Celite，并且通过柱色谱法(硅胶，乙酸乙酯)纯化。适当的馏分被蒸发、用乙醚磨碎，并且过滤出橙色沉淀物。产率：308mg。如果需要，该沉淀物随后通过制备型HPLC纯化。ESI-MS(M+H+)＝384。
1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ2.20(m，2H)，2.32(s，3H)，3.11(m，4H)，3.74(m，4H)，3.97(m，1H)，4.10(m，1H)，6.75(s，1H)，6.80(s，1H)，7.02(d，J＝9.0Hz，2H)，7.76(d，J＝9.0Hz，2H)。
13C DEPTq NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ15.1，28.8，48.3，49.1，74.4，114.9，119.3，119.5，121.6，129.2，131.4，148.2，168.5，170.2，187.3。
4A.8 9-羟基-4-硫杂-2,12-二氮杂三环[7.3.0.03,7]十二-1,3(7),5-三烯-8-酮的制备
甲基-2-{[(2E)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡咯烷-2-亚基]氨基}噻吩-3-羧酸盐
干燥的4颈500mL圆底烧瓶装有磁力搅拌棒，配有温度计、滴液顶部、回流冷凝器和进气口。在回流冷凝器的顶部上，放置填充有硅油的气体洗涤器和CaCl2管。将25.02g(122mmol，1eq.)1-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡咯烷-2-酮添加至该烧瓶并且溶解在150mL的干燥二氯甲烷中。将氩气缓慢地引入该装置中。溶液冷却至5-10℃，并且在20分钟内，逐滴地添加在20mL干燥二氯甲烷中的三氟甲烷磺酸酐(20.5mL，34.39g，122mmol，1eq)的溶液。该反应是放热的，并且维持在5-15℃的温度。该溶液随后在室温搅拌2小时，并且随后再次用冰水冷却。在5-15℃下、在15分钟的期间内，添加在100mL干燥二氯甲烷中的甲基-2-氨基噻吩-3-羧酸盐(21.08g，134mmol，1.1eq.)的溶液。该反应是放热的，该混合物在添加后回流24小时。同时，氩气的引入不再是必要的。
随后，将140mL的饱和Na2CO3溶液缓慢地添加至冷却至室温的溶液，注意起泡。分离有机层、用水(100mL)洗涤两次并且在真空中浓缩。将残余物溶解在乙酸异丙酯中，并且用70mL的10％柠檬酸溶液萃取7次。丢弃有机相以作进一步处理。组合的水相用60mL的乙酸异丙酯萃取，并且用饱和的Na2CO3溶液调节至pH9，观察起泡。该混合物随后用100mL的乙酸异丙酯萃取3次。组合的有机相用Na2SO4干燥、过滤并且在真空中浓缩。残余物通过柱色谱法、在硅胶上用二氯甲烷/乙酸异丙酯的梯度纯化。产率：10.70g。
用柠檬酸萃取后，分离的有机相在干燥后蒸发，并且通过相同的色谱法纯化。可以重新获得6.84g的纯产物，并且组合的产率是17.54g(51mmol，41.7％)的黄色油。Rf＝0.49环己烷-乙酸乙酯1:1。ESI-MS(M+H+)＝345。
1H-NMR(500MHz DMSO-d6 T＝300K)：δ1.90(m，2H)，2.48(m，2H)，3.29(m，2H)，3.67(s，3H)，3.74(s，3H)，4.53(s，2H)，6.81(d，J＝5.9Hz，1H)，6.90(d，J＝8.6Hz，2H)，7.09(d，J＝5.9Hz，1H)，7.32(d，J＝8.6Hz，2H)。
13C DEPTq NMR(126MHz，DMSO-d6)：δ19.0，27.9，46.3，48.1，50.8，55.0，113.8，114.5，115.1，127.1，128.9，129.2，158.5，163.2，163.7，165.4。
12-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-硫杂-2,12-二氮杂三环[7.3.0.03,7]十二-1(9),2,5,7-四烯-8-醇
将甲基-2-{[(2E)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡咯烷-2-亚基]氨基}噻吩-3-羧酸盐和150mL的甲苯添加至250mL圆底烧瓶。在该烧瓶上放置水分离器和回流冷凝器，并且回流直至没有水被去除。在回流5小时后，测量含水量并且，如果水含量低于0.04％，则冷却并且在真空中蒸发甲苯。随后，将残余物溶解在75mL的干燥四氢呋喃中，并且转移至具有3颈的烧瓶，该烧瓶配有回流冷凝器、滴液顶部和进气口。随后，在室温缓慢地添加在20.1％四氢呋喃(5.35g KOtBu，47.7mmol，1.7eq.)中的叔丁酸钾(30mL)。黄色沉淀物在添加期间形成。溶液随后在氩气下回流直至耗尽起始物料，并且该反应通过薄层色谱法监测。该反应完成后，将该烧瓶的内容物冷却至室温，并且逐滴地添加10mL的柠檬酸。随后，将反应混合物倒入单颈圆底烧瓶中，并且在真空中蒸发溶剂。将残余物悬浮在50mL甲苯中，并且再次在真空中蒸发溶剂。将残余物悬浮在50mL的水中，并且用160mL的饱和NaHCO3将pH调节至8(起泡)。该悬浮液搅拌30分钟，并且随后过滤。该沉淀物用100mL的水、随后用50mL的甲基-叔-丁基-醚洗涤3次，并且在真空中干燥。产率：7.19g(23.0mmol，82％)的淡褐色粉末。Rf＝0.56甲苯:二氧六环:乙酸乙酯10:3:1。ESI-MS(M+H+)＝313。
1H-NMR(500MHz DMSO-d6 T＝300K)：δ2.90(t，J＝8.4Hz，2H)，3.35(t，J＝8.4Hz，2H)，3.72(s，3H)，4.45(s，2H)，6.88(d，J＝8.6Hz，2H)，7.05(d，J＝5.9Hz，1H)，7.22(d，J＝8.6Hz，2H)，7.26(d，J＝5.9Hz，1H)，10.36(bs，1H)。
13C DEPTq NMR(126MHz DMSO-d6)：δ22.4，48.0，48.8，55.0，102.3，113.8，116.4，117.3，118.9，129.2，129.7，153.9，158.3，160.9，163.7。
4-硫杂-2,12-二氮杂三环[7.3.0.03,7]十二-1(9),2,5,7-四烯-8-醇
将4.95g(15.9mmol，1eq.)12-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-硫杂-2,12-二氮杂三环[7.3.0.03,7]十二-1(9),2,5,7-四烯-8-醇称量至圆底烧瓶中。该固体悬浮在15.5mL(15.43g的143mmol，9eq.)苯甲醚中。在烧瓶上放置滴液顶部和回流冷凝器。在冷却器的顶部上放置CaCl2管。用氩气冲洗蒸汽室(stream room)，并且在5分钟内添加10mL(14.90g，130mmol，8.2eq.)三氟乙酸。同时，固体溶解。溶液在70℃搅拌72小时，并且该反应通过薄层色谱法监测。在起始物料耗尽后，用冰水冷却该烧瓶，并且在0-5℃添加10mL的浓盐酸。该混合物冷搅拌10分钟以产生产物的盐酸盐。随后，过滤该产物的盐酸盐、用冷乙腈和乙醚洗涤。该盐酸盐悬浮在20mL的饱和NaHCO3溶液中，搅拌30分钟，并且随后过滤出沉淀物。该沉淀物用水(20mL)和甲基-叔-丁基-醚(10mL)洗涤。产率：1.61g(8.4mmol，53％)的淡褐色粉末。Rf＝0.19甲苯:二氧六环:乙酸乙酯10:3:1。ESI-MS(M+H+)＝193。
1H-NMR(500MHz DMSO-d6 T＝300K)：δ2.94(t，J＝8.3Hz，2H)，3.49(t，J＝8.3Hz，2H)，6.32(bs，1H)，7.00(d，J＝5.9Hz，1H)，7.23(d，J＝5.9Hz，1H)，10.21(bs，1H)。
13C DEPTq NMR(126MHz DMSO-d6)：δ24.2，43.9，101.8，116.1，116.9，118.8，153.8，160.6，166.0。
9-羟基-4-硫杂-2,12-二氮杂三环[7.3.0.03,7]十二-1,3(7),5-三烯-8-酮
在隔膜中放置氩气填充的气球。容器随后用冰水冷却。用注射器，经由该隔膜添加2.6mL的在四氢呋喃中的20.7％LiHMDS溶液(437mg LiHMDS，2.83mmol，2eq.)。反应混合物随后变为褐色并且固体溶解。该反应通过薄层色谱法监测，并且在室温搅拌直至起始物料耗尽。随后，添加饱和的NH4Cl(15mL)，并且用2-甲基-四氢呋喃(3×15mL)萃取混合物。有机相被组合、用Na2SO4干燥、过滤并蒸发。粗产物通过柱色谱法纯化。产率：74mg(0.36mmol，25％)的红色固体。该固体随后通过制备型HPLC纯化。Rf＝0.32甲苯:二氧六环:乙酸乙酯10:3:1。Rf＝0.38乙酸乙酯。ESI-MS(M+H+)＝209。
4A.9 8a-羟基-6-苯基-6H,7H,8H,8aH,9H-吡咯并[2,3-b]1,5-萘啶-9-酮的制备
甲基-3-{[(2E)-1-苯基吡咯烷-2-亚基]氨基}吡啶-2-羧酸盐
在氩气下的惰性三颈烧瓶中，将5.00g(31.02mmol，1eq.)的1-苯基吡咯烷-2-酮溶解在35mL的干燥二氯甲烷中。在烧瓶上放置滴液顶部、回流冷凝器和CaCl2管。在2分钟内逐滴地添加在10mL干燥二氯甲烷中的三氟甲烷磺酸酐(5.2mL，8.75g，31.02mmol，1eq)的溶液。温度上升直至溶液轻微地沸腾。允许冷却至室温并搅拌3小时。随后，通过大直径的漏斗小心地添加在35mL干燥二氯甲烷中的5.19g(34.12mmol，1.1eq.)3-氨基吡啶-2-羧酸甲脂的悬浮液。该设备用氩气再惰化(re-inert)，并且该反应混合物在回流温度搅拌24小时。在搅拌的情况下，向冷却的反应混合物中缓慢地添加60mL的饱和Na2CO3溶液。相分离后，水相用二氯甲烷(2×40mL)萃取。组合的有机层用Na2SO4干燥、过滤并浓缩。残余物不需要进一步纯化即可使用。产率：10.12g的黑色油，静置固化。
6-苯基-6H,7H,8H-吡咯并[2,3-b]1,5-萘啶-9-醇
将之前步骤中得到的粗甲基3-{[(2E)-1-苯基吡咯烷-2-亚基]氨基}吡啶-2-羧酸盐溶解在80mL的干燥四氢呋喃中，并且倒入三颈圆底烧瓶中。该烧瓶装有滴液顶部和回流冷凝器，后者装有CaCl2管。该设备用氩气制成惰性，并且在5分钟内逐滴地添加42.5mL的20.1m/m％叔丁酸钾溶液(7.68g KOtBu，68.53mmol，2eq.)。为了计算基数，之前的步骤被认为是100％。反应混合物沉淀，并且在加温期间该沉淀物溶解。在24小时回流后，将混合物冷却至室温并且添加5mL的乙酸。该反应混合物用水(300mL)稀释，并且该沉淀物被过滤出、用水洗涤并且在50℃真空中干燥。粗产物不需要进一步纯化即可使用。产率：4.11g褐色粉末。ESI-MS(M+H+)＝264。
8a-羟基-6-苯基-6H,7H,8H,8aH,9H-吡咯并[2,3-b]1,5-萘啶-9-酮(190)：
将1.06g(4.00mmol，1eq.)的粗6-苯基-6H,7H,8H-吡咯并[2,3-b]1,5-萘啶-9-醇和1.57g(6.00mmol，1.5eq.)2-(苯磺酰基)-3-苯基-氧氮环丙烷称量至100mL圆底烧瓶中。添加干燥四氢呋喃(50mL)，该烧瓶用氩气制成惰性并且用隔膜密封。在隔膜中放置氩气填充的气球。该容器随后用冰水被冷却。经由注射器添加7.5mL的在四氢呋喃中的20.7％LiHMDS溶液(1.34g LiHMDS，8.00mmol，2eq.)。在室温搅拌5天。随后，添加40mL的甲基-叔-丁基-醚和40mL的2M盐酸。形成褐色的沉淀物，通过过滤去除该沉淀物。分离滤液，并且将有机相用20mL的2M盐酸萃取两次，并且组合的水相在真空中浓缩以离开有机溶剂。水相用10％Na2CO3中和(起泡)。同时，深橙色沉淀物形成。该沉淀物被过滤、用水洗涤并且在40℃真空下干燥。产率：185mg的粗产物，该粗产物通过制备型HPLC纯化。ESI-MS(M+H+)＝280。
4A.10 3a-羟基-1-苯基-1H,2H,3H,3aH,4H-吡咯并[2,3-b]1,8-萘啶-4-酮
甲基-2-{[(2E)-1-苯基吡咯烷-2-亚基]氨基}吡啶-3-羧酸盐
/>
在氩气下惰性三颈烧瓶中，将5.00g(31.02mmol，1eq.)的1-苯基吡咯烷-2-酮溶解在35mL的干燥二氯甲烷中。在烧瓶上放置滴液顶部、回流冷凝器和CaCl2管。在2分钟内逐滴地添加在10mL干燥二氯甲烷中的三氟甲烷磺酸酐的溶液(5.2mL，8.75g，31.02mmol，1eq)。温度上升直至该溶液轻微地沸腾。随后允许冷却至室温并搅拌3小时。随后添加在干燥二氯甲烷(35mL)中的2-氨基吡啶-3-羧酸-甲基-酯(5.19g，34.12mmol，1.1eq.)的溶液，并且反应混合物在回流下搅拌48h。相分离后，有机相用40mL二氯甲烷萃取。组合的有机层用Na2SO4干燥、过滤并浓缩。残余物不需要进一步的纯化即可使用。产率：3.31g褐色油，部分静置固化。ESI-MS(M+H+)＝296。
1-苯基-1H,2H,3H-吡咯并[2,3-b]-1,8-萘啶-4-醇
将在之前步骤中得到的粗甲基-2-{[(2E)-1-苯基吡咯烷-2-亚基]氨基}吡啶-3-羧酸盐溶解在干燥四氢呋喃(40mL)中，并且倒入三颈圆底烧瓶中。该烧瓶装有滴液顶部和回流冷凝器，后者装有CaCl2管。该设备用氩气制成惰性，并且在5分钟内逐滴地添加13.9mL的20.1m/m％叔丁醇锂溶液(2.51g KOtBu，22.38mmol，2eq.)。为了计算基数，之前的步骤被认为是100％。出现褐色的沉淀物。回流3小时后，将混合物冷却至室温，并且添加5mL的2M盐酸。随后，用饱和的NaHCO3将pH调节至8。形成黄色沉淀物，该沉淀物被过滤出、用水洗涤、并且随后在真空下干燥。粗产物不需要进一步的纯化即可使用。产率：1.35g黄色粉末。ESI-MS(M+H+)＝264。
1H-NMRδ(500MHz DMSO-d6 T＝300K)：3.25(t，J＝8.0Hz，2H)，4.27(t，J＝8.0Hz，2H)，7.21(t，J＝7.5Hz，1H)，7.45(dd，J1＝7.5，J2＝8.5Hz，2H)，7.56(dd，J1＝5.7Hz，J2＝7.9Hz，1H)，7.95(d，J＝8.5Hz，2H)，8.68(dd，J1＝1.5Hz，J2＝5.6Hz，1H)，8.81(dd，J1＝1.5Hz，J2＝7.9Hz，1H)，10.91(s，1H)。
13C DEPTq NMRδ(126MHz DMSO-d6 T＝300K)：21.8，50.0，110.4，117.0，117.3，120.1，124.3，128.8，138.6，139.7，141.8，150.6，153.6，163.7。
3a-羟基-1-苯基-1H,2H,3H,3aH,4H-吡咯并[2,3-b]1,8-萘啶-4-酮(189)
将0.79g(3.00mmol，1eq.)的粗1-苯基-1H,2H,3H-吡咯并[2,3-b]1,8-萘啶-4-醇和1.18g(4.50mmol，1.5eq.)2-(苯磺酰基)-3-苯基氧氮环丙烷称量至50mL圆底烧瓶中。添加干燥四氢呋喃(30mL)，该圆底烧瓶用氩气制成惰性并且用隔膜密封。在隔膜中放置氩气填充的气球。该容器随后用冰水被冷却。通过注射器添加5.5mL的在四氢呋喃中的20.7％LiHMDS溶液(1.00g LiHMDS，6.00mmol，2eq.)。在室温搅拌8天。随后，添加40mL的甲基-叔-丁基-醚和40mL的2M盐酸。分离滤液，并且用20mL的2M盐酸萃取有机相两次。用饱和的NaHCO3溶液将组合的水相调节至pH＝8(起泡)。同时，黄色沉淀物形成。将该沉淀物过滤、用水洗涤并且在40℃真空下干燥。产率：414mg(1.48mmol，49％)。ESI-MS(M+H+)＝280。
1H-NMRδ(500MHz DMSO-d6 T＝300K)：2.27(dd，J1＝5.7Hz，J2＝13.2Hz，1H)，2.37(ddd，J1＝9.0Hz，J2＝9.3Hz，J1＝13.2Hz，1H)，4.02(dd，J1＝9.1Hz，J2＝9.3Hz，1H)，4.17(ddd，J1＝6.0Hz，J2＝9.0Hz，J3＝9.4Hz，1H)，7.04(s，1H)，7.10(dd，J1＝5.0Hz，J2＝7.4Hz，1H)，7.22(t，J＝7.3Hz，1H)，7.46(t，J＝7.7Hz，2H)，8.06(dd，J1＝1.6Hz，J2＝7.1Hz，1H)，8.08(d，J＝8.4，2H)，8.54(dd，J1＝1.6Hz，J2＝5.0Hz，1H)。
13C-NMR DEPTqδ(126MHz DMSO-d6 T＝300K)：27.9，48.1,73.1，116.4，118.5，120.6，124.5，128.6，135.0，139.9，154.7，162.7，168.0，193.7。
4A.11 3α-羟基-1H,2H,3H,3aH,4H-吡咯并[2,3-b]1,7-萘啶-4-酮的制备
乙基-3-{[(2E)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡咯烷-2-亚基]氨基}吡啶-4-羧酸盐
干燥的4颈500mL圆底烧瓶配有回流冷凝器、温度计、滴液顶部和进气口。将28.53g(139mmol，1.05eq.)的1-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡咯烷-2-酮和50mL的干燥氯仿在烧瓶中称量。缓慢地引入氩气，并且在5分钟内从滴液顶部添加三氯氧磷(phosphorusoxychloride)(13mL，21.31g，139mmol，1.05eq.)。该反应轻微放热。随后允许冷却至室温并搅拌3小时。随后，在5分钟内添加在50mL干燥氯仿中的3-氨基-异烟酸乙酯(ethyl 3-amino-isonicotinate)(22.00g，132mmol，1eq.)的溶液。如果溶液沸腾，则将添加减速以达到轻微沸腾。添加后，反应混合物在氩气气氛下进一步回流48小时。该反应通过薄层色谱法监测。48小时后，将该反应混合物冷却至室温，并且在搅拌的情况下缓慢地添加220mL的饱和Na2CO3溶液(起泡)。随后，添加另外的150ml水，并且将相分离。水相用100mL的氯仿洗涤2次，并且组合的有机相用水(100mL)萃取、并用Na2SO4干燥。过滤后，浓缩并且溶解在50mL的乙酸乙酯中。在玻璃过滤器上，200g硅胶用乙酸乙酯润湿，并且通过该硅胶过滤产物的溶液。用乙酸乙酯洗涤直至通过薄层色谱法在滤液中检测到产物。随后，将组合的溶液浓缩，并且将残余物溶解在乙酸异丙酯中、并用Na2SO4干燥。过滤后，在真空中浓缩。产率：40.99g(115mmol，88％)。ESI-MS(M+H+)＝354。Rf＝0.55在乙酸乙酯中使相同的板运行三次。
1H-NMRδ(500MHz DMSO-d6 T＝300K)：1.20(t，J＝7.0Hz，3H)，1.87(m，2H)，2.30(t，J＝6.8Hz，2H)，3.26(t，J＝6.8Hz，2H)，3.74(s，3H)，4.21(q，J＝7.0Hz，2H)，4.50(s，2H)，6.90(m，J1＝8.5Hz，2H)，7.28(m，J1＝8.5Hz，2H)，7.45(d，J＝5.0Hz，1H)，8.16(s，br，1H)，8.21(d，J＝5.0Hz，1H)。
13CNMRδ(126MHz DMSO-d6 T＝300K)：13.9，19.1，27.7，46.2，48.0，55.0，60.8，113.7，122.0，129.2，129.3，130.1，141.9，145.9，147.0，157.5，158.4，162.1，166.1。
1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H,2H,3H-吡咯并[2,3-b]1,7-萘啶-4-醇
将39.41g(112mmol，1eq.)的乙基-3-{[(2E)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡咯烷-2-亚基]氨基}吡啶-4-羧酸盐添加至500mL圆底烧瓶，并且溶解在300mL的甲苯中。在烧瓶上放置水分离器，并且将回流冷凝器装在水分离器上，并且将其煮沸直到观察到水分离。2小时后，溶液的水含量达到0.01m/m％。随后，将混合物冷却至室温，并且在真空中蒸发甲苯。将残余物溶解在300mL的干燥四氢呋喃中，并且倒入三颈圆底烧瓶中。在烧瓶上放置回流冷凝器、滴水盘以及温度计。在氩气气氛中，在搅拌的情况下、在10分钟内逐滴地添加105mL的在四氢呋喃中的叔丁酸钾的20.1m/m％溶液(18.76g KOtBu，167mmol，1.5eq.)。在此期间，将溶液加温至35℃，并且淡褐色的沉淀物形成。该反应通过薄层色谱法监测，并且回流直至耗尽起始物料(在洗提液中的先前中间体(previous intermediate)中描述了起始物料的耗尽)。冷却至室温后，添加20mL的乙酸。将反应混合物倒入单颈圆底烧瓶中，并且在真空中蒸发溶剂。将残余物悬浮在500mL水中，并且用饱和的Na2CO3溶液调节至pH＝9(起泡)。过滤出固体，用水(2×250mL)洗涤并且在真空中干燥。产率：33.01g(107mmol，96％)的淡褐色粉末。ESI-MS(M+H+)＝308。Rf＝0.78二氯甲烷:甲醇10:1，中性E2 Al2O3。
1H-NMRδ(500MHz DMSO-d6 T＝300K)：3.01(t，br，J＝8.0Hz，2H)，3.45(t，J＝8.0Hz，2H)，3.72(s，3H)，4.59(s，2H)，6.88(d，J＝8.6Hz，2H)，7.24(d，J＝8.6Hz，2H)，7.70(d，J＝5.2Hz，1H)，8.18(d，J＝5.2Hz，1H)，8.75(s，1H)，11.3-10.1(br，1H)。
13C-HMBC NMRδ(126MHz DMSO-d6 T＝300K)：22.7，47.1，47.6，55.0，108.0，113.9，114.7，123.7，129.2，139.3，143.4，147.0，153.4，158.4，162.7。
1H,2H,3H-吡咯并[2,3-b]1,7-萘啶-4-醇
将26.00g(85mmol，1eq.)的1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H,2H,3H-吡咯并[2,3-b]1,7-萘啶-4-醇在3颈250mL圆底烧瓶中称量。滴液顶部以及回流冷凝器被装至该烧瓶，并且CaCl2管被配在其上。用氩气冲洗蒸汽室。将起始物料悬浮在苯甲醚(83mL，82.33g，761mmol，9eq.)中，并且在搅拌的情况下缓慢地添加52mL(77.16g，677mmol，8eq.)的三氟乙酸。同时，固体溶解。在70℃搅拌反应混合物直至耗尽起始物料，接着进行薄层色谱法。该反应在约10天中发生。将溶液冷却至室温，并且添加乙酸乙酯(100mL)和己烷(40mL)，并且用80mL的2M盐酸萃取该混合物。将形成的沉淀物过滤出、溶解在水中、并且添加至盐酸萃取物。有机相用40mL的2M盐酸萃取4次以上。组合的水相用1:1己烷-乙酸乙酯(80mL)萃取并且分离。用10％NaOH将pH调节至8，将沉淀物过滤出、用冷水(100mL)洗涤并且在真空下干燥。产率：13.97g(75mmol，88％)的黄色粉末。Rf＝0.17二氯甲烷:甲醇10:1，中性E-型Al2O3。
1H NMRδ(500MHz DMSO-d6 T＝300K)：2.96(t，br J＝8.4Hz，2H)，3.57(t，J＝8.4Hz，2H)，7.06(s，br，1H)，7.74(d，J＝4.9Hz，1H)，8.22(d，J＝4.9Hz，1H)，8.67(s，br，1H)，12.5-10.0(br，1H)。
13C(DEPTq，HMBC)NMRδ(126MHz DMSO-d6 T＝300K)：24.3，43.6，105.1，115.9，126.1，139.1，140.4，143.8，160.2，161.4。
3α-羟基-1H,2H,3H,3aH,4H-吡咯并[2,3-b]1,7-萘啶-4-酮(255)
将2.00g(10.7mmol，1eq.)的1H,2H,3H-吡咯并[2,3-b]1,7-萘啶-4-醇和5.18g(19.8mmol，1，9eq.)的2-(苯磺酰基)-3-苯基氧氮环丙烷称量至3颈100mL圆底烧瓶中，并且添加20mL的干燥四氢呋喃。随后，该烧瓶用氩气制成惰性，并且在该烧瓶上放置填充有氩气的气球、温度计和塞子。将混合物在冷水中冷却至0-5℃，并且通过注射器添加19.3mL的在四氢呋喃中的20.7m％LiHMDS溶液(4.87g LiHMDS，29.1mmol，2eq.)。随后，在室温搅拌反应混合物直至耗尽起始物料。该反应通过薄层色谱法监测(以10:1的氯仿-甲醇，运行两次)。41h后添加水(2mL)并且将混合物搅拌10min，随后添加Celite(6g)，并且将残余物通过柱色谱法纯化。(二氯甲烷，0-25％MeOH)。将合适的馏分蒸发，并且将残留物放入10mL甲醇中。将沉淀物过滤出(660mg)。将滤液蒸发，并且用5ml甲醇中的残余物重复该操作。将固体组合。产率：807mg(3.97mmol，37％)。ESI-MS(M+H+)＝204。
1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ2.11(dd，J＝5.4，13.5Hz，1H)，2.21(m，1H)，3.51(m，1H)，3.58(m，1H)，6.75(s，1H)，7.45(d，J＝4.7Hz，1H)，8.14(d，J＝4.7Hz，1H)，8.37(s，1H)，9.22(bs，1H)。
13C DEPTq NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ30.8，44.5，118.5，124.7，141.4，145.1，194.0。
实施例4：本发明化合物的有效性证明
为了证明有效性，使用以下方法：对以下肌球蛋白2同工型的肌动球蛋白稳态ATP酶测量：
a)对所有三种同工型(NM2A、NM2B、NM2C)的重组人类非肌肉肌球蛋白2
b)分离的猪心脏心室肌球蛋白(心脏的)，
c)分离的兔骨骼肌肌球蛋白(骨骼的)，
d)分离的臆羚(chamois)平滑肌肌球蛋白
e)重组的网炳菌肌球蛋白(Dictyostelium miozin)(网炳菌属)。
我们确定了：(i)对于所有肌球蛋白同工型和对于所有化合物的ATP酶活性抑制的最大值，其中，在50微摩尔浓度下，抑制程度至少为20％；(ii)半最大抑制(semi-maximalinhibition)所要求的浓度。结果汇总在下面的表格中。
下表给出了以下功效实施例中化合物的名称、结构和参考号。
表3A
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表3：本发明的某些化合物的抑制％的数据
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表4：本发明的某些化合物的抑制％的进一步数据
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表5：本发明的某些化合物的抑制％的进一步数据
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表6：本发明的某些化合物的抑制％的进一步数据
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实施例6：本发明化合物的有效性的展示
根据以下方法进行有效性的证明：对实施例4的肌球蛋白2同工型的肌球蛋白稳态ATP酶测量
我们已经证明，对于各肌球蛋白-2同工型，窄的IC50范围可以被确定，在此范围内最大抑制值可以被微调，这可能对药物治疗非常重要。结果汇总在下面的表格中。
表7：用于细化由在窄的IC50范围内的本发明的某些化合物诱导的最大抑制值的数据
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实施例7：本发明化合物的有效性的证明
根据以下方法进行有效性的证明：由于电刺激对肌肉进行的活的、麻醉的大鼠股四头肌(m.quadriceps femoris)的等长力测量。
在腹腔内(intraperitoneal)注射本发明的某些化合物后，确定由刺激诱发的最大等长力。在测量期间，持续地监测活的、麻醉的大鼠的以下参数：
a)心跳
b)颈动脉中的血流量
c)呼吸频率
d)血氧饱和度
来自活的、麻醉的大鼠的结果汇总在下面的表格中。
表8：在体内测量系统中，关于本发明的某些化合物的有效性的数据
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实施例8：本发明化合物的有效性的证明
为了证明有效性，使用以下方法：将6mg的188化合物腹腔内注射至活的大鼠中，并且在特定时间确定以下组织中的组织浓度：
a)血液
b)大脑
c)肺
d)心肌
e)肝脏
f)肾脏
g)脾脏
h)骨骼肌
i)尿液
大鼠组织的结果汇总在以下表格中。
表9：本发明的某些化合物在体内测量系统中的组织分布的数据
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实施例9：本发明化合物的溶解性的证明
在1％ DMSO存在的情况下，测试化合物在磷酸盐缓冲盐水(杜氏磷酸缓冲盐水(Dulbecco's Phosphate Buffered Saline)，w/o Mg、Ca(PBS))中的溶解度。在下面的表格中给出了具体的溶解度值。
表10：在PBS-1％ DMSO溶液中最大溶解度的数据
化合物的编号 在PBS-1％DMSO溶液中的最大溶解度
174 ≥1000μM
180 2400μM
188 1450μM
210 1360μM
211 510μM
213 410μM
214 820μM
220 710μM
实施例10：本发明化合物的致突变性的证明
化合物的致突变性是在由经济合作与发展组织(OECD)、欧洲药物管理局(EMA)和美国食品和药物管理局(FDA)批准的艾姆斯回复突变试验(Ames Reverse MutagenicityAssay，艾姆斯MPF测试，Xenometrix公司)中、在S9大鼠肝脏部分不存在或存在情况下、对鼠伤寒沙门氏菌(S.ryphimurium)TA98和TA100菌株确定的。使用由制造商提供的表格，准备相对致突变性值。根据OECD、EMA和FDA的标准，在任何浓度的相对致突变性值可能不超过2，因为在这种情况下，它们是潜在致突变的。相对致突变性值在下面的表格和图中示出。
表11：S(-)-布雷他汀和化合物188的致突变性测试的数据
实施例11：本发明化合物的实施例包括以下化合物，这些实施例不应被解释为限制本发明。
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工业实用性
本发明的化合物可以用作上述适应症的药物。

Claims (27)

1.式(I)或式(II)的化合物、或其药学上可接受的盐或立体异构体：
其中，Q1、Q2、Q3和Q4中的一者为N、并且其余的为CH；
Q5为S、并且Q6和Q7为CH；或者，Q5为S、Q6为C-CH3并且Q7为CH；
R1为
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9和R10为H；并且
R8为含有一个或多个N、O或S的6元饱和杂环基团。
2.根据权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中，R8为吗啉基或硫代吗啉-4-基。
3.根据权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中，R8为吗啉基。
4.根据权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中，所述化合物为式(I)的化合物。
5.根据权利要求4所述的化合物、或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中，Q2为N、并且Q1、Q3和Q4为CH。
6.根据权利要求5所述的化合物、或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中，R8为吗啉基或硫代吗啉-4-基。
7.根据权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中，所述化合物为式(II)的化合物。
8.根据权利要求7所述的化合物、或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中，Q5为S、Q6为C-CH3并且Q7为CH。
9.根据权利要求8所述的化合物、或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中，R8为吗啉基或硫代吗啉-4-基。
10.根据权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中，所述化合物为：
11.根据权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中，所述化合物为：
12.根据权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中，所述化合物为：
13.根据权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中，所述化合物为：
14.一种治疗有需要的受试者的背部疼痛、肌肉痉挛、痉挛状态、药物诱发的抽搐或骨骼肌的肌肉疾病的方法，所述方法包括向所述有需要的受试者施用权利要求1的化合物、或其药学上可接受的盐或立体异构体。
15.一种治疗有需要的受试者的肌肉痉挛的方法，所述方法包括向所述有需要的受试者施用权利要求1的化合物、或其药学上可接受的盐或立体异构体。
16.根据权利要求15所述的方法，其中，所述肌肉痉挛为腰部痉挛、痉挛状态的痉挛、应激诱发的枕骨部痉挛、长时间肌肉痉挛、脑瘫中的肌肉痉挛、多发性硬化症中的肌肉痉挛或骨骼肌的肌肉痉挛。
17.一种治疗有需要的受试者的背部疼痛、肌肉痉挛、痉挛状态、药物诱发的抽搐或骨骼肌的肌肉疾病的方法，所述方法包括向所述有需要的受试者施用权利要求10的化合物、或其药学上可接受的盐或立体异构体。
18.一种治疗有需要的受试者的背部疼痛、肌肉痉挛、痉挛状态、药物诱发的抽搐或骨骼肌的肌肉疾病的方法，所述方法包括向所述有需要的受试者施用权利要求11的化合物、或其药学上可接受的盐或立体异构体。
19.一种治疗有需要的受试者的背部疼痛、肌肉痉挛、痉挛状态、药物诱发的抽搐或骨骼肌的肌肉疾病的方法，所述方法包括向所述有需要的受试者施用权利要求12的化合物、或其药学上可接受的盐或立体异构体。
20.一种治疗有需要的受试者的背部疼痛、肌肉痉挛、痉挛状态、药物诱发的抽搐或骨骼肌的肌肉疾病的方法，所述方法包括向所述有需要的受试者施用权利要求13的化合物、或其药学上可接受的盐或立体异构体。
21.一种治疗有需要的受试者的肌肉痉挛的方法，所述方法包括向所述有需要的受试者施用权利要求13的化合物、或其药学上可接受的盐或立体异构体。
22.根据权利要求21所述的方法，其中，所述肌肉痉挛为腰部痉挛、痉挛状态的痉挛、应激诱发的枕骨部痉挛、长时间肌肉痉挛、脑瘫中的肌肉痉挛、多发性硬化症中的肌肉痉挛或骨骼肌的肌肉痉挛。
23.一种治疗有需要的受试者的痉挛状态的方法，所述方法包括向所述有需要的受试者施用权利要求1的化合物、或其药学上可接受的盐或立体异构体。
24.一种治疗有需要的受试者的痉挛状态的方法，所述方法包括向所述有需要的受试者施用权利要求10的化合物、或其药学上可接受的盐或立体异构体。
25.一种治疗有需要的受试者的痉挛状态的方法，所述方法包括向所述有需要的受试者施用权利要求11的化合物、或其药学上可接受的盐或立体异构体。
26.一种治疗有需要的受试者的痉挛状态的方法，所述方法包括向所述有需要的受试者施用权利要求12的化合物、或其药学上可接受的盐或立体异构体。
27.一种治疗有需要的受试者的痉挛状态的方法，所述方法包括向所述有需要的受试者施用权利要求13的化合物、或其药学上可接受的盐或立体异构体。
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU231285B1 (hu) 2018-04-18 2022-08-28 Printnet Kereskedelmi És Szolgáltató Kft. A miozin-2-izoformákat szelektíven gátló, gyógyászatilag hatásos vegyületek
KR102559394B1 (ko) 2018-06-14 2023-07-27 유니버시티 오브 플로리다 리서치 파운데이션, 인코포레이티드 물질 사용 재발에 사용되는 비근육 미오신 ii 억제제

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL79110A0 (en) * 1985-06-13 1986-09-30 Schering Corp Polycyclic quinoline,naphthyridine and pyrazinopyridine derivatives
CN101969955A (zh) 2008-01-31 2011-02-09 莫纳什大学 治疗血栓栓塞疾病的方法
US8609417B2 (en) 2009-04-13 2013-12-17 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for stem cell cultures
AU2011250651B2 (en) 2010-05-05 2015-10-08 Genea Ip Holdings Pty Limited Media and methods for cell culture
EP2492687A1 (en) 2011-02-23 2012-08-29 Institut Gustave Roussy -Igr- MYH10 as a new diagnostic marker of pathologies resulting from RUNX1 inactivation
US9994564B2 (en) * 2011-05-18 2018-06-12 Michael E. DiSanto Myosin II ATPase inhibitor compounds
WO2012158942A2 (en) 2011-05-18 2012-11-22 The Cooper Health System Drug treatment of overactive bladder
EP2524915A1 (en) 2011-05-20 2012-11-21 Sanofi 2-Amino-3-(imidazol-2-yl)-pyridin-4-one derivatives and their use as VEGF receptor kinase inhibitors
EP2777703B1 (en) 2013-03-15 2016-09-14 Lonza Cologne GmbH Compositions and methods for enhancing the therapeutic potential of stem cells
CN106164287A (zh) * 2014-02-18 2016-11-23 法国血液机构 高分辨率hla分型
CN107636149A (zh) 2015-04-03 2018-01-26 普罗帕格尼克斯公司 上皮细胞的离体增殖
WO2016180918A1 (en) 2015-05-12 2016-11-17 Platod Combination of pharmacological and microfluidic features for improved platelets production
US10858357B2 (en) 2016-01-29 2020-12-08 Paris Sciences Et Lettres-Quartier Latin Water-soluble myosin 2 inhibitors for the treatment of neurological, neuropathic or psychiatric diseases
JP2021514010A (ja) 2018-02-20 2021-06-03 エッジワイズ セラピューティクス， インコーポレイテッド 運動障害を処置するための方法および組成物
HU231285B1 (hu) 2018-04-18 2022-08-28 Printnet Kereskedelmi És Szolgáltató Kft. A miozin-2-izoformákat szelektíven gátló, gyógyászatilag hatásos vegyületek
KR102559394B1 (ko) 2018-06-14 2023-07-27 유니버시티 오브 플로리다 리서치 파운데이션, 인코포레이티드 물질 사용 재발에 사용되는 비근육 미오신 ii 억제제
BR112021008905A2 (pt) 2018-11-06 2021-08-10 Edgewise Therapeutics, Inc. compostos de piridazinona e usos dos mesmos

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