CN117339507A - 基于连续流反应的化合物合成设备及制备化合物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于有机化合物合成设备技术领域，公开了一种基于连续流反应的化合物合成设备及制备化合物的方法。本发明提供的基于连续流反应的化合物合成设备，包括n个反应器、n个第一温控装置、中间体合成反应室和中间体输送管道，通过对结构的设计，能够精准控制、完成不同反应类型化合物的合成，其特点是能够同时合成多个不同底物的化合物，其合成效率高，反应稳定，可控性强。本发明提供的基于连续流反应的化合物的合成方法，利用该化合物合成设备进行合成，反应可控性好，安全高效，优于传统的间歇式反应方法。

Description

基于连续流反应的化合物合成设备及制备化合物的方法
技术领域
本发明属于有机化合物合成设备技术领域，具体涉及基于连续流反应的化合物合成设备及制备化合物的方法。
背景技术
连续流反应是一种在连续流动的流体中进行的化学过程，是一种通过泵向流动反应器中输送两个或更多的反应物料，使之混合后在热量控制的条件下连续流动模式下进行的化学反应技术。同传统的间歇反应比较，连续流反应具有传质快、传热效率高、反应停留时间短、安全性高的特点。同时连续流反应为许多无法在烧瓶中实现的反应提供了可能的实现途径。此外连续流反应器中停留的化学品很少，易于控制反应过程，对一些有危险的反应可以提高反应安全性。如基于有机锂反应的化合物合成就特别适用连续流反应。有机锂反应中重要原料即有机锂试剂。有机锂试剂是用于合成复杂分子的关键反应试剂，被广泛用于有机合成。有机锂反应是医药化工、精细化工领域中典型的低温强放热反应类型。有机锂试剂具有高度活泼性，且遇水遇氧易发生强放热反应，同时，锂化反应生成的锂化中间体一般极不稳定，因此该反应需要在超低温度下进行，并需要控制加料速度。反应中还需要精准控制各反应参数，避免局部过热引起副反应增多导致杂质生成进而收率降低。
利用有机锂试剂先与原料反应形成锂化中间体，再使锂化中间体与亲电试剂反应形成制备化合物，是有机合成中一类重要反应。因为亲电试剂种类众多，而且不同的亲电试剂能够制备出不同的化合物，在丰富了化合物种类的同时也给制备带来了极大的不便。因为现有的设备，无论是间歇式设备还是连续性流动生产设备一般均只能单次合成单一化合物，合成多种类化合物时，需要不停地清洗、调试反应设备，其过程复杂，效率低。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种基于连续流反应的化合物合成设备及制备化合物的方法。本发明提供的化合物合成设备能够同时合成多个基于连续流反应的化合物，其合成效率高，反应稳定，可控性强。
本发明提供了一种基于连续流反应的化合物合成设备。
具体地，一种基于连续流反应的化合物合成设备，包括设备本体，还包括设置在所述设备本体上的：
n个反应器，每个所述反应器均设有第一进料口；
n个第一温控装置，n个所述反应器分别套接于与其对应的所述第一温控装置内部，所述第一温控装置用于控制所述反应器内部的温度；n个所述第一温控装置分别通过对应的垂直升降装置与所述设备本体相连，所述垂直升降装置通过控制所述第一温控装置升降以实现所述反应器与所述第一温控装置的分离或套接；
中间体合成反应室，用于合成中间体反应液，所述中间体合成反应室设置于第二温控装置内部；所述中间体合成反应室的输入端设置有第一常温阀，用于控制反应原辅料的流入；
中间体输送管道，与所述中间体合成反应室的输出端直接相连；所述中间体输送管道设置于第三温控装置中；所述中间体输送管道的输出端并联连接有n个第一低温阀，n个所述第一低温阀分别一一对应地与n个所述反应器的第一进料口连接，用于控制中间体反应液按规定量输入对应的反应器中；
所述n大于等于2。
在本发明一些实施例中，每个所述反应器还设有第二进料口；
所述化合物合成设备还包括水解液输送管道，所述水解液输送管道的输出端设置有n个第二常温阀，n个所述第二常温阀分别一一对应地与n个所述反应器的第二进料口连接，用于控制水解液按规定量输入对应的反应器中，同一时间可有单个或者多个所述第二常温阀开启。
在本发明一些实施例中，所述n大于等于5，如5、6、7、8、9、10、12、13、14、15等。
在本发明一些实施例中，每个所述反应器还设置有保护气体出入口。用于向所述反应器中充入或排出气体。所述保护气体包括但不限于惰性气体，如氮气、氩气、二氧化碳等。
在本发明一些实施例中，每个所述反应器上还设置有温度感应器，用于监测反应时的温度。
在本发明一些实施例中，所述第一进料口、所述第二进料口、所述保护气体出入口或所述温度感应器设置在每个所述反应器的顶部。可以理解的是，此处的顶部可以是反应器的密封盖。
在本发明一些实施例中，在所述第一温控装置300，可以是放置可控温度的液体和/或固体来控制温度，不限于冰水混合物、干冰/四氯化碳、干冰/乙醇、干冰/丙酮、液氮等；也可以是加热的装置，不限于电加热套等。
在本发明一些实施例中，所述中间体输送管道的输出端还设置有第二低温阀，用于排出多余中间体反应液与清洗液。
在本发明一些实施例中，所述水解液输送管道的输出端还设置有第三常温阀，用于排出多余水解液与清洗液。
在本发明一些实施例中，所述中间体合成反应室和所述水解液输送管道上均设有至少一个泵。所述泵为输送所述反应原辅料以及所述水解液提供动力。
在本发明一些实施例中，所述中间体输送管道上也设有泵，为所述中间体反应液的输送提供动力。
在本发明一些实施例中，所述泵为注射泵、柱塞泵、蠕动泵、隔膜泵中一种。
在本发明一些实施例中，所述化合物合成设备还包括控制系统，所述控制系统与所述泵、所述第一低温阀、所述第二低温阀、所述第一常温阀、所述第二常温阀、所述第三常温阀、所述温度感应器、所述垂直升降装置电性连接，用于控制、监测反应过程。
在本发明一些实施例中，所述第一低温阀、所述第二低温阀、所述第一常温阀、所述第二常温阀和所述第三常温阀分别独立地选自电磁阀或切换阀。
在本发明一些实施例中，所述第一低温阀、所述第二低温阀、所述第一常温阀、所述第二常温阀和所述第三常温阀均为电磁阀。
在本发明一些实施例中，所述控制系统设置至少3种模式：冲洗模式、手动触发模式和自动反应模式。使用前根据各所述反应器的物料设置相匹配的最适反应温度、时间等，然后开启自动反应模式进行反应。若监测反应进程中，发现反应已经反应完全，但未达到设置反应的时间，可通过手动触发模式提前结束反应。如对反应不够把握也可用手动触发模式来逐步操作设备各个模块来进行反应。反应结束后开启冲洗模式进行清洗，备用。
本发明还提供了基于连续流反应的化合物的合成方法，利用上述化合物合成设备进行合成，所述化合物经锂化反应、重氮化反应或格氏反应制得。
在本发明一些实施例中，所述化合物的通式如式(A)、式(B)、式(C)、式(D)或式(E)所示：
在式(C)中，X选自N、O或S；
在式(D)中，X和Y选自N、O或S，且X≠Y；
在式(A)-式(E)中，R1选自烷基、卤素、肼、甲硫基、-CHO、-CO2H、-B(OH)2、H、-OH、CN、-NHNH2、-CH3、-Si(CH3)3、-COCF3、-COCHF2、-COCH2F、-COCF2CF3、-COCH3、-SCH3、-SC2H5、-SC3H7、-SC4H9、-CO2tBu、
其中R2和R3分别独立地选自氢、卤素、烷基、环烷基、烷氧基、芳香基、芳香杂环、乙酰基、醛基、-NO2、三氟甲基、烷基硫基、三氟甲氧基中的一种。
具体来说，在式(D)中，其中X选自N、O或S；当X为N时，Y选自H或O；X为O时，Y选自H或N；X为S时，Y选自H或N。
在本发明一些实施例中，所述合成方法，包括以下步骤：
向n个所述反应器中分别加入不同的亲电试剂或亲核试剂；
将反应原料通过所述第一常温阀通入所述中间体合成反应室内，通过所述第二温控装置控制所述中间体合成反应室内的温度，进行第一步反应合成中间体反应液或所述反应原料直接流经所述中间体合成反应室得原料溶液；然后输送至中间体输送管道内，通过所述第三温控装置控制所述中间体反应液或所述原料溶液的温度，n个所述第一低温阀根据预设参数，分别将规定量的中间体反应液或原料溶液输送至对应的所述反应器中，所述第一温控装置根据预设参数控制与其对应的所述反应器内部的温度，进行第二步反应；
在所述第二步反应结束后，将水解液输送至所述水解液输送管道内，n个第二常温阀根据预设参数，分别将规定量的所述水解液输入对应的所述反应器中，同一时间可有单个或者多个第二常温阀开启；
最后，通过所述垂直升降装置将所述反应器与所述第一温控装置分离，取出各反应器中的产物；
所述n大于等于2。
在上述合成方法中，当进行锂化反应合成时，所述反应原料不限于含苯环的化合物和锂化试剂，所述含苯环的化合物选自 中的一种。
在本发明一些实施例中，所述锂化试剂包括但不限于丁基锂、己基锂、苯基锂、辛基锂、二异丙基胺基锂(LDA)、四甲基哌啶锂(LTMP)；所述丁基锂为正丁基锂、仲丁基锂或叔丁基锂。
当进行重氮化反应合成时，所述反应原料为芳香族一级胺、亚硝酸钠和酸；
在本发明一些实施例中，所述酸选自硫酸、盐酸、磷酸中的一种。
可以理解的是，当进行锂化反应合成时，所述中间体反应液为中间体有机锂；当进行重氮化反应合成时，所述中间体反应液为重氮盐。
当进行格氏反应合成时，所述反应原料为格氏试剂X＝Cl、Br或I其中之一。
可以理解的是，当进行格氏反应合成时，反应原料为格氏试剂直接流经所述中间体合成反应室，再通过中间体输送管道进入反应器中，与亲电试剂进行反应。此时在所述中间体合成反应室中不进行任何反应。
在上述合成方法中，所述亲电试剂包括但不限于三氟乙酸乙酯、一氟乙酸乙酯、草酸二乙酯、硼酸三丁酯、五氟丙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、三甲基氯硅烷、三叔丁基氯硅烷、三氯甲烷、苯甲醛、正丁醛、正己醛、特戊醛、甲基异丁醛、反式烯烃醛、环己烷甲醛、2-噻吩醛、二丙基二硫醚、二氧化碳、二甲基二硫、环戊酮、N-甲基哌啶酮、丙酮中的一种。
在本发明一些实施例中，当进行锂化反应合成时，所述亲电试剂选自三氟乙酸乙酯、苯甲醛、N,N-二甲基甲酰胺、正丁醛、正己醛、特戊醛、甲基异丁醛、反式烯烃醛、五氟丙酸乙酯、环己烷甲醛中的一种。
在本发明一些实施例中，当进行格氏反应合成时，所述亲电试剂选自二甲基甲酰胺、硼酸三丁酯、二氧化碳、二甲基二硫、三氟乙酸乙酯、草酸二乙酯、环戊酮、N-甲基哌啶酮、苯甲醛、2-噻吩醛中的一种。
在上述合成方法中，所述亲核试剂包括但不限于KI、CuCl、CuBr、H3PO2、硫酸。当加入亲核试剂时，进行的反应是重氮化反应。
在本发明一些实施例中，所述水解液包括但不限于盐酸、硫酸、水、饱和氯化铵中的至少一种。
在本发明一些实施例中，在加入所述亲电试剂或所述亲核试剂前，采用保护气体置换所述反应器中的空气。
在本发明一些实施例中，在所述第二步反应的过程中，通过所述保护气体出入口向所述反应器中通入保护气体。
在本发明一些实施例中，所述保护气体包括但不限于惰性气体，如氮气、氩气等。
在本发明一些实施例中，所述第一步反应的反应温度为-80至40℃。
在本发明一些实施例中，在通过所述第一低温阀控制所述中间体反应液进入所述反应器时，n个所述第一低温阀在同一时间只开启一个，且顺着所述中间体反应液在所述中间体输送管道中的流动方向由远及近依次打开所述第一低温阀。因为在所述中间体合成反应室内合成的中间体反应液不稳定，且对温度非常敏感，通过沿流动方向由远及近地依次打开所述第一低温阀，能够减少中间体反应液停留的时间，减少杂质的生产。
在本发明一些实施例中，所述第二步反应的反应温度为-90至90℃。
在本发明一些实施例中，将所述第二步反应所需时间长的反应放置在所述中间体反应液最先输入的反应器中。即由顺着所述中间体反应液在所述中间体输送管道中的流动方向最远的第一低温阀所控制的反应器。通过该设置能够使反应时间长的反应先进行反应，节省时间，提高反应效率。
在进行同时合成化合物的研发过程中发现，对于多个反应器的反应原料添加时机、顺序和反应温度配置关系等，都对最终结果造成很大影响。通过将所述第二步反应所需时间长的反应放置在所述中间体反应液最先输入的反应器中，反应过程中对反应器及第一温控装置的温度实时监测，超范围报警，第二常温阀单个或者同时的开启，能够使各反应按预先设置逐一完成，达到精准控制反应的目的。
相比现有技术，本发明的有益效果在于：
(1)本发明提供的基于连续流反应的化合物合成设备，包括n个反应器、n个第一温控装置、中间体合成反应室、中间体输送管道和水解液输送管道，通过对结构的设计，不仅能够精准控制、完成基于连续流反应的化合物系列合成，将中间体反应液或原料溶液按照程序定量地分配到不同的反应器中，达到一次反应同时合成多个化合物的目的，其合成效率高，反应稳定，可控性强。
(2)研究发现，在进行连续流反应时，有些反应激烈(如有机锂反应)，而且对于反应条件的控制很严格，所以单次只能合成单一化合物，当需要切换合成其他化合物时，需要重置反应条件，清洗反应器，工序复杂。本发明提供的基于连续流反应的化合物合成方法，利用该化合物合成设备进行合成，其合成方法简单，能够同时合成多个基于连续流反应的化合物，减少化合物切换制备的工序有利于小规模或大规模一次性批量生产多种化合物，不需要在生产多种化合物时频繁清洗或调试反应设备。
下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步详细说明。
附图说明
图1为本发明实施例中基于连续流反应的化合物合成设备的立体图；
图2为本发明实施例中基于连续流反应的化合物合成设备的主视图；
图3为图2的A-A视图；
图4为本发明实施例中基于连续流反应的化合物合成设备的左视图；
图5为图4的A-A视图；
图6为图4的B-B视图；
图7为本发明实施例中基于连续流反应的化合物合成设备的反应器顶部的结构示意图；
附图标号说明：
100-设备本体，200-反应器，210-第一进料口，220-第二进料口，230-保护气体出入口，240-温度感应器，300-第一温控装置，310-垂直升降装置，400-中间体合成反应室，410-第二温控装置，420-第一常温阀，500-中间体输送管道，510-第三温控装置，520-第一低温阀，530-第二低温阀，600-水解液输送管道，610-第二常温阀，620-第三常温阀，700-泵，800-控制系统。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例。参见图1至图7，本发明实施例提供了一种基于连续流反应的化合物合成设备，具体包括设备本体100，还包括设置在设备本体100上的：
n个反应器200，每个反应器200均设有第一进料口210；
n个第一温控装置300，n个反应器200分别套接于与其对应的第一温控装置300内部，第一温控装置300用于控制反应器200内部的温度；n个第一温控装置300分别通过垂直升降装置310与设备本体100相连，垂直升降装置310通过控制所述第一温控装置300升降以实现反应器200与第一温控装置300的分离或套接；
中间体合成反应室400，用于合成中间体反应液，中间体合成反应室400设置于第二温控装置410内部；中间体合成反应室400的输入端设置有第一常温阀420，用于控制反应原辅料的流入；
中间体输送管道500，与中间体合成反应室400的输出端直接相连；中间体输送管道500设置于第三温控装置510中；中间体输送管道500的输出端并联连接有n个第一低温阀520，n个第一低温阀520分别一一对应地与n个反应器200的第一进料口210连接，用于控制中间体反应液按规定量输入对应的反应器200中；
n大于等于2。
进一步地，每个反应器200均设有第一进料口210和第二进料口220；化合物合成设备还包括水解液输送管道600，水解液输送管道600的输出端设置有n个第二常温阀610，n个第二常温阀610分别一一对应地与n个反应器200的第二进料口220连接，用于控制水解液按规定量输入对应的反应器200中，同一时间可有单个或者多个第二常温阀610开启。
进一步地，n大于等于5，如5、6、7、8、9、10、12、13、14、15等。
参照图7，进一步地，每个反应器200还设置有保护气体出入口230。用于向反应器中充入或排出气体。每个反应器200上还设置有温度感应器240，用于监控反应时的温度。
进一步地，第一进料口210、第二进料口220、保护气体出入口230或温度感应器240设置在每个反应器200的顶部。可以理解的是，此处的顶部可以是反应器的密封盖。
进一步地，在第一温控装置300，可以是放置可控温度的液体和/或固体来控制温度，不限于冰水混合物、干冰/四氯化碳、干冰/乙醇、干冰/丙酮、液氮等；也可以是加热的装置，不限于电加热套等。
进一步地，中间体输送管道500的输出端还设置有第二低温阀530，用于排出多余中间体反应液与清洗液。
进一步地，水解液输送管道600的输出端还设置有第三常温阀620，用于排出多余水解液与清洗液。
进一步地，中间体合成反应室400和水解液输送管道600上均设有至少一个泵700。泵为输送反应原辅料以及水解液提供动力。
进一步地，中间体输送管道500上也设有泵700，为中间体反应液的输送提供动力。
进一步地，泵700为注射泵、柱塞泵、蠕动泵、隔膜泵中的一种。
进一步地，化合物合成设备还包括控制系统800，控制系统800与泵700、第一低温阀520、第二低温阀530、第一常温阀420、第二常温阀610、第三常温阀620、温度感应器240、垂直升降装置310电性连接，用于控制反应过程。
进一步，第一低温阀520、第二低温阀530、第一常温阀420、第二常温阀610、第三常温阀620分别独立地选自电磁阀或切换阀。
控制系统800设置至少3种模式：冲洗模式、手动触发模式和自动反应模式。使用前根据各反应器200的物料设置相匹配的最适反应温度、时间等，然后开启自动反应模式进行反应。若监测反应进程中，发现反应已经反应完全，但未达到设置反应的时间，可通过手动触发模式加入水解液，提前结束反应。如对反应不够把握也可用手动触发模式来逐步操作设备各个模块来进行反应。反应结束后开启冲洗模式进行清洗，备用。
更为具体地，以n＝10为例，本发明实施例提供了一种基于连续流反应的化合物合成设备，参见图1-图7，具体包括设备本体100，还包括设置在设备本体100上的：
10个反应器200，每个反应器200均设有第一进料口210、第二进料口220、保护气体出入口230和温度感应器240。其中，保护气体出入口230用于向反应器中充入或排出气体。每个反应器200上还设置有温度感应器240，用于监控反应时的温度；第一进料口210、第二进料口220、保护气体出入口230或温度感应器240设置在每个反应器200的顶部，即反应器200的密封盖上；
10个第一温控装置300，10个反应器200分别套接于与其对应的第一温控装置300内部，第一温控装置300用于控制反应器200内部的温度；10个第一温控装置300分别通过对应的垂直升降装置310与设备本体100相连，垂直升降装置310通过控制第一温控装置300升降以实现反应器200与第一温控装置300的分离或套接；在第一温控装置300中可以放置温度液体和/或固体来控制温度，如冰水混合物、干冰/四氯化碳、干冰/乙醇、干冰/丙酮、液氮等；也可以是加热的装置，如电加热套等。
中间体合成反应室400，用于合成中间体反应液，中间体合成反应室400呈螺旋状设置于第二温控装置410内部，呈螺旋状的分布能够延长管道路径，给中间体反应液的合成预留足够的时间；中间体合成反应室400的输入端设置有6个第一常温阀420，用于控制反应原辅料的流入；
中间体输送管道500，与中间体合成反应室400的输出端直接相连；中间体输送管道500设置于第三温控装置510中；中间体输送管道500的输出端并联连接有呈一字排列的10个第一低温阀520，10个第一低温阀520分别一一对应地与10个反应器200的第一进料口210连接，用于控制中间体反应液按规定量输入对应的反应器200中；中间体输送管道500的输出端还设置有1个第二低温阀530，用于排出多余中间体反应液；
水解液输送管道600，水解液输送管道600的输出端设置有10个第二常温阀610，10个第二常温阀610分别一一对应地与10个反应器200的第二进料口220连接，用于控制水解液按规定量输入对应的反应器200中；水解液输送管道600的输出端还设置有1个第三常温阀620，用于排出多余水解液；
中间体合成反应室400、中间体输送管道500和水解液输送管道600上均设有至少一个泵700。泵为输送反应原辅料、中间体反应液以及水解液提供动力，本实施例中泵700为蠕动泵；
化合物合成设备还包括控制系统800，控制系统800与泵700、第一低温阀520、第二低温阀530、第一常温阀420、第二常温阀610、第三常温阀620、温度感应器240、垂直升降装置310电性连接，用于控制反应过程。
其中，第一低温阀520、第二低温阀530、第一常温阀420、第二常温阀610、第三常温阀620均为电磁阀。
控制系统800设置了3种模式：冲洗模式、手动触发模式和自动反应模式。使用前根据各反应器200的物料设置相匹配的最适反应温度、时间等，然后开启自动反应模式进行反应。若监测反应进程中，发现反应已经反应完全，但未达到设置反应的时间，可通过手动触发模式加入水解液，提前结束反应。反应结束后开启冲洗模式进行清洗，备用。
本发明实施例还提供了基于连续流反应的化合物的合成方法，利用上述化合物合成设备合成化合物，化合物经锂化反应制得，化合物包括式(1)-式(10)所示的化合物中的至少一种：
具体地，本实施例以制备10种式(1)-式(10)所示的化合物为例，利用上述具有10个反应器200、10个第一温控装置300、10个第二常温阀610和10个第一低温阀520的化合物合成设备进行制备；
合成方法如下：
向10个反应器200中分别加入不同的亲电试剂；
将1,2-二氟-3-甲氧基苯与锂化试剂通过第一常温阀420通入中间体合成反应室400内，通过第二温控装置410控制中间体合成反应室400内的温度，进行第一步反应，合成中间体反应液；然后输送至中间体输送管道500内，通过第三温控装置510控制中间体反应液的温度，10个第一低温阀520根据预设参数，分别将规定量的中间体反应液输送至对应的反应器200中，第一温控装置300根据预设参数控制与其对应的反应器200内部的温度，进行第二步反应；
第二步反应结束后，通过泵700将水解液输送至水解液输送管道600内，10个第二常温阀610根据预设参数，分别将规定量的水解液对应的反应器200中；若有多余水解液则通过第三常温阀620排出；
最后在反应完成后，通过垂直升降装置310将反应器200与第一温控装置300分离，取出各反应器200中的产物。当有多余中间体反应液未加入反应器200时，则通过第二低温阀530排出。
可以理解的是，因为化合物合成设备还包括控制系统800，控制系统800与泵700、第一低温阀520、第二低温阀530、第一常温阀420、第二常温阀610、第三常温阀620、温度感应器240、垂直升降装置310电性连接，每个反应器200内的反应可以分别单独通过控制系统800进行实时监测，监测对象包括每个反应器200内的反应温度、反应时间等。
进一步地，亲电试剂为硼酸三丁酯、三氟乙酸乙酯、二氟乙酸乙酯、N-甲氧基-N-甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、五氟丙酸乙酯、二甲基二硫醚、二乙基二硫醚、三甲基氯硅烷、二氧化碳
进一步地，水解液选自盐酸、水、硫酸、饱和氯化铵中的至少一种。
进一步地，锂化试剂为丁基锂、己基锂、苯基锂、辛基锂、二异丙基胺基锂(LDA)、四甲基哌啶锂(LTMP)；丁基锂为正丁基锂、仲丁基锂或叔丁基锂。
进一步地，在加入亲电试剂前，采用保护气体氮气置换反应器200中空气。
进一步地，在第二步反应的过程中，通过保护气体出入口230向反应器200中通入保护气体。
进一步地，第一步反应的反应温度为-80至40℃。
进一步地，在通过第一低温阀520控制中间体反应液进入反应器200时，n个第一低温阀520在同一时间只开启一个，且顺着中间体反应液流动的方向由远及近依次打开第一低温阀520。因为在中间体合成反应室400内合成的中间体反应液不稳定，且对温度非常敏感，通过沿流动方向由远及近地依次打开第一低温阀520，能够保证流进反应器200中的中间体反应液是新鲜的，能够减少中间体反应液停留的时间，减少杂质的生产。
进一步地，第二步反应的反应温度为-90至90℃。更进一步地，第二步反应的反应温度为-90至10℃。
进一步地，将所述第二步反应所需时间长的反应放置在所述中间体反应液最先输入的反应器200中。即由顺着所述中间体反应液在所述中间体输送管道500中的流动方向最远的第一低温阀520所控制的反应器200。通过该设置能够使反应时间长的反应先进行反应，节省时间，提高反应效率。
进一步地，按照所述第二步反应加入不同的亲电试剂，并根据不同的亲电试剂调整成不同的温度，进行实时监测。
在进行同时合成多个基于连续流反应的化合物的研发过程中发现，对于多个反应器200的反应原料添加时机、顺序和反应温度配置关系等，都对最终结果造成很大影响。通过将所述第二步反应所需时间长的反应放置在所述中间体反应液最先输入的反应器200中，以及对第二步反应的反应不同温度的实时监测，超范围报警，第二常温阀530单个或者同时的开启，能够使各反应更稳定，减少相邻反应的影响，达到精准控制反应的目的。
可以理解的是，以上实施例是一次反应得到的反应液同时制备10种化合物，也可以根据需要制备其中的多种，如2-10种，5种，6种，8种，9种等。同时也可以用一次生产的反应液加入放有相同亲电或亲核试剂的反应器中，这样就可制备一批次10个相同化合物，增加了化合物单次产量。由此可知，一次生产添加的亲电或亲核试剂的种类及添加到几个反应器中，可根据实际的工作需求来随时调整。无论是同时制备同一批次的多种化合物还是一个批次的同一种化合物，该基于连续流反应的化合物合成设备，都能够与该类化合物的制备良好匹配，同时高效生产出多个产物，且流动化学的安全性高，反应可控性强。
需要注意的是，在本发明的描述中，如有涉及到方位描述，例如上、下、前、后、左、右等指示的方位或位置关系的，均为基于附图所示的方位或位置关系，仅是为了便于描述本发明和简化描述，而不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造或操作，不能理解为对本发明的限制。
在本发明的描述中，若干的含义是一个或者多个，多个的含义是两个及两个以上，大于、小于、超过等理解为不包括本数，以上、以下、以内等理解为包括本数。如果有描述到第一或第二等的，只是用于区分技术特征为目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量或者隐含指明所指示的技术特征的先后关系。
本发明的描述中，除非另有明确的限定，设置、安装、连接等词语应做广义理解，所属技术领域技术人员可以结合技术方案的具体内容合理确定上述词语在本发明中的具体含义。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (13)

1.一种基于连续流反应的化合物合成设备，其特征在于，包括设备本体(100)，还包括设置在所述设备本体(100)上的：
n个反应器(200)，每个所述反应器(200)均设有第一进料口(210)；
n个第一温控装置(300)，n个所述反应器(200)分别套接于与其对应的所述第一温控装置(300)内部，所述第一温控装置(300)用于控制所述反应器(200)内部的温度；n个所述第一温控装置(300)分别通过对应的垂直升降装置(310)与所述设备本体(100)相连，所述垂直升降装置(310)通过控制所述第一温控装置(300)升降以实现所述反应器(200)与所述第一温控装置(300)的分离或套接；
中间体合成反应室(400)，用于合成中间体反应液，所述中间体合成反应室(400)设置于第二温控装置(410)内部；所述中间体合成反应室(400)的输入端设置有第一常温阀(420)，用于控制反应原辅料的流入；
中间体输送管道(500)，与所述中间体合成反应室(400)的输出端直接相连；所述中间体输送管道(500)设置于第三温控装置(510)中；所述中间体输送管道(500)的输出端并联连接有n个第一低温阀(520)，n个所述第一低温阀(520)分别一一对应地与n个所述反应器(200)的第一进料口(210)连接，用于控制中间体反应液按规定量输入对应的反应器(200)中；
所述n大于等于2。
2.根据权利要求1所述的化合物合成设备，其特征在于，每个所述反应器(200)还设有第二进料口(220)；
所述化合物合成设备还包括水解液输送管道(600)，所述水解液输送管道(600)的输出端设置有n个第二常温阀(610)，n个所述第二常温阀(610)分别一一对应地与n个所述反应器(200)的第二进料口(220)连接，用于控制水解液按规定量输入对应的反应器(200)中。
3.根据权利要求1或2所述的化合物合成设备，其特征在于，每个所述反应器(200)还设置有保护气体出入口(230)和温度感应器(240)。
4.根据权利要求3所述的化合物合成设备，其特征在于，所述第一进料口(210)、所述第二进料口(220)、所述保护气体出入口(230)或所述温度感应器(240)设置在每个所述反应器(200)的顶部。
5.根据权利要求1或2所述的化合物合成设备，其特征在于，所述中间体输送管道(500)的输出端还设置有第二低温阀(530)；所述水解液输送管道(600)的输出端还设置有第三常温阀(620)。
6.根据权利要求5所述的化合物合成设备，其特征在于，所述中间体合成反应室(400)和所述水解液输送管道(600)上均设有至少一个泵(700)。
7.根据权利要求6所述的化合物合成设备，其特征在于，所述化合物合成设备还包括控制系统(800)，所述控制系统(800)与所述泵(700)、所述第一低温阀(520)、所述第二低温阀(530)、所述第一常温阀(420)、所述第二常温阀(610)、所述第三常温阀(620)、所述温度感应器(240)、所述垂直升降装置(310)电性连接，用于控制、监测反应过程。
8.基于连续流反应的化合物的合成方法，其特征在于，利用权利要求1-7中任一项所述的化合物合成设备进行合成，所述化合物经锂化反应、重氮化反应或格氏反应制得。
9.根据权利要求8所述的合成方法，其特征在于，所述化合物的通式如式(A)、式(B)、式(C)、式(D)或式(E)所示：
在式(C)中，X选自N、O或S；
在式(D)中，X和Y选自N、O或S，且X≠Y；
在式(A)-式(E)中，R1选自烷基、卤素、肼、甲硫基、-CHO、-CO2H、-B(OH)2、H、-OH、CN、-NHNH2、-CH3、-Si(CH3)3、-COCF3、-COCHF2、-COCH2F、-COCF2CF3、-COCH3、-SCH3、-SC2H5、-SC3H7、-SC4H9、-CO2tBu、
R2和R3分别独立地为氢、卤素、烷基、环烷基、烷氧基、芳香基、芳香杂环、乙酰基、醛基、-NO2、烷基硫基、三氟甲基或三氟甲氧基。
10.根据权利要求8或9所述的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
向n个所述反应器(200)中分别加入不同的亲电试剂或亲核试剂；
将反应原料通过所述第一常温阀(420)通入所述中间体合成反应室(400)内，通过所述第二温控装置(410)控制所述中间体合成反应室(400)内的温度，进行第一步反应合成中间体反应液或所述反应原料直接流经所述中间体合成反应室(400)得原料溶液；然后输送至中间体输送管道(500)内，通过所述第三温控装置(510)控制所述中间体反应液或所述原料溶液的温度，n个所述第一低温阀(520)根据预设参数，分别将规定量的中间体反应液或原料溶液输送至对应的所述反应器(200)中，所述第一温控装置(300)根据预设参数控制与其对应的所述反应器(200)内部的温度，进行第二步反应；
在所述第二步反应结束后，将水解液输送至所述水解液输送管道(600)内，n个第二常温阀(610)根据预设参数，分别将规定量的所述水解液输入对应的所述反应器(200)中；
最后，通过所述垂直升降装置(310)将所述反应器(200)与所述第一温控装置(300)分离，取出各反应器(200)中的产物；
所述n大于等于2。
11.根据权利要求10所述的合成方法，其特征在于，所述亲电试剂包括三氟乙酸乙酯、一氟乙酸乙酯、草酸二乙酯、硼酸三丁酯、五氟丙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、三甲基氯硅烷、三叔丁基氯硅烷、三氯甲烷、苯甲醛、正丁醛、正己醛、特戊醛、甲基异丁醛、反式烯烃醛、环己烷甲醛、2-噻吩醛、二丙基二硫醚、二氧化碳、二甲基二硫、环戊酮、N-甲基哌啶酮、丙酮中的一种；所述亲核试剂包括KI、CuCl、CuBr中的一种。
12.根据权利要求10所述的合成方法，其特征在于，所述水解液选自盐酸、硫酸、水、饱和氯化铵中的至少一种。
13.根据权利要求8、9、11、12中任一项所述的合成方法，其特征在于，在通过所述第一低温阀(520)控制所述中间体反应液进入所述反应器(200)时，n个所述第一低温阀(520)在同一时间只开启一个，且顺着所述中间体反应液在所述中间体输送管道(500)中的流动方向由远及近依次打开所述第一低温阀(520)。
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Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103149291A (zh) * 2013-02-21 2013-06-12 中国科学研究院广州地球化学研究所 可在线取样的水热体系烃源岩生烃热模拟实验装置
CN105749844A (zh) * 2015-05-22 2016-07-13 刘光 一种量子点纳米材料合成装置
CN111349110A (zh) * 2018-12-21 2020-06-30 默克专利股份有限公司 用于在流管中氟化的苯化合物的官能化的连续方法
US20210040124A1 (en) * 2017-11-14 2021-02-11 Albemarle Germany Gmbh Organolithium Process Under Continuous Flow Conditions
CN215694030U (zh) * 2021-09-15 2022-02-01 青岛凯源祥化工有限公司 一种格氏反应的连续制备装置

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103149291A (zh) * 2013-02-21 2013-06-12 中国科学研究院广州地球化学研究所 可在线取样的水热体系烃源岩生烃热模拟实验装置
CN105749844A (zh) * 2015-05-22 2016-07-13 刘光 一种量子点纳米材料合成装置
US20210040124A1 (en) * 2017-11-14 2021-02-11 Albemarle Germany Gmbh Organolithium Process Under Continuous Flow Conditions
CN111349110A (zh) * 2018-12-21 2020-06-30 默克专利股份有限公司 用于在流管中氟化的苯化合物的官能化的连续方法
CN215694030U (zh) * 2021-09-15 2022-02-01 青岛凯源祥化工有限公司 一种格氏反应的连续制备装置

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