JP2024012496A - 連続フロー条件下での有機リチウムプロセス - Google Patents
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Abstract
【課題】有機リチウム化合物を連続的反応制御(フロー反応)下で使用した場合に、固体の沈殿及びリアクターファウリングを防ぎ、かつバッチ式手法と比較して少なくとも同等の反応収率を可能にする方法を提供する。【解決手段】マイクロリアクター系またはメソリアクター系において連続フロー条件下でCC単結合形成を介して有機二次生成物を形成する方法であって、有機基質をドナー溶媒の存在下でアルキルリチウム化合物と反応させてLi中間体を形成し、それを、in situまたは後続の第2の反応ステップで求電子試薬と反応させて有機二次生成物を形成することができ、有機リチウム化合物RLiを炭化水素溶液または炭化水素混合溶液として使用し、RLi濃度は少なくとも3Mである、前記方法とする。【選択図】なし
Description
本発明は、マイクロリアクター系またはメソリアクター系において連続フロー条件下で有機リチウム化合物を使用してCC結合を形成する方法に関する。
1族の典型元素の有機金属種、特に有機リチウム化合物は、カルバニオン同等物として作用し、さまざまな炭素-炭素(CC)結合反応に直接または間接的に使用することができることから有機合成には不可欠の手段である。最も重要な反応は、不飽和官能基への付加、例えば、カルボニル化合物または炭素-窒素(CN)の二重結合及び三重結合への1,2-付加;脱プロトン化反応ならびにハロゲン/金属交換反応である。有機リチウム化合物はまた、トランスメタル化(例えば、有機亜鉛化合物または有機銅化合物の生成)にも使用され、遷移金属触媒によるCCカップリング反応に使用される。これらの反応はかなり以前より公知であり、対応する教科書に概説されている(B.J.Wakefield,“Organolithium Methods”,Academic Press
London,1988など)。
London,1988など)。
有機リチウム化合物は溶解度及び安定性が良好であるため、C原子が2~12個のアルキル基であるRを有する有機リチウム化合物RLiが好ましく生成され、炭化水素溶液として使用される。そのような有機リチウム生成物の多く、例えば、ブチルリチウム異性体であるn-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム及びtert-ブチルリチウム、ならびにヘキシルリチウム及びオクチルリチウムは、工業規模でヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、トルエン等の溶液として利用可能である。これらの溶液はすべて共通して、エーテルまたはアミンのようなドナー溶媒を全く含有していない。リチウムアルキルは、そのようなドナー化合物に非常に易溶性であるが、これらの混合物には不十分な熱安定性しかない。例えば、ブチルリチウムはTHF中で0℃にて分解し、半減期が23.5時間である。分解が生じると、アセトアルデヒドのエチレン及びエノラートが形成される。
C4H8O+C4H9Li→H2C=CH2+LiO-CH=CH2+C4H10
C4H8O+C4H9Li→H2C=CH2+LiO-CH=CH2+C4H10
しかしながら、ドナー溶媒は、反応性及び選択性に対し正の効果を及ぼし得るため、RLi化合物を用いる多くの反応にとって不可欠である。ブチルリチウムは本質的に炭化水素中に六量体の会合体として存在する。THFを加えることによりこれらの会合体が破壊され、より大きな反応性の二量体種及び三量体種が形成される。
ドナー溶媒によるそのような反応加速が必要とされる場合、ドナー溶媒は一般にin situでのみ使用される、すなわち、それらは個別の反応に使用される基質を用いて加えられるのみである。反応温度は、所望の反応がドナー溶媒に対する攻撃よりもはるかに速く進行するよう選択される。有機リチウム化合物を使用する多くの反応は低温で行われる(-100~0℃の温度範囲であることが多い)。例えば、臭素/リチウム交換反応は、THFまたはジエチルエーテルの存在下、-78℃で非常に迅速に起こるため、副反応、すなわち、溶媒への攻撃は無関係であることが知られている。
有機リチウム化合物、主にn-ブチルリチウム及びヘキシルリチウムは、マイクロリアクター及びメソリアクターでの連続プロセス(「フロープロセス」)でますます使用されている。この傾向の背景にある要因は主に安全性への考慮であり、有機リチウム化合物が高度に反応性であり、空気中で発火する可能性があるためである。さらに、著しく改善された混合条件、より早い熱放散、その結果として生じる制御可能な、通常は短くなった滞留時間により、古典的なバッチプロセスの場合よりも高い(超低温ではない)温度で反応
を実施できることが多いため、プロセスの強化及びエネルギー消費削減による節約が可能である。概要については、A.Nagaki and J.-I.Yoshida,Top.Organomet.Chem.(2016)57,137-76を参照のこと。一般に、利用可能な標準的有機リチウム試薬は、濃度が1.5~2.5M(M=mol/l;ブチルリチウムの場合は15~23重量%)の希釈ヘキサン溶液として使用される(US2016/0090361A1を参照のこと)。
を実施できることが多いため、プロセスの強化及びエネルギー消費削減による節約が可能である。概要については、A.Nagaki and J.-I.Yoshida,Top.Organomet.Chem.(2016)57,137-76を参照のこと。一般に、利用可能な標準的有機リチウム試薬は、濃度が1.5~2.5M(M=mol/l;ブチルリチウムの場合は15~23重量%)の希釈ヘキサン溶液として使用される(US2016/0090361A1を参照のこと)。
しかしながら、バッチ式リアクターと比較してフロー式リアクターの表面積が大幅に広いこと、及びそのチャネル構造の径が小さいことは、ブチルリチウムを用いる反応では欠点にもなる。流量減少及び閉塞、いわゆる「リアクターファウリング」がしばしば観察される。これらの現象は、例えば、一般に塩または具体的には水酸化リチウムの沈殿など、異なる原因に起因する(S.Laue,V.Haverkamp,L.Mleczko,Org.Proc.Res.Dev.2016,20,480-6)。これらの現象は、フロー反応を長期間にわたり安定に実施することはできず、そのために洗浄サイクルを何度となく間に介在させる必要があることを意味する。連続反応の基本的利点がそれにより相殺されてしまう。
さらに、反応収率は、類似した反応条件下でのバッチ式手法に比べて低くなることが多い。
先行技術の欠点を回避する方法、すなわち、有機リチウム化合物を連続的反応制御(フロー反応)下で使用した場合に、
●固体の沈殿及びリアクターファウリングを防ぎ、かつ
●バッチ式手法と比較して少なくとも同等の反応収率を可能にする
という方法が必要とされている。
●固体の沈殿及びリアクターファウリングを防ぎ、かつ
●バッチ式手法と比較して少なくとも同等の反応収率を可能にする
という方法が必要とされている。
本発明によれば、マイクロリアクター系またはメソリアクター系における連続フロー条件下でのCC結合形成方法の場合に、有機基質をドナー溶媒の存在下、有機リチウム化合物と反応させてLi中間体を形成させ、それをin situまたは後続の第2の反応ステップで求電子試薬と反応させて有機二次生成物を形成することができ、有機リチウム化合物RLiは炭化水素溶液または炭化水素混合溶液として使用し、RLi濃度は少なくとも3M、好ましくは少なくとも4Mであることにより目的を達成する。
より濃縮された有機リチウム化合物を炭化水素系溶媒中で使用することにより先行技術の欠点を克服する。好ましくは、少なくとも3M、特に好ましくは、少なくとも4MというRLi濃度を使用する。ブチルリチウムの場合、これは、少なくとも27重量%または少なくとも36重量%という濃度に相当し、ヘキシルリチウムの場合は少なくとも39重量%または少なくとも53重量%という濃度に相当する。
本発明による方法はさらに、確立された先行技術の場合よりも濃縮されている炭化水素溶媒、ならびに基質及び1種以上のドナー溶媒に溶解させたブチルリチウム溶液を提供する。これらのドナー溶媒は、エーテル、アミン、スルホキシド、リントリアミド及び同様の官能化物質からなる群から選択される。言及した全成分をフロー式マイクロリアクターまたはメソリアクターに一緒に投入し混合する。本発明による反応は、例えば、付加、脱プロトン化またはハロゲン/リチウム交換反応であり、得られるリチウム中間体は、既知の方法で求電子試薬と反応させることができる。反応系に応じて、求電子試薬を、配合物(すなわち、均一混合物)として、または同時に、またはリチウム中間体が形成された直後に反応系に加えることができる。ドナー溶媒は、変法A~D(図1)に従って加えることができる。方法Aでは、ドナー溶媒をリアクターモジュール内に別々にポンプで送り込
み、方法Bでは、より濃縮されたRLi溶液との混合モジュール及び基質との混合モジュールという2つの混合モジュールで混合され、方法Cでは、ドナー溶媒を基質に加えるのみであり、方法Dでは、ドナー溶媒をより濃縮されたRLi溶液に加えるのみである。
み、方法Bでは、より濃縮されたRLi溶液との混合モジュール及び基質との混合モジュールという2つの混合モジュールで混合され、方法Cでは、ドナー溶媒を基質に加えるのみであり、方法Dでは、ドナー溶媒をより濃縮されたRLi溶液に加えるのみである。
小規模の連続方法用リアクターは、その寸法によって、すなわち、そのチャネル構造の径によって、マイクロリアクター(チャネル構造が1mm未満)またはメソリアクター(チャネル構造が1mm超からcmの範囲まで)と呼ばれる。それらはさまざまな供給者、例えば、Corning Glass、Vapourtec、Fraunhofer-ICT-IMMまたはEhrfeld Mikrotechnikなどから入手可能である。
より濃縮されたRLi溶液の使用により、反応系への炭化水素溶媒添加量が低減される、すなわち、ドナー溶媒と炭化水素の重量比を増大させる。驚くべきことに、この方策では一般に、固体が形成される傾向が減少すること、すなわち、連続反応を長期間運転し、洗浄/すすぎサイクルを間に入れる必要がないことが見出された。全成分(すなわち、有機リチウム溶液、ドナー溶媒、基質及び任意選択で求電子試薬)を合わせた後、及び反応処理前、例えば、加水分解前の反応混合物中の炭化水素溶媒の重量割合(反応において任意選択で有機リチウム化合物RLiから形成されるアルカンRHまたはハロゲン化物R-Hal(Hal=Cl、Br、またはI)は考慮しない)は最高で11重量%であり、特に好ましくは、最高で8重量%である。
さらに、バッチ式手法と比べて一般に、収率増大が観察される。しかしながら、驚くべきことに、一次効果は何ら観察されなかったが、特定のRLi濃度において最適条件が観察された。この最適条件が正確にはどこに存在するかは、特定の反応及び使用する個々の物質によって異なる。一般に、ブチルリチウムの場合、RLi濃度の最適条件は約3M~8M(26~75重量%)の間の範囲、特に好ましくは3.5~7M(32~64重量%)の間の範囲にある。
意図される反応型に応じて有機リチウム化合物と反応可能な物質を基質として使用することができる。脱プロトン化の場合、これらは、好ましくはCH-酸性化合物、すなわち、酸性度が脂肪族CH化合物のそれよりも高い物質、例えば、配向性官能基を有する芳香族化合物またはヘテロ芳香族化合物である。ハロゲン/リチウム交換反応では、足場となる芳香族系またはヘテロ芳香族系に結合しているハロゲンリガンド(好ましくはヨウ化物及び臭化物)を含有する物質が好ましい。ハロゲン化した芳香族化合物またはヘテロ芳香族化合物は、F、Cl、Br、CN、CO2R、OR、OH、NR2、NHR、NH2、PR2、P(O)R2、CONR2、CONHR、SR、SH、CF3、NO2からなる群から選択される1つ以上の官能基を有し得る。
エーテル群からは以下の化合物:ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、メチルtert-ブチルエーテル、メチルtert-アミルエーテル;テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン;4-メチルテトラヒドロピラン;1,2-ジメトキシメタン及びより高級のグリムがドナー溶媒として好ましく使用され、アミン群からは以下の化合物:アンモニア、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、テトラメチルエチレンジアミン(TMEDA)、ビス(2-ジメチルアミノエチル)(メチル)アミン(PMDTA)が好ましく使用され、他にヘキサメチルホスホルアミド(HMPA)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、N-メチル-2-ピロリドン(NMP)、ジメチルアセトアミド(DMAC)、1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2(1H)ピリミジノン(DMPU)も好ましく使用される。
より濃縮された有機リチウム試薬は、炭化水素溶媒に溶解させた溶液として使用される。炭化水素溶媒は、好ましくは、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、トルエン、エチルベンゼン、クメン、及び/またはキシレンを含有する。
脱プロトン化またはハロゲン/リチウム交換反応の場合、リチウム中間体を求電子試薬と反応させ、かかる求電子試薬は、カルボニル化合物(アルデヒド、ケトン、カルボン酸のエステル、カルボキサミド)、ニトリル、イミン、ハロゲン、ハロゲン化合物、ジスルフィド、水から選択される。
以下の実施例により本発明を説明する。
概要
すべての反応は、Vapourtec製フローリアクター系(4ポンプR2/R4)で行われた。化学薬品をSigma Aldrichより入手し、さらなる精製は行わなかった。より濃縮されたブチルリチウム溶液はAlbemarleより提供された。
すべての反応は、Vapourtec製フローリアクター系(4ポンプR2/R4)で行われた。化学薬品をSigma Aldrichより入手し、さらなる精製は行わなかった。より濃縮されたブチルリチウム溶液はAlbemarleより提供された。
実施例1:
ブチルリチウムを用いたN-メチルピラゾールの位置選択的脱プロトン化及びボロン酸求電子試薬との後続反応
に従った反応を、1.6Mのブチルリチウムのヘキサン溶液を用いて-5℃にてバッチ方式で行った。-78℃にてイソプロポキシピナコールボラートと反応させ、室温まで加温した後、ホウ素化した種を収率51%で得た(WO2007/120729A2、62頁)。
ブチルリチウムを用いたN-メチルピラゾールの位置選択的脱プロトン化及びボロン酸求電子試薬との後続反応
同じ反応をフロー方式で検討した。実験の設定を図(図2)に示す。
出発物質であるブチルリチウム(BuLi)及びN-メチルピラゾール(ピラゾール)の0.8MのTHF溶液をループに配し、容量400μlのスタティックミキサーでポンプにより均一に混合した。別ループからの、やはり0.8MのTHF溶液としたイソプロポキシピナコールボラート(ボロナート)を他方の生成流に室温で加えた。合流した生成物流は、容量10mlの滞留時間モジュールP4での反応へ送られた。P4での滞留時間は約5分であった。
1.6M(15重量%)のBuLiのヘキサン溶液を使用する場合、反応混合物中には17%という比較的高い割合のヘキサンがある。29%という生成物収率は不十分であり、バッチ式反応の比較値(51%)を下回る。BuLi濃度を3.2M及び5.3M(29重量%及び49重量%に相当)まで増大させると、それぞれ61%及び66%という非常に明らかな収率増大が観察された。BuLi濃度をさらに8M(73重量%)まで増大させると、生成物収率のわずかな低下が認められるが、それでもなおバッチ式手法と同等である。
1.6MのBuLi溶液を使用した場合、反応停止前、反応混合物は明らかに混濁していた(固体が沈殿した)が、より濃縮されたBuLi溶液を使用した場合は均一の澄明な溶液が存在したことが観察された。
実施例2:
5-ブロモピリミジンでのリチウム-ハロゲン交換及びその後のビス(4-クロロフェニル)ケトンへの添加
5-ブロモピリミジン(臭化物)のリチウム-臭素交換をバッチ式手法で-95℃にて行う。1.6Mのブチルリチウムのヘキサン溶液を使用すると、収率は34%である(H.M.Taylor,C.D.Jones,J.D.Davenport,K.S.Hirsch,T.J.Kress,D.Weaver,J.Med.Chem.1987,30,1359-65、表(Table)I、ex.1)。
5-ブロモピリミジンでのリチウム-ハロゲン交換及びその後のビス(4-クロロフェニル)ケトンへの添加
5-ブロモピリミジン(臭化物)のリチウム-臭素交換をバッチ式手法で-95℃にて行う。1.6Mのブチルリチウムのヘキサン溶液を使用すると、収率は34%である(H.M.Taylor,C.D.Jones,J.D.Davenport,K.S.Hirsch,T.J.Kress,D.Weaver,J.Med.Chem.1987,30,1359-65、表(Table)I、ex.1)。
Vapourtec R2/R4での反応(図3)は以下のとおり行われた。それぞれ容量が2mlの3本の添加ループに出発物質を充填した。すべての成分をTHF含有溶液として使用した(詳細は下表を参照のこと)。濃度の異なるBuLi溶液をTHFで希釈して所望容量の2mlとしてからループ内に充填した。全出発物質を1:1:1のモル比で使用した。
ビス(4-クロロフェニル)ケトン(ケトン)及び臭化物の2つの基質流をT字ピースを使用して合わせ、混合した後、BuLi溶液を加えた。合わせた流れをスタティックミキサー内にポンプで送り込み、そこで激しく混合した。その後、混合物を滞留時間モジュールP4に移し、実際の反応はその中で起こった。スタティックミキサー及び滞留時間モジュールの両方をドライアイス/アセトン浴により-78℃まで冷却した。滞留時間モジュールから流出した生成物流の反応を飽和塩化アンモニウム溶液で停止させた。HPLC分析を使用してアリコートの反応完了を確認した。
希釈1.6モルBuLi溶液を使用すると、22%という非常に低い生成物収率が観察される。反応混合物においてBuLi濃度を増大させるかまたはヘキサンの割合を減少させると収率は大幅に増大し、5.3モル(49重量%)溶液を使用した場合、収率はバッチ式反応結果(34%)よりも大幅に高い42%である。
Claims (12)
- マイクロリアクター系またはメソリアクター系において連続フロー条件下で有機リチウム化合物を使用してCC結合を形成する方法であって、
有機基質をドナー溶媒の存在下でアルキルリチウム化合物と反応させてLi中間体を形成し、それを、in situまたは後続の第2の反応ステップで求電子試薬と反応させて有機二次生成物を形成することができ、
前記有機リチウム化合物RLiを炭化水素溶液または炭化水素混合溶液として使用し、かつ、前記RLi濃度は少なくとも3M、好ましくは、少なくとも4Mであること
を特徴とする、前記方法。 - 前記有機リチウム化合物はアルキルリチウム化合物RLiから選択され、ここで、Rは2~12個のC原子を有するアルキル基であることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- ブチルリチウムまたはヘキシルリチウムを前記有機リチウム化合物として使用すること、及び前記ブチルリチウム濃度は少なくとも27重量%であるかまたは前記ヘキシルリチウム濃度は少なくとも39重量%であることを特徴とする、請求項1または2に記載の方法。
- 前記ブチルリチウム濃度は少なくとも36重量%であるかまたは前記ヘキシルリチウム濃度は少なくとも53重量%であることを特徴とする、請求項3に記載の方法。
- 前記有機リチウム濃度は3~8Mの範囲にあることを特徴とする、請求項1~3に記載の方法。
- 前記有機リチウム濃度は3.5~7Mの範囲にあることを特徴とする、請求項5に記載の方法。
- 前記有機リチウム化合物は、炭化水素溶媒に溶解させた溶液として存在し、これは、好ましくは、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、トルエン、エチルベンゼン、クメン、及び/またはキシレンを含有することを特徴とする、請求項1~6に記載の方法。
- 前記ドナー溶媒は、エーテル、アミン、スルホキシド、リントリアミドからなる群から選択されることを特徴とする、請求項1~7に記載の方法。
- ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、メチルtert-ブチルエーテル、メチルtert-アミルエーテル、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、4-メチルテトラヒドロピラン、1,2-ジメトキシメタン及びより高級のグリム;アンモニア、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、テトラメチルエチレンジアミン、ビス(2-ジメチルアミノエチル)(メチル)アミン、ヘキサメチルホスホルアミド、ジメチルスルホキシド、N-メチル-2-ピロリドン、ジメチルアセトアミド、1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2(1H)-ピリミジノンまたはその任意の混合物をドナー溶媒として使用することを特徴とする、請求項8に記載の方法。
- 前記反応において任意選択で前記有機リチウム化合物から形成される前記アルカンRHまたはハロゲン化物R-Hal(Hal=Cl、Br、またはI)は考慮しない場合に、前記有機リチウム溶液、前記ドナー溶媒、前記基質、及び前記求電子試薬成分を合わせた後ならびに反応処理前の前記反応混合物中の炭化水素溶媒の重量割合は最高で11重量%
であることを特徴とする、請求項1~9に記載の方法。 - 炭化水素溶媒の重量割合は最大8重量%であることを特徴とする、請求項10に記載の方法。
- アルデヒド、ケトン、カルボン酸エステル、カルボキサミドからなる群から選択されるカルボニル化合物、またはニトリル、イミン、ハロゲン、ハロゲン化合物、ジスルフィド、及び水を前記求電子試薬として使用することを特徴とする、請求項1~11に記載の方法。
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