KR20230042279A - 표적화 분자의 합성 방법 - Google Patents

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페데리코 로라 곤잘레스
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Abstract

본 출원은 siRNA를 비롯한 치료 분자의 표적화 및 활성 증진을 위한 지용성 화합물의 합성에 유용한 레티노이드 모이어티를 포함하는 화학식 I의 표적화 분자를 합성하는 방법을 제공한다.

Description

표적화 분자의 합성 방법
본 출원은 siRNA를 비롯한 치료 분자의 표적화 및 활성 증진을 위한 지용성 화합물의 합성에 유용한 레티노이드 모이어티를 포함하는 표적화 분자를 합성하는 방법을 제공한다.
특정 수용체, 조직 유형 또는 관심 기관을 표적화할 수 있는 분자를 생성하는 것이 매우 유리하다는 것이 관련 기술분야에 공지되어 있다. 특이성이 낮은 경우, 효능이 제한되고, 보다 많은 양이 투여되는 치료제가 필요하며, 오프-타겟 효과가 증가한다. 치료제의 전달을 표적화할 수 있는 분자 스캐폴드는 문제를 극복하는 한 방법이다. 기본 구조 (표적화 모이어티)j-링커-(표적화 모이어티)k를 포함하며, 여기서 표적화 모이어티는 레티노이드 라디칼이고, j 및 k는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고; 링커는 PEG-유사인 하나의 이러한 스캐폴드가 미국 특허 번호 9,393,315에 개시되어 있다.
이 스캐폴드는 특이적 수용체 또는 레티노이드에 대한 활성화/결합을 갖는 표적 세포로의 약물 전달을 용이하게 하는 데 사용된다. 이러한 스캐폴드를 사용하는 분자의 한 예는 N1,N19-비스((S,23E,25E,27E,29E)-16-((2E,4E,6E,8E)-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-엔-1-일)노나-2,4,6,8-테트라엔아미도)-24,28-디메틸-15,22-디옥소-30-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-엔-1-일)-4,7,10-트리옥사-14,21-디아자트리아콘타-23,25,27,29-테트라엔-1-일)-4,7,10,13,16-펜타옥사노나데칸디아미드 ("DiVa")이다. DiVa 및 유사한 화합물을 제조하기 위한 선행 합성 전략은 낮은 수율, 다수의 부산물, 및 고품질 출발 물질의 이용가능성의 결여로 곤란해졌다.
생성물 수율 증가, 부산물 수율 저감을 용이하게 하고, 보다 접근가능한 출발 물질을 사용하는 이들 레티노이드 함유 표적화 분자를 생성하는 합성 방법에 대한 필요가 남아있다.
한 측면에서, 본 출원은 DiVa의 제조 방법을 제공한다.
한 실시양태에서 본 출원은 화학식 I의 화합물을 합성하는 방법으로서:
Figure pct00001
여기서 R1은 레티노이드 라디칼이고;
m은 1-6의 정수이고;
n은 1-10의 정수임,
a) 화학식 II의 화합물과:
Figure pct00002
여기서 m은 1-6의 정수임;
화학식 III의 화합물을 반응시켜:
Figure pct00003
여기서 PG1 및 PG2는 각각 독립적으로 보호기임;
화학식 IV의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00004
여기서 m은 1-6의 정수이고;
PG1은 보호기임;
b) 화학식 IV의 화합물과 화학식 V의 화합물을 반응시켜:
Figure pct00005
여기서 n은 1-10의 정수임;
화학식 VI의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00006
여기서 m은 1-6의 정수이고;
n은 1-10의 정수이고;
PG1은 보호기임;
c) 화학식 VI의 화합물을 수소화 조건 하에 반응시켜 화학식 VII의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00007
여기서 m은 1-6의 정수이고;
n은 1-10의 정수임;
d) 화학식 VII의 화합물과 레티노이드를 커플링 조건 하에 반응시켜 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계
를 포함하는 방법을 제공한다.
추가 실시양태에서 레티노이드는 비타민 A, 레티노산, 트레티노인, 아다팔렌, 4-히드록시(페닐)레틴아미드, 레티닐 팔미테이트, 레티날, 포화 레티노산, 전부-트랜스 레티노산, 및 포화 탈메틸화 레티노산으로부터 선택된다.
또 다른 추가 실시양태에서 레티노이드는 레티노산이다.
추가 실시양태에서, 단계 c)의 수소화 조건은 화학식 I의 화합물을 H2 및 Pd/C와 반응시키는 것을 포함한다.
또 다른 추가 실시양태에서, m은 3이다.
또 다른 추가 실시양태에서, n은 5이다.
또 다른 실시양태에서, 각각의 PG1 및 PG2는 독립적으로 카르복시벤질, p-메톡시벤질 카르보닐, t-부틸옥시카르보닐, 9-플루오레닐메톡시카르보닐, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 벤조일, 벤질, 카르바메이트, p-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, p-메톡시벤질, 토실, 트리클로로에틸 클로로포르메이트, (4-니트로페닐)술포닐, 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, t-부틸, 숙신이미드, 2,6-디메틸페놀, 2,6-디이소프로필페놀, 2,6-디-tert-부틸페놀, 트리메틸실릴, 알릴, 1,1-디메틸알릴, 2,2,2-트리플루오로 에틸, 페닐, 및 4-메톡시벤질로 이루어진 군으로부터 선택된다.
추가 실시양태에서 각각의 PG1은 카르복시벤질이다.
또 다른 실시양태에서, PG2는 숙신이미드이다.
추가 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기이다:
Figure pct00008
또 다른 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 하기이다:
Figure pct00009
추가 실시양태에서, 단계 a)는 -20℃ 내지 0℃에서 수행된다.
추가 실시양태에서, a)의 수율은 적어도 약 60%이다. 또 다른 실시양태에서, 단계 b)의 수율은 적어도 약 70%이다.
추가 실시양태에서, 단계 a)에서 화학식 II의 화합물은 약 5 내지 약 20 당량으로 사용되고, 화학식 III의 화합물은 약 1 당량으로 사용된다.
또 다른 실시양태에서, 단계 a)는 화학식 IV의 화합물의 형성 후에 시트르산의 첨가를 추가로 포함한다.
추가 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기이다:
Figure pct00010
추가 실시양태에서 화학식 I의 화합물은 화학식 III의 화합물로부터 적어도 약 50% 수율로 생성된다.
추가 실시양태에서 화학식 IV의 화합물은 화학식 VIII의 화합물과 함께 약 9:1 초과의 비로 생성된다.
Figure pct00011
추가 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은 화학식 VIII의 화합물과 함께 12:1 초과의 비로 생성된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 단계 a) -d)의 방법에 의해 제조된다.
명세서 및 첨부된 청구범위 전반에 걸쳐, 주어진 화학식 또는 명칭은 모든 입체 및 광학 이성질체 및 그의 라세미체를 이러한 이성질체가 존재하는 경우 포괄할 것이다. 달리 나타내지 않는 한, 모든 키랄 (거울상이성질체 및 부분입체이성질체) 및 라세미 형태는 본 발명의 범주 내에 있다. C=C 이중 결합, C=N 이중 결합, 고리계 등의 많은 기하 이성질체가 또한 화합물에 존재할 수 있고, 모든 이러한 안정한 이성질체가 본 발명에서 고려된다. 본 발명의 화합물의 시스- 및 트랜스- (또는 E- 및 Z-) 기하 이성질체가 기재되어 있고, 이성질체의 혼합물로서 또는 분리된 이성질체 형태로서 단리될 수 있다. 본 발명의 화합물은 광학 활성 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다. 광학 활성 형태는 라세미 형태의 분할에 의해 또는 광학 활성 출발 물질로부터의 합성에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물을 제조하는 데 사용된 모든 방법 및 여기서 제조된 중간체는 본 발명의 일부인 것으로 간주된다. 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 생성물이 제조되는 경우에, 이들은 통상적인 방법, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분별 결정화에 의해 분리될 수 있다.
공정 조건에 따라, 본 발명의 최종 생성물은 유리 (중성) 또는 염 형태로 수득된다. 이들 최종 생성물의 유리 형태 및 염 둘 다는 본 발명의 범주 내에 있다. 원하는 경우에, 화합물의 한 형태는 또 다른 형태로 전환될 수 있다. 유리 염기 또는 산은 염으로 전환될 수 있고; 염은 유리 화합물 또는 또 다른 염으로 전환될 수 있고; 본 발명의 이성질체 화합물의 혼합물은 개별 이성질체로 분리될 수 있다. 본 발명의 화합물, 그의 유리 형태 및 염은 다수의 호변이성질체 형태로 존재할 수 있으며, 여기서 수소 원자는 분자의 다른 부분으로 전위되고, 분자의 원자 사이의 화학 결합은 결과적으로 재배열된다. 모든 호변이성질체 형태는, 이들이 존재할 수 있는 한, 본 발명에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "입체이성질체"는 공간에서의 그의 원자의 배열이 상이한 동일한 구성의 이성질체를 지칭한다. 거울상이성질체 및 부분입체이성질체는 입체이성질체의 예이다. 용어 "거울상이성질체"는 서로 거울상이고 중첩가능하지 않은 한 쌍의 분자 종 중 하나를 지칭한다. 용어 "부분입체이성질체"는 거울상이 아닌 입체이성질체를 지칭한다. 용어 "라세미체" 또는 "라세미 혼합물"은 등몰량의 2종의 거울상이성질체 종으로 구성되며 광학 활성이 없는 조성물을 지칭한다. 생성물의 입체화학을 제어하는 것은 출발 물질의 입체화학을 선택함으로써 가능하고, 생성물의 입체화학은 출발 물질의 입체화학을 변화시킴으로써 변화될 수 있음이 관련 기술분야에서 널리 이해된다. 생성물의 입체화학적 순도가 > 99%가 되도록 라세미 혼합물을 분리하는 방법은 관련 기술분야에서 또한 널리 이해된다.
기호 "R" 및 "S"는 키랄 탄소 원자(들) 주위의 치환기의 배위를 나타낸다. 이성질체 기술어 "R" 및 "S"는 코어 분자에 대한 원자 배위(들)를 나타내기 위해 본원에 기재된 바와 같이 사용되고, 문헌 (IUPAC Recommendations 1996, Pure and Applied Chemistry, 68, 2193-2222 (1996))에 정의된 바와 같이 사용되도록 의도된다.
용어 "키랄"은 그의 거울상과 이를 중첩시키는 것을 불가능하게 하는 분자의 구조적 특징을 지칭한다. 용어 "호모키랄"은 거울상이성질체 순도의 상태를 지칭한다. 용어 "광학 활성"은 호모키랄 분자 또는 키랄 분자의 비라세미 혼합물이 편광면을 회전시키는 정도를 지칭한다.
본원에 사용된 약어는 하기와 같이 정의된다: "℃"는 섭씨 온도, "eq"는 당량, "g"는 그램, "mg"는 밀리그램, "L"은 리터, "mL"은 밀리리터, "μL"은 마이크로리터, "N"은 노르말, "M"은 몰, "mmol"은 밀리몰, "min"은 분, "h"는 시간, "rt"는 실온, "RT"는 체류 시간, "conc."는 진한, "sat" 또는 "saturated"는 포화, "MW"는 분자량, "ee"는 거울상이성질체 과잉률, "MS" 또는 "Mass Spec"는 질량 분광측정법, "ESI"는 전기분무 이온화 질량 분광분석법, "HR"은 고해상도, "HRMS"는 고해상도 질량 분광측정법, "LCMS"는 액체 크로마토그래피 질량 분광측정법, "HPLC"는 고압 액체 크로마토그래피, "NMR"은 핵 자기 공명 분광분석법, "1H"는 양성자, 및 "D", "L", "α", "β", "R", "S", "E", 및 "Z"는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 친숙한 입체화학적 명칭이다.
기본 구조 (R1)j-링커-(R1)k를 포함하는 표적화 분자의 합성 방법이 본원에 제공되며, 여기서 R1은 레티노이드이고; j 및 k는 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이고; 링커는 PEG-유사이다. 한 실시양태에서 방법은 화학식 I의 화합물을 합성하는 방법이다. 한 실시양태에서 방법은 화학식 III의 화합물로부터 출발하여 화학식 I의 화합물을 합성하는 방법이다.
단계 a)
한 실시양태에서, 단계 a)는
화학식 II의 화합물과:
Figure pct00012
여기서 m은 1-10의 정수임;
화학식 III의 화합물을 반응시켜:
Figure pct00013
여기서 PG2는 보호기임;
화학식 IV의 화합물을 형성하는 단계
Figure pct00014
를 포함한다.
한 실시양태에서, m은 1-10의 정수이다. 또 다른 실시양태에서, m은 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3 또는 1-2의 정수이다. 한 실시양태에서, m은 1-6의 정수이다. 또 다른 실시양태에서, m은 2-10, 3-10, 4-10, 5-10, 6-10, 7-10, 8-10, 또는 9-10의 정수이다. 또 다른 실시양태에서, m은 2-9, 3-8, 4-7, 또는 5-6의 정수이다. 한 실시양태에서, m은 1이다. 한 실시양태에서, m은 2이다. 한 실시양태에서, m은 3이다. 한 실시양태에서, m은 4이다. 한 실시양태에서, m은 5이다. 한 실시양태에서, m은 6이다. 한 실시양태에서, m은 7이다. 한 실시양태에서, m은 8이다. 한 실시양태에서, m은 9이다. 한 실시양태에서, m은 10이다.
한 실시양태에서, PG1은 아민 보호기이다. 또 다른 실시양태에서, PG1은 카르복시벤질 (CBz), p-메톡시벤질 카르보닐 (Moz), t-부틸옥시카르보닐 (BOC), 9-플루오레닐메톡시카르보닐 (Fmoc), 아세틸 (Ac), 트리플루오로아세틸, 벤조일 (Bz), 벤질 (Bn), 카르바메이트, p-메톡시벤질 (PMB), 3,4-디메톡시벤질, p-메톡시벤질, 토실 (Ts), 트리클로로에틸 클로로포르메이트 (Troc), (4-니트로페닐)술포닐 (Nosyl)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, PG1은 카르복시벤질이다.
한 실시양태에서, PG2는 카르복실산 보호기이다. 한 실시양태에서, PG2는 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, t-부틸, Bn, 숙신이미드 (Su), 2,6-디메틸페놀, 2,6-디이소프로필페놀, 2,6-디-tert-부틸페놀, 트리메틸실릴, 알릴, 1,1-디메틸알릴, 2,2,2-트리플루오로 에틸, 페닐 (Ph), 및 4-메톡시벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고, 한 실시양태에서 PG2는 숙신이미드이다.
한 실시양태에서, PG1은 카르복시벤질이고, PG2는 숙신이미드이다. 한 실시양태에서, PG1은 카르복시벤질이고, PG2는 숙신이미드이고, m은 3이다.
한 실시양태에서, 단계 a)는 용매 중에서 수행된다. 한 실시양태에서 용매는 용매의 조합물이다. 한 실시양태에서, 적어도 1종의 용매는 극성 비양성자성이다. 또 다른 실시양태에서, 용매 중 1종 초과는 극성 비양성자성이다. 한 실시양태에서, 용매(들)는 디클로로메탄 (DCM), 에틸 아세테이트 (EtOAc), 테트라히드로푸란 (THF), 아세톤, N,N-디메틸포름아미드 (DMF), 아세토니트릴 및 디메틸 술폭시드 (DMSO)로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 용매는 DCM 및 EtOAc의 조합물이다.
한 실시양태에서, 단계 a)는 약 -30℃ 내지 약 0℃에서 수행된다. 한 실시양태에서, 방법은 약 -25℃ 내지 약 0℃, 약 -20℃ 내지 약 0℃, 약 -15℃ 내지 약 0℃, 또는 약 -10℃ 내지 약 0℃에서 수행된다. 한 실시양태에서, 단계 a)는 약 -30℃ 내지 약 -5℃, 약 -30℃ 내지 약 -15℃, 또는 약 -30℃ 내지 약 -25℃에서 수행된다. 한 실시양태에서, 단계 a)는 약 -25℃ 내지 약 -5℃, 약 -20℃ 내지 -10℃, 또는 -18℃ 내지 -12℃에서 수행된다. 한 실시양태에서, 단계 a)는 약 -20℃ 내지 약 -12℃에서 수행된다. 한 실시양태에서, 단계 a)는 약 -20℃, 약 -15℃, 약 -10℃, 약 -5℃, 또는 약 0℃에서 수행된다. 한 실시양태에서, 단계 a)는 약 0℃ 미만에서 수행된다. 한 실시양태에서, 단계 a)는 약 -5℃ 미만에서 수행된다. 한 실시양태에서, 단계 a)는 약 -10℃ 미만에서 수행된다. 한 실시양태에서, 단계 a)는 약 -15℃ 미만에서 수행된다.
한 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은 단계 a)로부터 약 70% 내지 95% 수율로 생성된다. 한 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은 약 70% 내지 85%, 또는 약 70% 내지 75% 수율로 생성된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은 약 80% 내지 약 95%, 또는 약 90% 내지 95% 수율로 생성된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90% 또는 약 95% 수율로 생성된다. 추가 실시양태에서 화학식 IV의 화합물은 약 80% 수율로 생성된다. 한 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은 단계 a)로부터 적어도 약 65% 수율, 적어도 70% 수율, 적어도 75% 수율, 적어도 약 80% 수율, 또는 적어도 약 85% 수율로 생성된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 IV는 단계 a)로부터 적어도 약 80% 수율로 생성된다.
한 실시양태에서, 단계 a)는 약 10 당량의 화학식 II의 화합물을 약 1 당량의 화학식 III의 화합물과 반응시키는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 단계 a)는 약 9 당량의 화학식 II의 화합물과 약 1 당량의 화학식 III의 화합물을, 약 8 당량의 화학식 II의 화합물과 약 1 당량의 화학식 III의 화합물을, 약 7 당량의 화학식 II의 화합물과 약 1 당량의 화학식 III의 화합물을, 약 6 당량의 화학식 II의 화합물과 약 1 당량의 화학식 II의 화합물을, 또는 약 5 당량의 화학식 II의 화합물과 약 1 당량의 화학식 III의 화합물을 반응시키는 것을 포함한다.
한 실시양태에서, 단계 a)는 약 8 당량 미만의 화학식 II의 화합물과 약 1 당량의 화학식 III의 화합물을 반응시키는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 단계 a)는 약 7 당량 미만의 화학식 II의 화합물과 약 1 당량의 화학식 III의 화합물을 반응시키는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 단계 a)는 약 6 당량 미만의 화학식 II의 화합물과 약 1 당량의 화학식 III의 화합물을 반응시키는 것을 포함한다.
추가 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은 화학식 VIII의 화합물과 함께 9:1 초과의 비로 생성된다. 한 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은 화학식 VIII의 화합물과 함께 약 8:1 초과, 약 9:1 초과, 약 10:1 초과, 약 11:1 초과, 약 12:1 초과, 약 13:1 초과, 약 14:1 초과, 또는 약 15:1 초과의 비로 생성된다. 추가 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은 화학식 VIII의 화합물과 함께 약 9:1의 비로 생성된다. 한 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은 화학식 VIII의 화합물과 함께 약 8:1, 약 9:1, 약 10:1, 약 11:1, 약 12:1, 약 13:1, 약 14:1 또는 약 15:1의 비로 생성된다.
한 실시양태에서, 단계 a)는 이중-Z-리신 유도체 CAS # 21160-83-8을 사용한 디아민 CAS # 4246-51-9의 선택적 모노-아미드화이다. 한 실시양태에서, 단계 a)에서 화학식 III의 화합물과 화학식 II의 화합물을 반응시키는 것은 화학식 III의 용액을 화학식 II의 용액에 천천히 첨가하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 단계 a)에서 화학식 III의 화합물을 화학식 II의 화합물과 반응시키는 것은 화학식 III의 용액을 화학식 II의 용액에 표면하 첨가하는 것을 포함한다.
단계 b
한 실시양태에서, 단계 b는 화학식 IV의 화합물과 화학식 V의 화합물을 반응시켜:
Figure pct00015
여기서 n은 1-10의 정수임;
화학식 VI의 화합물을 형성하는 단계를 포함한다:
Figure pct00016
여기서 m은 1-6이고;
n은 1-10이고;
PG1 은 보호기임.
한 실시양태에서, m, n, PG1, 및 PG2는 단계 a)에 대해 기재된 바와 같다. 한 실시양태에서, PG1은 카르복시벤질이고, PG2는 숙신이미드이고, m은 3이고, n은 5이다.
한 실시양태에서, 단계 b)는 용매 중에서 수행된다. 한 실시양태에서, 적어도 1종의 용매는 극성 비양성자성이다. 한 실시양태에서, 용매(들)는 디클로로메탄 (DCM), 에틸 아세테이트 (EtOAc), 테트라히드로푸란 (THF), 아세톤, N,N-디메틸포름아미드 (DMF), 아세토니트릴 및 디메틸 술폭시드 (DMSO)로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 단계 b)는 DCM 중에서 수행된다.
한 실시양태에서, 단계 b)는 약 0℃ 내지 약 30℃에서 수행된다. 한 실시양태에서, 방법은 약 10℃ 내지 약 30℃, 또는 약 20℃ 내지 약 30℃에서 수행된다. 한 실시양태에서, 단계 b)는 약 0℃ 내지 약 25℃, 약 0℃ 내지 약 15℃, 또는 약 0℃ 내지 약 5℃에서 수행된다. 한 실시양태에서, 단계 b)는 약 15℃ 내지 약 20℃에서 수행된다. 한 실시양태에서, 단계 b)는 약 30℃, 약 25℃, 약 20℃, 약 15℃, 약 10℃, 약 5℃, 또는 약 0℃에서 수행된다. 한 실시양태에서, 단계 b)는 약 30℃ 미만에서 수행된다. 한 실시양태에서, 단계 b)는 약 25℃ 미만에서 수행된다. 한 실시양태에서, 단계 b)는 약 20℃에서 수행된다. 한 실시양태에서, 단계 b)는 약 실온에서 수행된다.
한 실시양태에서, 화학식 VI의 화합물은 단계 b)로부터 약 70% 내지 99% 수율로 생성된다. 한 실시양태에서, 화학식 VI의 화합물은 약 70% 내지 95%, 약 70% 내지 90%, 약 70% 내지 85%, 약 70% 내지 80%, 또는 약 70% 내지 75% 수율로 생성된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 VI의 화합물은 단계 b)로부터 약 75% 내지 약 99%, 약 80% 내지 약 99%, 약 85% 내지 약 99%, 약 90% 내지 99% 수율, 또는 약 95% 내지 약 99% 수율로 생성된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 VI의 화합물은 단계 b)로부터 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 또는 약 99% 수율로 생성된다. 추가 실시양태에서, 화학식 VI의 화합물은 약 90% 수율로 생성된다. 추가 실시양태에서, 화학식 VI의 화합물은 약 95% 수율로 생성된다.
한 실시양태에서, 화학식 VI의 화합물은 단계 b)로부터 적어도 약 65% 수율, 적어도 약 70% 수율, 적어도 약 75% 수율, 적어도 약 80% 수율, 또는 적어도 약 85% 수율로 생성된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 VI은 단계 b)로부터 적어도 약 80%의 수율로 생성된다.
한 실시양태에서, 단계 b)는 이산 CAS: 439114-13-3의 3-(((에틸이미노)메틸렌)아미노)-N,N-디메틸프로판-1-아민 (EDAC) 매개 이중 아미드화이다.
단계 c
c) 화학식 VI의 화합물을 수소화 조건 하에 반응시켜 화학식 VII의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00017
여기서 m은 1-10의 정수이고;
n은 1-10의 정수임.
한 실시양태에서, m 및 n은 단계 a)에 기재된 바와 같다. 한 실시양태에서, m은 3이고, n은 5이다.
한 실시양태에서, 단계 c)는 용매 중에서 수행된다. 한 실시양태에서 용매는 용매의 조합물이다. 또 다른 실시양태에서, 적어도 1종의 용매는 극성 양성자성이다. 또 다른 실시양태에서, 적어도 1종의 용매는 극성 비양성자성이다. 또 다른 실시양태에서, 용매(들)는 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트, 시클로헥산, 메틸시클로헥산, 벤젠, 석유 에테르, 리그로인, 2-메틸테트라히드로푸란, 아세톤, 테트라히드로푸란, 디메틸 아세트아미드, N-메틸-피롤리딘 및 DMF로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 수소화 조건은 수소화 촉매를 포함한다. 한 실시양태에서, 수소화 촉매는 팔라듐, 레늄, 로듐, 루테늄, 백금 또는 라니 니켈로부터 선택된다. 적용될 수 있는 관련 기술분야에서 전형적인 다른 수소화 촉매는 문헌 [Wang, D., et al. Chem. Rev. 2015, 115, 13, 6621-6686]에 약술되어 있다.
한 실시양태에서, 수소화 촉매는 지지체 상에 있다. 한 실시양태에서, 지지체는 탄소, 알루미나, 알칼리 토류 탄산염, 점토, 세라믹, 부석 또는 셀라이트로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 지지체는 탄소이다.
한 실시양태에서, 수소화 촉매는 팔라듐이고, 지지체는 탄소 (탄소 상 팔라듐 또는 Pd/C)이다.
한 실시양태에서, 수소화 조건은 수소 공여자를 포함한다. 한 실시양태에서, 수소 공여자는 1-메틸-1,4-시클로헥사디엔 및 1,4-시클로헥사디엔으로부터 선택된다. 적용될 수 있는 다른 수소 공여자는 문헌 [Wang, D. et al. Chem. Rev. 2015, 115, 13, 6621-6686]에 약술되어 있다.
용해된 산소는 수소 공여자와의 부반응으로 인해 수소화 반응을 정지시키는 것으로 밝혀졌다. 수소화 반응 동안의 CO2 생성은 촉매 피독으로 인해 반응을 정지시키는 것으로 또한 발견되었다. 따라서, 한 실시양태에서, 단계 c)는 불활성 환경을 갖는 반응 용기에서 수행된다. 또 다른 실시양태에서, 반응 용기는 반응 전에 N2로 폭기된다. 또 다른 실시양태에서, 반응 용기는 수소화 반응 전반에 걸쳐 N2로 폭기된다.
한 실시양태에서, 단계 c)는 약 30℃ 내지 약 60℃에서 수행된다. 한 실시양태에서, 방법은 약 40℃ 내지 약 60℃, 또는 약 50℃ 내지 약 60℃에서 수행된다. 한 실시양태에서, 단계 c)는 약 30℃ 내지 약 50℃, 또는 약 30℃ 내지 약 40℃에서 수행된다. 한 실시양태에서, 단계 c)는 약 25℃ 내지 약 55℃, 약 30℃ 내지 약 50℃, 약 35℃ 내지 약 45℃, 또는 약 38℃ 내지 약 42℃에서 수행된다. 한 실시양태에서, 단계 c)는 약 40℃ 내지 약 45℃에서 수행된다. 한 실시양태에서, 단계 c)는 약 30℃, 약 35℃, 약 40℃, 약 45℃, 약 50℃, 약 55℃ 또는 약 60℃에서 수행된다. 한 실시양태에서, 단계 c)는 약 60℃ 미만에서 수행된다. 한 실시양태에서, 단계 c)는 약 50℃ 미만에서 수행된다. 한 실시양태에서, 단계 c)는 약 45℃에서 수행된다.
한 실시양태에서, 화학식 VII의 화합물은 단계 b)로부터 약 70% 내지 99% 수율로 생성된다. 한 실시양태에서, 화학식 VII의 화합물은 약 70% 내지 99%, 약 70% 내지 95%, 약 70% 내지 90%, 약 70% 내지 85%, 약 70% 내지 80%, 또는 약 70% 내지 75% 수율로 생성된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은 단계 b)로부터 약 75% 내지 약 99%, 약 80% 내지 약 99%, 약 85% 내지 약 99%, 약 90% 내지 99% 수율, 또는 약 95% 내지 약 99% 수율로 생성된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 VII의 화합물은 단계 b)로부터 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 또는 약 99% 수율로 생성된다. 추가 실시양태에서, 화학식 VII의 화합물은 약 90% 수율로 생성된다. 추가 실시양태에서, 화학식 VII의 화합물은 약 95% 수율로 생성된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 VII의 화합물은 약 98% 수율로 생성된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 VII의 화합물은 약 99% 수율로 생성된다.
한 실시양태에서, 화학식 VII의 화합물은 단계 b)로부터 적어도 약 65% 수율, 적어도 약 70% 수율, 적어도 약 75% 수율, 적어도 약 80% 수율, 적어도 약 85%, 적어도 약 90% 수율, 적어도 약 95% 수율, 적어도 약 98% 수율, 또는 적어도 약 99% 수율로 생성된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 VII은 단계 b)로부터 적어도 약 80%의 수율로 생성된다.
한 실시양태에서, 단계 c)는 수소화 반응이다. 한 실시양태에서, 단계 c)는 화학식 VI의 화합물의 불균질 팔라듐-촉매된 이동 수소화이다.
단계 d
한 실시양태에서, 단계 d는 화학식 VII의 화합물을 R1과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 형성하는 것을 포함한다.
한 실시양태에서, m 및 n은 단계 a)에 기재된 바와 같다. 한 실시양태에서, m은 3이고, n은 5이다.
추가 실시양태에서 R1은 비타민 A, 레티노산, 트레티노인, 아다팔렌, 4-히드록시(페닐)레틴아미드, 레티닐 팔미테이트, 레티날, 전부-트랜스 레티노산, 포화 레티노산, 및 포화 탈메틸화 레티노산으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 레티노이드는 레티노산이다. 한 실시양태에서, 레티노이드는 전부-트랜스 레티노산이다.
한 실시양태에서, 커플링 조건은 활성화제를 포함한다. 한 실시양태에서, 활성화제는 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸아미늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU), (2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TATU) 및 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸-모르폴리늄 클로라이드 (DMTMM)를 포함하는 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 커플링 조건은 염기를 포함한다. 한 실시양태에서, 염기는 pKb가 ≥8인 임의의 염기이다. 한 실시양태에서, 염기는 트리메틸아민, 수산화나트륨, N-메틸모르폴린 (NMM), 1-메틸이미다졸 (NMI) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (DiPEA), 및 수산화칼륨으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 단계 d)는 크로마토그래피에 의한 화학식 I의 화합물의 정제를 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 크로마토그래피는 실리카 칼럼 상에서 수행된다. 추가 실시양태에서 실리카 칼럼은 C18 칼럼이다. 한 실시양태에서, 실리카 칼럼은 용매 구배로 처리된다. 한 실시양태에서, 용매 구배는 메탄올 중 20-40% 에탄올을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 500 nm 이하의 광에서 분해되는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 단계 d)에서 500 nm 이하의 광에 의해 접근가능하지 않다. 한 실시양태에서, 커플링 조건은 500 nm 이하의 광을 배제하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 정제는 500 nm 이하의 광을 배제하는 것을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 대기에 노출 시 산화되는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 단계 d)에서 산소가 접근가능하지 않다. 한 실시양태에서, 단계 d)는 불활성 환경을 갖는 반응 용기에서 수행된다. 또 다른 실시양태에서, 반응 용기는 반응 전에 N2로 폭기된다. 또 다른 실시양태에서, 단계 d)는 반응 용기에 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT)을 충전하는 것을 추가로 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 단계 d)는 에탄올로의 용매 교환, 및 농축을 추가로 포함하여, 400 -1500 ppm BHT와 함께 산소를 스캐빈징하는 화학식 I의 화합물의 최종 35 중량% 용액이 수득된다.
화학식 I의 화합물은 45℃ 초과에서 비교적 불안정한 것으로 밝혀졌다. 따라서, 한 실시양태에서, 단계 d)는 약 25℃ 내지 약 45℃에서 수행된다. 한 실시양태에서, 방법은 약 35℃ 내지 약 45℃ 또는 약 40 내지 45℃에서 수행된다. 한 실시양태에서, 단계 d)는 약 25℃ 내지 약 40℃, 약 25℃ 내지 약 35℃, 또는 약 25℃ 내지 약 30℃에서 수행된다. 한 실시양태에서, 단계 d)는 약 30℃ 내지 약 40℃에서 수행된다. 한 실시양태에서, 단계 d)는 약 25℃ 내지 약 35℃에서 수행된다. 한 실시양태에서, 단계 d)는 약 25℃, 약 30℃, 약 35℃, 약 40℃ 또는 약 45℃에서 수행된다. 한 실시양태에서, 단계 d)는 약 45℃ 미만에서 수행된다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 단계 d)로부터 약 70% 내지 95% 수율로 생성된다. 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 약 70% 내지 90%, 약 70% 내지 80%, 또는 약 70% 내지 75% 수율로 생성된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 약 80% 내지 약 95%, 약 85% 내지 약 95%, 또는 약 90% 내지 95% 수율로 생성된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90% 또는 약 95% 수율로 생성된다. 추가 실시양태에서 화학식 I의 화합물은 약 70% 수율로 생성된다. 추가 실시양태에서 화학식 I의 화합물은 약 80% 수율로 생성된다. 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 단계 d)로부터 적어도 약 65% 수율, 적어도 70% 수율, 적어도 75% 수율, 적어도 약 80% 수율, 또는 적어도 약 85% 수율로 생성된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I은 단계 d)로부터 적어도 약 70% 수율로 생성된다.
한 실시양태에서, 단계 d)는 트리에틸아민을 함유한 DCM:2-MeTHF 중에서 TBTU에 의한 화학식 VII의 화합물과 레티노산의 커플링이다. 한 실시양태에서, 단계 d)는 약 30℃에서 트리에틸아민을 함유한 DCM:2-MeTHF 혼합물 중에서 TBTU에 의한 활성화에 의해 화학식 VII의 화합물과 레티노산을 커플링시키는 것이다. 한 실시양태에서, 단계 d)는 트리에틸아민을 함유한 DCM:2-MeTHF 중에서 TBTU에 의한 화학식 VII의 화합물과 레티노산의 커플링이다. 한 실시양태에서, 단계 d)는 30℃에서 트리에틸아민을 함유한 DCM:2-MeTHF 중에서 TBTU에 의한 활성화에 의한 화학식 VII의 화합물과 전부-트랜스 레티노산의 커플링이다.
전체 공정
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 III의 화합물로부터 약 40% 내지 약 80% 전체 수율로 생성된다. 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 III의 화합물로부터 약 40% 내지 약 70% 수율, 약 40% 내지 약 60% 수율, 약 40% 내지 약 50% 수율, 또는 약 40% 내지 약 45% 수율로 생성된다. 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 III의 화합물로부터 약 50% 내지 약 80%, 약 60% 내지 약 80% 수율, 약 70% 내지 약 80% 수율, 약 75% 내지 약 80% 수율, 약 80% 내지 약 80% 수율, 또는 약 85% 내지 약 80% 수율로 생성된다. 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 III의 화합물로부터 약 60% 수율로 생성된다. 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물로부터 적어도 약 40% 수율, 적어도 약 50% 수율, 적어도 약 60% 수율, 또는 적어도 약 65% 수율로 생성된다. 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 III의 화합물로부터 적어도 약 50% 수율로 생성된다. 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 III의 화합물로부터 적어도 약 60% 수율로 생성된다.
실시예
실시예 1. 디벤질 (1-아미노-15-옥소-4,7,10-트리옥사-14-아자이코산-16,20-디일)(S)-디카르바메이트의 합성
Figure pct00018
2-MeTHF (1.71 kg, 2.0 L, 2.0 L/kg)를 반응기 1에 충전하고 교반을 시작하였다. 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 N2,N6-비스((벤질옥시)카르보닐)-L-리시네이트 (1.00 kg)를 20℃에서 반응기 1에 충전하였다. DCM (7.96 kg, 6.0 L, 6.0 L/kg)을 20℃에서 충전하였다. 교반을 시작하였다. 2-MeTHF (4.27 kg, 5.0 L, 5.0 L/kg)를 반응기 1에 충전하였다. 2-MeTHF (5.98 kg, 7.0 L, 7.0 L/kg)를 반응기 2에 충전하고 교반을 시작하였다. 3,3'-((옥시비스(에탄-2,1-디일))비스(옥시))비스(프로판-1-아민) (3.45 kg, 8.0 당량, 3.45 kg/kg)을 반응기 2에 충전하였다. 반응기 2를 -25 내지 -12℃ (목표 -20℃)로 냉각시키고, 교반을 시작하였다. 반응기 1로부터의 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 N2,N6-비스((벤질옥시)카르보닐)-L-리시네이트 용액을 반응기 2 내의 디아민 용액에 < -12℃에서 잘 교반하면서 천천히 충전하고, 딥 튜브를 통해 표면하 첨가하였다. 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 N2,N6-비스((벤질옥시)카르보닐)-L-리시네이트를 3,3'-((옥시비스(에탄-2,1-디일))비스(옥시))비스(프로판-1-아민)에 첨가하는 것은 발열성이다. 배치 온도를 ≤ -15℃로 유지하였다. 배치를 교반을 계속하면서 5분 이상 동안 숙성시켰다. 교반 속도를 감소시키고, 반응기 2를 15-25℃ (목표 20℃)로 가온하였다. 25 중량% 염수 (8.50 kg, 8.50 kg/kg)에 이어서 물 (4.80 kg, 4.80 kg/kg)을 충전하였다. 염수의 첨가는 발열성이다. 배치 온도를 ≤ 25℃로 유지하였다. 배치를 15-25℃ (목표 20℃)에서 적어도 30분 동안 교반하였다. 상을 분할하고, 하부 수성상을 폐기물로 보냈다. 4 중량% 시트르산 (12.5 kg, 12.5 kg/kg)을 반응기 2에 충전하였다. 배치를 15 - 25℃ (목표 20℃)에서 적어도 30분 동안 교반하였다. 상을 분할하고, 생성물 풍부 하부 수성 상을 반응기 1로 보냈다. 반응기 1 내의 수성 층을 다시 반응기 2에 충전하였다. 2-MeTHF (11.53 kg, 13.5 L, 13.5 L/kg), 이어서 10 M NaOH (~1.0 kg, ~0.75 L, 1.0 kg/kg)를 반응기 2에서 pH 12-13까지 충전하였다. 상을 분할하고, 하부 수성상을 폐기물로 보냈다. 25 중량% 염수 (11.8 kg, 10.0 L, 11.8 kg/kg), 이어서 물 (5.0 kg, 5.0 kg/kg)을 반응기 2에 충전하였다. 상을 분할하고, 하부 수성상을 폐기물로 보냈다. 온도를 ≤ 40℃로 유지하면서 배치를 증류를 통해 4.5 L (4.5 L/kg) (~20 중량%)의 최종 부피로 농축시켰다. 디벤질 (1-아미노-15-옥소-4,7,10-트리옥사-14-아자이코산-16,20-디일)(S)-디카르바메이트가 88% 수율로 합성되고 수득되었다.
실시예 2: 테트라벤질 ((5S,57S)-6,22,40,56-테트라옥소-11,14,17,25,28,31,34,37,45,48,51-운데카옥사-7,21,41,55-테트라아자헨헥사콘탄-1,5,57,61-테트라일)테트라카르바메이트의 합성
Figure pct00019
디벤질 (1-아미노-15-옥소-4,7,10-트리옥사-14-아자이코산-16,20-디일)(S)-디카르바메이트 (2.05 당량)를 공정 용액 (예를 들어 20 중량%에서 18.7 kg)으로서 20℃에서 반응기 1에 충전하였다. DCM (23.9 kg, 18.0 L, 18.0 L/kg)을 20℃에서 반응기 1에 충전하였다. 교반을 시작하고, 배치를 15 - 25℃ (목표 20℃)로 가열하였다. 디카르복실산 4,7,10,13,16-펜타옥사노나데칸디오산 (1.00 kg)을 20℃에서 반응기 1에 충전하였다. 히드록시벤조트리아졸 수화물 (HOBT) (45.3 g, 0.100 당량)을 20℃에서 반응기 1에 충전하였다. EDAC (1.47 kg, 2.60 당량)를 충전하였다. EDAC의 첨가는 발열성이다. 배치 온도를 < 30℃ (목표 20℃)로 유지하였다. 배치를 15 - 25℃ (목표 20℃)에서 3시간 이상 동안 숙성시켰다. 2-MeTHF (43.0 kg, 50.0 L, 50.0 L/kg)를 TJ = 20℃에서 충전하였다.
5.00 중량% 시트르산 용액 (31.0 kg, 30.0 L, 30.0 L/kg)을 충전하였다. 교반을 시작하고, 배치를 30 - 40℃ (목표 35℃)로 가열하였다. 배치를 30 - 40℃ (목표 35℃)에서 30분 동안 교반하였다. 교반을 중단하고, 상을 적어도 30분 동안 침강시켰다. 상을 분할하고, 수성 하부 상을 폐기물로 보냈다.
단계 7로부터의 5.00 중량% 탄산칼륨 용액 (20.9 kg, 20.0 L, 20.0 L/kg)을 충전하였다. 교반을 시작하고, 배치를 25 - 35℃ (목표 30℃)로 가열하였다. 배치를 30분 동안 25 - 35℃ (목표 30℃)에서 교반하였다. 교반을 중단하고, 상을 적어도 30분 동안 침강시켰다. 상을 분할하고, 수성 하부 상을 폐기물로 보냈다.
25 중량% 염화나트륨 염수 (11.94 kg, 10.00 L, 10.00 L/kg)를 충전하였다. 물 (11. 94 kg, 11. 94 L, 11. 94 L/kg)을 충전하였다. 배치를 30분 동안 25 - 35℃ (목표 30℃)에서 교반하였다. 교반을 중단하고, 상을 적어도 30분 동안 침강시켰다. 상을 분할하고, 수성 하부 상을 폐기물로 보냈다.
교반을 시작하고, 배치를 0℃로 냉각시킨다. 배치 온도를 ≤ 50℃로 유지하면서 배치를 12.5 L (12.5 L/kg)의 최종 부피로 농축시킨다. 생성물의 안정성 및 증류 속도를 위해 Tj ≤ 50℃ 및 P ≤ 80 mbar에서 증류를 수행하는 것이 권장된다. MeOH (9.9 kg, 12.5 L, 12.5 L/kg)를 스프레이볼을 통해 충전하였다. 실온에서 폴리쉬 필터 (≤ 10 μm 세공 크기)를 통해 배출시켜 BMT-334119 공정 용액을 저장하였다. 테트라벤질 ((5S,57S)-6,22,40,56-테트라옥소-11,14,17,25,28,31,34,37,45,48,51-운데카옥사-7,21,41,55-테트라아자헨헥사콘탄-1,5,57,61-테트라일)테트라카르바메이트를 90-95% 수율로 수득하였다.
실시예 3: N1,N19-비스((S)-16,20-디아미노-15-옥소-4,7,10-트리옥사-14-아자이코실)-4,7,10,13,16-펜타옥사노나데칸디아미드의 합성.
Figure pct00020
2개의 반응기 (R1 & R2)를 그들 사이의 이송 라인으로 셋팅하였다. 두 반응기에 대해 20℃. R2에, 테트라벤질 ((5S,57S)-6,22,40,56-테트라옥소-11,14,17,25,28,31,34,37,45,48,51-운데카옥사-7,21,41,55-테트라아자헨헥사콘탄-1,5,57,61-테트라일)테트라카르바메이트 (1.00 kg)를 공정 용액으로서 1:1 2-MeTHF: MeOH 중에 충전하였다. R2에, 1-메틸-1,4-시클로헥사디엔 (920 g, 1.10 L, 15.0 당량)을 충전하였다. R1에 MeOH (4.11 kg, 5.2 L, 5.2 L/kg) 및 2-MeTHF (0.512 kg, 0.6 L, 0.6 L/kg)를 충전하였다. R1 및 R2를 N2로 ≥ 20분 동안 폭기하였다. 표면하 질소 유동은 임펠러에 근접한 딥 튜브 공급으로 달성되었다. 불활성 조건 하에 5% Pd/C (100 g, 0.100 kg/kg)를 R1에 충전하였다. R1 및 R2를 N2로 ≥ 20분 동안 폭기하였다.
배치를 R1에서 40-50℃ (목표 45℃)로 가열하였다. R2 내용물을 표면 위의 R1에 전달하였다. > 3.5시간 동안 교반하였다. 반응 숙성의 완료 시, 반응 완료에 대해 샘플링하였다. 샘플을 즉시 여과하여 (≤1 μm 세공 크기) 반응을 켄칭하였다. N1,N19-비스((S)-16,20-디아미노-15-옥소-4,7,10-트리옥사-14-아자이코실)-4,7,10,13,16-펜타옥사노나데칸디아미드를 98% 수율로 수득하였다.
실시예 4: N1,N19-비스((S,23E,25E,27E,29E)-16-((2E,4E,6E,8E)-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-엔-1-일)노나-2,4,6,8-테트라엔아미도)-24,28-디메틸-15,22-디옥소-30-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-엔-1-일)-4,7,10-트리옥사-14,21-디아자트리아콘타-23,25,27,29-테트라엔-1-일)-4,7,10,13,16-펜타옥사노나데칸디아미드의 합성
Figure pct00021
물 (10 kg, 10 L, 10 L/kg)을 반응기 1에 충전하였다. 중탄산나트륨 (0.6 kg, 0.6 kg/kg)을 반응기 1에 충전하였다. 모든 고체가 가시적으로 용해될 때까지 반응기 1을 교반하였다. 1:1 2-MeTHF:MeOH (1.00 kg) 중 N1,N19-비스((S)-16,20-디아미노-15-옥소-4,7,10-트리옥사-14-아자이코실)-4,7,10,13,16-펜타옥사노나데칸디아미드 공정 용액을 반응기 2에 충전하였다. 교반을 시작하고, 배치를 5-10℃로 냉각시켰다. N1,N19-비스((S)-16,20-디아미노-15-옥소-4,7,10-트리옥사-14-아자이코실)-4,7,10,13,16-펜타옥사노나데칸디아미드 용액을 5 L/kg (5 L)의 최종 부피로 농축시키고, 배치 온도를 ≤ 45℃로 유지하면서 용매를 2-MeTHF로 교환하였다. 반응기 2 내의 배치를 25-35℃ (목표 30℃)로 가열하였다. DCM (15 L, 15 L/kg)을 반응기 2에 충전하였다. 전부-트랜스 레티노산 (1.50 kg, 5.00 당량)을 충전하였다. 트리에틸아민 (1.52 kg, 2.09 L, 15.0 당량)을 충전하였다. 모든 고체가 가시적으로 용해될 때까지 배치를 25-35℃ (목표 30℃)에서 적어도 30분 동안 숙성시켰다. TBTU (1.77 kg, 5.5 당량)를 충전하였다. 배치를 25-35℃ (목표 30℃)에서 4시간 이상 동안 숙성시켰다.
BHT (0.0018 kg, 0.0018 kg/kg)를 충전하였다. 6 중량% 중탄산나트륨을 반응기 2 (10.6 kg, 10 L, 10 L/kg)에 충전하였다. 배치를 25-35℃ (목표 30℃)에서 적어도 1시간 동안 교반하였다. 교반을 중단하고, 상을 적어도 30분 동안 침강시켰다. 반응기 2에서 상을 분할하고, 하부 유기 상을 반응기 3으로 보내고, 상부 수성 상을 폐기물로 보냈다. 반응기 3에서 교반을 시작하고, 배치를 5-10℃로 냉각시켰다. 배치를 10 L/kg (10 L)으로 농축시키고, 배치 온도를 ≤ 45℃로 유지하면서 용매를 MeOH로 교환하였다. IPC-4에 대해 샘플링하였다. 에탄올 200 프루프 (0.79 kg, 1 L, 1 L/kg)를 충전하였다. 생성물을 에탄올:메탄올 구배를 사용하는 C18 정제용 크로마토그래피를 통해 정제하였다. N1,N19-비스((S,23E,25E,27E,29E)-16-((2E,4E,6E,8E)-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-엔-1-일)노나-2,4,6,8-테트라엔아미도)-24,28-디메틸-15,22-디옥소-30-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-엔-1-일)-4,7,10-트리옥사-14,21-디아자트리아콘타-23,25,27,29-테트라엔-1-일)-4,7,10,13,16-펜타옥사노나데칸디아미드를 85% 수율로 수득하였다.

Claims (20)

  1. 화학식 I의 화합물의 합성 방법으로서:
    Figure pct00022

    여기서 R1은 레티노이드 라디칼이고;
    m은 1-6의 정수이고;
    n은 1-10의 정수임;
    a) 화학식 II의 화합물과:
    Figure pct00023

    여기서 m은 1-6의 정수임;
    화학식 III의 화합물을 반응시켜:
    Figure pct00024

    여기서 PG1 및 PG2는 각각 독립적으로 보호기임;
    화학식 IV의 화합물을 형성하는 단계:
    Figure pct00025

    여기서 m은 1-6의 정수이고;
    PG1은 보호기임;
    b) 화학식 IV의 화합물과 화학식 V의 화합물을 반응시켜:
    Figure pct00026

    여기서 n은 1-10의 정수임;
    화학식 VI의 화합물을 형성하는 단계:
    Figure pct00027

    여기서 m은 1-6이고;
    n은 1-10이고;
    PG1은 보호기임;
    c) 화학식 VI의 화합물을 수소화 조건 하에 반응시켜 화학식 VII의 화합물을 형성하는 단계:
    Figure pct00028

    여기서 m은 1-6의 정수이고;
    n은 1-10의 정수임;
    d) 화학식 VII의 화합물과 레티노이드를 커플링 조건 하에 반응시켜 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계
    를 포함하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 레티노이드가 비타민 A, 레티노산, 트레티노인, 아다팔렌, 4-히드록시(페닐)레틴아미드, 레티닐 팔미테이트, 레티날, 포화 레티노산, 및 포화 탈메틸화 레티노산으로부터 선택되는 것인 방법.
  3. 제2항에 있어서, R1이 레티노산인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 수소화 조건이 화학식 I의 화합물과 H2 및 Pd/C를 반응시키는 것을 포함하는 것인 방법.
  5. 제1항에 있어서, m이 3인 방법.
  6. 제5항에 있어서, n이 5인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 각각의 PG1 및 PG2가 독립적으로 카르복시벤질, p-메톡시벤질 카르보닐, t-부틸옥시카르보닐, 9-플루오레닐메톡시카르보닐, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 벤조일, 벤질, 카르바메이트, p-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, p-메톡시벤질, 토실, 트리클로로에틸 클로로포르메이트, (4-니트로페닐)술포닐, 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, t-부틸, 숙신이미드, 2,6-디메틸페놀, 2,6-디이소프로필페놀, 2,6-디-tert-부틸페놀, 트리메틸실릴, 알릴, 1,1-디메틸알릴, 2,2,2-트리플루오로 에틸, 페닐 및 4-메톡시벤질로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  8. 제7항에 있어서, PG1이 카르복시벤질인 방법.
  9. 제7항에 있어서, PG2가 숙신이미드인 방법.
  10. 제1항에 있어서, 화학식 II의 화합물이 하기인 방법.
    Figure pct00029
  11. 제10항에 있어서, 화학식 III의 화합물이 하기인 방법.
    Figure pct00030
  12. 제1항에 있어서, a)를 -20℃ 내지 0℃에서 수행하는 것인 방법.
  13. 제1항에 있어서, a)의 수율이 적어도 약 70%인 방법.
  14. 제1항에 있어서, a)에서 화학식 II의 화합물이 약 2 내지 약 8 당량으로 존재하고 화학식 III의 화합물이 약 1 당량으로 존재하는 것인 방법.
  15. 제1항에 있어서, a)가 화학식 IV의 화합물의 형성 후에 시트르산의 첨가를 추가로 포함하는 것인 방법.
  16. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 하기인 방법.
    Figure pct00031
  17. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 화학식 III의 화합물로부터 적어도 약 50% 수율로 생성되는 것인 방법.
  18. 제1항에 있어서, 화학식 IV의 화합물이 화학식 VIII의 화합물과 함께 9:1 초과의 비로 생성되는 것인 방법.
    Figure pct00032
  19. 제1항의 방법에 의해 제조된 화학식 I의 화합물.
  20. 제19항에 있어서, 하기인 화합물.
    Figure pct00033
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