JP2023502171A - アミド誘導体及びその調製方法並びに医薬における応用 - Google Patents
アミド誘導体及びその調製方法並びに医薬における応用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2023502171A JP2023502171A JP2022552996A JP2022552996A JP2023502171A JP 2023502171 A JP2023502171 A JP 2023502171A JP 2022552996 A JP2022552996 A JP 2022552996A JP 2022552996 A JP2022552996 A JP 2022552996A JP 2023502171 A JP2023502171 A JP 2023502171A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- alkyl group
- mmol
- compound
- dihydro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 title abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 439
- -1 deuterides Substances 0.000 claims abstract description 93
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 43
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 43
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 claims abstract description 38
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 38
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims abstract description 37
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims abstract description 37
- 108010001946 Pyrin Domain-Containing 3 Protein NLR Family Proteins 0.000 claims abstract description 20
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 128
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 82
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 61
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 58
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 53
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 51
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 43
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 40
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 40
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 39
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 37
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 36
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 35
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 28
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 23
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 208000022993 cryopyrin-associated periodic syndrome Diseases 0.000 claims description 20
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 102100022691 NACHT, LRR and PYD domains-containing protein 3 Human genes 0.000 claims description 19
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 10
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 7
- 125000001054 5 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 201000002795 Muckle-Wells syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 6
- 201000003274 CINCA syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 208000035690 Familial cold urticaria Diseases 0.000 claims description 5
- 206010064570 familial cold autoinflammatory syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 125000006661 (C4-C6) heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005330 8 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 206010016207 Familial Mediterranean fever Diseases 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 claims description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000022309 Alcoholic Liver disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000017701 Endocrine disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- 208000030172 endocrine system disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 21
- 102000000874 Pyrin Domain-Containing 3 Protein NLR Family Human genes 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 437
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 279
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 256
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 252
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 219
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 197
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 191
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 189
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 180
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 145
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 142
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 141
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 127
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 125
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 121
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 117
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 116
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 112
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 101
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 99
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 92
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 90
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 84
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 83
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 82
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 80
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 71
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 57
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 57
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 56
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 53
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 50
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 238000010576 medium-pressure preparative liquid chromatography Methods 0.000 description 43
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 43
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 30
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 29
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 26
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 20
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 19
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 18
- FIJFPPIRLLGHIX-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C(C)C=1C(=C2CCCC2=C(C=1)F)NC(=O)NS(=O)(=O)C=1OC=C(C=1)C(C)(C)O Chemical compound C1(CC1)C(C)C=1C(=C2CCCC2=C(C=1)F)NC(=O)NS(=O)(=O)C=1OC=C(C=1)C(C)(C)O FIJFPPIRLLGHIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 13
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 13
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 12
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 12
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical class [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 11
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 11
- RSEVUAWJHUMQNU-UHFFFAOYSA-N 2-(aminosulfonimidoyl)thiophene Chemical class S1C(=CC=C1)S(=O)(N)=N RSEVUAWJHUMQNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XUMZKGFJVIZWDP-MRVPVSSYSA-N C1(CC1)[C@@H](C)C1=C(C=2CCCC=2C(=C1)F)N Chemical compound C1(CC1)[C@@H](C)C1=C(C=2CCCC=2C(=C1)F)N XUMZKGFJVIZWDP-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 10
- UTHWZTVBFHKEHV-SNVBAGLBSA-N C1(CCC1)[C@@H](C)C1=C(C=2CCCC=2C=C1)N Chemical compound C1(CCC1)[C@@H](C)C1=C(C=2CCCC=2C=C1)N UTHWZTVBFHKEHV-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 10
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- HYECJKBCXKHBHY-UHFFFAOYSA-N 2-(aminosulfonimidoyl)furan Chemical compound O1C(=CC=C1)S(=O)(N)=N HYECJKBCXKHBHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZGUQVXOTVSFV-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C(C)C1=C(C(=CC(=C1)F)C1=CC(=NC=C1)OC)NC(=O)NS(=O)(=O)C=1OC=C(C=1)C(C)(C)O Chemical compound C1(CC1)C(C)C1=C(C(=CC(=C1)F)C1=CC(=NC=C1)OC)NC(=O)NS(=O)(=O)C=1OC=C(C=1)C(C)(C)O KFZGUQVXOTVSFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ODZXODASIMRQST-CQSZACIVSA-N C1(CCC1)[C@@H](C)C=1C(=C2CCCC2=CC=1)NC(=O)NS(=O)(=O)C=1OC=C(C=1)C(C)(C)O Chemical compound C1(CCC1)[C@@H](C)C=1C(=C2CCCC2=CC=1)NC(=O)NS(=O)(=O)C=1OC=C(C=1)C(C)(C)O ODZXODASIMRQST-CQSZACIVSA-N 0.000 description 9
- DTXSRICYVCKUME-UHFFFAOYSA-L ruthenium(2+);diacetate Chemical compound [Ru+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O DTXSRICYVCKUME-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- TZNWHGWNJXTBII-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C(C)C=1C(=C2CCCC2=CC=1)NC(=O)NS(=O)(=O)C=1OC=C(C=1)C(C)(C)O Chemical compound C1(CC1)C(C)C=1C(=C2CCCC2=CC=1)NC(=O)NS(=O)(=O)C=1OC=C(C=1)C(C)(C)O TZNWHGWNJXTBII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- TZNWHGWNJXTBII-ZDUSSCGKSA-N C1(CC1)[C@H](C)C=1C(=C2CCCC2=CC=1)NC(=O)NS(=O)(=O)C=1OC=C(C=1)C(C)(C)O Chemical compound C1(CC1)[C@H](C)C=1C(=C2CCCC2=CC=1)NC(=O)NS(=O)(=O)C=1OC=C(C=1)C(C)(C)O TZNWHGWNJXTBII-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 8
- MCZUIQJJJBBACJ-UHFFFAOYSA-N C1(CCC1)CC1=C(C=2CCCC=2C=C1)N Chemical compound C1(CCC1)CC1=C(C=2CCCC=2C=C1)N MCZUIQJJJBBACJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UHRQUPBAODKNII-UHFFFAOYSA-N C1(CCC1)CC=1C(=C2CCCC2=CC=1)NC(=O)NS(=O)(=O)C=1SC(=CC=1)C(C)(C)O Chemical compound C1(CCC1)CC=1C(=C2CCCC2=CC=1)NC(=O)NS(=O)(=O)C=1SC(=CC=1)C(C)(C)O UHRQUPBAODKNII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ODZXODASIMRQST-AWEZNQCLSA-N C1(CCC1)[C@H](C)C=1C(=C2CCCC2=CC=1)NC(=O)NS(=O)(=O)C=1OC=C(C=1)C(C)(C)O Chemical compound C1(CCC1)[C@H](C)C=1C(=C2CCCC2=CC=1)NC(=O)NS(=O)(=O)C=1OC=C(C=1)C(C)(C)O ODZXODASIMRQST-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 8
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 8
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 8
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-amino-n-[3-(difluoromethoxy)-4-(1,3-oxazol-5-yl)phenyl]-4-methylpentanamide Chemical compound FC(F)OC1=CC(NC(=O)[C@H](N)CC(C)C)=CC=C1C1=CN=CO1 GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 7
- NOBJCYATWQZAJL-UHFFFAOYSA-N C1(CCC1)C(=C)C1=C(C=2CCCC=2C=C1)N Chemical compound C1(CCC1)C(=C)C1=C(C=2CCCC=2C=C1)N NOBJCYATWQZAJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000012064 NLR Proteins Human genes 0.000 description 7
- 108091005686 NOD-like receptors Proteins 0.000 description 7
- MCNNCCOFXPTLPF-UHFFFAOYSA-N OC1(COC1)C1=CC=C(S1)S(=O)(=O)N Chemical compound OC1(COC1)C1=CC=C(S1)S(=O)(=O)N MCNNCCOFXPTLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DLEJXNDDHPZETC-QQAAXJEMSA-N [Si](C)(C)(C(C)(C)C)N=S(=O)(NC(NC1=C2CCCC2=CC=C1[C@@H](C)C1CC1)=O)C=1SC(=CC=1)C1(COC1)O Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)N=S(=O)(NC(NC1=C2CCCC2=CC=C1[C@@H](C)C1CC1)=O)C=1SC(=CC=1)C1(COC1)O DLEJXNDDHPZETC-QQAAXJEMSA-N 0.000 description 7
- QZURINGKSXVKBB-TXOMPRHCSA-N [Si](C)(C)(C(C)(C)C)N=[S@](=O)(NC(NC1=C2CCCC2=CC=C1C(C)C1CC1)=O)C=1OC=C(C=1)C(C)(C)O Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)N=[S@](=O)(NC(NC1=C2CCCC2=CC=C1C(C)C1CC1)=O)C=1OC=C(C=1)C(C)(C)O QZURINGKSXVKBB-TXOMPRHCSA-N 0.000 description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 7
- 229940125900 compound 59 Drugs 0.000 description 7
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 7
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 7
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IWYDYEVIZRKDTB-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-(2-hydroxypropan-2-yl)thiophene-2-sulfonamide Chemical compound BrC1=C(SC(=C1)C(C)(C)O)S(=O)(=O)N IWYDYEVIZRKDTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UFXGVKBAOREVSZ-QMMMGPOBSA-N BrC1=CC(=C(C=2CCCC1=2)N)[C@@H](C)C1CC1 Chemical compound BrC1=CC(=C(C=2CCCC1=2)N)[C@@H](C)C1CC1 UFXGVKBAOREVSZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 6
- UFXGVKBAOREVSZ-MRVPVSSYSA-N BrC1=CC(=C(C=2CCCC1=2)N)[C@H](C)C1CC1 Chemical compound BrC1=CC(=C(C=2CCCC1=2)N)[C@H](C)C1CC1 UFXGVKBAOREVSZ-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 6
- HRBQEXWCJFPWBB-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C(C)C=1C(=C2CCCC2=C(C=1)F)NC(=O)NS(=O)(=N)C=1OC=C(C=1)C(C)(C)O Chemical compound C1(CC1)C(C)C=1C(=C2CCCC2=C(C=1)F)NC(=O)NS(=O)(=N)C=1OC=C(C=1)C(C)(C)O HRBQEXWCJFPWBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UTHWZTVBFHKEHV-UHFFFAOYSA-N C1(CCC1)C(C)C1=C(C=2CCCC=2C=C1)N Chemical compound C1(CCC1)C(C)C1=C(C=2CCCC=2C=C1)N UTHWZTVBFHKEHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LGOPGCCDABQSKK-OAHLLOKOSA-N C1(CCCC1)[C@@H](C)C=1C(=C2CCCC2=CC=1)NC(=O)NS(=O)(=O)C=1OC=C(C=1)C(C)(C)O Chemical compound C1(CCCC1)[C@@H](C)C=1C(=C2CCCC2=CC=1)NC(=O)NS(=O)(=O)C=1OC=C(C=1)C(C)(C)O LGOPGCCDABQSKK-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 6
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XSWMBVGQNYSIFS-UHFFFAOYSA-N NC1=C2CCCC2=CC=C1C(=O)C1CCC1 Chemical compound NC1=C2CCCC2=CC=C1C(=O)C1CCC1 XSWMBVGQNYSIFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 6
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- RHBMVXBGYGIDJN-UHFFFAOYSA-N furan-2-sulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CO1 RHBMVXBGYGIDJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000126 substance Chemical group 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LJIRHLXHCYYHIN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxypropan-2-yl)-1,3-thiazole-5-sulfonamide Chemical compound OC(C)(C)C=1SC(=CN=1)S(=O)(=O)N LJIRHLXHCYYHIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UJIJNYDUZAUOSL-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-1,3-thiazole Chemical compound N=1C=CSC=1C1(C)OCCO1 UJIJNYDUZAUOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HWWWRHHBNVGLJC-JTQLQIEISA-N 2-[(1S)-1-cyclopropylethyl]-6-propan-2-ylaniline Chemical compound C1(CC1)[C@H](C)C1=C(N)C(=CC=C1)C(C)C HWWWRHHBNVGLJC-JTQLQIEISA-N 0.000 description 5
- FLPVEOWFIPSBST-UHFFFAOYSA-N 2-acetyl-1,3-thiazole-5-sulfonamide Chemical compound C(C)(=O)C=1SC(=CN=1)S(=O)(=O)N FLPVEOWFIPSBST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NXGOGIQFYRSJNJ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-hydroxypropan-2-yl)-1,3-thiazole-2-sulfonamide Chemical compound OC(C)(C)C=1N=C(SC=1)S(=O)(=O)N NXGOGIQFYRSJNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YGBSUTINDSALSQ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-hydroxypropan-2-yl)-5-methylfuran-2-sulfonamide Chemical compound OC(C)(C)C=1C=C(OC=1C)S(=O)(=O)N YGBSUTINDSALSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VZLBJLDJCNQDAG-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-7-fluoro-2,3-dihydro-1H-indene Chemical compound Fc1ccc(Br)c2CCCc12 VZLBJLDJCNQDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RMXUHZMCRMLMIK-UHFFFAOYSA-N 5-(2-hydroxypropan-2-yl)thiophene-2-sulfonamide Chemical compound CC(C)(O)C1=CC=C(S(N)(=O)=O)S1 RMXUHZMCRMLMIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BDNZTBCACDHZBI-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-6-methyl-2,3-dihydro-1H-inden-4-amine Chemical compound BrC1=C(C=2CCCC=2C=C1C)N BDNZTBCACDHZBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XUGAYBAOIWQPJS-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-6-methyl-4-nitro-2,3-dihydro-1H-indene Chemical compound BrC=1C(=C2CCCC2=CC=1C)[N+](=O)[O-] XUGAYBAOIWQPJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VOQRMONDUVIUEI-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-4-nitro-2,3-dihydro-1H-inden-5-amine Chemical compound CC1=C(C(=C2CCCC2=C1)[N+](=O)[O-])N VOQRMONDUVIUEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PNJUMGKZHQPXBX-UHFFFAOYSA-N BrC1=C(SC(=C1)C(C)(C)O)S(=O)(=O)N[Si](C)(C)C(C)(C)C Chemical compound BrC1=C(SC(=C1)C(C)(C)O)S(=O)(=O)N[Si](C)(C)C(C)(C)C PNJUMGKZHQPXBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AYPVXDTUNRIQCS-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C(=C)C1=C(C=2CCCC=2C(=C1)F)N Chemical compound C1(CC1)C(=C)C1=C(C=2CCCC=2C(=C1)F)N AYPVXDTUNRIQCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XUMZKGFJVIZWDP-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C(C)C1=C(C=2CCCC=2C(=C1)F)N Chemical compound C1(CC1)C(C)C1=C(C=2CCCC=2C(=C1)F)N XUMZKGFJVIZWDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LMKLJNDONQOFFT-LGLRUISMSA-N C1(CC1)C(C)C=1C(=C2CCCC2=CC=1)NC(=O)N[S@](=O)(=N)C=1OC=C(C=1)C(C)(C)O Chemical compound C1(CC1)C(C)C=1C(=C2CCCC2=CC=1)NC(=O)N[S@](=O)(=N)C=1OC=C(C=1)C(C)(C)O LMKLJNDONQOFFT-LGLRUISMSA-N 0.000 description 5
- VQUIBEGLHUUZIX-JJUCWQSRSA-N C1(CC1)[C@H](C)C1=C(C=2CCCC=2C(=C1)[2H])N Chemical compound C1(CC1)[C@H](C)C1=C(C=2CCCC=2C(=C1)[2H])N VQUIBEGLHUUZIX-JJUCWQSRSA-N 0.000 description 5
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 108090000426 Caspase-1 Proteins 0.000 description 5
- YQOQUAVXWJFDCH-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(N)C(=CC(=C1)F)C(=C)C1CC1 Chemical compound ClC1=C(N)C(=CC(=C1)F)C(=C)C1CC1 YQOQUAVXWJFDCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DRTNZRPHDXBGSW-UHFFFAOYSA-N FC=1C=CC(=C2CCCC=12)N Chemical compound FC=1C=CC(=C2CCCC=12)N DRTNZRPHDXBGSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OYCFKTFYNHGFOX-UHFFFAOYSA-N N-(6-bromo-4-nitro-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)acetamide Chemical compound C(C)(=O)NC=1C(=C2CCCC2=CC=1Br)[N+](=O)[O-] OYCFKTFYNHGFOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GJAFMMMUHRBOHM-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C=C(C=2CCCC1=2)C#N)C(C)C1CC1 Chemical compound NC1=C(C=C(C=2CCCC1=2)C#N)C(C)C1CC1 GJAFMMMUHRBOHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GRKCBIIYOSOPDC-UHFFFAOYSA-N NC1=C2CCCC2=C(C=C1C(=O)C1CC1)F Chemical compound NC1=C2CCCC2=C(C=C1C(=O)C1CC1)F GRKCBIIYOSOPDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XTLMOOSDTHNHHQ-UHFFFAOYSA-N NC1=C2CCCC2=CC=C1C(O)(C1CC1)C1CC1 Chemical compound NC1=C2CCCC2=CC=C1C(O)(C1CC1)C1CC1 XTLMOOSDTHNHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VBQLIVYDMWOHET-UHFFFAOYSA-N NC1=C2CCCC2=CC=C1C(O)C1CC1 Chemical compound NC1=C2CCCC2=CC=C1C(O)C1CC1 VBQLIVYDMWOHET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FYSXMRCMJXJFLC-UHFFFAOYSA-N NC1=C2CCCC2=CC=C1C(O)C1CCC1 Chemical compound NC1=C2CCCC2=CC=C1C(O)C1CCC1 FYSXMRCMJXJFLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZLECLBZWUJHAKN-UHFFFAOYSA-N NC1=C2CCCC2=CC=C1C(O)C1CCCC1 Chemical compound NC1=C2CCCC2=CC=C1C(O)C1CCCC1 ZLECLBZWUJHAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108091008099 NLRP3 inflammasome Proteins 0.000 description 5
- QZCYXBRTBWXVQJ-UHFFFAOYSA-N [Si](C)(C)(C(C)(C)C)N=S(=O)(NC(NC1=C2CCCC2=CC=C1C(C)C1CCC1)=O)C=1OC=C(C=1)C(C)(C)O Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)N=S(=O)(NC(NC1=C2CCCC2=CC=C1C(C)C1CCC1)=O)C=1OC=C(C=1)C(C)(C)O QZCYXBRTBWXVQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- FCNIBDHUXQATCC-UHFFFAOYSA-N methyl 4-bromo-5-sulfamoylthiophene-2-carboxylate Chemical compound BrC=1C=C(SC=1S(N)(=O)=O)C(=O)OC FCNIBDHUXQATCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NAMOJFQLKDRNDV-UHFFFAOYSA-N methyl 5-sulfamoylthiophene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(S(N)(=O)=O)S1 NAMOJFQLKDRNDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 5
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000004262 preparative liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N (1S,2S,6R,14R,15R,16R)-5-(cyclopropylmethyl)-16-[(2S)-2-hydroxy-3,3-dimethylpentan-2-yl]-15-methoxy-13-oxa-5-azahexacyclo[13.2.2.12,8.01,6.02,14.012,20]icosa-8(20),9,11-trien-11-ol Chemical compound N1([C@@H]2CC=3C4=C(C(=CC=3)O)O[C@H]3[C@@]5(OC)CC[C@@]2([C@@]43CC1)C[C@@H]5[C@](C)(O)C(C)(C)CC)CC1CC1 HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N 0.000 description 4
- FNHHVPPSBFQMEL-KQHDFZBMSA-N (3S)-5-N-[(1S,5R)-3-hydroxy-6-bicyclo[3.1.0]hexanyl]-7-N,3-dimethyl-3-phenyl-2H-1-benzofuran-5,7-dicarboxamide Chemical compound CNC(=O)c1cc(cc2c1OC[C@@]2(C)c1ccccc1)C(=O)NC1[C@H]2CC(O)C[C@@H]12 FNHHVPPSBFQMEL-KQHDFZBMSA-N 0.000 description 4
- CVGGEACEOLIVJV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromo-2-(2-bromoethyl)benzene Chemical compound BrCCC1=C(Br)C=CC=C1Br CVGGEACEOLIVJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7-[3-(n-methylanilino)propyl]purine-2,6-dione Chemical compound C1=NC=2N(C)C(=O)N(C)C(=O)C=2N1CCCN(C)C1=CC=CC=C1 KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SANIIUWBSDRURV-UHFFFAOYSA-N 2-(1-cyclopropylethenyl)-6-propan-2-ylaniline Chemical compound C1(CC1)C(=C)C1=C(N)C(=CC=C1)C(C)C SANIIUWBSDRURV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QEBYEVQKHRUYPE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-5-[(1-methylpyrazol-3-yl)methyl]-4-[[methyl(pyridin-3-ylmethyl)amino]methyl]-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound C1=CN(C)N=C1CN1C(=O)C=C2NN(C=3C(=CC=CC=3)Cl)C(=O)C2=C1CN(C)CC1=CC=CN=C1 QEBYEVQKHRUYPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ATRBHAIYGRHRFG-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-1,3-thiazole-5-sulfonamide Chemical compound CC1(OCCO1)c1ncc(s1)S(N)(=O)=O ATRBHAIYGRHRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OONRDBJYYGYXIM-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[S-amino-N-[tert-butyl(dimethyl)silyl]sulfonimidoyl]furan-3-yl]propan-2-ol Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)N=S(=O)(N)C=1OC=C(C=1)C(C)(C)O OONRDBJYYGYXIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 3,8-dicyclohexyl-2,4,7,9-tetrahydro-[1,3]oxazino[5,6-h][1,3]benzoxazine Chemical compound C1CCCCC1N1CC(C=CC2=C3OCN(C2)C2CCCCC2)=C3OC1 DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TZXKDKXJLNXYFG-UHFFFAOYSA-N 4-(1-hydroxycyclopropyl)furan-2-sulfonamide Chemical compound OC1(CC1)C=1C=C(OC=1)S(=O)(=O)N TZXKDKXJLNXYFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VKLKXFOZNHEBSW-UHFFFAOYSA-N 5-[[3-[(4-morpholin-4-ylbenzoyl)amino]phenyl]methoxy]pyridine-3-carboxamide Chemical compound O1CCN(CC1)C1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(COC=3C=NC=C(C(=O)N)C=3)C=CC=2)C=C1 VKLKXFOZNHEBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- UFXGVKBAOREVSZ-UHFFFAOYSA-N BrC1=CC(=C(C=2CCCC1=2)N)C(C)C1CC1 Chemical compound BrC1=CC(=C(C=2CCCC1=2)N)C(C)C1CC1 UFXGVKBAOREVSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SMHPBBSJZKASJY-UHFFFAOYSA-N C(#N)C=1C=C(C(=C2CCCC=12)NC(=O)NS(=O)(=O)C=1OC=C(C=1)C(C)(C)O)C(C)C1CC1 Chemical compound C(#N)C=1C=C(C(=C2CCCC=12)NC(=O)NS(=O)(=O)C=1OC=C(C=1)C(C)(C)O)C(C)C1CC1 SMHPBBSJZKASJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRSXPPAFIYQXAJ-FEVSBGBPSA-N C1(=C(C(=CC(=C1)C)C)S(=O)(=O)N1S(O[C@@H]2[C@@H]1C=1C=CC=CC=1C2)=O)C Chemical compound C1(=C(C(=CC(=C1)C)C)S(=O)(=O)N1S(O[C@@H]2[C@@H]1C=1C=CC=CC=1C2)=O)C LRSXPPAFIYQXAJ-FEVSBGBPSA-N 0.000 description 4
- CEMSASHLMPQBSX-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C(=C)C1=C(C(=CC(=C1)F)C1=CC(=NC=C1)OC)NC(=O)NS(=O)(=O)C=1OC=C(C=1)C(C)(C)O Chemical compound C1(CC1)C(=C)C1=C(C(=CC(=C1)F)C1=CC(=NC=C1)OC)NC(=O)NS(=O)(=O)C=1OC=C(C=1)C(C)(C)O CEMSASHLMPQBSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VFNBRYXCEGHNOB-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C(=C)C1=C(C=2CCCC=2C=C1C)N Chemical compound C1(CC1)C(=C)C1=C(C=2CCCC=2C=C1C)N VFNBRYXCEGHNOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PQYWMZIJPNNJOC-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C(=C)C1=C(N)C(=CC(=C1)F)C1=CC(=NC=C1)OC Chemical compound C1(CC1)C(=C)C1=C(N)C(=CC(=C1)F)C1=CC(=NC=C1)OC PQYWMZIJPNNJOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YIUVCCYMCZOKSP-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C(=C)C=1C(=C2CCCC2=CC=1C)NC(=O)NS(=O)(=O)C=1OC=C(C=1)C(C)(C)O Chemical compound C1(CC1)C(=C)C=1C(=C2CCCC2=CC=1C)NC(=O)NS(=O)(=O)C=1OC=C(C=1)C(C)(C)O YIUVCCYMCZOKSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VQUIBEGLHUUZIX-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C(C)C1=C(C=2CCCC=2C=C1)N Chemical compound C1(CC1)C(C)C1=C(C=2CCCC=2C=C1)N VQUIBEGLHUUZIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PBFYJHYQFDHYRH-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C(C1=C(C=2CCCC=2C=C1)N)C1CC1 Chemical compound C1(CC1)C(C1=C(C=2CCCC=2C=C1)N)C1CC1 PBFYJHYQFDHYRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NEPBZRDNLUGCSE-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C(C=1C(=C2CCCC2=CC=1)NC(=O)NS(=O)(=O)C=1OC=C(C=1)C(C)(C)O)C1CC1 Chemical compound C1(CC1)C(C=1C(=C2CCCC2=CC=1)NC(=O)NS(=O)(=O)C=1OC=C(C=1)C(C)(C)O)C1CC1 NEPBZRDNLUGCSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PTORDLQZZNHTEF-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)CC=1C(=C2CCCC2=CC=1)NC(=O)NS(=O)(=O)C=1OC=C(C=1)C(C)(C)O Chemical compound C1(CC1)CC=1C(=C2CCCC2=CC=1)NC(=O)NS(=O)(=O)C=1OC=C(C=1)C(C)(C)O PTORDLQZZNHTEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VQUIBEGLHUUZIX-NRODCSKESA-N C1(CC1)[C@@H](C)C1=C(C=2CCCC=2C(=C1)[2H])N Chemical compound C1(CC1)[C@@H](C)C1=C(C=2CCCC=2C(=C1)[2H])N VQUIBEGLHUUZIX-NRODCSKESA-N 0.000 description 4
- FOJKXVZDWKLLLL-GFCCVEGCSA-N C1(CC1)[C@@H](C)C=1C(=C2CCCC2=CC=1)NC(=O)NS(=O)(=O)C1=CN=C(S1)C(C)(C)O Chemical compound C1(CC1)[C@@H](C)C=1C(=C2CCCC2=CC=1)NC(=O)NS(=O)(=O)C1=CN=C(S1)C(C)(C)O FOJKXVZDWKLLLL-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 4
- LTSUWGVDZQKGDC-CYBMUJFWSA-N C1(CC1)[C@@H](C)C=1C(=C2CCCC2=CC=1)NC(=O)NS(=O)(=O)C=1OC(=C(C=1)C(C)(C)O)C Chemical compound C1(CC1)[C@@H](C)C=1C(=C2CCCC2=CC=1)NC(=O)NS(=O)(=O)C=1OC(=C(C=1)C(C)(C)O)C LTSUWGVDZQKGDC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 4
- TZNWHGWNJXTBII-CYBMUJFWSA-N C1(CC1)[C@@H](C)C=1C(=C2CCCC2=CC=1)NC(=O)NS(=O)(=O)C=1OC=C(C=1)C(C)(C)O Chemical compound C1(CC1)[C@@H](C)C=1C(=C2CCCC2=CC=1)NC(=O)NS(=O)(=O)C=1OC=C(C=1)C(C)(C)O TZNWHGWNJXTBII-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 4
- KTORNARHMHPFJS-CYBMUJFWSA-N C1(CC1)[C@@H](C)C=1C(=C2CCCC2=CC=1)NC(=O)NS(=O)(=O)C=1OC=C(C=1)C1(CC1)O Chemical compound C1(CC1)[C@@H](C)C=1C(=C2CCCC2=CC=1)NC(=O)NS(=O)(=O)C=1OC=C(C=1)C1(CC1)O KTORNARHMHPFJS-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 4
- CMJVGFDGPCLICD-GFCCVEGCSA-N C1(CC1)[C@@H](C)C=1C(=C2CCCC2=CC=1)NC(=O)NS(=O)(=O)C=1SC=C(N=1)C(C)(C)O Chemical compound C1(CC1)[C@@H](C)C=1C(=C2CCCC2=CC=1)NC(=O)NS(=O)(=O)C=1SC=C(N=1)C(C)(C)O CMJVGFDGPCLICD-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 4
- QYNVOHVZZUUWIR-AWEZNQCLSA-N C1(CC1)[C@H](C)C1=C(C(=CC=C1)C(C)C)NC(=O)NS(=O)(=O)C=1OC=C(C=1)C(C)(C)O Chemical compound C1(CC1)[C@H](C)C1=C(C(=CC=C1)C(C)C)NC(=O)NS(=O)(=O)C=1OC=C(C=1)C(C)(C)O QYNVOHVZZUUWIR-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 4
- SXGVQKJCAOFDPI-ZMGDOUPYSA-N C1(CC1)[C@H](C)C=1C(=C2CCCC2=CC=1)NC(=O)NS(=O)(=N)C=1SC(=CC=1)C1(COC1)O Chemical class C1(CC1)[C@H](C)C=1C(=C2CCCC2=CC=1)NC(=O)NS(=O)(=N)C=1SC(=CC=1)C1(COC1)O SXGVQKJCAOFDPI-ZMGDOUPYSA-N 0.000 description 4
- LTSUWGVDZQKGDC-ZDUSSCGKSA-N C1(CC1)[C@H](C)C=1C(=C2CCCC2=CC=1)NC(=O)NS(=O)(=O)C=1OC(=C(C=1)C(C)(C)O)C Chemical compound C1(CC1)[C@H](C)C=1C(=C2CCCC2=CC=1)NC(=O)NS(=O)(=O)C=1OC(=C(C=1)C(C)(C)O)C LTSUWGVDZQKGDC-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 4
- CMJVGFDGPCLICD-LBPRGKRZSA-N C1(CC1)[C@H](C)C=1C(=C2CCCC2=CC=1)NC(=O)NS(=O)(=O)C=1SC=C(N=1)C(C)(C)O Chemical compound C1(CC1)[C@H](C)C=1C(=C2CCCC2=CC=1)NC(=O)NS(=O)(=O)C=1SC=C(N=1)C(C)(C)O CMJVGFDGPCLICD-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 4
- VDNLQFWYSXFLJM-UHFFFAOYSA-N C1(CCC1)C(C)C=1C(=C2CCCC2=CC=1)NC(=O)NS(=O)(=N)C=1OC=C(C=1)C(C)(C)O Chemical compound C1(CCC1)C(C)C=1C(=C2CCCC2=CC=1)NC(=O)NS(=O)(=N)C=1OC=C(C=1)C(C)(C)O VDNLQFWYSXFLJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ODZXODASIMRQST-UHFFFAOYSA-N C1(CCC1)C(C)C=1C(=C2CCCC2=CC=1)NC(=O)NS(=O)(=O)C=1OC=C(C=1)C(C)(C)O Chemical compound C1(CCC1)C(C)C=1C(=C2CCCC2=CC=1)NC(=O)NS(=O)(=O)C=1OC=C(C=1)C(C)(C)O ODZXODASIMRQST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XBPXLFZNTCHTDV-UHFFFAOYSA-N C1(CCC1)CC1=C(C(=CC=C1)C(C)C)NC(=O)NS(=O)(=N)C=1OC=C(C=1)C(C)(C)O Chemical compound C1(CCC1)CC1=C(C(=CC=C1)C(C)C)NC(=O)NS(=O)(=N)C=1OC=C(C=1)C(C)(C)O XBPXLFZNTCHTDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CAZCDONDSZMEKN-UHFFFAOYSA-N C1(CCC1)CC1=C(N)C(=CC=C1)C(C)C Chemical compound C1(CCC1)CC1=C(N)C(=CC=C1)C(C)C CAZCDONDSZMEKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LQQJDVKWCSUJOZ-UHFFFAOYSA-N C1(CCC1)CC=1C(=C2CCCC2=CC=1)NC(=O)NS(=O)(=N)C=1OC=C(C=1)C(C)(C)O Chemical compound C1(CCC1)CC=1C(=C2CCCC2=CC=1)NC(=O)NS(=O)(=N)C=1OC=C(C=1)C(C)(C)O LQQJDVKWCSUJOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NTYKFRJLBRFXGZ-UHFFFAOYSA-N C1(CCC1)CC=1C(=C2CCCC2=CC=1)NC(=O)NS(=O)(=O)C=1OC=C(C=1)C(C)(C)O Chemical compound C1(CCC1)CC=1C(=C2CCCC2=CC=1)NC(=O)NS(=O)(=O)C=1OC=C(C=1)C(C)(C)O NTYKFRJLBRFXGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GVKMAFSFAANRMD-UHFFFAOYSA-N C1(CCCC1)CC1=C(C=2CCCC=2C=C1)N Chemical compound C1(CCCC1)CC1=C(C=2CCCC=2C=C1)N GVKMAFSFAANRMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DYBSJVGLOFXOGF-UHFFFAOYSA-N C1(CCCC1)CC=1C(=C2CCCC2=CC=1)NC(=O)NS(=O)(=O)C=1OC=C(C=1)C(C)(C)O Chemical compound C1(CCCC1)CC=1C(=C2CCCC2=CC=1)NC(=O)NS(=O)(=O)C=1OC=C(C=1)C(C)(C)O DYBSJVGLOFXOGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KCAJCWYGQDTROQ-LLVKDONJSA-N C1(CCCC1)[C@@H](C)C1=C(C=2CCCC=2C=C1)N Chemical compound C1(CCCC1)[C@@H](C)C1=C(C=2CCCC=2C=C1)N KCAJCWYGQDTROQ-LLVKDONJSA-N 0.000 description 4
- KCAJCWYGQDTROQ-NSHDSACASA-N C1(CCCC1)[C@H](C)C1=C(C=2CCCC=2C=C1)N Chemical compound C1(CCCC1)[C@H](C)C1=C(C=2CCCC=2C=C1)N KCAJCWYGQDTROQ-NSHDSACASA-N 0.000 description 4
- FAOLGUJBVSNBGR-UHFFFAOYSA-N C1CCC(C1)C(=O)C2=C(C3=C(CCC3)C=C2)N Chemical compound C1CCC(C1)C(=O)C2=C(C3=C(CCC3)C=C2)N FAOLGUJBVSNBGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CYSWUSAYJNCAKA-FYJFLYSWSA-N ClC1=C(C=CC=2N=C(SC=21)OCC)OC1=CC=C(C=N1)/C=C/[C@H](C)NC(C)=O Chemical compound ClC1=C(C=CC=2N=C(SC=21)OCC)OC1=CC=C(C=N1)/C=C/[C@H](C)NC(C)=O CYSWUSAYJNCAKA-FYJFLYSWSA-N 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 108010034143 Inflammasomes Proteins 0.000 description 4
- KMSGTCGOALTGGM-UHFFFAOYSA-N N-(6-methyl-4-nitro-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)acetamide Chemical compound CC1=C(C(=C2CCCC2=C1)[N+](=O)[O-])NC(C)=O KMSGTCGOALTGGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WMENAYHCBGRIPA-UHFFFAOYSA-N N-[tert-butyl(dimethyl)silyl]-4-(2-hydroxypropan-2-yl)-5-methylfuran-2-sulfonamide Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)NS(=O)(=O)C=1OC(=C(C=1)C(C)(C)O)C WMENAYHCBGRIPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GJAFMMMUHRBOHM-VIFPVBQESA-N NC1=C(C=C(C=2CCCC1=2)C#N)[C@@H](C)C1CC1 Chemical compound NC1=C(C=C(C=2CCCC1=2)C#N)[C@@H](C)C1CC1 GJAFMMMUHRBOHM-VIFPVBQESA-N 0.000 description 4
- GJAFMMMUHRBOHM-SECBINFHSA-N NC1=C(C=C(C=2CCCC1=2)C#N)[C@H](C)C1CC1 Chemical compound NC1=C(C=C(C=2CCCC1=2)C#N)[C@H](C)C1CC1 GJAFMMMUHRBOHM-SECBINFHSA-N 0.000 description 4
- RBGNPBAIBLAGIV-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C=C(C=C1Br)F)C(=O)C1CCC1 Chemical compound NC1=C(C=C(C=C1Br)F)C(=O)C1CCC1 RBGNPBAIBLAGIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GZBSOWCCIAZESW-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C=C(C=C1Br)F)C(O)C1CCC1 Chemical compound NC1=C(C=C(C=C1Br)F)C(O)C1CCC1 GZBSOWCCIAZESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLHHQRQGRYXJFV-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C=C(C=C1CC1CCC1)F)C1=CC(=NC=C1)C#N Chemical compound NC1=C(C=C(C=C1CC1CCC1)F)C1=CC(=NC=C1)C#N NLHHQRQGRYXJFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AGPLUYNOJKXZMU-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C=CC=C1C(C)C)C(=O)C1CCC1 Chemical compound NC1=C(C=CC=C1C(C)C)C(=O)C1CCC1 AGPLUYNOJKXZMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZMHXBTKVFPKRLT-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C=CC=C1C(C)C)C(O)C1CCC1 Chemical compound NC1=C(C=CC=C1C(C)C)C(O)C1CCC1 ZMHXBTKVFPKRLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MGVNFJYAFZLYFL-UHFFFAOYSA-N [Si](C)(C)(C(C)(C)C)N=S(=O)(NC(NC1=C2CCCC2=C(C=C1C(C)C1CC1)C#N)=O)C=1OC=C(C=1)C(C)(C)O Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)N=S(=O)(NC(NC1=C2CCCC2=C(C=C1C(C)C1CC1)C#N)=O)C=1OC=C(C=1)C(C)(C)O MGVNFJYAFZLYFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MVMMXDODMLWCAN-UHFFFAOYSA-N [Si](C)(C)(C(C)(C)C)N=S(=O)(NC(NC1=C2CCCC2=CC=C1CC1CCC1)=O)C=1OC(=C(C=1)C(C)(C)O)C Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)N=S(=O)(NC(NC1=C2CCCC2=CC=C1CC1CCC1)=O)C=1OC(=C(C=1)C(C)(C)O)C MVMMXDODMLWCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QZURINGKSXVKBB-BKSFILSYSA-N [Si](C)(C)(C(C)(C)C)N=S(=O)(NC(NC1=C2CCCC2=CC=C1[C@@H](C)C1CC1)=O)C=1OC=C(C=1)C(C([2H])([2H])[2H])(C([2H])([2H])[2H])O Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)N=S(=O)(NC(NC1=C2CCCC2=CC=C1[C@@H](C)C1CC1)=O)C=1OC=C(C=1)C(C([2H])([2H])[2H])(C([2H])([2H])[2H])O QZURINGKSXVKBB-BKSFILSYSA-N 0.000 description 4
- QZURINGKSXVKBB-CUBWXGCHSA-N [Si](C)(C)(C(C)(C)C)N=[S@@](=O)(NC(NC1=C2CCCC2=CC=C1C(C)C1CC1)=O)C=1OC=C(C=1)C(C)(C)O Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)N=[S@@](=O)(NC(NC1=C2CCCC2=CC=C1C(C)C1CC1)=O)C=1OC=C(C=1)C(C)(C)O QZURINGKSXVKBB-CUBWXGCHSA-N 0.000 description 4
- OONRDBJYYGYXIM-RKAHMFOGSA-N [Si](C)(C)(C(C)(C)C)NS(=O)(=N)C=1OC=C(C=1)C(C([2H])([2H])[2H])(C([2H])([2H])[2H])O Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)NS(=O)(=N)C=1OC=C(C=1)C(C([2H])([2H])[2H])(C([2H])([2H])[2H])O OONRDBJYYGYXIM-RKAHMFOGSA-N 0.000 description 4
- QZURINGKSXVKBB-UHFFFAOYSA-N [Si](C)(C)(C(C)(C)C)NS(=O)(=NC(NC1=C2CCCC2=CC=C1C(C)C1CC1)=O)C=1OC=C(C=1)C(C)(C)O Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)NS(=O)(=NC(NC1=C2CCCC2=CC=C1C(C)C1CC1)=O)C=1OC=C(C=1)C(C)(C)O QZURINGKSXVKBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HSZWTXGVTMXXOL-UHFFFAOYSA-N [Si](C)(C)(C(C)(C)C)NS(=O)(=O)C1=CC(=CO1)C(=O)OCC Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)NS(=O)(=O)C1=CC(=CO1)C(=O)OCC HSZWTXGVTMXXOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HKKCFBMEUXGCPQ-RKAHMFOGSA-N [Si](C)(C)(C(C)(C)C)NS(=O)(=O)C=1OC=C(C=1)C(C([2H])([2H])[2H])(C([2H])([2H])[2H])O Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)NS(=O)(=O)C=1OC=C(C=1)C(C([2H])([2H])[2H])(C([2H])([2H])[2H])O HKKCFBMEUXGCPQ-RKAHMFOGSA-N 0.000 description 4
- DNHQWWKBJPVNJU-UHFFFAOYSA-N [Si](C)(C)(C(C)(C)C)NS(=O)(=O)C=1SC(=CC=1)C(C)(C)O Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)NS(=O)(=O)C=1SC(=CC=1)C(C)(C)O DNHQWWKBJPVNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CNQYNGMGNJACLX-UHFFFAOYSA-N [Si](C)(C)(C(C)(C)C)NS(=O)(=O)C=1SC(=CC=1F)C(C)(C)O Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)NS(=O)(=O)C=1SC(=CC=1F)C(C)(C)O CNQYNGMGNJACLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 4
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N dichloropalladium;triphenylphosphanium Chemical compound Cl[Pd]Cl.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- VHHHONWQHHHLTI-UHFFFAOYSA-N hexachloroethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(Cl)(Cl)Cl VHHHONWQHHHLTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- CKJNUZNMWOVDFN-UHFFFAOYSA-N methanone Chemical compound O=[CH-] CKJNUZNMWOVDFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 4
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 4
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N tritert-butylphosphane Chemical compound CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 3
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 3
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 3
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 3
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 3
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 3
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 3
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 3
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 3
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 3
- OMBVEVHRIQULKW-DNQXCXABSA-M (3r,5r)-7-[3-(4-fluorophenyl)-8-oxo-7-phenyl-1-propan-2-yl-5,6-dihydro-4h-pyrrolo[2,3-c]azepin-2-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound O=C1C=2N(C(C)C)C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C(C=3C=CC(F)=CC=3)C=2CCCN1C1=CC=CC=C1 OMBVEVHRIQULKW-DNQXCXABSA-M 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HTIYAYJTHCBFSI-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazole-5-sulfinic acid Chemical compound OS(=O)C1=CN=CS1 HTIYAYJTHCBFSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 3
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 3
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 3
- QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 1-amino-4-[4-(3,4-dimethylphenyl)sulfanylanilino]-9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound Cc1ccc(Sc2ccc(Nc3cc(c(N)c4C(=O)c5ccccc5C(=O)c34)S(O)(=O)=O)cc2)cc1C QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VSTXCZGEEVFJES-UHFFFAOYSA-N 1-cycloundecyl-1,5-diazacycloundec-5-ene Chemical compound C1CCCCCC(CCCC1)N1CCCCCC=NCCC1 VSTXCZGEEVFJES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoro-3-[(3-fluorophenyl)sulfonylamino]-n-(3-methoxy-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)benzamide Chemical compound C1=C2C(OC)=NNC2=NC=C1NC(=O)C(C=1F)=C(F)C=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC=CC(F)=C1 WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MWGMIUFKOSHPDB-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-thiazol-2-yl)propan-2-ol Chemical compound CC(C)(O)C1=NC=CS1 MWGMIUFKOSHPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)-n-[2-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]quinolin-5-yl]acetamide Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13CC(=O)NC1=CC=CC2=NC(NCCNCCO)=CC=C21 FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OOGXGVNXWNODFN-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dibromophenyl)ethanol Chemical compound OCCC1=C(Br)C=CC=C1Br OOGXGVNXWNODFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFZYNPFOFFTBAY-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[S-amino-N-[tert-butyl(dimethyl)silyl]sulfonimidoyl]-2-methylfuran-3-yl]propan-2-ol Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)N=S(=O)(N)C=1OC(=C(C=1)C(C)(C)O)C LFZYNPFOFFTBAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLZBJJYDEZTBRD-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[S-amino-N-[tert-butyl(dimethyl)silyl]sulfonimidoyl]thiophen-2-yl]propan-2-ol Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)N=S(=O)(N)C=1SC(=CC=1)C(C)(C)O VLZBJJYDEZTBRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 2-[[4-(2,2-difluoropropoxy)pyrimidin-5-yl]methylamino]-4-[[(1R,4S)-4-hydroxy-3,3-dimethylcyclohexyl]amino]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound FC(COC1=NC=NC=C1CNC1=NC=C(C(=N1)N[C@H]1CC([C@H](CC1)O)(C)C)C#N)(C)F FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 0.000 description 3
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 3
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 3
- NLVVNRITLSLCDP-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-7-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-1-ol Chemical compound FC1=CC=C(Br)C2=C1C(O)CC2 NLVVNRITLSLCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 5-chloro-2-[4-[(1r,2s)-2-[2-(5-methylsulfonylpyridin-2-yl)oxyethyl]cyclopropyl]piperidin-1-yl]pyrimidine Chemical compound N1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1OCC[C@H]1[C@@H](C2CCN(CC2)C=2N=CC(Cl)=CN=2)C1 XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 3
- XASOHFCUIQARJT-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-6-[7-(2-morpholin-4-ylethoxy)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C(N1C(=O)C2=C(OC)C=C(C=3N4C(=NC=3)C=C(C=C4)OCCN3CCOCC3)C=C2CC1)C(F)(F)F XASOHFCUIQARJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BXPHBXUZJNKCRE-UHFFFAOYSA-N BrC1=C(N)C(=CC(=C1)F)CC1CCC1 Chemical compound BrC1=C(N)C(=CC(=C1)F)CC1CCC1 BXPHBXUZJNKCRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KMRVWOGMARHDNE-UHFFFAOYSA-N BrC1=CC=C(S1)S(=O)(=O)N[Si](C)(C)C(C)(C)C Chemical compound BrC1=CC=C(S1)S(=O)(=O)N[Si](C)(C)C(C)(C)C KMRVWOGMARHDNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FIPWRIJSWJWJAI-UHFFFAOYSA-N Butyl carbitol 6-propylpiperonyl ether Chemical compound C1=C(CCC)C(COCCOCCOCCCC)=CC2=C1OCO2 FIPWRIJSWJWJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WWVYLUBYODEEQE-UHFFFAOYSA-N C(#N)C1=C(SC(=C1)C(C)(C)O)S(=O)(=O)N Chemical compound C(#N)C1=C(SC(=C1)C(C)(C)O)S(=O)(=O)N WWVYLUBYODEEQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N 0.000 description 3
- LGYFTDBARBMHFY-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)SC=1SC=C(N=1)C(=O)OC Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)SC=1SC=C(N=1)C(=O)OC LGYFTDBARBMHFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MWLWDXZRIRNNQA-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C(=C)C1=C(C=2CCCC=2C=C1)N Chemical compound C1(CC1)C(=C)C1=C(C=2CCCC=2C=C1)N MWLWDXZRIRNNQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VDUIMAFWIJEQFO-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C(C)C1=C(N)C(=CC(=C1)F)C1=CC(=NC=C1)OC Chemical compound C1(CC1)C(C)C1=C(N)C(=CC(=C1)F)C1=CC(=NC=C1)OC VDUIMAFWIJEQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KOBAOCXNUZLDRY-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)CC1=C(C=2CCCC=2C=C1)N Chemical compound C1(CC1)CC1=C(C=2CCCC=2C=C1)N KOBAOCXNUZLDRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFWCVNAOGFCPNH-UHFFFAOYSA-N C1(CCCC1)C(=C)C1=C(C=2CCCC=2C=C1)N Chemical compound C1(CCCC1)C(=C)C1=C(C=2CCCC=2C=C1)N KFWCVNAOGFCPNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O Chemical compound CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N 0.000 description 3
- PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O Chemical compound C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 3
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 3
- LOFDXZJSDVCYAS-UHFFFAOYSA-N Ethyl 3-furoate Chemical compound CCOC(=O)C=1C=COC=1 LOFDXZJSDVCYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N N-[(2R,3S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(1,4-dimethyl-2-oxoquinolin-7-yl)-6-oxopiperidin-3-yl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)N[C@H]1CCC(=O)N([C@@H]1c1ccc(Cl)cc1)c1ccc2c(C)cc(=O)n(C)c2c1 LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N 0.000 description 3
- PMBLUNVSMZCQEN-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C=CC=C1C(C)C)C(=O)C1CC1 Chemical compound NC1=C(C=CC=C1C(C)C)C(=O)C1CC1 PMBLUNVSMZCQEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WOTKSRFIWVPOCI-UHFFFAOYSA-N NC1=C2CCCC2=CC=C1C(=O)C1CC1 Chemical compound NC1=C2CCCC2=CC=C1C(=O)C1CC1 WOTKSRFIWVPOCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 3
- 102000008233 Toll-Like Receptor 4 Human genes 0.000 description 3
- 108010060804 Toll-Like Receptor 4 Proteins 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 3
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 3
- IOCPIKPZDVAEEY-UHFFFAOYSA-N [Si](C)(C)(C(C)(C)C)N=S(=O)(N)C=1SC(=CC=1)C1(COC1)O Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)N=S(=O)(N)C=1SC(=CC=1)C1(COC1)O IOCPIKPZDVAEEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JWOSWIDMPGSDLV-CUBWXGCHSA-N [Si](C)(C)(C(C)(C)C)N=[S@@](=O)(NC(NC1=C2CCCC2=CC=C1C(C)C1CC1)=O)C=1SC(=CC=1)C(C)(C)O Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)N=[S@@](=O)(NC(NC1=C2CCCC2=CC=C1C(C)C1CC1)=O)C=1SC(=CC=1)C(C)(C)O JWOSWIDMPGSDLV-CUBWXGCHSA-N 0.000 description 3
- SPLXKKJSWMQQAG-UHFFFAOYSA-N [Si](C)(C)(C(C)(C)C)NS(=O)(=O)C=1SC(=CC=1)C1(COC1)O Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)NS(=O)(=O)C=1SC(=CC=1)C1(COC1)O SPLXKKJSWMQQAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 3
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 3
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 3
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 3
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 3
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 3
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 3
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 3
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 3
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 3
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 3
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 3
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 3
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 3
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 3
- 229940127113 compound 57 Drugs 0.000 description 3
- 229940126179 compound 72 Drugs 0.000 description 3
- GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[8-[[4-methyl-5-[(3-methyl-4-oxophthalazin-1-yl)methyl]-1,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl]octanoylamino]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(NC(=O)CCCCCCCSC2=NN=C(CC3=NN(C)C(=O)C4=CC=CC=C34)N2C)=CC=C1 GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- QFCORFMSHFHDFN-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methyl-5-sulfamoylfuran-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C=C(S(N)(=O)=O)OC=1C QFCORFMSHFHDFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 3
- QXOSUDFCRZTZGW-DLBZAZTESA-N n-[(1r,2s)-2-hydroxy-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]-2,4,6-trimethylbenzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1S(=O)(=O)N[C@@H]1C2=CC=CC=C2C[C@@H]1O QXOSUDFCRZTZGW-DLBZAZTESA-N 0.000 description 3
- QAPTWHXHEYAIKG-RCOXNQKVSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-(tert-butylamino)-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](NC(C)(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 QAPTWHXHEYAIKG-RCOXNQKVSA-N 0.000 description 3
- XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M n-tert-butylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)NC([O-])=O XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- JQRYUMGHOUYJFW-UHFFFAOYSA-N pyridine;trihydrobromide Chemical compound [Br-].[Br-].[Br-].C1=CC=[NH+]C=C1.C1=CC=[NH+]C=C1.C1=CC=[NH+]C=C1 JQRYUMGHOUYJFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 235000012247 sodium ferrocyanide Nutrition 0.000 description 3
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 3
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 3
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 2
- PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N (3R,4S,5R,6R)-6-(hydroxymethyl)-4-(8-quinolin-6-yloxyoctoxy)oxane-2,3,5-triol Chemical compound OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H](C(O1)O)O)OCCCCCCCCOC=1C=C2C=CC=NC2=CC=1)O PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N 0.000 description 2
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxane Chemical group C1COCOC1 VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolanyl Chemical group [CH]1OCCO1 JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILWJAOPQHOZXAN-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithianyl Chemical group [CH]1SCCCS1 ILWJAOPQHOZXAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WENISBCJPGSITQ-UHFFFAOYSA-N 1-azatricyclo[3.3.1.13,7]decane Chemical group C1C(C2)CC3CC1CN2C3 WENISBCJPGSITQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004293 19F NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-Trimethylpyridine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(C)=C1 BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100029647 Apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD Human genes 0.000 description 2
- JZZDMPGVHCYEQI-CYBMUJFWSA-N C(#N)C1=C(SC(=C1)C(C)(C)O)S(=O)(=O)NC(NC1=C2CCCC2=CC=C1[C@H](C)C1CC1)=O Chemical compound C(#N)C1=C(SC(=C1)C(C)(C)O)S(=O)(=O)NC(NC1=C2CCCC2=CC=C1[C@H](C)C1CC1)=O JZZDMPGVHCYEQI-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- NGVRYMJEUNIKMK-UHFFFAOYSA-N C(#N)C1=NC=CC(=C1)C1=C(C(=CC(=C1)F)CC1CCC1)NC(=O)NS(=O)(=N)C=1OC=C(C=1)C(C)(C)O Chemical compound C(#N)C1=NC=CC(=C1)C1=C(C(=CC(=C1)F)CC1CCC1)NC(=O)NS(=O)(=N)C=1OC=C(C=1)C(C)(C)O NGVRYMJEUNIKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NZIODMZNDZXAQG-UHFFFAOYSA-N C(#N)C=1C=C(C(=C2CCCC=12)NC(=O)NS(=O)(=N)C=1OC=C(C=1)C(C)(C)O)C(C)C1CC1 Chemical compound C(#N)C=1C=C(C(=C2CCCC=12)NC(=O)NS(=O)(=N)C=1OC=C(C=1)C(C)(C)O)C(C)C1CC1 NZIODMZNDZXAQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMHPBBSJZKASJY-ZDUSSCGKSA-N C(#N)C=1C=C(C(=C2CCCC=12)NC(=O)NS(=O)(=O)C=1OC=C(C=1)C(C)(C)O)[C@@H](C)C1CC1 Chemical compound C(#N)C=1C=C(C(=C2CCCC=12)NC(=O)NS(=O)(=O)C=1OC=C(C=1)C(C)(C)O)[C@@H](C)C1CC1 SMHPBBSJZKASJY-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- SMHPBBSJZKASJY-CYBMUJFWSA-N C(#N)C=1C=C(C(=C2CCCC=12)NC(=O)NS(=O)(=O)C=1OC=C(C=1)C(C)(C)O)[C@H](C)C1CC1 Chemical compound C(#N)C=1C=C(C(=C2CCCC=12)NC(=O)NS(=O)(=O)C=1OC=C(C=1)C(C)(C)O)[C@H](C)C1CC1 SMHPBBSJZKASJY-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- ISMDILRWKSYCOD-GNKBHMEESA-N C(C1=CC=CC=C1)[C@@H]1NC(OCCCCCCCCCCCNC([C@@H](NC(C[C@@H]1O)=O)C(C)C)=O)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)[C@@H]1NC(OCCCCCCCCCCCNC([C@@H](NC(C[C@@H]1O)=O)C(C)C)=O)=O ISMDILRWKSYCOD-GNKBHMEESA-N 0.000 description 2
- LMKLJNDONQOFFT-AJYBNKMLSA-N C1(CC1)C(C)C=1C(=C2CCCC2=CC=1)NC(=O)N[S@@](=O)(=N)C=1OC=C(C=1)C(C)(C)O Chemical compound C1(CC1)C(C)C=1C(=C2CCCC2=CC=1)NC(=O)N[S@@](=O)(=N)C=1OC=C(C=1)C(C)(C)O LMKLJNDONQOFFT-AJYBNKMLSA-N 0.000 description 2
- DADZBCWHRVBUMI-PWSAKUHLSA-N C1(CC1)[C@@H](C)C1=C(C(=CC=C1)C(C)C)NC(=O)NS(=O)(=N)C=1OC=C(C=1)C(C)(C)O Chemical compound C1(CC1)[C@@H](C)C1=C(C(=CC=C1)C(C)C)NC(=O)NS(=O)(=N)C=1OC=C(C=1)C(C)(C)O DADZBCWHRVBUMI-PWSAKUHLSA-N 0.000 description 2
- VQUIBEGLHUUZIX-SECBINFHSA-N C1(CC1)[C@@H](C)C1=C(C=2CCCC=2C=C1)N Chemical compound C1(CC1)[C@@H](C)C1=C(C=2CCCC=2C=C1)N VQUIBEGLHUUZIX-SECBINFHSA-N 0.000 description 2
- FIJFPPIRLLGHIX-GFCCVEGCSA-N C1(CC1)[C@@H](C)C=1C(=C2CCCC2=C(C=1)F)NC(=O)NS(=O)(=O)C=1OC=C(C=1)C(C)(C)O Chemical compound C1(CC1)[C@@H](C)C=1C(=C2CCCC2=C(C=1)F)NC(=O)NS(=O)(=O)C=1OC=C(C=1)C(C)(C)O FIJFPPIRLLGHIX-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- TZNWHGWNJXTBII-JTJPJTOLSA-N C1(CC1)[C@@H](C)C=1C(=C2CCCC2=C(C=1)[2H])NC(=O)NS(=O)(=O)C=1OC=C(C=1)C(C)(C)O Chemical compound C1(CC1)[C@@H](C)C=1C(=C2CCCC2=C(C=1)[2H])NC(=O)NS(=O)(=O)C=1OC=C(C=1)C(C)(C)O TZNWHGWNJXTBII-JTJPJTOLSA-N 0.000 description 2
- IHIWRPXFDOWFCS-CYBMUJFWSA-N C1(CC1)[C@@H](C)C=1C(=C2CCCC2=CC=1)NC(=O)NS(=O)(=O)C=1SC(=CC=1)C(C)(C)O Chemical compound C1(CC1)[C@@H](C)C=1C(=C2CCCC2=CC=1)NC(=O)NS(=O)(=O)C=1SC(=CC=1)C(C)(C)O IHIWRPXFDOWFCS-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- CJSYXPZJOSNNTF-CYBMUJFWSA-N C1(CC1)[C@@H](C)C=1C(=C2CCCC2=CC=1)NC(=O)NS(=O)(=O)C=1SC(=CC=1)C1(COC1)O Chemical compound C1(CC1)[C@@H](C)C=1C(=C2CCCC2=CC=1)NC(=O)NS(=O)(=O)C=1SC(=CC=1)C1(COC1)O CJSYXPZJOSNNTF-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- HKOAOQYCSNNTNA-GFCCVEGCSA-N C1(CC1)[C@@H](C)C=1C(=C2CCCC2=CC=1)NC(=O)NS(=O)(=O)C=1SC(=CC=1F)C(C)(C)O Chemical compound C1(CC1)[C@@H](C)C=1C(=C2CCCC2=CC=1)NC(=O)NS(=O)(=O)C=1SC(=CC=1F)C(C)(C)O HKOAOQYCSNNTNA-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- VQUIBEGLHUUZIX-VIFPVBQESA-N C1(CC1)[C@H](C)C1=C(C=2CCCC=2C=C1)N Chemical compound C1(CC1)[C@H](C)C1=C(C=2CCCC=2C=C1)N VQUIBEGLHUUZIX-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- FIJFPPIRLLGHIX-LBPRGKRZSA-N C1(CC1)[C@H](C)C=1C(=C2CCCC2=C(C=1)F)NC(=O)NS(=O)(=O)C=1OC=C(C=1)C(C)(C)O Chemical compound C1(CC1)[C@H](C)C=1C(=C2CCCC2=C(C=1)F)NC(=O)NS(=O)(=O)C=1OC=C(C=1)C(C)(C)O FIJFPPIRLLGHIX-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- TZNWHGWNJXTBII-VWNAPYERSA-N C1(CC1)[C@H](C)C=1C(=C2CCCC2=C(C=1)[2H])NC(=O)NS(=O)(=O)C=1OC=C(C=1)C(C)(C)O Chemical compound C1(CC1)[C@H](C)C=1C(=C2CCCC2=C(C=1)[2H])NC(=O)NS(=O)(=O)C=1OC=C(C=1)C(C)(C)O TZNWHGWNJXTBII-VWNAPYERSA-N 0.000 description 2
- FOJKXVZDWKLLLL-LBPRGKRZSA-N C1(CC1)[C@H](C)C=1C(=C2CCCC2=CC=1)NC(=O)NS(=O)(=O)C1=CN=C(S1)C(C)(C)O Chemical compound C1(CC1)[C@H](C)C=1C(=C2CCCC2=CC=1)NC(=O)NS(=O)(=O)C1=CN=C(S1)C(C)(C)O FOJKXVZDWKLLLL-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- KTORNARHMHPFJS-ZDUSSCGKSA-N C1(CC1)[C@H](C)C=1C(=C2CCCC2=CC=1)NC(=O)NS(=O)(=O)C=1OC=C(C=1)C1(CC1)O Chemical compound C1(CC1)[C@H](C)C=1C(=C2CCCC2=CC=1)NC(=O)NS(=O)(=O)C=1OC=C(C=1)C1(CC1)O KTORNARHMHPFJS-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- IHIWRPXFDOWFCS-ZDUSSCGKSA-N C1(CC1)[C@H](C)C=1C(=C2CCCC2=CC=1)NC(=O)NS(=O)(=O)C=1SC(=CC=1)C(C)(C)O Chemical compound C1(CC1)[C@H](C)C=1C(=C2CCCC2=CC=1)NC(=O)NS(=O)(=O)C=1SC(=CC=1)C(C)(C)O IHIWRPXFDOWFCS-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- GXVKVSGUPPIXNY-UHFFFAOYSA-N C1(CCC1)CC=1C(=C2CCCC2=CC=1)NC(=O)NS(=O)(=N)C1=CN=C(S1)C(C)(C)O Chemical compound C1(CCC1)CC=1C(=C2CCCC2=CC=1)NC(=O)NS(=O)(=N)C1=CN=C(S1)C(C)(C)O GXVKVSGUPPIXNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYBAYTGMMZABJH-UHFFFAOYSA-N C1(CCC1)CC=1C(=C2CCCC2=CC=1)NC(=O)NS(=O)(=N)C=1SC(=CC=1)C1(COC1)O Chemical compound C1(CCC1)CC=1C(=C2CCCC2=CC=1)NC(=O)NS(=O)(=N)C=1SC(=CC=1)C1(COC1)O WYBAYTGMMZABJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIBIKOAVQSTRKR-UHFFFAOYSA-N C1(CCC1)CC=1C(=C2CCCC2=CC=1)NC(=O)NS(=O)(=N)C=1SC=C(C=1)C(C)(C)O Chemical compound C1(CCC1)CC=1C(=C2CCCC2=CC=1)NC(=O)NS(=O)(=N)C=1SC=C(C=1)C(C)(C)O QIBIKOAVQSTRKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDMNMWRLWPLWDC-UHFFFAOYSA-N C1(CCC1)CC=1C(=C2CCCC2=CC=1)NC(=O)NS(=O)(=O)C=1OC=C(C=1)C1(CC1)O Chemical compound C1(CCC1)CC=1C(=C2CCCC2=CC=1)NC(=O)NS(=O)(=O)C=1OC=C(C=1)C1(CC1)O LDMNMWRLWPLWDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LGOPGCCDABQSKK-HNNXBMFYSA-N C1(CCCC1)[C@H](C)C=1C(=C2CCCC2=CC=1)NC(=O)NS(=O)(=O)C=1OC=C(C=1)C(C)(C)O Chemical compound C1(CCCC1)[C@H](C)C=1C(=C2CCCC2=CC=1)NC(=O)NS(=O)(=O)C=1OC=C(C=1)C(C)(C)O LGOPGCCDABQSKK-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- HRBQEXWCJFPWBB-VEWZGRNOSA-N C1C2=C(NC(=O)N[S@@](=O)(=N)C3=CC(C(C)(C)O)=CO3)C([C@@H](C3CC3)C)=CC(F)=C2CC1 Chemical compound C1C2=C(NC(=O)N[S@@](=O)(=N)C3=CC(C(C)(C)O)=CO3)C([C@@H](C3CC3)C)=CC(F)=C2CC1 HRBQEXWCJFPWBB-VEWZGRNOSA-N 0.000 description 2
- HRBQEXWCJFPWBB-ICNDJQDOSA-N C1C2=C(NC(=O)N[S@@](=O)(=N)C3=CC(C(C)(O)C)=CO3)C([C@@H](C)C3CC3)=CC(F)=C2CC1 Chemical compound C1C2=C(NC(=O)N[S@@](=O)(=N)C3=CC(C(C)(O)C)=CO3)C([C@@H](C)C3CC3)=CC(F)=C2CC1 HRBQEXWCJFPWBB-ICNDJQDOSA-N 0.000 description 2
- HRBQEXWCJFPWBB-ZDUYTPDQSA-N C1C2=C(NC(=O)N[S@](=O)(=N)C3=CC(=CO3)C(C)(O)C)C([C@@H](C)C3CC3)=CC(F)=C2CC1 Chemical compound C1C2=C(NC(=O)N[S@](=O)(=N)C3=CC(=CO3)C(C)(O)C)C([C@@H](C)C3CC3)=CC(F)=C2CC1 HRBQEXWCJFPWBB-ZDUYTPDQSA-N 0.000 description 2
- HRBQEXWCJFPWBB-MDQXEJNYSA-N C1C2=C(NC(=O)N[S@](=O)(=N)C3=CC(C(C)(C)O)=CO3)C([C@@H](C3CC3)C)=CC(F)=C2CC1 Chemical compound C1C2=C(NC(=O)N[S@](=O)(=N)C3=CC(C(C)(C)O)=CO3)C([C@@H](C3CC3)C)=CC(F)=C2CC1 HRBQEXWCJFPWBB-MDQXEJNYSA-N 0.000 description 2
- SPTKZSHZSDNRFP-PDNQZYNLSA-N C[C@H](C1CC1)C2=C(C3=C(CCC3)C=C2)NC(=O)NS(=O)(=O)C4=CC=C(S4)C5(CCOC5)O Chemical compound C[C@H](C1CC1)C2=C(C3=C(CCC3)C=C2)NC(=O)NS(=O)(=O)C4=CC=C(S4)C5(CCOC5)O SPTKZSHZSDNRFP-PDNQZYNLSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical class [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102100035904 Caspase-1 Human genes 0.000 description 2
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 description 2
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 description 2
- QBXVXKRWOVBUDB-GRKNLSHJSA-N ClC=1C(=CC(=C(CN2[C@H](C[C@H](C2)O)C(=O)O)C1)OCC1=CC(=CC=C1)C#N)OCC1=C(C(=CC=C1)C1=CC2=C(OCCO2)C=C1)C Chemical compound ClC=1C(=CC(=C(CN2[C@H](C[C@H](C2)O)C(=O)O)C1)OCC1=CC(=CC=C1)C#N)OCC1=C(C(=CC=C1)C1=CC2=C(OCCO2)C=C1)C QBXVXKRWOVBUDB-GRKNLSHJSA-N 0.000 description 2
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 2
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000728679 Homo sapiens Apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD Proteins 0.000 description 2
- SUKXKLNDBLNTSW-UHFFFAOYSA-N N-(4-hydroxycyclohexyl)-6-phenylhexanamide Chemical compound OC1CCC(CC1)NC(CCCCCC1=CC=CC=C1)=O SUKXKLNDBLNTSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N N-benzyloxycarbonyl-L-leucyl-L-leucyl-L-leucinal Chemical compound CC(C)C[C@@H](C=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYBAYTGMMZABJH-HKBQPEDESA-N N=[S@@](C1=CC=C(C2(COC2)O)S1)(NC(NC1=C(CCC2)C2=CC=C1CC1CCC1)=O)=O Chemical compound N=[S@@](C1=CC=C(C2(COC2)O)S1)(NC(NC1=C(CCC2)C2=CC=C1CC1CCC1)=O)=O WYBAYTGMMZABJH-HKBQPEDESA-N 0.000 description 2
- QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O Chemical compound N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 2
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N aloxistatin Chemical compound CCOC(=O)[C@H]1O[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCCC(C)C SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- 125000003725 azepanyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- YSHOWEKUVWPFNR-UHFFFAOYSA-N burgess reagent Chemical compound CC[N+](CC)(CC)S(=O)(=O)N=C([O-])OC YSHOWEKUVWPFNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSQPUMRCKZAIOZ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;ethanol Chemical compound CCO.O=C=O OSQPUMRCKZAIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- QEWYKACRFQMRMB-UHFFFAOYSA-N fluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)CF QEWYKACRFQMRMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N isopropyl alcohol Natural products CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M methyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](N(C)C(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N 0.000 description 2
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 2
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006085 pyrrolopyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003554 tetrahydropyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- QRDAPCMJAOQZSU-KQQUZDAGSA-N (e)-3-[4-[(e)-3-(3-fluorophenyl)-3-oxoprop-1-enyl]-1-methylpyrrol-2-yl]-n-hydroxyprop-2-enamide Chemical compound C1=C(\C=C\C(=O)NO)N(C)C=C1\C=C\C(=O)C1=CC=CC(F)=C1 QRDAPCMJAOQZSU-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 125000004605 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazepine Chemical group N1C=CC=CC=N1 LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUZIZEZCKKMZRT-UHFFFAOYSA-N 1,2-dithiolane Chemical group C1CSSC1 MUZIZEZCKKMZRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRIZYWQGELRKNT-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trichloro-1,3,5-triazinane-2,4,6-trione Chemical compound ClN1C(=O)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O YRIZYWQGELRKNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithiolane Chemical compound C1CSCS1 IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRFIYIXZGDGKNI-UHFFFAOYSA-N 1-oxaspiro[3.3]heptane Chemical compound C1CCC21OCC2 KRFIYIXZGDGKNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001698 2H-pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- MTJGVAJYTOXFJH-UHFFFAOYSA-N 3-aminonaphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S(O)(=O)=O)=C21 MTJGVAJYTOXFJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWDVCHRYCKXEBY-LBPRGKRZSA-N 3-chloro-n-[2-oxo-2-[[(1s)-1-phenylethyl]amino]ethyl]benzamide Chemical compound N([C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)CNC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 MWDVCHRYCKXEBY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- OVDGUTHABMXVMI-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-4-(propylamino)benzoic acid Chemical compound CCCNC1=CC=C(C(O)=O)C=C1[N+]([O-])=O OVDGUTHABMXVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROADCYAOHVSOLQ-UHFFFAOYSA-N 3-oxetanone Chemical compound O=C1COC1 ROADCYAOHVSOLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004364 3-pyrrolinyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])([H])N(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- RZNNEQHIXCRCKM-UHFFFAOYSA-N 4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide Chemical compound CC(C)(O)C1=COC(S(N)(=O)=O)=C1 RZNNEQHIXCRCKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SARWEPUHGNIVNJ-UHFFFAOYSA-N 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine-2-carbonitrile Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=NC(C#N)=C1 SARWEPUHGNIVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001826 4H-pyranyl group Chemical group O1C(=CCC=C1)* 0.000 description 1
- JBZTWNCAPVQYOL-UHFFFAOYSA-N 5-(aminosulfonimidoyl)-1,3-thiazole Chemical compound S1C=NC=C1S(=O)(N)=N JBZTWNCAPVQYOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFLWBZPSJQPRDD-ONEGZZNKSA-N 5-[(e)-2-nitroethenyl]-1,3-benzodioxole Chemical compound [O-][N+](=O)\C=C\C1=CC=C2OCOC2=C1 KFLWBZPSJQPRDD-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZZDMPGVHCYEQI-ZDUSSCGKSA-N C(#N)C1=C(SC(=C1)C(C)(C)O)S(=O)(=O)NC(NC1=C2CCCC2=CC=C1[C@@H](C)C1CC1)=O Chemical compound C(#N)C1=C(SC(=C1)C(C)(C)O)S(=O)(=O)NC(NC1=C2CCCC2=CC=C1[C@@H](C)C1CC1)=O JZZDMPGVHCYEQI-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- FMDDMPBKJSIOBO-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)OC(NC1=C2CCCC2=C(C=C1)F)=O Chemical compound C(C)(C)(C)OC(NC1=C2CCCC2=C(C=C1)F)=O FMDDMPBKJSIOBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMGJJUQYEYLPOP-JJIXGMLNSA-N C(C)(C)(C)OC(NS(=O)(=NC(NC1=C2CCCC2=CC=C1[C@@H](C)C1CC1)=O)C1=CN=C(S1)C(C)(C)O)=O Chemical compound C(C)(C)(C)OC(NS(=O)(=NC(NC1=C2CCCC2=CC=C1[C@@H](C)C1CC1)=O)C1=CN=C(S1)C(C)(C)O)=O YMGJJUQYEYLPOP-JJIXGMLNSA-N 0.000 description 1
- OKQOFZTYDJLTMR-IBGZPJMESA-N C(C)(C)(C)OC(N[S@@](=O)C1=CN=C(S1)C(C)(C)O)=O Chemical compound C(C)(C)(C)OC(N[S@@](=O)C1=CN=C(S1)C(C)(C)O)=O OKQOFZTYDJLTMR-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- XAZYLHCVUIVKDN-SJFYLMLOSA-N C1(CC1)[C@H](C)C=1C(=C2CCCC2=CC=1)NC(=O)NS(=O)(=N)C1=CN=C(S1)C(C)(C)O Chemical compound C1(CC1)[C@H](C)C=1C(=C2CCCC2=CC=1)NC(=O)NS(=O)(=N)C1=CN=C(S1)C(C)(C)O XAZYLHCVUIVKDN-SJFYLMLOSA-N 0.000 description 1
- RVCMXZJPYHZGDY-UHFFFAOYSA-N C1(CCC1)CC1=C(C(=CC(=C1)F)C1=CC(=NC=C1)OC)NC(=O)NS(=O)(=N)C=1OC=C(C=1)C(C)(C)O Chemical compound C1(CCC1)CC1=C(C(=CC(=C1)F)C1=CC(=NC=C1)OC)NC(=O)NS(=O)(=N)C=1OC=C(C=1)C(C)(C)O RVCMXZJPYHZGDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNKLUKWVGIZVRX-UHFFFAOYSA-N C1(CCC1)CC=1C(=C2CCCC2=CC=1)NC(=O)NS(=O)(=O)C=1OC(=C(C=1)C(C)(C)O)C Chemical compound C1(CCC1)CC=1C(=C2CCCC2=CC=1)NC(=O)NS(=O)(=O)C=1OC(=C(C=1)C(C)(C)O)C YNKLUKWVGIZVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHIRDUQKKUQNQX-SFVRFVRKSA-N CC(C)(C(S1)=NC=C1[S@](O[C@@H](CC1=CC=CC=C11)[C@@H]1NS(C1=C(C)C=C(C)C=C1C)(=O)=O)=O)O Chemical compound CC(C)(C(S1)=NC=C1[S@](O[C@@H](CC1=CC=CC=C11)[C@@H]1NS(C1=C(C)C=C(C)C=C1C)(=O)=O)=O)O OHIRDUQKKUQNQX-SFVRFVRKSA-N 0.000 description 1
- HOTULRZLHCRPGL-UHFFFAOYSA-N COC1=NC=CC(OB(O)O)=C1 Chemical compound COC1=NC=CC(OB(O)O)=C1 HOTULRZLHCRPGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004091 Caspase-8 Human genes 0.000 description 1
- 108090000538 Caspase-8 Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100037387 Gasdermin-A Human genes 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 101100382122 Homo sapiens CIITA gene Proteins 0.000 description 1
- 101001026276 Homo sapiens Gasdermin-A Proteins 0.000 description 1
- 101001109463 Homo sapiens NACHT, LRR and PYD domains-containing protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000962345 Homo sapiens NACHT, LRR and PYD domains-containing protein 12 Proteins 0.000 description 1
- 101001109455 Homo sapiens NACHT, LRR and PYD domains-containing protein 6 Proteins 0.000 description 1
- 101001128132 Homo sapiens NACHT, LRR and PYD domains-containing protein 7 Proteins 0.000 description 1
- 102000019223 Interleukin-1 receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050006617 Interleukin-1 receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100026018 Interleukin-1 receptor antagonist protein Human genes 0.000 description 1
- 101710144554 Interleukin-1 receptor antagonist protein Proteins 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 102100026371 MHC class II transactivator Human genes 0.000 description 1
- 108700002010 MHC class II transactivator Proteins 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 101000933115 Mus musculus Caspase-4 Proteins 0.000 description 1
- HKKCFBMEUXGCPQ-UHFFFAOYSA-N N-[tert-butyl(dimethyl)silyl]-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)NS(=O)(=O)C=1OC=C(C=1)C(C)(C)O HKKCFBMEUXGCPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022698 NACHT, LRR and PYD domains-containing protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100039240 NACHT, LRR and PYD domains-containing protein 12 Human genes 0.000 description 1
- 101710126825 NACHT, LRR and PYD domains-containing protein 3 Proteins 0.000 description 1
- 102100022696 NACHT, LRR and PYD domains-containing protein 6 Human genes 0.000 description 1
- 102100031902 NACHT, LRR and PYD domains-containing protein 7 Human genes 0.000 description 1
- 102100023435 NLR family CARD domain-containing protein 4 Human genes 0.000 description 1
- 101150034595 NLRC4 gene Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBQKKBWCGYICCC-LBPRGKRZSA-N OC(C)(C)C=1SC(=CN=1)[S@](=O)N Chemical compound OC(C)(C)C=1SC(=CN=1)[S@](=O)N YBQKKBWCGYICCC-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- BUQLXKSONWUQAC-UHFFFAOYSA-N Parthenolide Natural products CC1C2OC(=O)C(=C)C2CCC(=C/CCC1(C)O)C BUQLXKSONWUQAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- 241000720974 Protium Species 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical class [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Chemical class 0.000 description 1
- OJFKUJDRGJSAQB-UHFFFAOYSA-N TAK-632 Chemical compound C1=C(NC(=O)CC=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)C(F)=CC=C1OC(C(=C1S2)C#N)=CC=C1N=C2NC(=O)C1CC1 OJFKUJDRGJSAQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- YSVZGWAJIHWNQK-UHFFFAOYSA-N [3-(hydroxymethyl)-2-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanol Chemical compound C1CC2C(CO)C(CO)C1C2 YSVZGWAJIHWNQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMDKYONSMUTYNR-UHFFFAOYSA-N [Si](C)(C)(C(C)(C)C)N=S(=O)(NC(NC1=C2CCCC2=C(C=C1C(C)C1CC1)F)=O)C=1OC=C(C=1)C(C)(C)O Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)N=S(=O)(NC(NC1=C2CCCC2=C(C=C1C(C)C1CC1)F)=O)C=1OC=C(C=1)C(C)(C)O UMDKYONSMUTYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXBUDBKMMIDKSS-UHFFFAOYSA-N [Si](C)(C)(C(C)(C)C)NS(=O)(=NC(NC1=C2CCCC2=CC=C1CC1CCC1)=O)C=1OC=C(C=1)C(C)(C)O Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)NS(=O)(=NC(NC1=C2CCCC2=CC=C1CC1CCC1)=O)C=1OC=C(C=1)C(C)(C)O VXBUDBKMMIDKSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N ac1l9hc7 Chemical compound C([C@H]12)C[C@@H](C([C@@H](O)CC3)(C)C)[C@@]43C[C@@]14CC[C@@]1(C)[C@@]2(C)C[C@@H]2O[C@]3(O)[C@H](O)C(C)(C)O[C@@H]3[C@@H](C)[C@H]12 YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N benzyl thiol Chemical compound SCC1=CC=CC=C1 UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Chemical class 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229960001838 canakinumab Drugs 0.000 description 1
- RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;propan-2-one Chemical compound O=C=O.CC(C)=O RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001352 cyclobutyloxy group Chemical group C1(CCC1)O* 0.000 description 1
- 125000002188 cycloheptatrienyl group Chemical group C1(=CC=CC=CC1)* 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000006547 cyclononyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000298 cyclopropenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 108091008878 cytoplasmic PRRs Proteins 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- ASWXNYNXAOQCCD-UHFFFAOYSA-N dichloro(triphenyl)-$l^{5}-phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(Cl)(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 ASWXNYNXAOQCCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFLVWJRUOWNNAC-UHFFFAOYSA-N dicyclohexyl-[2-phenyl-1,3,5-tri(propan-2-yl)cyclohexa-2,4-dien-1-yl]phosphane Chemical group C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1(C(C)C)CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1 LFLVWJRUOWNNAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N dihydro-benzofuran Chemical group C1=CC=C2OCCC2=C1 HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000001070 dihydroindolyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005057 dihydrothienyl group Chemical group S1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 125000005883 dithianyl group Chemical group 0.000 description 1
- MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(C)=O MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 description 1
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003055 glycidyl group Chemical group C(C1CO1)* 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- VFZXMEQGIIWBFJ-UHFFFAOYSA-M magnesium;cyclopropane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].C1C[CH-]1 VFZXMEQGIIWBFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- OHZZTXYKLXZFSZ-UHFFFAOYSA-I manganese(3+) 5,10,15-tris(1-methylpyridin-1-ium-4-yl)-20-(1-methylpyridin-4-ylidene)porphyrin-22-ide pentachloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Mn+3].C1=CN(C)C=CC1=C1C(C=C2)=NC2=C(C=2C=C[N+](C)=CC=2)C([N-]2)=CC=C2C(C=2C=C[N+](C)=CC=2)=C(C=C2)N=C2C(C=2C=C[N+](C)=CC=2)=C2N=C1C=C2 OHZZTXYKLXZFSZ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- CZFNISFYDPIDNM-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;oxolane Chemical compound CN(C)C=O.C1CCOC1 CZFNISFYDPIDNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLKHFSNWQCZBDC-UHFFFAOYSA-N n-(benzenesulfonyl)-n-fluorobenzenesulfonamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)N(F)S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 RLKHFSNWQCZBDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N n-[6-[6-chloro-5-[(4-fluorophenyl)sulfonylamino]pyridin-3-yl]-1,3-benzothiazol-2-yl]acetamide Chemical compound C1=C2SC(NC(=O)C)=NC2=CC=C1C(C=1)=CN=C(Cl)C=1NS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 238000006384 oligomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- SFJGCXYXEFWEBK-UHFFFAOYSA-N oxazepine Chemical group O1C=CC=CC=N1 SFJGCXYXEFWEBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003551 oxepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- SMPAPEKFGLKOIC-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCOC1 SMPAPEKFGLKOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- KTEXNACQROZXEV-PVLRGYAZSA-N parthenolide Chemical compound C1CC(/C)=C/CC[C@@]2(C)O[C@@H]2[C@H]2OC(=O)C(=C)[C@@H]21 KTEXNACQROZXEV-PVLRGYAZSA-N 0.000 description 1
- 229940069510 parthenolide Drugs 0.000 description 1
- 108010089193 pattern recognition receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000007863 pattern recognition receptors Human genes 0.000 description 1
- 125000002262 penten-4-yl group Chemical group C=CCC(C)* 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- MQDVUDAZJMZQMF-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ylurea Chemical compound NC(=O)NC1=CC=CC=N1 MQDVUDAZJMZQMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006010 pyroptosis Effects 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 229960001886 rilonacept Drugs 0.000 description 1
- 108010046141 rilonacept Proteins 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 230000009131 signaling function Effects 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229950009390 symclosene Drugs 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- JPKKVDODMSTAEN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[amino-[2-(2-hydroxypropan-2-yl)-1,3-thiazol-5-yl]-oxo-lambda6-sulfanylidene]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NS(=N)(=O)c1cnc(s1)C(C)(C)O JPKKVDODMSTAEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl nitrite Chemical compound CC(C)(C)ON=O IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012414 tert-butyl nitrite Substances 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical group C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- NYERMPLPURRVGM-UHFFFAOYSA-N thiazepine Chemical group S1C=CC=CC=N1 NYERMPLPURRVGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001583 thiepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002053 thietanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 125000005503 thioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N trimethyl borate Chemical compound COB(OC)OC WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- LQUPKVMEAATBSL-UHFFFAOYSA-L zinc;2,3,4-trichlorophenolate Chemical compound [Zn+2].[O-]C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1Cl.[O-]C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1Cl LQUPKVMEAATBSL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/64—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/426—1,3-Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
- C07C211/57—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of condensed ring systems of the carbon skeleton
- C07C211/60—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of condensed ring systems of the carbon skeleton containing a ring other than a six-membered aromatic ring forming part of at least one of the condensed ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/68—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C215/70—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
- C07C225/22—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/36—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
- C07D333/34—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Obesity (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
本発明は、一般式(I)に示されるアミド誘導体、又はその立体異性体、溶媒和物、プロドラッグ、代謝産物、重水素化物、薬学的に許容可能な塩又は共結晶、その薬物組成物及びNLRP3阻害剤の調製における使用に関する。
ヌクレオチド結合オリゴマー化ドメイン(nucleotide-binding oligomerization domain, NOD)のNOD様受容体(NOD-Like Receptors, NLR)は哺乳動物の細胞における細胞質内パターン認識受容体(Pattern Recognition receptors, PRR)であり、自然免疫応答において重要な役割を果たしている。NLRは、シグナル伝達機能を備える細胞質タンパク質であり、体の炎症応答反応に広く関与している。NLRファミリーにはNOD、NALP(NLRP)、CIITA(NLRA)及びIPAF(NLRC)が含まれ、NLRP及びNLRCサブファミリーはNOD様受容体(NLR)の2つの主なタイプであり、NLRPはNLRP1、NLRP3、NLRP6、NLRP7、NLRP12等のインフラマソームメンバーに分類できる。NLRP3インフラマソームは、NLRP3タンパク質自体、カスパーゼ-1及びアポトーシス関連スペック様タンパク質(apoptosis-associated speck-like protein containing CARD, ASC)で構成される多タンパク質複合体であり、様々な病原性微生物及びストレス関連の内因性シグナル伝達分子を認識することができる。典型的なNLRP3インフラマソームの活性化は、2つのシグナルの共刺激によって活性化され、第1シグナルは、TLR4(Toll like receptor4)シグナル伝達経路を活性化し、核転写因子κBが核に入るように促進し、IL-1β及びIL-18等の前駆体の産生を誘導する。第2シグナルは、NLRP3/ASC/pro-caspase-1複合体の形成を促進し、即ち、活性化される時、カスパーゼ活性化及び動員ドメインを含むアポトーシス関連スペック様タンパク質(ASC, Apoptosis-Associated Specklike Protein containing a CARD)と重合し、ASCは更に、cysteine protease caspase-1と相互作用してインフラマソームと呼ばれる複合物が形成され、前駆体形態のカスパーゼ(pro-caspase-1)は自己切断して活性化形態になり、(Wen, H., Miao, E.A. & Ting, J.P. Mechanisms of NOD-like receptor-associated inflammasome activation. Immunity 39, 432-441(2013))活性化されたカスパーゼ-1(caspase-1)は前駆体形態の炎症誘発性サイトカインIL-1β及びIL-18を切断し、活性化形態のIL-1β及びIL-18に変換させて細胞外に放出し、炎症細胞の凝集を動員し、炎症反応を増幅する。ASCスペック様タンパク質は更に、カスパーゼ-8(caspase-8)を動員して活性化し、前駆体形態のIL-Ιβ及びIL-18を切断して成熟形態に変換させ、ピロトーシスを誘発することができる。非典型的なNLRP3インフラマソームの活性化は、TLR4シグナル伝達経路の活性化に依存しなく、カスパーゼ-11によって細胞内のLPSを直接認識し、NLRP3インフラマソームの活性化を開始させ、Gasdermin Dの活性化及び放出を促進し、それにより細胞死を仲介する(Lamkanfi, M. & Dixit, V.M. Mechanisms and functions of inflammasomes. Cell 157,1013-1022(2014))。
本発明は、新しいアミド誘導体、又はそのあらゆる立体異性体、溶媒和物、代謝産物、重水素化物、薬学的に許容可能な塩、共結晶又はプロドラッグ、その薬物組成物及びそのNLRP3阻害剤の調製における使用を提供する。
Qは6~10員アリール基又は5~10員ヘテロアリール基から選ばれ、前記ヘテロアリール基はN、O又はSから選ばれる1~3個のヘテロ原子を含み、前記アリール基又はヘテロアリール基は任意選択に0~4個のRq0により置換され、
Rq0は相同又は相異であり、それぞれ独立にC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、ハロゲン、OH、シアノ基、ニトロ基、-NH2、C3-8シクロアルキル基、C3-8ヘテロシクロアルキル基、C6-10アリール基、C5-10ヘテロアリール基、-C(=O)C1-6アルキル基、-C(=O)OC1-6アルキル基、-OC(=O)C1-6アルキル基、-C(=O)OC3-8シクロアルキル基、-OC(=O)C3-8シクロアルキル基、-OC(=O)C3-8ヘテロシクロアルキル基、-C(=O)OC3-8ヘテロシクロアルキル基、-C(=O)C6-10アリール基、-C(=O)OC6-10アリール基、-OC(=O)C6-10アリール基、-C(=O)C5-10ヘテロアリール基、-C(=O)OC5-10ヘテロアリール基、-OC(=O)C5-10ヘテロアリール基、-NHC1-6アルキル基、-N(C1-6アルキル基)2、-NHC(=O)C1-6アルキル基、-NHC(=O)(C1-6アルキル基)2、-NHC(=O)C6-10アリール基、-NHC(=O)C5-10ヘテロアリール基、-NHC(=O)C3-8ヘテロシクロアルキル基、-NHC(=O)C3-8シクロアルキル基、-NHC(=O)C1-6アルキル基、-NHC(=O)C2-6アルキニル基、-NHC(=O)C2-6アルケニル基、-NH(C=NRq1)NRq2Rq3、-C(=O)NRq4Rq5、-SH、-SC1-6アルキル基、-S(=O)C1-6アルキル基、-S(=O)2C1-6アルキル基又は-S(=O)2NRq2Rq3から選ばれ、そのうち、前記ヘテロシクロアルキル基又はヘテロアリール基はそれぞれ、N、O又はSから選ばれる1~3個のヘテロ原子を含み、そのうち、前記アルキル基、アルコキシ基、NH2、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基は任意選択に更に、重水素、OH、ハロゲン、シアノ基、=O、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、-NRq4Rq5、=NRq6、-C(=O)OC1-6アルキル基、-OC(=O)C1-6アルキル基、-C(=O)NRq4Rq5、C3-8シクロアルキル基、C3-8ヘテロシクロアルキル基、C6-10アリール基、C5-10ヘテロアリール基、-C(=O)OC6-10アリール基、-OC(=O)C6-10アリール基、-OC(=O)C5-10ヘテロアリール基、-C(=O)OC5-10ヘテロアリール基、-OC(=O)C3-8ヘテロシクロアルキル基、-C(=O)OC3-8ヘテロシクロアルキル基、-OC(=O)C3-8シクロアルキル基、-C(=O)OC3-8シクロアルキル基、-NHC(=O)C3-8ヘテロシクロアルキル基、-NHC(=O)C6-10アリール基、-NHC(=O)C5-10ヘテロアリール基、-NHC(=O)C3-8シクロアルキル基、-NHC(=O)C3-8ヘテロシクロアルキル基、-NHC(=O)C2-6アルケニル基又は-NHC(=O)C2-6アルキニル基から選ばれる1個又は複数の置換基により置換され、そのうち、前記置換基C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、C3-8ヘテロシクロアルキル基、C6-10アリール基、C5-10ヘテロアリール基、-NHC(=O)C6-10アリール基、-NHC(=O)C5-10ヘテロアリール基、-NHC(=O)C3-8ヘテロシクロアルキル基又は-NHC(=O)C3-8シクロアルキル基は任意選択に更に、OH、ハロゲン、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、-NRq4Rq5又は=Oから選ばれる1~3個の置換基により置換され、
又は、少なくとも1対のRq0及びそれらと連結される原子は4~10員炭素環又は5~10員ヘテロ環を形成し、そのうち、前記ヘテロ環は、N、O又はSから選ばれる1~2個のヘテロ原子を含み、前記炭素環又はヘテロ環は任意選択に更に、OH、ハロゲン、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、-NRq4Rq5、=NRq6、-C(=O)OC1-6アルキル基又は-C(=O)NRq4Rq5から選ばれる1個又は複数の置換基により置換され、前記C1-6アルキル基又はC1-6アルコキシ基は任意選択に更に、OH、ハロゲン、=O、-NRq4Rq5、=NRq6、-C(=O)OC1-6アルキル基、C3-8シクロアルキル基、C3-8ヘテロシクロアルキル基、C6-10アリール基、C5-10ヘテロアリール基又は-C(=O)NRq4Rq5から選ばれる置換基により置換され、
Rq1はC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基又はC6-10アリール基から選ばれ、
Rq2、Rq3はH又はC1-6アルキル基から選ばれ、
Rq4、Rq5はH、C1-6アルキル基、-NH(C=NRq1)NRq2Rq3、-S(=O)2NRq2Rq3、-C(=O)Rq1又は-C(=O)NRq2Rq3から選ばれ、前記C1-6アルキル基は任意選択に更に、OH、ハロゲン、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C6-10アリール基、C5-10ヘテロアリール基、C3-8シクロアルキル基又はC3-8ヘテロシクロアルキル基から選ばれる1個又は複数の置換基により置換され、又はRq4、Rq5及びN原子は3~8員ヘテロ環を形成し、前記ヘテロ環はN、O又はSから選ばれる1~3個のヘテロ原子を含み、
Rq6はC1-6アルキル基であり、
WはO又はNHRaから選ばれ、
W1はOであり、
RaはH、シアノ基、ヒドロキシル基、C1-6アルキル基又はC1-6アルコキシ基から選ばれ、
XはNHであり、
YはCRbRcであり、
Rb、Rcはそれぞれ独立にH、C1-6アルキル基又は3~10員炭素環基から選ばれ、前記C1-6アルキル基は任意選択に更に、F、Cl、Br、I、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、3~10員炭素環基又は3~10員ヘテロ環基から選ばれる1~4個の置換基により置換され、前記ヘテロ環基は任意選択に、N、O又はSから選ばれる1~3個のヘテロ原子を含み、
又はRbとRcは二重結合を形成し、
RとR1はそれぞれ独立に重水素、H、F、Cl、Br、I、CN、NH2、OH、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、-(C=O)-C1-6アルキル基、-(C=O)O-C1-6アルキル基、-O(C=O)-C1-6アルキル基、-O(C=O)-3~10員炭素環基、-O(C=O)-3~10員ヘテロ環基、-(C=O)O-3~10員炭素環基、-O(C=O)O-C1-6アルキル基、3~10員炭素環基、4~10員ヘテロ環基、-NHC1-6アルキル基、-N(C1-6アルキル基)2又は(C=O)NRa1Ra2から選ばれ、前記ヘテロ環基はN、O又はSから選ばれる1~3個のヘテロ原子を含み、そのうち、前記アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、炭素環又はヘテロ環は任意選択に更に、OH、F、Cl、Br、I、CN、NRa1Ra2、=O、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、-(C=O)-C1-6アルキル基、-(C=O)O-C1-6アルキル基、-O(C=O)-C1-6アルキル基、-(C=O)O-3~10員炭素環基、-O(C=O)-3~10員炭素環基、-O(C=O)-3~10員ヘテロ環基、-O(C=O)O-C1-6アルキル基、3~10員炭素環基、5~10員ヘテロ環基、-NHCOC1-6アルキル基、-NH(C=O)-3~10員炭素環基、-NH(C=O)-3~10員ヘテロ環基又は-(C=O)NRa1Ra2から選ばれる1~4個の置換基により置換され、
又は、RとR1はそれらと連結される原子と共に4~8員環を形成し、前記4~8員環はN、O又はSから選ばれる0~4個のヘテロ原子を含み、前記4~8員環は任意選択に更に、H、F、Cl、Br、I、OH、-NRa1Ra2、=O、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、-(C=O)OC1-6アルキル基、3~10員炭素環基又は5~10員ヘテロ環基から選ばれる0~4個の置換基により置換され、
Cは3~10員シクロアルキル基であり、
R2はH、F、Cl、Br、I、OH、-NRa1Ra2、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基又はC1-6アルコキシ基から選ばれ、
G1、G2、G3はそれぞれ独立にN又はCHから選ばれ、
q、rは0、1又は2から選ばれ、
nは0、1、2又は3から選ばれる。
Q、R、R1、R2、C、G1、G2、G3、r、q、nの定義は一般式(I)に記載の定義と同じである。
Q、R、R1、R2、C、G1、G2、G3、r、q、nの定義は一般式(I)に記載の定義と同じである。
mは1、2又は3から選ばれる。
Qは5員ヘテロアリール基から選ばれ、前記ヘテロアリール基は、N、O又はSから選ばれる1~3個のヘテロ原子を含み、前記アリール基又はヘテロアリール基は任意選択に0~4個のRq0により置換され、
Rq0は相同又は相異であり、それぞれ独立にC1-4アルキル基、ハロゲン、OH、シアノ基、-NH2、C2-4アルケニル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6ヘテロシクロアルキル基、-NHC1-4アルキル基又は-N(C1-4アルキル基)2から選ばれ、前記ヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、N又はOから選ばれる1~3個のヘテロ原子を含み、前記アルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルキル基は任意選択に更に、重水素、OH、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基又は-NRq4Rq5から選ばれる1個又は複数の置換基により置換され、
Rq4、Rq5はH又はC1-4アルキル基から選ばれ、
WはO又はNHから選ばれ、
RとR1はそれぞれ独立に重水素、H、F、CN、OH、C1-6アルキル基又は4~6員ヘテロ環基から選ばれ、前記ヘテロ環基はN又はOから選ばれる1~3個のヘテロ原子を含み、そのうち、前記アルキル基又はヘテロ環は任意選択に更に、OH、F、CN又はC1-6アルコキシ基から選ばれる1~4個の置換基により置換され、
又は、RとR1はそれらと連結される原子と共に4員環又は5員環を形成し、
G1、G2、G3はそれぞれ独立にCHから選ばれ、
q、rは0、1又は2から選ばれる。
mは1、2又は3から選ばれる。
Qは5員ヘテロアリール基から選ばれ、前記ヘテロアリール基は、N、O又はSから選ばれる1~3個のヘテロ原子を含み、前記アリール基又はヘテロアリール基は任意選択に0~4個のRq0により置換され、
Rq0は相同又は相異であり、それぞれ独立にC1-4アルキル基、ハロゲン、OH、シアノ基、-NH2、C2-4アルケニル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6ヘテロシクロアルキル基、-NHC1-4アルキル基又は-N(C1-4アルキル基)2から選ばれ、前記ヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、N又はOから選ばれる1~3個のヘテロ原子を含み、前記アルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルキル基は任意選択に更に、重水素、OH、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基又は-NRq4Rq5から選ばれる1個又は複数の置換基により置換され、
Rq4、Rq5はH又はC1-4アルキル基から選ばれ、
WはO又はNHから選ばれ、
RとR1はそれぞれ独立に重水素、H、F、CN、OH、C1-6アルキル基又は4~6員ヘテロ環基から選ばれ、前記ヘテロ環基はN又はOから選ばれる1~3個のヘテロ原子を含み、そのうち、前記アルキル基又はヘテロ環は任意選択に更に、OH、F、CN又はC1-6アルコキシ基から選ばれる1~4個の置換基により置換され、
又は、RとR1はそれらと連結される原子と共に4員環又は5員環を形成し、
q、rは0、1又は2から選ばれ、
mは1、2又は3から選ばれる。
mは1、2又は3から選ばれる。
Qは5員ヘテロアリール基から選ばれ、前記ヘテロアリール基は、N、O又はSから選ばれる1~3個のヘテロ原子を含み、前記アリール基又はヘテロアリール基は任意選択に0~4個のRq0により置換され、
Rq0は相同又は相異であり、それぞれ独立にC1-4アルキル基、ハロゲン、OH、シアノ基、-NH2、C2-4アルケニル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6ヘテロシクロアルキル基、-NHC1-4アルキル基又は-N(C1-4アルキル基)2から選ばれ、前記ヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、N又はOから選ばれる1~3個のヘテロ原子を含み、前記アルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルキル基は任意選択に更に、重水素、OH、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基又は-NRq4Rq5から選ばれる1個又は複数の置換基により置換され、
Rq4、Rq5はH又はC1-4アルキル基から選ばれ、
WはO又はNHから選ばれ、
Rb、Rcはそれぞれ独立にH、C1-4アルキル基又は3員~5員炭素環基から選ばれ、そのうち、前記3員~5員炭素環基は好ましくは3員、4員又は5員シクロアルキル基であり、
q、rは0、1又は2から選ばれ、
mは1、2又は3から選ばれる。
mは1、2又は3から選ばれる。
Qは5員ヘテロアリール基から選ばれ、前記ヘテロアリール基は、N、O又はSから選ばれる1~3個のヘテロ原子を含み、前記アリール基又はヘテロアリール基は任意選択に0~4個のRq0により置換され、
Rq0は相同又は相異であり、それぞれ独立にC1-4アルキル基、ハロゲン、OH、シアノ基、-NH2、C2-4アルケニル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6ヘテロシクロアルキル基、-NHC1-4アルキル基又は-N(C1-4アルキル基)2から選ばれ、前記ヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、N又はOから選ばれる1~3個のヘテロ原子を含み、前記アルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルキル基は任意選択に更に、重水素、OH、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基又は-NRq4Rq5から選ばれる1個又は複数の置換基により置換され、
Rq4、Rq5はH又はC1-4アルキル基から選ばれ、
WはO又はNHから選ばれ、
Rb、Rcはそれぞれ独立にH、C1-4アルキル基又は3員~5員炭素環基から選ばれ、そのうち、前記3員~5員炭素環基は好ましくは3員、4員又は5員シクロアルキル基であり、
q、rは0、1又は2から選ばれ、
mは1、2又は3から選ばれる。
Qは
下記実施例には本発明の技術的解決手段が詳しく説明されているが、本発明の請求範囲は、これらに限定されない。
HPLCの測定はAgilent 1260DAD高圧液体クロマトグラフィー(Zorbax SB-C18 100×4.6 mm,3.5 μM)を使用する。
EA:酢酸エチル
HCl:塩酸
THF:テトラヒドロフラン
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
PE:石油エーテル
TLC:薄層クロマトグラフィー
SFC:超臨界流体クロマトグラフィー
NCS:N-クロロスクシンイミド
Pd(dppf)Cl2:[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム
[実施例]
中間体1
5-(1-シクロプロピルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン(中間体1)
5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-amine
(4-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)(シクロプロピル)メタノン(1b)
(4-amino-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)(cyclopropyl)methanone
窒素ガスの保護下で、500 mLの三口フラスコにおいて、化合物1a(20.0 g,150.16 mmol)を1,2-ジクロロエタン(200 mL)に溶解し、氷塩浴で0℃に降温させ、三塩化ホウ素(150 mL,1 M,150.16 mmol)のジクロロメタン溶液を徐々に滴下し、滴下が完了すると、この温度を維持して10 min反応させた後、三塩化アルミニウム(22.0 g,165.20 mmol)及びシクロプロピルニトリル(15.1 g,225.24 mmol)を加え、反応系を80℃に昇温させて4 h反応させ、室温に冷却させ、氷浴下で160 mL(2 MのHCl)を加え、滴下が完了すると、昇温させて1 h還流させる。反応が終了すると、室温に冷却させ、DCM(200 mL×3)で抽出し、有機相を160 mLの2 Mの水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=20:1)によって精製して白色固体(17.1 g,収率57.2%)である化合物1bを得る。
5-(1-シクロプロピルビニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン(1c)
5-(1-cyclopropylvinyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-amine
窒素ガスの保護下で、500 mLの三口フラスコにおいて、化合物メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(24.8 g,69.6 mmol)をTHF(300 mL)に溶解し、氷塩浴で0℃に降温させ、カリウムtert-ブトキシド(7.8 g,69.6 mmol)を徐々に加え、この温度を維持して30 min反応させた後、化合物1b(7.0 g,34.8 mmol)を加え、室温で4 h反応させ、反応が終了すると、水を加えてクエンチし、EA(100 mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=30:1)によって精製して淡黄色油状物(6.4 g,収率92.3%)である化合物1cを得る。
5-(1-シクロプロピルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン(中間体1)
5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-amine
窒素ガスの保護下で、50 mLの丸底フラスコにおいて、化合物1c(700 mg,3.51 mmol)及びトリエチルシラン(1.23 g,10.54 mmol)をDCM(10 mL)に溶解し、氷浴下で、トリフルオロ酢酸(2.0 g,17.56 mmol)を滴下し、滴下が完了すると、室温に戻して5 h反応させ、反応が終了すると、水を加えてクエンチし、飽和炭酸水素ナトリウムで弱塩基性になるまでpHを調節し、DCM(20 mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)によって精製して淡黄色油状物(261 mg,収率37.2%)である化合物中間体1を得る。
N-(tert-ブチルジメチルシリル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンイミドアミド(中間体2)
N-(tert-butyldimethylsilyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
フラン-3-カルボン酸エチル(2b)
ethyl furan-3-carboxylate
氷浴下で化合物2a(50 g,0.446 mol)を300 mLの無水エタノールに溶解し、塩化チオニル(65 mL,0.892 mol)を徐々に滴下し、滴下が完了した後、還流まで昇温させて2 h反応させる。TLCにより完全に反応したとモニタリングし、減圧下で濃縮させて溶媒及び過剰な塩化チオニルを除去した後、水(200 mL)を加え、酢酸エチルで抽出し(150 mL×3)、有機相を合併する。有機相を飽和食塩水で洗浄し(100 mL×2)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=1:50~1:10)によって分離して精製して淡褐色油状物(38.1 g,収率61%)である化合物2bを得る。
4-カルボン酸エチル-2-スルホニルクロリドフラン(2c)
Ethyl furan-2-sulfonyl chloride-4-formate
室温下で化合物2b(22.00 g,0.157 mol)を250 mLのDCMに溶解し、氷塩浴で-15℃に降温させ、スルホニルクロリド(23.31 g,0.173 mol)を徐々に滴下しながら温度を-10℃以下に制御し、滴下が完了すると、室温下で12 h反応させ、氷塩浴で-15℃以下に降温させ、ピリジン(13.66 g,0.173 mol)を徐々に滴下した後、更に五塩化リン(36.00 g,0.137 mol)を複数回分けて加えながら温度を-10℃以下に制御し、加えた後に室温で2 h反応させる。TLCにより完全に反応したとモニタリングし、反応液を200 mLの氷水に加えてクエンチし、EAで抽出し(200 mL×3)、有機相を合併する。有機相を飽和食塩水で洗浄し(100 mL)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮させて溶媒を除去し、褐色油状物(33.00 g,収率90%)である化合物2cを得て、精製せずに直接次のステップに用いる。
フラン-2-スルホンアミド-4-カルボン酸エチル(2d)
Furan-2-sulfonamide-4-ethyl formate
室温下で化合物2c(33.00 g,0.138 mol)を350 mLのアセトンに溶解し、室温で飽和炭酸水素アンモニウム(49.74 g,0.553 mol)水溶液を滴下し、室温下で3 h反応させ、TLCにより完全に反応したとモニタリングする。EAで抽出し(200 mL×3)、有機相を合併する。有機相を飽和食塩水で洗浄し(100 mL)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮させて溶媒を除去し、褐色固体粉末(23 g,収率77%)である化合物2dを得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.64(s, 1H), 7.97(s, 2H), 7.13(s, 1H), 4.27(q, 2H), 1.28 (t, 3H); LCMS m/z =218.2[M-l]。
4-(2-ヒドロキシプロパン)フラン-2-スルホンアミド(2e)
4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
室温下で化合物2d(23 g,0.105 mol)を500 mLの乾燥したTHFに溶解し、氷塩浴で-15℃に降温させ、メチルマグネシウムブロマイド(140 mL,0.418 mol)を徐々に滴下しながら温度を0℃以下に維持し、滴下が完了すると、室温下で4 h反応させ、TLCにより完全に反応したとモニタリングする。反応液を200 mLの氷水に注いでクエンチし、EAで抽出し(200 mL×3)、有機相を合併する。有機相を飽和食塩水で洗浄し(100 mL)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮させて溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=1:4~1:1)によって分離して精製して白色固体粉末(16 g,収率76%)である化合物2eを得る。
LCMS m/z =204.2[M-l]。
N-(tert-ブチルジメチルシリル)-4-(2-ヒドロキシプロパン)フラン-2-スルホンアミド(2f)
N-(tert-butyldimethylsilyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
室温下で化合物2e(5.0 g,24.39 mmol)を50 mLの乾燥したTHFに溶解し、氷塩浴で-10℃に降温させ、水素化ナトリウム(0.9 g,36.58 mmol)を徐々に加えながら温度を-10℃以下に制御し、更にtert-ブチルジメチルシリルクロリド(4.8 g,31.70 mmol)のTHF(50 mL)溶液を加え、室温下で12 h反応させ、TLCにより完全に反応したとモニタリングする。反応液を20 mLの氷水に注いでクエンチし、EAで抽出し(50 mL×3)、有機相を合併し、有機相を飽和食塩水で洗浄し(50 mL)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮させて溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=1:2~2:1)によって分離して精製して白色固体(5.1 g,収率66%)である化合物2fを得る。
N-(tert-ブチルジメチルシリル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンイミドアミド(中間体2)
N-(tert-butyldimethylsilyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
250 mLの三口フラスコにおいて、窒素ガスの保護下で、DCM(100 mL)及びトリフェニルホスフィンジクロリド(11.3 g,33.86 mmol)を加え、氷浴で0℃に降温させ、ジイソプロピルエチルアミン(5.8 g,45.16 mmol)を徐々に滴下し、滴下が完了すると、室温に戻して10 min反応させ、反応系を0℃に降温させ、2f(3.6 g,11.29 mmol)のジクロロメタン(10 mL)溶液を滴下し、滴下が完了すると、0℃に維持して続けて30 min反応させ、反応系にアンモニアガスを15 min通し、室温に戻して2 h反応させ、TLCにより完全に反応したとモニタリングし、減圧下で濃縮させて溶媒を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)によって精製して白色固体(816 mg,収率23%)である中間体2を得る。
中間体3と中間体4の合成は中間体2を参照して調製される
5-(3-ヒドロキシオキセタン-3-イル)チオフェン-2-スルホンアミド(中間体5)
5-(3-hydroxyoxetan-3-yl)thiophene-2-sulfonamide
5-ブロモ-N-(tert-ブチルジメチルシリル)チオフェン-2-スルホンアミド(5b)
5-bromo-N-(tert-butyldimethylsilyl)thiophene-2-sulfonamide
窒素ガスの保護下で、500 mLの三口フラスコにおいて、5a(10.0 g,41.31 mmol)を無水THF(200 mL)に溶解し、氷浴下で水素化ナトリウム(2.5 g,61.96 mmol)を添加し、添加が完了すると、この温度を維持して20 min反応させ、20 min後にtert-ブチルジメチルシリルクロリド(7.2 g,49.67 mmol)のTHF(50 mL)溶液を徐々に滴下し、滴下が完了すると、室温に戻して2 h反応させ、反応が完了すると、水を加えてクエンチし、酢酸エチル(100 mL×3)で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=4:1)によって精製して黄色固体(10.3 g,収率70.0%)である化合物5bを得る。
LCMS m/z (ESI) = 356.0[M+1]。
N-(tert-ブチルジメチルシリル)-5-(3-ヒドロキシオキセタン-3-イル)チオフェン-2-スルホンアミド(5c)
N-(tert-butyldimethylsilyl)-5-(3-hydroxyoxetan-3-yl) thiophene-2-sulfonamide
窒素ガスの保護下で、1 Lの三口フラスコにおいて、化合物5b(10.0 g,29.4 mmol)をテトラヒドロフラン(100 mL)に溶解し、ドライアイスエタノール浴で-70℃に降温させ、n-ブチルリチウム(3.0 M in THF,24.5 mL,73.5 mmol)を徐々に滴下し、-70℃に維持して30 min反応させた後、3-オキセタノン(3.1 g,44.0 mmol)を添加し、添加が完了すると、室温に徐々に昇温させ、1 h反応させ、反応が終了すると、氷水(200 mL)に注ぎ、酢酸エチル(100 mL×3)で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)によって精製して黄色固体(6 g,収率61.2%)である化合物5cを得る。
5-(3-ヒドロキシオキセタン-3-イル)チオフェン-2-スルホンアミド(中間体5)
5-(3-hydroxyoxetan-3-yl)thiophene-2-sulfonamide
窒素ガスの保護下で、100 mLの丸底フラスコにおいて、5c(6.0 g,17.17 mmol)及びTHF(100 mL)を順に加え、氷浴で0℃に降温させ、テトラブチルアンモニウムフルオリド(35 mL,1 M in THF,34.34 mmol)を徐々に滴下し、滴下が完了すると、室温に戻して2 h反応させ、反応が終了すると、水を加えてクエンチし、EA(30 mL×3)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)によって精製して淡黄色固体(3.3 g,収率82.5%)である中間体5を得る。
中間体6と中間体7は中間体5を参照して調製される
(R)-5-(1-シクロプロピルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン(中間体8)
(R)-5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-amine
中間体8の合成は特許CN108017559を参照して調製される。500 mLのオートクレーブにおいて、1c(8.3 g,41.7 mmol)及びジクロロメタン(90 mL)を加え、触媒[(R)-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,11-ビナフチル]ジアセテートルテニウム(1.8 g,2.09 mmol)を加えた後、オートクレーブ装置を締めて密閉し、水素ガスで3回置換し、水素ガスを充填し、オートクレーブの圧力計に12 atmが示され、室温下で30 h反応させる。減圧下で濃縮させて溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=30:1)によって分離して精製して淡黄色油状物(8.2 g,収率97.8%,ee%:97.74%,キラルHPLC(CHIRALPAK AY-3(4.6×100 mm)、流動相:メタノール、カラム温度:35、流動相(%):15、カラム圧力:2000 psi、流速:2 mL/min、検出器シグナルチャネル:215 nm@4.8 nm、ダイオードアレイ検出器の開始波長と停止波長:200~400 nm):RT=3.295 min)である中間体8を得る。
(S)-5-(1-シクロプロピルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン(中間体9)
(S)-5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-amine
中間体9の合成は特許CN108017559を参照して調製される。500 mLのオートクレーブにおいて、1c(7.3 g,36.7 mmol)及びジクロロメタン(80 mL)を加え、触媒[(S)-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,11-ビナフチル]ジアセテートルテニウム(1.54 g,1.83 mmol)を加えた後、オートクレーブ装置を締めて密閉し、水素ガスで3回置換し、水素ガスを充填し、オートクレーブの圧力計の圧力は12 atmに示され、室温下で30 h反応させる。減圧下で濃縮させて溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=30:1)によって分離して精製して淡黄色油状物(7.1 g,収率96.3%,ee%:98.18%,キラルHPLC(CHIRALPAK AY-3(4.6×100 mm)、流動相:メタノール、カラム温度:35、流動相(%):15、カラム圧力:2000 psi、流速:2 mL/min、検出器シグナルチャネル:215 nm@4.8 nm、ダイオードアレイ検出器の開始波長と停止波長:200~400 nm):RT=2.802 min)である中間体9を得る。
N-((5-(1-シクロプロピルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンアミド(化合物1)
N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
N-((5-(1-シクロプロピルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンアミド(化合物1)
N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
窒素ガスの保護下で、100 mLの丸底フラスコにおいて、中間体1(360 mg,1.79 mmol)、トリエチルアミン(218 mg,2.15 mmol)及び20 mLのテトラヒドロフランを順に加え、氷浴下でトリホスゲン(213 mg,0.72 mmol)を加え、昇温させて還流し、2 h反応させ、濾過して固体を除去し、濾液に2e(367 mg,1.79 mmol)及びナトリウムメトキシド(194 mg,3.58 mmol)を加え、室温で2 h反応させる。TLCにより完全に反応したとモニタリングし、水(100 mL)を加えてクエンチし、DCM(30 mL×3)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、有機溶媒を除去し、粗生成物を中圧分取液体クロマトグラフィーによって精製して黄色固体(190 mg,収率24.5%)である化合物1を得る。
N-((5-(1-シクロプロピルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンアミド(化合物2)
N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
N-(tert-ブチルジメチルシリル)-N’-((5-(1-シクロプロピルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンイミドアミド(2A)
N-(tert-butyldimethylsilyl)-N'-((5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
窒素ガスの保護下で、100 mLの丸底フラスコにおいて、中間体1(400 mg,1.99 mmol)、トリエチルアミン(242 mg,2.397 mmol)及び20 mLのテトラヒドロフランを順に加え、氷浴下でトリホスゲン(237 mg,0.796 mmol)を加え、昇温させて還流し、2 h反応させ、濾過して固体を除去し、濾液に中間体2(632 mg,1.99 mmol)及びナトリウムメトキシド(215 mg,3.98 mmol)を加え、室温で12 h反応させる。TLCにより完全に反応したとモニタリングし、反応液に水(100 mL)を加えてクエンチし、DCM(30 mL×3)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、有機溶媒を除去し、粗生成物を薄層クロマトグラフィーによって精製して淡黄色油状固体(639 mg,収率59%)である2Aを得る。
N-((5-(1-シクロプロピルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンアミド(化合物2)
N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
窒素ガスの保護下で、100 mLの丸底フラスコにおいて、2A(639 mg,1.17 mmol)及びTHF(10 mL)を順に加え、氷浴で0℃に降温させ、テトラブチルアンモニウムフルオリド(2.4 mL,1 M in THF,2.34 mmol)を徐々に滴下し、滴下が完了すると、室温に戻して2 h反応させ、反応が終了すると、水を加えてクエンチし、EA(30 mL×3)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で除去して残留物を得て、中圧分取液体クロマトグラフィーによって精製して白色固体(221 mg,収率43.8%)である化合物2を得る。
N-((5-(シクロプロピルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンアミド(化合物3)
N-((5-(cyclopropylmethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
(4-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)(シクロプロピル)メタノール(3A)
(4-amino-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)(cyclopropyl)methanol
50 mLの丸底フラスコにおいて、窒素ガスの保護下で、メタノール(20 mL)及び化合物1b(1.8 g,8.96 mmol)を加え、氷浴で0℃に降温させ、水素化ホウ素ナトリウム(678 mg,17.91 mmol)を徐々に添加し、添加が完了すると、室温に戻して1 h反応させ、反応が終了すると、系を0℃に降温させ、20 mLの水を滴下して反応をクエンチし、DCM(30 mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮させて溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)によって精製して無色油状物(1.2 g,収率66%)である化合物3Aを得る。
5-(シクロプロピルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン(3B)
5-(cyclopropylmethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-amine
窒素ガスの保護下で、化合物3A(1.2 g,5.91 mmol)及びトリエチルシラン(2.1 g,17.73 mmol)をDCM(20 mL)に溶解し、氷浴で0℃に降温させ、トリフルオロ酢酸(3.4 g,29.63 mmol)を徐々に滴下し、滴下が完了すると、室温で一晩反応させ、反応が終了すると、飽和炭酸水素ナトリウム水で反応をクエンチし、DCM(50 mL×3)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=20:1)によって精製して無色油状物(832 mg,収率75.6%)である3Bを得る。
N-((5-(シクロプロピルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンアミド(化合物3)
N-((5-(cyclopropylmethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
100 mLの丸底フラスコにおいて、窒素ガスの保護下で、3B(116 mg,0.62 mmol)、トリエチルアミン(75 mg,0.74 mmol)及び10 mLのテトラヒドロフランを順に加え、氷浴下でトリホスゲン(74 mg,0.25 mmol)を加え、昇温させて還流し、2 h反応させ、濾過して固体を除去し、濾液に2e(127 mg,0.62 mmol)及びナトリウムメトキシド(67 mg,1.24 mmol)を加え、室温で12 h反応させる。TLCにより完全に反応したとモニタリングし、反応液に水(100 mL)を加えてクエンチし、DCM(30 mL×3)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、有機溶媒を除去し、残留物を中圧分取液体クロマトグラフィーによって精製して黄色固体(73 mg,収率28.2%)である化合物3を得る。
N-((2-(1-シクロプロピルエチル)-4-フルオロ-6-(2-メトキシピリジン-4-イル)フェニル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンアミド(化合物4)
N-((2-(1-cyclopropylethyl)-4-fluoro-6-(2-methoxypyridin-4-yl)phenyl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
2-クロロ-6-(1-シクロプロピルビニル)-4-フルオロアニリン(4B)
2-chloro-6-(1-cyclopropylvinyl)-4-fluoroaniline
500 mLの三口フラスコにおいて、窒素ガスの保護下で、4A(8.66 g,38.56 mmol)、2-(1-シクロプロピルビニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン(9.73 g,50.13 mmol)、リン酸カリウム(16.30 g,77.12 mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィノ)パラジウム(4.23 g,5.78 mmol)及び1,4-ジオキサン/水(120 mL/40 mL)を順に加え、100℃に昇温させて8 h反応させ、反応が終了すると、室温に冷却させ、濾過して固体を除去し、濾液を水に注ぎ、EA(100 mL×3)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、有機溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=1:200)によって精製して淡黄色油状物(5.4 g,収率66%)である化合物4Bを得る。
2-(1-シクロプロピルビニル)-4-フルオロ-6-(2-メトキシピリジン-4-イル)アニリン(4C)
2-(1-cyclopropylvinyl)-4-fluoro-6-(2-methoxypyridin-4-yl)aniline
100 mLの三口フラスコにおいて、窒素ガスの保護下で、4B(4.24 g,20.09 mmol)、(2-メトキシピリジン-4-イル)ホウ酸(4.61 g,30.14 mmol)、リン酸カリウム(12.80 g,60.27 mmol)、Pd(dppf)Cl2(2.20 g,3.01 mmol)及びDMF(60 mL)を順に加え、140℃に昇温させて4 h反応させ、濾過して固体を除去し、濾液を水に注ぎ、EA(50 mL×3)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、有機溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=1:5)によって精製して淡黄色油状物(330 mg,収率5.7%)である化合物4Cを得る。
2-(1-シクロプロピルエチル)-4-フルオロ-6-(2-メトキシピリジン-4-イル)アニリン(4D)
2-(1-cyclopropylethyl)-4-fluoro-6-(2-methoxypyridin-4-yl)aniline
100 mLの丸底フラスコにおいて、4C(170 mg,0.60 mmol)、パラジウム/炭素(25.5 mg,0.15% w/w)及びメタノール/テトラヒドロフラン(5 mL/10 mL)を加え、水素ガスで3回置換し、水素ガス雰囲気下で、45℃で3 h反応させる。TLCにより完全に反応したとモニタリングし、濾過して固体を除去し、減圧下で有機溶媒を除去し、残留物を中圧分取液体クロマトグラフィーによって精製して淡黄色油状物(155 mg,収率90.6%)である4Dを得る。
N-((2-(1-シクロプロピルエチル)-4-フルオロ-6-(2-メトキシピリジン-4-イル)フェニル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンアミド(化合物4)
N-((2-(1-cyclopropylethyl)-4-fluoro-6-(2-methoxypyridin-4-yl)phenyl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
100 mLの丸底フラスコにおいて、窒素ガスの保護下で、4D(155 mg,0.54 mmol)、トリエチルアミン(66 mg,0.65 mmol)及び10 mLのテトラヒドロフランを順に加え、氷浴下でトリホスゲン(64 mg,0.22 mmol)を加え、昇温させて還流し、2 h反応させ、濾過して固体を除去し、濾液に2e(111 mg,0.54 mmol)及びナトリウムメトキシド(59 mg,1.08 mmol)を加え、室温で12 h反応させる。TLCにより完全に反応したとモニタリングし、反応液に水(100 mL)を加えてクエンチし、DCM(30 mL×3)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、有機溶媒を除去し、残留物を中圧分取液体クロマトグラフィーによって精製して黄色固体(70 mg,収率25.0%)である化合物4を得る。
(R)-N-((5-(1-シクロプロピルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンアミド(化合物5)
(R)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
(R)-N-((5-(1-シクロプロピルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンアミド(化合物5)
(R)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
100 mLの丸底フラスコにおいて、窒素ガスの保護下で、中間体8(745 mg,3.7 mmol)、トリエチルアミン(450 mg,4.45 mmol)及び30 mLのテトラヒドロフランを順に加え、氷浴下でトリホスゲン(440 mg,1.48 mmol)を加え、昇温させて還流し、2 h反応させ、濾過して固体を除去し、濾液に2e(111 mg,0.54 mmol)及びナトリウムメトキシド(59 mg,1.08 mmol)を加え、室温で12 h反応させる。TLCにより完全に反応したとモニタリングし、反応液に水(100 mL)を加えてクエンチし、DCM(30 mL×3)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、有機溶媒を除去し、残留物を中圧分取液体クロマトグラフィー(アセトニトリル/水=45%)によって精製して白色固体(320 mg,収率20.0%,ee%:98.46%,キラルHPLC(OZ)、流動相:n-ヘキサン/エタノール=90/10、カラム温度:35、カラム圧力:80 bar、流速:0.8 mL/min、検出器シグナルチャネル:215 nm@4.8 nm、ダイオードアレイ検出器の波長:200~400 nm):RT=14.707 min)である化合物5を得る。
(RS,RC)-及び(SS,RC)-N-((5-1-シクロプロピルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンイミドアミド(化合物6-1及び6-2)
(RS, RC)-and (SS, RC)-N-((5-(-1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
(R)-N'-(tert-ブチルジメチルシリル)-N-((5-(1-シクロプロピルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンイミドアミド(6A)
(R)-N'-(tert-butyldimethylsilyl)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
100 mLの丸底フラスコにおいて、窒素ガスの保護下で、中間体8(3.1 g,15.4 mmol)、トリエチルアミン(1.87 g,18.5 mmol)及び100 mLのテトラヒドロフランを順に加え、氷浴下でトリホスゲン(1.83 g,6.2 mmol)を加え、昇温させて還流し、2 h反応させ、濾過して固体を除去し、濾液に中間体2(4.9 g,15.4 mmol)及びナトリウムメトキシド(1.66 g,30.8 mmol)を加え、室温で12 h反応させる。TLCにより完全に反応したとモニタリングし、反応が終了すると、化合物6Aを得て、精製せずに直接次のステップに用いる。
(R)-N-((5-(1-シクロプロピルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンイミドアミド(6B)
(R)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
前のステップの反応系にテトラブチルアンモニウムフルオリド(6.2 mL,61.6 mmol,1 M in THF)を加え、室温で一晩反応させ、TLCにより反応が終了したとモニタリングし、反応液を水に注ぎ、酢酸エチル(100 mL×3)で抽出し、有機相を合併し、1 Mの希HClで1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、残留物を中圧分取液体クロマトグラフィー(アセトニトリル/水=50%)によって精製して透明状固体(1.2 g,収率18.2%)である6Bを得る。
(RS,RC)-及び(SS,RC)-N-((5-1-シクロプロピルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンイミドアミド(化合物6-1及び6-2)
(RS, RC)-and (SS, RC)-N-((5-(-1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
6BはSFCによって分割されて化合物6-1(537 mg,収率44.8%,RT=14.041 min,ee%:98.80%)及び化合物6-2(1.23 g,収率47%,RT=17.846 min,ee%:99.38%)を得る。キラルHPLC(OZ)、流動相:n-ヘキサン/エタノール=90/10、カラム温度:35、カラム圧力:80 bar、流速:1 mL/min、検出器シグナルチャネル:215 nm@4.8 nm、ダイオードアレイ検出器の波長:200~400 nm。
(S)-N-((5-(1-シクロプロピルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンアミド(化合物7)
(S)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
(S)-N-((5-(1-シクロプロピルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンアミド(化合物7)
(S)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
100 mLの丸底フラスコにおいて、窒素ガスの保護下で、中間体9(770 mg,3.83 mmol)、トリエチルアミン(464 mg,4.60 mmol)及び30 mLのテトラヒドロフランを順に加え、氷浴下でトリホスゲン(455 mg,1.53 mmol)を加え、昇温させて還流し、2 h反応させ、濾過して固体を除去し、濾液に2e(785 mg,3.83 mmol)及びナトリウムメトキシド(414 mg,7.66 mmol)を加え、室温で12 h反応させる。TLCにより完全に反応したとモニタリングし、反応液に水(100 mL)を加えてクエンチし、DCM(30 mL×3)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、有機溶媒を除去し、残留物を中圧分取液体クロマトグラフィー(アセトニトリル/水=45%)によって精製して透明状固体(300 mg,収率18.1%,ee%:98.9%,キラルHPLC(OZ)、流動相:n-ヘキサン/エタノール=90/10、カラム温度:35、カラム圧力:80 bar、流速:0.8 mL/min、検出器シグナルチャネル:215 nm@4.8 nm、ダイオードアレイ検出器の波長:200~400 nm):RT=15.935 min)である化合物7を得る。
(RS,SC)-及び(SS,SC)-N-((5-1-シクロプロピルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンイミドアミド(化合物8-1及び8-2)
(RS, SC)-and (SS, SC)-N-((5-(-1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
(S)-N'-(tert-ブチルジメチルシリル)-N-((5-(1-シクロプロピルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンイミドアミド(8A)
(S)-N'-(tert-butyldimethylsilyl)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
100 mLの丸底フラスコにおいて、窒素ガスの保護下で、中間体9(2.60 g,12.9 mmol)、トリエチルアミン(1.57 g,15.5 mmol)及び100 mLのテトラヒドロフランを順に加え、氷浴下でトリホスゲン(1.54 g,5.2 mmol)を加え、昇温させて還流し、2 h反応させ、濾過して固体を除去し、濾液に中間体2(4.10 g,12.9 mmol)及びナトリウムメトキシド(1.40 g,25.8 mmol)を加え、室温で12 h反応させる。TLCにより完全に反応したとモニタリングし、反応が終了すると、化合物8Aを得て、精製せずに直接次のステップに用いる。
(S)-N-((5-(1-シクロプロピルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンイミドアミド(化合物8B)
(S)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
前のステップの反応系にテトラブチルアンモニウムフルオリド(5.2 mL,51.7 mmol,1 M/THF)を加え、室温で一晩反応させ、TLCにより反応が終了したとモニタリングし、反応液を水に注ぎ、酢酸エチル(100 mL×3)で抽出し、有機相を合併し、1 Mの希HClで1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、残留物を中圧分取液体クロマトグラフィー(アセトニトリル/水=50%)によって精製して透明状固体(2.6 g,収率46.6%)である8B得る。
(RS,SC)-及び(SS,SC)-N-((5-1-シクロプロピルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンイミドアミド(化合物8-1及び8-2)
(RS, SC)-and (SS, SC)-N-((5-(-1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
8BはSFCによって分割されて化合物8-1(1.17 g,収率45%,ee%:99.70%,キラルHPLC(OZ)、流動相:n-ヘキサン/エタノール=90/10、カラム温度:35、カラム圧力:80 bar、流速:1 mL/min、検出器シグナルチャネル:215 nm@4.8 nm、ダイオードアレイ検出器の開始波長:200 nm、ダイオードアレイ検出器の停止波長:400 nm):RT=14.463 min)及び化合物8-2(1.23 g,収率47%,ee%:99.66%,キラルHPLC(OZ)、流動相:n-ヘキサン/エタノール=90/10、カラム温度:35、カラム圧力:80 bar、流速:1 mL/min、検出器シグナルチャネル:215 nm@4.8 nm、ダイオードアレイ検出器の開始波長:200 nm、ダイオードアレイ検出器の停止波長:400 nm):RT=19.375 min)を得る。
N-((5-(1-シクロプロピルエチル)-7-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンアミド(化合物9)
N-((5-(1-cyclopropylethyl)-7-fluoro-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
4-ブロモ-7-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オール(9B)
4-bromo-7-fluoro-2,3-dihydro-1H-inden-1-ol
1000 mLの丸底フラスコにおいて、窒素ガスの保護下で、9A(25.0 g,109.15 mmol)及び300 mLのメタノールを順に加え、氷浴下で水素化ホウ素ナトリウム(8.3 g,218.3 mmol)を徐々に添加し、添加が完了すると、室温に戻して2 h反応させ、反応が終了すると、反応系を氷水に注ぎ、濾過して白色固体(23.8 g,収率94%)である化合物9Bを得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.50(dd, 1H ), 7.00(t, 1H), 5.42(br, 1H), 5.32(br, 1H), 3.04-2.98(m, 1H), 2.77-2.70(m, 1H), 2.34-2.27 (m, 1H), 1.94-1.87(m, 1H); LCMS m/z (ESI) = 214.0[M-l7]。
4-ブロモ-7-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン(9C)
4-bromo-7-fluoro-2,3-dihydro-1H-indene
500 mLの丸底フラスコにおいて、窒素ガスの保護下で、9B(23.0 g,99.6 mmol)、トリエチルシラン(69.3 g,597.4 mmol)及び300 mLのジクロロメタンを順に加え、氷浴下でトリフルオロ酢酸(34.1 g,298.7 mmol)を徐々に滴下し、滴下が完了すると、室温に戻して12 h反応させ、反応が終了すると、反応系を氷水に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウムで塩基性になるまでpHを調節し、ジクロロメタン(150 mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=100:1~40:1)によって精製して淡黄色油状物(19.4 g,収率87.7%)である化合物9Cを得る。
tert-ブチル(7-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバメート(9D)
tert-butyl (7-fluoro-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamate
500 mLの丸底フラスコにおいて、窒素ガスの保護下で、9C(19.0 g,88.3 mmol)、tert-ブチルカルバメート(15.5 g,132.5 mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2,4,6-トリイソプロピルビフェニル(4.2 g,8.83 mmol)、酢酸パラジウム(992 mg,4.42 mmol)、炭酸セシウム(57.6 g,176.7 mmol)及び200 mLの1,4-ジオキサンを順に加え、100℃に昇温させて8 h反応させ、反応が終了すると、室温に冷却させ、反応系を水に注ぎ、酢酸エチル(150 mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=20:1)によって精製して淡黄色固体(7.7 g,収率34.8%)である化合物9Dを得る。
7-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン(9E)
7-fluoro-2,3-dihydro-1H-inden-4-amine
250 mLの丸底フラスコにおいて、窒素ガスの保護下で、9D(7.7 g,30.7 mmol)及び100 mLのジクロロメタンを順に加え、氷浴下で25 mLのトリフルオロ酢酸を滴下し、滴下が完了すると、室温で3 h反応させ、反応が終了すると、反応系を水に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウムでpHを調節し、ジクロロメタン(100 mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、粗生成物を中圧分取液体クロマトグラフィーにかけて淡黄色油状物(3.9 g,収率84.7%)である化合物9Eを得る。
(4-アミノ-7-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)(シクロプロピル)メタノン(9F)
(4-amino-7-fluoro-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)(cyclopropyl)methanone
窒素ガスの保護下で、250 mLの三口フラスコにおいて、化合物9E(3.9 g,25.8 mmol)を1,2-ジクロロエタン(50 mL)に溶解し、氷塩浴で0℃に降温させ、三塩化ホウ素(28 mL,1 M,28.4 mmol)のジクロロメタン溶液を徐々に滴下し、滴下が完了すると、この温度を維持して10 min反応させた後、三塩化アルミニウム(7.5 g,30.9 mmol)及びシクロプロピルニトリル(2.6 g,38.7 mmol)を加え、反応系を80℃に昇温させて4 h反応させ、室温に冷却させ、氷浴下で28 mL(2 MのHCl)を加え、滴下が完了すると、昇温させて1 h還流させる。反応が終了すると、室温に冷却させ、DCM(100 mL×3)で抽出し、有機相を28 mLの2 Mの水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=20:1)によって精製して白色固体(4.8 g,収率86.3%)である化合物9Fを得る。
5-(1-シクロプロピルビニル)-7-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン(9G)
5-(1-cyclopropylvinyl)-7-fluoro-2,3-dihydro-1H-inden-4-amine
窒素ガスの保護下で、250 mLの三口フラスコにおいて、化合物メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(15.7 g,43.8 mmol)をTHF(100 mL)に溶解し、氷塩浴で0℃に降温させ、カリウムtert-ブトキシド(4.9 g,43.8 mmol)を徐々に加え、この温度を維持して30 min反応させた後、化合物9F(7.0 g,21.9 mmol)を加え、室温で4 h反応させ、反応が終了すると、水を加えてクエンチし、EA(100 mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=20:1)によって精製して淡黄色油状物(4.6 g,収率95%)である化合物9Gを得る。
5-(1-シクロプロピルエチル)-7-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン(9H)
5-(1-cyclopropylethyl)-7-fluoro-2,3-dihydro-1H-inden-4-amine
250 mLの三口フラスコにおいて、化合物9G(1.0 g,4.59 mmol)及びPd/C(20 mg,w/w=5%,Pd含有量は10%)をテトラヒドロフラン/メタノール(10/5 mL)の混合溶媒に溶解し、水素ガス雰囲気下で、室温で15 min反応させ、反応が終了すると、濾過してパラジウム炭素を除去し、減圧下で有機溶媒を除去し、残留物を中圧分取液体クロマトグラフィーによって精製して淡黄色油状物(343 mg,収率34.3%)である化合物9Hを得る。
N-((5-(1-シクロプロピルエチル)-7-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンアミド(化合物9)
N-((5-(1-cyclopropylethyl)-7-fluoro-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
100 mLの丸底フラスコにおいて、窒素ガスの保護下で、化合物9H(120 mg,0.55 mmol)、トリエチルアミン(65 mg,0.66 mmol)及び20 mLのテトラヒドロフランを順に加え、氷浴下でトリホスゲン(65 mg,0.22 mmol)を加え、昇温させて還流し、2 h反応させ、濾過して固体を除去し、濾液に2e(113 mg,0.55 mmol)及びナトリウムメトキシド(59 mg,1.1 mmol)を加え、室温で12 h反応させる。TLCにより完全に反応したとモニタリングし、反応液に水(20 mL)を加えてクエンチし、DCM(30 mL×3)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、有機溶媒を除去し、粗生成物を中圧分取液体クロマトグラフィー(アセトニトリル/水=45%)によって精製して白色固体(28 mg,収率11.3%)である化合物9を得る。
N-((5-(1-シクロプロピルエチル)-7-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンイミドアミド(化合物10)
N-((5-(1-cyclopropylethyl)-7-fluoro-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
N'-(tert-ブチルジメチル)-N-((5-(1-シクロプロピルエチル)-7-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンイミドアミド(10A)
N'-(tert-butyldimethylsilyl)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-7-fluoro-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
100 mLの丸底フラスコにおいて、窒素ガスの保護下で、9H(190 mg,0.87 mmol)、トリエチルアミン(105 mg,1.04 mmol)及び30 mLのテトラヒドロフランを順に加え、氷浴下でトリホスゲン(103 mg,0.35 mmol)を加え、昇温させて還流し、2 h反応させ、濾過して固体を除去し、濾液に中間体2(277 mg,0.87 mmol)及びナトリウムメトキシド(94 mg,1.74 mmol)を加え、室温で12 h反応させる。TLCにより完全に反応したとモニタリングし、反応が終了すると、化合物10Aを得て、精製せずに直接次のステップに用いる。
LCMS m/z =564.3[M+l]。
N-((5-(1-シクロプロピルエチル)-7-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンイミドアミド(化合物10)
N-((5-(1-cyclopropylethyl)-7-fluoro-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
前のステップの反応系にテトラブチルアンモニウムフルオリド(3.5 mL,3.48 mmol,1 M/THF)を加え、室温で一晩反応させ、TLCにより反応が終了したとモニタリングし、反応液を水に注ぎ、酢酸エチル(50 mL×3)で抽出し、有機相を合併し、1 Mの希HClで1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、残留物を中圧分取液体クロマトグラフィー(アセトニトリル/水=50%)によって精製して透明状固体(95 mg,収率23.4%)である化合物10得る。
N-((7-シアノ-5-(1-シクロプロピルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンアミド(化合物11)
N-((7-cyano-5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
7-ブロモ-5-(1-シクロプロピルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン(11A)
7-bromo-5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-amine
100 mLの丸底フラスコにおいて、窒素ガスの保護下で、中間体1(600 mg,2.98 mmol)及びジクロロメタン(20 mL)を順に加え、氷浴下で三臭化ピリジニウム(1.0 g,3.28 mmol)を徐々に添加し、添加が完了すると、室温に戻して1 h反応させ、反応が終了すると、反応系に亜硫酸ナトリウム水溶液を加えて反応をクエンチし、ジクロロメタン(20 mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1~5:1)によって精製して淡黄色油状物(446 mg,収率53%)である化合物11Aを得る。
7-アミノ-6-(1-シクロプロピルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-カルボニトリル(11B)
7-amino-6-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-indene-4-carbonitrile
100 mLの三口フラスコにおいて、窒素ガスの保護下で、化合物11A(440 mg,1.57 mmol)、黄血塩(266 mg,0.63 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(182 mg,0.16 mmol)、1,8-ジアザビシクロウンデク-7-エン(24 mg,0.16 mmol)及びtert-ブタノール/水の混合溶媒(1:1,20 mL)を順に加え、85℃に昇温させて6 h反応させ、反応が終了すると、室温に冷却させ、水に注ぎ、酢酸エチル(20 mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)によって精製して淡黄色油状物(304 mg,収率85.6%)である化合物11Bを得る。
N-((7-シアノ-5-(1-シクロプロピルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンアミド(化合物11)
N-((7-cyano-5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
100 mLの丸底フラスコにおいて、窒素ガスの保護下で、化合物11B(116 mg,0.51 mmol)、トリエチルアミン(62 mg,0.62 mmol)及び20 mLのテトラヒドロフランを順に加え、氷浴下でトリホスゲン(61 mg,0.20 mmol)を加え、昇温させて還流し、2 h反応させ、濾過して固体を除去し、濾液に2e(105 mg,0.55 mmol)及びナトリウムメトキシド(55 mg,1.02 mmol)を加え、室温で12 h反応させる。TLCにより完全に反応したとモニタリングし、反応液に水(20 mL)を加えてクエンチし、DCM(30 mL×3)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、有機溶媒を除去し、残留物を中圧分取液体クロマトグラフィー(アセトニトリル/水=45%)によって精製して淡黄色固体(60 mg,収率27.5%)である化合物11を得る。
N-((7-シアノ-5-(1-シクロプロピルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンイミドアミド(化合物12)
N-((7-cyano-5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
N'-(tert-ブチルジメチルシリル)-N-((7-シアノ-5-(1-シクロプロピルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンイミドアミド(12A)
N'-(tert-butyldimethylsilyl)-N-((7-cyano-5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
100 mLの丸底フラスコにおいて、窒素ガスの保護下で、11B(200 mg,0.88 mmol)、トリエチルアミン(107 mg,1.06 mmol)及び30 mLのテトラヒドロフランを順に加え、氷浴下でトリホスゲン(104 mg,0.35 mmol)を加え、昇温させて還流し、2 h反応させ、濾過して固体を除去し、濾液に中間体2(280 mg,0.88 mmol)及びナトリウムメトキシド(95 mg,1.76 mmol)を加え、室温で12 h反応させる。TLCにより完全に反応したとモニタリングし、反応が終了すると、化合物12Aを得て、精製せずに直接次のステップに用いる。
N-((5-(1-シクロプロピルエチル)-7-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンイミドアミド(化合物12)
N-((5-(1-cyclopropylethyl)-7-fluoro-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
前のステップの反応系にテトラブチルアンモニウムフルオリド(3.5 mL,3.52 mmol,1 M/THF)を加え、室温で一晩反応させ、TLCにより反応が終了したとモニタリングし、反応液を水に注ぎ、酢酸エチル(50 mL×3)で抽出し、有機相を合併し、1 Mの希HClで1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、残留物を中圧分取液体クロマトグラフィー(アセトニトリル/水=50%)によって精製して透明状固体(160 mg,収率39.6%)である化合物12を得る。
(R)-N-((5-(1-シクロプロピルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)チアゾール-2-スルホンアミド(化合物13)
(R)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)thiazole-2-sulfonamide
2-(ベンジルチオ)チアゾール-4-カルボン酸メチル(13B)
methyl 2-(benzylthio)thiazole-4-carboxylate
窒素ガスの保護下で、化合物13A(25.0 g,112.58 mmol)、DMF(150 mL)、炭酸カリウム(46.7 g,150.16 mmol)及びベンジルメルカプタン(14.3 g,114.84 mmol)を500 mLの三口フラスコに順に加え、室温で一晩撹拌し、TLCにより反応終点を決定する。氷浴下で、反応液に水を加え、EAで3回抽出し、有機相を合併し、有機相を飽和食塩水で3回洗浄し、乾燥して濃縮させ、カラムクロマトグラフィーによって分離して淡黄色のワックス状物(6.5 g,収率:22%)である化合物13Bを得る。
2-スルファモイルチアゾール-4-カルボン酸メチル(13C)
methyl 2-sulfamoylthiazole-4-carboxylate
化合物13B(2.5 g,9.42 mmol)を100 mLの三口フラスコに加え、氷酢酸(20 mL)を加え、撹拌して透明になるまで溶解し、水(10 mL)を加え、最後にN-クロロスクシンイミド(6.3 g,47.11 mmol)を加え、室温で撹拌して3 h反応させ、TLCにより完全に反応したとモニタリングし、水及び酢酸エチルを加えて3回抽出し、有機相を合併し、回転乾燥させて粗生成物を得る。粗生成物をアセトンで透明になるまで溶解し、氷浴で10 min撹拌し、炭酸水素アンモニウム(6.5 g,24.54 mmol)を加え、恒温で撹拌して2 h反応させ、TLCにより反応終点を決定し、反応液に水を加え、DCMで3回抽出し、合併して回転乾燥させ、カラムクロマトグラフィーによって分離して淡黄色固体化合物(210 mg,収率10%)である化合物13Cを得る。
4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)チアゾール-2-スルホンアミド(13D)
4-(2-hydroxypropan-2-yl)thiazole-2-sulfonamide
窒素ガスの保護下で、50 mLの三口フラスコにおいて、化合物13C(210 mg,0.94 mmol)及びTHF(10 mL)を加え、氷塩浴で-10℃に降温させ、メチルマグネシウムブロマイドのテトラヒドロフラン溶液(34 mL,34 mmol,1 M)を滴下し、室温で撹拌して2 h反応させる。反応が終了すると、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル(20 mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=20:1)によって精製して淡褐色油状物(194 mg,収率92%)である化合物13Dを得る。
(R)-N-((5-(1-シクロプロピルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)チアゾール-2-スルホンアミド(化合物13)
(R)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)thiazole-2-sulfonamide
窒素ガスの保護下で、100 mLの三口フラスコにおいて、中間体8(120 mg,0.597 mmol)及びトリエチルアミン(114 mg,0.716 mmol)をテトラヒドロフラン(10 mL)に溶解し、氷塩浴で0℃に降温させ、トリホスゲン(70 mg,0.239 mmol)を徐々に加え、この温度を維持して5 min反応させた後、反応系を80℃に昇温させて1 h反応させ、室温に冷却させ、反応液を濾過し、濾液を収集する。100 mLの一口フラスコにおいて、化合物13D(121 mg,0.597 mmol)及びナトリウムメトキシド(64 mg,1.194 mmol)をメタノール(10 mL)に溶解し、室温で1 h撹拌し、次にメタノールを回転乾燥させ、前に収集された濾液に残留物を溶解し、窒素ガスで3回置換し、更に80℃に昇温させて1 h反応させる。反応終了後に50 mLの水を加え、酢酸エチル(50 mL×2)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、残留物を分取クロマトグラフィー(アセトニトリル/水=45%)によって精製して淡黄色固体(35.0 mg,収率13.3%)である化合物13を得る。
(S)-N-((5-(1-シクロプロピルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)チアゾール-2-スルホンアミド(化合物14)
(S)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)thiazole-2-sulfonamide
(S)-N-((5-(1-シクロプロピルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)チアゾール-2-スルホンアミド(化合物14)
(S)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)thiazole-2-sulfonamide
窒素ガスの保護下で、100 mLの三口フラスコにおいて、中間体9(120 mg,0.597 mmol)及びトリエチルアミン(114 mg,0.716 mmol)をテトラヒドロフラン(10 mL)に溶解し、氷塩浴で0℃に降温させ、トリホスゲン(70 mg,0.239 mmol)を徐々に加え、この温度を維持して5 min反応させた後、反応系を80℃に昇温させて1 h反応させ、室温に冷却させ、反応液を濾過し、濾液を収集する。100 mLの一口フラスコにおいて、13D(121 mg,0.597 mmol)及びナトリウムメトキシド(64 mg,1.194 mmol)をメタノール(10 mL)に溶解し、室温で1 h撹拌した後、メタノールを回転乾燥させ、前に収集された濾液に残留物を溶解し、窒素ガスで3回置換し、更に80℃に昇温させて1 h反応させる。反応終了後に50 mLの水を加え、酢酸エチル(50 mL×2)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、残留物を分取クロマトグラフィー(アセトニトリル/水=45%)によって精製して淡黄色固体(30.0 mg,収率11.2%)である化合物14を得る。
N-((5-(1-シクロブチルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンアミド(化合物15)
N-((5-(1-cyclobutylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
(4-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)(シクロブチル)メタノン(15A)
(4-amino-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)(cyclobutyl)methanone
窒素ガスの保護下で、500 mLの三口フラスコにおいて、化合物1a(5.0 g,37.54 mmol)を1,2-ジクロロエタン(50 mL)に溶解し、氷塩浴で0℃に降温させ、三塩化ホウ素(37.5 mL,1 M,37.54 mmol)のジクロロメタン溶液を徐々に滴下し、滴下が完了すると、この温度を維持して10 min反応させた後、三塩化アルミニウム(5.5 g,41.3 mmol)及びシクロブチルニトリル(4.5 g,56.3 mmol)を加え、反応系を80℃に昇温させて4 h反応させ、室温に冷却させ、氷浴下で40 mL(2 MのHCl)を加え、滴下が完了すると、昇温させて1 h還流させる。反応が終了すると、室温に冷却させ、DCM(75 mL×3)で抽出し、有機相を40 mLの2 MのNaOH溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=20:1)によって精製して白色固体(2.6 g,収率32.2%)である化合物15Aを得る。
5-(1-シクロブチルビニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン(15B)
5-(1-cyclobutylvinyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-amine
窒素ガスの保護下で、100 mLの三口フラスコにおいて、化合物メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(4.0 g,11.2 mmol)をTHF(30 mL)に溶解し、氷塩浴で0℃に降温させ、カリウムtert-ブトキシド(1.3 g,11.2 mmol)を徐々に加え、この温度を維持して30 min反応させた後、化合物15A(1.6 g,7.43 mmol)を加え、室温で4 h反応させ、反応が終了すると、水を加えてクエンチし、EA(50 mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=30:1)によって精製して淡黄色油状物(1.3 g,収率82.0%)である化合物15Bを得る。
5-(1-シクロブチルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン(15C)
5-(1-cyclobutylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-amine
50 mLの丸底フラスコにおいて、化合物15B(1.3 g,6.10 mmol)をメタノール(20 mL)に溶解し、パラジウム炭素触媒(70 mg)を加え、水素ガス環境下で、室温で3 h撹拌し、反応が終了すると、反応液を珪藻土で濾過し、減圧下で有機溶媒を濾液から除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)によって精製して淡黄色油状物(1.0 g,収率76.2%)である化合物15Cを得る。
N-((5-(1-シクロブチルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンアミド(化合物15)
N-((5-(1-cyclobutylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
窒素ガスの保護下で、100 mLの丸底フラスコにおいて、化合物15C(200 mg,0.93 mmol)、トリエチルアミン(112 mg,1.12 mmol)及び10 mLのテトラヒドロフランを順に加え、氷浴下でトリホスゲン(110 mg,0.37 mmol)を加え、昇温させて還流し、2 h反応させ、濾過して固体を除去し、濾液に2e(190 mg,0.93 mmol)及びナトリウムメトキシド(100 mg,1.86 mmol)を加え、室温で2 h反応させる。TLCにより完全に反応したとモニタリングし、反応液に水(20 mL)を加えてクエンチし、DCM(30 mL×3)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、有機溶媒を除去し、粗生成物を中圧分取液体クロマトグラフィーによって精製して黄色固体(100 mg,収率24.1%)である化合物15を得る。
N-((5-(1-シクロブチルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンイミドアミド(化合物16)
N-((5-(1-cyclobutylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
N-(tert-ブチルジメチルシリル)-N'-((5-(1-シクロブチルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンイミドアミド(16A)
N-(tert-butyldimethylsilyl)-N'-((5-(1-cyclobutylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
窒素ガスの保護下で、100 mLの丸底フラスコにおいて、化合物15C(200 mg,0.93 mmol)、トリエチルアミン(112 mg,1.12 mmol)及び10 mLのテトラヒドロフランを順に加え、氷浴下でトリホスゲン(110 mg,0.37 mmol)を加え、昇温させて還流し、2 h反応させ、濾過して固体を除去し、濾液に中間体2(296 mg,0.93 mmol)及びナトリウムメトキシド(100 mg,1.86 mmol)を加え、室温で12 h反応させる。TLCにより完全に反応したとモニタリングし、反応液に水(50 mL)を加えてクエンチし、DCM(30 mL×3)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、有機溶媒を除去し、粗生成物を薄層クロマトグラフィーによって精製して淡黄色油状固体(320 mg,収率61.5%)である化合物16Aを得る。
N-((5-(1-シクロブチルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンイミドアミド(化合物16)
N-((5-(1- cyclobutylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
窒素ガスの保護下で、100 mLの丸底フラスコにおいて、化合物16A(320 mg,0.57 mmol)及びTHF(10 mL)を順に加え、氷浴で0℃に降温させ、テトラブチルアンモニウムフルオリド(1.14 mL,1 M in THF,1.14 mmol)を徐々に滴下し、滴下が完了すると、室温に戻して2 h反応させ、反応が終了すると、水を加えてクエンチし、EA(30 mL×3)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で除去して残留物を得て、中圧分取液体クロマトグラフィーによって精製して白色固体(100 mg,収率43.8%)である化合物16を得る。
N-((5-(シクロブチルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンアミド(化合物17)
N-((5-(cyclobutylmethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
(4-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)(シクロブチル)メタノール(17A)
(4-amino-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)(cyclobutyl)methanol
50 mLの丸底フラスコにおいて、窒素ガスの保護下で、エタノール(20 mL)及び化合物15A(2.0 g,9.30 mmol)を加え、氷浴で0℃に降温させ、水素化ホウ素ナトリウム(703 mg,18.60 mmol)を徐々に添加し、添加が完了すると、室温に戻して1 h反応させ、反応が終了すると、反応系を0℃に降温させ、20 mLの水を滴下して反応をクエンチし、DCM(30 mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮させて溶媒を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)によって精製して無色油状物(1.8 g,収率89%)である化合物17Aを得る。
5-(シクロブチルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン(17B)
5-(cyclobutylmethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-amine
窒素ガスの保護下で、化合物17A(1.3 g,5.98 mmol)及びトリエチルシラン(2.1 g,17.94 mmol)をDCM(20 mL)に溶解し、氷浴で0℃に降温させ、トリフルオロ酢酸(3.5 g,29.90 mmol)を徐々に滴下し、滴下が完了すると、室温で一晩反応させ、反応が終了すると、飽和炭酸水素ナトリウム水で反応をクエンチし、DCM(50 mL×3)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=20:1)によって精製して無色油状物(1.0 g,収率83.1%)である化合物17Bを得る。
N-((5-(シクロブチルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンアミド(化合物17)
N-((5-(cyclobutylmethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
100 mLの丸底フラスコにおいて、窒素ガスの保護下で、化合物17B(201 mg,1.00 mmol)、トリエチルアミン(121 mg,1.20 mmol)及び10 mLのテトラヒドロフランを順に加え、氷浴下でトリホスゲン(103 mg,0.40 mmol)を加え、昇温させて還流し、2 h反応させ、濾過して固体を除去し、濾液に2e(205 mg,1.00 mmol)及びナトリウムメトキシド(108 mg,2.00 mmol)を加え、室温で12 h反応させる。TLCにより完全に反応したとモニタリングし、反応液に水(100 mL)を加えてクエンチし、ジクロロメタン(30 mL×3)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、有機溶媒を除去し、残留物を中圧分取液体クロマトグラフィーによって精製して黄色固体(70 mg,収率16.2%)である化合物17を得る。
Rs-及びSs-N-((5-(シクロブチルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンイミドアミド(化合物18-1及び18-2)
Rs-and Ss-N-((5-(cyclobutylmethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
N-(tert-ブチルジメチルシリル)-N'-((5-(シクロブチルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンイミドアミド(18A)
N-(tert-butyldimethylsilyl)-N'-((5-(cyclobutylmethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
窒素ガスの保護下で、100 mLの丸底フラスコにおいて、17B(1.5 g,7.46 mmol)、トリエチルアミン(11.02 g,8.95 mmol)及び10 mLのテトラヒドロフランを順に加え、氷浴下でトリホスゲン(882 mg,2.98 mmol)を加え、昇温させて還流し、2 h反応させ、濾過して固体を除去し、濾液に中間体2(2.4 g,7.46 mmol)及びナトリウムメトキシド(806 mg,14.9 mmol)を加え、室温で12 h反応させる。TLCにより完全に反応したとモニタリングし、反応液に水(50 mL)を加えてクエンチし、DCM(100 mL×3)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、有機溶媒を除去して18Aを得て、精製せずに直接次のステップの反応に用いる。
N-((5-(シクロブチルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンイミドアミド(化合物18B)
N-((5-(cyclobutylmethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
窒素ガスの保護下で、前のステップの反応系にテトラブチルアンモニウムフルオリド(15 mL,1 M in THF,15 mmol)を徐々に滴下し、滴下が完了すると、室温に戻して2 h反応させ、反応が終了すると、水を加えてクエンチし、酢酸エチル(30 mL×3)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で除去して残留物を得て、中圧分取液体クロマトグラフィーによって精製して白色固体(1.43 g,収率44.0%)である化合物18Bを得る。
Rs-及びSs-N-((5-(シクロブチルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンイミドアミド(化合物18-1及び18-2)
Rs-and Ss-N-((5-(cyclobutylmethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
18BはSFCによって分割されて化合物18-1(670 mg,ee%:99.68%,キラルHPLC(OX-3)、流動相:メタノール、カラム温度:35、カラム圧力:80 bar、流速:1 mL/min、検出器シグナルチャネル:215 nm@4.8 nm、ダイオードアレイ検出器の開始波長:200 nm、ダイオードアレイ検出器の停止波長:400 nm):RT=15.062 min)及び化合物18-2(680 mg,ee%:99.45%,キラルHPLC(OX-3)、流動相:メタノール、カラム温度:35、カラム圧力:80 bar、流速:1 mL/min、検出器シグナルチャネル:215 nm@4.8 nm、ダイオードアレイ検出器の開始波長:200 nm、ダイオードアレイ検出器の停止波長:400 nm):RT=10.896 min)を得る。
RS-及びSS-N-((5-(シクロブチルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)チアゾール-5-スルホンイミドアミド(化合物19-1及び19-2)
RS-and SS-N-((5-(cyclobutylmethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-2-(2-hydroxypropan-2-yl)thiazole-5-sulfonimidamide
N-((1R,2S)-2-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド(19B)
N-((1R, 2S)-2-hydroxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)-2,4,6-trimethylbenzenesulfonamide
500 mLの三口フラスコにおいて、窒素ガスの保護下で、炭酸水素ナトリウム(28.2 g,33.5 mmol)をH2O/THF/EA(1:2:5,100:200:250 mL)の混合溶媒に溶解し、氷浴で0℃に降温させ、撹拌しながら化合物19A(25.0 g,16.76 mmol)を加え、この温度を維持して10 min反応させた後、更に2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルクロリド(36.7 g,16.76 mmol)を加え、室温に徐々に昇温させて6 h反応させ、TLCにより反応が終了したとモニタリングし、反応系を水に注ぎ、1 MのHClで弱酸性になるまで調節し、酢酸エチル(200 mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、粗生成物を石油エーテルでスラリー化して精製して白色固体(26.4 g,収率59%)である化合物19Bを得る。
(3aS,8aS)-3-(メシチレンスルホニル)-3,3a,8,8a-テトラヒドロインデノ[1,2-d][1,2,3]オキサチアゾール-2-オキシド(19C)
(3aS,8aS)-3-(mesitylsulfonyl)-3,3a,8,8a-tetrahydroindeno[1,2-d][1,2,3]oxathiazole 2-oxide
500 mLの三口フラスコにおいて、19B(16.3 g,4.92 mmol)及びTHF(300 mL)を加え、-45℃に降温させ、塩化チオニル(7.3 g,8.80 mmol)を徐々に滴下し、滴下が完了すると、この温度を維持して30 min反応させ、30 min後に2,4,6-トリメチルピリジン(6.0 g,9.84 mmol)を徐々に滴下し、滴下が完了すると、室温に徐々に昇温させて一晩反応させる。TLCにより反応が終了したとモニタリングし、反応液に氷飽和炭酸水素ナトリウム溶液を注いでクエンチし、酢酸エチル(300 mL×3)で抽出し、減圧下で濃縮させて溶媒を除去し、残留物を石油エーテルでスラリー化して粗生成物を得て、粗生成物を氷アセトニトリルでスラリー化して白色固体(16.7 g,収率90.2%)である化合物19Cを得る。
2-(チアゾール-2-イル)プロパン-2-オール(19E)
2-(thiazol-2-yl)propan-2-ol
500 mLの三口フラスコにおいて、19D(30.0 g,23.60 mmol)をテトラヒドロフラン(300 mL)に溶解し、-78℃に降温させ、メチルマグネシウムブロマイドのテトラヒドロフラン溶液(9.5 mL,28.32 mmol,3 M)を徐々に滴下し、滴下が完了すると、この温度を維持して2 h反応させ、TLCにより反応が完了したとモニタリングし、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてクエンチし、酢酸エチル(300 mL×3)で抽出し、減圧下で濃縮させて溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=20:1~5:1)にかけて淡黄色油状物(20 g,収率58.8%)である19Eを得る。
(1R,2S)-1-((2,4,6-トリメチルフェニル)スルホンアミド)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル(S)-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)チアゾール-5-スルフィネート(19F)
(1R, 2S)-1-((2,4,6-trimethylphenyl)sulfonamido)-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl (S)-2-(2-hydroxypropan-2-yl)thiazole-5-sulfinate
500 mLの三口フラスコにおいて、19E(15.0 g,10.42 mmol)をテトラヒドロフラン(300 mL)に溶解し、-78℃に降温させ、リチウムジイソプロピルアミド(11 mL,20.83 mmol,2 M)を徐々に滴下し、滴下が完了すると、この温度を維持して1 h反応させ、1 h後、19C(39.3 g,10.42 mmol)のTHF溶液を徐々に滴下し、滴下が完了すると、この温度を維持して3 h反応させ、TLCにより反応が終了したとモニタリングし、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてクエンチし、酢酸エチル(200 mL×3)で抽出し、減圧下で濃縮させて溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=20:1~3:1)にかけて淡黄色固体(25.0 g,収率46.1%)である19Fを得る。
(S)-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)チアゾール-5-スルフェンアミド(19G)
(S)-2-(2-hydroxypropan-2-yl)thiazole-5-sulfinamide
500 mLの三口フラスコにおいて、19F(25 g,4.81 mmol)をTHF(300 mL)に溶解し、-78℃に降温させ、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(5 mL,14.42 mmol,3 M)のTHF溶液を徐々に滴下し、滴下が完了すると、この温度を維持して1 h反応させ、TLCにより反応が終了したとモニタリングし、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてクエンチし、酢酸エチル(200 mL×3)で抽出し、減圧下で濃縮させて溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=20:1~15:1)にかけて淡黄色固体(8.5 g,収率86.7%)である19Gを得る。
(S)-((2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)チアゾール-5-イル)スルフィニル)tert-ブチルカルバメート(19H)
tert-butyl (S)-((2-(2-hydroxypropan-2-yl)thiazol-5-yl)sulfinyl)carbamate
250 mLの三口フラスコにおいて、19G(8.0 g,3.88 mmol)をTHF(100 mL)に溶解し、0℃に降温させ、カリウムtert-ブトキシド(5.2 g,4.67 mmol)を徐々に添加し、添加が完了すると、この温度を維持して30 min反応させ、30 min後に二炭酸ジ-tert-ブチル(8.9 g,4.07 mmol)のTHF溶液を徐々に滴下し、滴下が完了すると、室温に戻して1 h反応させ、TLCにより反応が終了したとモニタリングし、水を加えてクエンチし、1 MのHClで中性になるまでPHを調節し、酢酸エチル(100 mL×3)で抽出し、減圧下で濃縮させて溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)にかけて淡黄色固体(8.8 g,74%)である19Hを得る。
アミノ(2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)チアゾール-5-イル)(オキソ)-λ6-スルファニリデン)tert-ブチルカルバメート(19I)
tert-butyl (amino(2-(2-hydroxypropan-2-yl)thiazol-5-yl)(oxo)- λ6-sulfanylidene)carbamate
250 mLの三口フラスコにおいて、19H(8.8 g,2.64 mmol)をテトラヒドロフラン(100 mL)に溶解し、0℃に降温させ、トリクロロイソシアヌル酸(215 mg,0.924 mmol)を徐々に添加し、添加が完了すると、この温度を維持して10 min反応させ、10 min後にアンモニウム(10 mL,7 M)溶液を徐々に滴下し、滴下が完了すると、この温度を維持して3 h反応させ、TLCにより反応が終了したとモニタリングし、水を加えてクエンチし、1 MのHClで中性になるまでPHを調節し、酢酸エチル(100 mL×3)で抽出し、減圧下で濃縮させて溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=2:1~ジクロロメタン:メタノール=15:1)にかけて淡黄色固体(1.8 g,19.6%)である19Iを得る。
tert-ブチル((3-(5-(シクロブチルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)ウレイド)(2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)チアゾール-5-イル)(オキソ)-16-スルファニリデン)カルバメート(化合物19J)
tert-butyl ((3-(5-(cyclobutylmethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)ureido)(2-(2-hydroxypropan-2-yl)thiazol-5-yl)(oxo)-l6-sulfanylidene)carbamate
窒素ガスの保護下で、100 mLの丸底フラスコにおいて、化合物17B(607 mg,3.02 mmol)、トリエチルアミン(366 mg,3.62 mmol)及び20 mLのテトラヒドロフランを順に加え、氷浴下でトリホスゲン(61.7 mg,0.21 mmol)を加え、昇温させて還流し、2 h反応させ、濾過して固体を除去し、濾液に化合物19I(970 mg,3.02 mmol)及びナトリウムメトキシド(327 mg,6.04 mmol)を加え、室温で2 h反応させる。TLCにより完全に反応したとモニタリングし、反応液に水(20 mL)を加えてクエンチし、DCM(50 mL×3)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、有機溶媒を除去して粗生成物である化合物19Jを得て、精製せずに直接次のステップに用いる。
N-((5-(シクロブチルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)チアゾール-5-スルホンイミドアミド(化合物19K)
N-((5-(cyclobutylmethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-2-(2-hydroxypropan-2-yl)thiazole-5-sulfonimidamide
250 mLの丸底フラスコにおいて、前のステップの粗生成物をDCM(30 mL)に溶解し、氷浴下で3 mLのトリフルオロ酢酸を滴下し、滴下が完了すると、室温で1.5 h反応させ、TLCにより反応をモニタリングし、反応が終了すると、反応系を氷炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、DCM(30 mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、粗生成物を薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=15:1)によって精製して19K(201 mg,白色固体,収率14.1%)を得る。
Rs-及びSs-N-((5-(シクロブチルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)チアゾール-5-スルホンイミドアミド(化合物19-1及び化合物19-2)
Rs-and Ss-N-((5-(cyclobutylmethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-2-(2-hydroxypropan-2-yl)thiazole-5-sulfonimidamide
19KはSFCによって分割されて化合物19-1(98 mg,ee%:99.90%,キラルHPLC(OX-3)、流動相:メタノール、カラム温度:35、カラム圧力:80 bar、流速:1 mL/min、検出器シグナルチャネル:215 nm@4.8 nm、ダイオードアレイ検出器の開始波長:200 nm、ダイオードアレイ検出器の停止波長:400 nm):RT=9.566 min)及び化合物19-2(85 mg,ee%:99.38%,キラルHPLC(OX-3)、流動相:メタノール、カラム温度:35、カラム圧力:80 bar、流速:1 mL/min、検出器シグナルチャネル:215 nm@4.8 nm、ダイオードアレイ検出器の開始波長:200 nm、ダイオードアレイ検出器の停止波長:400 nm):RT=11.442 min)を得る。
(RS,SC)-及び(SS,SC)-N-((5-(1-シクロプロピルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)チアゾール-5-スルホンイミドアミド(化合物20-1及び20-2)
(RS, SC)-and (SS, SC)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl) carbamoyl)-2-(2-hydroxypropan-2-yl)thiazole-5-sulfonimidamide
tert-ブチル(N-((5-((S)-1-シクロプロピルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)チアゾール-5-スルホンイミドアミド)カルバメート(化合物20A)
tert-butyl(N-((5-((S)-1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-2-(2-hydroxypropan-2-yl)thiazole-5-sulfonimidoyl)carbamate
窒素ガスの保護下で、100 mLの丸底フラスコにおいて、中間体9(289 mg,1.44 mmol)、トリエチルアミン(175 mg,1.73 mmol)及び20 mLのテトラヒドロフランを順に加え、氷浴下でトリホスゲン(171 mg,0.58 mmol)を加え、昇温させて還流し、2 h反応させ、濾過して固体を除去し、濾液に化合物19I(462 mg,1.44 mmol)及びナトリウムメトキシド(156 mg,2.88 mmol)を加え、室温で2 h反応させる。TLCにより完全に反応したとモニタリングし、反応液に水(20 mL)を加えてクエンチし、DCM(50 mL×3)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、有機溶媒を除去して粗生成物である化合物20Aを得て、精製せずに直接次のステップに用いる。
N-((5-((S)-シクロプロピルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)チアゾール-5-スルホンイミドアミド(化合物20B)
N-((5-((S)-1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-2-(2-hydroxypropan-2-yl)thiazole-5-sulfonimidamide
250 mLの丸底フラスコにおいて、前のステップの粗生成物をDCM(30 mL)に溶解し、氷浴下で3 mLのTFAを滴下し、滴下が完了すると、室温で1.5 h反応させ、TLCにより反応をモニタリングし、反応が終了すると、反応系を氷炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、DCM(30 mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、粗生成物を薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=15:1)によって精製して20B(272 mg,白色固体,収率42.1%)を得る。
(RS,SC)-及び(SS,SC)-N-((5-(1-シクロプロピルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)チアゾール-5-スルホンイミドアミド(化合物20-1及び20-2)
(RS, SC)-and (SS, SC)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl) carbamoyl)-2-(2-hydroxypropan-2-yl)thiazole-5-sulfonimidamide
20BはSFCによって分割されて化合物20-1(161 mg,ee%:99.90%,キラルHPLC(OX-3)、流動相:メタノール、カラム温度:35、カラム圧力:80 bar、流速:1 mL/min、検出器シグナルチャネル:215 nm@4.8 nm、ダイオードアレイ検出器の開始波長:200 nm、ダイオードアレイ検出器の停止波長:400 nm):RT=5.420 min)及び化合物20-2(89 mg,ee%:97.76%,キラルHPLC(OX-3)、流動相:メタノール、カラム温度:35、カラム圧力:80 bar、流速:1 mL/min、検出器シグナルチャネル:215 nm@4.8 nm、ダイオードアレイ検出器の開始波長:200 nm、ダイオードアレイ検出器の停止波長:400 nm):RT=8.16 min)を得る。
RS-及びSS-N-((5-(シクロブチルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-5-メチルフラン-2-スルホンイミドアミド(化合物21-1及び21-2)
RS-and SS-N-((5-(cyclobutylmethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)-5-methylfuran-2-sulfonimidamide
2-メチル-5-スルファモイルフラン-3-カルボン酸メチル(21B)
methyl 2-methyl-5-sulfamoylfuran-3-carboxylate
500 mLの三口フラスコにおいて、化合物21A(40 g,285.43 mmol)をDCM(300 mL)に溶解し、窒素ガスの保護下で、-10℃に降温させ、塩化クロロスルホン酸(21 mL,313.98 mmol)を徐々に滴下し、滴下が完了すると、室温で原料21Aが完全に反応するまで撹拌した後、-15℃に降温させ、ピリジン(26 mL,313.98 mmol)を徐々に滴下し、滴下が完了すると、-15℃に維持して五塩化リン(47.6 g,228.35 mmol)を複数回分けて加え、TLCにより原料が残されなくなるとモニタリングした後、反応液を氷水(500 mL)に徐々に注いでクエンチし、酢酸エチル(500 mL×3)で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮させて溶媒を除去し、粗生成物を得て、精製せずに直接次のステップに用い、粗生成物をアセトン(400 mL)に溶解し、飽和炭酸水素アンモニウム水溶液(80 g,1.01 mol)を徐々に加え、加えた後に室温で反応させ、TLCにより反応が終了したとモニタリングし、氷水(300 mL)を注いでクエンチし、EA(300 mL×3)で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で1回洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮させて溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:2)によって精製して白色固体(31.2 g,収率49.86%)である化合物21Bを得る。
4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-5-メチルフラン-2-スルホンアミド(21C)
4-(2-hydroxypropan-2-yl)-5-methylfuran-2-sulfonamide
500 mLの三口フラスコにおいて、窒素ガス雰囲気下で、21B(31.2 g,142.33 mmol)をTHF(300 mL)に溶解し、-15℃に降温させ、メチルマグネシウムブロマイド(150 mL,455.45 mmol,3.0 mol/L)を徐々に滴下し、滴下が完了すると、室温で一晩撹拌し、TLCにより21Bがなくなるとモニタリングした後、塩化アンモニウム(200 mL)を加えてクエンチし、EA(300 mL×3)で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮させて溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=1:10~1:3)によって精製して淡黄色油状物(27 g,収率86.52%)である化合物21Cを得る。
N-(tert-ブチルジメチルシリル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-5-メチルフラン-2-スルホンアミド(21D)
N-(tert-butyldimethylsilyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)-5-methylfuran-2-sulfonamide
500 mLの三口フラスコにおいて、窒素ガス雰囲気下で、21C(20.0 g,91.32 mmol)をテトラヒドロフラン(300 mL)に溶解し、氷塩浴で-10℃に降温させ、水素化ナトリウム(7.3 g,182.44 mmol)を複数回分けて加えた後、室温で30 min撹拌し、30 min後、この温度下で、tert-ブチルジメチルシリルクロリド(20.6 g,136.83 mmol)のテトラヒドロフラン(30 mL)溶液を徐々に滴下し、-10℃で3 h反応させる。反応終了後、水を加えてクエンチし、2 MのHClで弱酸になるまでPHを調節し、酢酸エチル(200 mL×3)で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮させ、残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=1:3)によって精製して白色固体(15.0 g,収率49.31%)である21Dを得る。
N-(tert-ブチルジメチルシリル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-5-メチルフラン-2-スルホンイミドアミド(21E)
N-(tert-butyldimethylsilyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)-5-methylfuran-2-sulfonimidamide
500 mLの三口フラスコにおいて、窒素ガス雰囲気下で、トリフェニルホスフィン(8.65 g,32.98 mmol)、ヘキサクロロエタン(8.52 g,35.98 mmol)をクロロホルム(120 mL)に溶解し、還流して1 h反応させた後、-10℃に冷却させ、ジイソプロピルエチルアミン(6 g,46.47 mmol)を徐々に滴下し、滴下が完了すると、この温度で10 min反応させ、10 min後に21D(10 g,29.98 mmol)のクロロホルム溶液を徐々に滴下し、滴下が完了すると、30 min反応させ、更にこの温度下でアンモニアガスを1 h通し、TLCにより反応が終了したとモニタリングし、水を加えてクエンチし、DCM(120 mL×3)で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮させた後にカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル(v/v)=1:5)によって精製して白色固体(3 g,収率30%)である生成物、即ち化合物21Eを得る。
N'-(tert-ブチルジメチルシリル)-N-((5-(シクロブチルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-5-メチルフラン-2-スルホンイミドアミド(21F)
N'-(tert-butyldimethylsilyl)-N-((5-(cyclobutylmethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)-5-methylfuran-2-sulfonimidamide
100 mLの丸底フラスコにおいて、窒素ガスの保護下で、化合物17B(800 mg,3.97 mmol)、トリエチルアミン(482.56 mg,4.77 mmol)及び100 mLのテトラヒドロフランを順に加え、氷浴下でトリホスゲン(471.67 mg,1.59 mmol)を加え、昇温させて還流し、2 h反応させ、濾過して固体を除去し、濾液に化合物21E(1.32 g,3.97 mmol)及びナトリウムメトキシド(257.64 mg,4.77 mmol)を加え、室温で12 h反応させる。TLCにより完全に反応したとモニタリングし、反応が終了すると、化合物21Fを得て、精製せずに直接次のステップに用いる。
R-及びS-N-((5-(シクロブチルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-5-メチルフラン-2-スルホンイミドアミド(21G)
R-and S-N-((5-(cyclobutylmethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)-5-methylfuran-2-sulfonimidamide
前のステップの反応系にテトラブチルアンモニウムフルオリド(5.2 mL,51.7 mmol,1 M/THF)を加え、室温で一晩反応させ、TLCにより反応が終了したとモニタリングし、反応液を水に注ぎ、酢酸エチル(100 mL×3)で抽出し、有機相を合併し、1 Mの希HClで1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、残留物を中圧分取液体クロマトグラフィー(アセトニトリル/水=50%)によって精製して白色固体(180 mg,収率10%)である21Gを得る。
Rs-及びSs-N-((5-(シクロブチルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-5-メチルフラン-2-スルホンイミドアミド(化合物21-1及び21-2)
Rs-and Ss-N-((5-(cyclobutylmethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)-5-methylfuran-2-sulfonimidamide
21GはSFCによって分割されて化合物21-1(75 mg,ee%:99.99%,キラルHPLC(OX-3)、流動相:メタノール、カラム温度:35、カラム圧力:80 bar、流速:1 mL/min、検出器シグナルチャネル:215 nm@4.8 nm、ダイオードアレイ検出器の開始波長:200 nm、ダイオードアレイ検出器の停止波長:400 nm):RT=13.716 min)及び化合物21-2(70 mg,ee%:99.99%,キラルHPLC(OX-3)、流動相:メタノール、カラム温度:35、カラム圧力:80 bar、流速:1 mL/min、検出器シグナルチャネル:215 nm@4.8 nm、ダイオードアレイ検出器の開始波長:200 nm、ダイオードアレイ検出器の停止波長:400 nm):RT=16.660 min)を得る。
(R)-N-((5-(1-シクロプロピルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-5-メチルフラン-2-スルホンアミド(化合物22)
(R)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)-5-methylfuran-2-sulfonamide
(R)-N-((5-(1-シクロプロピルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-5-メチルフラン-2-スルホンアミド(化合物22)
(R)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)-5-methylfuran-2-sulfonamide
100 mLの丸底フラスコにおいて、窒素ガスの保護下で、中間体8(201 mg,1.0 mmol)、トリエチルアミン(121 mg,1.2 mmol)及び10 mLのテトラヒドロフランを順に加え、氷浴下でトリホスゲン(118.4 mg,0.4 mmol)を加え、昇温させて還流し、2 h反応させ、濾過して固体を除去し、濾液に化合物22F(218 mg,1.0 mmol)及びナトリウムメトキシド(108 mg,2.0 mmol)を加え、室温で12 h反応させる。TLCにより完全に反応したとモニタリングし、反応液に水(100 mL)を加えてクエンチし、DCM(30 mL×3)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、有機溶媒を除去し、残留物を高圧分取液体クロマトグラフィーによって精製して白色固体(120 mg,収率26.9%)である化合物22を得る。
(S)-N-((5-(1-シクロプロピルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-5-メチルフラン-2-スルホンアミド(化合物23)
(S)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)-5-methylfuran-2-sulfonamide
(S)-N-((5-(1-シクロプロピルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-5-メチルフラン-2-スルホンアミド(化合物23)
(S)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)-5-methylfuran-2-sulfonamide
100 mLの丸底フラスコにおいて、窒素ガスの保護下で、中間体9(201 mg,1.0 mmol)、トリエチルアミン(121 mg,1.2 mmol)及び10 mLのテトラヒドロフランを順に加え、氷浴下でトリホスゲン(118.4 mg,0.4 mmol)を加え、昇温させて還流し、2 h反応させ、濾過して固体を除去し、濾液に化合物22F(218 mg,1.0 mmol)及びナトリウムメトキシド(108 mg,2.0 mmol)を加え、室温で12 h反応させる。TLCにより完全に反応したとモニタリングし、反応液に水(100 mL)を加えてクエンチし、DCM(30 mL×3)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、有機溶媒を除去し、残留物を高圧分取液体クロマトグラフィーによって精製して白色固体(100 mg,収率22.4%)である化合物23を得る。
RS-及びSS-N-((5-(1-シクロプロピルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-5-メチルフラン-2-スルホンイミドアミド(24-1及び24-2)
RS-and SS-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)-5-methylfuran-2-sulfonimidamide
(RS,SC)-及び(SS,SC)-N-((5-(1-シクロプロピルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-5-メチルフラン-2-スルホンイミドアミド(25-1及び25-2)
(RS, SC,)-and (SS, SC,)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)-5-methylfuran-2-sulfonimidamide
(R)-N-((5-(1-シクロペンチルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンアミド(化合物26)
(R)-N-((5-(1-cyclopentylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
(4-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)(シクロペンチル)メタノン(26A)
(4-amino-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)(cyclopentyl)methanone
500 mLの三口フラスコにおいて、1a(23.0 g,172.68 mmol)をジクロロエタン(300 mL)に溶解し、窒素ガスの保護下で、-10℃に降温させ、三塩化ホウ素(210 mL,210 mmol,1 mol/L)のジクロロメタン溶液を徐々に滴下し、滴下が完了すると、-10℃で10 min反応させ、窒素ガスの保護下で、無水塩化アルミニウム(27.6 g,207.22 mmol)及びシクロペンチルニトリル(24.7 g,259.02 mmol)を加えた後、還流して4~6 h反応させ、室温に冷却させ、氷塩浴で-10℃に降温させ、1 Mの希HCl(210 mL)を滴下し、滴下が完了すると、昇温させて還流し、30 min反応させ、TLCにより反応が完了したことを決定し、室温に冷却させ、水(400 mL)を加えてクエンチし、DCM(300 mL×3)で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮させて有機溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)によって精製して淡黄色油状物(31 g,収率78.3%)である26Aを得る。
5-(1-シクロペンチルビニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン(26B)
5-(1-cyclopentylvinyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-amine
1 Lの三口フラスコにおいて、窒素ガス雰囲気下で、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(11.7 g,32.70 mmol)をTHF(80 mL)に溶解し、氷浴で0℃に降温させ、カリウムtert-ブトキシド(3.7 g,32.70 mmol)を添加し、この温度を維持して1 h反応させ、1 h後に0℃下で26A(5.0 g,21.80 mmol)のTHF溶液を滴下し、室温で3 h反応させ、TLCにより反応が終了したとモニタリングし、水を加えてクエンチし、EA(100 mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮させ、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:20)によって精製して淡黄色油状物(4.2 g,収率84.73%)である26Bを得る。
(R)-5-(1-シクロペンチルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン(26C)
(R)-5-(1-cyclopentylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-amine
500 mLのオートクレーブにおいて、26B(2.1 g,9.24 mmol)及びジクロロメタン(30 mL)を加え、触媒[(R)-(-)-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,11-ビナフチル]ジアセテートルテニウム(1.5 g,1.83 mmol)を加えた後、オートクレーブ装置を締めて密閉し、釜内の空気を窒素ガスで3回置換し、水素ガスで3回置換し、水素ガスを充填し、オートクレーブの圧力計の圧力は12 atmに示され、室温下で30 h反応させる。減圧下で濃縮させて溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=50:1)によって分離して精製して淡黄色油状物(1.0 g,収率47.17%)である26Cを得る。
(R)-N-((5-(1-シクロペンチルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンアミド(化合物26)
(R)-N-((5-(1-cyclopentylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
100 mLの丸底フラスコにおいて、窒素ガスの保護下で、化合物26C(200 mg,0.872 mmol)、トリエチルアミン(106.0 mg,1.05 mmol)及び30 mLのテトラヒドロフランを順に加え、氷浴下でトリホスゲン(104.0 mg,0.349 mmol)を加え、昇温させて還流し、2 h反応させ、濾過して固体を除去し、濾液に2e(179.0 mg,0.872 mmol)及びナトリウムメトキシド(57.0 mg,1.05 mmol)を加え、室温で12 h反応させる。TLCにより完全に反応したとモニタリングし、反応液に水(100 mL)を加えてクエンチし、DCM(30 mL×3)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、有機溶媒を除去し、粗生成物を中圧分取液体クロマトグラフィー(アセトニトリル/水=45%)によって精製して白色粉末固体(150 mg,収率37.35%,ee%=79%,キラルHPLC(OX-3)、流動相:メタノール、カラム温度:35、カラム圧力:80 bar、流速:1 mL/min、検出器シグナルチャネル:215 nm@4.8 nm、ダイオードアレイ検出器の開始波長:200 nm、ダイオードアレイ検出器の停止波長:400 nm):RT=3.854 min)である化合物26を得る。
(S)-N-((5-(1-シクロペンチルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンアミド(化合物27)
(S)-N-((5-(1-cyclopentylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
(S)-5-(1-シクロペンチルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン(27A)
(S)-5-(1-cyclopentylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-amine
500 mLのオートクレーブにおいて、26B(2.1 g,9.24 mmol)及びジクロロメタン(30 mL)を加え、触媒[(S)-(-)-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,11-ビナフチル]ジアセテートルテニウム(1.5 g,1.83 mmol)を加えた後、オートクレーブ装置を締めて密閉し、釜内の空気を窒素ガスで3回置換し、水素ガスで3回置換し、水素ガスを充填し、オートクレーブの圧力計の圧力は12 atmに示され、室温下で30 h反応させる。減圧下で濃縮させて溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=50:1)によって分離して精製して淡黄色油状物(1 g,収率47.17%)である化合物27Aを得る。
(R)-N-((5-(1-シクロペンチルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンアミド(化合物27)
(R)-N-((5-(1-cyclopentylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
100 mLの丸底フラスコにおいて、窒素ガスの保護下で、化合物27A(200 mg,0.872 mmol)、トリエチルアミン(106.0 mg,1.05 mmol)及び30 mLのテトラヒドロフランを順に加え、氷浴下でトリホスゲン(104.0 mg,0.349 mmol)を加え、昇温させて還流し、2 h反応させ、濾過して固体を除去し、濾液に2e(179.0 mg,0.872 mmol)及びナトリウムメトキシド(57.0 mg,1.05 mmol)を加え、室温で12 h反応させる。TLCにより完全に反応したとモニタリングし、反応液に水(100 mL)を加えてクエンチし、DCM(30 mL×3)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、有機溶媒を除去し、粗生成物を中圧分取液体クロマトグラフィー(アセトニトリル/水=45%)によって精製して白色粉末固体(145 mg,収率36.1%,ee%=77.8%,白色粉末固体(145 mg,収率36.1%,ee%=77.8%,キラルHPLC(OX-3)、流動相:メタノール、カラム温度:35、カラム圧力:80 bar、流速:1 mL/min、検出器シグナルチャネル:215 nm@4.8 nm、ダイオードアレイ検出器の開始波長:200 nm、ダイオードアレイ検出器の停止波長:400 nm):RT=5.005 min)である化合物27を得る。
N-((5-(シクロペンチルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンアミド(化合物28)
N-((5-(cyclopentylmethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
(4-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)(シクロペンチル)メタノール(28A)
(4-amino-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)(cyclopentyl)methanol
250 mLの三口フラスコにおいて、化合物26A(5.0 g,21.80 mmol)をエタノール(80 mL)に溶解し、氷浴下で水素化ホウ素ナトリウム(3.5 g,92.51 mmol)を加え、室温で4 h反応させ、TLCにより完全に反応したとモニタリングし、水を加えてクエンチし、濾過して粗生成物を得て、粗生成物を(酢酸エチル/石油エーテル=1:100)でスラリー化して28A(5 g,収率99.13%)を得る。
5-(シクロペンチルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン(28B)
5-(cyclopentylmethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-amine
250 mLの三口フラスコにおいて、化合物28A(5.0 g,21.61 mmol)をDCM(60 mL)に溶解し、氷浴下でトリエチルシリル(12.6 g,108.36 mmol)、トリフルオロ酢酸(4.9 g,49.99 mmol)を加えた後、室温で一晩撹拌し、反応完了後に反応液を水に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウムで中性になるまでPHを調節し、DCM(30 mL×3)で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=1:5)によって精製して化合物28B(3.0 g,64.46%)を得る。
N-((5-(シクロペンチルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンアミド(化合物28)
N-((5-(cyclopentylmethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
100 mLの丸底フラスコにおいて、窒素ガスの保護下で、28B(500 mg,2.32 mmol)、トリエチルアミン(282.0 mg,2.79 mmol)及び30 mLのテトラヒドロフランを順に加え、氷浴下でトリホスゲン(276.0 mg,0.929 mmol)を加え、昇温させて還流し、2 h反応させ、濾過して固体を除去し、濾液に2e(1.48 g,2.32 mmol)及びナトリウムメトキシド(151.0 mg,2.79 mmol)を加え、室温で12 h反応させる。TLCにより完全に反応したとモニタリングし、反応液に水(20 mL)を加えてクエンチし、DCM(30 mL×3)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、有機溶媒を除去し、粗生成物を中圧分取液体クロマトグラフィー(アセトニトリル/水=45%)によって精製して白色粉末固体(350 mg,収率33.76%)である化合物28を得る。
(R)-N-((5-(1-シクロプロピルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル-7-d)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンアミド(化合物29)
(R)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl-7-d)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
(R)-7-ブロモ-5-(1-シクロプロピルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン(29A)
(R)-7-bromo-5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-amine
100 mLの丸底フラスコにおいて、窒素ガスの保護下で、中間体8(2.0 g,9.95 mmol)及びジクロロメタン(50 mL)を順に加え、氷浴下で三臭化ピリジニウム(3.5 g,10.9 mmol)を徐々に添加し、添加が完了すると、室温に戻して1 h反応させる。反応が終了すると、反応系に亜硫酸ナトリウム水溶液を加えて反応をクエンチする。ジクロロメタン(50 mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去する。残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=50:1~20:1)によって精製して化合物29A(2.7 g,淡黄色油状物,収率97%)を得る。
(R)-5-(1-シクロプロピルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-7-d-4-アミン(29B)
(R)-5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-7-d-4-amine
100 mLの丸底フラスコにおいて、窒素ガスの保護下で、29A(1.5 g,5.4 mmol)、重水素化ギ酸ナトリウム(0.75 g,10.8 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(247 mg,0.27 mmol)、トリ-tert-ブチルホスフィン(109 mg,0.54 mmol)、30 mLのジメチルスルホキシドを順に加え、80℃に昇温させて8 h反応させ、反応が終了する。室温に冷却させ、反応系を水に注ぎ、酢酸エチル(50 mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=20:1)によって精製して化合物29Bを得る。淡黄色固体(1 g,収率85%)である。
(R)-N-((5-(1-シクロプロピルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル-7-d)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンアミド(化合物29)
(R)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl-7-d)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
100 mLの丸底フラスコにおいて、窒素ガスの保護下で、化合物29B(201 mg,1.0 mmol)、トリエチルアミン(121 mg,1.2 mmol)及び10 mLのテトラヒドロフランを順に加え、氷浴下でトリホスゲン(118.4 mg,0.4 mmol)を加える。昇温させて還流し、2 h反応させる。濾過して固体を除去し、濾液に2e(205 mg,1.0 mmol)及びナトリウムメトキシド(108 mg,2.0 mmol)を加える。60℃で2 h反応させる。TLCにより完全に反応したとモニタリングする。反応液に水(100 mL)を加えてクエンチする。酢酸エチル(30 mL×3)で抽出する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過する。有機溶媒を除去し、粗生成物を高圧分取液体クロマトグラフィーによって精製して白色固体(100 mg,収率23.1%,ee%:98.64%,キラルHPLC(OZ)、流動相:n-ヘキサン/エタノール=90/10、カラム温度:35、カラム圧力:80 bar、流速:1 mL/min、検出器シグナルチャネル:215 nm@4.8 nm、ダイオードアレイ検出器の開始波長:200 nm、ダイオードアレイ検出器の停止波長:400 nm):RT=12.342 min)である化合物29を得る。
(S)-N-((5-(1-シクロプロピルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル-7-d)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンアミド(化合物30)
(S)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl-7-d)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
(S)-7-ブロモ-5-(1-シクロプロピルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン(30A)
(S)-7-bromo-5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-amine
100 mLの丸底フラスコにおいて、窒素ガスの保護下で、中間体9(2.0 g,9.95 mmol)及びジクロロメタン(50 mL)を順に加え、氷浴下で三臭化ピリジニウム(3.5 g,10.9 mmol)を徐々に添加する。添加が完了すると、室温に戻して1 h反応させる。反応が終了すると、反応系に亜硫酸ナトリウム水溶液を加えて反応をクエンチする。ジクロロメタン(50 mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去する。残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=50:1~20:1)によって精製して化合物30A(2.7 g,淡黄色油状物,収率97%)を得る。
(S)-5-(1-シクロプロピルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-7-d-4-アミン(30B)
(S)-5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-7-d-4-amine
100 mLの丸底フラスコにおいて、窒素ガスの保護下で30A(1.5 g,5.4 mmol)、重水素化ギ酸ナトリウム(0.75 g,10.8 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(247 mg,0.27 mmol)、トリ-tert-ブチルホスフィン(109 mg,0.54 mmol)、30 mLのジメチルスルホキシドを順に加え、80℃に昇温させて8 h反応させ、反応が終了する。室温に冷却させ、反応系を水に注ぎ、酢酸エチル(50 mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=20:1)によって精製して化合物30B(778 mg,淡黄色固体,収率71.9%)を得る。
(S)-N-((5-(1-シクロプロピルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル-7-d)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンアミド(化合物30)
(S)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl-7-d)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
100 mLの丸底フラスコにおいて、窒素ガスの保護下で、化合物30B(201 mg,1.0 mmol)、トリエチルアミン(121 mg,1.2 mmol)及び10 mLのテトラヒドロフランを順に加え、氷浴下でトリホスゲン(118.4 mg,0.4 mmol)を加える。昇温させて還流し、2 h反応させ、濾過して固体を除去し、濾液に2e(205 mg,1.0 mmol)及びナトリウムメトキシド(108 mg,2.0 mmol)を加える。60℃で2 h反応させる。TLCにより完全に反応したとモニタリングし、反応液に水(100 mL)を加えてクエンチし、酢酸エチル(30 mL×3)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、有機溶媒を除去する。粗生成物を高圧分取液体クロマトグラフィーによって精製して白色固体(100 mg,収率23.1%,ee%:98.92%,キラルHPLC(OZ)、流動相:n-ヘキサン/エタノール=90/10、カラム温度:35、カラム圧力:80 bar、流速:1 mL/min、検出器シグナルチャネル:215 nm@4.8 nm、ダイオードアレイ検出器の開始波長:200 nm、ダイオードアレイ検出器の停止波長:400 nm):RT=10.332 min)である化合物30を得る。
(RS,RC)-及び(SS,RC)-N-((5-(1-シクロプロピルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル-7-d)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンイミドアミド(31-1及び31-2)
(RS, RC)-and (SS, RC)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl-7-d)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
(RS,SC)-及び(SS,SC)-N-((5-(1-シクロプロピルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル-7-d)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンイミドアミド(32-1及び32-2)
(RS, SC)-and (SS, SC)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl-7-d)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
N-((3-(シクロブチルメチル)ビシクロ[4.2.0]オクタ-1(6),2,4-トリエン-2-イル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンアミド(33)
N-((3-(cyclobutylmethyl)bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-2-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
2-(2,6-ジブロモフェニル)エタン-1-オール(33B)
2-(2,6-dibromophenyl)ethan-1-ol
1 Lの三口フラスコにおいて、33A(60.0 g,0.2 mol)及び無水テトラヒドロフラン(300 mL)を加え、窒素ガスの保護下で、0℃でボランテトラヒドロフラン溶液(300 mL,1 M)を徐々に滴下する。滴下が完了した後、80℃に昇温させて1 h反応させ、TLCにより完全に反応したとモニタリングし、室温に冷却させる。氷水浴で水(150 mL)、希塩酸(20 mL,2 N)を加えて反応をクエンチする。減圧下で一部の反応液を濃縮させた後、酢酸エチル(100 mL×3)を加えて抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)によって精製して白色固体(50.0 g,収率88%)である33Bを得る。
1,3-ジブロモ-2-(2-ブロモエチル)ベンゼン(33C)
1,3-dibromo-2-(2-bromoethyl)benzene
1 Lの丸底フラスコにおいて、33B(50.0 g,0.18 mol)、N-ブロモスクシンイミド(38.0 g,0.2 mmol)及びジクロロメタン(400 mL)を順に加え、撹拌して透明になるまで溶解した後、氷水浴に置き、トリフェニルホスフィン(65 g,0.2 mol)を徐々に加えた後、室温で24 h反応させる。TLCにより完全に反応したとモニタリングし、tert-ブチルヒドロペルオキシド(8 mL)を加えて2 h反応させ、過剰なトリフェニルホスフィンを除去し、飽和亜硫酸水素ナトリウム溶液(200 mL)を加えて反応をクエンチし、ジクロロメタンで抽出し(200 mL×3)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、大量の固体が析出するまで有機相を濃縮させ、n-ヘキサンを加えてスラリー化し、吸引濾過し、濾液を濃縮させた後にカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=50:1)によって精製して白色固体(60.0 g,収率98%)である33Cを得る。
2-ブロモビシクロ[4.2.0]オクタ-1(6),2,4-トリエン(33D)
2-bromobicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-triene
250 mLの三口フラスコにおいて、33C(5.0 g,15 mmol)及び無水テトラヒドロフラン(150 mL)を順に加え、窒素ガスの保護下で、-68℃でn-ブチルリチウム(5.5 mL,2.5 M)を徐々に滴下し、滴下が完了すると、-68℃で2 h反応させ、UPLCにより完全に反応したとモニタリングし、水(20 mL)を徐々に滴下して反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し(100 mL×3)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去して淡黄色油状物(2.5 g,収率90%)である化合物33Dを得る。
tert-ブチルビシクロ[4.2.0]オクタ-1(6),2,4-トリエン-2-イルカルバメート(33E)
tert-butyl bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-2-ylcarbamate
250 mLの丸底フラスコにおいて、33D(2.3 g,0.013 mol)、ジオキサン(50 mL)、tert-ブチルカルバメート(2.2 g,0.019 mol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2,4,6-トリイソプロピルビフェニル(476 mg,1 mmol)、炭酸セシウム(8.0 g,0.025 mol)を順に加え、窒素ガスの保護下で、酢酸パラジウム(132 mg,6 mmol)を加え、100℃で2 h反応させ、TLCにより完全に反応したとモニタリングし、室温に冷却させた後、飽和炭酸水素ナトリウム(50 mL)を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し(50 mL×3)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=20:1)によって精製して33E(2.3 g,褐色油状物,収率83%)を得る。
ビシクロ[4.2.0]オクタ-1(6),2,4-トリエン-2-アミン(33F)
bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-2-amine
100 mLの丸底フラスコにおいて、33E(2.3 g,10.5 mmol)、ジクロロメタン(40 mL)、トリフルオロ酢酸(6 mL)を順に加え、室温で7 h反応させ、TLCにより完全に反応したとモニタリングし、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(40 mL)を加えて反応をクエンチし、ジクロロメタンで抽出し(50 mL×3)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)によって精製して褐色油状物(1.0 g,収率80%)である33Fを得る。
(2-アミノビシクロ[4.2.0]オクタ-1(6),2,4-トリエン-3-イル)(シクロブチル)メタノン(33G)
(2-aminobicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-3-yl)(cyclobutyl)methanone
100 mLの三口フラスコにおいて、33F(1.0 g,8.4 mmol)、ジクロロエタン(10 mL)を順に加え、透明になるまで溶解した後、氷水浴に置き、窒素ガスの保護下で、三塩化ホウ素トルエン溶液(10 mL,1 M)を徐々に滴下し、10 min後に無水三塩化アルミニウム(1.3 g,10 mmol)を加え、更にシクロブチルニトリル(1.2 mL,12.6 mmol)を徐々に滴下する。滴下が完了すると、90℃で7 h反応させ、室温に冷却させ、希塩酸溶液(10 mL,2 N)を加え、30 min還流し、有機相を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム(20 mL)で弱酸性になるまで洗浄し、ジクロロメタンで抽出し(20 mL×3)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)によって精製して褐色油状物(800 mg,収率47%)である化合物33Gを得る。
(2-アミノビシクロ[4.2.0]オクタ-1(6),2,4-トリエン-3-イル)(シクロブチル)メタノール(33H)
(2-aminobicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-3-yl)(cyclobutyl)methanol
50 mLの丸底フラスコにおいて、33G(800 mg,4 mmol)、無水メタノール(20 mL)、水素化ホウ素ナトリウム(227 mg,6 mmol)を順に加え、室温で8 h反応させ、TLCにより完全に反応したとモニタリングし、水(20 mL)を徐々に滴下して反応をクエンチし、ジクロロメタンで抽出し(20 mL×3)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)によって精製して褐色油状物(600 mg,収率75%)である33Hを得る。
3-(シクロブチルメチル)ビシクロ[4.2.0]オクタ-1(6),2,4-トリエン-2-アミン(33I)
3-(cyclobutylmethyl)bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-2-amine
50 mLの丸底フラスコにおいて、33H(600 mg,3 mmol)、ジクロロメタン(20 mL)、トリエチルシラン(1.4 mL,9 mmol)及びトリフルオロ酢酸(1.1 mL,15 mmol)を順に加え、室温で2 h反応させ、TLCにより完全に反応したとモニタリングし、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(20 mL)を徐々に滴下して反応をクエンチし、ジクロロメタンで抽出し(20 mL×3)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)によって精製して33I(150 mg,褐色油状物,収率32%)を得る。
N-((3-(シクロブチルメチル)ビシクロ[4.2.0]オクタ-1(6),2,4-トリエン-2-イル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンアミド(化合物33)
N-((3-(cyclobutylmethyl)bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-2-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
窒素ガスの保護下で、100 mLの丸底フラスコにおいて、33I(170 mg,0.9 mmol)、トリエチルアミン(152 uL,1.0 mmol)及び10 mLのテトラヒドロフランを順に加え、氷浴下でトリホスゲン(118 mg,0.4 mmol)を加え、昇温させて還流し、2 h反応させ、濾過して固体を除去し、濾液に中間体2e(143 mg,0.7 mmol)及びナトリウムメトキシド(97 mg,1.8 mmol)を加え、室温で2 h反応させる。TLCにより完全に反応したとモニタリングし、反応液に水(20 mL)を加えてクエンチし、ジクロロメタン(30 mL×3)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、有機溶媒を除去し、粗生成物を中圧分取液体クロマトグラフィーによって精製して白色固体(25 mg,収率8%)である化合物33を得る。
実施例34
RS-及びSS-N-((3-(シクロブチルメチル)ビシクロ[4.2.0]オクタ-1(6),2,4-トリエン-2-イル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンイミドアミド(化合物34-1及び34-2)
RS-and SS-N-((3-(cyclobutylmethyl)bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-2-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
(S)-N-((3-(1-シクロプロピルエチル)ビシクロ[4.2.0]オクタ-1(6),2,4-トリエン-2-イル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンアミド(化合物35)
(S)-N-((3-(1-cyclopropylethyl)bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-2-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
(2-アミノビシクロ[4.2.0]オクタ-1(6),2,4-トリエン-3-イル)(シクロプロピル)メタノン(35A)
(2-aminobicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-3-yl)(cyclopropyl)methanone
25 mLの三口フラスコにおいて、33F(100 mg,0.84 mmol)、ジクロロエタン(5 mL)を順に加え、透明になるまで溶解した後、氷水浴に置き、窒素ガスの保護下で、三塩化ホウ素トルエン溶液(900 uL,1 M)を徐々に滴下し、10 min後に無水三塩化アルミニウム(123 mg,0.9 mmol)を加え、更にシクロブチルニトリル(74 uL,1 mmol)を徐々に滴下する。滴下が完了すると、90℃で3 h反応させ、室温に冷却させ、希塩酸溶液(1 mL,2 N)及び水(5 mL)を加え、30 min還流し、有機相を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム(10 mL)で弱酸性になるまで洗浄し、ジクロロメタンで抽出し(10 mL×3)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)によって精製して褐色油状物(60 mg,収率38%)である35Aを得る。
3-(1-シクロプロピルビニル)ビシクロ[4.2.0]オクタ-1(6),2,4-トリエン-2-アミン(35B)
3-(1-cyclopropylvinyl)bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-2-amine
25 mLの三口フラスコにおいて、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(8 g,22 mmol)、無水テトラヒドロフラン(40 mL)を順に加え、透明になるまで溶解した後、氷水浴に置き、窒素ガスの保護下で、カリウムtert-ブトキシド(2.5 g,22 mmol)を加え、40 min後に35A(1.4 g,7.5 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(20 mL)を加え、10 min後に室温で2 h反応させ、水(20 mL)を加えてクエンチし、酢酸エチル(20 mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)によって精製して35B(1.2 g,褐色油状物,収率85%)を得る。
(S)-3-(1-シクロプロピルエチル)ビシクロ[4.2.0]オクタ-1(6),2,4-トリエン-2-アミン(35C)
(S)-3-(1-cyclopropylethyl)bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-2-amine
500 mLのオートクレーブにおいて、35B(500 mg,2.7 mmol)及びジクロロメタン(50 mL)を加え、触媒[(S)-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,11-ビナフチル]ジアセテートルテニウム(113 mg,0.14 mmol)を加えた後、オートクレーブ装置を締めて密閉し、水素ガスで3回置換し、水素ガスを充填し、オートクレーブの圧力計の圧力は12 atmに示され、室温下で5 h反応させる。減圧下で濃縮させて溶媒を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)によって精製して淡黄色油状物(360 mg,収率72%)である35Cを得る。
(S)-N-((3-(1-シクロプロピルエチル)ビシクロ[4.2.0]オクタ-1(6),2,4-トリエン-2-イル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンアミド(化合物35)
(S)-N-((3-(1-cyclopropylethyl)bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-2-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
窒素ガスの保護下で、100 mLの丸底フラスコにおいて、35C(100 mg,0.5 mmol)、テトラヒドロフラン(10 mL)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(165 uL,1.0 mmol)及びクロロギ酸-2,2,2-トリクロロエチル(103 uL,0.75 mmol)を順に加え、室温で1 h反応させる。水(10 mL)を加えてクエンチし、酢酸エチル(20 mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去した後、テトラヒドロフラン(10 mL)に溶解し、中間体2e(82 mg,0.4 mmol)及び水素化ナトリウム(24 mg,0.6 mmol)を加え、室温で2 h反応させる。TLCにより完全に反応したとモニタリングし、反応液に水(20 mL)を加えてクエンチし、酢酸エチル(30 mL×3)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、有機溶媒を除去し、粗生成物を中圧分取液体クロマトグラフィーによって精製して黄色固体(56 mg,収率26.7%,UPLC:95.6%,ee%:98.12%,キラルHPLC(OX-3)、流動相:メタノール、カラム温度:35、カラム圧力:80 bar、流速:1 mL/min、検出器シグナルチャネル:215 nm@4.8 nm、ダイオードアレイ検出器の開始波長:200 nm、ダイオードアレイ検出器の停止波長:400 nm):RT=10.052 min)である化合物35を得る。
(RS,SC)-及び(SS,SC)-N-((3-(1-シクロプロピルエチル)ビシクロ[4.2.0]オクタ-1(6),2,4-トリエン-2-イル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンイミドアミド(化合物36-1及び36-2)
(RS, SC)-and (SS, SC)-N-((3-(1-cyclopropylethyl)bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-2-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
(R)-N-((3-(1-シクロプロピルエチル)ビシクロ[4.2.0]オクタ-1(6),2,4-トリエン-2-イル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンアミド(化合物37)
(R)-N-((3-(1-cyclopropylethyl)bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-2-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
(R)-3-(1-シクロプロピルエチル)ビシクロ[4.2.0]オクタ-1(6),2,4-トリエン-2-アミン(37A)
(R)-3-(1-cyclopropylethyl)bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-2-amine
500 mLのオートクレーブにおいて、35B(500 mg,2.7 mmol)及びジクロロメタン(50 mL)を加え、触媒[(S)-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,11-ビナフチル]ジアセテートルテニウム(113 mg,0.14 mmol)を加えた後、オートクレーブ装置を締めて密閉し、水素ガスで3回置換し、水素ガスを充填し、オートクレーブの圧力計の圧力は14 atmに示され、室温下で5 h反応させる。減圧下で濃縮させて溶媒を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)によって精製して37A(470 mg,淡黄色油状物,収率94%)を得る。
(R)-N-((3-(1-シクロプロピルエチル)ビシクロ[4.2.0]オクタ-1(6),2,4-トリエン-2-イル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンアミド(化合物37)
(R)-N-((3-(1-cyclopropylethyl)bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-2-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
窒素ガスの保護下で、100 mLの丸底フラスコにおいて、化合物37A(100 mg,0.5 mmol)、テトラヒドロフラン(10 mL)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(165 uL,1.0 mmol)及びクロロギ酸-2,2,2-トリクロロエチル(103 uL,0.75 mmol)を順に加え、室温で1 h反応させる。水(10 mL)を加えてクエンチし、酢酸エチル(20 mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去した後、テトラヒドロフラン(10 mL)に溶解し、化合物2e(82 mg,0.4 mmol)及び水素化ナトリウム(24 mg,0.6 mmol)を加え、40℃で3 h反応させる。TLCにより完全に反応したとモニタリングし、反応液に水(20 mL)を加えてクエンチし、酢酸エチル(30 mL×3)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、有機溶媒を除去し、粗生成物を中圧分取液体クロマトグラフィーによって精製して化合物37(50 mg,灰白色固体,収率22.4%,UPLC:94.71%,ee%=94.1%,キラルHPLC(OX-3)、流動相:メタノール、カラム温度:35、カラム圧力:80 bar、流速:1 mL/min、検出器シグナルチャネル:215 nm@4.8 nm、ダイオードアレイ検出器の開始波長:200 nm、ダイオードアレイ検出器の停止波長:400 nm):RT=10.861 min)を得る。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.79(s, 1H), 7.58(s, 1H), 7.15(d, 1H), 6.90(s, 1H), 6.80(d, 1H), 5.03(s, 1H), 3.05-2.85 (m, 4H), 2.25(dd, 1H), 1.36(s, 6H), 1.14(d, 3H), 0.96(tt, 1H), 0.47(dq, 1H), 0.26(tq, 1H), 0.10(dt, 1H), 0.04--0.05(m, 1H);LCMS m/z = 419.1[M+l]。
Rs-及びSs-N-((3-((R)-1-シクロプロピルエチル)ビシクロ[4.2.0]オクタ-1(6),2,4-トリエン-2-イル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンアミド(化合物38-1及び38-2)
Rs-and Ss-N-((3-((R)-1-cyclopropylethyl)bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-2-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
RS-及びSS-N-((5-(シクロブチルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル-7-d)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンイミドアミド(化合物39-1及び39-2)
RS-and SS-N-((5-(cyclobutylmethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl-7-d)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
N-((5-(1-シクロプロピルビニル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンアミド(化合物40)
N-((5-(1-cyclopropylvinyl)-6-methyl-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
N-(6-ブロモ-4-ニトロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)アセトアミド(40B)
N-(6-bromo-4-nitro-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)acetamide
3 Lの丸底フラスコにおいて、化合物40A(50 g,198 mmol)、酢酸(130 mL)を順に加え、機械的に撹拌しながら氷浴下で酢酸:濃硫酸=(1:1,260 mL)及び濃硫酸:濃硝酸=(1:1,260 mL)を徐々に加え、反応が終了すると、反応系に水酸化ナトリウム水溶液を加えて中性になるまでpHを調節し、濾過し、水で固体を洗浄し(200 mL×3)、白色固体(50 g,収率85.3%)である粗生成物40Bを得る。
N-(6-メチル-4-ニトロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)アセトアミド(化合物40C)
N-(6-methyl-4-nitro-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)acetamide
1 Lの丸底フラスコにおいて、窒素ガスの保護下で、化合物40B(30 g,106 mmol)及びホウ酸トリメチル(9 g,150 mmol)、炭酸カリウム(34.7 g,252 mmol)を順に加え、添加が完了すると、15 min撹拌し、更にジクロロビス(トリフェニルホスフィノ)パラジウム(5 g,8.5 mmol)を加え、還流し(100℃)、反応が終了すると、中性になるまで反応系に希塩酸を加え、濾過し、スラリー化(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)し、精製して黒色粉末(19.7 g,収率82.2%)である粗生成物、即ち化合物40Cを得る。
6-メチル-4-ニトロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-アミン(化合物40D)
6-methyl-4-nitro-2,3-dihydro-1H-inden-5-amine
500 mLの丸底フラスコにおいて、窒素ガスの保護下で、化合物40C(20 g,85.6 mmol)、エタノール(90 mL)及び塩酸(270 mL)を順に加え、添加が完了すると、還流し(100℃)、反応が終了すると、反応系に水酸化ナトリウム水溶液を加えて反応をクエンチし、濾過し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)によって精製して赤色粉末(14 g,収率83%)である化合物40Dを得る。
5-ブロモ-6-メチル-4-ニトロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン(化合物40E)
5-bromo-6-methyl-4-nitro-2,3-dihydro-1H-indene
500 mLの丸底フラスコにおいて、窒素ガスの保護及び氷塩浴下で、化合物40D(14 g,73 mmol)、アセトニトリル(525 mL)、亜硝酸tert-ブチル(15 g,146 mmol)及び臭化第一銅(20.9 g,146 mmol)を順に加えた後の30 minに室温に移し、4 h完全に反応させ、反応系に希塩酸を加えて中性になるまでpHを調節し、酢酸エチルで抽出し(200 mL×3)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=100:1)によって精製して淡黄色固体(6.3 g,収率34%)である化合物40Eを得る。
5-ブロモ-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン(化合物40F)
5-bromo-6-methyl-2,3-dihydro-1H-inden-4-amine
250 mLの丸底フラスコにおいて、化合物40E(6.3 g,24.7 mmol)、エタノール水溶液(4:1,100 mL)及び飽和塩化アンモニウム溶液(25 mL)を順に加え、還元鉄粉末(4.2 g,74.1 mmol)を徐々に加え、室温で4 h反応させ、反応が終了すると、濾過し、酢酸エチル(200 mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、淡赤色油状物(4.0 g,収率72.7%)である化合物40Fを得る。
5-(1-シクロプロピルビニル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン(化合物40G)
5-(1-cyclopropylvinyl)-6-methyl-2,3-dihydro-1H-inden-4-amine
250 mLの丸底フラスコにおいて、窒素ガスの保護下で、化合物40F(4.0 g,17.8 mmol)、2-(1-シクロプロピルビニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン(6.9 g,35.6 mmol)、炭酸セシウム(11.6 g,35.6 mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィノ)パラジウム(1.4 g,1.78 mmol)及び1,4-ジオキサン/水の混合溶媒(30 mL:20 mL)を順に加え、100℃で12 h反応させ、反応が終了すると、室温に冷却させ、水を加えてクエンチし、酢酸エチル(200 mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=60:1)にかけて、中圧分取液体クロマトグラフィーによって精製して淡黄色油状物(2.2 g,収率58.3%)である化合物40Gを得る。
N-((5-(1-シクロプロピルビニル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンアミド(化合物40)
N-((5-(1-cyclopropylvinyl)-6-methyl-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
窒素ガスの保護下で、100 mLの丸底フラスコにおいて、化合物40G(200 mg,0.94 mmol)、テトラヒドロフラン(10 mL)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(310 uL,1.9 mmol)及びクロロギ酸-2,2,2-トリクロロエチル(260 uL,1.9 mmol)を順に加え、室温で1 h反応させる。水(10 mL)を加えてクエンチし、酢酸エチル(20 mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去した後、テトラヒドロフラン(10 mL)に溶解し、化合物2e(164 mg,0.8 mmol)及び水素化ナトリウム(60 mg,1.5 mmol)を加え、室温で2 h反応させる。TLCにより完全に反応したとモニタリングし、反応液に水(20 mL)を加えてクエンチし、酢酸エチル(30 mL×3)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、有機溶媒を除去し、粗生成物を中圧分取液体クロマトグラフィーによって精製して黄色固体(150 mg,収率36%,UPLC:96%)である化合物40を得る。
(R)-N-((5-(1-シクロプロピルエチル)-7-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンアミド(化合物41)
(R)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-7-fluoro-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
(R)-5-(1-シクロプロピルエチル)-7-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン(化合物41A)
(R)-5-(1-cyclopropylethyl)-7-fluoro-2,3-dihydro-1H-inden-4-amine
化合物41Aの合成は特許CN108017559を参照して調製される。500 mLのオートクレーブにおいて、9G(1.0 g,4.60 mmol)及びジクロロメタン(20 mL)を加え、触媒[(R)-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,11-ビナフチル]ジアセテートルテニウム(194 mg,0.23 mmol)を加えた後、オートクレーブ装置を締めて密閉し、水素ガスで3回置換し、水素ガスを充填し、オートクレーブの圧力計に12 atmが示され、室温下で30 h反応させる。減圧下で濃縮させて溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=30:1)によって分離して精製して淡黄色油状物(798 mg,収率79.8%,ee%:97.50%,キラルHPLC(2 mL_10 B4_C2)、流動相:メタノール、カラム温度:35、流動相(%):15、カラム圧力:2000 psi、流速:2 mL/min、検出器シグナルチャネル:215 nm@4.8 nm、ダイオードアレイ検出器の開始波長:200 nm、ダイオードアレイ検出器の停止波長:400 nm):RT=2.050 min)である化合物41Aを得る。
(R)-N-((5-(1-シクロプロピルエチル)-7-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンアミド(化合物41)
(R)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-7-fluoro-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
窒素ガスの保護下で、100 mLの丸底フラスコにおいて、化合物41A(150 mg,0.685 mmol)、トリエチルアミン(84 mg,0.822 mmol)及び20 mLのテトラヒドロフランを順に加え、氷浴下でトリホスゲン(82 mg,0.274 mmol)を加え、昇温させて還流し、2 h反応させ、濾過して固体を除去し、濾液に2e(140 mg,0.685 mmol)及びナトリウムメトキシド(74 mg,1.37 mmol)を加え、室温で2 h反応させる。TLCにより完全に反応したとモニタリングし、反応液に水(100 mL)を加えてクエンチし、DCM(30 mL×3)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、有機溶媒を除去し、粗生成物を中圧分取液体クロマトグラフィーによって精製して黄色固体(140 mg,収率45.4%,ee%:96.06%,キラルHPLC(OZ2)、流動相:メタノール、カラム温度:35、流動相(%):15、カラム圧力:2000 psi、流速:2 mL/min、検出器シグナルチャネル:215 nm@4.8 nm、ダイオードアレイ検出器の開始波長:200 nm、ダイオードアレイ検出器の停止波長:400 nm):RT=16.260 min)である化合物41を得る。
(R)-N-((5-((R)-1-シクロプロピルエチル)-7-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンイミドアミド及び(S)-N-((5-((R)-1-シクロプロピルエチル)-7-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンイミドアミド(化合物42-1及び42-2)
(R)-N-((5-((R)-1-cyclopropylethyl)-7-fluoro-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl) carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide and (S)-N-((5-((R)-1-cyclopropylethyl)-7-fluoro-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
(S)-N-((5-(1-シクロプロピルエチル)-7-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンアミド(化合物43)
(S)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-7-fluoro-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
(R)-5-(1-シクロプロピルエチル)-7-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン(化合物43A)
(R)-5-(1-cyclopropylethyl)-7-fluoro-2,3-dihydro-1H-inden-4-amine
化合物43Aの合成は特許CN108017559を参照して調製される。500 mLのオートクレーブにおいて、9G(1.3 g,5.99 mmol)及びジクロロメタン(40 mL)を加え、触媒[(S)-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,11-ビナフチル]ジアセテートルテニウム(253 mg,0.299 mmol)を加えた後、オートクレーブ装置を締めて密閉し、水素ガスで3回置換し、水素ガスを充填し、オートクレーブの圧力計に12 atmが示され、室温下で30 h反応させる。減圧下で濃縮させて溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=30:1)によって分離して精製して淡黄色油状物(1.2 g,収率91.4%,ee%:98.76%,キラルHPLC(2 mL_10 B4_C2)、流動相:メタノール、カラム温度:35、流動相(%):15、カラム圧力:2000 psi、流速:2 mL/min、検出器シグナルチャネル:215 nm@4.8 nm、ダイオードアレイ検出器の開始波長:200 nm、ダイオードアレイ検出器の停止波長:400 nm):RT=2.325 min)である化合物43Aを得る。
(S)-N-((5-(1-シクロプロピルエチル)-7-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンアミド(化合物43)
(S)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-7-fluoro-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
窒素ガスの保護下で、100 mLの丸底フラスコにおいて、化合物43A(100 mg,0.46 mmol)、トリエチルアミン(62.5 mg,0.55 mmol)を10 mLのTHFに溶解し、氷浴下でトリホスゲン(50.1 mg,0.18 mmol)を加え、80℃に昇温させて還流し、1 h反応させ、濾過して固体を除去し、濾液に中間体2e(94.0 mg,0.46 mmol)及びナトリウムメトキシド(49.8 mg,0.91 mmol)を加え、80℃で1 h反応させる。TLCにより反応をモニタリングし、反応終了後に、水を加えてクエンチし、EA(40 mL×3)で抽出し、飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で有機溶媒を除去し、粗生成物を中圧分取液体クロマトグラフィーによって精製して白色固体(34 mg,純度97.59%,収率16.7%,ee%:99.40%,キラルHPLC(2 mL_10 B4_C2)、流動相:エタノール/n-ヘキサン=10:90、カラム温度:35、流動相(%):15、カラム圧力:2000 psi、流速:2 mL/min、検出器シグナルチャネル:215 nm@4.8 nm、ダイオードアレイ検出器の開始波長:200 nm、ダイオードアレイ検出器の停止波長:400 nm):RT=14.133 min)である化合物43を得る。
(R)-N-((5-((S)-1-シクロプロピルエチル)-7-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンイミドアミド及び(S)-N-((5-((S)-1-シクロプロピルエチル)-7-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンイミドアミド(化合物44-1及び44-2)
(R)-N-((5-((S)-1-cyclopropylethyl)-7-fluoro-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide and (S)-N-((5-((S)-1-cyclopropylethyl)-7-fluoro-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
(R)-N-((7-シアノ-5-(1-シクロプロピルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンアミド(化合物45)
(R)-N-((7-cyano-5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
(R)-7-アミノ-6-(1-シクロプロピルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-フォルモニトリル(化合物45A)
(R)-7-amino-6-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-indene-4-carbonitrile
100 mLの三口フラスコにおいて、窒素ガスの保護下で、化合物29A(803 mg,2.88 mmol)、黄血塩カリウム(486.3 mg,1.15 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(166 mg,0.144 mmol)、1,8-ジアザビシクロウンデク-7-エン(110 mg,0.72 mmol)及びtert-ブタノール/水の混合溶媒(10/10 mL)を順に加え、85℃に昇温させて5 h反応させ、反応が終了すると、室温に冷却させ、水を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出し(50 mL×3)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色油状物(429 mg,収率66.0%,ee%:97.62%,キラルHPLC(CHIRALPAK AY-3(4.6×100 mm)、流動相:メタノール、カラム温度:35、流動相(%):15、カラム圧力:2000 psi、流速:2 mL/min、検出器シグナルチャネル:215 nm@4.8 nm、ダイオードアレイ検出器の開始波長:200 nm、ダイオードアレイ検出器の停止波長:400 nm):RT=10.082 min)である45Aを得る。
(R)-N-((7-シアノ-5-(1-シクロプロピルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンアミド(化合物45)
(R)-N-((7-cyano-5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
窒素ガスの保護下で、100 mLの丸底フラスコにおいて、化合物45A(100 mg,0.44 mmol)、トリエチルアミン(60.5 mg,0.53 mmol)及び20 mLのテトラヒドロフランを順に加え、氷浴下でトリホスゲン(52.4 mg,0.18 mmol)を加え、昇温させて還流し、2 h反応させ、濾過して固体を除去し、濾液に2e(90.7 mg,0.44 mmol)及びナトリウムメトキシド(47.8 mg,0.88 mmol)を加え、室温で2 h反応させる。TLCにより完全に反応したとモニタリングし、反応液に水(100 mL)を加えてクエンチし、DCM(30 mL×3)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、有機溶媒を除去し、粗生成物を中圧分取液体クロマトグラフィーによって精製して黄色固体(32.1 mg,収率15.8%,ee%:98.73%,キラルHPLC(CHIRALPAK AY-3(4.6×100 mm)、流動相:メタノール、カラム温度:35、流動相(%):15、カラム圧力:2000 psi、流速:2 mL/min、検出器シグナルチャネル:215 nm@4.8 nm、ダイオードアレイ検出器の開始波長:200 nm、ダイオードアレイ検出器の停止波長:400 nm):RT=9.662 min)である化合物45を得る。
(RS,RC)-及び(SS,RC)-N-((7-シアノ-5-(1-シクロプロピルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンイミドアミド(化合物46-1及び46-2)
(RS, RC)-and (SS, RC)-N-((7-cyano-5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl) carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
(S)-N-((7-シアノ-5-(1-シクロプロピルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンアミド(化合物47)
(S)-N-((7-cyano-5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
(S)-7-アミノ-6-(1-シクロプロピルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-フォルモニトリル(化合物47A)
(S)-7-amino-6-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-indene-4-carbonitrile
100 mLの三口フラスコにおいて、窒素ガスの保護下で、化合物30A(1.43 g,5.12 mmol)、黄血塩カリウム(866 mg,2.05 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(297 mg,0.256 mmol)、1,8-ジアザビシクロウンデク-7-エン(196 mg,1.28 mmol)及びtert-ブタノール/水の混合溶媒(10/10 mL)を順に加え、85℃に昇温させて5 h反応させ、反応が終了すると、室温に冷却させ、水を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出し(50 mL×3)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して淡黄色油状物(910 mg,収率78.4%,ee%:98.06%,キラルHPLC(CHIRALPAK AY-3(4.6×100 mm)、流動相:メタノール、カラム温度:35、流動相(%):15、カラム圧力:2000 psi、流速:2 mL/min、検出器シグナルチャネル:215 nm@4.8 nm、ダイオードアレイ検出器の開始波長:200 nm、ダイオードアレイ検出器の停止波長:400 nm):RT=9.513 min)である47Aを得る。
(S)-N-((7-シアノ-5-(1-シクロプロピルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンアミド(化合物47)
(S)-N-((7-cyano-5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
窒素ガスの保護下で、100 mLの丸底フラスコにおいて、化合物47A(100 mg,0.44 mmol)、トリエチルアミン(60.5 mg,0.53 mmol)及び20 mLのテトラヒドロフランを順に加え、氷浴下でトリホスゲン(52.4 mg,0.18 mmol)を加え、昇温させて還流し、2 h反応させ、濾過して固体を除去し、濾液に2e(90.7 mg,0.44 mmol)及びナトリウムメトキシド(47.8 mg,0.88 mmol)を加え、室温で2 h反応させる。TLCにより完全に反応したとモニタリングし、反応液に水(100 mL)を加えてクエンチし、DCM(30 mL×3)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、有機溶媒を除去し、粗生成物を中圧分取液体クロマトグラフィーによって精製して黄色固体(90 mg,収率40.9%,ee%:99.30%,キラルHPLC(CHIRALPAK AY-3(4.6×100 mm)、流動相:メタノール、カラム温度:35、流動相(%):15、カラム圧力:2000 psi、流速:2 mL/min、検出器シグナルチャネル:215 nm@4.8 nm、ダイオードアレイ検出器の開始波長:200 nm、ダイオードアレイ検出器の停止波長:400 nm):RT=9.150 min)である化合物47を得る。
(RS,SC)-及び(SS,SC)-N-((7-シアノ-5-(1-シクロプロピルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンイミドアミド(化合物48-1及び48-2)
(RS, SC)-and (SS, SC)-N-((7-cyano-5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl) carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
(RS,SC)-及び(SS,SC)-N-((5-(1-シクロプロピルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル-1,1,1,3,3,3-d6)フラン-2-スルホンイミドアミド(49-1及び49-2)
(RS, SC)-and (SS, SC)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl-1,1,1,3,3,3-d6)furan-2-sulfonimidamide
5-(N-(tert-ブチルジメチルシリル)スルファモイル)フラン-3-カルボン酸エチル(49A)
ethyl 5-(N-(tert-butyldimethylsilyl)sulfamoyl)furan-3-carboxylate
窒素ガスの保護下で、500 mLの丸底フラスコにおいて、化合物2d(15.0 g,68.42 mmol)を乾燥したTHFに溶解し、氷浴下で水素化ナトリウム(4.1 g,102.64 mmol)を加え、添加が完了すると、0℃で30 min反応させ、30 min後にtert-ブチルジメチルシリルクロリド(12.0 g,82.10 mmol)のTHF(100 mL)溶液を滴下し、滴下が完了すると、室温で2 h反応させ、反応が終了すると、水を加えてクエンチし、EA(100 mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して淡黄色油状物(10.6 g,収率46.5%)である化合物49Aを得る。
N-(tert-ブチルジメチルシリル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル-1,1,1,3,3,3-d6)フラン-2-スルホンアミド(49B)
N-(tert-butyldimethylsilyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl-1,1,1,3,3,3-d6)furan-2-sulfonamide
250 mLの三口フラスコにおいて、窒素ガス雰囲気下で、49A(10 g,29.99 mmol)をTHF(100 mL)に溶解し、-15℃に降温させ、重水素化メチルマグネシウムヨージド(100 mL,100 mmol,1.0 mol/L in THF)を滴下し、滴下が完了すると、室温で一晩撹拌し、反応が終了すると、塩化アンモニウムの氷水(100 mL)を加えてクエンチし、EA(300 mL×3)で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー(EA/PE(v/v)=10%~30%)により49B(8 g,収率81.95%)を得る。
N-(tert-ブチルジメチルシリル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル-1,1,1,3,3,3-d6)フラン-2-スルホンイミドアミド(49C)
N-(tert-butyldimethylsilyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl-1,1,1,3,3,3-d6)furan-2-sulfonimidamide
250 mLの三口フラスコにおいて、窒素ガス雰囲気下で、トリフェニルホスフィン(7.1 g,27.03 mmol)、ヘキサクロロエタン(6.4 g,27.03 mmol)をクロロホルム(100 mL)に溶解し、還流して2 h反応させ、2 h後に-10℃に冷却させ、ジイソプロピルエチルアミン(4.8 g,36.86 mmol)を滴下し、滴下が完了すると、この温度で10 min反応させ、49B(8.0 g,24.58 mmol)のクロロホルム溶液を徐々に滴下し、-10℃で30 min反応させ、30 min後にこの温度を維持してアンモニアガスを30 min通し、30 min後に室温に昇温させて一晩反応させ、反応が終了すると、水を加えてクエンチし、DCM(100 mL×3)で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮させた後にカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル(v/v)=15%~20%)によって分離して生成物49C(2.4 g,収率30.09%)を得る。
N'-(tert-ブチルジメチルシリル)-N-((5-((S)-1-シクロプロピルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル-1,1,1,3,3,3-d6)フラン-2-スルホンイミドアミド(49D)
N'-(tert-butyldimethylsilyl)-N-((5-((S)-1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl-1,1,1,3,3,3-d6)furan-2-sulfonimidamide
100 mLの丸底フラスコにおいて、窒素ガスの保護下で、化合物49C(300 mg,1.49 mmol)、トリエチルアミン(180.96 mg,1.79 mmol)及び30 mLのテトラヒドロフランを順に加え、氷浴下でトリホスゲン(176.88 mg,0.60 mmol)を加える。昇温させて還流し、2 h反応させ、濾過して固体を除去し、濾液に中間体9(532.0 mg,1.64 mmol)及びナトリウムメトキシド(80.51 mg,1.49 mmol)を加え、60℃で2 h反応させる。TLCにより完全に反応したとモニタリングし、反応が終了すると、化合物49Dを得て、精製せずに直接次のステップに用いる。
N-((5-((S)-1-シクロプロピルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル-1,1,1,3,3,3-d6)フラン-2-スルホンイミドアミド(49E)
((5-((S)-1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl-1,1,1,3,3,3-d6)furan-2-sulfonimidamide
前のステップの反応系にテトラブチルアンモニウムフルオリド(5.1 mL,5.1 mmol,1 M/THF)を加え、室温で一晩反応させる。TLCにより反応が終了したとモニタリングし、反応液を水に注ぎ、酢酸エチル(80 mL×3)で抽出し、有機相を合併する。1 Mの希HClで1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、残留物を中圧分取液体クロマトグラフィー(アセトニトリル/水=50%)によって精製して白色固体(120 mg,収率46.3%)である49Eを得る。
(RS,SC)-及び(SS,SC)-N-((5-(1-シクロプロピルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル-1,1,1,3,3,3-d6)フラン-2-スルホンイミドアミド(49-1及び49-2)
(RS, SC)-and (SS, SC)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl-1,1,1,3,3,3-d6)furan-2-sulfonimidamide
49EはSFCによって分割されて化合物49-1(194 mg,収率71.6%,ee%:99.99%,キラルHPLC(OZ)、流動相:n-ヘキサン/エタノール=90/10、カラム温度:35、カラム圧力:80 bar、流速:1 mL/min、検出器シグナルチャネル:215 nm@4.8 nm、ダイオードアレイ検出器の開始波長:200 nm、ダイオードアレイ検出器の停止波長:400 nm):RT=15.264 min)及び化合物49-2(164 mg,収率71.6%,ee%:99.99%,キラルHPLC(OZ)、流動相:n-ヘキサン/エタノール=90/10、カラム温度:35、カラム圧力:80 bar、流速:1 mL/min、検出器シグナルチャネル:215 nm@4.8 nm、ダイオードアレイ検出器の開始波長:200 nm、ダイオードアレイ検出器の停止波長:400 nm):RT=19.522 min)を得る。
RS-及びSS-N-((5-(シクロブチルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル-1,1,1,3,3,3-d6)フラン-2-スルホンイミドアミド(50-1及び50-2)
RS-and SS-N-((5-(cyclobutylmethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl-1,1,1,3,3,3-d6)furan-2-sulfonimidamide
(RS,SC)-及び(SS,SC)-N-((5-(1-シクロプロピルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)チオフェン-2-スルホンイミドアミド(化合物51-1及び51-2)
(RS, SC)-and (SS, SC)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-5-(2-hydroxypropan-2-yl)thiophene-2-sulfonimidamide
5-スルファモイルチオフェン-2-カルボン酸メチル(51B)
methyl 5-sulfamoylthiophene-2-carboxylate
室温下で化合物51A(10.0 g,70.34 mmol)を150 mLのDCMに溶解し、氷塩浴で-15℃に降温させ、スルホニルクロリド(12.3 g,105.51 mmol)を徐々に滴下しながら温度を-10℃以下に制御し、滴下が完了すると、40℃で4 h反応させ、氷塩浴で-15℃に降温させ、五塩化リン(29.3 g,140.68 mmol)を複数回分けて加えながら温度を-10℃以下に制御し、加えた後に40℃で4 h反応させる。TLCにより完全に反応したとモニタリングし、反応液を200 mLの氷水に加えてクエンチし、EAで抽出し(200 mL×3)、有機相を合併する。有機相を飽和食塩水で洗浄し(100 mL)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮させて溶媒を除去し、粗生成物を得て、室温下で粗生成物を200 mLのアセトンに溶解し、室温で飽和炭酸水素アンモニウム(49.7 g,0.553 mol)水溶液を滴下し、室温下で一晩反応させ、TLCにより完全に反応したとモニタリングする。EAで抽出し(200 mL×3)、有機相を合併する。有機相を飽和食塩水で洗浄し(100 mL)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮させて溶媒を除去し、褐色固体粉末(23.0 g,収率77%)である化合物51Bを得る。
5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)チオフェン-2-スルホンアミド(51C)
5-(2-hydroxypropan-2-yl)thiophene-2-sulfonamide
室温下で化合物51B(10.5 g,52.55 mmol)を100 mLの乾燥したTHFに溶解し、氷塩浴で-15℃に降温させ、メチルマグネシウムブロマイド(71 mL,212.77 mmol,3 M)を徐々に滴下しながら温度を0℃以下に維持し、滴下が完了すると、室温下で一晩反応させ、TLCにより完全に反応したとモニタリングする。反応液を200 mLの氷飽和塩化アンモニウムに注いでクエンチし、EAで抽出し(200 mL×3)、有機相を合併する。有機相を飽和食塩水で洗浄し(100 mL)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮させて溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=1:4~1.5:1)によって分離して精製して淡黄色固体(8.8 g,収率88.2%)である化合物51Cを得る。
N-(tert-ブチルジメチルシリル)-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)チオフェン-2-スルホンアミド(51D)
N-(tert-butyldimethylsilyl)-5-(2-hydroxypropan-2-yl)thiophene-2-sulfonamide
室温下で化合物51C(6.7 g,30.28 mmol)を50 mLの乾燥したTHFに溶解し、氷塩浴で-10℃に降温させ、水素化ナトリウム(1.8 g,45.42 mmol)を徐々に加えながら温度を-10℃以下に制御し、更にtert-ブチルジメチルシリルクロリド(5.5 g,36.33 mmol)のTHF(50 mL)溶液を加え、室温下で3 h反応させ、TLCにより完全に反応したとモニタリングする。反応液を100 mLの氷水に注いでクエンチし、EAで抽出し(100 mL×3)、有機相を合併し、有機相を飽和食塩水で洗浄し(50 mL)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮させて溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=1:10~1:4)によって分離して精製して淡黄色油状物(9.3 g,収率92%)である化合物51Dを得る。
N-(tert-ブチルジメチルシリル)-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)チオフェン-2-スルホンイミドアミド(51E)
N-(tert-butyldimethylsilyl)-5-(2-hydroxypropan-2-yl)thiophene-2-sulfonimidamide
250 mLの三口フラスコにおいて、窒素ガスの保護下で、トリフェニルホスフィン(8.0 g,30.59 mmol)及びヘキサクロロエタン(8.6 g,36.15 mmol)をクロロホルムに溶解し、昇温させて還流し、2 h反応させ、2 h後に氷浴で-10℃に降温させ、ジイソプロピルエチルアミン(5.8 g,44.50 mmol)を徐々に滴下し、滴下が完了すると、この温度で30 min反応させ、30 min後に-10℃に降温させ、51D(9.3 g,27.81 mmol)のクロロホルム(100 mL)溶液を滴下し、滴下が完了すると、-10℃に維持して続けて30 min反応させ、反応系にアンモニアガスを30 min通し、室温に戻して2 h反応させ、TLCにより完全に反応したとモニタリングし、減圧下で濃縮させて溶媒を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)によって精製して淡黄色固体(7.4 g,収率79.5%)である51Eを得る。
(S)-N'-(tert-ブチルジメチルシリル)-N-((5-(1-シクロプロピルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)チオフェン-2-スルホンイミドアミド(51F)
(S)-N'-(tert-butyldimethylsilyl)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-5-(2-hydroxypropan-2-yl)thiophene-2-sulfonimidamide
100 mLの丸底フラスコにおいて、窒素ガスの保護下で、中間体9(300 mg,1.49 mmol)、トリエチルアミン(182 mg,1.79 mmol)及び20 mLのテトラヒドロフランを順に加え、氷浴下でトリホスゲン(178 mg,0.60 mmol)を加え、昇温させて還流し、2 h反応させ、濾過して固体を除去し、濾液に51E(500 mg,1.49 mmol)及び水素化ナトリウム(120 mg,2.99 mmol)を加え、室温で12 h反応させる。TLCにより完全に反応したとモニタリングし、反応が終了すると、51Fを得て、精製せずに直接次のステップに用いる。
N-((5-((S)-1-シクロプロピルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)チオフェン-2-スルホンイミドアミド(51G)
N-((5-((S)-1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-5-(2-hydroxypropan-2-yl)thiophene-2-sulfonimidamide
前のステップの反応系にテトラブチルアンモニウムフルオリド(6 mL,6 mmol,1 M)を加え、室温で一晩反応させ、TLCにより反応が終了したとモニタリングし、反応液を水に注ぎ、酢酸エチル(100 mL×3)で抽出し、有機相を合併し、1 Mの希HClで1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、残留物を中圧分取液体クロマトグラフィー(アセトニトリル/水=50%)によって精製して透明状固体(220 mg,2ステップ収率32.8%)である51G得る。
(RS,S)-及び(SS,SC)-N-((5-(1-シクロプロピルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)チオフェン-2-スルホンイミドアミド(化合物51-1及び51-2)
(RS, S)-and (SS, SC)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl) carbamoyl)-5-(2-hydroxypropan-2-yl)thiophene-2-sulfonimidamide
51GはSFCによって分割されて化合物51-1(106 mg,収率48.2%,ee%:99.99%,キラルHPLC(OZ)、流動相:n-ヘキサン/エタノール=90/10、カラム温度:35、カラム圧力:80 bar、流速:1 mL/min、検出器シグナルチャネル:215 nm@4.8 nm、ダイオードアレイ検出器の開始波長:200 nm、ダイオードアレイ検出器の停止波長:400 nm):RT=19.784 min)及び化合物51-2(95 mg,収率43.2%,ee%:99.99%,キラルHPLC(OZ)、流動相:n-ヘキサン/エタノール=90/10、カラム温度:35、カラム圧力:80 bar、流速:1 mL/min、検出器シグナルチャネル:215 nm@4.8 nm、ダイオードアレイ検出器の開始波長:200 nm、ダイオードアレイ検出器の停止波長:400 nm):RT=21.782 min)を得る。化合物51-1:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.17(br, 1H), 7.58(br, 2H), 7.38(s, 1H), 7.12(d, 1H), 7.03(d, 1H), 6.90(d, 1H), 5.71(s, 1H), 2.82(t, 2H), 2.69-2.67(m, 2H), 2.27-2.24(m, 1H), 1.94-1.91(m, 2H), 1.49(s, 6H), 1.11(d, 3H), 0.93-0.89(m, 1H), 0.45-0.42(m, 1H), 0.20-0.17(m, 1H), 0.10-0.07(m, 1H), 0.06--0.01(m, 1H);LCMS m/z = 448.1[M+1]。
(RS,SC)-及び(SS,SC)-N-((5-1-シクロプロピルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンイミドアミド(化合物52-1及び52-2)
(RS, SC)-and (SS, SC)-N-((5-(-1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
(R)-N'-(tert-ブチルジメチルシリル)-N-((5-(1-シクロプロピルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンイミドアミド(52A)
(R)-N'-(tert-butyldimethylsilyl)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
100 mLの丸底フラスコにおいて、窒素ガスの保護下で、中間体8(300 mg,1.49 mmol)、トリエチルアミン(182 mg,1.79 mmol)及び20 mLのテトラヒドロフランを順に加え、氷浴下でトリホスゲン(178 mg,0.60 mmol)を加え、昇温させて還流し、2 h反応させ、濾過して固体を除去し、濾液に51E(500 mg,1.49 mmol)及び水素化ナトリウム(120 mg,2.99 mmol)を加え、室温で12 h反応させる。TLCにより完全に反応したとモニタリングし、反応が終了すると、52Aを得て、精製せずに直接次のステップに用いる。
(R)-N-((5-(1-シクロプロピルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンイミドアミド(化合物52B)
(R)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
前のステップの反応系にテトラブチルアンモニウムフルオリド(6 mL,6.0 mmol,1 M)を加え、室温で一晩反応させ、TLCにより反応が終了したとモニタリングし、反応液を水に注ぎ、酢酸エチル(50 mL×3)で抽出し、有機相を合併し、1 Mの希HClで1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、残留物を中圧分取液体クロマトグラフィー(アセトニトリル/水=50%)によって精製して淡黄色固体(210 mg,収率31.3%)である52Bを得る。
(RS,SC)-及び(SS,SC)-N-((5-1-シクロプロピルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンイミドアミド(化合物52-1及び52-2)
(RS, SC)-and (SS, SC)-N-((5-(-1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
52BはSFCによって分割されて化合物52-1(81 mg,収率38.5%,ee%:99.81%,キラルHPLC(OZ)、流動相:n-ヘキサン/エタノール=90/10、カラム温度:35、カラム圧力:80 bar、流速:1 mL/min、検出器シグナルチャネル:215 nm@4.8 nm、ダイオードアレイ検出器の開始波長:200 nm、ダイオードアレイ検出器の停止波長:400 nm):RT=19.031 min)及び化合物52-2(74 mg,収率35.2%,ee%:99.99%,キラルHPLC(OZ)、流動相:n-ヘキサン/エタノール=90/10、カラム温度:35、カラム圧力:80 bar、流速:1 mL/min、検出器シグナルチャネル:215 nm@4.8 nm、ダイオードアレイ検出器の開始波長:200 nm、ダイオードアレイ検出器の停止波長:400 nm):RT=20.638 min)を得る。
(RS)-及び(SS)-N-((5-(シクロブチルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)チオフェン-2-スルホンイミドアミド(化合物53-1及び53-2)
(RS)-and (SS)-N-((5-(cyclobutylmethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-5-(2-hydroxypropan-2-yl)thiophene-2-sulfonimidamide
N-((5-(シクロブチルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)チオフェン-2-スルホンアミド(化合物56)
N-((5-(cyclobutylmethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-5-(2-hydroxypropan-2-yl)thiophene-2-sulfonamide
N-((5-(cyclobutylmethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-5-(2-hydroxypropan-2-yl)thiophene-2-sulfonamide
100 mLの丸底フラスコにおいて、窒素ガスの保護下で、化合物17B(200 mg,0.993 mmol)、トリエチルアミン(120.64 mg,1.19 mmol)及び20 mLのテトラヒドロフランを順に加え、氷浴下でトリホスゲン(117.92 mg,0.4 mmol)を加える。昇温させて還流し、2 h反応させ、濾過して固体を除去し、濾液に51C(220 mg,0.993 mmol)及び水素化ナトリウム(35.76 mg,1.49 mmol)を加える。60℃で2 h反応させる。TLCにより完全に反応したとモニタリングし、反応が終了する。EA(50 mL×3)、中圧分取液体クロマトグラフィーによって分離し、化合物56(135 mg,収率30.29%)を得る。
(S)-N-((5-(1-シクロプロピルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)チオフェン-2-スルホンアミド(化合物57)
(S)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-5-(2-hydroxypropan-2-yl)thiophene-2-sulfonamide
(R)-N-((5-(1-シクロプロピルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)チオフェン-2-スルホンアミド(化合物58)
(R)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-5-(2-hydroxypropan-2-yl)thiophene-2-sulfonamid
(R)-N-((5-(1-シクロプロピルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-4-(1-ヒドロキシシクロプロピル)フラン-2-スルホンアミド(化合物59)
(R)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(1-hydroxycyclopropyl)furan-2-sulfonamide
4-(1-ヒドロキシシクロプロピル)フラン-2-スルホンアミド(化合物59A)
4-(1-hydroxycyclopropyl)furan-2-sulfonamide
100 mLの三口フラスコにおいて、窒素ガスの保護下で、2d(7.0 g,31.9 mmol)、チタン酸テトライソプロピル(4.48 g,15.8 mmol)、エチルマグネシウムブロマイド(79.8 mL,1 M,79.8 mmol)及び150 mLのテトラヒドロフランを順に加え、反応が終了すると、室温に冷却させ、反応系を水に注ぎ、酢酸エチル(150 mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)によって精製して淡黄色固体(1.4 g,収率21.4%)である化合物59Aを得る。
(R)-N-((5-(1-シクロプロピルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-4-(1-ヒドロキシシクロプロピル)フラン-2-スルホンアミド(化合物59)
(R)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(1-hydroxycyclopropyl)furan-2-sulfonamide
100 mLの丸底フラスコにおいて、窒素ガスの保護下で、中間体8(100 mg,0.497 mmol)、トリエチルアミン(60.32 mg,0.596 mmol)及び20 mLのテトラヒドロフランを順に加え、氷浴下でトリホスゲン(58.96 mg,0.2 mmol)を加える。昇温させて還流し、2 h反応させ、濾過して固体を除去し、濾液に59A(220 mg,0.993 mmol)及び水素化ナトリウム(20 mg,0.833 mmol)を加える。60℃で2 h反応させる。TLCにより完全に反応したとモニタリングし、反応が終了する。EA(50 mL×3)、中圧分取液体クロマトグラフィーによって分離し、化合物59(70 mg,収率32.73%)を得る。
(S)-N-((5-(1-シクロプロピルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-4-(1-ヒドロキシシクロプロピル)フラン-2-スルホンアミド(化合物60)
(S)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(1-hydroxycyclopropyl)furan-2-sulfonamide
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.41(s, 1H), 7.14(d, 1H), 7.07(d, 1H), 6.97(d, 1H), 6.36(s, 1H), 5.90(s, 1H), 2.80(t, 2H), 2.65(t, 2H), 2.35-2.22(m, 1H), 1.97-1.85(m, 2H), 1.16-1.06(m, 3H), 1.01-0.83(m, 3H), 0.75-0.69(m, 2H), 0.49-0.39(m, 1H), 0.25-0.15(m, 1H), 0.12-0.02(m , 2H); LCMS m/z (ESI) = 431.20[M+l]。
N-((5-(シクロブチルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-4-(1-ヒドロキシシクロプロピル)フラン-2-スルホンアミド(化合物61)
N-((5-(cyclobutylmethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(1-hydroxycyclopropyl)furan-2-sulfonamide
(R)-3-シアノ-N-((5-(1-シクロプロピルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)チオフェン-2-スルホンアミド(化合物62)
(R)-3-cyano-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-5-(2-hydroxypropan-2-yl)thiophene-2-sulfonamide
4-ブロモ-5-スルファモイルチオフェン-2-カルボン酸メチル(62B)
methyl 4-bromo-5-sulfamoylthiophene-2-carboxylate
0℃下で62A(30.0 g,135.70 mmol)のクロロスルホン酸(44.67 mL,678.52 mmol)及び塩化チオニル(14.78 mL,203.56 mmol)の混合物を複数回分けて加える。混合物を0℃で20 min撹拌した後、50℃で1 h反応させる。反応が終了すると、室温に冷却させ、0℃下で炭酸水素アンモニウム水及びアセトン溶液(1:1)を400 mL滴下し、一晩撹拌する。TLCにより反応が終了したとモニタリングし、濾過し、固体を酢酸エチル(100 mL)で洗浄し、水相を酢酸エチル(200 mL)で抽出し、有機相を合併し、濃縮させて暗色油状物を得る。ジクロロメタン(200 mL)でスラリー化して精製して淡黄色固体(28.0 g,収率68.74%)である化合物62Bを得る。
3-ブロモ-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)チオフェン-2-スルホンアミド(62C)
3-bromo-5-(2-hydroxypropan-2-yl)thiophene-2-sulfonamide
室温下で化合物62B(28.0 g,93.29 mol)を500 mLの乾燥したTHFに溶解し、氷塩浴で-15℃に降温させ、メチルマグネシウムブロマイド(155.48 mL,466.45 mol)を徐々に滴下しながら温度を0℃以下に維持し、滴下が完了すると、室温下で4 h反応させ、TLCにより完全に反応したとモニタリングする。反応液を200 mLの氷水に注いでクエンチし、EAで抽出し(200 mL×3)、有機相を合併する。有機相を飽和食塩水で洗浄し(100 mL)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮させて溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=1:20~1:10)にかけて白色固体粉末(18 g,収率64.28%)である化合物62Cを得る。
3-シアノ-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)チオフェン-2-スルホンアミド(62D)
3-cyano-5-(2-hydroxypropan-2-yl)thiophene-2-sulfonamide
窒素ガスの保護下で、50 mLの丸底フラスコにおいて、化合物62C(4.0 g,13.33 mmol)及びシアン化第一銅(1.4 g,15.99 mmol)をN,Nジメチルホルムアミド(40 mL)に溶解し、150℃で4 h反応させ、TLCにより完全に反応したとモニタリングし、反応液を炭酸水素ナトリウム飽和溶液(100 mL)に注ぎ、酢酸エチル(50 mL×10)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1~1:5)によって精製して白色固体(1.0 g,収率30.47%)である62Dを得る。
LC-MS m/z(ESI) = 247.03[M+1]。
(R)-3-シアノ-N-((5-(1-シクロプロピルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)チオフェン-2-スルホンアミド(化合物62)
(R)-3-cyano-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-5-(2-hydroxypropan-2-yl)thiophene-2-sulfonamide
100 mLの丸底フラスコにおいて、窒素ガスの保護下で、中間体8(100 mg,0.497 mmol)、トリエチルアミン(60.32 mg,0.596 mmol)及び20 mLのテトラヒドロフランを順に加え、氷浴下でトリホスゲン(58.96 mg,0.2 mmol)を加える。昇温させて還流し、2 h反応させ、濾過して固体を除去し、濾液に62D(123 mg,0.497 mmol)及び水素化ナトリウム(20 mg,0.833 mmol)を加える。60℃で2 h反応させる。TLCにより完全に反応したとモニタリングし、反応が終了する。EA(50 mL×3)、中圧分取液体クロマトグラフィーによって分離し、化合物62(70 mg,収率30.8%)を得る。
(S)-3-シアノ-N-((5-(1-シクロプロピルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)チオフェン-2-スルホンアミド(化合物63)
(S)-3-cyano-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-5-(2-hydroxypropan-2-yl)thiophene-2-sulfonamide
(R)-N-((5-(1-シクロプロピルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-3-フルオロ-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)チオフェン-2-スルホンアミド(化合物64)
(R)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-3-fluoro-5-(2-hydroxypropan-2-yl)thiophene-2-sulfonamide
3-ブロモ-N-(tert-ブチルジメチルシリル)-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)チオフェン-2-スルホンアミド(64A)
3-bromo-N-(tert-butyldimethylsilyl)-5-(2-hydroxypropan-2-yl)thiophene-2-sulfonamide
室温下で、化合物62C(4.0 g,13.33 mmol)を40 mLの乾燥したTHFに溶解し、氷塩浴で-10℃に降温させ、水素化ナトリウム(1.6 g,39.98 mmol)を徐々に加えながら温度を-10℃以下に制御し、更にtert-ブチルジメチルシリルクロリド(2.41 g,15.99 mmol)のTHF(20 mL)溶液を加え、室温下で12 h反応させ、TLCにより完全に反応したとモニタリングする。反応液を20 mLの氷水に注いでクエンチし、EAで抽出し(50 mL×3)、有機相を合併し、有機相を飽和食塩水で洗浄し(50 mL)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮させて溶媒を除去し、残留物を酢酸エチル:石油エーテル(1:10~1:5)でスラリー化して白色固体(3.0 g,54.32%)である化合物64Aを得る。
N-(tert-ブチルジメチルシリル)-3-フルオロ-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)チオフェン-2-スルホンアミド(64B)
N-(tert-butyldimethylsilyl)-3-fluoro-5-(2-hydroxypropan-2-yl)thiophene-2-sulfonamide
化合物64A(2.0 g,4.83 mol)を20 mLの乾燥したTHFに溶解し、ドライアイスアセトン浴で-78℃に降温させ、n-ブチルリチウム(6.76 mL,16.89 mmol,2.5 M)を徐々に滴下しながら温度を-50℃以下に維持し、滴下が完了すると、温度を維持して1 h反応させ、N-フルオロ-N-(ベンゼンスルホニル)ベンゼンスルホンアミド(1.98 g,6.27 mmol)を加え、温度を維持して1 h反応させる。TLCにより完全に反応したとモニタリングする。反応液を100 mLの氷水に徐々に滴下してクエンチし、EAで抽出し(100 mL×3)、有機相を合併する。有機相を飽和食塩水で洗浄し(100 mL)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮させて溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ジクロロメタン=1:100~1:10)によって分離して暗色油状物(240 mg,収率14.07%)である化合物64Bを得る。
5-(3-ヒドロキシオキセタン-3-イル)チオフェン-2-スルホンアミド(64C)
5-(3-hydroxyoxetan-3-yl)thiophene-2-sulfonamide
窒素ガスの保護下で、100 mLの丸底フラスコにおいて、64B(240 mg,0.679 mmol)及びTHF(10 mL)を順に加え、氷浴で0℃に降温させ、テトラブチルアンモニウムフルオリド(1.4 mL,1 M/THF,1.35 mmol)を徐々に滴下し、滴下が完了すると、室温に戻して2 h反応させ、反応が終了すると、水を加えてクエンチし、EA(30 mL×3)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で除去して残留物を得て、残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)によって精製して淡黄色固体(120 mg,収率73.6%)である64Cを得る。
(R)-N-((5-(1-シクロプロピルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-3-フルオロ-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)チオフェン-2-スルホンアミド(化合物64)
(R)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-3-fluoro-5-(2-hydroxypropan-2-yl)thiophene-2-sulfonamide
100 mLの丸底フラスコにおいて、窒素ガスの保護下で、中間体8(100 mg,0.497 mmol)、トリエチルアミン(60.32 mg,0.596 mmol)及び20 mLのテトラヒドロフランを順に加え、氷浴下でトリホスゲン(58.96 mg,0.2 mmol)を加える。昇温させて還流し、2 h反応させ、濾過して固体を除去し、濾液に64C(119 mg,0.497 mmol)及び水素化ナトリウム(20 mg,0.833 mmol)を加え、60℃で2 h反応させる。TLCにより完全に反応したとモニタリングし、反応終了後に、EA(50 mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、残留物を中圧分取液体クロマトグラフィーによって分離し、化合物64(73 mg,収率31.2%)を得る。
N-((5-((S)-1-シクロプロピルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-5-(3-ヒドロキシオキセタン-3-イル)チオフェン-2-スルホンイミドアミド(化合物65-1及び65-2)
N-((5-((S)-1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-5-(3-hydroxyoxetan-3-yl)thiophene-2-sulfonimidamide
N'-(tert-ブチルジメチルシリル)-5-(3-ヒドロキシオキセタン-3-イル)チオフェン-2-スルホンイミドアミド(65A)
N'-(tert-butyldimethylsilyl)-5-(3-hydroxyoxetan-3-yl)thiophene-2-sulfonimidamide
250 mLの三口フラスコにおいて、窒素ガスの保護下で、トリフェニルホスフィン(3.64 g,13.84 mmol)及びヘキサクロロエタン(3.88 g,16.36 mmol)をクロロホルムに溶解し、昇温させて還流し、2 h反応させ、氷浴で-10℃に降温させ、ジイソプロピルエチルアミン(2.6 g,20.14 mmol)を徐々に滴下し、滴下が完了すると、この温度で30 min反応させ、30 min後に-10℃に降温させ、5c(4.4 g,12.58 mmol)のクロロホルム(100 mL)溶液を滴下し、滴下が完了すると、-10℃に維持して続けて30 min反応させ、反応系にアンモニアガスを30 min通し、室温に戻して2 h反応させ、TLCにより完全に反応したとモニタリングし、減圧下で濃縮させて溶媒を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)によって精製して淡黄色固体(2.7 g,61%)である65Aを得る。
(N'-(tert-ブチルジメチルシリル)-N-((5-((S)-1-シクロプロピルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-5-(3-ヒドロキシオキセタン-3-イル)チオフェン-2-スルホンイミドアミド(65B)
N'-(tert-butyldimethylsilyl)-N-((5-((S)-1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-5-(3-hydroxyoxetan-3-yl)thiophene-2-sulfonimidamide
100 mLの丸底フラスコにおいて、窒素ガスの保護下で、中間体9(288 mg,1.44 mmol)、トリエチルアミン(174 mg,1.772 mmol)及び20 mLのテトラヒドロフランを順に加え、氷浴下でトリホスゲン(171 mg,0.57 mmol)を加え、昇温させて還流し、2 h反応させ、濾過して固体を除去し、濾液に65A(500 mg,1.44 mmol)及び水素化ナトリウム(115 mg,2.87 mmol)を加え、室温で12 h反応させる。TLCにより完全に反応したとモニタリングし、反応が終了すると、化合物65Bを得て、精製せずに直接次のステップに用いる。
N-((5-((S)-1-シクロプロピルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-5-(3-ヒドロキシオキセタン-3-イル)チオフェン-2-スルホンイミドアミド(65C)
N-((5-((S)-1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-5-(3-hydroxyoxetan-3-yl)thiophene-2-sulfonimidamide
前のステップの反応系にテトラブチルアンモニウムフルオリド(6 mL,6 mmol,1 M)を加え、室温で一晩反応させ、TLCにより反応が終了したとモニタリングし、反応液を水に注ぎ、酢酸エチル(100 mL×3)で抽出し、有機相を合併し、1 Mの希HClで1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、残留物を中圧分取液体クロマトグラフィー(アセトニトリル/水=50%)によって精製して透明状固体(220 mg,2ステップ収率32.8%)である65Cを得る。
(RS,SC)-及び(SS,SC)-N-((5-((S)-1-シクロプロピルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-5-(3-ヒドロキシオキセタン-3-イル)チオフェン-2-スルホンイミドアミド(化合物65-1及び65-2)
(RS, SC)-and (SS, SC)- N-((5-((S)-1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-5-(3-hydroxyoxetan-3-yl)thiophene-2-sulfonimidamide
65CはSFCによって分割されて化合物65-1(106 mg,収率48.2%,ee%:99.99%),キラルHPLC(OZ)、流動相:n-ヘキサン/エタノール=90/10、カラム温度:35、カラム圧力:80 bar、流速:1 mL/min、検出器シグナルチャネル:215 nm@4.8 nm、ダイオードアレイ検出器の開始波長:200 nm、ダイオードアレイ検出器の停止波長:400 nm):RT=19.784 min)及び化合物65-2(95 mg,収率43.2%,ee%:99.99%,キラルHPLC(OZ)、流動相:n-ヘキサン/エタノール=90/10、カラム温度:35、カラム圧力:80 bar、流速:1 mL/min、検出器シグナルチャネル:215 nm@4.8 nm、ダイオードアレイ検出器の開始波長:200 nm、ダイオードアレイ検出器の停止波長:400 nm):RT=21.782 min)を得る。
N-((5-((R)-1-シクロプロピルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-5-(3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-3-イル)チオフェン-2-スルホンアミド(化合物66)
N-((5-((R)-1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-5-(3-hydroxytetrahydrofuran-3-yl)thiophene-2-sulfonamide
RS-及びSS-N-((2-(シクロブチルメチル)-6-イソプロピルフェニル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンイミドアミド(化合物70-1及び70-2)
RS-and SS-N-((2-(cyclobutylmethyl)-6-isopropylphenyl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
(2-アミノ-3-イソプロピルフェニル)(シクロブチル)メタノン(70B)
(2-amino-3-isopropylphenyl)(cyclobutyl)methanone
500 mLの三口フラスコにおいて、70A(5.2 g,38.5 mmol)、ジクロロエタン(100 mL)を順に加え、透明になるまで溶解した後、氷水浴に置き、窒素ガスの保護下で、三塩化ホウ素トルエン溶液(46 mL,1 M)を徐々に滴下し、10 min後に無水三塩化アルミニウム(6.1 g,10 mmol)を加え、更にシクロブチルニトリル(5.8 mL,12.6 mmol)を徐々に滴下する。滴下が完了すると、90℃で7 h反応させ、室温に冷却させ、希塩酸溶液(10 mL,2 N)を加え、30 min還流し、有機相を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム(20 mL)で弱酸性になるまで洗浄し、ジクロロメタンで抽出し(20 mL×3)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)によって精製して褐色油状物(1.2 g,収率13%)である化合物70Bを得る。
(2-アミノ-3-イソプロピルフェニル)(シクロブチル)メタノール(70C)
(2-amino-3-isopropylphenyl)(cyclobutyl)methanol
50 mLの丸底フラスコにおいて、70B(1.1 g,5 mmol)、無水メタノール(10 mL)、水素化ホウ素ナトリウム(227 mg,6 mmol)を順に加え、室温で2 h反応させ、TLCにより完全に反応したとモニタリングし、水(20 mL)を徐々に滴下して反応をクエンチし、ジクロロメタンで抽出し(20 mL×3)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)によって精製して褐色油状物(1.1 g,収率99%)である70Cを得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 6.92(d, 1H), 6.80(d, 1H), 6.50(t, 1H), 5.19(d, 1H), 4.86(s, 2H), 4.44(dd, 1H), 2.98(dt, 1H), 2.78(dd, 1H), 1.98-1.86 (m, 2H), 1.83-1.62 (m, 4H), 1.14(d, 6H)。
2-(シクロブチルメチル)-6-イソプロピルアニリン(70D)
2-(cyclobutylmethyl)-6-isopropylaniline
50 mLの丸底フラスコにおいて、70C(1.1 g,5 mmol)、ジクロロメタン(20 mL)、トリエチルシラン(2.4 mL,15 mmol)及びトリフルオロ酢酸(1.8 mL,15 mmol)を順に加え、室温で2 h反応させ、TLCにより完全に反応したとモニタリングし、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(20 mL)を徐々に滴下して反応をクエンチし、ジクロロメタンで抽出し(20 mL×3)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)によって精製して褐色油状物(820 mg,収率78%)である70Dを得る。
N-((2-(シクロブチルメチル)-6-イソプロピルフェニル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンイミドアミド(70E)
N-((2-(cyclobutylmethyl)-6-isopropylphenyl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
窒素ガスの保護下で、50 mLの丸底フラスコにおいて、70D(500 mg,2.46 mmol)、テトラヒドロフラン(10 mL)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(815 uL,5 mmol)及びクロロギ酸-2,2,2-トリクロロエチル(508 uL,3.6 mmol)を順に加え、室温で1 h反応させる。水(10 mL)を加えてクエンチし、酢酸エチル(20 mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去した後、テトラヒドロフラン(20 mL)に溶解し、2e(625 mg,2 mmol)及び水素化ナトリウム(118 mg,3 mmol)を加え、室温で2 h反応させる。テトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン溶液(4 mL,1 M)を加え、室温で5 h反応させる。TLCにより完全に反応したとモニタリングし、反応液に水(20 mL)を加えてクエンチし、酢酸エチル(30 mL×3)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、有機溶媒を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)によって精製して淡黄色油状物(380 mg,収率36%)である化合物70Eを得る。
RS-及びSS-N-((2-(シクロブチルメチル)-6-イソプロピルフェニル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンイミドアミド(化合物70-1及び70-2)
RS-and SS-N-((2-(cyclobutylmethyl)-6-isopropylphenyl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
70EはSFCによって分割されて化合物70-1(40 mg,RT=2.989 min,ee%:99.99%)及び化合物70-2(40 mg,RT=5.033 min,ee%:96.76%)を得る。キラルHPLC(OX-3)、流動相:メタノール、カラム温度:35、カラム圧力:80 bar、流速:2 mL/min、検出器シグナルチャネル:215 nm@4.8 nm、ダイオードアレイ検出器の開始波長:200 nm、ダイオードアレイ検出器の停止波長:400 nm。
(S)-N-((2-(1-シクロプロピルエチル)-6-イソプロピルフェニル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンアミド(化合物71)
(S)-N-((2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropylphenyl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
(2-アミノ-3-イソプロピルフェニル)(シクロプロピル)メタノン(71A)
(2-amino-3-isopropylphenyl)(cyclopropyl)methanone
500 mLの三口フラスコにおいて、70A(20 g,148 mmol)、ジクロロエタン(200 mL)を順に加え、透明になるまで溶解した後、氷水浴に置き、窒素ガスの保護下で、三塩化ホウ素トルエン溶液(175 mL,1 M)を徐々に滴下し、10 min後に無水三塩化アルミニウム(22 g,177 mmol)を加え、更にシクロブチルニトリル(16.5 mL,222 mmol)を徐々に滴下する。滴下が完了すると、90℃で7 h反応させ、室温に冷却させ、希塩酸溶液(50 mL,2 N)及び水(50 mL)を加え、30 min還流し、有機相を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム(10 mL)で弱酸性になるまで洗浄し、ジクロロメタンで抽出し(10 mL×3)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)によって精製して褐色油状物(7.2 g,収率24%)である71Aを得る。
2-(1-シクロプロピルビニル)-6-イソプロピルアニリン(71B)
2-(1-cyclopropylvinyl)-6-isopropylaniline
50 mLの三口フラスコにおいて、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(15.7 g,44 mmol)、無水テトラヒドロフラン(20 mL)を順に加え、透明になるまで溶解した後、氷水浴に置き、窒素ガスの保護下で、カリウムtert-ブトキシド(5.0 g,44 mmol)を加え、40 min後に71A(3.0 g,15 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(10 mL)を加え、10 min後に室温で2 h反応させ、水(10 mL)を加えてクエンチし、酢酸エチル(20 mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)によって精製して褐色油状物(2.1 g,収率69%)である71Bを得る。
(S)-2-(1-シクロプロピルエチル)-6-イソプロピルアニリン(71C)
(S)-2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropylaniline
500 mLのオートクレーブにおいて、71B(1.0 g,5 mmol)及びジクロロメタン(100 mL)を加え、触媒[(S)-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,11-ビナフチル]ジアセテートルテニウム(209 mg,0.25 mmol)を加えた後、オートクレーブ装置を締めて密閉し、水素ガスで3回置換し、水素ガスを充填し、オートクレーブの圧力計の圧力は12 atmに示され、室温下で5 h反応させる。減圧下で濃縮させて溶媒を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)によって精製して淡黄色油状物(600 mg,収率59%)である71Cを得る。
(S)-N-((2-(1-シクロプロピルエチル)-6-イソプロピルフェニル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンアミド(化合物71)
(S)-N-((2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropylphenyl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
窒素ガスの保護下で、50 mLの丸底フラスコにおいて、71C(100 mg,0.5 mmol)、テトラヒドロフラン(10 mL)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(165 uL,1.0 mmol)及びクロロギ酸-2,2,2-トリクロロエチル(103 uL,0.75 mmol)を順に加え、室温で1 h反応させる。水(10 mL)を加えてクエンチし、酢酸エチル(20 mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去した後、テトラヒドロフラン(10 mL)に溶解し、2e(82 mg,0.4 mmol)及び水素化ナトリウム(24 mg,0.6 mmol)を加え、室温で2 h反応させる。TLCにより完全に反応したとモニタリングし、反応液に水(20 mL)を加えてクエンチし、酢酸エチル(30 mL×3)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、有機溶媒を除去し、粗生成物を中圧分取液体クロマトグラフィーによって精製して黄色固体(46 mg,収率21%,UPLC:94.06%,ee%:98.28%,キラルHPLC(OX-3)、流動相:メタノール、カラム温度:35、カラム圧力:80 bar、流速:2 mL/min、検出器シグナルチャネル:215 nm@4.8 nm、ダイオードアレイ検出器の開始波長:200 nm、ダイオードアレイ検出器の停止波長:400 nm):RT=14.317 min)である化合物71を得る。
N-((2-((R)-1-シクロプロピルエチル)-6-イソプロピルフェニル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンイミドアミド(化合物72)
N-((2-((R)-1-cyclopropylethyl)-6-isopropylphenyl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
(RS,SC)-及び(SS,SC)-N-((2-(1-シクロプロピルエチル)-6-イソプロピルフェニル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンイミドアミド(化合物73-1及び73-2)
(RS, SC)-and (SS, SC)-N-((2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropylphenyl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
(RS,SC)-及び(SS,SC)-N-((2-(1-シクロプロピルエチル)-6-イソプロピルフェニル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンイミドアミド(化合物74-1及び化合物74-2)
(RS, RC-and (SS, RC)-N-((2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropylphenyl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
N-((2-(2-シアノピリジン-4-イル)-6-(シクロブチルメチル)-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンイミドアミド(化合物75)
N-((2-(2-cyanopyridin-4-yl)-6-(cyclobutylmethyl)-4-fluorophenyl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
(2-アミノ-3-ブロモ-5-フルオロフェニル)(シクロブチル)メタノン(75B)
(2-amino-3-bromo-5-fluorophenyl)(cyclobutyl)methanone
1 Lの三口フラスコにおいて、75A(40 g,210.4 mmol)、ジクロロエタン(500 mL)を順に加え、透明になるまで溶解した後、氷水浴に置き、窒素ガスの保護下で、三塩化ホウ素トルエン溶液(252.8 mL,1 M)を徐々に滴下し、10 min後に無水三塩化アルミニウム(33.6 g,252 mmol)を加え、更にシクロブチルニトリル(59.2 mL,632 mmol)を徐々に滴下する。滴下が完了すると、90℃で24 h反応させ、室温に冷却させ、希塩酸溶液(30 mL,2 N)を加え、30 min還流し、有機相を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム(50 mL)で弱酸性になるまで洗浄し、ジクロロメタンで抽出し(50 mL×3)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で除去し、淡黄色油状物(4.8 g,収率8.8%)である粗生成物75Bを得る。
(2-アミノ-3-ブロモ-5-フルオロフェニル)(シクロブチル)メタノール(75C)
(2-amino-3-bromo-5-fluorophenyl)(cyclobutyl)methanol
250 mLの丸底フラスコにおいて、75B(4.8 g,17.3 mmol)、無水メタノール(20 mL)、水素化ホウ素ナトリウム(2.0 g,51.9 mmol)を順に加え、室温で2 h反応させ、TLCにより完全に反応したとモニタリングし、水(20 mL)を徐々に滴下して反応をクエンチし、ジクロロメタンで抽出し(20 mL×3)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=30:1)によって精製して白色粉末(2.6 g,収率54%)である75Cを得る。
2-ブロモ-6-(シクロブチルメチル)-4-フルオロアニリン(75D)
2-bromo-6-(cyclobutylmethyl)-4-fluoroaniline
50 mLの丸底フラスコにおいて、75C(850 mg,3 mmol)、ジクロロメタン(20 mL)、トリエチルシラン(1.4 mL,9 mmol)及びトリフルオロ酢酸(1 mL,9 mmol)を順に加え、室温で2 h反応させ、TLCにより完全に反応したとモニタリングし、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(20 mL)を徐々に滴下して反応をクエンチし、ジクロロメタンで抽出し(20 mL×3)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)によって精製して褐色油状物(530 mg,収率69%)である75Dを得る。
4-(2-アミノ-3-(シクロブチルメチル)-5-フルオロフェニル)ピコリノニトリル(75E)
4-(2-amino-3-(cyclobutylmethyl)-5-fluorophenyl)picolinonitrile
50 mLの丸底フラスコにおいて、75D(100 mg,0.4 mmol)、ジオキサン(20 mL)、炭酸ナトリウム(103 mg,1 mmol)を順に加え、窒素ガスの保護下でジクロロビス(トリフェニルホスフィノ)パラジウム(29 mg,0.04 mmol)、2-シアノピリジン-4-ボロン酸ピナコールエステル(105 mg,0.46 mmol)を加え、80℃で24 h反応させ、TLCにより完全に反応したとモニタリングする。減圧下で濃縮させて溶媒を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)によって精製して褐色油状物(50 mg,収率45%)である75Eを得る。
ステップ5:
N-((2-(2-シアノピリジン-4-イル)-6-(シクロブチルメチル)-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンイミドアミド(化合物75)
N-((2-(2-cyanopyridin-4-yl)-6-(cyclobutylmethyl)-4-fluorophenyl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
窒素ガスの保護下で、100 mLの丸底フラスコにおいて、75F(50 mg,0.18 mmol)、トリエチルアミン(60 uL,0.43 mmol)及び10 mLのテトラヒドロフランを順に加え、氷浴下でトリホスゲン(30 mg,0.1 mmol)を加え、室温で2 h反応させ、濾過して固体を除去し、濾液に中間体2(55 mg,0.17 mmol)及びナトリウムメトキシド(10 mg,0.18 mmol)を加え、還流して1 h反応させる。TLCにより完全に反応したとモニタリングし、反応液に水(10 mL)を加えてクエンチし、ジクロロメタン(10 mL×3)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、有機溶媒を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して白色固体(40 mg,43%,UPLC:97.73%)である化合物75を得る。
N-((2-(シクロブチルメチル)-4-フルオロ-6-(2-メトキシピリジン-4-イル)フェニル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンイミドアミド(化合物76)
N-((2-(cyclobutylmethyl)-4-fluoro-6-(2-methoxypyridin-4-yl)phenyl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
(R)-及び(S)-N-((5-(シクロブチルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-5-(3-ヒドロキシオキセタン-3-イル)チオフェン-2-スルホンイミドアミド
(R)-and (S)-N-((5-(cyclobutylmethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-5-(3-hydroxyoxetan-3-yl)thiophene-2-sulfonimidamide
(N'-(tert-ブチルジメチルシリル)-N-((5-((S)-1-シクロプロピルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-5-(3-ヒドロキシオキセタン-3-イル)チオフェン-2-スルホンイミドアミド(77A)
N'-(tert-butyldimethylsilyl)-N-((5-((S)-1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-5-(3-hydroxyoxetan-3-yl)thiophene-2-sulfonimidamide
100 mLの丸底フラスコにおいて、窒素ガスの保護下で、17B(288 mg,1.44 mmol)、トリエチルアミン(174 mg,1.772 mmol)及び20 mLのテトラヒドロフランを順に加え、氷浴下でトリホスゲン(171 mg,0.57 mmol)を加え、昇温させて還流し、2 h反応させ、濾過して固体を除去し、濾液に65A(500 mg,1.44 mmol)及び水素化ナトリウム(115 mg,2.87 mmol)を加え、室温で12 h反応させる。TLCにより完全に反応したとモニタリングし、反応が終了すると、77Aを得て、精製せずに直接次のステップに用いる。
N-((5-(シクロブチルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-5-(3-ヒドロキシオキセタン-3-イル)チオフェン-2-スルホンイミドアミド(77B)
N-((5-(cyclobutylmethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-5-(3-hydroxyoxetan-3-yl)thiophene-2-sulfonimidamide
前のステップの反応系にテトラブチルアンモニウムフルオリド(6 mL,6 mmol,1 M/THF)を加え、室温で一晩反応させ、TLCにより反応が終了したとモニタリングし、反応液を水に注ぎ、酢酸エチル(100 mL×3)で抽出し、有機相を合併し、1 Mの希HClで1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、残留物を中圧分取液体クロマトグラフィー(アセトニトリル/水=50%)によって精製して透明状固体(231 mg,34.9%)である77B得る。
(R)-及び(S)-N-((5-(シクロブチルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-5-(3-ヒドロキシオキセタン-3-イル)チオフェン-2-スルホンイミドアミド(化合物77-1及び77-2)
(R)-and (S)-N-((5-(cyclobutylmethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-5-(3-hydroxyoxetan-3-yl)thiophene-2-sulfonimidamide
77BはSFCによって分割されて化合物77-1(89 mg,収率38.5%,RT=19.784 min,ee%:99.99%)及び化合物77-2(83 mg,収率35.9%,RT=21.782 min,ee%:99.99%)を得る。キラルHPLC(OZ)、流動相:n-ヘキサン/エタノール=90/10、カラム温度:35、カラム圧力:80 bar、流速:1 mL/min、検出器シグナルチャネル:215 nm@4.8 nm、ダイオードアレイ検出器の開始波長と停止波長:200~400 nm。
(RS,SC)又は(SS,SC)-N-((5-((S)-1-シクロプロピルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-4-(プロパン-1-エン-2-イル)フラン-2-スルホンイミドアミド(化合物78)
(RS,SC)or(SS,SC)-N-((5-((S)-1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(prop-1-en-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
100 mLの丸底フラスコにおいて、化合物6-1(435 mg,1.01 mmol)を乾燥したTHF(10 mL)に溶解し、氷浴下でバージェス試薬(481 mg,2.02 mmol)を添加し、添加が完了すると、室温で一晩反応させ、反応が終了すると、水を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して白色固体(121 mg,収率32.1%,キラルHPLC(OZ)、流動相:メタノール、カラム温度:35、カラム圧力:80 bar、流速:2 mL/min、検出器シグナルチャネル:215 nm@4.8 nm、ダイオードアレイ検出器の開始波長:200 nm、ダイオードアレイ検出器の停止波長:400 nm):RT=11.721 min)である化合物78を得る。
(R)-N-((5-(1-シクロブチルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンアミド(化合物79)
(R)-N-((5-(1-cyclobutylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
(R)-5-(1-シクロブチルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン(化合物79A)
(R)-5-(1-cyclobutylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-amine
オートクレーブにおいて、化合物15B(2 g,9.4 mmol)を20 mLのDCMに加え、次に触媒[(R)-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,11-ビナフチル]ジアセテートルテニウム(316 mg,0.38 mmol)を加え、水素ガスで3回置換し、次に加えた後にオートクレーブ装置を締めて密閉し、水素ガスで3回置換し、水素ガスを充填し、オートクレーブの圧力計の圧力は12 atmに示され、室温下で一晩反応させる。反応液を濃縮させてカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル=15:1)によって精製して79A(1.4 g,茶褐色液体,収率70%)を得る。
(R)-N-((5-(1-シクロブチルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンアミド(化合物79)
(R)-N-((5-(1-cyclobutylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
窒素ガスの保護下で、化合物79A(100 mg,0.47 mmol)を10 mLのTHFに加え、更にトリエチルアミン(63.6 mg,0.58 mmol)を加え、氷浴下でトリホスゲン(69 mg,0.19 mmol)を加え、70℃に昇温させて還流し、1 h反応させ、濾過して固体を除去し、濾液に2e(76 mg,0.47 mmol)及びナトリウムメトキシド(50 mg,0.94 mmol)を加え、70℃で1 h反応させる。TLCにより反応をモニタリングし、反応終了後に、50 mLの水を加え、更に40 mLのEAを加えて抽出し、飽和食塩水で有機相を洗浄し、更に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮させて粗生成物を得て、調製し、凍結乾燥し、白色固体生成物79(35 mg,純度98.98%,収率16.9%,ee%:99.99%,キラルHPLC(OZ)、流動相:メタノール、カラム温度:35、カラム圧力:80 bar、流速:2 mL/min、検出器シグナルチャネル:215 nm@4.8 nm、ダイオードアレイ検出器の開始波長:200 nm、ダイオードアレイ検出器の停止波長:400 nm):RT=12.817 min)を得る。
(RS)-及び(SS)-N-((5-((R)-1-シクロブチルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンイミドアミド(化合物80-1及び80-2)
(RS)-and (SS)-N-((5-((R)-1-cyclobutylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
(S)-N-((5-(1-シクロブチルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンアミド(化合物81)
(S)-N-((5-(1-cyclobutylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
(R)-5-(1-シクロブチルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン(化合物81A)
(R)-5-(1-cyclobutylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-amine
オートクレーブにおいて、化合物15B(3.3 g,15.5 mmol)を20 mLのDCMに加え、次に触媒[(S)-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,11-ビナフチル]ジアセテートルテニウム(521 mg,0.62 mmol)を加え、H2で3回置換し、次に加えた後にオートクレーブ装置を締めて密閉し、水素ガスで3回置換し、水素ガスを充填し、オートクレーブの圧力計の圧力は12 atmに示され、室温下で一晩反応させる。反応液を濃縮させてシリカゲルと混合し、カラムクロマトグラフィー(PE/EA=6%)によって精製して茶褐色液体(1.6 g,純度99.0%,収率53%)である化合物81Aを得る。
(S)-N-((5-(1-シクロブチルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンアミド(化合物81)
(S)-N-((5-(1-cyclobutylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
窒素ガスの保護下で、化合物81A(100 mg,0.47 mmol)を10 mLのTHFに加え、更にトリエチルアミン(63.6 mg,0.58 mmol)を加え、氷浴下でトリホスゲン(69 mg,0.19 mmol)を加え、70℃に昇温させて還流し、1 h反応させ、濾過して固体を除去し、濾液に2e(76 mg,0.47 mmol)及びナトリウムメトキシド(50 mg,0.94 mmol)を加え、70℃で1 h反応させる。TLCにより反応をモニタリングし、反応終了後に、50 mLの水を加え、更に40 mLの酢酸エチルを加えて抽出し、飽和食塩水で有機相を洗浄し、更に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮させて粗生成物を得て、分取し、凍結乾燥し、白色固体生成物81(74 mg,純度97.50%,収率35.7%,ee%:95.0%,キラルHPLC(OZ)、流動相:メタノール、カラム温度:35、カラム圧力:80 bar、流速:2 mL/min、検出器シグナルチャネル:215 nm@4.8 nm、ダイオードアレイ検出器の開始波長:200 nm、ダイオードアレイ検出器の停止波長:400 nm):RT=11.801 min)を得る。
(RS,SC)-及び(SS,SC)-N-((5-(1-シクロブチルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンイミドアミド(化合物82)
(RS, SC)and(SS, SC)-N-((5-(1-cyclobutylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
(RS)-及び(SS)(N-((5-(シクロブチルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)チオフェン-2-スルホンイミドアミド(83A)
(RS)-and(SS)-N-((5-(cyclobutylmethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl) thiophene-2-sulfonimidamide
(N-((5-(シクロブチルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)チオフェン-2-スルホンイミドアミド(83A)
N-((5-(cyclobutylmethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)thiophene-2-sulfonimidamide
100 mLの丸底フラスコにおいて、窒素ガスの保護下で、17B(400 mg,1.99 mmol)、トリエチルアミン(242 mg,2.39 mmol)及び20 mLのテトラヒドロフランを順に加え、氷浴下でトリホスゲン(237 mg,0.796 mmol)を加え、昇温させて還流し、2 h反応させ、濾過して固体を除去し、濾液に中間体4(665 mg,1.99 mmol)及びNaH(239 mg,3.98 mmol)を加え、室温で12 h反応させる。12 h後にテトラブチルアンモニウムフルオリド(4 mL,4.0 mmol,1 M/THF)を加え、室温で一晩反応させ、TLCにより反応が終了したとモニタリングし、反応液を水に注ぎ、酢酸エチル(100 mL×3)で抽出し、有機相を合併し、1 Mの希HClで1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、残留物を中圧分取液体クロマトグラフィー(アセトニトリル/水=50%)によって精製して透明状固体(352 mg,2ステップ収率41.3%)である83Aを得る。
(RS)-及び(SS)(N-((5-(シクロブチルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)チオフェン-2-スルホンイミドアミド(83A)
(RS)-and(SS)-N-((5-(cyclobutylmethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl) thiophene-2-sulfonimidamide
83AはSFCによって分割されて化合物83-1(122 mg,収率48.2%,RT=7.322 min,ee%:99.99%)及び化合物83-2(138 mg,収率43.2%,RT=7.978 min,ee%:99.99%)を得る。キラルHPLC(OZ)、流動相:n-ヘキサン/エタノール=90/10、カラム温度:35、カラム圧力:80 bar、流速:1 mL/min、検出器シグナルチャネル:215 nm@4.8 nm、ダイオードアレイ検出器の開始波長と停止波長:200~400 nm。
(R)-N-((5-(1-シクロプロピルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-5-(3-ヒドロキシオキセタン-3-イル)チオフェン-2-スルホンアミド(化合物84)
(R)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-5-(3-hydroxyoxetan-3-yl)thiophene-2-sulfonamide
N-((5-(シクロブチルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-5-メチルフラン-2-スルホンアミド(化合物85)
N-((5-(cyclobutylmethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)-5-methylfuran-2-sulfonamide
N-((5-(ジシクロプロピルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンアミド(化合物86)
N-((5-(dicyclopropylmethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
(4-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)ジシクロプロピルメタノール(86A)
(4-amino-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)dicyclopropylmethanol
窒素ガスの保護下で、250 mLの三口フラスコにおいて、化合物1b(5.0 g,24.84 mmol)を加え、窒素ガスで保護する。乾燥したテトラヒドロフランを25 mL加え、撹拌して透明になるまで溶解し、氷塩浴で0℃に降温させる。シクロプロピルマグネシウムブロミド(75 mL,1 M,75 mmol)のテトラヒドロフラン溶液を徐々に滴下し、滴下が完了すると、室温に戻して撹拌して1 h反応させ、反応が終了する。反応液に100 mLの飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル(80 mL)で3回抽出し、酢酸エチル層を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=20:1)によって精製して白色クリーム状物(4.5 g,収率74.4%)である化合物86Aを得る。
5-(ジシクロプロピルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミン(86B)
5-(dicyclopropylmethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-amine
窒素ガスの保護下で、100 mLの三口フラスコにおいて、化合物86A(2.0 g,8.2 mmol)をDCM(30 mL)に溶解し、氷塩浴で0℃に降温させ、トリフルオロ酢酸(9.4 g,82.2 mmol)を徐々に加え、この温度を維持して30 min反応させた後、化合物トリエチルシリル(4.8 g,41.1 mmol)を加え、室温で4 h反応させ、反応が終了すると、水を加えてクエンチし、DCM(30 mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=30:1)によって精製して化合物86B(320 mg,類白色固体,17.3%)を得る。
N-((5-(ジシクロプロピルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンアミド(化合物86)
N-((5-(dicyclopropylmethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
化合物86の合成は化合物85を参照して調製される。化合物86(42 mg,19.0%)。
(R)-N-((5-(1-シクロプロピルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)チアゾール-5-スルホンアミド(化合物87)
(R)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-2-(2-hydroxypropan-2-yl)thiazole-5-sulfonamide
2-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)チアゾール(87B)
2-(2-Methyl-1,3-dioxolan-2-yl)thiazole
窒素ガスの保護下で、1 Lの三口フラスコにおいて、化合物87A(50.0 g,393.7 mmol)をトルエン(600 mL)に溶解し、室温でp-トルエンスルホン酸一水和物(7.48 g,39.3 mmol)及びエチレングリコール(50 mL)を加え、還流して16 h反応させる。反応が終了すると、室温に冷却させ、水(200 mL)を加えて反応液を洗浄し、酢酸エチル(100 mL×3)で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、淡黄色液体(62 g,92%)である化合物87Bを得る。
2-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)チアゾール-5-スルホンアミド(87C)
2-(2-Methyl-1,3-dioxolan-2-yl)thiazole-5-sulfonamide
窒素ガスの保護下で、1 Lの三口フラスコにおいて、化合物87B(10.0 g,58.48 mmol)をテトラヒドロフラン(100 mL)に溶解し、ドライアイスエタノール浴で-70℃に降温させ、n-ブチルリチウム(2.5 M in THF,26 mL,64.33 mmol)を徐々に滴下し、-70℃に維持して30 min反応させた後にトリエチレンジアミン-ビス(二酸化硫黄)(14.1 g,58.48 mmol)を添加し、添加が完了すると、徐々に室温に昇温させて1 h反応させ、更に0℃に降温させ、NCS(23.4 g,175.4 mmol)を徐々に加え、室温下で4 h反応させ、更に-10℃以下に降温させ、アンモニアガスを徐々に継続的に1 h通す。反応が終了すると、室温に昇温させ、水(100 mL)を加えて反応液を洗浄し、DCM(100 mL×3)で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=4:1)によって精製して黄色固体粉末(6.0 g,41%)である化合物87Cを得る。
2-アセチルチアゾール-5-スルホンアミド(87D)
2-Acetylthiazole-5-sulfonamide
窒素ガスの保護下で、250 mLの三口フラスコにおいて、化合物7c(6 g,24.00 mmol)をテトラヒドロフラン(50 mL)に溶解し、撹拌しながら濃塩酸(2 mL)を加え、油浴で4 h還流する。反応が終了すると、室温に冷却させ、炭酸水素ナトリウム水溶液(60 mL)を徐々に加えて反応をクエンチし、酢酸エチル(50 mL×3)で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、淡黄色固体粉末(4.4 g,収率90%)である化合物87Dを得る。
2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)チアゾール-5-スルホンアミド(87E)
2-(2-hydroxypropan-2-yl)thiazole-5-sulfonamide
窒素ガスの保護下で、100 mLの三口フラスコにおいて、化合物87D(4.4 g,21.35 mmol)をテトラヒドロフラン(50 mL)に溶解し、氷塩浴で-15℃に降温させ、メチルマグネシウムブロマイド(21 mL,3 M,64.08 mmol)を徐々に滴下し、滴下が完了すると、室温に戻して一晩反応させ、反応が終了すると、飽和塩化アンモニウム水溶液(50 mL)を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル(40 mL×3)で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:2)によって精製して白色固体粉末(4 g,収率85%)である87Eを得る。
(R)-N-((5-(1-シクロプロピルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)チアゾール-5-スルホンアミド(化合物87)
(R)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-2-(2-hydroxypropan-2-yl)thiazole-5-sulfonamide
100 mLの丸底フラスコにおいて、窒素ガスの保護下で、中間体8(90 mg,0.447 mmol)、トリエチルアミン(63 mg,0.627 mmol)及び10 mLのテトラヒドロフランを順に加え、氷浴下でトリホスゲン(44 mg,0.149 mmol)を加え、昇温させて還流し、2 h反応させ、濾過して固体を除去し、濾液に化合物87E(90 mg,0.405 mmol)及びナトリウムメトキシド(43.78 mg,0.81 mmol)を加え、室温で12 h反応させる。TLCにより完全に反応したとモニタリングし、反応液に水(10 mL)を加えてクエンチし、DCM(30 mL×3)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、有機溶媒を除去し、粗生成物を中圧分取液体クロマトグラフィーによって精製して白色固体粉末(90 mg,収率50%,ee%:99.99%,キラルHPLC(OX-3)、流動相:メタノール、カラム温度:35、カラム圧力:80 bar、流速:2 mL/min、検出器シグナルチャネル:215 nm@4.8 nm、ダイオードアレイ検出器の開始波長:200 nm、ダイオードアレイ検出器の停止波長:400 nm):RT=29.459 min)である化合物87を得る。
(S)-N-((5-(1-シクロプロピルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)チアゾール-5-スルホンアミド(化合物88)
(S)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-2-(2-hydroxypropan-2-yl)thiazole-5-sulfonamide
N-((2-(1-シクロプロピルビニル)-4-フルオロ-6-(2-メトキシピリジン-4-イル)フェニル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンアミド(化合物89)
N-((2-(1-cyclopropylvinyl)-4-fluoro-6-(2-methoxypyridin-4-yl)phenyl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
2-クロロ-6-(1-シクロプロピルビニル)-4-フルオロアニリン(89B)
2-chloro-6-(1-cyclopropylvinyl)-4-fluoroaniline
窒素ガスの保護下で、250 mLの三口フラスコにおいて、89A(8.66 g,38.56 mmol)、2-(1-シクロプロピルビニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン(9.73 g,50.13 mmol)、リン酸カリウム(10.61 g,77.12 mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィノ)パラジウム(4.23 g,5.784 mmol)及び1,4-ジオキサン/水(120/40 mL)を順に加え、100℃に昇温させて6 h反応させ、水を加えてクエンチし、EA(100 mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して淡黄色油状物(5.4 g,66%)である89Bを得る。
2-(1-シクロプロピルビニル)-4-フルオロ-6-(2-メトキシピリジン-4-イル)アニリン(89C)
2-(1-cyclopropylvinyl)-4-fluoro-6-(2-methoxypyridin-4-yl)aniline
窒素ガスの保護下で、250 mLの三口フラスコにおいて、89B(500 mg,2.37 mmol)、(2-メトキシピリジン-4-イル)ホウ酸(544 mg,3.55 mmol)、リン酸カリウム(1.51 g,7.10 mmol)及びジクロロビス(トリフェニルホスフィノ)パラジウム(260 mg,0.355 mmol)及びDMF(15 mL)を順に加え、110℃に昇温させて6 h反応させ、水を加えてクエンチし、EA(100 mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して淡黄色油状物(180 mg,12%)である89Cを得る。
ステップ3:
N-((2-(1-シクロプロピルビニル)-4-フルオロ-6-(2-メトキシピリジン-4-イル)フェニル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンアミド(化合物89)
N-((2-(1-cyclopropylvinyl)-4-fluoro-6-(2-methoxypyridin-4-yl)phenyl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
100 mLの丸底フラスコにおいて、窒素ガスの保護下で、89C(180 mg,0.633 mmol)、トリエチルアミン(77 mg,0.76 mmol)及び10 mLのテトラヒドロフランを順に加え、氷浴下でトリホスゲン(75 mg,0.253 mmol)を加え、昇温させて還流し、2 h反応させ、濾過して固体を除去し、濾液に化合物2e(130 mg,0.633 mmol)及びナトリウムメトキシド(69 mg,1.27 mmol)を加え、室温で12 h反応させる。TLCにより完全に反応したとモニタリングし、反応液に水(10 mL)を加えてクエンチし、DCM(30 mL×3)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、有機溶媒を除去し、粗生成物を中圧分取液体クロマトグラフィーによって精製して白色固体粉末(92 mg,27.6%)である化合物89を得る。
(R)-N-((5-(1-シクロプロピルエチル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンアミド(化合物90)
(R)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-6-methyl-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
(S)-N-((5-(1-シクロプロピルエチル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フラン-2-スルホンアミド(化合物91)
(S)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-6-methyl-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
RS-及びSS-N-((2,6-ジイソプロピルフェニル)カルバモイル)-4-メチルベンゼンスルホンイミドアミド(化合物92-1及び92-2)
RS-and SS-N-((2,6-diisopropylphenyl)carbamoyl)-4-methylbenzenesulfonimidamide
4-メチルベンゼンスルホンアミド(92B)
4-methylbenzenesulfonamide
250 mLの丸底フラスコにおいて、窒素ガスの保護下で、化合物92A(10.0 g,52.4 mmol)及び100 mLのアセトンを順に加え、室温下で飽和炭酸水素アンモニウム(16.6 g,209.8 mmol)水溶液を徐々に滴下する。室温で3 h反応させ、TLCにより完全に反応したとモニタリングし、反応が終了する。濃縮させて一部のアセトンを除去し、酢酸エチル(100 mL×3)で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、白色固体(12.2 g,純度:70%,収率95.1%)である粗生成物92Bを得る。
ステップ2:
N-(tert-ブチルジメチルシリル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド(92C)
N-(tert-butyldimethylsilyl)-4-methylbenzenesulfonamide
500 mLの丸底フラスコにおいて、窒素ガスの保護下で、化合物92B(12.2 g,71.2 mmol)及び200 mLの乾燥したテトラヒドロフランを順に加え、氷浴下で水素化ナトリウム(3.93 g,163.9 mmol)を徐々に加え、0.5 h撹拌する。氷浴下で乾燥したテトラヒドロフラン(40 mL)に溶解したtert-ブチルジメチルシリルクロリド(16.1 g,106.9 mmol)を徐々に滴下しながら、10 min撹拌した後に室温に戻して2 h反応させ、LC-MSにより完全に反応したとモニタリングする。反応終了後に200 mLの氷水を加えて反応液をクエンチし、濃縮させて一部のテトラヒドロフランを除去し、酢酸エチル(100 mL×3)で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、白色固体(15.0 g,収率73.7%)である92Cを得る。
N-(tert-ブチルジメチルシリル)-4-メチルベンゼンスルホンイミドアミド(92D)
N-(tert-butyldimethylsilyl)-4-methylbenzenesulfonimidamide
500 mLの丸底フラスコにおいて、窒素ガスの保護下で、トリフェニルホスフィン(15.1 g,57.8 mmol)、ヘキサクロロエタン(16.1 g,68.3 mmol)及び300 mLのトリクロロメタンを順に加え、85℃で1.0 h還流し、室温に冷却させ、氷浴下でN,N-ジイソプロピルエチルアミン(10.8 g,84.0 mmol)を徐々に滴下する。10 min撹拌し、氷浴下でトリクロロメタン(50 mL)に溶解した化合物92C(15 g,52.5 mmol)を徐々に滴下し、0.5 h撹拌し、氷浴下でアンモニアガスを1 h通し、室温で一晩反応させる。TLCにより完全に反応したとモニタリングし、反応が終了すると、反応液を水に注ぎ、有機相を抽出し、更に酢酸エチル(100 mL×3)で抽出する。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)によって精製して白色固体(13.0 g,収率86.9%)である92Dを得る。
ステップ4:
N-((2,6-ジイソプロピルフェニル)カルバモイル)-4-メチルベンゼンスルホンイミドアミド(92E)
N-((2,6-diisopropylphenyl)carbamoyl)-4-methylbenzenesulfonimidamide
1000 mLの丸底フラスコにおいて、窒素ガスの保護下で、化合物92D(7 g,24.6 mmol)及び300 mLの乾燥したテトラヒドロフランを順に加え、氷浴下で水素化ナトリウム(1.4 g,56.5 mmol)を加え、1 h反応させ、氷浴下でテトラヒドロフラン(50 mL)に溶解した2-イソシアネート-1,3-ジイソプロピルベンゼン(5.0 g,24.6 mmol)を徐々に滴下し、室温で1 h反応させ、LC-MSにより完全に反応したとモニタリングし、テトラブチルアンモニウムフルオリド(49 mL,49.2 mmol, 1 M/THF)を徐々に滴下する。室温で一晩反応させ、TLCにより反応が終了したとモニタリングし、反応液を水に注ぎ、酢酸エチル(200 mL)を加え、有機相を濾過し、濾液を1回スラリー化し(石油エーテル/酢酸エチル=10/1)、濾過し、更にメタノールで濾過ケーキを1回洗浄し、白色固体(5.0 g,収率54.4%)である92Eを得る。
RS-及びSS-N-((2,6-ジイソプロピルフェニル)カルバモイル)-4-メチルベンゼンスルホンイミドアミド(化合物92-1及び92-2)
RS-and SS-N-((2,6-diisopropylphenyl)carbamoyl)-4-methylbenzenesulfonimidamide
92EはSFCによって分割されて化合物92-1(190 mg,収率47.5%,RT=8.037 min,ee%:100.00%)及び化合物92-2(182 mg,収率45.5%,RT=11.043 min,ee%:99.53%)を得る。キラルHPLC(OZ)、流動相:n-ヘキサン/エタノール=90/10、カラム温度:35、カラム圧力:80 bar、流速:1 mL/min、検出器シグナルチャネル:215 nm@4.8 nm、ダイオードアレイ検出器の開始波長と停止波長:200~400 nm。
1. THP-1細胞培養
ヒト単球細胞株THP-1(ATCC(登録商標)TIB-202TM)は、10%のFBS、1 mMのピルビン酸、0.05 mMのβ-メルカプトエタノール及び1%の二重抗体を含むRPMI-1640培地で培養され、培養条件は37℃、5%のCO2である。
細胞数を数えることにより、1ウェルあたり50000個のTHP-1細胞を96ウェルプレートに接種し、20 nMのPMAを添加し、37℃、濃度5%のCO2で48 h誘導する。培地を廃棄し、濃度1 μg/mLのLPSを含む無血清RPMI-1640培地を100 μL加える。5 μLの化合物又は溶媒対照を加え、10 μMの最高用量から開始し、3倍勾配希釈し、合計10つの勾配濃度を設定する。37℃、濃度5%のCO2で3 hインキュベートする。インキュベーション後、300 gで5 min遠心分離し、培地を廃棄し、ピロトーシス分析(Caspase-Glo(登録商標)1 Inflammasome Assay kit)を実行し、詳細な手順については、キットの取扱説明書を参照する。GraphPad Prism7.0ソフトウェアを利用してIC50を計算し、結果は表1に示されている。
健康なドナーからの5 mLのヒト静脈全血をLi-heparin試験管に採取する。PBMCを分離し、10 ng/mLのLPSを含む培地で、37℃、濃度5%のCO2で3 hインキュベートする。1ウェルあたり50 μLで、細胞を96ウェルプレートにプレーティングする。1ウェルあたり25 μLの化合物又は溶媒対照を加え、10 μMの最高用量から開始し、3倍勾配希釈し、合計8つの勾配濃度を設定し、0.5 hインキュベートする。1ウェルあたり最終濃度5 mMのATPを25 μL加え、1 hインキュベートする。インキュベーション後、1500 rpmで20 min遠心分離し、上清を収集し、ELISA(BD, Human Il-1β ELISA Set II, Cat#557953)法でIL-1βの発現量を検出する。GraphPad Prism7.0ソフトウェアを利用してIC50を計算する。結果は、表2に示すように、本発明の化合物がCaspase-1の活性を阻害することにより、成熟したIL-1βの放出をダウンレギュレートし、IC50<50 nMであることを示す。
健康なドナーからの5 mLのヒト静脈全血をLi-heparin試験管に採取する。PBMCを分離し、1ウェルあたり50 μLで、細胞を96ウェルプレートにプレーティングする。1ウェルあたり25 μLの化合物又は溶媒対照を加え、10 μMの最高用量から開始し、5倍勾配希釈し、合計9つの勾配濃度を設定し、37℃、濃度5%のCO2で24 hインキュベートする。1ウェルあたり最終濃度100 ng/mLのLPSを25 μL加える。1ウェルあたり最終濃度5 mMのATPを25 μL加え、1.5 hインキュベートする。インキュベーション後、1500 rpmで20 min遠心分離し、上清を収集し、ELISA(BD, Human TNFα ELISA Set II, Cat#555212)法でTNFαの発現量を検出する。GraphPad Prism7.0ソフトウェアを利用してIC50を計算する。結果により、本発明の化合物は、LPS誘導性PBMCによって産生されたTNFαの発現量に対してダウンレギュレーション効果がなく、IC50>10 μMであることが示されている。
体重180~220 gの健康な成体SDラットを一晩絶食させ(水を自由に摂取)た後、尾静脈投与群と胃内投与群に分ける。尾静脈投与群では、それぞれ投与前及び投与後の5 min、15 min、0.5 h、1 h、2 h、4 h、8 h、12 h、24 hに眼窩静脈叢から血液を0.1 mL採取し、血漿を4℃で5 min遠心分離し、試験まで-20℃で保存する。胃内投与群では、それぞれ投与前及び投与後の5 min、15 min、0.5 h、1 h、2 h、4 h、8 h、12 h、24 hに眼窩静脈叢から血液を0.1 mL採取し、処理方法は静脈内注射投与群と同じである。LC-MS/MS法により、血漿中の未変化の薬物の濃度を測定する。結果は表3に示されている。
体重180~220 gの健康な成体雄SDラットを購入し、順応期間後、背部空気嚢モデルを作成する。モデリングの1日目、4日目、7日目に、空気嚢の膨張状態を維持するために、注射針で20 mLの滅菌空気をラット背部皮下に注射する。8日目に、化合物又は溶媒対照を50 mg/kg胃内投与する。1%の尿酸ナトリウム懸濁液を背部空気嚢に5 mL注入し、5 h後に空気嚢滲出液を収集する。40 μLの滲出液を取り、白血球数を数える。残留滲出液を1500 rpmで20 min遠心分離し、上清を収集し、ELISA(BD, Human Il-1β ELISA Set II, Cat#557953)法でIL-1βの発現量を検出する。結果は表4に示されている。
Claims (18)
- 一般式(I)に示される化合物、又はその立体異性体、溶媒和物、プロドラッグ、代謝産物、重水素化物、薬学的に許容可能な塩又は共結晶であって、
そのうち、
Qは6~10員アリール基又は5~10員ヘテロアリール基から選ばれ、前記ヘテロアリール基はN、O又はSから選ばれる1~3個のヘテロ原子を含み、前記アリール基又はヘテロアリール基は任意選択に0~4個のRq0により置換され、
Rq0は相同又は相異であり、それぞれ独立にC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、ハロゲン、OH、シアノ基、ニトロ基、-NH2、C3-8シクロアルキル基、C3-8ヘテロシクロアルキル基、C6-10アリール基、C5-10ヘテロアリール基、-C(=O)C1-6アルキル基、-C(=O)OC1-6アルキル基、-OC(=O)C1-6アルキル基、-C(=O)OC3-8シクロアルキル基、-OC(=O)C3-8シクロアルキル基、-OC(=O)C3-8ヘテロシクロアルキル基、-C(=O)OC3-8ヘテロシクロアルキル基、-C(=O)C6-10アリール基、-C(=O)OC6-10アリール基、-OC(=O)C6-10アリール基、-C(=O)C5-10ヘテロアリール基、-C(=O)OC5-10ヘテロアリール基、-OC(=O)C5-10ヘテロアリール基、-NHC1-6アルキル基、-N(C1-6アルキル基)2、-NHC(=O)C1-6アルキル基、-NHC(=O)(C1-6アルキル基)2、-NHC(=O)C6-10アリール基、-NHC(=O)C5-10ヘテロアリール基、-NHC(=O)C3-8ヘテロシクロアルキル基、-NHC(=O)C3-8シクロアルキル基、-NHC(=O)C2-6アルキニル基、-NHC(=O)C2-6アルケニル基、-NH(C=NRq1)NRq2Rq3、-C(=O)NRq4Rq5、-SH、-SC1-6アルキル基、-S(=O)C1-6アルキル基、-S(=O)2C1-6アルキル基又は-S(=O)2NRq2Rq3から選ばれ、前記ヘテロシクロアルキル基又はヘテロアリール基はそれぞれ、N、O又はSから選ばれる1~3個のヘテロ原子を含み、前記アルキル基、アルコキシ基、-NH2、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基は任意選択に更に、重水素、OH、ハロゲン、シアノ基、=O、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、-NRq4Rq5、=NRq6、-C(=O)OC1-6アルキル基、-OC(=O)C1-6アルキル基、-C(=O)NRq4Rq5、C3-8シクロアルキル基、C3-8ヘテロシクロアルキル基、C6-10アリール基、C5-10ヘテロアリール基、-C(=O)OC6-10アリール基、-OC(=O)C6-10アリール基、-OC(=O)C5-10ヘテロアリール基、-C(=O)OC5-10ヘテロアリール基、-OC(=O)C3-8ヘテロシクロアルキル基、-C(=O)OC3-8ヘテロシクロアルキル基、-OC(=O)C3-8シクロアルキル基、-C(=O)OC3-8シクロアルキル基、-NHC(=O)C3-8ヘテロシクロアルキル基、-NHC(=O)C6-10アリール基、-NHC(=O)C5-10ヘテロアリール基、-NHC(=O)C3-8シクロアルキル基、-NHC(=O)C3-8ヘテロシクロアルキル基、-NHC(=O)C1-6アルキル基、-NHC(=O)C2-6アルケニル基又は-NHC(=O)C2-6アルキニル基から選ばれる1個又は複数の置換基により置換され、そのうち、前記置換基C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、C3-8ヘテロシクロアルキル基、C6-10アリール基、C5-10ヘテロアリール基、-NHC(=O)C6-10アリール基、-NHC(=O)C5-10ヘテロアリール基、-NHC(=O)C3-8ヘテロシクロアルキル基又は-NHC(=O)C3-8シクロアルキル基は、任意選択に更に、OH、ハロゲン、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、-NRq4Rq5又は=Oから選ばれる1~3個の置換基により置換され、
又は、少なくとも1対のRq0及びそれらと連結される原子は4~10員炭素環又は5~10員ヘテロ環を形成し、そのうち、前記ヘテロ環は、N、O又はSから選ばれる1~2個のヘテロ原子を含み、前記炭素環又はヘテロ環は任意選択に更に、OH、ハロゲン、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、-NRq4Rq5、=NRq6、-C(=O)OC1-6アルキル基又は-C(=O)NRq4Rq5から選ばれる1個又は複数の置換基により置換され、前記置換基C1-6アルキル基又はC1-6アルコキシ基は任意選択に更に、OH、ハロゲン、=O、-NRq4Rq5、=NRq6、-C(=O)OC1-6アルキル基、C3-8シクロアルキル基、C3-8ヘテロシクロアルキル基、C6-10アリール基、C5-10ヘテロアリール基又は-C(=O)NRq4Rq5から選ばれる置換基により置換され、
Rq1はC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基又はC6-10アリール基から選ばれ、
Rq2、Rq3はH又はC1-6アルキル基から選ばれ、
Rq4、Rq5はH、C1-6アルキル基、-NH(C=NRq1)NRq2Rq3、-S(=O)2NRq2Rq3、-C(=O)Rq1又は-C(=O)NRq2Rq3から選ばれ、そのうち、前記C1-6アルキル基は任意選択に更に、OH、ハロゲン、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C6-10アリール基、C5-10ヘテロアリール基、C3-8シクロアルキル基又はC3-8ヘテロシクロアルキル基から選ばれる1個又は複数の置換基により置換され、又はRq4、Rq5及びN原子は3~8員ヘテロ環を形成し、前記ヘテロ環はN、O又はSから選ばれる1~3個のヘテロ原子を含み、
Rq6はC1-6アルキル基であり、
WはO又はNHRaから選ばれ、
W1はOであり、
RaはH、シアノ基、ヒドロキシル基、C1-6アルキル基又はC1-6アルコキシ基から選ばれ、
XはNHであり、
YはCRbRcであり、
Rb、Rcはそれぞれ独立にH、C1-6アルキル基又は3~10員炭素環基から選ばれ、前記C1-6アルキル基は任意選択に更に、F、Cl、Br、I、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、3~10員炭素環基又は3~10員ヘテロ環基から選ばれる1~4個の置換基により置換され、前記ヘテロ環基は任意選択に、N、O又はSから選ばれる1~3個のヘテロ原子を含み、
又はRbとRcは二重結合を形成し、
RとR1はそれぞれ独立に重水素、H、F、Cl、Br、I、CN、NH2、OH、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、-(C=O)-C1-6アルキル基、-(C=O)O-C1-6アルキル基、-O(C=O)-C1-6アルキル基、-O(C=O)-3~10員炭素環基、-O(C=O)-3~10員ヘテロ環基、-(C=O)O-3~10員炭素環基、-O(C=O)O-C1-6アルキル基、3~10員炭素環基、4~10員ヘテロ環基、-NHC1-6アルキル基、-N(C1-6アルキル基)2又は(C=O)NRa1Ra2から選ばれ、前記ヘテロ環基はN、O又はSから選ばれる1~3個のヘテロ原子を含み、そのうち、前記アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、炭素環又はヘテロ環は任意選択に更に、OH、F、Cl、Br、I、CN、NRa1Ra2、=O、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、-(C=O)-C1-6アルキル基、-(C=O)O-C1-6アルキル基、-O(C=O)-C1-6アルキル基、-(C=O)O-3~10員炭素環基、-O(C=O)-3~10員炭素環基、-O(C=O)-3~10員ヘテロ環基、-O(C=O)O-C1-6アルキル基、3~10員炭素環基、5~10員ヘテロ環基、-NHCOC1-6アルキル基、-NH(C=O)-3~10員炭素環基、-NH(C=O)-3~10員ヘテロ環基又は-(C=O)NRa1Ra2から選ばれる1~4個の置換基により置換され、
又は、RとR1はそれらと連結される原子と共に4~8員環を形成し、前記4~8員環はN、O又はSから選ばれる0~4個のヘテロ原子を含み、前記4~8員環は任意選択に更に、H、F、Cl、Br、I、OH、-NRa1Ra2、=O、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、-(C=O)OC1-6アルキル基、3~10員炭素環基又は5~10員ヘテロ環基から選ばれる0~4個の置換基により置換され、
Cは3~10員シクロアルキル基であり、
R2はH、F、Cl、Br、I、OH、-NRa1Ra2、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基又はC1-6アルコキシ基から選ばれ、
G1、G2、G3はそれぞれ独立にN又はCHから選ばれ、
q、rは0、1又は2から選ばれ、
nは0、1、2又は3から選ばれる、
化合物、又はその立体異性体、溶媒和物、プロドラッグ、代謝産物、重水素化物、薬学的に許容可能な塩又は共結晶。 - Qは5員ヘテロアリール基から選ばれ、前記ヘテロアリール基は、N、O又はSから選ばれる1~3個のヘテロ原子を含み、前記アリール基又はヘテロアリール基は任意選択に0~4個のRq0により置換され、
Rq0は相同又は相異であり、それぞれ独立にC1-4アルキル基、ハロゲン、OH、シアノ基、-NH2、C2-4アルケニル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6ヘテロシクロアルキル基、-NHC1-4アルキル基又は-N(C1-4アルキル基)2から選ばれ、前記ヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、N又はOから選ばれる1~3個のヘテロ原子を含み、前記アルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルキル基は任意選択に更に、重水素、OH、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基又は-NRq4Rq5から選ばれる1個又は複数の置換基により置換され、
Rq4、Rq5はH又はC1-4アルキル基から選ばれ、
WはO又はNHから選ばれ、
RとR1はそれぞれ独立に重水素、H、F、CN、OH、C1-6アルキル基又は4~6員ヘテロ環基から選ばれ、前記ヘテロ環基はN又はOから選ばれる1~3個のヘテロ原子を含み、そのうち、前記アルキル基又はヘテロ環は任意選択に更に、OH、F、CN又はC1-6アルコキシ基から選ばれる1~4個の置換基により置換され、
又は、RとR1はそれらと連結される原子と共に4員環又は5員環を形成し、
G1、G2、G3はそれぞれ独立にCHから選ばれ、
q、rは0、1又は2から選ばれる、
請求項4に記載の化合物、又はその立体異性体、溶媒和物、代謝産物、重水素化物、プロドラッグ、薬学的に許容可能な塩又は共結晶。 - Qは5員ヘテロアリール基から選ばれ、前記ヘテロアリール基は、N、O又はSから選ばれる1~3個のヘテロ原子を含み、前記アリール基又はヘテロアリール基は任意選択に0~4個のRq0により置換され、
Rq0は相同又は相異であり、それぞれ独立にC1-4アルキル基、ハロゲン、OH、シアノ基、-NH2、C2-4アルケニル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6ヘテロシクロアルキル基、-NHC1-4アルキル基又は-N(C1-4アルキル基)2から選ばれ、前記ヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、N又はOから選ばれる1~3個のヘテロ原子を含み、前記アルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルキル基は任意選択に更に、重水素、OH、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、-NRq4Rq5、C3-6シクロアルキル基又はC3-6ヘテロシクロアルキル基から選ばれる1個又は複数の置換基により置換され、
Rq4、Rq5はH又はC1-4アルキル基から選ばれ、
WはO又はNHから選ばれ、
RとR1はそれぞれ独立に重水素、H、F、CN、OH、C1-6アルキル基又は4~6員ヘテロ環基から選ばれ、前記ヘテロ環基はN又はOから選ばれる1~3個のヘテロ原子を含み、そのうち、前記アルキル基又はヘテロ環は任意選択に更に、OH、F、CN又はC1-6アルコキシ基から選ばれる1~4個の置換基により置換され、
又は、RとR1はそれらと連結される原子と共に4員環又は5員環を形成し、
q、rは0、1又は2から選ばれ、
mは1、2又は3から選ばれる、
請求項6に記載の化合物、又はその立体異性体、溶媒和物、代謝産物、重水素化物、プロドラッグ、薬学的に許容可能な塩又は共結晶。 - Qは5員ヘテロアリール基から選ばれ、前記ヘテロアリール基は、N、O又はSから選ばれる1~3個のヘテロ原子を含み、前記アリール基又はヘテロアリール基は任意選択に0~4個のRq0により置換され、
Rq0は相同又は相異であり、それぞれ独立にC1-4アルキル基、ハロゲン、OH、シアノ基、-NH2、C2-4アルケニル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6ヘテロシクロアルキル基、-NHC1-4アルキル基又は-N(C1-4アルキル基)2から選ばれ、前記ヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、N又はOから選ばれる1~3個のヘテロ原子を含み、前記アルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルキル基は任意選択に更に、重水素、OH、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基又は-NRq4Rq5から選ばれる1個又は複数の置換基により置換され、
Rq4、Rq5はH又はC1-4アルキル基から選ばれ、
WはO又はNHから選ばれ、
Rb、Rcはそれぞれ独立にH、C1-4アルキル基又は3員~5員炭素環基から選ばれ、又はRbとRcは二重結合を形成し、
q、rは0、1又は2から選ばれ、
mは1、2又は3から選ばれる、
請求項8に記載の化合物、又はその立体異性体、溶媒和物、代謝産物、重水素化物、プロドラッグ、薬学的に許容可能な塩又は共結晶。 - Qは5員ヘテロアリール基から選ばれ、前記ヘテロアリール基は、N、O又はSから選ばれる1~3個のヘテロ原子を含み、前記アリール基又はヘテロアリール基は任意選択に0~4個のRq0により置換され、
Rq0は相同又は相異であり、それぞれ独立にC1-4アルキル基、ハロゲン、OH、シアノ基、-NH2、C2-4アルケニル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6ヘテロシクロアルキル基、-NHC1-4アルキル基又は-N(C1-4アルキル基)2から選ばれ、前記ヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、N又はOから選ばれる1~3個のヘテロ原子を含み、前記アルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルキル基は任意選択に更に、重水素、OH、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基又は-NRq4Rq5から選ばれる1個又は複数の置換基により置換され、
Rq4、Rq5はH又はC1-4アルキル基から選ばれ、
WはO又はNHから選ばれ、
Rb、Rcはそれぞれ独立にH、C1-4アルキル基又は3員~5員炭素環基から選ばれ、
q、rは0、1又は2から選ばれ、
mは1、2又は3から選ばれる、
請求項10に記載の化合物、又はその立体異性体、溶媒和物、代謝産物、重水素化物、プロドラッグ、薬学的に許容可能な塩又は共結晶。 - 請求項1~13の何れか1項に記載の化合物又はその立体異性体、溶媒和物、代謝産物、重水素化物、薬学的に許容可能な塩、共結晶又はプロドラッグ、及び、1種又は複数種の薬学的に許容可能な担体及び/又は賦形剤を含む、薬物組成物。
- NLRP3阻害剤の調製又はNLRP3に関連する疾患を治療する薬物の調製における、請求項15に記載の薬物組成物又は請求項1~13の何れか1項に記載の化合物又はその立体異性体、溶媒和物、代謝産物、重水素化物、薬学的に許容可能な塩、共結晶又はプロドラッグの使用。
- 前記NLRP3阻害剤により治療される疾患又はNLRP3に関連する疾患は、炎症性疾患、自己免疫疾患、心血管系疾患、癌、腎系疾患、胃腸疾患、呼吸器系疾患、内分泌系疾患又は中枢神経系疾患を含む、請求項16に記載の使用。
- 前記疾患は、クリオピリン関連周期症候群(CAPS)、マックルウェルズ症候群(MWS)、家族性寒冷自己炎症性症候群(FCAS)、新生児期発症多系統炎症性疾患(NOMID)、家族性地中海熱(FMF)、非アルコール性脂肪性肝炎、アルコール性肝疾患、移植片対宿主病、多発性硬化症(MS)、関節リウマチ、1型糖尿病、2型糖尿病、乾癬、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、痛風又は慢性腎疾患を含む、請求項17に記載の使用。
Applications Claiming Priority (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201911103612 | 2019-11-12 | ||
CN201911103612.2 | 2019-11-12 | ||
CN202010326231 | 2020-04-23 | ||
CN202010326231.7 | 2020-04-23 | ||
CN202010679491 | 2020-07-15 | ||
CN202010679491.2 | 2020-07-15 | ||
PCT/CN2020/128446 WO2021093820A1 (zh) | 2019-11-12 | 2020-11-12 | 酰胺衍生物及其制备方法和在医药上的应用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2023502171A true JP2023502171A (ja) | 2023-01-20 |
JP7392169B2 JP7392169B2 (ja) | 2023-12-05 |
Family
ID=75911821
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022552996A Active JP7392169B2 (ja) | 2019-11-12 | 2020-11-12 | アミド誘導体及びその調製方法並びに医薬における応用 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11976054B2 (ja) |
EP (1) | EP4059930A4 (ja) |
JP (1) | JP7392169B2 (ja) |
KR (1) | KR20220115557A (ja) |
CN (2) | CN117105890A (ja) |
AU (1) | AU2020383646B2 (ja) |
BR (1) | BR112022009209A2 (ja) |
CA (1) | CA3158123A1 (ja) |
MX (1) | MX2022005732A (ja) |
WO (1) | WO2021093820A1 (ja) |
ZA (1) | ZA202206481B (ja) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP4059930A4 (en) | 2019-11-12 | 2024-03-20 | Chengdu Baiyu Pharmaceutical Co., Ltd. | AMIDE DERIVATIVE AND PREPARATION METHOD THEREFOR AND ITS APPLICATION IN MEDICINE |
JP2024508728A (ja) * | 2021-02-10 | 2024-02-28 | ハンジョウ イノゲート ファーマ カンパニー リミテッド | Nlrp3阻害剤としての化合物 |
TWI815439B (zh) * | 2021-05-10 | 2023-09-11 | 大陸商成都百裕製藥股份有限公司 | 醯胺衍生物及其應用 |
CN116635374A (zh) * | 2021-05-10 | 2023-08-22 | 成都百裕制药股份有限公司 | 酰胺衍生物及其应用 |
CN116635373A (zh) * | 2021-05-10 | 2023-08-22 | 成都百裕制药股份有限公司 | 酰胺衍生物及其应用 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2018510207A (ja) * | 2015-02-16 | 2018-04-12 | ザ ユニバーシティ オブ クィーンズランド | スルホニル尿素及び関連化合物並びにその使用 |
WO2018136890A1 (en) * | 2017-01-23 | 2018-07-26 | Jecure Therapeutics, Inc. | Chemical compounds as inhibitors of interleukin-1 activity |
WO2019023147A1 (en) * | 2017-07-24 | 2019-01-31 | IFM Tre, Inc. | COMPOUNDS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF PATHOLOGICAL CONDITIONS ASSOCIATED WITH NLRP ACTIVITY |
WO2019034686A1 (en) * | 2017-08-15 | 2019-02-21 | Inflazome Limited | NOVEL CARBOXAMIDE SULFONAMIDE COMPOUNDS |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0098569A3 (de) | 1982-07-08 | 1984-12-19 | Hoechst Aktiengesellschaft | Neue heterocyclisch substituierte Sulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in der Landwirtschaft |
CN108017559B (zh) | 2016-11-04 | 2020-08-04 | 四川海思科制药有限公司 | 苯环衍生物及其在医药上的应用 |
BR112019024831A2 (pt) * | 2017-05-24 | 2020-06-09 | The University Of Queensland | composto, sal, solvato ou pró-droga, composição farmacêutica, método de tratamento ou prevenção de uma doença, método para inibir o nlrp3 |
TW201910316A (zh) * | 2017-08-15 | 2019-03-16 | 愛爾蘭商英弗雷佐姆有限公司 | 新穎化合物 |
ES2927851T3 (es) * | 2017-10-17 | 2022-11-11 | Novartis Ag | Sulfonamidas y composiciones de las mismas para tratar afecciones asociadas con la actividad de NLRP |
KR20210030947A (ko) | 2018-07-03 | 2021-03-18 | 노파르티스 아게 | Nlrp3 길항제를 사용한 tnf 억제제 저항성 대상체를 위한 치료 방법 또는 치료제의 선택 방법 |
EP3823726A1 (en) | 2018-07-20 | 2021-05-26 | F. Hoffmann-La Roche SA | Sulfonylurea compounds as inhibitors of interleukin-1 activity |
CR20210022A (es) | 2018-07-20 | 2021-02-18 | Hoffmann La Roche | Compuestos de sulfonimidamida como inhibidores de la actividad de interleucina-1 |
PE20211698A1 (es) * | 2018-11-13 | 2021-09-01 | Novartis Ag | Compuestos y composiciones para el tratamiento de afecciones asociadas con la actividad de nlrp |
EP4059930A4 (en) | 2019-11-12 | 2024-03-20 | Chengdu Baiyu Pharmaceutical Co., Ltd. | AMIDE DERIVATIVE AND PREPARATION METHOD THEREFOR AND ITS APPLICATION IN MEDICINE |
-
2020
- 2020-11-12 EP EP20887533.6A patent/EP4059930A4/en active Pending
- 2020-11-12 CN CN202310561940.7A patent/CN117105890A/zh active Pending
- 2020-11-12 MX MX2022005732A patent/MX2022005732A/es unknown
- 2020-11-12 CN CN202011265011.4A patent/CN112851607A/zh active Pending
- 2020-11-12 KR KR1020227016881A patent/KR20220115557A/ko not_active Application Discontinuation
- 2020-11-12 BR BR112022009209A patent/BR112022009209A2/pt unknown
- 2020-11-12 WO PCT/CN2020/128446 patent/WO2021093820A1/zh unknown
- 2020-11-12 CA CA3158123A patent/CA3158123A1/en active Pending
- 2020-11-12 JP JP2022552996A patent/JP7392169B2/ja active Active
- 2020-11-12 AU AU2020383646A patent/AU2020383646B2/en active Active
- 2020-11-12 US US17/776,513 patent/US11976054B2/en active Active
-
2022
- 2022-06-10 ZA ZA2022/06481A patent/ZA202206481B/en unknown
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2018510207A (ja) * | 2015-02-16 | 2018-04-12 | ザ ユニバーシティ オブ クィーンズランド | スルホニル尿素及び関連化合物並びにその使用 |
WO2018136890A1 (en) * | 2017-01-23 | 2018-07-26 | Jecure Therapeutics, Inc. | Chemical compounds as inhibitors of interleukin-1 activity |
WO2019023147A1 (en) * | 2017-07-24 | 2019-01-31 | IFM Tre, Inc. | COMPOUNDS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF PATHOLOGICAL CONDITIONS ASSOCIATED WITH NLRP ACTIVITY |
WO2019034686A1 (en) * | 2017-08-15 | 2019-02-21 | Inflazome Limited | NOVEL CARBOXAMIDE SULFONAMIDE COMPOUNDS |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ZA202206481B (en) | 2023-10-25 |
EP4059930A4 (en) | 2024-03-20 |
WO2021093820A1 (zh) | 2021-05-20 |
CN112851607A (zh) | 2021-05-28 |
AU2020383646A1 (en) | 2022-05-26 |
MX2022005732A (es) | 2022-06-09 |
AU2020383646B2 (en) | 2023-10-12 |
CN117105890A (zh) | 2023-11-24 |
US11976054B2 (en) | 2024-05-07 |
CA3158123A1 (en) | 2021-05-20 |
US20220411392A1 (en) | 2022-12-29 |
BR112022009209A2 (pt) | 2022-07-26 |
JP7392169B2 (ja) | 2023-12-05 |
KR20220115557A (ko) | 2022-08-17 |
EP4059930A1 (en) | 2022-09-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7392169B2 (ja) | アミド誘導体及びその調製方法並びに医薬における応用 | |
JP6038297B2 (ja) | N−置換ベンズアミドおよび疼痛の処置におけるそれらの使用 | |
CA2930754C (en) | Pyrazolopyridine derivatives as modulators of tnf activity | |
JP6096370B2 (ja) | 置換トリアゾロピリジンとその使用方法 | |
CA3133753A1 (en) | Novel small molecule inhibitors of tead transcription factors | |
AU2020244605A1 (en) | Substituted pyrrolo[1,2-a]pyrimidines and their use in the treatment of medical disorders | |
CA2931732A1 (en) | Substituted benzamides and methods of use thereof | |
MX2010012357A (es) | Compuesto de amida. | |
EA025529B1 (ru) | Циклопропанаминовое соединение | |
JP7106659B2 (ja) | インドール-2、3-ジオキシゲナーゼ阻害剤としてのスピロ化合物 | |
AU2022329230A1 (en) | Benzo nitrogen-containing heteroaromatic ring derivative and use thereof in medicine | |
TWI485147B (zh) | 製備苯并咪唑-2-基嘧啶衍生物之方法 | |
TW200815351A (en) | Novel compounds | |
KR20190078587A (ko) | 치료 화합물 및 그의 사용 방법 | |
MXPA06003197A (es) | Derivados de bencimidazol, composiciones que los contienen, preparacion de los mismos y usos de los mismos. | |
CA3235437A1 (en) | Dual antagonist and use thereof | |
TW202246230A (zh) | 醯胺衍生物及其應用 | |
TWI738162B (zh) | 稠合三環氘代衍生物及其組合物和用途 | |
TWI815439B (zh) | 醯胺衍生物及其應用 | |
CN116804018A (zh) | 酰胺衍生物及其制备方法和在医药上的应用 | |
WO2023204291A1 (ja) | ビシクロアミンカルボキサミド誘導体 | |
WO2024067566A1 (zh) | 饱和环类衍生物、包含其的药物组合物及其医药用途 | |
CN116635374A (zh) | 酰胺衍生物及其应用 | |
JP2024012450A (ja) | 受容体阻害剤、同阻害剤を含む医薬組成物及びその使用 | |
JPS62252784A (ja) | チアナフテン誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20220708 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20230629 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230704 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230928 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20231107 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20231122 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7392169 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |