CN115919817A - 偕二硒类化合物及其合成方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种偕二硒类化合物及其合成方法和应用。所述偕二硒类化合物具有如下式(III)所示的结构，其具有很好的抗真菌的作用。其合成方法包括电化学的合成方法和碘催化的合成方法。其中，电化学的合成方法包括如下步骤：将式(I)所示结构的亚砜叶立德类化合物、式(II)所示结构的二硒醚类化合物和电解质加入到有机溶剂中进行电解反应，即得所述具有式(III)所示结构的偕二硒类化合物。碘催化的合成方法包括如下步骤：将式(I)所示结构的亚砜叶立德类化合物、式(II)所示结构的二硒醚类化合物和碘加入到有机溶剂中，在惰性气体保护下进行反应，即得所述具有式(III)所示结构的偕二硒类化合物。
Description
发明领域
本发明属于药物化学和有机合成技术领域，具体涉及一种偕二硒类化合物及其合成方法和应用。
背景技术
近年来，由于有机硒化合物的合成和活性领域的发展，以及硒和硒蛋白在癌症中的重要性被发现，极大地推动了医学新疗法的大力发展。一些分子硒化合物，如硒蛋氨酸(SeMet)、亚硒酸钠、甲基硒半胱氨酸等，在较高浓度下具有较好的抗癌作用。除了癌症治疗外，硒化合物已被证明在其他癌症相关领域，如化学预防、诊断和成像等相关领域都有相当大的应用价值。
由于硒化合物具有广泛的应用前景，因此，发展经济、高效的有机硒化合物的合成方法，并且合成新的有机硒化合物，开发其新的应用，具有重要的研究意义和实用价值。
发明内容
基于此，本发明提供了一种偕二硒类化合物，该类化合物具有良好的抗真菌活性。
本发明包括如下技术方案。
具有式(III)所示结构的偕二硒类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体在制备抗真菌药物中的应用；
其中：
n选自：0、1、2、3；m选自：0、1、2；
R1选自：一个或多个R4取代或未取代的C6～C20芳基、一个或多个R4取代或未取代的C6～C20芳基氧基、一个或多个R4取代或未取代的5～20元杂芳基、一个或多个R4取代或未取代的C1～C20烷基、一个或多个R4取代或未取代的C3～C20环烷基、一个或多个R4取代或未取代的3～20元杂环基；
R2选自：一个或多个R5取代或未取代的C1～C20烷基、一个或多个R5取代或未取代的C6～C20芳基；
各R3分别独立地选自：氢、C1～C6烷基；
各R4分别独立地选自：氢、C1～C10烷基、C1～C10烷氧基、C6～C20芳基、C1～C10烷基取代的胺基、卤素、卤素取代的C1～C10烷基、硝基、酯基、(R6)2N-S(＝O)2-；或者两个相邻的R4形成C3～C20环烷基或者3～20元杂环基；或者两个相邻的R4和与其相连的C原子一起形成C＝O；
各R5分别独立地选自：氢、C1～C10烷基、C1～C10烷氧基、卤素、卤素取代的C1～C10烷基、C6～C10芳基；
各R6分别独立地选自：氢、C1～C6烷基。
在其中一些实施例中，n选自：0、1；m选自：0、1。
在其中一些实施例中，R1选自：一个或多个R4取代或未取代的C6～C10芳基、一个或多个R4取代或未取代的C6～C10芳基氧基、一个或多个R4取代或未取代的5～10元杂芳基、C1～C20烷基、一个或多个R4取代或未取代的C3～C20环烷基、一个或多个R4取代或未取代的3～20元杂环基。
在其中一些实施例中，R1选自：一个或多个R4取代或未取代的苯基、一个或多个R4取代或未取代的萘基、一个或多个R4取代或未取代的萘氧基、一个或多个R4取代或未取代的噻吩基、一个或多个R4取代或未取代的吡咯基、C4～C18烷基、一个或多个R4取代或未取代的环己基、一个或多个R4取代或未取代的金刚烷基、一个或多个R4取代或未取代的邻苯二甲酰亚胺基、一个或多个R4取代或未取代的恶唑基；或者R1选自如下基团：
在其中一些实施例中，R4选自：氢、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、苯基、二甲胺基、二乙胺基、卤素、卤素取代的C1～C6烷基、硝基、乙氧甲酰基、(R6)2N-S(＝O)2-；各R6分别独立地选自：氢、C1～C3烷基。
在其中一些实施例中，R4选自：氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、苯基、二甲胺基、二乙胺基、氟、氯、三氟甲基、三氟乙基、硝基；各R6分别独立地选自：氢、C1～C3烷基。
在其中一些实施例中，R1选自：苯基、4-甲基苯基、2-甲基苯基、3，5-二甲基苯基、4-甲氧苯基、4-苯基苯基、4-二甲胺基苯基、4-三氟甲基苯基、4-硝基苯基、3-甲基苯基、3-氟苯基、五氟苯基、2-氯苯基、2，4，6-三氯苯基、萘基、萘氧基、2，4，6-三氟苯基、
在其中一些实施例中，R2选自：一个或多个R5取代或未取代的C1～C6烷基、一个或多个R5取代或未取代的C6～C10芳基。
在其中一些实施例中，R2选自：一个或多个R5取代或未取代的苯基、苄基、甲基、乙基、丙基；
各R5分别独立地选自：氢、C1～C3烷基、C1～C3烷氧基、卤素、卤素取代的C1～C3烷基、C6～C10芳基。
在其中一些实施例中，R2选自：苯基、4-甲基苯基、4-三氟甲基苯基、甲基。
在其中一些实施例中，各R3分别独立地选自：氢、甲基。
在其中一些实施例中，当R2为苯基时，R1不为苯基和未取代的烷基。
在其中一些实施例中，所述真菌为白色念珠菌。
本发明还提供了一种抗真菌的药物组合物，包括如下技术方案。
一种抗真菌的药物组合物，由活性成分和药学上可接受的辅料制备而成，所述活性成分为上述的偕二硒类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体。
本发明还提供了上述的偕二硒类化合物的合成方法，包括如下技术方案。
一种上述的偕二硒类化合物的合成方法，包括如下步骤：
将式(I)所示结构的亚砜叶立德类化合物、式(II)所示结构的二硒醚类化合物和电解质加入到有机溶剂中进行电解反应，即得所述具有式(III)所示结构的偕二硒类化合物；
其中，n、m、R1、R2和R3如前所述；
所述有机溶剂为乙腈、二氯甲烷、或者二氯甲烷和六氟异丙醇的混合溶剂；
所述电解质为碘化季铵盐和/或氯化季铵盐。
一种上述的偕二硒类化合物的合成方法，包括如下步骤：
将式(I)所示结构的亚砜叶立德类化合物、式(II)所示结构的二硒醚类化合物和碘加入到有机溶剂中，在惰性气体保护下进行反应，即得所述具有式(III)所示结构的偕二硒类化合物；
其中，n、m、R1、R2和R3如前所述；
所述有机溶剂为乙腈、二氯甲烷、或者二氯甲烷和六氟异丙醇的混合溶剂。
在其中一些实施例中，所述有机溶剂为二氯甲烷和六氟异丙醇的混合溶剂。
在其中一些实施例中，所述有机溶剂为体积比为15-40：1的二氯甲烷和六氟异丙醇的混合溶剂。
在其中一些实施例中，所述有机溶剂为体积比为18-25：1的二氯甲烷和六氟异丙醇的混合溶剂。
在其中一些实施例中，所述电解质为四丁基碘化铵。
在其中一些实施例中，所述反应的温度为23～50℃。
在其中一些实施例中，所述反应的时间为2小时～8小时。
在其中一些实施例中，所述亚砜叶立德化合物和所述二硒醚类化合物的摩尔比为1：1-1.5。
在其中一些实施例中，所述亚砜叶立德化合物在反应体系中的物质的量浓度为0.03～0.15mol/L。
在其中一些实施例中，所述电解质在反应体系中的物质的量浓度为0.05～0.15mol/L，所述电解质与所述亚砜叶立德类化合物的物质的量比为0.5～1.5：1。
在其中一些实施例中，所述电解质在反应体系中的物质的量浓度为0.08～0.12mol/L，所述电解质与所述亚砜叶立德类化合物的物质的量比为0.8～1.2：1。
在其中一些实施例中，所述电解用的阳极为石墨片、网状玻璃态碳、玻碳或铂片，阴极为铂片、铁片、铜片、镍片或锌片。阳极优选为石墨片。以石墨片作为工作阳极，不仅能获得更高的产物收率，并且石墨片廉价易得，使得合成成本大大降低。
在其中一些实施例中，电解时采用恒定电流进行电解，电流强度为3mA～100mA，电量以所述具有式(I)所示结构的亚砜叶立德类化合物的物质的量计为0.9～30F/mol。
在其中一些实施例中，电流强度为3mA～5mA，电量以所述具有式(I)所示结构的亚砜叶立德类化合物的物质的量计为0.9～1.5F/mol。
在其中一些实施例中，所述碘在反应体系中的物质的量浓度为0.005～0.015mol/L，所述碘与所述亚砜叶立德类化合物的物质的量比为0.05～0.12：1。
本发明通过电化学合成方法和碘催化合成方法合成了一系列新的偕二硒类化合物，该类化合物具有良好的抗真菌的效果。
与现有技术相比，本发明的偕二硒类化合物的电化学合成方法具有以下有益效果：
(1)该方法操作简单，产物纯度高，易纯化，电解后通过简单的纯化步骤即可高效率和较高收率的获得偕二硒类化合物，在单室电解池中完成该转化，单室电解池内阻较小，电解时分解电压小，因而极大的降低了能耗，同时，单室电解池装置简单，用普通烧杯或反应容器即可，操作简便，易于控制，大大降低了生产成本。并且，反应条件温和，无需惰性气体保护，反应体系更加绿色、环境友好、安全、经济、节能环保，更有利于实现工业化生产。
(2)该方法进一步优选采用恒定电流进行电解，恒电流电解所需设备成本低，同时，恒电流电解更适合工业化生产。
(3)该方法进一步优选石墨片作为工作电极，以石墨片为阳极不仅能获得更高的产物收率，并且石墨片廉价易得，使得合成成本大大降低。
(4)通过对具体反应条件(电解液的溶剂和电解质等)进行进一步地优化可以进一步提高所得偕二硒类化合物的收率。
与现有技术相比，本发明的偕二硒类化合物的碘催化合成方法具有以下有益效果：
(1)该方法操作简单，产物纯度高，易纯化，反应结束后通过简单的纯化步骤即可高效率和较高收率的获得偕二硒类化合物，大大降低了生产成本。并且，反应条件温和，反应体系更加绿色、环境友好、安全、经济、节能环保，更有利于实现工业化生产。
(2)本发明的方法进一步实现了在简易的反应管中完成该转化，反应管装置简单，用普通试管或烧瓶或常规反应器即可，操作简便，易于控制。
(3)本发明的方法进一步优选采用常温进行反应，反应条件温和，无需外置加热仪器，所需设备成本低，更适合工业化生产。
(5)通过对具体反应条件(反应的溶剂、温度、时间和催化剂浓度、催化剂类型、反应物的浓度等)进行进一步地优化可以进一步提高所得偕二硒类化合物的收率。
具体实施方式
为了便于理解本发明，下面将参照实施例对本发明进行更全面的描述，以下给出了本发明的较佳实施例。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
本发明所述化合物中，当任何变量(例如R4等)在任何组分中出现超过一次，则其每次出现的定义独立于其它每次出现的定义。同样，允许取代基及变量的组合，只要这种组合使化合物稳定。自取代基划入环系统的线表示所指的键可连接到任何能取代的环原子上。如果环系统为多环，其意味着这种键仅连接到邻近环的任何适当的碳原子上。要理解本领域普通技术人员可选择本发明化合物的取代基及取代型式而提供化学上稳定的并可通过本领域技术和下列提出的方法自可容易获得的原料容易的合成的化合物。如果取代基自身被超过一个基团取代，应理解这些基团可在相同碳原子上或不同碳原子上，只要使结构稳定。
本发明所用术语“烷基”意指包括具有特定碳原子数目的支链的和直链的饱和脂肪烃基。例如，“C1-C6烷基”中“C1-C6”的定义包括以直链或支链排列的具有1、2、3、4、5或者6个碳原子的基团。例如，“C1-C6烷基”具体包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基。
本发明所用术语“环烷基”指具有特定碳原子数目的饱和或者不饱和的非芳香单环、稠环、桥环烃基。例如“环烷基”包括环丙基、环丁基、环戊基或环己基等。
本发明所用术语“烷氧基”指具有-O-烷基结构的基团，如-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-O-CH2CH(CH3)2、-OCH2CH2CH2CH3、-O-CH(CH3)2等。
本发明所用术语“芳基氧基”指具有-O-芳基结构的基团，如苯氧基、萘氧基等。
本发明所用术语“杂环基”为饱和或部分不饱和的单环或多环环状取代基(包括单环、螺环、并环、桥环等)，其中一个或多个环原子选自N、O或S(O)m(其中m是0-2的整数)的杂原子，其余环原子为碳。
本发明所用术语“杂芳基”指含有1、2或3个选自O、N或S的杂原子的芳香环，本发明范围内的杂芳基包括但不限于：喹唑啉、喹啉基、吡唑基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三氮唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、哒嗪基等。
正如本领域技术人员所理解的，本文中所用“卤素”(“halo”)或“卤”意指氯、氟、溴和碘。
本发明包括式(I)化合物的游离形式，也包括其药学上可接受的盐及立体异构体。本发明所述立体异构体，即(取决于其结构)作为对映体、非对映体、顺型/反型异构体(syn-/anti-isomer)、顺式/反式(cis-/trans-isomer)异构体、差向异构体以及(E)-/(Z)-异构体。式(I)化合物可以以纯立体异构体的形式或者以立体异构体的任何混合物的形式用于本发明的上下文中，在后一种情况中优选外消旋体。
本发明的电化学合成方法的机理如下：
本发明的碘催化合成方法的机理如下：
以下实施例中所用起始原料和试剂均为市售常规原料和试剂，通过已知文献报道的方法可以合成得到具有式(I)所示结构的亚砜叶立德类化合物作为电解所需的底物，所需的二硒醚类底物可以通过购买或根据文献合成获得。
以下实施例中的室温均指23～25℃。
实施例1底物的合成
在氮气氛围和0℃下，将相应的羧酸试剂(5.0mmol,1.0equiv)溶于二氯甲烷(30mL)，并滴加(COCl)2(0.85mL,10mmol,2equiv)，然后加入催化量的DMF。该反应在室温下搅拌2小时，然后减压除去溶剂，得到相应的粗酰氯。
在氩气氛围下，向连有回流冷凝器的100mL干燥圆底烧瓶中加入1.68g叔丁醇钾(15.0mmol，3.0equiv)，2.20g三甲基碘化亚砜(10.0mmol；2.0equiv)和15.0mL无水THF，将反应加热回流2小时。反应结束后，将混合物冷却至0℃，然后缓慢加入用无水THF稀释的粗酰氯。将反应混合物温度自然升高至室温并将该反应再搅拌3小时。然后，在旋转蒸发仪上除去溶剂。之后，加入70mL水，并用体积比为3:1的CH2Cl2:i-PrOH混合物(8×20mL)萃取产物。有机相用水(3×10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，经旋转蒸发仪除去溶剂，再通过柱层析法得到提纯后的产物。
用上述方法合成反应底物：1p-1u,1w,1z,1k’,1l’，其它反应底物均按文献方法合成或者通过购买获得。化合物1a-1l'的结构式如下：
化合物2a-2k的结构式如下：
实施例2：合成化合物3aa-3za、化合物3a'a-3l'a、化合物3ab-3ak
方法一：
在10mL的单室电解池中，将原料1a(0.5mmol)，2a(0.6mmol)和电解质n-Bu4NI(0.5mmol)加入到5mL二氯甲烷和六氟异丙醇(体积比为20:1)的混合溶剂体系中，以石墨片电极为阳极，铂片为阴极，在4mA恒定电流的条件下电解，室温搅拌4h后停止电解(按电量计算公式Q[F·mol-1]＝I[mA]*t[s]/96485n[mmol]进行计算，电量以原料1a的物质的量计为为1.19F·mol-1)，转移反应液，浓缩，经柱层析分离纯化得到化合物3aa，为黄色液体，收率为85％。
方法二：
在10mL的反应管中，将原料1a(0.5mmol)，2a(0.6mmol)和催化剂I2(0.05mmol)加入反应管中，进行三次换气操作，使反应管中充满氩气，再加入5mL二氯甲烷和六氟异丙醇(体积比为20:1)的混合溶剂，室温搅拌4h后停止反应，转移反应液，浓缩，经柱层析分离纯化得到3aa，为黄色液体，收率为86％。
分别用原料化合物1b-化合物1l'代替化合物1a，用方法一合成化合物3ba-化合物3qa、化合物3ta-化合物3za、化合物3a'a-3g'a、化合物3i'a、3k'a，用方法二合成化合物3ba、3ca、3fa、3na、3ra、3sa、3ta、3va、3ya、3h'a、3j'a、3l'a。
分别用原料化合物2b-2k代替化合物2a，用方法一合成化合物3ab-化合物3ak，用方法二合成化合物3ai、3aj、3ak。
化合物3aa-3za、化合物3a'a-3d'a、3ab-化合物3ak的结构式、收率以及表征数据如下：
1-Phenyl-2,2-bis(phenylselanyl)ethan-1-one(3aa):(188mg,85％).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.96–7.87(m,2H),7.60–7.56(m,1H),7.46–7.40(m,6H),7.35–7.26(m,6H),6.62(s,1H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝193.4,135.3,134.5,134.1,129.7,129.4,129.2,129.1,128.8,47.0.HR-MS(ESI)m/z calcd for C20H17OSe2[M+H]+432.9604,found 432.9600.
2,2-Bis(phenylselanyl)-1-(p-tolyl)ethan-1-one(3ba):(方法一：173mg,78％；方法二：80％).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.82(d,J＝7.9Hz,2H),7.46–7.39(m,4H),7.34–7.23(m,6H),7.20(d,J＝7.9Hz,2H),6.56(s,1H),2.30(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝192.5,144.1,134.8,131.3,129.2,129.1,129.1,128.5,128.4,46.6,21.2.HR-MS(ESI)m/z calcd for C21H19OSe2[M+H]+446.9761,found 446.9740.
1-(4-Methoxyphenyl)-2,2-bis(phenylselanyl)ethan-1-one(3ca):(方法一：184mg,80％；方法二：80％).1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ＝7.94(d,J＝8.9Hz,2H),7.49–7.46(m,4H),7.37–7.34(m,2H),7.33–7.28(m,4H),6.96(d,J＝8.9Hz,2H),6.57(s,1H),3.83(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝191.6,163.5,134.7,131.4,129.2,128.5,128.5,126.5,113.9,55.7,46.4.HR-MS(ESI)m/z calcd for C21H19O2Se2[M+H]+462.9710,found462.9703.
1-([1,1'-Biphenyl]-4-yl)-2,2-bis(phenylselanyl)ethan-1-one(3da):(216mg,85％).1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ＝8.08(d,J＝8.5Hz,2H),7.77–7.71(m,4H),7.56–7.51(m,4H),7.51–7.48(m,2H),7.44–7.40(m,1H),7.40–7.35(m,2H),7.35–7.31(m,4H),6.71(s,1H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ＝192.4,144.8,138.8,134.8,132.8,129.6,129.1,129.0,128.5,128.4,128.4,127.0,126.8,46.6.HR-MS(ESI)m/z calcd forC26H20NaOSe2[M+Na]+530.9737,found 530.9728.
1-(4-(Dimethylamino)phenyl)-2,2-bis(phenylselanyl)ethan-1-one(3ea):(145mg,61％).1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ＝7.80(d,J＝9.1Hz,2H),7.49–7.44(m,4H),7.36–7.33(m,2H),7.32–7.29(m,4H),6.64(d,J＝9.1Hz,2H),6.41(s,1H),3.01(s,6H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝191.0,153.7,134.8,131.4,129.3,129.2,128.6,120.8,110.8,46.6,39.9.HR-MS(ESI)m/z calcd for C22H22NOSe2[M+H]+476.0026,found 476.0023.
1-(4-Chlorophenyl)-2,2-bis(phenylselanyl)ethan-1-one(3fa):(方法一：172mg,74％；方法二：78％).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.97(d,J＝8.5Hz,2H),7.51(d,J＝8.5Hz,2H),7.46(d,J＝6.9Hz,4H),7.33(m,6H),6.68(s,1H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝191.9,138.5,134.9,132.7,130.9,129.2,128.8,128.7,128.1,46.5.HR-MS(ESI)m/zcalcd for C20H16ClOSe2[M+H]+466.9215,found 466.9210.
2,2-Bis(phenylselanyl)-1-(4-(trifluoromethyl)phenyl)ethan-1-one(3ga):(182mg,73％).1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ＝8.15(d,J＝8.1Hz,2H),7.81(d,J＝8.1Hz,2H),7.51–7.45(m,4H),7.39–7.35(m,2H),7.34–7.30(m,4H),6.77(s,1H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝192.3,137.8,135.1,132.9(q,2JC-F＝33.3Hz),129.9,129.4,128.9,128.2,125.8(q,3JC-F＝3.4Hz),123.9(q,1JC-F＝272.4Hz),47.1.19F NMR(565MHz,DMSO-d6)δ＝-61.6.HR-MS(ESI)m/z calcd for C21H16F3OSe2[M+H]+500.9478,found 500.9474.
Ethyl 4-(2,2-bis(phenylselanyl)acetyl)benzoate(3ha):(184mg,73％).1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.98(d,J＝8.2Hz,2H),7.89(d,J＝8.2Hz,2H),7.40–7.37(m,4H),7.30–7.21(m,6H),6.63(s,1H),4.24(q,J＝7.2Hz,2H),1.25–1.21(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝192.5,165.1,137.7,135.0,133.7,129.3,129.3,129.2,128.8,128.1,61.4,46.9,14.2.HR-MS(ESI)m/z calcd for C23H21O3Se2[M+H]+504.9816,found 504.9812.
1-(4-Nitrophenyl)-2,2-bis(phenylselanyl)ethan-1-one(3ia):(162mg,68％).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.24(d,J＝8.8Hz,2H),8.18(d,J＝8.8Hz,2H),7.48–7.44(m,4H),7.39–7.29(m,6H),6.80(s,1H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝191.6,150.0,139.2,135.0,130.3,129.3,128.8,127.9,123.7,47.1.HR-MS(ESI)m/z calcd forC20H16NO3Se2[M+H]+477.9455,found 477.9452.
2,2-Bis(phenylselanyl)-1-(o-tolyl)ethan-1-one(3ja):(185mg,83％).1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.68(d,J＝7.7Hz,1H),7.44–7.38(m,4H),7.33–7.18(m,8H),7.06(dd,J＝7.7,7.3Hz,1H),6.41(s,1H),2.21(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝196.0,138.2,135.3,134.5,131.7,131.5,129.1,128.8,128.6,128.4,125.5,49.4,20.4.HR-MS(ESI)m/z calcd for C21H18NaOSe2[M+Na]+468.9580,found 468.9574.
2,2-Bis(phenylselanyl)-1-(m-tolyl)ethan-1-one(3ka):(183mg,82％).1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ＝7.78(d,J＝7.8Hz,1H),7.73(s,1H),7.54–7.48(m,4H),7.41(d,J＝7.5Hz,1H),7.39–7.31(m,7H),6.60(s,1H),2.29(s,3H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ＝193.1,138.0,134.8,134.1,134.0,130.8,129.4,129.1,128.5,128.5,126.0,46.7,20.8.HR-MS(ESI)m/z calcd for C21H19OSe2[M+H]+446.9761,found 446.9756.
1-(3-Fluorophenyl)-2,2-bis(phenylselanyl)ethan-1-one(3la):(166mg,74％).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.78–7.71(m,2H),7.48–7.39(m,6H),7.33–7.24(m,6H),6.66(s,1H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝192.1,162.2(d,1JC-F＝254.0Hz),136.6(d,3JC-F＝6.8Hz),135.1,131.1(d,3JC-F＝7.6Hz),129.4,128.9,128.4,125.3(d,4JC-F＝2.3Hz),120.7(d,2JC-F＝22.8Hz),115.9(d,2JC-F＝22.8Hz),46.8.19F NMR(565MHz,DMSO-d6)δ＝-112.2.HR-MS(ESI)m/z calcd for C20H16FOSe2[M+H]+450.9510,found 450.9493.
1-(3-Chlorophenyl)-2,2-bis(phenylselanyl)ethan-1-one(3ma):(177mg,76％).1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ＝8.02–8.00(m,1H),7.93–7.88(m,1H),7.69–7.65(m,1H),7.52–7.48(m,5H),7.40–7.37(m,2H),7.35–7.32(m,4H),6.73(s,1H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ＝191.8,135.9,134.8,133.6,133.2,130.6,129.1,128.6,128.1,127.4,46.5.HR-MS(ESI)m/z calcd for C20H16ClOSe2[M+H]+466.9215,found 466.9206.
1-(3,5-Dimethylphenyl)-2,2-bis(phenylselanyl)ethan-1-one(3na):(方法一：184mg,80％；方法二：82％).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.25–7.18(m,6H),7.11–7.01(m,6H),6.93(s,1H),6.26(s,1H),1.96(s,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝193.3,137.9,134.9,134.9,133.9,129.1,129.1,128.6,126.7,47.0,20.7.HR-MS(ESI)m/z calcd forC22H20NaOSe2[M+Na]+482.9737,found 482.9727.
1-(3-Fluoro-4-methylphenyl)-2,2-bis(phenylselanyl)ethan-1-one(3oa):(182mg,78％)as a colorless liquid.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.75–7.66(m,2H),7.49–7.42(m,4H),7.37–7.26(m,7H),6.65(s,1H),2.26(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-D6)δ＝191.6,160.4(d,1JC-F＝243.8Hz),134.8,133.8(d,3JC-F＝6.5Hz),131.9(d,3JC-F＝4.4Hz),130.7(d,2JC-F＝18.3Hz),129.1,128.6,128.2,124.9(d,4JC-F＝2.2Hz),115.2(d,2JC-F＝21.3Hz),46.4,14.5(d,3JC-F＝2.5Hz).19F NMR(565MHz,DMSO-d6)δ＝-116.6.HR-MS(ESI)m/z calcd for C21H17FNaOSe2[M+Na]+486.9486,found 486.9476.
1-(2,6-Difluorophenyl)-2,2-bis(phenylselanyl)ethan-1-one(3pa):(152mg,65％).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.56–7.49(m,1H),7.47–7.42(m,4H),7.36–7.26(m,6H),7.10(m,J＝8.5Hz,2H),5.82(s,1H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝188.6,159.8(dd,1, 3JC-F＝251.1,6.9Hz),135.3,134.5(t,3JC-F＝10.5Hz),129.8,129.4,128.4,115.7(t,2JC-F＝19.5Hz),112.9(dd,2,4JC-F＝22.8,3.7Hz),51.4.HR-MS(ESI)m/z calcd forC20H14F2NaOSe2[M+Na]+490.9235,found 490.9233.
1-(Perfluorophenyl)-2,2-bis(phenylselanyl)ethan-1-one(3qa):(144mg,55％).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.65–7.48(m,4H),7.47–7.32(m,6H),5.95(s,1H).13CNMR(75MHz,DMSO-d6)δ＝185.2,144.1(dm,1JC-F＝254.3Hz),142.8(dm,1JC-F＝256.9Hz),137.2(dt,1 , 2JC-F＝252.9,12.5Hz),135.3,129.8,129.5,128.0,112.9(t,2JC-F＝19.2Hz),50.3.HR-MS(ESI)m/z calcd for C20H12F5OSe2[M+H]+522.9133,found 522.9136.
1-(2-Chlorophenyl)-2,2-bis(phenylselanyl)ethan-1-one(3ra):(142mg,61％).1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ＝7.64(d,J＝7.9Hz,1H),7.45–7.40(m,6H),7.32–7.24(m,7H),6.24(s,1H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ＝194.4,136.4,135.1,133.2,131.4,130.9,130.8,129.7,129.2,128.8,127.5,50.2.HR-MS(ESI)m/z calcd for C20H16ClOSe2[M+H]+466.9215,found 466.9203.
2,2-Bis(phenylselanyl)-1-(2,4,6-trichlorophenyl)ethan-1-one(3sa):(115mg,43％).1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.63(s,2H),7.42–7.38(m,4H),7.34–7.29(m,2H),7.28–7.23(m,4H),5.89(s,1H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝192.4,136.5,135.2,134.7,133.0,129.8,129.2,129.1,129.0,51.3.HR-MS(ESI)m/z calcd forC20H13Cl3NaOSe2[M+Na]+556.8255,found 556.8239.
2,2-Bis(phenylselanyl)-1-(thiophen-2-yl)ethan-1-one(3ta):(方法一：162mg,74％，方法二：80％).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.00–7.90(m,2H),7.52–7.43(m,4H),7.33–7.24(m,6H),7.13–7.06(m,1H),6.37(s,1H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝186.6,140.5,136.3,134.7,134.6,129.2,128.7,128.6,128.5,45.1.HR-MS(ESI)m/zcalcd for C18H14NaOSSe2[M+Na]+460.8988,found 460.8979.
1-(1-Methyl-1H-pyrrol-2-yl)-2,2-bis(phenylselanyl)ethan-1-one(3ua):(163mg,75％).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.47–7.44(m,4H),7.31–7.23(m,6H),7.14–7.09(m,1H),7.01(dd,J＝4.3,1.6Hz,1H),6.07(s,1H),5.98(dd,J＝4.3,2.4Hz,1H),3.70(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝183.8,134.4,133.4,129.2,129.1,128.4,127.1,120.6,108.1,46.1,37.1.HR-MS(ESI)m/z calcd for C19H18NOSe2[M+H]+435.9713,found435.9709.
1-(Naphthalen-2-yl)-2,2-bis(phenylselanyl)ethan-1-one(3va):(方法一：200mg,83％；方法二：83％).1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ＝8.65(s,1H),8.01–7.96(m,3H),7.94(d,J＝8.1Hz,1H),7.65(ddd,J＝8.1,6.9,1.2Hz,1H),7.59(ddd,J＝8.1,6.9,1.2Hz,1H),7.57–7.50(m,4H),7.38–7.28(m,6H),6.82(s,1H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ＝192.9,135.1,134.9,132.0,131.1,130.9,129.5,129.1,128.8,128.6,128.4,128.3,127.6,126.9,124.3,46.8.HR-MS(ESI)m/z calcd for C24H19OSe2[M+H]+482.9761,found482.9754.
1,1-Bis(phenylselanyl)nonadecan-2-one(3wa):(211mg,71％).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.51–7.46(m,4H),7.32–7.28(m,6H),5.65(s,1H),2.60(t,J＝7.3Hz,2H),1.39–1.34(m,2H),1.20–1.14(m,28H),0.79(d,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ203.7,134.6,129.8,129.1,128.9,49.5,39.1,31.8,29.6,29.4,29.2,28.9,24.1,22.6,14.5.HR-MS(ESI)m/z calcd for C31H46NaOSe2[M+Na]+617.1771,found617.1776.
3,3-Dimethyl-1,1-bis(phenylselanyl)butan-2-one(3xa):(136mg,66％).1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.50–7.45(m,4H),7.36–7.26(m,6H),5.65(s,1H),1.01(s,9H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝207.5,135.1,129.2,128.8,128.6,43.9,43.6,26.7.HR-MS(ESI)m/z calcd for C18H21OSe2[M+H]+412.9917,found 412.9912.
1-Cyclohexyl-2,2-bis(phenylselanyl)ethan-1-one(3ya):(方法一：155mg,74％，方法二：74％).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.50–7.46(m,4H),7.33–7.27(m,6H),5.79(s,1H),2.78–2.63(m,1H),1.71–1.50(m,5H),1.16–1.02(m,5H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝205.1,134.4,129.3,128.5,128.4,48.1,47.0,28.9,25.3,25.1.HR-MS(ESI)m/z calcd for C20H23OSe2[M+H]+439.0074,found 439.0068.
3-(Adamantan-1-yl)-1,1-bis(phenylselanyl)propan-2-one(3za):(169mg,67％).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.50–7.46(m,4H),7.36–7.28(m,6H),5.51(s,1H),2.37(s,2H),1.85–1.79(m,3H),1.61–1.54(m,3H),1.51–1.44(m,9H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝201.9,135.1,129.7,129.0,128.8,52.5,52.5,42.1,36.8,33.9,28.4.HR-MS(ESI)m/zcalcd for C25H29OSe2[M+H]+505.0543,found 505.0538.
4-Phenyl-1,1-bis(phenylselanyl)butan-2-one(3a'a):(154mg,67％).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.46–7.40(m,4H),7.34–7.26(m,6H),7.24–7.19(m,2H),7.16–7.08(m,3H),5.64(s,1H),2.97(t,J＝7.4Hz,2H),2.71(t,J＝7.4Hz,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝202.3,140.7,134.4,129.3,128.5,128.5,128.4,128.4,126.0,49.2,40.4,29.6.HR-MS(ESI)m/z calcd for C22H21OSe2[M+H]+460.9917,found 460.9910.
2-(3-Oxo-4,4-bis(phenylselanyl)butyl)isoindoline-1,3-dione(3b'a):(193mg,73％).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.83–7.77(m,4H),7.45–7.41(m,4H),7.31–7.22(m,6H),5.69(s,1H),3.73(t,J＝6.9Hz,2H),3.17(t,J＝6.9Hz,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝201.3,168.1,134.9,134.8,132.2,129.7,129.0,128.7,123.5,49.9,37.0,33.5.HR-MS(ESI)m/z calcd for C24H20NO3Se2[M+H]+529.9768,found 529.9764.
3-(Naphthalen-2-yloxy)-1,1-bis(phenylselanyl)propan-2-one(3c'a):(194mg,76％).1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝7.87–7.82(m,2H),7.70(dd,J＝8.3,1.1Hz,1H),7.62–7.54(m,4H),7.46(ddd,J＝8.9,8.3,1.3Hz,1H),7.42–7.33(m,7H),7.19(d,J＝2.6Hz,1H),7.15(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),5.89(s,1H),5.21(s,2H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ＝198.5,155.4,134.3,133.9,129.5,129.4,129.4,128.7,128.7,128.3,127.6,126.6,123.9,118.3,107.1,69.2,45.0.HR-MS(ESI)m/z calcd for C25H20NaO2Se2[M+Na]+534.9686,found 534.9686.
3-(4-Methoxyphenyl)-1,1-bis(phenylselanyl)propan-2-one(3d'a):(197mg,83％)as a colorless liquid.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ＝7.52–7.47(m,4H),7.37–7.34(m,2H),7.34–7.30(m,4H),7.02(d,J＝8.6Hz,2H),6.83(d,J＝8.6Hz,2H),5.75(s,1H),3.93(s,2H),3.70(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝200.5,158.1,134.4,130.7,129.3,128.6,128.4,126.2,113.8,55.1,49.2,44.4.HR-MS(ESI)m/z calcd for C22H20NaO2Se2[M+Na]+498.9686,found 498.9681.
(S)-3-(6-Methoxynaphthalen-2-yl)-1,1-bis(phenylselanyl)butan-2-one(3e'a):(216mg,80％).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.71–7.65(m,2H),7.55(s,1H),7.50–7.43(m,2H),7.40–7.29(m,3H),7.25–7.20(m,2H),7.15–7.07(m,4H),6.99(m,J＝7.7Hz,2H),5.53(s,1H),4.36(q,J＝6.9Hz,1H),3.81(s,3H),1.34(d,J＝6.9Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝202.4,157.8,135.8,135.3,134.0,133.9,129.8,129.7,129.6,129.5,129.3,129.0,128.5,128.4,127.7,127.2,126.9,119.4,106.2,55.7,49.0,48.7,18.9.HR-MS(ESI)m/z calcd for C27H25O2Se2[M+H]+541.0181,found 541.0178.
4-(4,5-Diphenyloxazol-2-yl)-1,1-bis(phenylselanyl)butan-2-one(3f'a):(245mg,78％).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.56–7.52(m,2H),7.51–7.47(m,6H),7.41–7.24(m,12H),5.83(s,1H),3.30(t,J＝6.5Hz,2H),3.01(t,J＝6.7Hz,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝201.7,162.3,144.7,134.4,134.3,132.0,129.2,129.0,128.8,128.6,128.5,128.4,128.3,128.2,127.4,126.4,49.3,35.3,22.2.HR-MS(ESI)m/z calcd forC31H26NO2Se2[M+H]+604.0288,found 604.0283.
3-(4-Isobutylphenyl)-1,1-bis(phenylselanyl)butan-2-one(3g'a):(219mg,85％).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.46–7.42(m,2H),7.39–7.28(m,3H),7.26–7.19(m,1H),7.17–7.12(m,4H),7.04–7.01(m,4H),5.42(s,1H),4.17(q,J＝7.0Hz,1H),2.36(d,J＝7.2Hz,2H),1.83–1.68(m,1H),1.25(d,J＝7.0Hz,3H),0.80(d,J＝6.8Hz,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝202.0,140.1,137.1,135.2,133.7,129.3,129.3,129.1,129.0,128.7,128.1,127.9,127.7,48.6,48.3,44.2,29.6,22.1,18.5.HR-MS(ESI)m/z calcd forC26H29OSe2[M+H]+517.0543,found 517.0539.
2-(2-Oxo-3,3-bis(phenylselanyl)propyl)dibenzo[b,e]oxepin-11(6H)-one(3h'a):(176mg,61％).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.85(s,1H),7.73(d,J＝7.8Hz,1H),7.62(dd,J＝7.6,7.5Hz,1H),7.54–7.48(m,6H),7.35–7.27(m,7H),7.00(d,J＝8.4Hz,1H),5.82(s,1H),5.24(s,2H),4.06(s,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝200.8,190.7,160.3,140.5,137.6,136.4,134.9,133.6,132.6,129.8,129.7,129.3,129.1,128.8,128.8,128.6,125.0,121.1,73.2,49.8,44.5.HR-MS(ESI)m/z calcd for C29H22NaO3Se2[M+Na]+600.9792,found 600.9786.
4-(2,2-Bis(phenylselanyl)acetyl)-N,N-dipropylbenzenesulfonamide(3i'a):(158mg,53％).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.04(d,J＝8.5Hz,2H),7.75(d,J＝8.5Hz,2H),7.45–7.36(m,4H),7.31–7.21(m,6H),6.66(s,1H),2.95(t,J＝7.4Hz,4H),1.42–1.32(m,4H),0.71(t,J＝7.3Hz,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝192.1,143.4,137.2,134.9,130.8,129.9,129.6,129.2,128.8,128.1,126.9,49.6,46.8,21.7,11.0.HR-MS(ESI)m/zcalcd for C26H30NO3SSe2[M+H]+596.0271,found 596.0263.
(5S,8R,9S,10S,13R,14S,17R)-10,13-Dimethyl-17-((R)-5-oxo-6,6-bis(phenylselanyl)hexan-2-yl)dodecahydro-3H-cyclopenta[a]phenanthrene-3,7,12(2H,4H)-trione(3j'a):(192mg,54％).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.44–7.39(m,4H),7.26–7.20(m,6H),5.58(s,1H),2.95–2.77(m,2H),2.69–2.47(m,3H),2.44–2.41(m,1H),2.06–1.91(m,3H),1.79(dd,J＝12.8,4.9Hz,1H),1.68–1.46(m,7H),1.31–1.22(m,1H),1.20(s,3H),1.16–1.01(m,5H),0.84(s,3H),0.77–0.73(m,1H),0.60–0.54(m,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝212.8,210.8,210.5,204.0,134.7,134.5,129.8,129.8,129.2,129.1,129.0,128.9,58.3,56.7,52.9,52.1,49.5,48.5,45.6,45.1,44.7,44.2,38.9,36.3,36.0,35.2,33.4,29.9,27.7,25.1,22.8,19.3,11.9.HR-MS(ESI)m/z calcd for C37H44NaO4Se2[M+Na]+735.1462,found 735.1471.
1-((1R,4aR,4bR,10aR)-7-Isopropyl-1,4a-dimethyl-1,2,3,4,4a,4b,5,6,10,10a-decahydrophenanthren-1-yl)-2,2-bis(phenylselanyl)ethan-1-one(3k'a):(74mg,24％).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.49(d,J＝7.3Hz,2H),7.40(d,J＝7.7Hz,2H),7.37–7.28(m,4H),7.24(m,J＝7.4Hz,2H),5.66(s,1H),5.65(s,1H),5.20(d,J＝3.4Hz,1H),2.15(m,J＝6.8Hz,1H),2.02–1.66(m,7H),1.61–1.39(m,5H),1.13(s,3H),1.07–0.97(m,2H),0.93(d,J＝6.8Hz,6H),0.68(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝208.7,144.8,135.8,135.5,135.2,129.7,129.7,129.4,129.3,129.1,128.9,122.9,120.8,52.1,50.7,45.7,43.8,37.8,37.0,34.8,34.5,27.4,25.8,22.4,21.9,21.3,18.2,17.2,14.5.HR-MS(ESI)m/z calcd for C33H41OSe2[M+H]+613.1482,found 613.1495.
2,2-Bis(phenylselanyl)-1-(2,4,6-trifluorophenyl)ethan-1-one(3l'a):(方法二：41％).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.48–7.43(m,4H),7.36–7.26(m,4H),7.23–7.18m,4H),5.82(s,1H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝187.8,160.4(dm,1JC-F＝242.3Hz),157(dm,1JC-F＝238.9Hz),135.2,129.9(m),129.8,129.4,128.4,102.1(dd,2JC-F＝26.2,26.0Hz),51.1.HR-MS(ESI)m/z calcd for C20H14F3OSe2[M+H]+486.9322,found 486.9320.
1-Phenyl-2,2-bis(p-tolylselanyl)ethan-1-one(3ab):(170mg,74％)as acolorless liquid.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.95(d,J＝7.7Hz,2H),7.61(m,J＝7.4Hz,1H),7.45(dd,J＝7.7,7.4Hz,2H),7.35(d,J＝8.1Hz,4H),7.12(d,J＝8.1Hz,4H),6.51(s,1H),2.28(s,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝192.8,138.3,135.1,134.0,133.5,129.8,128.9,128.7,124.6,47.0,20.8.HR-MS(ESI)m/z calcd for C22H20NaOSe2[M+Na]+482.9737,found 482.9741.
2,2-Bis((4-methoxyphenyl)selanyl)-1-phenylethan-1-one(3ac):(194mg,79％).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.95(dd,J＝7.7,1.3Hz,2H),7.63(m,J＝7.4,1.3Hz,1H),7.48(dd,J＝7.7,7.4Hz,2H),7.42(d,J＝8.1Hz,4H),6.91(d,J＝8.1Hz,4H),6.39(s,1H),3.78(s,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝193.4,160.4,137.7,134.6,133.8,129.3,129.1,11 8.7,115.3,55.7,48.6.HR-MS(ESI)m/z calcd for C22H20NaO3Se2[M+Na]+514.9635,found 514.9644.
2,2-Bis((4-chlorophenyl)selanyl)-1-phenylethan-1-one(3ad):(195mg,78％).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.97(d,J＝7.7Hz,2H),7.61(m,J＝7.4Hz,1H),7.48–7.42(m,6H),7.35(d,J＝8.2Hz,4H),6.74(s,1H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝192.8,136.7,133.8,133.8,133.7,129.1,129.0,128.7,126.7,47.2.HR-MS(ESI)m/z calcd forC20H14Cl2NaOSe2[M+Na]+522.8644,found 522.8643.
2,2-Bis((4-bromophenyl)selanyl)-1-phenylethan-1-one(3ae):(206mg,70％).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.00(dd,J＝7.8,1.3Hz,2H),7.63(m,J＝7.4,1.3Hz,1H),7.53–7.46(m,6H),7.41(d,J＝8.2Hz,4H),6.77(s,1H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝192.8,136.9,133.7,133.7,132.0,129.0,128.7,127.3,122.5,47.0.HR-MS(ESI)m/zcalcd for C20H15Br2OSe2[M+H]+588.7815,found 588.7804.
1-Phenyl-2,2-bis((4-(trifluoromethyl)phenyl)selanyl)ethan-1-one(3af):(179mg,63％).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.03(d,J＝7.7Hz,2H),7.68(d,J＝8.2Hz,4H),7.65–7.59(m,5H),7.46(m,J＝7.6Hz,2H),6.99(s,1H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝193.4,135.2,134.4,134.1,129.6,129.2,129.1(q,2JC-F＝31.4Hz),126.2(q,3JC-F＝3.3Hz),124.7(q,1JC-F＝271.5Hz),46.6.HR-MS(ESI)m/z calcd for C22H14F6NaOSe2[M+Na]+590.9171,found 590.9170.
1-phenyl-2,2-bis(o-tolylselanyl)ethan-1-one(3ag):(154mg,67％).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.89(d,J＝7.6Hz,2H),7.58(m,J＝7.4Hz,1H),7.51(d,J＝7.6Hz,2H),7.40(dd,J＝7.6,7.4Hz,2H),7.23–7.18(m,4H),7.14–7.07(m,2H),6.46(s,1H),2.17(s,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝193.1,140.6,135.2,133.9,133.6,130.1,129.8,128.8,128.7,128.6,126.6,44.8,22.2.HR-MS(ESI)m/z calcd for C22H21OSe2[M+H]+460.9917,found 460.9909.
2,2-Bis((2,6-dimethylphenyl)selanyl)-1-phenylethan-1-one(3ah):(54mg,63％)as acolorless liquid.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.51(m,J＝7.4Hz,1H),7.45(d,J＝7.6Hz,2H),7.23(dd,J＝7.6,7.4Hz,2H),7.14(m,J＝7.5Hz,2H),7.05(d,J＝(17.5Hz,4H),5.37(s,1H),2.24(s,12H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝194.8,143.6,134.2,134.1,131.6,130.1,129.0,128.8,128.3,43.9,24.3.HR-MS(ESI)m/z calcd for C24H25OSe2[M+H]+489.0230,found 489.0237.
2,2-Bis(benzylselanyl)-1-phenylethan-1-one(3ai):(方法一：154mg,67％；方法二：65％)as a colorless liquid.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.82(d,J＝7.6Hz,2H),7.61(m,J＝7.4Hz,1H),7.46(dd,J＝7.6,7.4Hz,2H),7.27–7.19(m,10H),5.97(s,1H),3.96(d,J＝11.4Hz,2H),3.85(d,J＝11.4Hz,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝193.2,138.1,133.8,133.6,129.08,129.0,128.8,128.6,126.9,39.7,29.0.HR-MS(ESI)m/z calcd forC22H21OSe2[M+H]+460.9917,found 460.9908.
2,2-Bis(methylselanyl)-1-phenylethan-1-one(3aj):(方法一：111mg,72％，方法二：78％).1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.01(d,J＝7.5Hz,2H),7.61(m,J＝7.5Hz,1H),7.49(dd,J＝7.5,7.5Hz,2H),6.22(s,1H),1.95(s,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝192.7,133.7,133.4,128.7,128.7,40.9,4.8.HR-MS(ESI)m/z calcd for C10H13OSe2[M+H]+308.9291,found 308.9287.
2,2-Bis(ethylselanyl)-1-phenylethan-1-one(3ak)(方法一：73％；方法二：60％).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.06–8.01(m,2H),7.62(t,J＝7.3Hz,1H),7.50(t,J＝7.8Hz,2H),6.18(s,1H),2.74–2.56(m,4H),1.30(t,J＝7.5Hz,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-D6)δ193.5,133.9,133.5,128.8,128.8,38.1,18.8,15.0.HR-MS(ESI)m/z calcd forC12H17OSe2[M+H]+336.9604,found 336.9604.
对比例1合成化合物3aa
本对比例与实施例2中方法一的区别在于没有通电流，其它条件和步骤均与方法一相同，反应4小时后，得不到目标产物3aa。
对比例2合成化合物3aa
本对比例与实施例2中方法一的区别在于没有添加电解质n-Bu4NI，其它条件和步骤均与方法一相同，反应4小时后，得不到目标产物3aa。
对比例3合成化合物3aa
本对比例与实施例2中方法一的区别在于用相同用量的n-Bu4NBF4替换实施例2中的电解质n-Bu4NI，其它条件和步骤均与方法一相同，反应4小时后，得不到目标产物3aa。
对比例4合成化合物3aa
本对比例与实施例2中方法一的区别在于用相同用量的n-Bu4NPF6替换实施例2中的电解质n-Bu4NI，其它条件和步骤均与方法一相同，反应4小时后，得不到目标产物3aa。
对比例5合成化合物3aa
本对比例与实施例2中方法一的区别在于用相同用量的n-Bu4NCl替换实施例2中的电解质n-Bu4NI，其它条件和步骤均与方法一相同，反应4小时后，目标产物3aa的收率为13％。
对比例6合成化合物3aa
本对比例与实施例2中方法一的区别在于用0.25mmol n-Bu4NI替换实施例2中的0.5mmol电解质n-Bu4NI，其它条件和步骤均与方法一相同，反应4小时后，目标产物3aa的收率为61％。
对比例7合成化合物3aa
本对比例与实施例2中方法一的区别在于溶剂为二氯甲烷，没有添加六氟异丙醇，其它条件和步骤均与方法一相同，反应4小时后，目标产物3aa的收率为37％。
对比例8合成化合物3aa
本对比例与实施例2中方法一的区别在于溶剂为六氟异丙醇，没有添加二氯甲烷，其它条件和步骤均与方法一相同，反应4小时后，得不到目标产物3aa。
对比例9合成化合物3aa
本对比例与实施例2中方法一的区别在于溶剂为甲醇，其它条件和步骤均与方法一相同，反应4小时后，得不到目标产物3aa。
对比例10合成化合物3aa
本对比例与实施例2中方法一的区别在于溶剂为乙腈，其它条件和步骤均与方法一相同，反应4小时后，目标产物3aa的收率为27％。
对比例11合成化合物3aa
本对比例与实施例2中方法一的区别在于溶剂为二氯甲烷和乙腈(体积比为20:1)的混合溶剂，其它条件和步骤均与方法一相同，反应4小时后，得不到目标产物3aa。
对比例12合成化合物3aa
本对比例与实施例2中方法一的区别在于溶剂为二氯甲烷和六氟异丙醇(体积比为40:1)的混合溶剂，其它条件和步骤均与方法一相同，反应4小时后，目标产物3aa的收率为55％。
对比例13合成化合物3aa
本对比例与实施例2中方法一的区别在于溶剂为二氯甲烷和六氟异丙醇(体积比为10:1)的混合溶剂，其它条件和步骤均与方法一相同，反应4小时后，目标产物3aa的收率为37％。
对比例14合成化合物3aa
本对比例与实施例2中方法一的区别在于溶剂为二氯甲烷和六氟异丙醇(体积比为5:1)的混合溶剂，其它条件和步骤均与方法一相同，反应4小时后，目标产物3aa的收率为22％。
对比例15合成化合物3aa
本对比例与实施例2中方法二的区别在于没有加催化剂I2，其它条件和步骤均与方法二相同，反应4小时后，得不到目标产物3aa。
对比例16合成化合物3aa
本对比例与实施例2中方法二的区别在于用催化剂无水氯化亚铜代替I2，其它条件和步骤均与方法二相同，反应4小时后，得不到目标产物3aa。
实施例3抗真菌活性测试
对实施例2合成的化合物进行抗真菌活性测试，方法如下：
使用MIC值来评估抗微生物剂的体外抗微生物活性。根据美国临床实验室标准化协会(CLSI)制定的标准方法，通过微量肉汤稀释法在沙氏葡萄糖肉汤(SDB)中测定所有化合物的抗真菌活性。所有受试白色念珠菌细胞首先在35℃下在沙氏葡萄糖琼脂(SDA)平板上生长24小时，并调整至大约5×103CFU/mL。将待测化合物溶于水或DMF中，然后用PBS缓冲液配制为1000μg/mL储备液。利用二倍稀释法，化合物的储备溶液经沙氏葡萄糖肉汤稀释后制得一系列化合物的所需测试浓度(50、25、12.5、6.25、3.125、1.56、0.78、0.39μg/mL)。在96孔细胞培养板上，将等体积的真菌细胞悬浮液加入每个孔中与测试化合物混合。然后，将含白色念珠菌细胞的混合悬浮液在35℃下培育48小时。MIC的判定是通过肉眼观察结合测定OD600值来确定，与阴性对照组相比，未见真菌细胞生长的微孔的药物浓度，即为受试真菌的MIC。
测试结果如下表1所示：本发明合成的部分偕二硒化合物具有很好的抗真菌活性。
表1抗真菌活性测试结果
注：表中多个数值代表多次测试的结果，例如“3.125/3.125/3.125/3.125″表示测试了4次，每次结果都是3.125。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (13)
1.具有式(III)所示结构的偕二硒类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体在制备抗真菌药物中的应用；
其中：
n选自：0、1、2、3；m选自：0、1、2；
R1选自：一个或多个R4取代或未取代的C6～C20芳基、一个或多个R4取代或未取代的C6～C20芳基氧基、一个或多个R4取代或未取代的5～20元杂芳基、一个或多个R4取代或未取代的C1～C20烷基、一个或多个R4取代或未取代的C3～C20环烷基、一个或多个R4取代或未取代的3～20元杂环基；
R2选自：一个或多个R5取代或未取代的C1～C20烷基、一个或多个R5取代或未取代的C6～C20芳基；
各R3分别独立地选自：氢、C1～C6烷基；
各R4分别独立地选自：氢、C1～C10烷基、C1～C10烷氧基、C6～C20芳基、C1～C10烷基取代的胺基、卤素、卤素取代的C1～C10烷基、硝基、酯基、(R6)2N-S(＝O)2-；或者两个相邻的R4形成C3～C20环烷基或者3～20元杂环基；或者两个相邻的R4和与其相连的C原子一起形成C＝O；
各R5分别独立地选自：氢、C1～C10烷基、C1～C10烷氧基、卤素、卤素取代的C1～C10烷基、C6～C10芳基；
各R6分别独立地选自：氢、C1～C6烷基。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，R1选自：一个或多个R4取代或未取代的苯基、一个或多个R4取代或未取代的萘基、一个或多个R4取代或未取代的萘氧基、一个或多个R4取代或未取代的噻吩基、一个或多个R4取代或未取代的吡咯基、C4～C18烷基、一个或多个R4取代或未取代的环己基、一个或多个R4取代或未取代的金刚烷基、一个或多个R4取代或未取代的邻苯二甲酰亚胺基、一个或多个R4取代或未取代的恶唑基；或者R1选自如下基团：
优选地，R4选自：氢、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、苯基、二甲胺基、二乙胺基、卤素、卤素取代的C1～C6烷基、硝基、乙氧甲酰基、(R6)2N-S(＝O)2-；各R6分别独立地选自：氢、C1～C3烷基；
更优选地，R4选自：氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、苯基、二甲胺基、二乙胺基、氟、氯、三氟甲基、三氟乙基、硝基；各R6分别独立地选自：氢、C1～C3烷基；
更优选地，R1选自：苯基、4-甲基苯基、2-甲基苯基、3，5-二甲基苯基、4-甲氧苯基、4-苯基苯基、4-二甲胺基苯基、4-三氟甲基苯基、4-硝基苯基、3-甲基苯基、3-氟苯基、五氟苯基、2-氯苯基、2，4，6-三氯苯基、萘基、萘氧基、2，4，6-三氟苯基、
3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，R2选自：一个或多个R5取代或未取代的C1～C6烷基、一个或多个R5取代或未取代的C6～C10芳基；和/或，
各R3分别独立地选自：氢、甲基；
优选地，R2选自：一个或多个R5取代或未取代的苯基、苄基、甲基、乙基、丙基；
各R5分别独立地选自：氢、C1～C3烷基、C1～C3烷氧基、卤素、卤素取代的C1～C3烷基、C6～C10芳基；
更优选地，R2选自：苯基、4-甲基苯基、4-三氟甲基苯基、甲基。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述偕二硒类化合物选自如下化合物：
5.根据权利要求1-4任一项所述的应用，其特征在于，所述真菌为白色念珠菌。
6.权利要求1-4中任一项所述的偕二硒类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体，其中，当R2为苯基时，R1不为苯基和未取代的烷基。
7.一种抗真菌的药物组合物，其特征在于，由活性成分和药学上可接受的辅料制备而成，所述活性成分为权利要求6所述的偕二硒类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体。
8.一种权利要求1-4、或者权利要求6所述的偕二硒类化合物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
将式(I)所示结构的亚砜叶立德类化合物、式(II)所示结构的二硒醚类化合物和电解质加入到有机溶剂中进行电解反应，即得所述具有式(III)所示结构的偕二硒类化合物；
其中，n、m、R1、R2和R3如权利要求1-4或者权利要求6任一项所述；
所述有机溶剂为乙腈、二氯甲烷、或者二氯甲烷和六氟异丙醇的混合溶剂；
所述电解质为碘化季铵盐和/或氯化季铵盐。
9.一种权利要求1-4、或者权利要求6所述的偕二硒类化合物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
将式(I)所示结构的亚砜叶立德类化合物、式(II)所示结构的二硒醚类化合物和碘加入到有机溶剂中，在惰性气体保护下进行反应，即得所述具有式(III)所示结构的偕二硒类化合物；
其中，n、m、R1、R2和R3如权利要求1-4或者权利要求6任一项所述；
所述有机溶剂为乙腈、二氯甲烷、或者二氯甲烷和六氟异丙醇的混合溶剂。
10.根据权利要求8或9所述的偕二硒类化合物的合成方法，其特征在于，
所述亚砜叶立德化合物选自如下化合物：
所述二硒醚类化合物选自如下化合物：
所述偕二硒类化合物如权利要求4所述。
11.根据权利要求8或9所述的偕二硒类化合物的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂为二氯甲烷和六氟异丙醇的混合溶剂；和/或，
所述反应的温度为23～50℃；和/或，
所述反应的时间为2小时～8小时；和/或，
所述亚砜叶立德化合物和所述二硒醚类化合物的摩尔比为1：1-1.5，所述亚砜叶立德化合物在反应体系中的物质的量浓度为0.03～0.15mol/L；
优选地，所述有机溶剂为体积比为15-40：1的二氯甲烷和六氟异丙醇的混合溶剂；
优选地，所述有机溶剂为体积比为18-25：1的二氯甲烷和六氟异丙醇的混合溶剂。
12.根据权利要8所述的偕二硒类化合物的合成方法，其特征在于，所述电解质为四丁基碘化铵；和/或，
所述电解质在反应体系中的物质的量浓度为0.05～0.15mol/L，所述电解质与所述亚砜叶立德类化合物的物质的量比为0.5～1.5：1；和/或，
所述电解用的阳极为石墨片、网状玻璃态碳、玻碳或铂片，阴极为铂片、铁片、铜片、镍片或锌片；和/或，
电解时采用恒定电流进行电解，电流强度为3mA～100mA，电量以所述具有式(I)所示结构的亚砜叶立德类化合物的物质的量计为0.9～30F/mol。
13.根据权利要求9所述的偕二硒类化合物的合成方法，其特征在于，所述碘在反应体系中的物质的量浓度为0.005～0.015mol/L，所述碘与所述亚砜叶立德类化合物的物质的量比为0.05～0.12：1。
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| BOBO DUAN等: "Access to a,a-dithioketones through direct di-sulfenylation of methyl ketones mediated by KOH-DMSO system", TETRAHEDRON LETTERS, vol. 94, pages 153697 * |
| 要记文: "基于电化学介导亚砜叶立德的偕二硒化反应合成新型有机硒化合物的研究", 中国优秀硕士学位论文全文数据库 医药卫生科技辑, no. 2, pages 079 - 62 * |
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