JP2023532011A - 標的分子の合成方法 - Google Patents

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Abstract

本出願は、siRNA等の治療用分子の標的化および活性増強を目的とした脂溶性化合物の合成において有用なレチノイド部分を含む、式Iの標的分子の合成方法を提供する。TIFF2023532011000035.tif26160

Description

本出願は、siRNAを含む治療用分子の標的化および活性増強を目的とした脂溶性化合物の合成に有用なレチノイド部分を含む標的分子の合成方法を提供する。
特定の受容体、組織の種類、または目的の臓器を標的とすることが出来る分子を作製することは、非常に有益であることは当業者において公知である。特異性が低い場合、効力が限定され、より高用量の投与での治療が必要となり、オフターゲット効果が増加する。この問題を解決するための方法の1つとして、治療剤の送達を目的とすることができる分子足場がある。その基本構造を含む足場:(標的部分)j-リンカー-(標的部分)k［ここで、標的部分はレチノイドラジカルであり;jおよびkは独立して0、1、2、または3であり;およびリンカーはPEG様である］が、米国特許第9,393,315号に開示されている。
この骨格はレチノイドに対する特定の受容体を有する、あるいはレチノイドに対する活性/結合を有する標的細胞に薬剤を到達させることを促進するために用いられる。この骨格を用いる分子の一例として、N1,N19-ビス((S,23E,25E,27E,29E)-16-((2E,4E,6E,8E)-3,7-ジメチル-9-(2,6,6-トリメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)ノナ-2,4,6,8-テトラエナミド)-24,28-ジメチル-15,22-ジオキソ-30-(2,6,6-トリメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-4,7,10-トリオキサ-14,21-ジアザトリアコンタ-23,25,27,29-テトラエン-1-イル)-4,7,10,13,16-ペンタオキサノナデカンジアミド("DiVa")がある。これまでのDiVaおよび類似化合物の合成方法には、収率が低い、副生成物が多い、質の高い出発物質が入手しづらい、といった問題があった。
生成物の収率を上げ、副生成物の量を減らし、より入手しやすい出発物質でレチノイド含有標的分子を製造するための合成方法が求められている。
(本発明の要約)
ある態様において、本出願はDiVaの製造方法を提供する。
ある実施態様において本出願は、式I
Figure 2023532011000002
 (式中、
R1は、レチノイドラジカルであり;
mは、1～6の整数であり;および
nは、1～10の整数である)の化合物の合成方法を提供する。
上記方法は、
a)式II
Figure 2023532011000003
 (式中、mは、1～6の整数である)の化合物と式III
Figure 2023532011000004
 (式中、PG1およびPG2は、それぞれ独立して保護基である)の化合物を反応させて、式IV
Figure 2023532011000005
 (式中、mは1～6の整数であり、PG1は保護基である)の化合物を形成し;および
b)式IVの化合物と式V
Figure 2023532011000006
 (式中、nは、1～10の整数であり)の化合物を反応させて、式VI
Figure 2023532011000007
 (式中、mは1～6の整数であり;nは1～10の整数であり;およびPG1は保護基である)の化合物を形成し;
c)式VIの化合物を水素化条件で反応させて式VII
Figure 2023532011000008
 (式中、mは1～6の整数であり、nは1～10の整数である)の化合物を形成し;および
d)式VIIの化合物をカップリング条件下でレチノイドと反応させて式Iの化合物を形成するステップを特徴とする。
さらなる実施態様において、レチノイドは、ビタミンA、レチノイン酸、トレチノイン、アダパレン、4-ヒドロキシ(フェニル)レチンアミド、パルミチン酸レチノール、レチナール、飽和レチノイン酸、トレチノイン、および飽和脱メチル化レチノイン酸から選択される。
さらに別の実施態様において、レチノイドはレチノイン酸である。
さらなる実施態様において、ステップc)の水素化条件は、式Iの化合物をH2およびPd/Cと反応させることを特徴とする。
さらに別の実施態様において、mは3である。
さらに別の実施態様において、nは5である。
別の実施態様において、各PG1およびPG2は、独立して、カルボキシベンジル、p-メトキシベンジルカルボニル、t-ブチルオキシカルボニル、9-フルオレニルメトキシカルボニル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル、ベンジル、カルバメート、p-メトキシベンジル、3,4-ジメトキシベンジル、p-メトキシベンジル、トシル、クロロギ酸トリクロロエチル、(4-ニトロフェニル)スルホニル、メチル、エチル、プロピル、n-ブチル、t-ブチル、スクシンイミド、2,6-ジメチルフェノール、2,6-ジイソプロピルフェノール、2,6-ジ-tert-ブチルフェノール、トリメチルシリル、アリル、1,1-ジメチルアリル、2,2,2-トリフルオロエチル、フェニル、および4-メトキシベンジルからなる群から選択される。
さらなる実施態様において、各PG1はカルボキシベンジルである。
別の実施態様において、PG2はスクシンイミドである。
さらなる実施態様において、式IIの化合物は、
Figure 2023532011000009
 である。
別の実施態様において、式IIIの化合物は、
Figure 2023532011000010
 である。
さらなる実施態様において、ステップa)は-20℃～0℃の間で行われる。
さらなる実施態様において、a)の収率は少なくとも約60%である。別の実施態様において、ステップb)の収率は少なくとも約70%である。
さらなる実施態様において、ステップa)では、式IIの化合物は約5～約20当量の間で使用され、式IIIの化合物は約1当量で使用される。
別の実施態様において、ステップa)では、式IVの化合物を形成後、さらにクエン酸を添加することを特徴とする。
さらなる実施態様において、式Iの化合物は、
Figure 2023532011000011
 である。
さらなる実施態様において、式Iの化合物は、式IIIの化合物から少なくとも収率約50%で得られる。
さらなる実施態様において、式IVの化合物は、式VIIIの化合物に対して約9:1以上の割合で得られる。
Figure 2023532011000012
さらなる実施態様において、式IVの化合物は、式VIIIの化合物に対して12:1以上の割合で得られる。
別の実施態様において、式Iの化合物は、ステップa)～d)の方法により製造される。
本明細書および本請求項を通して、与えられた化学式または化学名は、立体異性体および光学異性体およびラセミ体のような異性体が存在するとき、その全ての異性体を含むものとする。特に断りが無い限り、あらゆるキラル(エナンチオマーおよびジアステレオマー)およびラセミ体は本発明の範囲に含まれる。本発明においては、C＝C二重結合、C＝N二重結合、環システムなどの多くの幾何異性体も存在し得て、全てのそのような安定な異性体は本発明に包含される。本発明の化合物のシス-およびトランス-(またはE-およびZ-)幾何異性体が記載されており、それらは異性体の混合物、または分離された異性体として単離され得る。本発明の化合物は光学活性体またはラセミ体で単離され得る。光学活性体はラセミ体の再分離により、または光学活性な出発物質からの合成により製造してもよい。光学活性体はラセミ体の再分離により、または光学活性な出発物質からの合成により製造してもよい。本発明の化合物およびその中間体を製造するために使用されるあらゆる過程は、本発明の一部であると考えられる。エナンチオマーまたはジアステレオマーの生成物が製造されるとき、生成物は従来の方法、例えば、クロマトグラフィーまたは、分別晶出により分離してもよい。
この工程の条件により、本発明の最終生成物は(中性の)遊離体または、塩形態のいずれかで得られる。それら最終化合物の遊離体および塩形態のいずれも本発明の範囲に含まれる。要望があれば、化合物の一方の形態は他方の形態に変換され得る。遊離塩基または遊離酸は、塩に変換され得て；塩はその遊離化合物、または別の塩に変換されてもよく；本発明の異性体化合物の混合物はそれぞれの異性体に分離されてもよい。本発明の化合物、その遊離体および塩は複数の互変異生体が存在し得て、そこで水素原子は他の部分の分子に置き換えられ、分子中の原子間の化学結合は結果的に転移される。あらゆる互変異性体が存在する限りにおいて、互変異性体は本発明に含まれると理解されるべきである。
用語「立体異性体」は、原子の空間配置が異なる組成が同一の異性体をいう。エナンチオマーおよびジアステレオマーは立体異性体の例である。用語「エナンチオマー」は、互いに鏡像であり、重ね合わせることが出来ない分子のペアの1種をいう。用語「ジアステレオマー」は、互いに鏡像体ではない立体異性体をいう。用語「ラセミ体」または「ラセミ混合物」は、2つのエナンチオマーが等モル量であり、光学活性を有しない組成物をいう。出発物質の立体化学を選択することで生成物の立体化学を制御することが可能であり、出発物質の立体化学を変化させることで生成物の立体化学が変化し得ることは当業者に十分に理解されている。生成物の立体化学純度が>99%となるようにラセミ混合物を分離することも当業者に十分に理解されている。
記号「R」および「S」は、キラル炭素原子周りの置換基の配置を示す。異性体記号「R」および「S」はコア分子に対する相対的な原子の配置を示すために本明細書に記載のように用いられ、文献(IUPAC Recommendations 1996, Pure and Applied Chemistry, 68, 2193-2222 (1996))の定義の通り使用されることが意図されている。
用語「キラル」は、分子自身の鏡像体と重ね合わせることができない分子の構造的特徴をいう。用語「ホモキラル」は、純粋なエナンチオマーの状態をいう。用語「光学活性」は、ホモキラル分子またはラセミ体混合物ではないキラル分子が偏光面を回転させる程度をいう。
本明細書で用いる略語は、次のように定義される。「℃」はセ氏温度、「eq」は当量、「g」はグラム、「mg」はミリグラム、「L」はリットル、「mL」はミリリットル、「μL」はマイクロリットル、「N」はノルマル、「M」はモーラー、「mmol」はミリモル、「min」は分、「h」は時間、「rt」は室温、「RT」は保持時間、「conc.」は濃縮、「sat」は飽和、「MW」は分子量、「ee」はエナンチオマー過剰、「MS」または「Mass Spec」はマススペクトロメトリー、「ESI」はエレクトロスプレーイオン化質量分析、「HR」は高分解能、「HRMS」は高分解能質量分析計、「LCMS」は液体クロマトグラフィーマススペクトロメトリー、「HPLC」は高速液体クロマトグラフィー、「NMR」は核磁気共鳴分光法、「1H」はプロトン、および「D」、「L」、「α」、「β」、「R」、「S」、「E」、および「Z」は、当業者に周知の立体化学記号である。
ここで、基本構造:(R1)j-リンカー-(R1)k［式中、R1は、レチノイドであり;jおよびkは独立して0、1、2、または3であり;およびリンカーはPEG様である］を含む標的分子の合成方法を提供する。ある実施態様において、上記方法は、式Iの化合物の合成方法である。ある実施態様において、上記方法は、式IIIの化合物を出発物質とした式Iの化合物の合成方法である。
ステップa
ある実施様において、ステップa)は、式II
Figure 2023532011000013
 (式中、mは1～10の整数である)の化合物を、式III
Figure 2023532011000014
 (式中、PG2は保護基である)の化合物と反応させて、式IVの化合物
Figure 2023532011000015
 を形成することを特徴とする。
ある実施態様において、mは、1～10の整数である。別の実施態様において、mは、1～9、1～8、1～7、1～6、1～5、1～4、1～3、または1～2の整数である。ある実施態様において、mは1～6の整数である。別の実施態様において、mは2～10、3～10、4～10、5～10、6～10、7～10、8～10、または9～10の整数である。別の実施態様において、mは2～9、3～8、4～7、または5～6の整数である。ある実施態様において、mは1である。ある実施態様において、mは2である。ある実施態様において、mは3である。ある実施態様において、mは4である。ある実施態様において、mは5である。ある実施態様において、mは6である。ある実施態様において、mは7である。ある実施態様において、mは8である。ある実施態様において、mは9である。ある実施態様において、mは10である。
ある実施態様において、PG1はアミン保護基である。別の実施態様において、PG1は、カルボキシベンジル(CBz)、p-メトキシベンジルカルボニル(Moz)、t-ブチルオキシカルボニル(BOC)、9-フルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc)、アセチル(Ac)、トリフルオロアセチル、ベンゾイル(Bz)、ベンジル(Bn)、カルバメート、p-メトキシベンジル(PMB)、3,4-ジメトキシベンジル、p-メトキシベンジル、トシル(Ts)、クロロギ酸トリクロロエチル(Troc)、(4-ニトロフェニル)スルホニル(Nosyl)からなる群から選択される。ある実施態様において、PG1はカルボキシベンジルである。
ある実施態様において、PG2はカルボン酸保護基である。ある実施態様において、PG2は、メチル、エチル、プロピル、n-ブチル、t-ブチル、Bn、スクシンイミド(Su)、2,6-ジメチルフェノール、2,6-ジイソプロピルフェノール、2,6-ジ-tert-ブチルフェノール、トリメチルシリル、アリル、1,1-ジメチルアリル、2,2,2-トリフルオロエチル、フェニル(Ph)、および4-メトキシベンジルからなる群から選択される。ある実施態様において、PG2はスクシンイミドである。
ある実施態様において、PG1はカルボキシベンジルであり、PG2はスクシンイミドである。ある実施態様において、PG1はカルボキシベンジルであり、PG2はスクシンイミドであり、mは3である。
ある実施態様において、ステップa)は溶媒中で行われる。ある実施態様において、溶媒は混合溶媒である。ある実施態様において、少なくとも1つの溶媒は極性非プロトン性溶媒である。別の実施態様において、1つ以上の溶媒が極性非プロトン性溶媒である。ある実施態様において、溶媒は、ジクロロメタン(DCM)、酢酸エチル(EtOAc)、テトラヒドロフラン(THF)、アセトン、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、アセトニトリル、およびジメチルスルホキシド(DMSO)から選択される。ある実施態様において、溶媒はDCMおよびEtOAcの組合せである。
ある実施態様において、ステップa)は約-30℃～約0℃の間で行われる。ある実施態様において、上記ステップは、約-25℃～約0℃、約-20℃～約0℃、約-15℃～約0℃、または約-10℃～約0℃の間で行われる。ある実施態様において、ステップa)は約-30℃～約-5℃、約-30℃～約-15℃、または約-30℃～約-25℃の間で行われる。ある実施態様において、ステップa)は約-25℃～約-5℃、約-20℃および-10℃、または-18℃および-12℃で行われる。ある実施態様において、ステップa)は約-20℃～約-12℃の間で行われる。ある実施態様において、ステップa)は、約-20℃、約-15℃、約-10℃、約-5℃、または約0℃で行われる。ある実施態様において、ステップa)は約0℃未満で行われる。ある実施態様において、ステップa)は約-5℃未満で行われる。ある実施態様において、ステップa)は約-10℃未満で行われる。ある実施態様において、ステップa)は約-15℃未満で行われる。
ある実施態様において、式IVの化合物は、ステップa)から約70%～95%の間の収率で得られる。ある実施態様において、式IVの化合物を約70%～85%、または約70%～75%の間の収率で得た。別の実施態様において、式IVの化合物は、約80%～約95%、または約90%～95%の間の収率で得た。別の実施態様において、式IVの化合物は、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、または約95%の収率で得られる。さらなる実施態様において、式IVの化合物は、約80%の収率で得られる。ある実施態様において、式IVの化合物は、ステップa)から少なくとも約65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも約80%、または少なくとも約85%の収率で得られる。別の実施態様において、式IVは、ステップa)から少なくとも約80%の収率で得られる。
ある実施態様において、ステップa)は、約10当量の式IIの化合物を約1当量の式IIIの化合物と反応させることを特徴とする。ある実施態様において、ステップa)は、約9当量の式IIの化合物と約1当量の式IIIの化合物、約8当量の式IIの化合物と約1当量の式IIIの化合物、約7当量の式IIの化合物と約1当量の式IIIの化合物、約6当量の式IIの化合物と約1当量の式IIIの化合物、または約5当量の式IIの化合物と約1当量の式IIIの化合物と反応させることを特徴とする。
ある実施態様において、ステップa)は、約8当量未満の式IIの化合物と約1当量の式IIIの化合物を反応させることを特徴とする。ある実施態様において、ステップa)は、約7当量未満の式IIの化合物と約1当量の式IIIの化合物を反応させることを特徴とする。ある実施態様において、ステップa)は、約6当量未満の式IIの化合物と約1当量の式IIIの化合物を反応させることを特徴とする。
さらなる実施態様において、式IVの化合物は、式VIIIの化合物に対して9:1以上の割合で得られる。ある実施態様において、式IVの化合物は、式VIIIの化合物に対して約8:1、約9:1、約10:1、約11:1、約12:1、約13:1、約14:1、または約15:1以上の割合で得られる。さらなる実施態様において、式IVの化合物は、式VIIIの化合物に対して約9:1の割合で得られる。ある実施態様において、式IVの化合物は、式VIIIの化合物に対して約8:1、約9:1、約10:1、約11:1、約12:1、約13:1、約14:1、または約15:1の割合で得られる。
ある実施態様において、ステップa)はジアミン(CAS #4246-51-9)をダブル-Z-リシン誘導体(CAS #21160-83-8)で選択的にモノアミド化する。ある実施態様において、ステップa)では式IIの溶液に、式IIIの溶液をゆっくりと添加することで式IIIの化合物を式IIの化合物と反応させることを含む。ある実施態様において、ステップa)では式IIIの溶液を、式IIの溶液に液面近くから添加することで、式IIIの化合物を式IIの化合物と反応させることを含む。
ステップb
ある実施態様において、ステップb)は式IVの化合物を式V
Figure 2023532011000016
 (式中、nは、1～10の整数である)の化合物と反応させて式VI
Figure 2023532011000017
 (式中、mは1～6であり;nは1～10であり;およびPG1は保護基である)の化合物を形成することを特徴とする。
ある実施態様において、m、n、PG1およびPG2は、ステップa)で記載されたものである。ある実施態様において、PG1はカルボキシベンジルであり、PG2はスクシンイミドであり、mは3であり、およびnは5である。
ある実施態様において、ステップb)は溶媒中で行われる。ある実施態様において、少なくとも1つの溶媒が極性非プロトン性溶媒である。ある実施態様において、溶媒はジクロロメタン(DCM)、酢酸エチル(EtOAc)、テトラヒドロフラン(THF)、アセトン、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、アセトニトリル、およびジメチルスルホキシド(DMSO)から選択される。ある実施態様において、ステップb)はDCM中で行われる。
ある実施態様において、ステップb)は約0℃～約30℃の間で行われる。ある実施態様において、当該ステップは約10℃～約30℃、または約20℃～約30℃の間で行われる。ある実施態様において、ステップb)は、約0℃～約25℃、約0℃～約15℃、または約0℃～約5℃の間で行われる。ある実施態様において、ステップb)は、約15℃～約20℃の間で行われる。ある実施態様において、ステップb)は、約30℃、約25℃、約20℃、約15℃、約10℃、約5℃、または約0℃で行われる。ある実施態様において、ステップb)は、約30℃未満で行われる。ある実施態様において、ステップb)は、約25℃未満で行われる。ある実施態様において、ステップb)は、約20℃で行われる。ある実施態様において、ステップb)は、室温付近で行われる。
ある実施態様において、式VIの化合物は、ステップb)から約70%～99%の間の収率で得られる。ある実施態様において、式VIの化合物は、約70%～95%、約70%～90%、約70%～85%、約70%～80%、または約70%～75%の間の収率で得られる。別の実施態様において、式VIの化合物は、ステップb)から約75%～約99%、約80%～約99%、約85%～約99%、約90%～99%、または約95%～約99%の間の収率で得られる。別の実施態様において、式VIの化合物は、ステップb)から約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、または約99%の収率で得られる。さらなる実施態様において、式VIの化合物は、約90%の収率で得られる。さらなる実施態様において、式VIの化合物は、約95%の収率で得られる。
ある実施態様において、式VIの化合物は、ステップb)から少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、または少なくとも約85%の収率で得られる。別の実施態様において、式VIは、ステップb)から少なくとも約80%の収率で得られる。
ある実施態様において、ステップb)では3-(((エチルイミノ)メチレン)アミノ)-N,N-ジメチルプロパン-1-アミン(EDAC)がジカルボン酸(CAS #439114-13-3)の2か所のアミド化を補助する。
ステップc
式VIの化合物を水素化条件下で反応させて、式VII
Figure 2023532011000018
 (式中、mは1～10の整数であり、nは1～10の整数である)の化合物を形成する。
ある実施態様において、mおよびnはステップa)で記載されたものである。ある実施態様において、mは3であり、nは5である。
ある実施態様において、ステップc)は溶媒中で行われる。ある実施態様において、溶媒は混合溶媒である。別の実施態様において、少なくとも1つの溶媒が極性プロトン性溶媒である。別の実施態様において、少なくとも1つの溶媒が極性非プロトン性溶媒である。別の実施態様において、溶媒は、メタノール、エタノール、酢酸エチル、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、石油エーテル、リグロイン、2-メチルテトラヒドロフラン、アセトン、テトラヒドロフラン、ジメチルアセトアミド、N-メチル-ピロリジンおよびDMFからなる群から選択される。
ある実施態様において、水素化条件には水素化触媒が含まれる。ある実施態様において、水素化触媒は、パラジウム、レニウム、ロジウム、ルテニウム、白金、またはラネーニッケルから選択される。その他適用され得る水素化触媒の典型例は、Wang, D., et al. Chem. Rev. 2015, 115, 13, 6621-6686に略述されている。
ある実施態様において、水素化触媒は支持担体上に存在する。ある実施態様において、支持担体は、炭素、アルミナ、アルカリ土類金属炭酸塩、クレイ、セラミック、軽石、またはセライトから選択される。ある実施態様において、支持担体は、炭素である。
ある実施態様において、水素化触媒はパラジウムであり、支持担体は炭素(パラジウム/炭素またはPd/C)である。
ある実施態様において、水素化条件には水素供与体が含まれる。ある実施態様において、水素供与体は、1-メチル-1,4-シクロヘキサジエンおよび1,4-シクロヘキサジエンから選択される。その他適用され得る水素供与体は、Wang, D. et al. Chem. Rev. 2015, 115, 13, 6621-6686に略述されている。
溶媒中の酸素が水素供与体と副反応することにより、水素化反応が失速することが判明した。水素化反応の間、CO2の発生により触媒被毒が起こり、反応が失速することも判明した。そのため、ある実施態様において、ステップc)は反応容器を不活性雰囲気にして行った。別の実施態様において、反応前に容器をN2でスパージした。別の実施態様において、水素化反応の間、反応容器をN2でスパージした。
ある実施態様において、ステップc)は約30℃～約60℃の間で行われる。ある実施態様において、上記ステップは約40℃～約60℃、または約50℃～約60℃の間で行われる。ある実施態様において、ステップc)は約30℃～約50℃、または約30℃～約40℃の間で行われる。ある実施態様において、ステップc)は約25℃～約55℃、約30℃～約50℃、約35℃～約45℃、または約38℃～約42℃の間で行われる。ある実施態様において、ステップc)は約40℃～約45℃の間で行われる。ある実施態様において、ステップc)は約30℃、約35℃、約40℃、約45℃、約50℃、約55℃、または約60℃で行われる。ある実施態様において、ステップc)は約60℃未満で行われる。ある実施態様において、ステップc)は約50℃未満で行われる。ある実施態様において、ステップc)は約45℃で行われる。
ある実施態様において、式VIIの化合物は、ステップb)から約70%～99%の間の収率で得られる。ある実施態様において、式VIIの化合物は、約70%～99%、約70%～95%、約70%～90%、約70%～85%、約70%～80%、または約70%～75%の間の収率で得られる。別の実施態様において、式IVの化合物は、ステップb)から約75%～約99%、約80%～約99%、約85%～約99%、約90%～99%、または約95%～約99%の間の収率で得られる。
別の実施態様において、式VIIの化合物は、ステップb)から約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%、または約99%の収率で得られる。さらなる実施態様において、式VIIの化合物は、約90%の収率で得られる。さらなる実施態様において、式VIIの化合物は、約95%の収率で得られる。別の実施態様において、式VIIの化合物は、約98%の収率で得られる。別の実施態様において、式VIIの化合物は、約99%の収率で得られる。
ある実施態様において、式VIIの化合物は、ステップb)から少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約98%、または少なくとも約99%の収率で得られる。別の実施態様において、式VIIは、ステップb)から少なくとも約80%の収率で得られる。
ある実施態様において、ステップc)は水素化反応である。ある実施態様において、ステップc)は、式VIの化合物の不均一パラジウム触媒による移動水素化である。
ステップd
ある実施態様において、ステップd)は、式VIIの化合物をR1と反応させて、式Iの化合物を形成することを特徴とする。
ある実施態様において、mおよびnはステップa)に記載されたものである。ある実施態様において、mは3であり、nは5である。
さらなる実施態様において、R1は、ビタミンA、レチノイン酸、トレチノイン、アダパレン、4-ヒドロキシ(フェニル)レチンアミド、パルミチン酸レチノール、レチナール、トレチノイン、飽和レチノイン酸、および飽和脱メチル化レチノイン酸から選択される。ある実施態様において、レチノイドはレチノイン酸である。ある実施態様において、レチノイドはトレチノインである。
ある実施態様においてカップリング条件には、活性化剤が含まれる。ある実施態様において、活性化剤は、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルアミニウムテトラフルオロボラート(TBTU)、(2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(HBTU)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(TATU)、および4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチル-モルホリニウムクロライド(DMTMM)からなる群から選択される。
ある実施態様においてカップリング条件には、塩基が含まれる。ある実施態様において当該塩基は、pKb≧8の任意の塩基である。ある実施態様において、塩基は、トリメチルアミン、水酸化ナトリウム、N-メチルモルホリン(NMM)、1-メチルイミダゾール(NMI)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(DiPEA)、および水酸化カリウムから選択される。
ある実施態様において、ステップd)にはさらにクロマトグラフィーによる式Iの化合物の精製が含まれる。ある実施態様において、クロマトグラフィーはシリカカラムにより行われる。さらなる実施態様において、シリカカラムはC18カラムである。ある実施態様において、シリカカラムを溶媒グラジエントで処理する。ある実施態様において、溶媒グラジエントには20～40%のエタノール/メタノールが含まれる。
500nm以下の波長では式Iの化合物が劣化することが判明した。そのため、ある実施態様において、500nm以下の波長でステップd)を行うと式Iの化合物は得られない。ある実施態様において、カップリング条件には、500nm以下の波長の光を遮断することを特徴とする。ある実施態様において、式Iの化合物の精製では500nm以下の光を遮断することを特徴とする。
空気にさらされると式Iの化合物が酸化することが判明した。そのため、ある実施態様において、酸素存在下でステップd)を行うと式Iの化合物は得られない。ある実施態様において、ステップd)は不活性雰囲気の反応容器中で行った。別の実施態様において、反応前に容器をN2でスパージした。別の実施態様において、ステップd)はさらに反応容器にブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)を加えることを特徴とする。別の実施態様において、ステップd)はさらに溶媒をエタノールに交換し、濃縮して最終的に35wt%の式Iの化合物の溶液とし、酸素を捕捉するための400～1500ppmのBHTを加えることを特徴とする。
45℃を超えると式Iの化合物が相対的に不安定となることが判明した。そのため、ある実施態様において、ステップd)は約25℃～約45℃の間で行われる。ある実施態様において、上記ステップは約35℃～約45℃または約40℃～45℃の間で行われる。ある実施態様において、ステップd)は約25℃～約40℃、約25℃～約35℃、または約25℃～約30℃の間で行われる。ある実施態様において、ステップd)は約30℃～約40℃の間で行われる。ある実施態様において、ステップd)は約25℃～約35℃の間で行われる。ある実施態様において、ステップd)は約25℃、約30℃、約35℃、約40℃、または約45℃で行われる。ある実施態様において、ステップd)は約45℃未満で行われる。
ある実施態様において、式Iの化合物は、ステップd)から約70%～95%の間の収率で得られる。ある実施態様において、式Iの化合物は、約70%～90%、約70%～80%、または約70%～75%の間の収率で得られる。別の実施態様において、式Iの化合物は約80%～約95%、約85%～約95%、または約90%～95%の間の収率で得られる。別の実施態様において、式Iの化合物は、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、または約95%の収率で得られる。さらなる実施態様において、式Iの化合物は約70%の収率で得られる。さらなる実施態様において、式Iの化合物は、約80%の収率で得られる。ある実施態様において、式Iの化合物は、ステップd)から少なくとも約65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも約80%、または少なくとも約85%の収率で得られる。別の実施態様において、式Iは、ステップd)から少なくとも約70%の収率で得られる。
ある実施態様において、ステップd)では、DCM:2-MeTHF(トリエチルアミン含有)中、式VIIの化合物およびレチノイン酸をTBTUでカップリングした。ある実施態様において、ステップd)では、約30℃で、DCM:2-MeTHF(トリエチルアミン含有)の混合溶媒中、式VIIの化合物およびレチノイン酸をTBTUにより活性化することでカップリングした。ある実施態様において、ステップd)では、DCM:2-MeTHF(トリエチルアミン含有)中、式VIIの化合物およびレチノイン酸をTBTUでカップリングした。ある実施態様において、ステップd)は、30℃で、DCM:2-MeTHF(トリエチルアミン含有)中、式VIIの化合物およびトレチノインをTBTUにより活性化することでカップリングした。
ステップ全体
ある実施態様において、式Iの化合物は、式IIIの化合物から最終的に約40%～約80%の間の収率で得られる。ある実施態様において、式Iの化合物は、式IIIの化合物から約40%～約70%、約40%～約60%、約40%～約50%、または約40%～約45%の間の収率で得られる。ある実施態様において、式Iの化合物は、式IIIの化合物から約50%～約80%、約60%～約80%、約70%～約80%、約75%～約80%、約80%～約80%、または約85%～約80%の間の収率で得られる。ある実施態様において、式Iの化合物は、式IIIの化合物から約60%の収率で得られる。ある実施態様において、式Iの化合物は、式IIの化合物から少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、または少なくとも約65%の収率で得られる。ある実施態様において、式Iの化合物は、式IIIの化合物から少なくとも約50%の収率で得られる。ある実施態様において、式Iの化合物は、式IIIの化合物から少なくとも約60%の収率で得られる。
(実施例)
実施例1. ジベンジル(1-アミノ-15-オキソ-4,7,10-トリオキサ-14-アザイコサン-16,20-ジイル)(S)-ジカルバメートの合成
Figure 2023532011000019
 2-MeTHF(1.71kg、2.0L、2.0L/kg)をReactor 1に入れ、撹拌した。2,5-ジオキソピロリジン-1-イルN2,N6-ビス((ベンジルオキシ)カルボニル)-L-リシネート(1.00kg)を20℃でReactor 1に入れ、20℃でDCM(7.96kg、6.0L、6.0L/kg)を入れて撹拌し、Reactor 1に2-MeTHF(4.27kg、5.0L、5.0L/kg)を入れた。2-MeTHF(5.98kg、7.0L、7.0L/kg)をReactor 2に入れ、撹拌した。3,3'-((オキシビス(エタン-2,1-ジイル))ビス(オキシ))ビス(プロパン-1-アミン)(3.45kg、8.0当量、3.45kg/kg)をReactor 2に入れ、Reactor 2を-25～-12℃(目標-20℃)に冷却し、撹拌した。Reactor 1の2,5-ジオキソピロリジン-1-イルN2,N6-ビス((ベンジルオキシ)カルボニル)-L-リシネート溶液を、浸漬管を用いて液面付近からReactor 2のジアミン溶液にゆっくりと-12℃未満でよく撹拌しながら加えた。2,5-ジオキソピロリジン-1-イルN2,N6-ビス((ベンジルオキシ)カルボニル)-L-リシネートを3,3'-((オキシビス(エタン-2,1-ジイル))ビス(オキシ))ビス(プロパン-1-アミン)に添加すると、発熱した。バッチ温度を≦-15℃で維持し、バッチを撹拌しながら5分間未満でエージングした。撹拌速度を落とし、Reactor 2を15～25℃(目標20℃)に加温した。25wt%飽和食塩水(8.50kg、8.50kg/kg)、続いて水(4.80kg、4.80kg/kg)を加えた。飽和食塩水を添加すると発熱した。バッチ温度を≦25℃で維持し、少なくとも30分間バッチを15～25℃(目標20℃)で撹拌した。層を分離し、下層の水層を廃棄した。4wt%クエン酸(12.5kg、12.5kg/kg)をReactor 2に加え、バッチを少なくとも30分間15～25℃(目標20℃)で撹拌した。層を分離し、生成物が多く含まれている下層の水層をReactor 1に移した。Reactor 1の水層をReactor 2に戻した。2-MeTHF(11.53kg、13.5L、13.5L/kg)、続いて10M NaOH(～1.0kg、～0.75L、1.0kg/kg)をReactor 2に加えてpH 12～13とした。層を分離し、下層の水層を廃棄した。25wt%飽和食塩水(11.8kg、10.0L、11.8kg/kg)、続いて水(5.0kg、5.0kg/kg)をReactor 2に加え、層を分離し、下層の水層を廃棄した。温度を≦40℃に維持しながら、蒸留により最終の体積が4.5L(4.5L/kg、～20wt%)になるまでバッチを濃縮した。ジベンジル(1-アミノ-15-オキソ-4,7,10-トリオキサ-14-アザイコサン-16,20-ジイル)(S)-ジカルバメートを、収率88%で合成した。
実施例2: テトラベンジル((5S,57S)-6,22,40,56-テトラオキソ-11,14,17,25,28,31,34,37,45,48,51-ウンデカオキサ-7,21,41,55-テトラアザヘンヘキサコンタン-1,5,57,61-テトライル)テトラカルバメートの合成
Figure 2023532011000020
 処理溶液としてジベンジル(1-アミノ-15-オキソ-4,7,10-トリオキサ-14-アザイコサン-16,20-ジイル)(S)-ジカルバメート(2.05当量、18.7kg、20wt%)を20℃でReactor 1に入れ、DCM(23.9kg、18.0L、18.0L/kg)を20℃でReactor 1に入れて撹拌し、バッチを15～25℃(目標20℃)で加熱した。ジカルボン酸:4,7,10,13,16-ペンタオキサノナデカン二酸(1.00kg)を20℃でReactor 1に入れ、ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(HOBT)(45.3g、0.100当量)を20℃でReactor 1に入れ、EDAC(1.47kg、2.60当量)を入れた。EDACを添加すると発熱した。バッチ温度を<30℃(目標20℃)に維持し、15～25℃(目標20℃)で3時間以上エージングした。TJ=20℃で2-MeTHF(43.0kg、50.0L、50.0L/kg)を入れた。
5.00wt%クエン酸溶液(31.0kg、30.0L、30.0L/kg)を入れて撹拌し、30～40℃(目標35℃)でバッチを加熱した。30～40℃(目標35℃)で30分間バッチを撹拌し、撹拌を止めて少なくとも30分間層を静置した。層を分離し、下層の水溶液を廃棄した。
ステップ7の5.00wt%炭酸カリウム溶液(20.9kg、20.0L、20.0L/kg)を入れて撹拌し、25～35℃(目標30℃)で30分間バッチを加熱した。撹拌を止めて少なくとも30分間層を静置した。層を分離し、下層の水溶液を廃棄した。
25wt%飽和塩化ナトリウム水溶液(11.94kg、10.00L、10.00L/kg)および水(11.94kg、11.94L、11.94L/kg)を入れた。25～35℃(目標30℃)で30分間バッチを撹拌し、撹拌を止めて少なくとも30分間層を静置した。層を分離し、下層の水溶液を廃棄した。
バッチを撹拌し、0℃に冷却後、バッチ温度≦50℃を維持しながら、最終の体積が12.5L(12.5L/kg)になるまでバッチを濃縮した。生成物の安定性および蒸留速度の面から、蒸留はTj≦50℃およびP≦80mbarで実施するのが望ましい。スプレーボールによりMeOH(9.9kg、12.5L、12.5L/kg)を入れ、ポリッシュフィルター(細孔径≦10μm)を用いて室温で容器から出し、BMT-334119の処理溶液を保管した。テトラベンジル((5S,57S)-6,22,40,56-テトラオキソ-11,14,17,25,28,31,34,37,45,48,51-ウンデカオキサ-7,21,41,55-テトラアザヘンヘキサコンタン-1,5,57,61-テトライル)テトラカルバメートが収率90～95%で得られた。
実施例3: N1,N19-ビス((S)-16,20-ジアミノ-15-オキソ-4,7,10-トリオキサ-14-アザイコシル)-4,7,10,13,16-ペンタオキサノナデカンジアミドの合成
Figure 2023532011000021
 2つのリアクター(Reactor 1およびReactor 2)と、その間の移送ラインを設置した。両リアクターは20℃に設定した。Reactor 2に、処理溶液としてテトラベンジル((5S,57S)-6,22,40,56-テトラオキソ-11,14,17,25,28,31,34,37,45,48,51-ウンデカオキサ-7,21,41,55-テトラアザヘンヘキサコンタン-1,5,57,61-テトライル)テトラカルバメート(1.00kg)/2-MeTHF: MeOH(1:1)を入れ、1-メチル-1,4-シクロヘキサジエン(920g、1.10L、15.0当量)を入れた。Reactor 1に、MeOH(4.11kg、5.2L、5.2L/kg)および2-MeTHF(0.512kg、0.6L、0.6L/kg)を入れた。インペラー付近の浸漬管から窒素を供給することによりReactor 1およびReactor 2の液面付近をN2で20分間以上スパージした。不活性条件下でReactor 1に5%Pd/C(100g、0.100kg/kg)を入れ、Reactor 1およびReactor 2をN2で20分間以上スパージした。
Reactor 1中のバッチを40～50℃(目標45℃)に加熱し、Reactor 2中の内容物をReactor 1に上から加えて3.5時間以上撹拌した。反応のエージング終了時、反応の完了を確かめるためにサンプルを得た。サンプルを直ちに濾過(細孔径≦1μm)し、反応をクエンチした。N1,N19-ビス((S)-16,20-ジアミノ-15-オキソ-4,7,10-トリオキサ-14-アザイコシル)-4,7,10,13,16-ペンタオキサノナデカンジアミドが収率98%で得られた。
実施例4: N1,N19-ビス((S,23E,25E,27E,29E)-16-((2E,4E,6E,8E)-3,7-ジメチル-9-(2,6,6-トリメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)ノナ-2,4,6,8-テトラエナミド)-24,28-ジメチル-15,22-ジオキソ-30-(2,6,6-トリメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-4,7,10-トリオキサ-14,21-ジアザトリアコンタ-23,25,27,29-テトラエン-1-イル)-4,7,10,13,16-ペンタオキサノナデカンジアミドの合成
Figure 2023532011000022
 Reactor 1に水(10kg、10L、10L/kg)を入れ、重炭酸ナトリウム(0.6kg、0.6kg/kg)を入れた。全ての固体が目に見えて溶解するまでReactor 1を撹拌した。処理溶液としてN1,N19-ビス((S)-16,20-ジアミノ-15-オキソ-4,7,10-トリオキサ-14-アザイコシル)-4,7,10,13,16-ペンタオキサノナデカンジアミド/2-MeTHF:MeOH(1:1)(1.00kg)をReactor 2に入れてバッチを撹拌し、5～10℃に冷却した。N1,N19-ビス((S)-16,20-ジアミノ-15-オキソ-4,7,10-トリオキサ-14-アザイコシル)-4,7,10,13,16-ペンタオキサノナデカンジアミド溶液を、バッチ温度≦45℃に維持しながら最終の体積が5L/kg(5L)になるまで濃縮し、溶媒を2-MeTHFに交換した。Reactor 2中のバッチを25～35℃(目標30℃)で加熱した。DCM(15L、15L/kg)をReactor 2に入れ、トレチノイン(1.50kg、5.00当量)およびトリエチルアミン(1.52kg、2.09L、15.0当量)を入れた。全ての固体が目に見えて溶解するまで、バッチを25～35℃(目標30℃)で少なくとも30分間エージングした。TBTU(1.77kg、5.5当量)を入れ、バッチを25～35℃(目標30℃)で4時間以上エージングした。
BHT(0.0018kg、0.0018kg/kg)および6wt%重炭酸ナトリウム(10.6kg、10L、10L/kg)をReactor 2に入れ、バッチを25～35℃(目標30℃)で少なくとも1時間撹拌した。撹拌を止めて少なくとも30分間層を静置した。Reactor 2の層を分離し、下層の有機層をReactor 3に移し、上層の水層を廃棄した。Reactor 3を撹拌し、バッチを5～10℃に冷却した。バッチ温度を≦45℃に維持しながらバッチを10L/kg(10L)まで濃縮し、溶媒をMeOHに交換した。IPC-4用に反応液をサンプリングした。エタノール(200 proof、0.79kg、1L、1L/kg)を加え、C18分取クロマトグラフィー(グラジエント: エタノール/メタノール)で生成物を精製した。N1,N19-ビス((S,23E,25E,27E,29E)-16-((2E,4E,6E,8E)-3,7-ジメチル-9-(2,6,6-トリメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)ノナ-2,4,6,8-テトラエナミド)-24,28-ジメチル-15,22-ジオキソ-30-(2,6,6-トリメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-4,7,10-トリオキサ-14,21-ジアザトリアコンタ-23,25,27,29-テトラエン-1-イル)-4,7,10,13,16-ペンタオキサノナデカンジアミドが、収率85%で得られた。

Claims (20)

  1. 式I
    Figure 2023532011000023
     (式中、
    R1は、レチノイドラジカルであり;
    mは、1～6の整数であり;および
    nは、1～10の整数である)の化合物の合成方法であって、
    a)式II
    Figure 2023532011000024
     (式中、mは、1～6の整数である)の化合物と式III
    Figure 2023532011000025
     (式中、PG1およびPG2は、それぞれ独立して保護基である)の化合物を反応させて、式IV
    Figure 2023532011000026
     (式中、mは1～6の整数であり、PG1は保護基である)の化合物を形成し;および
    b)式IVの化合物と式V
    Figure 2023532011000027
     (式中、nは、1～10の整数である)の化合物を反応させて、式VI
    Figure 2023532011000028
     (式中、mは1～6であり;nは1～10であり;およびPG1は保護基である)の化合物を形成し;
    c)式VIの化合物を水素化条件で反応させて、式VII
    Figure 2023532011000029
     (式中、mは1～6の整数であり、nは1～10の整数である)の化合物を形成し;および
    d)式VIIの化合物をカップリング条件下でレチノイドと反応させて式Iの化合物を形成するステップを特徴とする、方法。
  2. レチノイドが、ビタミンA、レチノイン酸、トレチノイン、アダパレン、4-ヒドロキシ(フェニル)レチンアミド、パルミチン酸レチノール、レチナール、飽和レチノイン酸、および飽和脱メチル化レチノイン酸から選択される、請求項1の方法。
  3. R1がレチノイン酸である、請求項2の方法。
  4. 水素化条件が、式Iの化合物をH2およびPd/Cと反応させることを特徴とする、請求項1の方法。
  5. mが3である、請求項1の方法。
  6. nが5である、請求項5の方法。
  7. 各PG1およびPG2が、独立して、カルボキシベンジル、p-メトキシベンジルカルボニル、t-ブチルオキシカルボニル、9-フルオレニルメトキシカルボニル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル、ベンジル、カルバメート、p-メトキシベンジル、3,4-ジメトキシベンジル、p-メトキシベンジル、トシル、クロロギ酸トリクロロエチル、(4-ニトロフェニル)スルホニル、メチル、エチル、プロピル、n-ブチル、t-ブチル、スクシンイミド、2,6-ジメチルフェノール、2,6-ジイソプロピルフェノール、2,6-ジ-tert-ブチルフェノール、トリメチルシリル、アリル、1,1-ジメチルアリル、2,2,2-トリフルオロエチル、フェニル、および4-メトキシベンジルからなる群から選択される、請求項1の方法。
  8. PG1がカルボキシベンジルである、請求項7の方法。
  9. PG2がスクシンイミドである、請求項7の方法。
  10. 式IIの化合物が
    Figure 2023532011000030
     である、請求項1の方法。
  11. 式IIIの化合物が
    Figure 2023532011000031
     である、請求項10の方法。
  12. a)を-20℃～0℃の間で行う、請求項1の方法。
  13. a)での収率が少なくとも約70%である、請求項1の方法。
  14. a)において、式IIの化合物が約2～約8当量であり、式IIIの化合物が、約1当量である、請求項1の方法。
  15. a)において、式IVの化合物形成後、さらにクエン酸を添加することを特徴とする、請求項1に記載の方法。
  16. 式Iの化合物が
    Figure 2023532011000032
     である、請求項1の方法。
  17. 式Iの化合物が、式IIIの化合物から少なくとも収率約50%で得られる、請求項1の方法。
  18. 式IVの化合物が、式VIIIの化合物に対して9:1以上の割合で得られる、請求項1の方法。
    Figure 2023532011000033
  19. 請求項1の方法によって製造される、式Iの化合物。
  20. 構造式が、
    Figure 2023532011000034
     である、請求項19の化合物。
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