CN111465588A - 在连续流动条件下的有机锂工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及在微型或中型反应器系统中在连续流动条件下使用有机锂化合物进行CC键形成的方法，其中使有机基质与烷基锂化合物在给体溶剂的存在下反应形成Li中间体，所述Li中间体可原位或后续在第二反应步骤中与亲电体反应形成有机次级产物，所述有机锂化合物RLi以在烃或烃混合物中的溶液形式使用，且所述RLi的浓度为至少3M，优选至少4M。
Description
本发明涉及在微型或中型反应器系统中在连续流动条件下使用有机锂化合物进行CC键形成的方法。
第1主族的有机金属物质，特别是有机锂化合物，是进行有机合成不可缺少的工具，这是因为它们充当负碳离子等价物，并且可直接或间接用于各种CC键连反应。最重要的反应为不饱和官能团的加成，例如羰基化合物或CN双键和三键的1，2-加成；去质子化反应以及卤素/金属交换反应。有机锂化合物也用于转移金属化(例如制备有机锌或有机铜化合物)，并且用于过渡金属催化的CC偶联反应。这些反应早已为人所知，并在相应的教科书中都有总结(B.J.Wakefield，“Organolithium Methods”，Academic Press London，1988，等等)。
由于良好的溶解性及稳定性原因，优选制备R＝具有2-12个C原子的烷基的有机锂化合物RLi，并以在烃中的溶液形式使用。许多这类有机锂产品，例如丁基锂异构体正丁基锂、仲丁基锂和叔丁基锂，以及己基锂和辛基锂，在工业规模上可按在己烷、庚烷、环己烷、甲苯等中的溶液形式出售。所有这些溶液的共同点是，它们不含给体溶剂，如醚或胺。锂烷基化合物非常易溶于这类给体化合物，但这些混合物仅具有差强人意的热稳定性。例如，丁基锂在THF中在0℃下分解，半衰期为23.5h。发生分解形成乙烯以及乙醛的烯醇化物：
C4H8O+C4H9Li→H2C＝CH2+LiO-CH＝CH2+C4H10
然而，给体溶剂对于RLi化合物的许多反应来说是不可缺少的，因为它们会对反应性和选择性产生积极影响。丁基锂基本上以六聚的聚集体形式存在于烃中。通过添加THF，这些聚集体被破坏，并形成反应性明显更高的二聚体和三聚体物质。
如果需要通过给体溶剂加速反应，则后者通常仅原位使用，即它们仅与用于相应反应的基质一起添加。选择反应温度，使得所需反应进行得比对给体溶剂的攻击快得多。使用有机锂化合物的许多反应是在低温下进行的(往往在-100与0℃之间的温度范围内)。例如已知的是，在-78℃和THF或二乙醚的存在下，溴/锂交换反应非常迅速地发生，因此副反应-对溶剂的攻击-是无关紧要的。
有机锂化合物，主要是正丁基锂和己基锂，越来越多地用于微型和中型反应器中的连续工艺(“流动工艺”)。这一趋势背后的因素主要是出于安全考虑，因为有机锂化合物反应性高，并且可能会在空气中点燃。此外，通过工艺强化和较低的能耗有可能实现成本节省，因为反应通常可以在比传统的间歇工艺更高(非低温)的温度下进行，这是由于混合条件大幅度改善，热消散更快，并且由此产生可控的、通常更短的停留时间。有关综述：参见A.Nagaki和J.-I.Yoshida，Top.Organomet.Chem.(2016)57，137-76。一般来说，标准可用的有机锂试剂以浓度在1.5M与2.5M之间(M＝mol/1；在丁基锂的情况下为15-23重量％)的稀己烷溶液形式使用(参见US2016/0090361A1)。
然而，与间歇反应器相比，流动反应器的比表面积显著较高，并且它们的通道结构直径小，这些在用丁基锂进行反应时也有缺点。往往观察到流量减少和堵塞，即所谓的“反应器结垢”。这些现象可归结于不同的原因，例如一般的盐或者具体来说氢氧化锂的沉淀(S.Laue、V.Haverkamp、L.Mleczko，Org.Proc.Res.Dev.2016，20，480-6)。这些现象意味着流动反应无法长时间稳定运行，因此不得不一再地间插清洗循环。因此连续反应的基本优点被抵消。
此外，与类似反应条件下的间歇程序相比，反应产率往往较低。
需要开发避免现有技术的缺点的方法，即当在连续反应控制(流动反应)下使用有机锂化合物时，所述方法
·防止固体沉淀和反应器结垢，并且
·与间歇程序相比实现至少同等的反应产率。
根据本发明，所述目的是这样实现的，对于在微型或中型反应器系统中在连续流动条件下进行的CC键形成方法，使有机基质在给体溶剂的存在下与有机锂化合物反应形成Li中间体，所述Li中间体可原位或后续在第二反应步骤中与亲电体反应形成有机次级产物，有机锂化合物RLi以在烃或烃混合物中的溶液形式使用，且RLi的浓度为至少3M，优选至少4M。
通过使用在基于烃的溶剂中较浓的有机锂化合物，现有技术的缺点得以被克服。优选采用至少3M、特别优选至少4M的RLi浓度。在丁基锂的情况下，这对应于至少27重量％或至少36重量％的浓度，在己基锂的情况下对应于至少39重量％或至少53重量％的浓度。
根据本发明的方法进一步提供在烃溶剂中的丁基锂溶液，其比在确立的现有技术中的溶液更浓，以及基质和一种或多种给体溶剂。这些给体溶剂选自由醚、胺、亚砜、磷三酰胺及类似的官能化物质组成的组。将所有提到的组分放在一起，并在流动微型或中型反应器中进行混合。根据本发明的反应为例如加成、去质子化或卤素/锂交换反应，并且所得锂中间体可按已知方式与亲电体反应。根据反应体系情况，可将亲电体按组合形式(即，均匀混合物的形式)或按平行方式或者仅在已形成锂中间体之后添加到反应体系中。可按照方法变型方案A至D处理给体溶剂(图1)。在方法A中，将给体溶剂单独泵入反应器模块；在方法B中，将其在两个混合模块中与较浓的RLi溶液和与基质混合，在方法C中，仅将其添加到基质中，并且在方法D中，仅将其添加到较浓的RLi溶液中。
用于小规模连续方法的反应器根据其尺寸即其通道结构的直径情况而被称为微型反应器(通道结构<1mm)或中型反应器(通道结构>1mm直到cm范围)。它们可购自不同的供应商，例如Corning Glass、Vapourtec、Fraunhofer-ICT-IMM或Ehrfeld Mikrotechnik。
使用较浓的RLi溶液减少了向反应体系中添加的烃溶剂的量，即给体溶剂：烃的重量比增加。意外发现这种措施通常降低了形成固体的倾向，即可以长时间操作连续反应而不需要间插清洗/冲洗循环。在合并所有的组分(即有机锂溶液、给体溶剂、基质和任选存在的亲电体)之后且在例如通过水解进行后处理之前，烃溶剂(不考虑任选由反应中的有机锂化合物RLi形成的烷烃RH或卤化物R-Hal(Hal＝Cl、Br或I))在反应混合物中的重量比例为至多11重量％，特别优选至多8重量％。
此外，与间歇程序相比，通常观察到产率增加。然而意外的是，没有观察到线性效果，而是观察到在一定RLi浓度下的最佳值。此最佳值所处的究竟位置取决于特定的反应和使用的个别物质。一般来说，在丁基锂的情况下RLi浓度的最佳值在约3M与8M之间的范围内(26重量％至75重量％)，特别优选在3.5M与7M之间(32重量％至64重量％)。
根据预期的反应类型，使用可与有机锂化合物反应的物质作为基质。在去质子化的情况下，这些优选为CH-酸性化合物，即酸度高于脂族CH化合物的物质，例如具有导向官能团的芳族化合物或杂芳族化合物。对于卤素/锂交换反应，优选与芳族或杂芳族支架体系结合的含有卤素配体的物质，碘化物和溴化物是优选的。卤代芳族化合物或杂芳族化合物可具有一个或多个选自由以下组成的组的官能团：F、Cl、Br、CN、CO2R、OR、OH、NR2、NHR、NH2、PR2、P(O)R2、CONR2、CONHR、SR、SH、CF3、NO2。
醚组中的以下化合物优选用作给体溶剂：二甲醚、二乙醚、二丁醚、环戊基甲醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚；四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、四氢吡喃；4-甲基四氢吡喃；1，2-二甲氧基甲烷和高级甘醇二甲醚；胺中优选使用以下化合物：氨、三甲胺、三乙胺、三丁胺、四甲基乙二胺(TMEDA)、双(2-二甲基氨基乙基)(甲基)胺(PMDTA)，还有六甲基磷酰胺(HMPA)、二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、二甲基乙酰胺(DMAC)、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)嘧啶酮(DMPU)。
较浓的有机锂试剂以在烃溶剂中的溶液形式使用。烃溶剂优选含有己烷、庚烷、辛烷、甲苯、乙基苯、异丙苯和/或二甲苯。
在去质子化或卤素/锂交换反应的情况下，锂中间体与亲电体反应，亲电体选自羰基化合物(醛、酮、羧酸酯、羧酰胺)、腈、亚胺、卤素、卤素化合物、二硫化物、水。
实施例
通过以下实施例对本发明进行说明。
概述
所有反应均在得自Vapourtec的流动反应器系统(4泵R2/R4)中进行。化学物质得自Sigma Aldrich，不经进一步纯化。由Albemarle提供较浓的丁基锂溶液。
实施例1：
N-甲基吡唑用丁基锂进行区域选择性去质子化，后续与硼酸酯亲电体进行反应
根据：
以流动模式研究相同的反应。实验设置如图所示(图2)：
将起始物丁基锂(BuLi)和作为在THF中的0.8M溶液的N-甲基吡唑(吡唑)放入环管中，并借助于泵在体积为400μl的静态混合器中均匀混合。在室温下将来自另一环管的也是在THF中的0.8M溶液的异丙氧基频哪醇硼酸酯(硼酸酯)添加到另一个产物流中。使合并的产物流在体积为10ml的停留时间模块P4中反应。在P4中的停留时间为大约5分钟。
将反应溶液用酸淬灭，进行后处理，并使用内标物通过NMR波谱法进行检查。结果列于下表中：
*不是根据本发明的比较例
当使用在己烷中的1.6M(15重量％)BuLi溶液时，在反应混合物中有相对高的己烷比例，为17％。29％的产物产率差强人意，并且低于间歇反应的比较值(51％)。当BuLi浓度增至3.2M和5.3M(相当于29重量％和49重量％)时，观察到明显增加的产率，分别为61％和66％。随着BuLi浓度进一步增至8M(73重量％)，注意到产物产率略有下降，但仍与间歇程序处于同等水平。
当使用1.6M BuLi溶液时，观察到反应混合物在淬灭之前明显混浊(固体已沉淀)，而当使用较浓的BuLi溶液时，呈现均匀的澄清溶液。
实施例2：
在5-溴嘧啶上的锂-卤素交换，后续进行双(4-氯苯基)酮加成
按间歇程序在-95℃下进行5-溴嘧啶的锂-溴交换。使用丁基锂在己烷中的1.6M溶液，产率为34％(H.M.Taylor、C.D.Jones、J.D.Davenport、K.S.Hirsch、T.J.Kress、D.Weaver，J.Med.Chem.1987，30，1359-65，参见表I、例1)。
如下进行在Vapourtec R2/R4中的反应(图3)：用起始物装填三个加料环管，每个体积为2ml。所有组分均以含THF的溶液形式使用(详情参见下表)。在向环管中装填之前，将不同浓度的BuLi溶液用THF稀释至2ml的所需体积。所有起始物按1∶1∶1的摩尔比使用。
使用三通管将酮和溴化物两个基质流合并，进行混合，然后添加BuLi溶液。将合并流泵入静态混合器，并在那里剧烈混合。然后将混合物转移到在其中发生实际反应的停留时间模块P4中。借助于干冰/丙酮浴将静态混合器以及停留时间模块两者冷却到-78℃。将从停留时间模块流出的产物流用饱和氯化铵溶液淬灭。采用HPLC分析检查等分试样的反应完成情况。
反应结果列于下表中：
*不是根据本发明的比较实验；**使用的BuLi/己烷浓度，用THF稀释至2ml体积
当使用稀1.6M BuLi溶液时，观察到非常低的产物产率，为22％。随着BuLi浓度增加或己烷在反应混合物中的比例减少，产率显著增加，并且当使用5.3M(49重量％)溶液时，产率为42％，显著高于间歇反应的结果(34％)。
Claims (12)
1.一种在微型或中型反应器系统中在连续流动条件下使用有机锂化合物进行CC键形成的方法，其特征在于使有机基质与烷基锂化合物在给体溶剂的存在下反应形成Li中间体，所述Li中间体可原位或后续在第二反应步骤中与亲电体反应形成有机次级产物，
所述有机锂化合物RLi以在烃或烃混合物中的溶液形式使用，且所述RLi的浓度为至少3M，优选至少4M。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述有机锂化合物选自烷基锂化合物RLi，其中R＝具有2-12个C原子的烷基。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于丁基锂或己基锂用作所述有机锂化合物，并且所述丁基锂的浓度为至少27重量％，或者所述己基锂的浓度为至少39重量％。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于所述丁基锂的浓度为至少36重量％，或者所述己基锂的浓度为至少53重量％。
5.根据权利要求1至3所述的方法，其特征在于所述有机锂的浓度在3-8M范围内。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于所述有机锂的浓度在3.5-7M范围内。
7.根据权利要求1至6所述的方法，其特征在于所述有机锂化合物以在烃溶剂中的溶液形式存在，所述烃溶剂优选含己烷、庚烷、辛烷、甲苯、乙基苯、异丙苯和/或二甲苯。
8.根据权利要求1至7所述的方法，其特征在于所述给体溶剂选自由醚、胺、亚砜、磷三酰胺组成的组。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于二甲醚、二乙醚、二丁醚、环戊基甲醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、四氢吡喃、4-甲基四氢吡喃、1，2-二甲氧基甲烷和高级甘醇二甲醚；氨、三甲胺、三乙胺、三丁胺、四甲基乙二胺、双(2-二甲基氨基乙基)(甲基)胺、六甲基磷酰胺、二甲基亚砜、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮或其任意混合物用作给体溶剂。
10.根据权利要求1至9所述的方法，其特征在于在合并所述有机锂溶液、所述给体溶剂、所述基质和所述亲电体组分之后且在进行后处理之前，不考虑任选由所述反应中的所述有机锂化合物形成的烷烃RH或卤化物R-Hal(Hal＝Cl、Br或I)，烃溶剂在所述反应混合物中的重量比例为至多11重量％。
11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于所述烃溶剂的重量比例为最多8重量％。
12.根据权利要求1至11所述的方法，其特征在于选自由醛、酮、羧酸酯、羧酰胺组成的组的羰基化合物或腈、亚胺、卤素、卤素化合物、二硫化物和水用作所述亲电体。
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Citations (3)
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| JP2006241065A (ja) * | 2005-03-03 | 2006-09-14 | Fujifilm Finechemicals Co Ltd | ハロゲン−リチウム交換反応を用いる有機化合物の製造法 |
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