ES2917410T3 - Procesos con organolitio bajo condiciones de flujo continuo - Google Patents
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Abstract
La invención se relaciona con los métodos para formar enlaces CC con el uso de compuestos de organolitio en condiciones de flujo continuo en un sistema de reactores micro o meso, en el que se reacciona un sustrato orgánico con un compuesto de litio alquilo en presencia de un solvente donante para formar un intermedio LI, que se puede reaccionar in situ o posteriormente en un segundo paso de reacción con un electrofilo para formar un producto de reacción orgánica. El compuesto de organolitio RLI se usa como solución en una mezcla de hidrocarburos o hidrocarburos, y la concentración de RLI es de al menos 3 m, preferiblemente al menos 4 M. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Procesos con organolitio bajo condiciones de flujo continuo
La presente invención hace referencia a procedimientos para la formación de enlaces CC mediante la utilización de compuestos de organolitio bajo condiciones de flujo continuo en un sistema de microrreactor o de mesorreactor. Las especies organometálicas del grupo principal 1, en particular compuestos de organolitio, son herramientas indispensables para la síntesis orgánica, ya que las mismas se utilizan como equivalentes de carbanión y pueden utilizarse de forma directa o indirecta para diversas reacciones de enlace de carbono-carbono (CC). Las reacciones más importantes son las adiciones a grupos funcionales insaturados, por ejemplo adiciones 1,2 a compuestos de carbonilo o enlaces dobles y triples de carbono-nitrógeno (CN); las reacciones de desprotonación, así como las reacciones de intercambio de halógeno/metal. Además, los compuestos de organolitio se utilizan para transmetalaciones (por ejemplo producción de compuestos de organocinc o de organocobre) y para reacciones de acoplamiento CC catalizadas por metal de transición. Esas reacciones son conocidas desde hace mucho tiempo y están resumidas en manuales correspondientes (B. J. Wakefield, "Organolithium Methods", Academic Press London, 1988 etc.).
Los compuestos de organolitio RLi, en donde R = grupo alquilo con 2 - 12 átomos de C, debido a su buena solubilidad y estabilidad, preferentemente se producen y utilizan como soluciones en hidrocarburos. Muchos de los productos de organolitio de esa clase, por ejemplo los isómeros de butil - litio, n-butil - litio, sec-butil - litio y terc-butil - litio, así como hexil - litio y octil - litio, pueden conseguirse a escala industrial como soluciones en hexano, heptano, ciclohexano, tolueno, entre otros. A todas esas soluciones es común el hecho de que las mismas no contienen ningún disolvente donador, como por ejemplo un éter o una amina. Si bien los alquilos de litio pueden disolverse muy bien en los compuestos donadores de esa clase, sin embargo, esas mezclas presentan sólo una estabilidad térmica poco satisfactoria. De este modo, el butil-litio se descompone a 0°C en THF, con una vida media de 23,5 h. La descomposición tiene lugar mediante la formación de etilos y el enolato del acetaldehído:
C4H8O C4H9U ^ H2C=CH2 + LiO-CH=CH2 + C4H10
No obstante, los disolventes donadores son insustituibles para muchas reacciones con compuestos RLi, ya que éstos pueden influenciar positivamente la reactividad y la selectividad. En los hidrocarburos, el butil - litio se encuentra presente esencialmente como agregado de hexámeros. Mediante la adición de THF, esos agregados se disgregan y se forman especies diméricas y triméricas marcadamente más reactivas.
Si una aceleración de la reacción de esa clase es necesaria mediante disolventes donadores, éstos últimos en general se utilizan sólo en el lugar, es decir que sólo se agregan con el sustrato utilizado para la respectiva reacción. La temperatura de reacción se selecciona de manera que la reacción deseada se desarrolla esencialmente más rápido que la acción sobre el disolvente donador. Muchas reacciones mediante la utilización de compuestos de organolitio se realizan a bajas temperaturas (a menudo en rangos de temperatura de entre -100 y 0 °C). Es conocido el hecho de que por ejemplo las reacciones de intercambio de bromo/litio en presencia de THF o de éter dietílico a -78 °C transcurren muy rápido, de manera que la reacción secundaria - la acción sobre el disolvente- no juega ningún rol. Los compuestos de organolitio, mayormente n- butil - litio y hexil - litio, se utilizan cada vez más en procesos continuos en microrreactores y mesorreactores ("procesos de flujo"). Por detrás de esa tendencia se encuentran ante todo consideraciones relativas a la seguridad, ya que los compuestos de organolitio son muy reactivos y pueden inflamarse en el aire. Además son posibles ahorros, debido a la intensificación del proceso, y un consumo de energía más reducido, ya que debido a las condiciones de mezclado mejoradas de forma llamativa, a la disipación de calor más rápida y a los tiempos de residencia mayormente menores, que pueden realizarse y controlarse de ese modo, pueden realizarse reacciones a menudo a temperaturas más elevadas (no - criogénicas), que en el caso del proceso por lotes clásico. Para un resumen general véase A. Nagaki y J.-I. Yoshida, Top. Organomet. Chem. (2016) 57, 137-76. En general, los reactivos de organolitio disponibles, conforme al estándar, se utilizan como soluciones de hexano diluidas, con una concentración de entre 1,5 y 2,5 M (M = Mol/L; 15 - 23 % en peso en el caso del butil - litio) (véase la solicitud US2016/0090361A1).
Sin embargo, las superficies específicas de los reactores de flujo, esencialmente más elevadas en comparación con los reactores por lotes, y los diámetros reducidos de sus estructuras de canales, implican también desventajas en el caso de las reacciones con butil - litio. De este modo, a menudo se observan reducciones del flujo y obstrucciones, el así llamado "ensuciamiento del reactor". Esos fenómenos se deben distintas causas, por ejemplo a la precipitación de sales en general, así como especialmente hidróxido de litio (S. Laue, V. Haverkamp, L. Mleczko, Org. Proc. Res. Dev. 2016, 20, 480-6). Esos fenómenos provocan que las reacciones de flujo no puedan desarrollarse de forma estable durante un periodo más prolongado, de modo que nuevamente siempre deben intercalarse ciclos de limpiado. Debido a esto resultan afectadas las ventajas principales de una conducción de la reacción continua.
Además, con frecuencia los rendimientos de la reacción también resultan menores en comparación con el procedimiento por lotes, bajo condiciones de reacción análogas.
En la solicitud EP 0956023 A1 se describe un procedimiento para la realización de reacciones de intercambio de litio en las que se utiliza un reactivo de intercambio de litio, como por ejemplo fenil -litio, metil -litio, n - butil - litio, terc - butil - litio o n - hexil - litio.
Se busca un procedimiento que evite las desventajas del estado del arte, es decir, que durante la utilización de compuestos de organolitio en la conducción de la reacción continua (reacciones de flujo)
• impida las precipitaciones de sólidos y el ensuciamiento del reactor, y
• posibilite al menos rendimientos de la reacción equivalentes en comparación con el procedimiento por lotes. Según la invención, el objeto se soluciona de manera que para procedimientos de formación de enlaces CC, bajo condiciones de flujo continuo, en un sistema de microrreactor o sistema de mesorreactor, un sustrato orgánico, en presencia de un disolvente donador, se hace reaccionar con un compuesto de organolitio para formar un producto intermedio de Li, que en el lugar o a continuación, en una segunda etapa de reacción, puede reaccionar con un electrófilo, para formar un producto secundario orgánico, y donde el compuesto de organolitio RLi se utiliza como solución en un hidrocarburo o mezcla de hidrocarburos, y la concentración de RLi es de al menos 3 M, preferentemente de al menos 4 M.
Las desventajas del estado del arte se superan mediante la utilización de compuestos de organolitio con mayor concentración en un disolvente basado en hidrocarburo. Preferentemente se utiliza una concentración de RLi de al menos 3 M, de modo especialmente preferente de al menos 4 M. En el caso del butil - litio, esto corresponde a concentraciones de al menos 27, así como de al menos 36 % en peso; en el caso del hexil - litio, a concentraciones de al menos 39, así como de al menos 53 % en peso.
Además, en el procedimiento según la invención se proporciona una solución de butil - litio en disolventes de hidrocarburos con una concentración más elevada, en comparación con estado de la técnica establecido, y el sustrato, así como uno o varios disolventes donadores. Los mismos están seleccionados del grupo éteres, aminas, sulfóxidos, fosfortriamidas y sustancias funcionalizadas de forma similar. Todos los componentes mencionados se juntan y se mezclan en un microrreactor o un mesorreactor de flujo. Las reacciones según la invención son por ejemplo reacciones de adición, reacciones de desprotonación, o reacciones de intercambio de halógeno/litio, y el producto intermedio de litio que se produce puede hacerse reaccionar con un electrófilo, de manera conocida. Dependiendo del sistema de reacción, el electrófilo puede conducirse al sistema de reacción de forma conjunta (es decir, como una mezcla homogénea), de forma dosificada paralelamente, o sólo después de la formación del producto intermedio de litio. La adición del disolvente donador puede tener lugar según las variantes del procedimiento A a D (figura 1). En el procedimiento A, el disolvente donador se bombea de forma separada hacia el módulo del reactor; en el procedimiento B, el mismo, en dos módulos de mezclado, se mezcla tanto con la solución de RLi muy concentrada, como también con el sustrato; en el procedimiento C, el disolvente donador se agrega sólo al sustrato, y en el procedimiento D el disolvente donador sólo se agrega a la solución de RLi muy concentrada. Los reactores para procedimientos continuos a pequeña escala, según su dimensionamiento, es decir, según el diámetro de sus estructuras de canales, se denominan como microrreactores (estructuras de los canales < 1 mm), así como mesorreactores (estructuras de los canales > 1 mm hasta el rango de cm). Los mismos pueden conseguirse por diversos proveedores, por ejemplo Corning Glass, Vapourtec, el Instituto Fraunhofer- ICT-IMM o Ehrfeld Mikrotechnik.
Mediante la utilización de soluciones de RLi muy concentradas se impide el aporte de disolventes de hidrocarburos en el sistema de reacción, es decir que se incrementa la relación en peso del disolvente donador : hidrocarburos. De manera sorprendente se ha observado que mediante esa medida en general se reduce la tendencia a la formación de sólidos, es decir que la reacción continua puede desarrollarse durante un periodo más prolongado, sin que deba intercalarse un ciclo de limpiado / de lavado. La parte en peso de los disolventes de hidrocarburos (sin considerar el alcano RH o el halogenuro R-Hal (Hal = Cl, Br o I) formado eventualmente a partir del compuesto de organolitio RLi en la reacción), en la mezcla de reacción, después de la combinación de todos los componentes (por tanto, solución de organolitio, disolvente donador, sustrato y eventualmente electrófilo) y antes del tratamiento, por ejemplo mediante hidrólisis, es de como máximo 11 % en peso, de modo especialmente preferente como máximo de 8 % en peso.
Adicionalmente, en general se observan rendimientos aumentados en comparación con el procedimiento por lotes. De manera sorprendente, sin embargo, no se observa ningún efecto lineal, sino un nivel óptimo en el caso de una concentración de RLi determinada. La ubicación precisa de ese nivel óptimo depende de la respectiva reacción y de las sustancias individuales utilizadas. En general, el nivel óptimo de la concentración de RLi, en el caso del butil litio, se encuentra en el rango de entre aproximadamente 3 M y 8 M (de 26 a 75 % en peso), de modo especialmente preferente de entre 3,5 y 7 M (de 32 a 64 % en peso).
Como sustratos se utilizan sustancias que pueden reaccionar con compuestos de organolitio, en función del tipo de reacción deseada. En el caso de la desprotonación, preferentemente se trata de compuestos CH ácidos, es decir, sustancias cuya acidez es más elevada que aquella de los compuestos CH alifáticos, por tanto, compuestos aromáticos o heteroaromáticos con un grupo funcional dirigente. Para la reacción de intercambio de halógeno/litio se consideran preferentes las sustancias que contienen un ligando de halogenuro, donde el yoduro y el bromuro se consideran preferentes, fijados en un sistema de andamio heteroaromático. Los compuestos aromáticos o heteroaromáticos halogenados pueden poseer uno o varios grupos funcionales, seleccionados del grupo compuesto por: F, Cl, Br, CN, CO2R, OR, OH, NR2 , NHR, NH2, PR2 , P(O)R2 , CONR2 , CONHR, SR, SH, CF3 , NO2.
Como disolventes donadores, del grupo de los éteres preferentemente se utilizan los siguientes compuestos: éter dimetílico, éter dietílico, éter dibutílico, éter ciclopentil metílico,éter metil terc-butílico, éter metil terc-amílico, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, tetrahidropirano, 4-metiltetrahidropirano, 1,2-dimetoximetano, así como glimas superiores, de manera preferente, se utilizan los siguientes compuestos de aminas: amoníaco, trimetilamina, trietilamina, tributilamina, tetrametiletilendiamina (TMEDA), bis(2-dimetilaminoetil)metilamina (PMDTA), así como hexametilfosfortriamida (HMPA), dimetilsulfóxido (DMSO), N-metil-2-pirrolidona ( N m P ) , dimetilacetamida (DMAC), 1,3-dimetil-3,4,5,6- tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (DMPU).
El reactivo de organolitio con mayor concentración se utiliza como una solución en un disolvente de hidrocarburos. El disolvente de hidrocarburos preferentemente contiene hexanos, heptanos, octanos, tolueno, etilbenceno, cumeno y/o xilenos.
En el caso de desprotonaciones o de reacciones de intercambio de halógeno/litio, el producto intermedio de litio reacciona con un electrófilo, donde el electrófilo está seleccionado de compuestos de carbonilo (aldehídos, cetonas, ésteres del ácido carboxílico, amidas del ácido carboxílico), nitrilos, iminas, halógenos, compuestos de halógenos, disulfuros, agua.
Ejemplos
La invención se explica mediante los siguientes ejemplos.
Observaciones
Todas las reacciones se realizaron en un sistema de reactor de flujo (4 bombas, R2/R4) de la empresa Vapourtec. Los productos se adquirieron de la empresa Sigma Aldrich, sin una purificación adicional. Las soluciones de butil -litio con una concentración más elevada fueron proporcionadas por la empresa Albemarle.
Ejemplo 1:
Desprotonación regioselectiva de N-metilpirazol con butil - litio y reacción subsiguiente con un electrófilo de boronato.
La reacción según:
se realizó en el modo por lotes con solución de butil - litio 1,6 M en hexano, a -5°C. Después de la reacción con isopropoxi pinacol borato a -78°C y de un calentamiento a temperatura ambiente se obtuvieron las especies boriladas con un rendimiento de 51 % (solicitud WO2007/120729A2, p. 62).
La misma reacción se analizó en el modo de flujo. La configuración de prueba está representada en la ilustración (figura 2):
Los materiales iniciales butil - litio (BuLi) y el n - metilpirazol (pirazol), como solución 0,8 M en THF, se colocaron en bucles de tubo (loops), y mediante bombas se mezclaron de forma homogénea en un mezclador estático con un
volumen de 400 pl. A ese flujo de producto se dosificó el isopropoxi pinacol borato (boronato) desde otro bucle, igualmente como solución 0,8 M en THF, a temperatura ambiente. El flujo de producto combinado se dejó reaccionar posteriormente en un módulo de tiempo de residencia P4 con un volumen de 10 ml. El tiempo de residencia en P4 fue de aproximadamente 5 minutos.
La solución de reacción se extinguió con ácido, se trató y se analizó mediante espectroscopía NMR, mediante la utilización de un estándar interno. Los resultados se registran en la siguiente tabla:
En el caso de la utilización de solución de BuLi 1,6 M (al 15 % en peso) en hexano se encuentra presente una parte de hexano relativamente elevada, de 17 %, en la mezcla de reacción. El rendimiento del producto de 29% es poco satisfactorio y se encuentra por debajo del valor de comparación de la reacción por lotes (51%). En el caso de un aumento de la concentración de BuLi a 3,2 y 5,3 M (correspondiente a 29, así como a 49 % en peso) se observan rendimientos marcadamente aumentados de 61, así como de 66%. En el caso de otro aumento de la concentración de BuLi a 8 M (73 % en peso) se registra una leve disminución en el rendimiento del producto, pero el mismo aún se encuentra al mismo nivel que el procedimiento por lotes.
En el caso de la utilización de la solución de BuLi 1,6 M se observó que la mezcla de reacción era marcadamente turbia antes de extinguirla (habían precipitado sólidos), mientras que en el caso de la utilización de las soluciones de BuLi muy concentradas se presentaron soluciones claras, homogéneas.
Ejemplo 2:
Intercambio de litio - halógeno en 5-bromopirimidina con adición subsiguiente de bis(4-clorofenil)cetona
El intercambio de litio - bromo desde 5-bromopirimidina (bromuro) se realiza en la carga por lotes a -95°C. Mediante la utilización de la solución 1,6 M del butil - litio en hexano, el rendimiento se encuentra en 34% (H. M. Taylor, C.D. Jones, J.D. Davenport, K.S. Hirsch, T.J. Kress, D. Weaver, J. Med. Chem. 1987, 30, 1359-65, véase la Tabla I, ejemplo 1).
La reacción en Vapourtec R2/R4 (figura 3) se realizó del siguiente modo; tres bucles de dosificación, en cada caso con un volumen de 2 ml, se llenaron con los materiales iniciales. Todos los componentes se utilizaron como soluciones que contienen THF (detalles en la tabla más adelante). Diferentes soluciones de BuLi concentradas se diluyeron al volumen deseado de 2 ml con THF, antes del llenado en el bucle. Todos los materiales iniciales se utilizaron en la relación molar 1:1:1.
Los dos flujos de sustrato de la bis(4-clorofenil)cetona (cetona) y del bromuro se combinaron mediante una pieza en T, se mezclaron y después de agregaron a la solución de BuLi. Los flujos combinados se bombearon hacia un mezclador estático y allí se mezclaron intensamente. Después, la mezcla se transfirió a un módulo de tiempo de residencia P4, en donde tuvo lugar la reacción propiamente dicha. Tanto el mezclador estático, como también el módulo de tiempo de residencia, se enfriaron a -78°C mediante un baño de hielo seco/acetona. El flujo de producto que circula desde el módulo de tiempo de residencia se enfrió con una solución saturada de cloruro de amonio. Las alícuotas se controlaron en cuanto a la conversión mediante técnica analítica HPLC.
En la siguiente tabla se registran los resultados de la reacción:
En el caso de la utilización de la solución de BuLi 1,6 molar diluida se observó un rendimiento del producto muy reducido, de 22%. Con un aumento de la concentración de BuLi, así como con una reducción de la parte de hexano en la mezcla de reacción, el rendimiento aumenta marcadamente y el mismo, en el caso de la utilización de la solución 5,3 molar (49 % en peso), con 42%, se encuentra marcadamente por encima del resultado de la reacción por lotes (34%).
Claims (12)
1. Procedimiento para la formación de enlaces CC mediante la utilización de compuestos de organolitio bajo condiciones de flujo continuo en un sistema de microrreactor o de mesorreactor, caracterizado porque un sustrato orgánico, en presencia de un disolvente donador, se hace reaccionar con un compuesto de alquil - litio para formar un producto intermedio de LI, que en el lugar o a continuación, en una segunda etapa de reacción, puede reaccionar con un electrófilo, para formar un producto secundario orgánico, donde el compuesto de organolitio RLi se utiliza como solución en un hidrocarburo o mezcla de hidrocarburos, y la concentración de RLi es de al menos 3 M, preferentemente de al menos 4 M.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de organolitio está seleccionado de compuestos de alquil - litio RLi, en donde R = grupo alquilo con 2 - 12 átomos de C.
3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque como compuesto de organolitio se utiliza butil -litio o hexil - litio, y porque la concentración de butil -litio es de al menos 27 % en peso, o la concentración de hexil -litio es de al menos 39 % en peso.
4. Procedimiento según la reivindicación 3, caracterizado porque la concentración de butil - litio es de al menos 36 % en peso o la concentración de hexil - litio es de al menos 53 % en peso.
5. Procedimiento según la reivindicación 1 a 3, caracterizado porque la concentración de organolitio se encuentra en el rango de 3 -8 M.
6. Procedimiento según la reivindicación 5, caracterizado porque la concentración de organolitio se encuentra en el rango de 3,5 - 7 M.
7. Procedimiento según la reivindicación 1 a 6, caracterizado porque el compuesto de organolitio se encuentra presente como una solución en un disolvente de hidrocarburos que preferentemente contiene hexanos, heptanos, octanos, tolueno, etilbenceno, cumeno y/o xilenos.
8. Procedimiento según la reivindicación 1 a 7, caracterizado porque el disolvente donador está seleccionado del grupo éteres, aminas, sulfóxidos, fosfortriamidas.
9. Procedimiento según la reivindicación 8, caracterizado porque como disolvente donador se utiliza éter dimetílico, éter dietílico, éter dibutílico, éter ciclopentil metílico,éter metil terc-butílico, éter metil terc-amílico, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, tetrahidropirano, 4-metiltetrahidropirano, 1,2-dimetoximetano, así como glimas superiores, amoníaco, trimetilamina, trietilamina, tributilamina, tetrametiletilendiamina, bis(2-dimetilaminoetil)metilamina, hexametilfosfortriamida, dimetilsulfóxido, N-metil-2-pirrolidona, dimetilacetamida, 1,3-dimetil-3,4,5,6- tetrahidro-2(1H)-pirimidinona o cualquier mezcla de los mismos.
10. Procedimiento según la reivindicación 1 a 9, caracterizado porque la parte en peso de disolventes de hidrocarburos, sin considerar el alcano RH, así como el halogenuro R-Hal (Hal = Cl, Br o I), eventualmente formados a partir del compuesto de organolitio, durante la reacción, en la mezcla de reacción, después de la combinación de los componentes solución de organolitio, el disolvente donador, el sustrato y el electrófilo, y antes del tratamiento, como máximo es de 11 % en peso.
11. Procedimiento según la reivindicación 10, caracterizado porque la parte en peso de disolventes de hidrocarburos como máximo es de 8 % en peso.
12. Procedimiento según la reivindicación 1 a 11, caracterizado porque como electrófilo se utilizan compuestos de carbonilo seleccionados del grupo compuesto por aldehídos, cetonas, ésteres del ácido carboxílico, carboxamidas o nitrilos, iminas, halógenos, compuestos de halógenos, disulfuros, así como agua.
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