JP2023532014A

JP2023532014A - カチオン性脂質の合成方法

Info

Publication number: JP2023532014A
Application number: JP2022580027A
Authority: JP
Inventors: ルイスボイトナー，グレゴリー; カラスキーリョ－フロレス，ロナルド; ゴンサレス，フェデリコロラ; ジェイスミス，マイケル
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2020-06-24
Filing date: 2021-06-22
Publication date: 2023-07-26
Also published as: IL299271A; CA3183536A1; CN115996730A; US20230265050A1; KR20230042022A; AU2021297806A1; BR112022026233A2; EP4171578A4; WO2021262745A1; MX2022016523A; EP4171578A1

Abstract

本出願は、siRNAを含む治療用分子の標的化および活性増強を目的とした脂溶性組成物の合成に有用な式ITIFF2023532014000026.tif45160のカチオン性脂質の合成方法を提供する。

Description

本出願は、siRNAを含む治療用分子の標的化および活性増強を目的とした脂溶性組成物の合成に有用なカチオン性脂質の合成方法を提供する。

治療剤(例えばsiRNA)を細胞に到達させるための多数の技術(ウイルストランスフェクションシステムおよび非ウイルストランスフェクションシステムなど)が存在する。非ウイルストランスフェクションシステムには、例えば、ポリマー、脂質、リポソーム、ミセル、デンドリマー、およびナノ物質が挙げられる。細胞トランスフェクションに用いるものとしてこれまでに研究されてきたポリマーの例として、カチオン性ポリマー、例えばポリ(L-リシン)(PLL)、ポリエチレンイミン(PEI)、キトサン、およびポリ(2-ジメチルアミノ)エチルメタクリレート(pD MAEMA)が挙げられる。各システムの種類によってそれぞれ一長一短がある。例えば、ウイルスシステムは高いトランスフェクション効率を有し得るが、他の非ウイルスシステムのような安全性は損なわれ得る。さらに、ウイルスシステムは実施するのが複雑および/または高価となり得る。非ウイルストランスフェクションシステム(例えばカチオン性ポリマー)は、プラスミドDNAを細胞に移動させることが報告されているが、カチオン性ポリマーの使用の欠点として、細胞への有害性および/または安定性の欠如が挙げられる。式Iの化合物のアミノ-アルキルヒドロキシル(N-アルキル-OH)部分は、これまでに報告されてきた他のカチオン性脂質では見られなかった特性を製剤に付与することが発見されている。式Iの化合物を含む製剤は、式Iのカチオン性脂質を含まない製剤と比較して、タンパク質の発現を大幅に減少させる。式Iのカチオン性脂質を含む製剤の特に驚くべき効果は、HSP47の発現を減少させることである。

カチオン性脂質の一例として、2-(ビス(2-(テトラデカノイルオキシ)エチル)アミノ)-N-(2-ヒドロキシエチル)-N,N-ジメチル-2-オキソエタン-アミニウムブロミド(HEDC)があり、米国特許第9,242,001号に開示されている。これまでのHEDCおよび類似化合物を製造するための合成戦略には、収率が低い、ワークアップ手順が不便、副生成物が多量に生成される、といった問題があった。

生成物の収率を上げ、副生成物の量を減らし、より簡便な合成方法でカチオン性脂質を製造するための合成方法が求められている。

(本発明の要約)
ある態様において、本出願はHEDCの製造方法を提供する。

ある実施態様において本出願は、式I

(式中、
aは8～14の整数であり;
bは、1～3の整数であり;および
Zは、カウンターイオンである)の化合物の合成方法を提供する。
上記方法は、
a)式II

(式中、Rは保護基である)の化合物と式III

(式中、Xはハロゲンである)の化合物を反応させて、式IV

の化合物を形成し;
b)式IVの化合物と式V

の化合物を反応させて、式VI

の化合物を形成し;および
c)式VIの化合物をカップリング条件下でブロモエタノールと反応させて、式Iの化合物を形成するステップを特徴とする。

さらに別の実施態様において、aは12である。

さらに別の実施態様において、bは2である。

別の実施態様において、Rは独立して、カルボキシベンジル、p-メトキシベンジルカルボニル、t-ブチルオキシカルボニル、9-フルオレニルメトキシカルボニル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル、ベンジル、カルバメート、p-メトキシベンジル、3,4-ジメトキシベンジル、p-メトキシベンジル、トシル、クロロギ酸トリクロロエチル、(4-ニトロフェニル)スルホニル、メチル、エチル、プロピル、n-ブチル、t-ブチル、スクシンイミド、2,6-ジメチルフェノール、2,6-ジイソプロピルフェノール、2,6-ジ-tert-ブチルフェノール、トリメチルシリル、アリル、1,1-ジメチルアリル、2,2,2-トリフルオロエチル、フェニル、および4-メトキシベンジルからなる群から選択される。

さらなる実施態様において、Rはt-ブチルオキシカルボニルである。

さらなる実施態様において、XはClまたはBrである。さらなる実施態様において、XはClである。

さらなる実施態様において、ZはCl^-またはBr^-である。別の実施態様において、ZはBr^-である。

さらなる実施態様において、a)の収率は少なくとも約75%である。別の実施態様において、ステップb)の収率は少なくとも約75%である。

さらなる実施態様において、ステップc)では、ブロモエタノールを約2～約4当量使用し、式VIの化合物を約1当量使用する。さらなる実施態様において、ステップc)では、ブロモエタノールを約2.2当量使用し、式VIの化合物を約1当量使用する。

さらなる実施態様において、式IVの化合物は固体として単離される。さらなる実施態様において、式VIの化合物は結晶性固体として単離される。さらなる実施態様において、式VIの化合物は80～90%の収率で結晶性固体として単離される。

さらなる実施態様において、式VIの化合物は固体として単離される。さらなる実施態様において、式VIの化合物は結晶性固体として単離される。さらなる実施態様において、式VIの化合物は80～95%の収率で結晶性固体として単離される。

さらなる実施態様において、式Iの化合物は

である。

さらなる実施態様において、式Iの化合物は、式IIの化合物から少なくとも約60%の収率で得られる。

さらなる実施態様において、式Iの化合物は、式IIの化合物から少なくとも約65%の収率で得られる。

別の実施態様において、式Iの化合物は、ステップa)～c)の方法によって製造される。

本明細書および本請求項を通して、与えられた化学式または化学名は、立体異性体および光学異性体およびラセミ体のような異性体が存在するとき、その全ての異性体を含むものとする。特に断りが無い限り、あらゆるキラル(エナンチオマーおよびジアステレオマー)およびラセミ体は本発明の範囲に含まれる。本発明においては、C＝C二重結合、C＝N二重結合、環システムなどの多くの幾何異性体も存在し得て、全てのそのような安定な異性体は本発明に包含される。本発明の化合物のシス-およびトランス-(またはE-およびZ-)幾何異性体が記載されており、それらは異性体の混合物、または分離された異性体として単離され得る。本発明の化合物は光学活性体またはラセミ体で単離され得る。光学活性体はラセミ体の再分離により、または光学活性な出発物質からの合成により製造してもよい。光学活性体はラセミ体の再分離により、または光学活性な出発物質からの合成により製造してもよい。本発明の化合物およびその中間体を製造するために使用されるあらゆる過程は、本発明の一部であると考えられる。エナンチオマーまたはジアステレオマーの生成物が製造されるとき、生成物は従来の方法、例えば、クロマトグラフィーまたは、分別晶出により分離してもよい。

この工程の条件により、本発明の最終生成物は(中性の)遊離体または、塩形態のいずれかで得られる。それら最終化合物の遊離体および塩形態のいずれも本発明の範囲に含まれる。要望があれば、化合物の一方の形態は他方の形態に変換され得る。遊離塩基または遊離酸は、塩に変換され得て；塩はその遊離化合物、または別の塩に変換されてもよく；本発明の異性体化合物の混合物はそれぞれの異性体に分離されてもよい。本発明の化合物、その遊離体および塩は複数の互変異生体が存在し得て、そこで水素原子は他の部分の分子に置き換えられ、分子中の原子間の化学結合は結果的に転移される。あらゆる互変異性体が存在する限りにおいて、互変異性体は本発明に含まれると理解されるべきである。

用語「立体異性体」は、原子の空間配置が異なる組成が同一の異性体をいう。エナンチオマーおよびジアステレオマーは立体異性体の例である。用語「エナンチオマー」は、互いに鏡像であり、重ね合わせることが出来ない分子のペアの1種をいう。用語「ジアステレオマー」は、互いに鏡像体ではない立体異性体をいう。用語「ラセミ体」または「ラセミ混合物」は、2つのエナンチオマーが等モル量であり、光学活性を有しない組成物をいう。出発物質の立体化学を選択することで生成物の立体化学を制御することが可能であり、出発物質の立体化学を変化させることで生成物の立体化学が変化し得ることは当業者に十分に理解されている。生成物の立体化学純度が>99%となるようにラセミ混合物を分離することも当業者に十分に理解されている。

本明細書で用いる略語は、次のように定義される。「℃」はセ氏温度、「eq」は当量、「g」はグラム、「mg」はミリグラム、「L」はリットル、「mL」はミリリットル、「μL」はマイクロリットル、「N」はノルマル、「M」はモーラー、「mmol」はミリモル、「min」は分、「h」は時間、「rt」は室温、「RT」は保持時間、「conc.」は濃縮、「sat」は飽和、「MW」は分子量、「ee」はエナンチオマー過剰、「MS」または「Mass Spec」はマススペクトロメトリー、「ESI」はエレクトロスプレーイオン化質量分析、「HR」は高分解能、「HRMS」は高分解能質量分析計、「LCMS」は液体クロマトグラフィーマススペクトロメトリー、「HPLC」は高速液体クロマトグラフィー、「NMR」は核磁気共鳴分光法、「¹H」はプロトン、および「D」、「L」、「α」、「β」、「R」、「S」、「E」、および「Z」は、当業者に周知の立体化学記号である。

本願は、カチオン性脂質の合成方法を提供する。ある実施態様において、当該方法は、式Iの化合物の合成方法である。ある実施態様において、当該方法は、式IIの化合物を出発物質とした式Iの化合物の合成方法である。

ステップa
ある実施態様において、ステップa)は、式II

(式中、Rは保護基である)の化合物と式III

(式中、aは8～14の整数であり、Xはハロゲンである)の化合物を反応させて、式IV

の化合物を形成することを特徴とする。

ある実施態様において、Rはアミン保護基である。別の実施態様において、Rは、カルボキシベンジル、p-メトキシベンジルカルボニル、t-ブチルオキシカルボニル、9-フルオレニルメトキシカルボニル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル、ベンジル、カルバメート、p-メトキシベンジル、3,4-ジメトキシベンジル、p-メトキシベンジル、トシル、クロロギ酸トリクロロエチル、(4-ニトロフェニル)スルホニルからなる群から選択される。ある実施態様において、Rはt-ブチルオキシカルボニルである。

ある実施態様において、aは、8～14の整数である。別の実施態様において、aは、8～9、8～10、8～11、8～12、または8～13の整数である。ある実施態様において、aは、1～6の整数である。別の実施態様において、aは、2～10、3～10、4～10、5～10、6～10、7～10、8～10、または9～10の整数である。別の実施態様において、aは、9～13または10～12の整数である。ある実施態様において、aは8である。ある実施態様において、aは9である。ある実施態様において、aは10である。ある実施態様において、aは11である。ある実施態様において、aは12である。ある実施態様において、aは13である。ある実施態様において、aは14である。

ある実施態様において、Xはハロゲンである。別の実施態様において、Xは、フッ素(F)、塩素(Cl)、臭素(Br)、ヨウ素(I)、アスタチン(At)、およびテネシン(Ts)からなる群から選択される。さらなる実施態様において、XはFである。さらなる実施態様において、XはClである。さらなる実施態様において、XはBrである。さらなる実施態様において、XはIである。

ある実施態様において、ステップa)は溶媒中で行われる。ある実施態様において、ステップa)は混合溶媒中で行われる。ある実施態様において、少なくとも1つの溶媒は非極性溶媒である。ある実施態様において、溶媒は、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、ヘプタン、MTBE、シクロプロピルメチルエーテル、およびジエチルエーテルから選択される。ある実施態様において、溶媒はジハロゲン化またはトリハロゲン化溶媒ではない。ある実施態様において、ステップb)はトルエン中で行われる。

ある実施態様において、式IVの化合物は結晶性固体として単離される。ある実施態様において、ステップa)は、単離または精製にクロマトグラフィーが不要である。

ある実施態様において、式IVの化合物は結晶性固体として単離される。ある実施態様において、ステップa)は、単離または精製にクロマトグラフィーが不要である。ある実施態様において、得られた式IVの化合物の液体クロマトグラフィー面積パーセント(LCAP)による純度は、クロマトグラフィー精製無しで、約95%～99.9%の間である。ある実施態様において、得られた式IVの化合物のLCAPによる純度は、クロマトグラフィー精製無しで少なくとも約95%である。

ある実施態様において、式IVの結晶性化合物は、ステップa)から約70%～95%の間の収率で得られる。ある実施態様において、式IVの化合物を約70%～85%、または約70%～75%の間の収率で得た。別の実施態様において、式IVの化合物を、約80%～約95%、または約90%～95%の間の収率で得た。別の実施態様において、式IVの化合物は、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、または約95%の収率で得られる。さらなる実施態様において、式IVの化合物は、約80%の収率で得られる。ある実施態様において、式IVの化合物は、ステップa)から少なくとも約65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも約80%、または少なくとも約85%の収率で得られる。別の実施態様において、式IVは、ステップa)から少なくとも約80%の収率で得られる。

ある実施態様において、ステップa)は、2ステップの方法からなる。最初の反応は、式Iの化合物のN-メチル-モルホリン触媒ジミリストイル化である。反応完了後、混合物を1N酢酸水溶液で洗浄し、未反応の出発物質および塩を除去し、続いて蒸留乾燥した。2つ目の反応は、N-Boc-脱保護反応に続くメタンスルホン酸(MSA)との塩形成である。

ステップb
ある実施態様において、ステップb)は、式IVの化合物と式V

(式中、bは1～3の整数である)の化合物を反応させて、式VI

(式中、aは8～14の整数であり、bは1～3の整数である)の化合物を形成することを特徴とする。

ある実施態様において、aおよびbは、ステップa)で記載されたものである。ある実施態様において、aは12であり、bは2である。

ある実施態様において、ステップb)は溶媒中で行われる。ある実施態様において、少なくとも1つの溶媒が極性非プロトン性溶媒である。ある実施態様において、溶媒は、酢酸エチル(EtOAc)、テトラヒドロフラン、アセトン、N,N-ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、メチルTHF、NMP、DMAおよびジメチルスルホキシドから選択される。ある実施態様において、ステップb)は、EtOAc中で行われる。

ある実施態様において、式IVの化合物と式Vの化合物との反応は、さらに塩基を反応させることを特徴とする。ある実施態様において、当該塩基は、トリメチルアミン、水酸化ナトリウム、DIPEA、NMM、および水酸化カリウムから選択される。ある実施態様において、当該塩基は3級アミンである。ある実施態様において、当該塩基はトリメチルアミンである。

ある実施態様において、ステップb)は、約40℃～約60℃の間で行われる。ある実施態様において、上記ステップは約45℃～約60℃、または約50℃～約60℃の間で行われる。ある実施態様において、ステップb)は、約40℃～約55℃、約40℃～約50℃、または約40℃～約45℃の間で行われる。ある実施態様において、ステップb)は、約45℃～約55℃の間で行われる。ある実施態様において、ステップb)は、約40℃、約45℃、約50℃、約55℃、または約60℃で行われる。ある実施態様において、ステップb)は、約60℃未満で行われる。ある実施態様において、ステップb)は、約50℃で行われる。

ある実施態様において、式VIの化合物を結晶性固体として単離する。ある実施態様において、ステップa)は、単離または精製にクロマトグラフィーが不要である。ある実施態様において、得られた式VIの化合物の液体クロマトグラフィー面積パーセント(LCAP)による純度は、クロマトグラフィー精製無しで、約95%～99%の間である。ある実施態様において、得られた式VIの化合物のLCAPによる純度は、クロマトグラフィー精製無しで少なくとも約95%である。

ある実施態様において、式VIの結晶性化合物は、ステップb)から約70%～99%の間の収率で得られる。ある実施態様において、式VIの化合物は、約70%～95%、約70%～90%、約70%～85%、約70%～80%、または約70%～75%の間の収率で得られる。別の実施態様において、式VIの化合物は、ステップb)から約75%～約99%、約80%～約99%、約85%～約99%、約90%～99%、または約95%～約99%の間の収率で得られる。別の実施態様において、式VIの化合物は、ステップb)から約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、または約99%の収率で得られる。さらなる実施態様において、式VIの化合物は、約85%の収率で得られる。さらなる実施態様において、式VIの化合物は、約90%の収率で得られる。

ある実施態様において、式VIの化合物は、ステップb)から少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、または少なくとも約85%の収率で得られる。別の実施態様において、式VIは、ステップb)から少なくとも約80%の収率で得られる。

ある実施態様において、ステップb)は、N,N-ジメチルグリシンのカルボン酸と式Vの化合物のアミンのアミドカップリングであり、式VIの化合物が得られる。

ステップc
c)式VIの化合物をカップリング条件下で反応させ、式I

(式中、
aは、8～14の整数であり;
bは、1～3の整数であり;および
Zは、カウンターイオンである)の化合物を形成する。

ある実施態様において、ZはCl^-またはBr^-である。別の実施態様において、ZはBr^-である。

ある実施態様において、ステップc)は溶媒中で行われる。ある実施態様において、溶媒は混合溶媒である。別の実施態様において、少なくとも1つの溶媒は極性非プロトン性溶媒である。別の実施態様において、全ての溶媒が極性非プロトン性溶媒である。別の実施態様において、溶媒は、EtOAc、N-メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、メチルTHF、ジメチルアセトアミド、アセトン、ジメチルホルムアミド、およびアセトニトリルからなる群から選択される。ある実施態様において、ステップc)は、酢酸エチルおよびアセトニトリル中で行われる。

ある実施態様において、カップリング条件には、塩基との反応が含まれる。ある実施態様において、当該塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、DIPEA、NMMおよび炭酸カリウムから選択される。ある実施態様において、当該塩基は炭酸カリウムである。

残存の水が副反応を起こし、純度および収率に影響を与えることが判明した。そのため、ある実施態様において、ステップc)は不活性雰囲気の反応容器中で行った。

ある実施態様において、ステップc)は、約60℃～約80℃の間で行われる。ある実施態様において、上記ステップは約65℃～約80℃、または約70℃～約80℃の間で行われる。ある実施態様において、ステップc)は、約60℃～約75℃、または約60℃～約70℃の間で行われる。ある実施態様において、ステップc)は、約65℃～約75℃の間で行われる。ある実施態様において、ステップc)は、約60℃、約65℃、約70℃、約75℃、または約80℃で行われる。ある実施態様において、ステップc)は約70℃で行われる。

ある実施態様において、式Iの化合物は、ステップc)から約70%～99%の間の収率で得られる。ある実施態様において、式Iの化合物は、約70%～95%、約70%～90%、約70%～85%、約70%～80%、または約70%～75%の間の収率で得られる。別の実施態様において、式Iの化合物は、ステップc)から約75%～約99%、約80%～約99%、約85%～約99%、約90%～99%、または約95%～約99%の収率で得られる。別の実施態様において、式Iの化合物は、ステップc)から約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、または約99%の収率で得られる。さらなる実施態様において、式Iの化合物は、約90%の収率で得られる。さらなる実施態様において、式Iの化合物は、約95%の収率で得られる。

ある実施態様において、式Iの化合物は、ステップc)から少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、または少なくとも約95%の収率で得られる。別の実施態様において、式Iの化合物は、ステップc)から少なくとも約90%の収率で得られる。

ある実施態様において、式Iの化合物は結晶性固体として単離される。ある実施態様において、ステップa)は、単離または精製にクロマトグラフィーが不要である。ある実施態様において、得られた式Iの化合物のLCAPによる純度は、クロマトグラフィー精製無しで、約95%～99.9%の間である。ある実施態様において、得られた式VIの化合物のLCAPによる純度は、クロマトグラフィー精製無しで少なくとも約95%である。

ある実施態様において、ステップc)はカップリング反応である。ある実施態様において、ステップc)は、式VIの化合物の3級アミンをブロモエタノールで4級化するものであり、式Iの臭化物塩が得られる。

ステップ全体
ある実施態様において、式Iの化合物は、式IIの化合物から最終的に約40%～約80%の間の収率で得られる。ある実施態様において、式Iの化合物は、式IIの化合物から約40%～約70%、約40%～約60%、約40%～約50%、または約40%～約45%の間の収率で得られる。ある実施態様において、式Iの化合物は、式IIの化合物から約50%～約80%、約60%～約80%、約70%～約80%、または約75%～約80%の間の収率で得られる。ある実施態様において、式Iの化合物は、式IIの化合物から約60%の収率で得られる。ある実施態様において、式Iの化合物は、式IIの化合物から約65%の収率で得られる。ある実施態様において、式Iの化合物は、少なくとも式IIの化合物から約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、または少なくとも約65%の収率で得られる。ある実施態様において、式Iの化合物は、式IIの化合物から少なくとも約50%の収率で得られる。ある実施態様において、式Iの化合物は、式IIの化合物から少なくとも約60%の収率で得られる。

(実施例)
実施例1. アザンジイルビス(エタン-2,1-ジイル)ジテトラデカノエートメタンスルホン酸塩・メタンスルホン酸溶媒和物の合成

トルエン(26.1kg、30.0L、30L/kg)をReactor 1に入れ、続いてN-Boc-ジエタノールアミン(1.00kg、0.920L)を入れた。
記録: 残存の水によりミリストイル化反応が起こり、反応が失速し、不純物(ミリスチン酸)が増加し得るため、リアクターは使用前に洗浄し、完全に乾燥させなければならない。
ジャケット温度を15～25℃(目標20℃)に設定し、N-メチル-モルホリン(1.68kg、1.82L、3.4当量)を加えた。バッチ温度を<30℃(目標20℃)で維持し、30分以上かけてミリスチン酸クロリド(2.65kg、2.94L、2.2当量)をリアクターに加えた。反応を15～25℃(目標20℃)で5時間以上エージングした。
1N酢酸/半飽和食塩水(11.0kg、10L、10L/kg)をリアクターに入れた。反応液を撹拌しながら25～35℃(目標30℃)で加熱し、30分間エージングした。撹拌を止め、反応液の層を少なくとも30分間静置した。層が分かれ、下層の水溶液を廃棄した。この洗浄を繰り返した。
ジャケット温度を45℃に設定し、有機層を最終の体積が14L/kgになるまで真空(P<100mbar)下で蒸留した。
記録: 一般に蒸留は加えては取り除くという形で行われ、溶液を乾燥させるために最小体積(20L/kg)のトルエンを加えて行うことが望ましい。
続くステップにおいて残存の水により生成物が分解され得る。これらの不純物により、生成物の溶解度が著しく高くなり、その結果として収率が著しく減少する。さらに、この溶解度の変化は、ステップ28における播種ポイントにも影響する。
反応混合物をポリッシュフィルターを介してReactor 2に移し、沈殿したNaClを除去した。Reactor 1を洗浄するためにスプレーボールを用いてトルエンを加え、ポリッシュフィルターラインでReactor 2に移した(3.48kg、4.0L、4.0L/kg)。反応を撹拌しながら窒素雰囲気下、30～40℃(目標35℃)で加熱した。バッチ温度を30～40℃(目標35℃)に維持し、メタンスルホン酸(0.936kg、0.693L、2.0当量)を30分以上かけて加えた。
記録:ここでは過剰の水によりBMT-334112が分解され得るため、無水メタンスルホン酸(KF<0.75wt%)を使用した。
無水酢酸エチル(2.70kg、3.0L、3.0L/kg)を反応液に加え、反応を30～40℃(目標35℃)で1時間以上エージングし、次いで27～31℃(目標29℃)に冷却した。
アザンジイルビス(エタン-2,1-ジイル)ジテトラデカノエートメタンスルホン酸塩・メタンスルホン酸溶媒和物の種晶(0.050kg、5wt%)を反応液に加え、次いで5時間以上かけて10～20℃(目標15℃)に冷却した。
以下のように段階的に冷却した。
i. 全体の冷却時間の30%以上は29℃～27.25℃
ii. 全体の冷却時間の30%以上は27.25℃～24.5℃
iii.全体の冷却時間の40%以上は24.5℃～15℃
記録: 温度がトルエン/酢酸エチル中の生成物の溶解度に影響することを利用して、濾過率および不純物の除去を調整するために段階的に冷却した。
次いで反応バッチを10～20℃(目標15℃)で1時間冷却し、濾過した。tert-ブチルメチルエーテル(MTBE、2.22kg、3.0L、3.0L/kg)を晶析装置でフラッシュするためにReactor 1にチャージし、10～20℃(目標15℃)に冷却した。次いでReactor 1の生成物のケーキをMTBEで洗浄し、洗浄液を濾過した。ケーキを真空乾燥し、窒素にさらし、ジャケット温度を20～30℃(目標25℃)に設定して、結晶:アザンジイルビス(エタン-2,1-ジイル)ジテトラデカノエートメタンスルホン酸塩・メタンスルホン酸溶媒和物を収率90%で得た。
記録: 温度が高いと湿性ケーキが融解/溶解し、生成物が著しく劣化し得る。

実施例2: ((ジメチルグリシル)アザンジイル)ビス(エタン-2,1-ジイル)ジテトラデカノエート・シュウ酸塩の合成

EtOAcをReactor 3に入れた。ピバロイルクロリド(PivCl)試薬の分解を最小限に抑えるために、乾燥EtOAc(KF<200ppm)を用いた。N,N-ジメチルグリシン(0.20kg、1.4当量)をReactor 3に入れ、スラリーを形成した。水の存在により反応が不完全になり得るため、リアクターは使用前にEtOAcで十分に洗浄した。トリエチルアミン(TEA)(0.62kg、4.4当量)、続いてPivCl(0.32kg、1.9当量)をReactor 3に入れ、少なくとも3時間50℃で反応を行い、続いて20℃に冷却した。アザンジイルビス(エタン-2,1-ジイル)ジテトラデカノエート(1kg、1当量)をReactor 3に入れ、続いてEtOAc(6L、6L/kg)を入れ、20℃で1.5時間反応を行った。
水(8.32L、8.32L/kg)をReactor 3に入れ、反応の副生成物として形成された有機塩を除去した。25%飽和塩化ナトリウム水溶液(1.68L、1.68L/kg)をReactor 3に入れ、少なくとも0.5時間20℃でエージングした。撹拌を止め、反応溶液を少なくとも0.5時間20℃で静置した。Reactor 3の層を分離し、下層の水層を廃棄した。炭酸緩衝液(10L、10L/kg)をReactor 3に入れ、少なくとも1時間20℃でエージングした。撹拌を止め、反応溶液を少なくとも1時間20℃で静置した。Reactor 3の層を分離し、下層の水層を廃棄した。
次いでEtOAc(5L、5.0L/kg)をReactor 3に入れ、5℃に冷却し、バッチを10L/kgになるまで蒸留濃縮した。蒸留は、圧力:50mbar、ジャケット温度:25～35℃に設定して行った。温度が35℃を超えると、長時間保持している間に不純物が生産されることになり得る。
トルエン(10L、10.0L/kg)をReactor 3に入れ、反応液を52℃で加熱し、Reactor 3に1時間以上かけて上からシュウ酸溶液(5L、5.0L/kg、1.1当量)を加え、1時間エージングした。次いでバッチを以下の時間冷却した。
a.バッチを3.5時間かけて46℃に冷却し、2時間エージング
b.バッチを2.5時間かけて40℃に冷却
c.バッチを2時間かけて20℃に冷却し、少なくとも1時間エージング
得られたスラリーを濾過し、EtOAc(2L、2.0L/kg)をReactor 3に入れた。このEtOAc(2.0L/kg)を用いてケーキを洗浄した。次いでケーキをジャケット温度≦55℃(目標50～55℃)に設定して真空乾燥し、((ジメチルグリシル)アザンジイル)ビス(エタン-2,1-ジイル)ジテトラデカノエート・シュウ酸塩を収率94%で得た。

実施例3: N¹,N¹⁹-ビス((S)-16,20-ジアミノ-15-オキソ-4,7,10-トリオキサ-14-アザイコシル)-4,7,10,13,16-ペンタオキサノナデカンジアミド(HEDC)の合成

EtOAc(20L)、続いて((ジメチルグリシル)アザンジイル)ビス(エタン-2,1-ジイル)ジテトラデカノエート・シュウ酸塩(1kg)をReactor 1に入れた。pH 9.5の炭酸緩衝溶液(15L)をReactor 1に入れ、反応を30℃で加熱し、次いで少なくとも1時間エージングした。反応を20℃に冷却し、次いで撹拌を止め、少なくとも1時間20℃で反応液を静置した。Reactor 1の層を分離し、下層の水層を廃棄した。Reactor 1に水(9.16L)、続いて25%飽和塩化ナトリウム水溶液(0.84L)を加えた。反応液を撹拌しながら少なくとも0.5時間20℃でエージングした。撹拌を止め、反応液を少なくとも0.5時間20℃で静置した。次いでReactor 1の層を分離し、下層の水層を廃棄した。
次いでReactor 1の反応液をポリッシュ濾過してReactor 2に入れ、Reactor 1をEtOAc(5L)で洗浄し、洗浄液をポリッシュ濾過してReactor 2に移した。Reactor 2の溶液を次いで5℃に冷却し、続いて圧力:50mbar、ジャケット温度:25～35℃に設定し、5±0.5L/kgになるまで蒸留濃縮した。2-ブロモエタノール(0.40kg)、続いてMeCN(6L)をReactor 2に入れた。Reactor 2の溶液を次いで5℃に冷却し、続いて圧力:50mbar、ジャケット温度:25～35℃に設定し、5±0.5L/kgになるまで蒸留濃縮した。Reactor 2を次いで70℃に加熱し、少なくとも24時間エージングし、次いで60℃に冷却した。
EtOAc(15L)をReactor 2に入れて45℃に冷却した。HEDCの種晶(0.005kg)をReactor 2に加え、45℃で少なくとも1時間エージングした。次いでReactor 2を以下に記載の時間冷却した。
a.3時間かけて40℃に冷却
b.1.5時間かけて35℃に冷却
c.1時間かけて30℃に冷却
d.1時間かけて20℃に冷却
e.少なくとも1時間20℃でエージング
次いで得られたスラリーを濾過し、EtOAcを用いてReactor 3を洗浄した。次いでこのEtOAcを用いてケーキを洗浄した。次いでケーキをEtOAcで少なくとも2回(各4L)十分に洗浄した。ジャケット温度≦55℃(目標50～55℃)に設定し、最後的な生成物ケーキを真空乾燥し、収率92%でHEDCを得た。

Claims

式I

(式中、
aは、8～14の整数であり;
bは、1～3の整数であり;および
Zは、カウンターイオンである)の化合物の合成方法であって、
a)式II

(式中、Rは保護基である)の化合物と式III

(式中、Xはハロゲンである)の化合物を反応させて、式IV

の化合物を形成し;
b)式IVの化合物と式V

の化合物を反応させて、式VI

の化合物を形成し;および
c)式VIの化合物をカップリング条件下でブロモエタノールと反応させて、式Iの化合物を形成するステップを特徴とする、方法。
aが12である、請求項1の方法。
bが2である、請求項1の方法。
Rが、カルボキシベンジル、p-メトキシベンジルカルボニル、t-ブチルオキシカルボニル、9-フルオレニルメトキシカルボニル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル、ベンジル、カルバメート、p-メトキシベンジル、3,4-ジメトキシベンジル、p-メトキシベンジル、トシル、クロロギ酸トリクロロエチル、(4-ニトロフェニル)スルホニル、メチル、エチル、プロピル、n-ブチル、t-ブチル、スクシンイミド、2,6-ジメチルフェノール、2,6-ジイソプロピルフェノール、2,6-ジ-tert-ブチルフェノール、トリメチルシリル、アリル、1,1-ジメチルアリル、2,2,2-トリフルオロエチル、フェニル、および4-メトキシベンジルからなる群から選択される、請求項1の方法。
Rがt-ブチルオキシカルボニルである、請求項4の方法。
XがClまたはBrである、請求項1の方法。
XがClである、請求項6の方法。
ZがCl^-またはBr^-である、請求項1の方法。
ZがBr^-である、請求項8の方法。
ステップa)の収率が少なくとも約80%である、請求項1の方法。
ステップb)の収率が少なくとも約80%である、請求項1の方法。
ステップc)において、ブロモエタノールを約2～約4当量使用し、式VIの化合物を約1当量使用する、請求項1の方法。
ステップc)において、ブロモエタノールを約2.2当量使用する、請求項12の方法。
式IVの化合物を固体として単離する、請求項1の方法。
式IVの化合物を結晶性固体として単離する、請求項14の方法。
式VIの化合物を結晶性固体として単離する、請求項16の方法。
式Iの化合物が

である、請求項1の方法。
式Iの化合物が、式IIの化合物から少なくとも収率約60%で製造される、請求項1の方法。
請求項1の方法によって製造される、式Iの化合物。
構造式が、

である、請求項19の化合物。