CN117105890A - 酰胺衍生物及其制备方法和在医药上的应用 - Google Patents

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楚洪柱
高跃
熊凌峰
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王美微
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Abstract

本发明涉及一种酰胺衍生物及其在医药上的应用，具体而言涉及如通式(I)所示的酰胺衍生物，或者其立体异构体、溶剂化物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，包含其的药物组合物以及本发明化合物或组合物在制备NLRP3抑制剂中的用途

Description

酰胺衍生物及其制备方法和在医药上的应用
技术领域
本发明涉及通式(I)所示的酰胺衍生物，或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，其药物组合物以及在制备NLRP3抑制剂的用途。
背景技术
核苷酸结合寡聚化结构域(nucleotide-binding oligomerization domain，NOD)的NOD样受体(NOD-Like Receptors，NLR)是哺乳动物内细胞内一类位于细胞质的模式识别受体(Pattern Recognition receptors，PRR)，在先天性免疫应答中起着十分重要的作用。NLR是一组具有信号转导功能的胞质蛋白，广泛参与机体的炎症应答反应。NLR家族包括NOD、NALP(NLRP)、CIITA(NLRA)与IPAF(NLRC)，其中NLRP和NLRC亚家族是NOD样受体(NLR)主要的两种类型，NLRP可分为NLRP1、NLRP3、NLRP6、NLRP7、NLRP12等炎性小体成员。NLRP3炎性小体是一种多蛋白复合体，是由NLRP3蛋白本身、半胱天冬酶-1以及凋亡相关斑点样蛋白(apoptosis-associated speck-like protein containing CARD，ASC)组成，它能够识别多种病原微生物及应激相关内源性信号分子。经典的NLRP3炎性小体活化由两种信号共同刺激激活，第一信号激活TLR4(Toll like receptor4)信号通路，促进核转录因子KB入核，诱导IL-1β和IL-18等前体的产生。第二信号促进NLRP3/ASC/pro-caspase-1复合体形成，即在被激活时与含有半胱天冬酶活化和募集结构域的凋亡相关斑点样蛋白(ASC，Apoptosis-Associated Specklike Protein containing a CARD)聚合，ASC再与cysteine proteasecaspase-1相互作用形成称为炎性体的复合物，前体形式的半胱天冬酶(pro-caspase-1)自剪切成活化形式，(Wen，H.，Miao，E.A.&Ting，J.P.Mechanisms of NOD-like receptor-associated inflammasome activation.Immunity 39，432-441(2013))活化的半胱天冬酶-1(caspase-1)切割前体形式的促炎细胞因子IL-1β和IL-18，使其转化为活性形式的IL-1β和IL-18并释放到胞外，募集炎症细胞聚集，扩大炎症反应。ASC斑点样蛋白还可以募集并活化胱天蛋白酶-8(caspase-8)，切割前体形式的IL-Iβ和IL-18使其转变为成熟形式并引发细胞焦亡。非经典的NLRP3炎性小体活化不依赖于TLR4信号通路活化，它是由半胱天冬酶-11直接识别胞内的LPS，启动NLRP3炎性小体活化，促进Gasdermin D的活化与释放从而介导细胞死亡(Lamkanfi，M.&Dixit，V.M.Mechanisms and functions ofinflammasomes.Cell 157，1013-1022(2014))。
NLRP3炎症小体异常活化与遗传性CAPS疾病穆克尔-韦尔斯综合征(Muckle-Wellssyndrome)(MWS)、家族性寒冷性自身炎性综合征、新生儿发病多系统炎性疾病、阿尔兹海默症、帕金森、非酒精性脂肪肝、动脉粥样硬化、哮喘、肾病、肠炎、肿瘤、痛风、神经退行性疾病、糖尿病和肥胖等多种炎症性疾病的发生过程密切相关。
当前治疗NLRP3相关疾病药物包括重组IL-1受体拮抗剂anakinra、中和IL-1β抗体canakinumab和可溶性IL-1受体诱捕剂rilonacept，以上均是生物制品。近年报道了一些NLRP3小分子抑制剂，如：格列苯脲、小白菊素(parthenolide)、3，4-亚甲基二氧基-β-硝基苯乙烯。然而上述药物或者小分子尚存在特异性不高或者活性较差等问题。因此，有必要开发新一代的具备高特异性及高活性的小分子NLRP3抑制剂，用于治疗由NLRP3突变导致的自身免疫病。
发明内容
本发明提供了新的酰胺衍生物，或者其所有的立体异构体、溶剂化物、代谢产物、氘代物、药学上可接受的盐、共晶或者前药，其药物组合物以及其在制备NLRP3抑制剂的用途。
本发明的一个或多个实施方式涉及通式(I)所示的化合物，或者其所有的立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶：
其中：
Q选自6至10元芳基或者5至10元杂芳基；所述的杂芳基含有1至3个选自N、O或者S的杂原子，所述的芳基或者杂芳基任选地被0至4个Rq0取代；
Rq0相同或者不同，各自独立选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、OH、氰基、硝基、-NH2、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C6-10芳基、C5-10杂芳基、-C(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)OC1-6烷基、-OC(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)OC3-8环烷基、-OC(＝O)C3-8环烷基、-OC(＝O)C3-8杂环烷基、-C(＝O)OC3-8杂环烷基、-C(＝O)C6-10芳基、-C(＝O)OC6-10芳基、-OC(＝O)C6-10芳基、-C(＝O)C5-10杂芳基、-C(＝O)OC5-10杂芳基、-OC(＝O)C5-10杂芳基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)C1-6烷基、-NHC(＝O)(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)C6-10芳基、-NHC(＝O)C5-10杂芳基、-NHC(＝O)C3-8杂环烷基、-NHC(＝O)C3-8环烷基、-NHC(＝O)C1-6烷基、-NHC(＝O)C2-6炔基、-NHC(＝O)C2-6烯基、-NH(C＝NRq1)NRq2Rq3、-C(＝O)NRq4Rq5、-SH、-SC1-6烷基、-S(＝O)C1-6烷基、-S(＝O)2C1-6烷基或者-S(＝O)2NRq2Rq3，其中所述的杂环烷基或者杂芳基各自含有1至3个选自N、O或者S的杂原子，其中所述的烷基、烷氧基、NH2、烯基、炔基、杂环烷基、环烷基、芳基或者杂芳基任选进一步被1个或者多个选自氘、OH、卤素、氰基、＝O、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-NRq4Rq5、＝NRq6、-C(＝O)OC1-6烷基、-OC(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)NRq4Rq5、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C6-10芳基、C5-10杂芳基、-C(＝O)OC6-10芳基、-OC(＝O)C6-10芳基、-OC(＝O)C5-10杂芳基、-C(＝O)OC5-10杂芳基、-OC(＝O)C3-8杂环烷基、-C(＝O)OC3-8杂环烷基、-OC(＝O)C3-8环烷基、-C(＝O)OC3-8环烷基、-NHC(＝O)C3-8杂环烷基、-NHC(＝O)C6-10芳基、-NHC(＝O)C5-10杂芳基、-NHC(＝O)C3-8环烷基、-NHC(＝O)C3-8杂环烷基、-NHC(＝O)C2-6烯基或者-NHC(＝O)C2-6炔基的取代基所取代，且其中所述的取代基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C6-10芳基、C5-10杂芳基、-NHC(＝O)C6-10芳基、-NHC(＝O)C5-10杂芳基、-NHC(＝O)C3-8杂环烷基或者-NHC(＝O)C3-8环烷基任选进一步被1至3个选自OH、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NRq4Rq5或者＝O的取代基所取代；
或者至少一对Rq0及其相连的原子形成4至10元的碳环或者5至10元的杂环，其中所述的杂环含有1至2个选自N、O或者S的杂原子，所述的碳环或者杂环任选地进一步被1个或者多个选自OH、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-NRq4Rq5、＝NRq6、-C(＝O)OC1-6烷基或者-C(＝O)NRq4Rq5的取代基所取代，且所述的C1-6烷基或者C1-6烷氧基任选进一步被选自OH、卤素、＝O、-NRq4Rq5、＝NRq6、-C(＝O)OC1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C6-10芳基、C5-10杂芳基或者-C(＝O)NRq4Rq5的取代基所取代。
Rq1选自C1-6烷基、C1-6烷氧基或者C6-10芳基；
Rq2、Rq3选自H或者C1-6烷基；
Rq4、Rq5选自H、C1-6烷基、-NH(C＝NRq1)NRq2Rq3、-S(＝O)2NRq2Rq3、-C(＝O)Rq1或者-C(＝O)NRq2Rq3，所述的C1-6烷基任选进一步被1个或者多个选自OH、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-10芳基、C5-10杂芳基、C3-8环烷基或者C3-8杂环烷基的取代基所取代；或者Rq4与Rq5及N原子形成3至8元杂环；所述的杂环含有1个至3个选自N、O或者S的杂原子；
Rq6为C1-6烷基；
W选自O或者NHRa；
W1为O；
Ra选自H、氰基、羟基、C1-6烷基或者C1-6烷氧基；
X为NH；
Y为CRbRc；
Rb、Rc各自独立选自H、C1-6烷基或者3至10元碳环基，所述的C1-6烷基任选地进一步被1至4个选自F、Cl、Br、I、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至10元碳环基或者3至10元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基任选地含有1至3个选自N、O或者S的杂原子；
或者Rb与Rc形成双键；
R和R1各自独立选自氘、H、F、Cl、Br、I、CN、NH2、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝O)O-C1-6烷基、-O(C＝O)-C1-6烷基、-O(C＝O)-3至10元碳环基、-O(C＝O)-3至10元杂环基、-(C＝O)O-3至10元碳环基、-O(C＝O)O-C1-6烷基、3至10元碳环基、4至10元杂环基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2或者(C＝O)NRa1Ra2，所述的杂环基含有1至3个选自N、O或者S的杂原子，其中所述的烷基、烯基、烷氧基、碳环或者杂环任选地进一步被1至4个选自OH、F、Cl、Br、I、CN、NRa1Ra2、＝O、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝O)O-C1-6烷基、-O(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝O)O-3至10元碳环基、-O(C＝O)-3至10元碳环基、-O(C＝O)-3至10元杂环基、-O(C＝O)O-C1-6烷基、3至10元碳环基、5至10元杂环基、-NHCOC1-6烷基、-NH(C＝O)-3至10元碳环基、-NH(C＝O)-3至10元杂环基或者-(C＝O)NRa1Ra2的取代基所取代；
或者，R与R1与其相连的原子一起形成4至8元环，所述4至8元环含有0至4个选自N、O或S的杂原子，所述的4至8元环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、-NRa1Ra2、＝O、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(C＝O)OC1-6烷基、3至10元碳环基或者5至10元杂环基的取代基所取代；
C为3至10元环烷基；
R2选自H、F、Cl、Br、I、OH、-NRa1Ra2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或者C1-6烷氧基；
G1、G2、G3各自独立选自N或者CH；
q、r选自0、1或者2；
n选自0、1、2或者3。
本发明的一个或多个实施方案提供通式(II)所示的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、氘代物、溶剂化物、药学上可接受的盐或共晶：
其中：
Q、R、R1、R2、C、G1、G2、G3、r、q、n定义与通式(I)中所述定义相同。
本发明的一个或多个实施方案提供通式(II-1)所示的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、氘代物、溶剂化物、药学上可接受的盐或共晶：
其中：
Q、R、R1、R2、C、G1、G2、G3、r、q、n定义与通式(I)中所述定义相同。
本发明的一个或多个实施方案提供通式(II-2)所示的化合物，或者其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、氘代物、前药、药学上可接受的盐或共晶：
Q、W、R、R1、Rb、Rc、r、q定义与通式(I)中所述定义相同；
m选自1、2或者3。
本发明的一个或多个实施方案提供通式(III)所示的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、氘代物、溶剂化物、药学上可接受的盐或共晶：
Q、R、R1、G1、G2、G3、r、q定义与通式(I)中所述定义相同。
本发明的一个或多个实施方案提供通式(III-1)所示的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、氘代物、溶剂化物、药学上可接受的盐或共晶：
Q、R、R1、G1、G2、G3、r、q定义与通式(I)中所述定义相同。
本发明的一个或多个实施方案提供通式(III)或者(III-1)所示的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、氘代物、溶剂化物、药学上可接受的盐或共晶，其中：
Q选自5元杂芳基，所述的杂芳基含有1至3个选自N、O或者S的杂原子，所述的芳基或者杂芳基任选地被0至4个Rq0取代；
Rq0相同或者不同，各自独立选自C1-4烷基、卤素、OH、氰基、-NH2、C2-4烯基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、-NHC1-4烷基或者-N(C1-4烷基)2，所述的杂环烷基各自含有1至3个选自N或者O的杂原子，所述的烷基、杂环烷基、环烷基任选进一步被1个或者多个选自氘、OH、卤素、氰基、C1-4烷基或者-NRq4Rq5的取代基所取代；
Rq4、Rq5选自H或者C1-4烷基；
W选自O或者NH；
R和R1各自独立选自氘、H、F、CN、OH、C1-6烷基或者4至6元杂环基，所述的杂环基含有1至3个选自N或者O的杂原子，其中所述的烷基或者杂环任选地进一步被1至4个选自OH、F、CN或者C1-6烷氧基的取代基所取代；
或者，R与R1与其相连的原子一起形成4元环或者5元环；
G1、G2、G3各自独立选自CH；
q、r选自0、1或者2。
本发明的一个或多个实施方案提供通式-IV)所示的化合物，或者其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、氘代物、前药、药学上可接受的盐或共晶：
Q、W、R、R1、r、q定义与通式(I)中所述定义相同；
m选自1、2或者3。
本发明的一个或多个实施方案提供通式(IV)所示的化合物，或者其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、氘代物、前药、药学上可接受的盐或共晶，其中：
Q选自5元杂芳基，所述的杂芳基含有1至3个选自N、O或者S的杂原子，所述的芳基或者杂芳基任选地被0至4个Rq0取代；
Rq0相同或者不同，各自独立选自C1-4烷基、卤素、OH、氰基、-NH2、C2-4烯基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、-NHC1-4烷基或者-N(C1-4烷基)2，所述的杂环烷基各自含有1至3个选自N或者O的杂原子，所述的烷基、杂环烷基、环烷基任选进一步被1个或者多个选自氘、OH、卤素、氰基、C1-4烷基或者-NRq4Rq5的取代基所取代，
Rq4、Rq5选自H或者C1-4烷基；
W选自O或者NH；
R和R1各自独立选自氘、H、F、CN、OH、C1-6烷基或者4至6元杂环基，所述的杂环基含有1至3个选自N或者O的杂原子，其中所述的烷基或者杂环任选地进一步被1至4个选自OH、F、CN或者C1-6烷氧基的取代基所取代；
或者，R与R1与其相连的原子一起形成4元环或者5元环，其中所述的3元至5元碳环基优选3元、4元或者5元环烷基；
q、r选自0、1或者2；
m选自1、2或者3。
本发明的一个或多个实施方案提供通式(V)所示的化合物，或者其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、氘代物、前药、药学上可接受的盐或共晶：
Q、W、Rb、Rc定义与通式(I)中所述定义相同；
m选自1、2或者3。
本发明的一个或多个实施方案提供通式(V)所示的化合物，或者其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、氘代物、前药、药学上可接受的盐或共晶，其中：
Q选自5元杂芳基，所述的杂芳基含有1至3个选自N、O或者S的杂原子，所述的芳基或者杂芳基任选地被0至4个Rq0取代；
Rq0相同或者不同，各自独立选自C1-4烷基、卤素、OH、氰基、-NH2、C2-4烯基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、-NHC1-4烷基或者-N(C1-4烷基)2，所述的杂环烷基各自含有1至3个选自N或者O的杂原子，所述的烷基、杂环烷基、环烷基任选进一步被1个或者多个选自氘、OH、卤素、氰基、C1-4烷基或者-NRq4Rq5的取代基所取代；
Rq4、Rq5选自H或者C1-4烷基；
W选自O或者NH；
Rb、Rc各自独立选自H、C1-4烷基或者3元至5元碳环基，其中所述的3元至5元碳环基优选3元、4元或者5元环烷基；
q、r选自0、1或者2；
m选自1、2或者3。
本发明的一个或多个实施方案提供通式(VI)所示的化合物，或者其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、氘代物、前药、药学上可接受的盐或共晶：
Q、W、Rb、Rc定义与通式(I)中所述定义相同；
m选自1、2或者3。
本发明的一个或多个实施方案提供(VI)所示的化合物，或者其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、氘代物、前药、药学上可接受的盐或共晶，其中：
Q选自5元杂芳基，所述的杂芳基含有1至3个选自N、O或者S的杂原子，所述的芳基或者杂芳基任选地被0至4个Rq0取代；
Rq0相同或者不同，各自独立选自C1-4烷基、卤素、OH、氰基、-NH2、C2-4烯基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、-NHC1-4烷基或者-N(C1-4烷基)2，所述的杂环烷基各自含有1至3个选自N或者O的杂原子，所述的烷基、杂环烷基、环烷基任选进一步被1个或者多个选自氘、OH、卤素、氰基、C1-4烷基或者-NRq4Rq5的取代基所取代；
Rq4、Rq5选自H或者C1-4烷基；
W选自O或者NH；
Rb、Rc各自独立选自H、C1-4烷基或者3元至5元碳环基，其中所述的3元至5元碳环基优选3元、4元或者5元环烷基；
q、r选自0、1或者2；
m选自1、2或者3。
本发明的一个或多个实施方案提供通式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(III)、(III-1)、(IV)、(V)或者(VI)所示的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、氘代物、溶剂化物、药学上可接受的盐或共晶，其中：
Q选自
选自
本发明的一个或多个实施方案提供的化合物选自，但不限于以下结构：
本发明还提供一种制备通式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(III)、(III-1)、(IV)、(V)或者(VI)的化合物的中间体，其中所述中间体选自，但不限于以下结构：
本申请的一个或多个实施方式提供了药物组合物，所述药物组合物包含所述的通式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(III)、(III-1)、(IV)、(V)或者(VI)的化合物或者上述具体结构或其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、氘代物、药学上可接受的盐、共晶或者前药和一种或者多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。
本申请的一个或多个实施方式提供了本申请的药物组合物、通式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(III)、(III-1)、(IV)、(V)或者(VI)的化合物或者上述具体结构或其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、氘代物、药学上可接受的盐、共晶或者前药在制备NLRP3抑制剂中的用途。
在本申请的一个或多个实施方式中，所述的NLRP3抑制剂治疗的疾病选自：炎性疾病、自身免疫疾病、心血管系统疾病、癌症、肾系统疾病、胃肠道疾病、呼吸系统疾病、内分泌系统疾病或者中枢神经系统疾病。
在本申请的一个或多个实施方式中，所述的NLRP3抑制剂治疗的疾病选自：隐热蛋白相关周期综合征(CAPS)、穆克尔-韦尔斯综合征(MWS)、家族性寒冷性自身炎性综合征(FCAS)、新生儿发病多系统炎性疾病(NOMID)、家族性地中海热(FMF)、非酒精性脂肪性肝炎、酒精性肝病、移植物抗宿主病、多发性硬化(MS)、类风湿性关节炎、1型糖尿病、2型糖尿病、牛皮癣、阿尔茨海默氏病、动脉粥样硬化、痛风、慢性肾疾病。
本申请的一个或多个实施方式提供了抑制NLRP3的方法，其包括将本申请通式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(III)、(III-1)、(IV)、(V)或者(VI)的化合物或者上述具体结构或其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、氘代物、药学上可接受的盐、共晶或者前药或本申请的组合物与有此需要的对象接触。
本申请的一个或多个实施方式提供了治疗与NLRP3相关的疾病的方法，其包括将本申请通式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(III)、(III-1)、(IV)、(V)或者(VI)的化合物或者上述具体结构或其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、氘代物、药学上可接受的盐、共晶或者前药或本申请的组合物施用于有此需要的对象。
本申请的一个或多个实施方式提供了通式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(III)、(III-1)、(IV)、(V)或者(VI)的化合物或者上述具体结构或其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、氘代物、药学上可接受的盐、共晶或者前药，其用于治疗与NLRP3相关的疾病或者用作NLRP3抑制剂。
除非有相反的陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或F、Cl、Br、I均包括它们的同位素情况，及本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫或氮任选进一步被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括12C、13C和14C，氢的同位素包括氕(H)、氘(D，又叫重氢)、氚(T，又叫超重氢)，氧的同位素包括16O、17O和18O，硫的同位素包括32S、33S、34S和36S，氮的同位素包括14N和15N，氟的同位素包括17F和19F，氯的同位素包括35Cl和37Cl，溴的同位素包括79Br和81Br。
“烷基”是指1至20个碳原子的直链或支链饱和脂肪族烃基，优选为1至8个(例如1、2、3、4、5、6、7、8个)碳原子的烷基，更优选为1至6个碳原子的烷基，进一步优选为1至4个碳原子的烷基。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、新丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基及其各种支链异构体；当烷基被取代基时，可以任选进一步被1个或者多个取代基所取代。
“烷氧基”是指烷基中至少1个碳原子被氧原子取代所形成的基团。非限制性实施例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、环丙氧基和环丁氧基。所述的烷基定义与上文所述的“烷基”定义相同。
“烯基”是指含有1至10个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10个)碳-碳双键，由2至20个碳原子组成的直链或者支链不饱和脂肪族烃基，优选2至12个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个)碳原子的烯基，更优选2至8个碳原子的烯基，进一步优选2至6个碳原子的烯基。非限制性实施例包括乙烯基、丙烯-2-基、丁烯-2-基、丁烯-2-基、戊烯-2-基、戊烯-4-基、己烯-2-基、己烯-3基、庚烯-2-基、庚烯-3-基、庚烯-4-基、辛烯-3-基、壬烯-3-基、癸烯-4-基和十一烯-3-基。所述的烯基可以任选进一步被1个或者多个取代基所取代。
“炔基”是指含有1至10个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10个)碳-碳叁键，由2至20个碳原子组成的直链或者支链不饱和脂肪族烃基，优选2至12个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)碳原子的炔基，更优选2至8个碳原子的炔基，进一步优选2至6个碳原子的炔基。非限制性实施例包括乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、丁炔-3-基、3，3-二甲基丁炔-2-基、戊炔-1-基、戊炔-2-基、己炔-1-基、1-庚炔-1-基、庚炔-3-基、庚炔-4-基、辛炔-3-基、壬炔-3-基、癸炔-4-基、十一炔-3-基、十二炔-4-基。所述的炔基可以任选进一步被一至多个取代基所取代。
“芳基”是指是指取代的或未取代的芳香环，其可以是5至8元(例如5、6、7、8元)的单环、5至12元(例如5、6、7、8、9、10、11、12元)双环或者10至15元(例如10、11、12、13、14、15元)三环体系，其可以是桥环或者螺环，非限制性实施例包括苯基、萘基。所述的芳基可以任选进一步被1个或者多个取代基所取代。
“杂芳基”是指取代的或未取代的芳香环，其可以是3至8元(例如3、4、5、6、7、8元)的单环、5至12元(例如5、6、7、8、9、10、11、12元)双环或者10至15元(例如10、11、12、13、14、15元)三环体系，且包含1至6个(例如1、2、3、4、5、6个)选自N、O或S的杂原子，优选5至8元杂芳基，杂芳基的环中选择性取代的1至4个(例如1、2、3、4个)N、S可被氧化成各种氧化态。杂芳基可以连接在杂原子或者碳原子上，杂芳基可以是桥环或者螺环，非限制性实施例包括环吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、哌啶基苯并咪唑基、苯并吡啶基、吡咯并吡啶基。杂芳基任选进一步被1个或多个取代基所取代。
“碳环基”或“碳环”是指饱和或者不饱和的芳香环或者非芳香环。当为芳香环时，其定义与上文“芳基”的定义相同；当为非芳香环时，其可以是3至10元(例如3、4、5、6、7、8、9、10元)的单环、4至12元(例如4、5、6、7、8、9、10、11、12元)双环或者10至15元(例如10、11、12、13、14、15元)三环体系，可以是桥环或者螺环，非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊基-1-烯基、1-环戊基-2-烯基、1-环戊基-3-烯基、环己基、1-环己基-2-烯基、1-环己基-3-烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、环十二烷基、所述的“碳环基”或“碳环”任选进一步被1个或者多个取代基所取代。
“杂环基”或“杂环”是指饱和或不饱和的芳香性杂环或者非芳香性杂环，当为芳香性杂环时，其定义与上文“杂芳基”定义相同；当为非芳香性杂环时，其可以是3至10元(例如3、4、5、6、7、8、9、10元)的单环、4至12元(例如4、5、6、7、8、9、10、11、12元)双环或者10至15元(例如10、11、12、13、14、15元)三环体系，且包含1至4个(例如1、2、3、4个)选自N、O或S的杂原子，优选3至8元杂环基。“杂环基”或“杂环”的环中选择性取代的1至4个(例如1、2、3、4个)N、S可被氧化成各种氧化态；“杂环基”或“杂环”可以连接在杂原子或者碳原子上；“杂环基”或“杂环”可以为桥环或者螺环。“杂环基”或“杂环”的非限制性实施例包括环氧乙基、环氧丙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、硫杂环丁基、1，3-二氧戊环基、1，4--二氧戊环基、1，3-二氧六环基、氮杂环庚基、氧杂环庚基、硫杂环庚基、氧氮杂卓基、二氮杂卓基、硫氮杂卓基、吡啶基、哌啶基、高哌啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌嗪基、高哌嗪基、咪唑基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、噻噁烷基、1，3-二噻烷基、二氢呋喃基、二噻戊环基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、四氢噻唑基、四氢吡喃基、苯并咪唑基、苯并吡啶基、吡咯并吡啶基、苯并二氢呋喃基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧杂环己基、1，3-二氧戊基、吡唑啉基、二噻烷基、二噻茂烷基、二氢噻吩基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、3-氮杂双环[4.1.0]庚基、氮杂双环[2.2.2]己基、3H-吲哚基喹嗪基、N-吡啶基尿素、1，1-二氧硫代吗啉基、氮杂二环[3.2.1]辛烷基、氮杂二环[5.2.0]壬烷基、氧杂三环[5.3.1.1]十二烷基、氮杂金刚烷基和氧杂螺[3.3]庚烷基。所述的“杂环基”或“杂环”可以任选进一步被1个或者多个取代基所取代。
“环烷基”是指饱和的环烃基，其环可以为3至10元(例如3、4、5、6、7、8、9、10元)的单环、4至12元(例如4、5、6、7、8、9、10、11、12元)双环或者10至20元(例如10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20元)多环体系，环碳原子优选3至10个碳原子，进一步优选3至8个碳原子。“环烷基”非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、1，5-环辛二烯基、1，4-环己二烯基和环庚三烯基等。当环烷基被取代时，可以任选进一步被1个或者多个取代基所取代。
“杂环烷基”是指取代的或未取代的饱和非芳香环基，其可以是3至8元(例如3、4、5、6、7、8元)的单环、4至12元(例如4、5、6、7、8、9、10、11、12元)双环或者10至15元(例如10、11、12、13、14、15元)三环体系，且包含1、2或3个选自N、O或S的杂原子，优选3至8元杂环基。“杂环烷基”的环中选择性取代的1、2或3个N、S可被氧化成各种氧化态；“杂环烷基”可以连接在杂原子或者碳原子上；“杂环烷基”可以为桥环或者螺环。“杂环烷基”非限制性实施例包括环氧乙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、1，3-二氧戊环基、1，4-二氧戊环基、1，3-二氧六环基、氮杂环庚基、哌啶基、哌叮基、吗啉基、硫代吗啉基、1，3-二噻烷基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、四氢噻唑基、四氢吡喃基、氮杂二环[3.2.1]辛烷基、氮杂二环[5.2.0]壬烷基、氧杂三环[5.3.1.1]十二烷基、氮杂金刚烷基和氧杂螺[3.3]庚烷基。
当上文所述的“烷基”、“烷氧基”、“烯基”、“炔基”、“芳基”、“杂芳基”、“碳环基”、“碳环”、“杂环基”、“杂环”、“环烷基”、“杂环烷基”或者“杂环基”被取代时，可以选进一步被0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或者10个选自F、Cl、Br、I、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、C1-6烷基氨基、＝O、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-NRq4Rq5、＝NRq6、-C(＝O)OC1-6烷基、-OC(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)NRq4Rq5、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C6-10芳基、C5-10杂芳基、-C(＝O)OC6-10芳基、-OC(＝O)C6-10芳基、-OC(＝O)C5-10杂芳基、-C(＝O)OC5-10杂芳基、-OC(＝O)C3-8杂环烷基、-C(＝O)OC3-8杂环烷基、-OC(＝O)C3-8环烷基、-C(＝O)OC3-8环烷基、-NHC(＝O)C3-8杂环烷基、-NHC(＝O)C6-10芳基、-NHC(＝O)C5-10杂芳基、-NHC(＝O)C3-8环烷基、-NHC(＝O)C3-8杂环烷基、-NHC(＝O)C2-6烯基或者-NHC(＝O)C2-6炔基的取代基所取代，且其中所述的取代基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C6-10芳基、C5-10杂芳基、-NHC(＝O)C6-10芳基、-NHC(＝O)C5-10杂芳基、-NHC(＝O)C3-8杂环烷基或者-NHC(＝O)C3-8环烷基任选进一步被1至3个选自OH、F、Cl、Br、I、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NRq4Rq5或者＝O的取代基所取代；Rq1选自C1-6烷基、C1-6烷氧基或者C6-10芳基；Rq2、Rq3选自H或者C1-6烷基；其中，Rq4、Rq5选自H、C1-6烷基、-NH(C＝NRq1)NRq2Rq3、-S(＝O)2NRq2Rq3、-C(＝O)Rq1或者-C(＝O)NRq2Rq3，其中所述的C1-6烷基任选进一步被1个或者多个选自OH、F、Cl、Br、I、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-10芳基、C5-10杂芳基、C3-8环烷基或者C3-8杂环烷基的取代基所取代；或者Rq4与Rq5及N原子形成一个3至8元杂环，所述杂环可以含有1个或者多个选自N、O或者S的杂原子。
“药学上可接受的盐”或者“其药学上可接受的盐”是指本发明化合物保持游离酸或者游离碱的生物有效性和特性，且所述的游离酸通过与无毒的无机碱或者有机碱，所述的游离碱通过与无毒的无机酸或者有机酸反应获得的盐。
“药物组合物”是指一种或多种本发明所述化合物、其药学上可接受的盐或前药和其它化学组分形成的混合物，其中，“其它化学组分”是指药学上可接受的载体、赋形剂和/或一种或多种其它治疗剂。
“载体”是指不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性的材料。
“赋形剂”是指加入到药物组合物中以促进化合物给药的惰性物质。非限制性实施例包括碳酸钙、磷酸钙、糖、淀粉、纤维素衍生物(包括微晶纤维素)、明胶、植物油、聚乙二醇类、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。
“前药”是指可经体内代谢转化为具有生物活性的本发明化合物。本发明的前药通过修饰本发明化合物中的氨基或者羧基来制备，该修饰可以通过常规的操作或者在体内被除去，而得到母体化合物。当本发明的前药被施予哺乳动物个体时，前药被割裂形成游离的氨基或者羧基。
“共晶”是指活性药物成分(API)和共晶形成物(CCF)在氢键或其他非共价键的作用下结合而成的晶体，其中API和CCF的纯态在室温下均为固体，并且各组分间存在固定的化学计量比。共晶是一种多组分晶体，既包含两种中性固体之间形成的二元共晶，也包含中性固体与盐或溶剂化物形成的多元共晶。
“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。
“任选”或“任选地”或“选择性的”或“选择性地”是指随后所述的事件或状况可以但未必发生，该描述包括其中发生该事件或状况的情况及其中未发生的情况。例如，“任选地被烷基取代的杂环基”是指该烷基可以但未必存在，该描述包括其中杂环基被烷基取代的情况，及其中杂环基未被烷基取代的情况。
具体实施方式
以下实施例详细说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围包括但是不限于此。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或(和)质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker Avance III 400和Bruker Avance300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD 3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)；
MS的测定用(Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI))；
HPLC的测定使用Agilent 1260DAD高压液相色谱仪(Zorbax SB-C18 100×4.6mm，3.5μM)；
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法-TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm-0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm-0.5mm；
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200-300目硅胶为载体；
本发明的己知起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买于泰坦科技、安耐吉化学、上海德默、成都科龙化工、韶远化学科技、百灵威科技等公司；
氮气氛是指反应瓶连接约1L容积的氮气气球；
氢气氛是指反应瓶连接约1L容积的氢气气球；
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次；
实施例中无特殊说明，反应在氮气氛下进行；
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液；
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，室温最适宜的反应温度，为20℃-30℃；
DCM：二氯甲烷；
EA：乙酸乙酯；
HCl：盐酸；
THF：四氢呋喃；
DMF：N，N-二甲基甲酰胺；
PE：石油醚；
TLC：薄层色谱；
SFC：超临界流体色谱法；
NCS：N-氯代丁二酰亚胺
Pd(dppf)Cl2：[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯。
实施例
中间体1
5-(1-环丙基乙基)-2，3-二氢-1H-茚-4-胺(中间体1)
5-(1-cyclopropylethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-amine
第一步：
(4-氨基-2，3-二氢-1H-茚-5-基)(环丙基)甲酮(1b)
(4-amino-2，3-dihydro-1H-inden-5-y1)(cyclopropyl)methanone
氮气保护下，在500mL三口瓶中，将化合物1a(20.0g，150.16mmol)溶于1，2-二氯乙烷(200mL)中，冰盐浴降温至0℃，缓慢滴加三氯化硼(150mL，1M，150.16mmol)的二氯甲烷溶液，滴加完毕，保持此温度反应10min后，加入三氯化铝(22.0g，165.20mmol)和环丙基腈(15.1g，225.24mmol)；反应体系升温至80℃反应4h，冷至室温，冰浴下加入160mL(2M HCl)，滴加完毕升温回流1h。反应结束，冷至室温，DCM(200mL×3)萃取，有机相用160mL的2M氢氧化钠溶液洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，减压移除有机溶剂，残留物通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝20：1)纯化得化合物1b，白色固体(17.1g，产率57.2％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.87(d，1H)，6.90(br，2H)，6.54(d，1H)，2.84(t，2H)，2.80-2.74(m，1H)，2.67(t，2H)，2.06-1.98(m，2H)，0.96-0.87(m，4H)；LCMS m/z(ESI)＝202.1[M+1]。
第二步：
5-(1-环丙基乙烯基)-2，3-二氢-1H-茚-4-胺-1c)
5-(1-cyclopropylvinyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-amine
氮气保护下，在500mL三口瓶中，将化合物甲基三苯基溴化磷(24.8g，69.6mmol)溶于THF(300mL)中，冰盐浴降温至0℃，缓慢加入叔丁醇钾(7.8g，69.6mmol)，保持此温度反应30min后，加入化合物1b(7.0g，34.8mmol)，室温反应4h，反应结束，加水淬灭，EA(100mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥、过滤，减压移除有机溶剂，残留物通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝30：1)纯化得化合物1c，淡黄色油状物(6.4g，产率92.3％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝6.64(d，1H)，6.45(d，1H)，5.15(d，1H)，4.78(d，1H)，4.37(br，2H)，2.77(t，2H)，2.64(t，2H)，2.02-1.96(m，2H)，1.62-1.57(m，1H)，0.69-0.64(m，2H)，0.40-0.36(m，2H)；LC-MS m/z(ESI)＝200.1[M+1]。
第三步：
5-(1-环丙基乙基)-2，3-二氢-1H-茚-4-胺(中间体1)
5-(1-cyclopropylethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-amine
氮气保护下，在50mL圆底烧瓶中，将化合物1c-700mg，3.51mmol)和三乙基硅烷(1.23g，10.54mmol)溶于DCM(10mL)中，冰浴下，滴加三氟乙酸(2.0g，17.56mmol)，滴加完毕恢复室温反应5h，反应结束，加水淬灭饱和碳酸氢钠调节pH至弱碱性，DCM(20mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥、过滤，减压移除有机溶剂，残留物通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10∶1)纯化得化合物中间体1，淡黄色油状物(261mg，产率37.2％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝6.93(d，1H)，6.47(d，1H)，4.60(br，2H)，2.75(t，2H)，2.63(t，2H)，2.28-2.18(m，1H)，2.00-1.94(m，2H)，1.14(d，3H)，1.02-0.97(m，1H)，0.49-0.44(m，1H)，0.33-0.30(m，1H)，0.15-0.12(m，1H)，0.05-0.01(m，1H)；LC-MS m/z(ESI)＝202.2[M+1]。
中间体2
N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-(2-羟基丙-2-基)呋喃-2-磺酰亚胺酰胺(中间体2)
N-(tert-butyldimethylsilyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
第一步：
呋喃-3-甲酸乙酯(2b)
ethyl furan-3-carboxylate
冰浴下将化合物2a(50g，0.446mol)溶解于300mL无水乙醇中，缓慢滴加氯化亚砜-65mL，0.892mol)，滴加完毕后升温到回流反应2小时。TLC监控完全反应，减压浓缩除去溶剂和过量的氯化亚砜后，加入水(200mL)、乙酸乙酯萃取(150mL×3)，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤(100mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯：石油醚＝1∶50～1∶10)得到化合物2b，浅棕色油状物(38.1g，产率61％)。
第二步：
4-甲酸乙酯-2-磺酰氯呋喃(2c)
Ethyl furan-2-sulfonyl chloride-4-formate
室温下将化合物2b(22.00g，0.157mol)溶解于250mL DCM中，冰盐浴降温至-15℃，缓慢滴加磺酰氯(23.31g，0.173mol)并控制温度不高于-10℃，滴加完毕，室温下反应12h；冰盐浴降温至-15℃以下缓慢滴加吡啶(13.66g，0.173mol)后再分批次加入五氯化磷(36.00g，0.137mol)并控制温度不超过-10℃，加完室温反应2h。TLC监控反应完全，将反应液加入200mL冰水中淬灭，用EA萃取(200mL×3)，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤(100mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，得到化合物2c，棕色油状物(33.00g，产率90％)，未纯化直接投下一步。
第三步：
呋喃-2-磺酰胺-4-甲酸乙酯(2d)
Furan-2-sulfonamide-4-ethylformate
室温下将化合物2c(33.00g，0.138mol)，溶解于350mL丙酮中，室温滴加饱和碳酸氢铵(49.74g，0.553mol)水溶液，室温下反应3h，TLC监控反应完全。用EA萃取(200mL×3)，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤-100mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，得到化合物2d，棕色固体粉末(23g，产率77％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.64(s，1H)，7.97(s，2H)，7.13(s，1H)，4.27(q，2H)，1.28(t，3H)；LCMS m/z＝218.2[M-1]。
第四步：
4-(2-羟基丙基)呋喃-2-磺酰胺(2e)
4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
室温下将化合物2d(23g，0.105mol)溶解于500mL干燥的THF中，冰盐浴降温到-15℃，缓慢滴加甲基溴化镁(140mL，0.418mol)并保持温度不超过0℃，滴加完毕室温下反应4h，TLC监控反应完全。将反应液倒入200mL冰水中淬灭，用EA萃取(200mL×3)，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗(100mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶4～1∶1)得到化合物2e，白色固体粉末(16g，产率76％)。
LCMS m/z＝204.2[M-l]。
第五步：
N-(叔丁基二甲基硅基)-4-(2-羟基丙基)呋喃-2-磺酰胺(2f)
N-(tert-butyldimethylsilyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
室温下将化合物2e(5.0g，24.39mmol)溶解于50mL干燥的THF中，冰盐浴降温到-10℃，缓慢加入氢化钠(0.9g，36.58mmol)控制温度低于-10℃，再加入叔丁基二甲基氯硅烷(4.8g，31.70mmol)的THF(50ml)溶液，室温下反应12h，TLC监控反应完全。将反应液倒入20mL冰水中淬灭，用EA萃取(50mL×3)，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2～2∶1)得到化合物2f，白色固体(5.1g，产率66％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.85(s，1H)，7.68(s，1H)，6.93(s，1H)，5.07(s，1H)，1.38(s，6H)，0.88(s，9H)，0.16(s，6H)；LCMS m/z＝320.2[M+1]。
第六步：
N-(叔丁基二甲基硅基)-4-(2-羟丙基-2-基)呋喃-2-磺酰亚胺酰胺(中间体2)
N-(tert-butyldimethylsilyl)-4-(2-hydroxypropan-2-y1)furan-2-sulfonimidamide
在250mL三口瓶中，氮气保护下，加入DCM(100mL)和三苯基二氯化膦(11.3g，33.86mmol)，冰浴降温至0℃，缓慢滴加二异丙基乙胺(5.8g，45.16mmol)，滴加完毕恢复至室温反应10min；反应体系降温至0℃，滴加2f(3.6g，11.29mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液，滴加完毕保持0℃继续反应30min，向反应体系通氨气15min；恢复室温反应2h；TLC监控完全反应，减压浓缩除去溶剂，粗产品通过柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化得中间体2，白色固体(816mg，产率23％)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.56(s，1H)，6.86(s，2H)，6.73(s，1H)，5.01(s，1H)，1.37(s，6H)，0.85(s，9H)，0.03(s，3H)，0.01(s，3H)；LCMS m/z＝319.2[M+1]。
中间体3-中间体4
中间体3和中间体4的合成参照中间体2进行制备
中间体5
5-(3-羟基氧杂环丁-3-基)噻吩-2-磺酰胺(中间体5)
5-(3-hydroxyoxetan-3-yl)thiophene-2-sulfonamide
第一步：
5-溴-N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)噻吩-2-磺酰胺(5b)
5-bromo-N-(tert-butyldimethylsilyl)thiophene-2-sulfonamide
氮气保护下，在500mL中，将5a(10.0g，41.31mmol)溶于无水THF(200mL)中，冰浴下添加氢化钠(2.5g，61.96mmol)，添加完毕保持此温度反应20min，20min后缓慢滴加叔丁基二甲基氯硅烷(7.2g，49.67mmol)的THF(50mL)溶液，滴加完毕，恢复室温反应2h；反应完毕后加水淬灭，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相无水硫酸钠干燥、过滤，减压移除有机溶剂，残留物通过硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化得化合物5b，黄色固体(10.3g，产率70.0％)。
LCMS m/z(ESI)＝356.0[M+1]。
第二步：
N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-5-(3-羟基氧杂环丁-3-基)噻吩-2-磺酰胺(5c)
N-(tert-butyldimethylsilyl)-5-(3-hydroxyoxetan-3-yl)thiophene-2-sulfonamide
氮气保护下，在1L三口瓶中，将化合物5b(10.0g，29.4mmol)溶于四氢呋喃(100mL)中，干冰乙醇浴降温到-70℃，缓慢滴加正丁基锂(3.0M in THF，24.5mL，73.5mmol)，保持在-70℃反应30min后加入3-氧杂环丁酮(3.1g，44.0mmol)，添加完毕，缓慢升到室温反应1h，反应结束，倒入(200mL)冰水中，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相无水硫酸钠干燥、过滤，减压移除有机溶剂，粗品通过柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化得化合物5c，黄色固体(6g，产率61.2％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝7.89(s，1H)，7.43(d，1H)，7.25(d，1H)，7.03(s，1H)，，4.75(d，2H)，4.68(d，2H)，0.88(s，9H)，0.16(s，6H)；LCMS m/z(ESI)＝350.3[M+1]。
第三步：
5-(3-羟基氧杂环丁-3-基)噻吩-2-磺酰胺(中间体5)
5-(3-hydroxyoxetan-3-yl)thiophene-2-sulfonamide
氮气保护下，在100mL圆底烧瓶中，依次加入5c(6.0g，17.17mmol)和THF-100mL)，冰浴降温至0℃，缓慢滴加四丁基氟化铵(35mL，1M in THF，34.34mmol)，滴加完毕恢复至室温反应2h；反应结束，加水淬灭，EA(30mL×3)萃取，有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤，减压移除溶剂，残留物通过柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化得中间体5，淡黄色固体(3.3g，产率82.5％)。
LCMS m/z(ESI)＝236.0[M+1]。
中间体6-中间体7
中间体6和中间体7参照中间体5进行制备
中间体8
(R)-5-(1-环丙基乙基)-2，3-二氢-1H-茚-4-胺(中间体8)
(R)-5-(1-cyclopropylethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-amine
第一步：
中间体8的合成参考专利CN108017559进行制备。在500mL高压釜中，加入1c(8.3g，41.7mmol)和二氯甲烷(90mL)，加入催化剂[(R)-2，2′-双(二苯基膦)-1，11-联萘]二乙酸酸钌(1.8g，2.09mmol)，加完后将高压釜装置拧紧密封，用氢气置换3次，充入氢气，高压釜上的压力表显12atm，室温下反应30小时。减压浓缩除去溶剂，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯＝30：1)得到中间体8，淡黄色油状物(8.2g，收率97.8％，ee％：97.74％，手性HPLC(CHIRALPAK AY-3(4.6×100mm)；流动相：甲醇；柱温：35；流动相(％)：15；柱压：2000psi；流速：2mL/min；检测器信号通道：215nm@4.8nm；二极管阵列检测器起止波长：200～400nm)：RT＝3.295min)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝6.92(d，1H)，6.45(d，1H)，4.43(s，2H)，2.75(t，2H)，2.62(t，2H)，2.26-2.20(m，1H)，2.00-1.92(m，2H)，1.14(d，3H)，1.02-0.96(m，1H)，0.50-0.44(m，1H)，0.34-0.28(m，1H)，0.17-0.11(m，1H)，0.06-0.00(m，1H)；LCMS m/z(ESI)＝202.1[M+1]。
中间体9
(S)-5-(1-环丙基乙基)-2，3-二氢-1H-茚-4-胺(中间体9)
(S)-5-(1-cyclopropylethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-amine
第一步：
中间体9的合成参考专利CN108017559进行制备。在500mL高压釜中，加入1c(7.3g，36.7mmol)和二氯甲烷(80mL)，加入催化剂[(S)-2，2′-双(二苯基膦)-1，11-联萘]二乙酸酸钌(1.54g，1.83mmol)，加完后将高压釜装置拧紧密封，用氢气置换3次，充入氢气，高压釜上的压力表压力显12atm，室温下反应30小时。减压浓缩除去溶剂，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯＝30∶1)得到中间体9，淡黄色油状物(7.1g，收率96.3％，ee％：98.18％，手性HPLC(CHIRALPAK AY-3(4.6×100mm)；流动相：甲醇；柱温：35；流动相(％)：15；柱压：2000psi；流速：2mL/min；检测器信号通道：215nm@4.8nm；二极管阵列检测器起始波长：200～400nm)：RT＝2.802min)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝6.92(d，1H)，6.46(d，1H)，4.43(s，2H)，2.75(t，2H)，2.63(t，2H)，2.26-2.20(m，1H)，2.00-1.93(m，2H)，1.15(d，3H)，1.02-0.96(m，1H)，0.50-0.44(m，1H)，0.36-0.28(m，1H)，0.17-0.11(m，1H)，0.06-0.01(m，1H)；LCMS m/z(ESI)＝202.1[M+1]。
实施例1
N-((5-(1-环丙基乙基)-2，3-二氢-1H-茚满-4-基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)呋喃-2-磺酰胺(化合物1)
N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-vl)furan-2-sulfonamide
第一步：
N-((5-(1-环丙基乙基)-2，3-二氢-1H-茚满-4-基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)呋喃-2-磺酰胺(化合物1)
N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-y1)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-y1)furan-2-sulfonamide
氮气保护下，在100mL圆底烧瓶中，依次加入中间体1(360mg，1.79mmol)，三乙胺(218mg，2.15mmol)和四氢呋喃20mL，冰浴下加入三光气(213mg，0.72mmol)，升温回流反应2h，过滤移除固体，滤液中加入2e(367mg，1.79mmol)和甲醇钠(194mg，3.58mmol)，室温反应2h。TLC监控完全反应，加水(100mL)淬灭，DCM(30mL×3)萃取，有机相通过无水硫酸钠干燥、过滤，移除有机溶剂，粗产品通过中压制备纯化得化合物1，黄色固体(190mg，收率24.5％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.69(d，1H)，7.54(s，1H)，7.10(d，1H)，7.02(d，1H)，6.84(br，1H)，5.00(s，1H)，2.81(t，2H)，2.62(t，2H)，2.28-2.17(m，1H)，1.94一1.87(m，2H)，1.38(d，6H)，1.11(d，3H)，0.95-0.90(m，1H)，0.47-0.44(m，1H)，0.22-0.18(m，1H)，0.10-0.07(m，1H)，0.01一0.01(m，1H)；LCMS m/z＝433.1[M+l]。
实施例2
N-((5-(1-环丙烯基)-2，3-二氢-1H-茚-4-基)氨甲酰)-4-(2-羟丙-2-基)呋喃-2-磺胺(化合物2)
N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
第一步：
N-(叔丁基二甲基硅基)-N’-((5-(1-环丙烯基)-2，3-二氢-1H-茚-4-基)氨甲酰)-4-(2-羟丙基-2-基)呋喃-2-磺酰亚胺酰胺(2A)
N-(tert-butyldimethylsilyl)-N′-((5-(1-cyclopropylethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
氮气保护下，在100mL圆底烧瓶中，依次加入中间体1(400mg，1.99mmol)，三乙胺(242mg，2.397mmol)和四氢呋喃20mL，冰浴下加入三光气(237mg，0.796mmol)，升温回流反应2h，过滤移除固体，滤液中加入中间体2(632mg，1.99mmol)和甲醇钠(215mg，3.98mmol)，室温反应12h。TLC监控完全反应，反应液加水(100mL)淬灭，DCM(30mL×3)萃取，有机相通过无水硫酸钠干燥、过滤，移除有机溶剂，粗产品通过薄层层析纯化得2A，淡黄色油状固体(639mg，收率59％)。
LCMS m/z＝546.3[M+l]。
第二步：
N-((5-(1-环丙烯基)-2，3-二氢-1H-茚-4-基)氨甲酰)-4-(2-羟丙-2-基)呋喃-2-磺胺(化合物2)
N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-y1)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-y1)furan-2-sulfonamide
氮气保护下，在100mL圆底烧瓶中，依次加入2A(639mg，1.17mmol)和THF(10mL)，冰浴降温至0℃，缓慢滴加四丁基氟化铵(2.4mL，1M in THF，2.34mmol)，滴加完毕恢复至室温反应2h；反应结束，加水淬灭，EA(30mL×3)萃取，有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤，减压移除得残留物，中压制备纯化得化合物2，白色固体(221mg，收率43.8％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.24(s，1H)，7.68(s，1H)，7.64(br，1H)，7.13(d，1H)，7.04(d，1H)，6.98(s，1H)，4.54(br，1H)，2.82(t，2H)，2.67(t，2H)，2.29-2.19(m，1H)，1.99-1.91(m，2H)，1.38(s，6H)，1.17-1.03(m，3H)，0.97-0.91(m，1H)，0.48-0.42(m，1H)，0.23-0.18(m，1H)，0.15-0.08(m，1H)，0.004-0.01(m，1H)；LCMS m/z＝432.2[M+1]。
实施例3
N-((5-(环丙基甲基)-2，3-二氢-1H-茚-4-基)氨甲酰)-4-(2-羟丙基-2-基)呋喃-2-磺胺(化合物3)
N-((5-(cyclopropylmethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
第一步：
(4-氨基-2，3-二氢-1H-茚-5-基)(环丙基)甲醇(3A)
(4-amino-2，3-dihydro-1H-inden-5-yl)(cyclopropyl)methanol
在50mL圆底烧瓶中，氮气保护下，加入甲醇(20mL)和化合物1b(1.8g，8.96mmol)，冰浴降温至0℃，缓慢添加硼氢化钠-678mg，17.91mmol)，添加完毕恢复至室温反应1h；反应结束体系降温至0℃，滴加20mL水淬灭反应，DCM(30mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，残留物通过柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化得化合物3A，无色油状物(1.2g，产率66％)
LCMS m/z＝186.1[M-17]。
第二步：
5-(环丙基甲基)-2，3-二氢-1H-茚-4-胺(3B)
5-(cyclopropylmethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-amine
氮气保护下，将化合物3A(1.2g，5.91mmol)和三乙基硅烷(2.1g，17.73mmol)溶于DCM(20mL)中，冰浴降温至0℃，缓慢滴加三氟乙酸(3.4g，29.63mmol)，添加完毕室温反应过夜，反应结束，饱和碳酸氢钠水淬灭反应，DCM(50mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤，减压移除有机溶剂，残留物通过柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1)纯化得3B，无色油状物(832mg，产率75.6％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝6.83(d，1H)，6.41(d，1H)，4.50(s，2H)，2.75(t，2H)，2.63(t，2H)，2.34(d，2H)，2.00-1.92(m，2H)，1.01-0.93(m，1H)，0.45-0.39(m，2H)，0.13-0.10(m，2H)；LCMS m/z(ESI)＝188.1[M+1]。
第三步：
N-((5-(环丙基甲基)-2，3-二氢-1H-茚-4-基)氨甲酰)-4-(2-羟丙基-2-基)呋喃-2-磺胺(化合物3)
N-((5-(cyclopropylmethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-y1)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-y1)furan-2-sulfonamide
在100mL圆底烧瓶中，氮气保护下，依次加入3B(116mg，0.62mmol)，三乙胺(75mg，0.74mmol)和四氢呋喃10mL，冰浴下加入三光气(74mg，0.25mmol)，升温回流反应2h，过滤移除固体，滤液中加入2e(127mg，0.62mmol)和甲醇钠(67mg，1.24mmol)，室温反应12h。TLC监控完全反应，反应液加水(100mL)淬灭，DCM(30mL×3)萃取，有机相通过无水硫酸钠干燥、过滤，移除有机溶剂，残留物通过中压制备纯化得化合物3，黄色固体(73mg，收率28.2％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.98(s，1H)，7.78(s，1H)，7.20(s，1H)，7.11-7.00(m，2H)，5.12(s，1H)，2.82(t，2H)，2.58(t，2H)，2.35(d，2H)，1.96-1.89(m，2H)，1.37(s，6H)，0.84-0.80(m，1H)，0.39-0.37(m，2H)，0.11-0.07(m，2H)；LCMS m/z＝419.2[M+1]。
实施例4
N-((2-(1-环丙基乙基)-4-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)呋喃-2-磺酰胺(化合物4)
N-((2-(1-cyclopropylethyl)-4-fluoro-6-(2-methoxypyridin-4-yl)phenyl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
第一步：
2-氯-6-(1-环丙基乙烯基)-4-氟苯胺(4B)
2-chloro-6-(1-cyclopropylvinyl)-4-fluoroaniline
在500mL三口瓶中，氮气保护下依次加入4A(8.66g，38.56mmol)，2-(1-环丙基乙烯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷(9.73g，50.13mmol)、磷酸钾(16.30g，77.12mmol)、二氯二(三苯基磷)合钯(4.23g，5.78mmol)和1，4-二氧六环/水(120mL/40mL)，升温至100℃反应8h，反应结束冷至室温，过滤移除固体，滤液倒入水中，EA(100mL×3)萃取，有机相通过无水硫酸钠干燥、过滤，移除有机溶剂，残留物通过柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶200)纯化得化合物4B，淡黄色油状物(5.4g，收率66％)。
LCMS m/z＝212.1[M+1]。
第二步：
2-(1-环丙基乙烯基)-4-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯胺(4C)
2-(1-cyclopropylvinyl)-4-fluoro-6-(2-methoxypyridin-4-y1)aniline
在100mL三口瓶中，氮气保护下，依次加入4B(4.24g，20.09mmol)，(2-甲氧基吡啶-4-基)硼酸(4.61g，30.14mmol)、磷酸钾(12.80g，60.27mmol)、Pd(dppf)Cl2(2.20g，3.01mmol)和DMF(60mL)，升温至140℃反应4h，过滤移除固体，滤液倒入水中，EA(50mL×3)萃取，有机相通过无水硫酸钠干燥、过滤，移除有机溶剂，残留物通过柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶5)纯化得化合物4C，淡黄色油状物(330mg，收率5.7％)。
LCMS m/z＝285.1[M+1]。
第三步：
2-(1-环丙基乙基)-4-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯胺(4D)
2-(1-cyclopropylethyl)-4-fluoro-6-(2-methoxypyridin-4-yl)aniline
在100mL圆底烧瓶中，加入4C(170mg，0.60mmol)，钯/碳(25.5mg，0.15％w/w)和甲醇/四氢呋喃(5mL/10mL)，氢气置换3次，氢气氛围下，45℃反应3h。TLC监控完全反应，过滤移除固体，减压移除有机溶剂，残留物通过中压制备纯化得4D，淡黄色油状物-155mg，收率90.6％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.23(d，1H)，7.04(dd，1H)，6.94(dd，1H)，6.85(s，1H)，6.81(dd，1H)，3.89(s，3H)，2.65-2.61(m，1H)，1.23-1.16(m，3H)，0.94-0.85(m，1H)，0.42-0.38(m，2H)，0.10-0.08(m，2H)；LCMS m/z＝287.2[M+1]。
第四步：
N-((2-(1-环丙基乙基)-4-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)呋喃-2-磺酰胺(化合物4)
N-((2-(1-cyclopropylethyl)-4-fluoro-6-(2-methoxypyridin-4-yl)phenyl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
在100mL圆底烧瓶中，氮气保护下依次加入4D(155mg，0.54mmol)，三乙胺(66mg，0.65mmol)和四氢呋喃10mL，冰浴下加入三光气(64mg，0.22mmol)，升温回流反应2h，过滤移除固体，滤液中加入2e(111mg，0.54mmol)和甲醇钠(59mg，1.08mmol)，室温反应12h。TLC监控完全反应，反应液加水(100mL)淬灭，DCM(30mL×3)萃取，有机相通过无水硫酸钠干燥、过滤，移除有机溶剂，残留物通过中压制备纯化得化合物4，黄色固体(70mg，收率25.0％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.07(d，1H)，7.49(s，1H)，7.38(s，1H)，7.08(dd，1H)，6.97-6.94(m，2H)，6.79(s，1H)，6.57(br，1H)，4.93(s，1H)，3.86(s，3H)，2.68-2.57(m，1H)，1.36(s，6H)，1.24(s，3H)，0.87-0.81(m，1H)，0.40-0.35(m，2H)，0.05-0.04(m，2H)；LCMS m/z＝518.2[M+1]。
实施例5
(R)-N-((5-(1-环丙基乙基)-2，3-二氢-1H-茚-4-基)氨甲酰基)-4-(2-羟丙基-2-基)呋喃-2-磺胺(化合物5)
(R)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
第一步：
(R)-N-((5-(1-环丙基乙基)-2，3-二氢-1H-茚-4-基)氨甲酰基)-4-(2-羟丙基-2-基)呋喃-2-磺胺(化合物5)
(R)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
在100mL圆底烧瓶中，氮气保护下依次加入中间体8(745mg，3.7mmol)，三乙胺(450mg，4.45mmol)和四氢呋喃30mL，冰浴下加入三光气(440mg，1.48mmol)，升温回流反应2h，过滤移除固体，滤液中加入2e(111mg，0.54mmol)和甲醇钠(59mg，1.08mmol)，室温反应12h。TLC监控完全反应，反应液加水(100mL)淬灭，DCM(30mL×3)萃取，有机相通过无水硫酸钠干燥、过滤，移除有机溶剂，残留物通过中压制备(乙腈/水＝45％)纯化得化合物5，白色固体-320mg，收率20.0％，ee％：98.46％，手性HPLC(OZ)；流动相：正己烷/乙醇＝90/10；柱温：35；柱压：80bar；流速：0.8mL/min；检测器信号通道：215nm@4.8nm；二极管阵列检测器波长：200～400nm)：RT＝14.707min)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.68(br，1H)，7.53(s，1H)，7.11(d，1H)，7.02(d，1H)，6.81(br，1H)，5.00(s，1H)，2.81(t，2H)，2.71-2.53(m，2H)，2.30-2.16(m，1H)，1.91(t，2H)，1.36(s，6H)，1.11(d，3H)，1.00-0.86(m，1H)，0.51-0.38(m，1H)，0.27-0.14(m，1H)，0.12-0.06(m，1H)，0.04-0.01(m，1H)；LCMS m/z(ESI)＝433.2[M+1]。
实施例6
(RS，RC)-和(SS，RC)-N-(((5-1-环丙基乙基)-2，3-二氢-1H-茚满-4-基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)呋喃-2-磺酰亚胺酰胺(化合物6-1和6-2)
(RS，RC)-and(SS，RC)-N-((5-(-1-cyclopropylethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-y1)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
第一步：
(R)-N′-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-N-(((5-(1-环丙基乙基)-2，3-二氢-1H-茚满-4-基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)呋喃-2-磺酰亚胺酰胺(6A)
(R)-N′-(tert-butyldimethylsilyl)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
在100mL圆底烧瓶中，氮气保护下依次加入中间体8(3.1g，15.4mmol)，三乙胺(1.87g，18.5mmol)和四氢呋喃100mL，冰浴下加入三光气(1.83g，6.2mmol)，升温回流反应2h，过滤移除固体，滤液中加入中间体2(4.9g，15.4mmol)和甲醇钠(1.66g，30.8mmol)，室温反应12h。TLC监控完全反应，反应结束，得到化合物6A，不需要纯化直接投下一步。
LCMS m/z＝546.3[M+l]。
第二步：
(R)-N-((5-(1-环丙基乙基)-2，3-二氢-1H-茚-4-基)氨甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)呋喃-2-磺酰亚胺酰胺(6B)
(R)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-y1)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
在上一步反应体系中加入四丁基氟化铵(6.2ml，61.6mmol，1M in THF)，室温反应过夜，TLC监测反应结束，反应液倒入水中，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，用1M稀HCl洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压移除有机溶剂，残留物通过中压制备(乙腈/水＝50％)纯化得6B，透明状固体(1.2g，收率18.2％)
LCMS m/z(ESI)＝432.2[M+l]。
第三步：
(RS，RC)-和(SS，RC)-N-(((5-1-环丙基乙基)-2，3-二氢-1H-茚满-4-基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)呋喃-2-磺酰亚胺酰胺(化合物6-1和6-2)
(RS，RC)-and(SS，RC)-N-((5-(-1-cyclopropylethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-y1)furan-2-Sulfonimidamide
6B通过SFC拆分得到化合物6-1(537mg，收率44.8％，RT＝14.041min，ee％：98.80％)和化合物6-2(1.23g，收率47％，RT＝17.846min，ee％：99.38％)。手性HPLC(OZ)，流动相：正己烷/乙醇＝90/10；柱温：35；柱压：80bar；流速：1mL/min；检测器信号通道：215nm@4.8nm；二极管阵列检测器波长：200～400nm。
化合物6-1：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.23(br，1H)，7.67(s，1H)，7.62(br，1H)，7.12(d，1H)，7.04(d，1H)，6.96(br，1H)，5.09(s，1H)，2.82(t，2H)，2.71-2.62(m，2H)，2.33-2.19(m，1H)，1.94-1.91(m，2H)，1.38(s，6H)，1.09(d，3H)，0.98-0.91(m，1H)，0.48-0.45(m，1H)，0.23-0.20(m，1H)，0.13-0.10(m，1H)，0.06-0.05(m，1H)；LCMS m/z(ESI)＝432.2[M+1]。
化合物6-2：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.24(br，1H)，7.67(s，1H)，7.62(br，1H)，7.12(d，1H)，7.04(d，1H)，6.96(br，1H)，5.09(s，1H)，2.82(t，2H)，2.73-2.61(m，2H)，2.29-2.18(m，1H)，1.94-1.91(m，2H)，1.38(s，6H)，1.09(d，3H)，0.96-0.94(m，1H)，0.48-0.45(m，1H)，0.23-0.20(m，1H)，0.13-0.10(m，1H)，0.06-0.05(m，1H)；LCMS m/z(ESI)＝432.2[M+1]。
实施例7
(S)-N-((5-(1-环丙基乙基)-2，3-二氢-1H-茚-4-基)氨甲酰基)-4-(2-羟丙基-2-基)呋喃-2-磺胺(化合物7)
(S)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
第一步：
(S)-N-((5-(1-环丙基乙基)-2，3-二氢-1H-茚-4-基)氨甲酰基)-4-(2-羟丙基-2-基)呋喃-2-磺胺(化合物7)
(S)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
在100mL圆底烧瓶中，氮气保护下依次加入中间体9(770mg，3.83mmol)，三乙胺(464mg，4.60mmol)和四氢呋喃30mL，冰浴下加入三光气(455mg，1.53mmol)，升温回流反应2h，过滤移除固体，滤液中加入2e(785mg，3.83mmol)和甲醇钠(414mg，7.66mmol)，室温反应12h。TLC监控完全反应，反应液加水(100mL)淬灭，DCM(30mL×3)萃取，有机相通过无水硫酸钠干燥、过滤，移除有机溶剂，残留物通过中压制备(乙腈/水＝45％)纯化得化合物7，透明状固体(300mg，收率18.1％，ee％：98.9％，手性HPLC(OZ)；流动相：正己烷/乙醇＝90/10；柱温：35；柱压：80bar；流速：0.8mL/min；检测器信号通道：215nm@4.8nm；二极管阵列检测器波长：200～400nm)：RT＝15.935min)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.80(br，1H)，7.63(s，1H)，7.12(d，1H)，7.02(d，1H)，6.95-6.91(m，1H)，5.05(s，1H)，2.81(t，2H)，2.60-2.56(m，2H)，2.25-2.14(m，1H)，1.99-1.89(m，2H)，1.37(s，6H)，1.11(d，3H)，0.96-0.89(m，1H)，0.48-0.42(m，1H)，0.24-0.17(m，1H)，0.11-0.06(m，1H)，0.03-0.05(m，1H)；LCMS m/z(ESI)＝433.2[M+1]。
实施例8
(RS，SC)-和(SS，SC)-N-(((5-1-环丙基乙基)-2，3-二氢-1H-茚满-4-基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)呋喃-2-磺酰胺(化合物8-1和8-2)
(RS，SC)-and(SS，SC)-N-((5-(-1-cyclopropylethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
第一步：
(S)-N′-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-N-(((5-(1-环丙基乙基)-2，3-二氢-1H-茚满-4-基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)呋喃-2-磺酰亚胺酰胺(8A)
(S)-N′-(tert-butyldimethylsilyl)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-y1)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-y1)furan-2-sulfonimidamide
在100mL圆底烧瓶中，氮气保护下依次加入中间体9(2.60g，12.9mmol)，三乙胺(1.57g，15.5mmol)和四氢呋喃100mL，冰浴下加入三光气(1.54g，5.2mmol)，升温回流反应2h，过滤移除固体，滤液中加入中间体2(4.10g，12.9mmol)和甲醇钠(1.40g，25.8mmol)，室温反应12h。TLC监控完全反应，反应结束，得到化合物8A，不经纯化直接投下一步。
LCMS m/z(ESI)＝546.3[M+1]。
第二步：
(S)-N-((5-(1-环丙基乙基)-2，3-二氢-1H-茚-4-基)氨甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)呋喃-2-磺酰亚胺酰胺(化合物8B)
(S)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-y1)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-y1)furan-2-sulfonimidamide
在上一步反应体系中加入四丁基氟化铵(5.2mL，51.7mmol，1M/THF)，室温反应过夜，TLC监测反应结束，反应液倒入水中，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，用1M稀HCl洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压移除有机溶剂，残留物通过中压制备(乙腈/水＝50％)纯化得8B，透明状固体(2.6g，收率46.6％)。
LCMS m/z＝432.2[M+1]。
第三步：
(RS，SC)-和(SS，SC)-N-(((5-1-环丙基乙基)-2，3-二氢-1H-茚满-4-基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)呋喃-2-磺酰胺(化合物8-1和8-2)
(RS，SC)-and(SS，SC)-N-((5-(-1-cyclopropylethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
8B通过SFC拆分得到化合物8-1(1.17g，收率45％，ee％：99.70％，手性HPLC(OZ)；流动相：正己烷/乙醇＝90/10；柱温：35；柱压：80bar；流速：1mL/min；检测器信号通道：215nm@4.8nm；二极管阵列检测器起始波长：200nm；二极管阵列检测器终止波长：400nm)：RT＝14.463min)和化合物8-2(1.23g，收率47％，ee％：99.66％，手性HPLC(OZ)；流动相：正己烷/乙醇＝90/10；柱温：35；柱压：80bar；流速：1mL/min；检测器信号通道：215nm@4.8nm；二极管阵列检测器起始波长：200nm；二极管阵列检测器终止波长：400nm)：RT＝19.375min)。
化合物8-1：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.24(br，1H)，7.67(s，1H)，7.62(br，1H)，7.12(d，1H)，7.04(d，1H)，6.97(br，1H)，5.09(s，1H)，2.82(t，2H)，2.74-2.66(m，2H)，2.28-2.19(m，1H)，1.94-1.91(m，2H)，1.38(s，6H)，1.11(d，3H)，0.98-0.85(m，1H)，0.48-0.43(m，1H)，0.23-0.14(m，1H)，0.11-0.08(m，1H)，0.04-0.0(m，1H)；LCMS m/z＝432.2[M+l]。
化合物8-2：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.24(br，1H)，7.67(s，1H)，7.64(br，1H)，7.12(d，1H)，7.04(d，1H)，6.97(br，1H)，5.09(s，1H)，2.82(t，2H)，2.71-2.62(m，2H)，2.28-2.19(m，1H)，1.99-1.91(m，2H)，1.38(s，6H)，1.09(d，3H)，0.96-0.94(m，1H)，0.47-0.45(m，1H)，0.22-0.20(m，1H)，0.12-0.10(m，1H)，0.04-0.0(m，1H)；LCMS m/z＝432.2[M+l]。
实施例9
N-((5-(1-环丙基乙基)-7-氟-2，3-二氢-1H-茚-4-基)氨甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)呋喃-2-磺胺(化合物9)
N-((5-(1-cyclopropylethyl)-7-fluoro-2，3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
第一步：
4-溴-7-氟-2，3-二氢-1H-茚满-1-醇(9B)
4-bromo-7-fluoro-2，3-dihydro-1H-inden-1-ol
在1000mL圆底烧瓶中，氮气保护下，依次加入9A(25.0g，109.15mmol)和甲醇300mL，冰浴下缓慢添加硼氢化钠(8.3g，218.3mmol)，添加完毕恢复至室温反应2h，反应结束，反应体系倒入冰水中，过滤得化合物9B，白色固体(23.8g，收率94％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.50(dd，1H)，7.00(t，1H)，5.42(br，1H)，5.32(br，lH)，3.04-2.98(m，1H)，2.77-2.70(m，1H)，2.34-2.27(m，1H)，1.94-1.87(m，lH)；LCMS m/z(ESI)＝214.0[M-l7]。
第二步：
4-溴-7-氟-2，3-二氢-1H-茚(9C)
4-bromo-7-fluoro-2，3-dihydro-1H-indene
在500mL圆底烧瓶中，氮气保护下，依次加入9B(23.0g，99.6mmol)、三乙基硅烷(69.3g，597.4mmol)和二氯甲烷300mL，冰浴下缓慢滴加三氟乙酸(34.1g，298.7mmol)，添加完毕恢复至室温反应12h，反应结束，反应体系倒入冰水中，饱和碳酸氢钠调节pH至碱性，二氯甲烷(150mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥、过滤、减压移除有机溶剂，残留物通过柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝100∶1-40∶1)纯化得化合物9C，淡黄色油状物(19.4g，收率87.7％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.38(dd，1H)，6.75(t，1H)，2.99(t，2H)，2.88(t，2H)，2.11-2.04(m，2H)。
第三步：
叔丁基(7-氟-2，3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酸酯(9D)
tert-butyl(7-fluoro-2，3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamate
在500mL圆底烧瓶中，氮气保护下，依次加入9C(19.0g，88.3mmol)、氨基甲酸叔丁酯(15.5g，132.5mmol)、2-二环己基磷-2，4，6-三异丙基联苯(4.2g，8.83mmol)、乙酸钯(992mg，4.42mmol)、碳酸铯(57.6g，176.7mmol)和1，4-二氧六环200mL，升温至100℃反应8h，反应结束，冷至室温，反应体系倒入水中，乙酸乙酯(150mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥、过滤、减压移除有机溶剂，残留物通过柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1)纯化得化合物9D，淡黄色固体(7.7g，收率34.8％)。
LCMS m/z(ESI)＝195.1[M-56]。
第四步：
7-氟-2，3-二氢-1H-茚满-4-胺(9E)
7-fluoro-2，3-dihydro-1H-inden-4-amine
在250mL圆底烧瓶中，氮气保护下，依次加入9D(7.7g，30.7mmol)和二氯甲烷100mL，冰浴下滴加25mL三氟乙酸，滴加完毕，室温反应3h，反应结束反应体系倒入水中，饱和碳酸氢钠调节pH，二氯甲烷(100mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥、过滤、减压移除有机溶剂，粗产品通过中压制备得化合物9E，淡黄色油状物(3.9g，收率84.7％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝6.63(t，1H)，6.37-6.34(dd，1H)，4.68(s，2H)，2.80(t，2H)，2.65(t，2H)，2.04-1.97(m，2H)；LCMS m/z(ESI)＝152.1[M+1]。
第五步：
(4-氨基-7-氟-2，3-二氢-1H-茚-5-基)(环丙基)甲酮(9F)
(4-amino-7-fluoro-2，3-dihydro-1H-inden-5-yl)(cyclopropyl)methanone
氮气保护下，在250mL三口瓶中，将化合物9E(3.9g，25.8mmol)溶于1，2-二氯乙烷(50mL)中，冰盐浴降温至0℃，缓慢滴加三氯化硼(28mL，1M，28.4mmol)的二氯甲烷溶液，滴加完毕，保持此温度反应10min后，加入三氯化铝(7.5g，30.9mmol)和环丙基腈(2.6g，38.7mmol)；反应体系升温至80℃反应4h，冷至室温，冰浴下加入28mL(2MHCl)，滴加完毕升温回流1h。反应结束，冷至室温，DCM(100mL×3)萃取，有机相用28mL的2M氢氧化钠溶液洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，减压移除有机溶剂，残留物通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝20：1)纯化得化合物9F，白色固体(4.8g，产率86.3％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.68(d，1H)，6.78(s，2H)，2.90(t，2H)，2.80-2.77(m，1H)，2.72(t，2H)，2.12-2.05(m，2H)，0.95-0.89(m，4H)；LCMS m/z(ESI)＝220.1[M+1]。
第六步：
5-(1-环丙基乙烯基)-7-氟-2，3-二氢-1H-茚-4-胺(9G)
5-(1-cyclopropylvinyl)-7-fluoro-2，3-dihydro-1H-inden-4-amine
氮气保护下，在250mL三口瓶中，将化合物甲基三苯基溴化磷(15.7g，43.8mmol)溶于THF(100mL)中，冰盐浴降温至0℃，缓慢加入叔丁醇钾(4.9g，43.8mmol)，保持此温度反应30min后，加入化合物9F(7.0g，21.9mmol)，室温反应4h，反应结束，加水淬灭，EA(100mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥、过滤，减压移除有机溶剂，残留物通过柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1)纯化得化合物9G，淡黄色油状物(4.6g，产率95％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.49(d，1H)，5.17(s，1H)，4.83(s，1H)，4.28(s，2H)，2.81(t，2H)，2.69(t，2H)，2.07-1.98(m，2H)，1.61-1.57(m，1H)，0.71-0.66(m，2H)，0.42-0.39(m，2H)；LCMS m/z(ESI)＝218.1[M+1]。
第七步：
5-(1-环丙基乙基)-7-氟-2，3-二氢-1H-茚-4-胺(9H)
5-(1-cyclopropylethyl)-7-fluoro-2，3-dihydro-1H-inden-4-amine
在250mL三口瓶中，将化合物9G(1.0g，4.59mmol)和Pd/C(20mg，w/w＝5％，Pd含量为10％)溶于四氢呋喃/甲醇(10/5mL)的混合溶剂中，氢气氛围下室温反应15min，反应结束过滤除去钯炭，减压移除有机溶剂，残留物通过中压制备纯化得化合物9H，淡黄色油状物(343mg，产率34.3％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.74(d，1H)，4.34(s，2H)，2.79(t，2H)，2.68-2.65(m，2H)，2.25-2.20(m，1H)，2.05-1.97(m，2H)，1.13(d，3H)，1.02-0.94(m，1H)，0.51-0.45(m，1H)，0.37-0.30(m，1H)，0.19-0.13(m，1H)，0.06-0.01(m，1H)；LCMS m/z(ESI)＝220.1[M+1]。
第八步：
N-((5-(1-环丙基乙基)-7-氟-2，3-二氢-1H-茚-4-基)氨甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)呋喃-2-磺酰胺(化合物9)
N-((5-(1-cyclopropylethyl)-7-fluoro-2，3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
在100mL圆底烧瓶中，氮气保护下依次加入化合物9H(120mg，0.55mmol)，三乙胺(65mg，0.66mmol)和四氢呋喃20mL，冰浴下加入三光气(65mg，0.22mmol)，升温回流反应2h，过滤移除固体，滤液中加入2e(113mg，0.55mmol)和甲醇钠(59mg，1.1mmol)，室温反应12h。TLC监控完全反应，反应液加水(20mL)淬灭，DCM(30mL×3)萃取，有机相通过无水硫酸钠干燥、过滤，移除有机溶剂，粗产品通过中压制备(乙腈/水＝45％)纯化得化合物9，白色固体(28mg，收率11.3％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.68(s，1H)，7.15(br，2H)，6.88(d，1H)，6.56(s，1H)，4.94(s，1H)，2.83(t，2H)，2.74-2.64(m，2H)，2.32-2.25(m，1H)，1.97-1.90(m，2H)，1.35(s，6H)，1.10(d，3H)，0.97-0.88(m，1H)，0.448-0.40(m，1H)，0.26-0.19(m，1H)，0.13-0.01(m，2H)；LCMS m/z(ESI)＝451.2[M+1]。
实施例10
N-((5-(1-环丙基乙基)-7-氟-2，3-二氢-1H-茚-4-基)氨甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)呋喃-2-磺酰亚胺酰胺(化合物10)
N-((5-(1-cyclopropylethyl)-7-fluoro-2，3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
第一步：
N′-(叔丁基二甲基)-N-((5-(1-环丙基乙基)-7-氟-2，3-二氢-1H-茚满-4-基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙-2-基)呋喃-2-磺酰亚胺酰胺(10A)
N′-(tert-butyldimethylsilyl)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-7-fluoro-2，3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
在100mL圆底烧瓶中，氮气保护下依次加入9H(190mg，0.87mmol)，三乙胺-105mg，1.04mmol)和四氢呋喃30mL，冰浴下加入三光气(103mg，0.35mmol)，升温回流反应2h，过滤移除固体，滤液中加入中间体2(277mg，0.87mmol)和甲醇钠(94mg，1.74mmol)，室温反应12h。TLC监控完全反应，反应结束，得到化合物10A，不经纯化直接投下一步。
LCMS m/z＝564.3[M+1]。
第二步：
N-((5-(1-环丙基乙基)-7-氟-2，3-二氢-1H-茚-4-基)氨甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)呋喃-2-磺酰亚胺酰胺(化合物10)
N-((5-(1-cyclopropylethyl)-7-fluoro-2，3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
在上一步反应体系中加入四丁基氟化铵(3.5ml，3.48mmol，1M/THF)，室温反应过夜，TLC监测反应结束，反应液倒入水中，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，用1M稀HCl洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压移除有机溶剂，残留物通过中压制备(乙腈/水＝50％)纯化得化合物10，透明状固体(95mg，收率23.4％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.18(br，1H)，7.64(s，1H)，7.45(br，1H)，6.94(s，1H)，6.91(s，1H)，5.08(s，1H)，2.84(t，2H)，2.71-2.66(m，2H)，2.28-2.17(m，1H)，2.01-1.92(m，2H)，1.37(s，6H)，1.09(t，3H)，0.96-0.9l(m，1H)，0.48-0.40(m，1H)，0.25-0.20(m，1H)，0.16-0.08(m，1H)，0.04--0.02(m，1H)；LCMS m/z(ESI)＝450.2[M+1]。
实施例11
N-((7-氰基-5-(1-环丙基乙基)-2，3-二氢-1H-茚-4-基)氨甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)呋喃-2-磺胺(化合物11)
N-((7-cyano-5-(1-cyclopropylethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
第一步：
7-溴-5-(1-环丙基乙基)-2，3-二氢-1H-茚-4-胺(11A)
7-bromo-5-(1-cyclopropylethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-amine
在100mL圆底烧瓶中，氮气保护下，依次加入中间体1(600mg，2.98mmol)和二氯甲烷(20mL)，冰浴下缓慢添加三溴化吡啶鎓(1.0g，3.28mmol)，添加完毕恢复至室温反应1h，反应结束，反应体系加入亚硫酸钠水溶液淬灭反应，二氯甲烷(20mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥、过滤、减压移除有机溶剂，残留物通过柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1-5∶1)纯化得化合物11A，淡黄色油状物(446mg，收率53％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.05(s，1H)，4.67(s，2H)，2.77-2.72(dd，4H)，2.24-2.20(m，1H)，2.03-1.95(m，2H)，1.13(d，3H)，1.01-0.96(m，1H)，0.50-0.47(m，1H)，0.36-0.32(m，1H)，0.17-0.13(m，1H)，0.05-0.01(m，1H)；LCMS(ESI)m/z＝280.0[M+1]。
第二步：
7-氨基-6-(1-环丙基乙基)-2，3-二氢-1H-茚-4-碳腈(11B)
7-amino-6-(1-cyclopropylethyl)-2，3-dihydro-1H-indene-4-carbonitrile
在100mL三口瓶中，氮气保护下，依次加入化合物11A(440mg，1.57mmol)、黄血盐(266mg，0.63mmol)、四三苯基膦钯(182mg，0.16mmol)、1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯(24mg，0.16mmol)和叔丁醇/水混合溶剂(1∶1，20mL)，升温至85℃反应6h，反应结束冷至室温，倒入水中，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥、过滤、减压移除有机溶剂，残留物通过柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化得化合物11B，淡黄色油状物(304mg，收率85.6％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.30(s，1H)，5.56(s，2H)，2.88(t，2H)，2.67(t，2H)，2.26-2.22(m，1H)，2.07-1.99(m，2H)，1.13(d，3H)，1.07-1.02(m，1H)，0.52-0.48(m，1H)，0.38-0.34(m，1H)，0.17-0.14(m，1H)，0.02-0.01(m，1H)；LCMS m/z(ESI)＝227.2[M+l]。
第三步：
N-((7-氰基-5-(1-环丙基乙基)-2，3-二氢-1H-茚-4-基)氨甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)呋喃-2-磺胺(化合物11)
N-((7-cyano-5-(1-cyclopropylethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
在100mL圆底烧瓶中，氮气保护下依次加入化合物11B-116mg，0.51mmol)，三乙胺(62mg，0.62mmol)和四氢呋喃20mL，冰浴下加入三光气(61mg，0.20mmol)，升温回流反应2h，过滤移除固体，滤液中加入2e(105mg，0.55mmol)和甲醇钠(55mg，1.02mmol)，室温反应12h。TLC监控完全反应，反应液加水(20mL)淬灭，DCM(30mL×3)萃取，有机相通过无水硫酸钠干燥、过滤，移除有机溶剂，残留物通过中压制备(乙腈/水＝45％)纯化得化合物11，淡黄色固体(60mg，收率27.5％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.83(s，1H)，7.52(s，1H)，7.38(s，1H)，7.09(br，1H)，6.57(s，1H)，4.93(s，1H)，2.95(t，2H)，2.80-2.74(m，2H)，2.39-2.32(m，1H)，2.03-1.96(m，2H)，1.35(s，6H)，1.22(d，3H)，1.03-0.94(m，lH)，0.52-0.44(m，1H)，0.29-0.23(m，1H)，0.14-0.10(m，1H)，0.07-0.01(m，1H)；LCMS m/z(ESI)＝458.2[M+1]。
实施例12
N-((7-氰基-5-(1-环丙基乙基)-2，3-二氢-1H-茚满-4-基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)呋喃-2-磺酰亚胺酰胺(化合物12)
N-((7-cyano-5-(1-cyclopropylethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
第一步：
N′-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-N-(((7-氰基-5-(1-环丙基乙基)-2，3-二氢-1H-茚满-4-基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)呋喃-2-磺酰亚胺酰胺(12A)
N′-(tert-butyldimethylsilyl)-N-((7-cyano-5-(1-cyclopropylethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
在100mL圆底烧瓶中，氮气保护下依次加入11B(200mg，0.88mmol)，三乙胺(107mg，1.06mmol)和四氢呋喃(30mL)，冰浴下加入三光气(104mg，0.35mmol)，升温回流反应2h，过滤移除固体，滤液中加入中间体2(280mg，0.88mmol)和甲醇钠(95mg，1.76mmol)，室温反应12h。TLC监控完全反应，反应结束得到化合物12A，不经纯化直接投下一步。
LCMS m/z＝571.3[M+l]。
第二步：
N-((5-(1-环丙基乙基)-7-氟-2，3-二氢-1H-茚-4-基)氨甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)呋喃-2-磺酰亚胺酰胺(化合物12)
N-((5-(1-cyclopropylethyl)-7-fluoro-2，3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
在上一步反应体系中加入四丁基氟化铵(3.5ml，3.52mmol，1M/THF)，室温反应过夜，TLC监测反应结束，反应液倒入水中，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，用1M稀HCl洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压移除有机溶剂，残留物通过中压制备(乙腈/水＝50％)纯化得化合物12，透明状固体(160mg，收率39.6％)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.62(s，1H)，7.70(br，1H)，7.69(s，1H)，7.59(s，1H)，6.99(s，1H)，5.09(s，1H)，2.98(t，2H)，2.78-2.67(m，2H)，2.32-2.23(m，1H)，2.05-2.00(m，2H)，1.38(s，6H)，1.14-1.09(dd，3H)，1.07-0.96(m，1H)，0.53-0.44(m，1H)，0.26-0.22(m，1H)，0.15-0.11(m，1H)，0.05-0.01(m，1H)；LCMS m/z(ESI)＝457.2[M+l]。
实施例13
(R)-N-((5-(1-环丙基乙基)-2，3-二氢-1H-茚满-4-基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)噻唑-2-磺酰胺(化合物13)
(R)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-y1)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)thiazole-2-sulfonamide
第一步：
2-(苄硫基)噻唑-4-羧酸甲酯-13B)
methyl 2-(benzylthio)thiazole-4-carboxylate
氮气保护下，将化合物13A(25.0g，112.58mmol)，DMF(150mL)，碳酸钾(46.7g，150.16mmol)和苄硫醇(14.3g，114.84mmol)依次加入到500mL三口瓶中，室温搅拌过夜，TLC确定反应终点。冰浴下，向反应液加入水，EA萃取3次，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤3次，干燥浓缩，柱层析分离得化合物13B，淡黄色蜡状物(6.5g，收率：22％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.44(s，1H)，7.45(d，1H)，7.43(t，1H)，7.37-7.24(m，3H)，4.52(s，2H)，3.83(s，3H)；LCMS m/z(ESI)＝266.0[M+1]。
第二步：
2-氨磺酰基噻唑-4-羧酸甲酯(13C)
methyl 2-sulfamoylthiazole-4-carboxylate
化合物13B(2.5g，9.42mmol)加入100mL三口瓶中，加入冰醋酸(20mL)搅拌溶清，加入水(10mL)，最后加入N-氯代丁二酰亚胺(6.3g，47.11mmol)室温搅拌反应3h，TLC反应完成后，加入水和乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，干燥旋干得到粗品。粗品用丙酮溶清，冰浴搅拌10分钟，加入碳酸氢铵(6.5g，24.54mmol)，保温搅拌反应2h，TLC确定反应终点，反应液加入水，DCM萃取3次，合并干燥旋干，柱层析分离得化合物13C，淡黄色固体化合物(210mg，收率10％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.79(s，1H)，8.30(s，2H)，3.87(s，3H)；LCMS m/z(ESI)＝222.9[M+1]。
第三步：
4-(2-羟基丙-2-基)噻唑-2-磺酰胺(13D)
4-(2-hydroxypropan-2-yl)thiazole-2-sulfonamide
氮气保护下，在50mL三口瓶中加入化合物13C(210mg，0.94mmol)和THF(10mL)，冰盐浴降温至-10℃，滴入甲基溴化镁的四氢呋喃溶液(34mL，34mmol，1M)，室温搅拌反应2h。反应结束，饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥、过滤，减压移除有机溶剂，残留物通过柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20：1)纯化得化合物13D，浅棕色油状物(194mg，收率92％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.05(s，1H)，7.70(s，2H)，5.38(s，1H)，1.46(s，6H)；LCMS m/z(ESI)＝223.1[M+1]。
第四步：
(R)-N-((5-(1-环丙基乙基)-2，3-二氢-1H-茚满-4-基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)噻唑-2-磺酰胺(化合物13)
(R)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-y1)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-y1)thiazole-2-sulfonamide
氮气保护下，在100mL三口瓶中，将中间体8(120mg，0.597mmol)和三乙胺(114mg，0.716mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，冰盐浴降温至0℃，缓慢加入三光气(70mg，0.239mmol)保持此温度反应5min后，反应体系升温至80℃反应1h，冷至室温，过滤反应液，收集滤液。在100mL单口瓶中，将化合物13D(121mg，0.597mmol)和甲醇钠(64mg，1.194mmol)溶于甲醇(10mL)中室温搅拌1h，然后旋干甲醇，将残留物溶于前面收集的滤液中，置换氮气三次，再升温到80℃反应1h。反应结束后加水50mL，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤，减压移除有机溶剂，残留物通过制备(乙腈/水＝45％)纯化得化合物13，淡黄色固体(35.0mg，产率13.3％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.46(s，1H)，7.35(br，1H)，7.06(d，1H)，6.95(d，1H)，5.37(s，1H)，2.78(t，2H)，2.68-2.62(m，2H)，2.337-2.25(m，1H)，1.87(t，2H)，1.42(s，6H)，1.09(d，3H)，0.99-0.88(m，1H)，0.51-0.39(m，1H))，0.23-0.16(m，1H))，0.11-0.07(m，2H)；LCMS m/z(ESI)＝450.1[M+1]。
实施例14
(S)-N-((5-(1-环丙基乙基)-2，3-二氢-1H-茚满-4-基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)噻唑-2-磺酰胺(化合物14)
(S)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)thiazole-2-sulfonamide
第一步：
(S)-N-((5-(1-环丙基乙基)-2，3-二氢-1H-茚满-4-基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)噻唑-2-磺酰胺(化合物14)
(S)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)thiazole-2-sulfonamide
氮气保护下，在100mL三口瓶中，将中间体9(120mg，0.597mmol)和三乙胺(114mg，0.716mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，冰盐浴降温至0℃，缓慢加入三光气(70mg，0.239mmol)保持此温度反应5min后，反应体系升温至80℃反应1h，冷至室温，过滤反应液，收集滤液。在100mL单口瓶中，将13D(121mg，0.597mmol)和甲醇钠(64mg，1.194mmol)溶于甲醇(10mL)中室温搅拌1h，然后旋干甲醇，将残留物溶于前面收集的滤液中，置换氮气三次，再升温到80℃反应1h。反应结束后加水50mL，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤，减压移除有机溶剂，残留物通过制备(乙腈/水＝45％)纯化得化合物14，淡黄色固体(30.0mg，产率11.2％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.36(s，1H)，7.19(br，1H)，7.06(d，1H)，6.96(d，1H)，5.16(s，1H)，2.79(t，2H)，2.68-2.60(m，2H)，2.37-2.28(m，1H)，1.95-1.82(m，2H)，1.42(s，6H)，1.09(d，3H)，1.01-0.87(m，1H)，0.51-0.38(m，1H))，0.29-0.12(m，1H))，0.07-0.02(m，2H)；LCMS m/z(ESI)＝450.1[M+1]。
实施例15
N-((5-(1-环丁基乙基)-2，3-二氢-1H-茚满-4-基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)呋喃-2-磺酰胺(化合物15)
N-((5-(1-cyclobutylethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
第一步：
(4-氨基-2，3-二氢-1H-茚-5-基)(环丁基)甲酮(15A)
(4-amino-2，3-dihydro-1H-inden-5-yl)(cyclobutyl)methanone
氮气保护下，在500mL三口瓶中，将化合物1a(5.0g，37.54mmol)溶于1，2-二氯乙烷(50mL)中，冰盐浴降温至0℃，缓慢滴加三氯化硼(37.5mL，1M，37.54mmol)的二氯甲烷溶液，滴加完毕，保持此温度反应10min后，加入三氯化铝(5.5g，41.3mmol)和环丁基腈(4.5g，56.3mmol)；反应体系升温至80℃反应4h，冷至室温，冰浴下加入40mL(2M HCl)，滴加完毕升温回流1h。反应结束，冷至室温，DCM(75mL×3)萃取，有机相用40mL的2M NaOH溶液洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，减压移除有机溶剂，残留物通过柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1)纯化得化合物15A，白色固体(2.6g，产率32.2％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.45(d，1H)，6.56(d，1H)，4.00-3.96(m，1H)，2.91(t，2H)，2.70(t，2H)，2.44-2.3(m，2H)，2.25(m，2H)，2.14-2.08(m，2H)，2.07-2.00(m，1H)，1.90-1.81(m，1H)；LCMS m/z(ESI)＝216.1[M+1]。
第二步：
5-(1-环丁基乙烯基)-2，3-二氢-1H-茚-4-胺(15B)
5-(1-cyclobutylvinyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-amine
氮气保护下，在100mL三口瓶中，将化合物甲基三苯基溴化磷(4.0g，11.2mmol)溶于THF(30mL)中，冰盐浴降温至0℃，缓慢加入叔丁醇钾(1.3g，11.2mmol)，保持此温度反应30min后，加入化合物15A(1.6g，7.43mmol)，室温反应4h，反应结束，加水淬灭，EA(50mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥、过滤，减压移除有机溶剂，残留物通过柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝30∶1)纯化得化合物15B，淡黄色油状物(1.3g，产率82.0％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝6.80(d，1H)，6.66(d，1H)，5.27(t，1H)，5.07(t，1H)，3.29-1.24(m，1H)，2.92(t，2H)，2.74(t，2H)，2.16-2.06(m，3H)，2.04-1.96(m，2H)，1.94-1.88(m，1H)，1.87-1.80(m，1H)，1.75-1.68(m，1H)；LCMS m/z(ESI)＝214.1[M+1]。
第三步：
5-(1-环丁基乙基)-2，3-二氢-1H-茚-4-胺(15C)
5-(1-cyclobutylethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-amine
在50mL圆底烧瓶中，将化合物15B(1.3g，6.10mmol)溶于甲醇(20mL)中，加入钯碳催化剂(70mg)，在氢气环境下室温搅拌三小时，反应结束，反应液用硅藻土过滤，滤液减压移除有机溶剂，残留物通过柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化得化合物化合物15C，淡黄色油状物(1.0g，产率76.2％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝6.86(d，1H)，6.68(d，1H)，2.90(t，2H)，2.74(t，2H)，2.69-2.59(m，2H)，2.18-2.08(m，3H)，1.98-1.90(m，1H)，1.85-1.72(m，3H)，1.61-1.55(m，1H)，1.11(d，3H)；LCMS m/z(ESI)＝216.2[M+1]。
第四步：
N-((5-(1-环丁基乙基)-2，3-二氢-1H-茚满-4-基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)呋喃-2-磺酰胺(化合物15)
N-((5-(1-cyclobutylethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
氮气保护下，在100mL圆底烧瓶中，依次加入化合物15C(200mg，0.93mmol)，三乙胺(112mg，1.12mmol)和四氢呋喃10mL，冰浴下加入三光气(110mg，0.37mmol)，升温回流反应2h，过滤移除固体，滤液中加入2e(190mg，0.93mmol)和甲醇钠(100mg，1.86mmol)，室温反应2h。TLC监控完全反应，反应液加水(20mL)淬灭，DCM(30mL×3)萃取，有机相通过无水硫酸钠干燥、过滤，移除有机溶剂，粗产品通过中压制备纯化得化合物15，黄色固体(100mg，收率24.1％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.54(s，1H)，7.36(d，1H)，6.91(d，1H)，6.83(d，1H)，6.60(s，1H)，4.91(s，1H)，2.98-2.94(m，1H)，2.79-2.75(t，2H)，2.68-2.63(m，2H)，2.45-2.41(m，1H)，2.05-2.02(m，1H)，1.90-1.86(m，2H)，1.78-1.59(m，4H)，1.49-1.46(m，1H)，1.34(s，6H)，0.96(d，3H)；LCMS m/z(ESI)＝447.2[M+l]。
实施例16
N-((5-(1-环丁烯基)-2，3-二氢-1H-茚-4-基)氨甲酰)-4-(2-羟丙-2-基)呋喃-2-磺酰亚胺酰胺(化合物16)
N′-(tert-butyldimethylsilyl)-N-((5-(1-cyclobutylethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
第一步：
N-(叔丁基二甲基硅基)-N’-((5-(1-环丁烯基)-2，3-二氢-1H-茚-4-基)氨甲酰)-4-(2-羟丙基-2-基)呋喃-2-磺酰亚胺酰胺(16A)
N-(tert-butyldimethylsilyl)-N′-((5-(1-cyclopropylethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
氮气保护下，在100mL圆底烧瓶中，依次加入化合物15C(200mg，0.93mmol)，三乙胺(112mg，1.12mmol)和四氢呋喃10mL，冰浴下加入三光气(110mg，0.37mmol)，升温回流反应2h，过滤移除固体，滤液中加入中间体2(296mg，0.93mmol)和甲醇钠(100mg，1.86mmol)，室温反应12h。TLC监控完全反应，反应液加水(50mL)淬灭，DCM(30mL×3)萃取，有机相通过无水硫酸钠干燥、过滤，移除有机溶剂，粗产品通过薄层层析纯化得化合物16A，淡黄色油状固体(320mg，收率61.5％)。
LCMS m/z(ESI)＝560.3[M+1]。
第二步：
N-((5-(1-环丁烯基)-2，3-二氢-1H-茚-4-基)氨甲酰)-4-(2-羟丙-2-基)呋喃-2-磺酰亚胺酰胺(化合物16)
N-((5-(1-cyclobutylethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
氮气保护下，在100mL圆底烧瓶中，依次加入化合物16A(320mg，0.57mmol)和THF(10mL)，冰浴降温至0℃，缓慢滴加四丁基氟化铵(1.14mL，1M in THF，1.14mmol)，滴加完毕恢复至室温反应2h；反应结束，加水淬灭，EA(30mL×3)萃取，有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤，减压移除得残留物，中压制备纯化得化合物16，白色固体(100mg，收率43.8％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.33(s，1H)，7.66(s，1H)，7.65(br，2H)，6.98(d，2H)，6.88(d，1H)，5.09(br，1H)，2.92-2.88(m，1H)，2.82-2.78(t，2H)，2.66-2.63(m，2H)，2.45-2.40(m，1H)，2.07-2.05(m，1H)，1.93-1.90(m，2H)，1.69-1.59(m，4H)，1.47-1.42(m，1H)，1.34(s，6H)，0.96(d，3H)；LCMS m/z(ESI)＝446.2[M+1]。
实施例17
N-((5-(环丁基甲基)-2，3-二氢-1H-茚-4-基)氨甲酰)-4-(2-羟丙基-2-基)呋喃-2-磺胺(化合物17)
N-((5-(cyclobutylmethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-vl)furan-2-sulfonamide
第一步：
(4-氨基-2，3-二氢-1H-茚-5-基)(环丁基)甲醇(17A)
(4-amino-2，3-dihydro-1H-inden-5-yl)(cyclobutyl)methanol
在50mL圆底烧瓶中，氮气保护下，加入乙醇(20mL)和化合物15A(2.0g，9.30mmol)，冰浴降温至0℃，缓慢添加硼氢化钠(703mg，18.60mmol)，添加完毕恢复至室温反应1h；反应结束体系降温至0℃，滴加20mL水淬灭反应，DCM(30mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，粗产品通过柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化得化合物17A，无色油状物(1.8g，产率89％)
LCMS m/z(ESI)＝200.1[M-l7]。
第二步：
5--环丁基甲基)-2，3-二氢-1H-茚-4-胺-17B)
5-(cyclobutylmethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-amine
氮气保护下，将化合物17A(1.3g，5.98mmol)和三乙基硅烷(2.1g，17.94mmol)溶于DCM(20mL)中，冰浴降温至0℃，缓慢滴加三氟乙酸(3.5g，29.90mmol)，添加完毕室温反应过夜，反应结束，饱和碳酸氢钠水淬灭反应，DCM(50mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤，减压移除有机溶剂，残留物通过柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1)纯化得化合物17B，无色油状物(1.0g，产率83.1％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝6.83(d，1H)，6.66(d，1H)，2.89(t，2H)，2.74(t，2H)，2.66-2.62(m，1H)，2.59(d，2H)，2.13-2.07(m，4H)，1.88一1.83(m，2H)，1.77-1.70(m，2H)；LCMS m/z(ESI)＝201.1[M+1]。
第三步：
N-((5-(环丁基甲基)-2，3-二氢-1H-茚-4-基)氨甲酰)-4-(2-羟丙基-2-基)呋喃-2-磺胺(化合物17)
N-((5-(cyclobutylmethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-y1)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
在100mL圆底烧瓶中，氮气保护下，依次加入化合物17B(201mg，1.00mmol)，三乙胺(121mg，1.20mmol)和四氢呋喃10mL，冰浴下加入三光气(103mg，0.40mmol)，升温回流反应2h，过滤移除固体，滤液中加入2e(205mg，1.00mmol)和甲醇钠(108mg，2.00mmol)，室温反应12h。TLC监控完全反应，反应液加水(100mL)淬灭，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有机相通过无水硫酸钠干燥、过滤，移除有机溶剂，残留物通过中压制备纯化得化合物17，黄色固体(70mg，收率16.2％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.47(s，1H)，7.36(s，1H)，6.86(d，1H)，6.80(d，1H)，6.56(d，1H)，4.91(s，1H)，2.77(t，2H)，2.66(t，2H)，2.58(d，2H)，2.48-2.44(m，1H)，1.92-1.89(m，2H)，1.88-1.85(m，2H)，1.78-1.74(m，2H)，1.65-1.58(m，2H)，1.34(s，6H)；LCMS m/z(ESI)＝433.2[M+l]。
实施例18
Rs-和Ss-N-((5-(环丁基甲基)-2，3-二氢-1H-茚满-4-基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)呋喃-2-磺酰亚胺酰胺(化合物18-1和18-2)
Rs-and Ss-N-((5-(cyclobutylmethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-y1)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
第一步：
N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-N′-((5-(环丁基甲基)-2，3-二氢-1H-茚满-4-基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)呋喃-2-磺酰亚胺酰胺(18A)
N-(tert-butyldimethylsilyl)-N′-((5-(cyc1obutylmethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
氮气保护下，在100mL圆底烧瓶中，依次加入17B(1.5g，7.46mmol)，三乙胺(11.02g，8.95mmol)和四氢呋喃10mL，冰浴下加入三光气(882mg，2.98mmol)，升温回流反应2h，过滤移除固体，滤液中加入中间体2(2.4g，7.46mmol)和甲醇钠(806mg，14.9mmol)，室温反应12h。反应结束，无需纯化直接用于下一步。TLC监控完全反应，反应液加水(50mL)淬灭，DCM(100mL×3)萃取，有机相通过无水硫酸钠干燥、过滤，移除有机溶剂得18A，未纯化直接用于下一步反应。
LCMS m/z(ESI)＝546.3[M+l]。
第二步：
N-((5-(环丁基甲基)-2，3-二氢-1H-茚满-4-基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)呋喃-2-磺酰亚胺酰胺(化合物18B)
N-((5-(cyclobutylmethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-y1)furan-2-sulfonimidamide
氮气保护下，在上一步反应体系中缓慢滴加四丁基氟化铵(15mL，1M in THF，15mmol)，滴加完毕恢复至室温反应2h；反应结束，加水淬灭，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤，减压移除得残留物，中压制备纯化得化合物18B，白色固体(1.43g，收率44.0％)。
LCMS m/z(ESI)＝432.2[M+1]。
第三步：
Rs-和Ss-N-((5-(环丁基甲基)-2，3-二氢-1H-茚满-4-基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)呋喃-2-磺酰亚胺酰胺(化合物18-1和18-2)
Rs-and Ss-N-((5-(cyclobutylmethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
18B通过SFC拆分得到化合物18-1(670mg，ee％：99.68％，手性HPLC(OX-3)；流动相：甲醇；柱温：35；柱压：80bar；流速：1mL/min；检测器信号通道：215nm@4.8nm；二极管阵列检测器起始波长：200nm；二极管阵列检测器终止波长：400nm)：RT＝15.062min)和化合物18-2(680mg，ee％：99.45％，手性HPLC(OX-3)；流动相：甲醇；柱温：35；柱压：80bar；流速：1mL/min；检测器信号通道：215nm@4.8nm；二极管阵列检测器起始波长：200nm；二极管阵列检测器终止波长：400nm)：RT＝10.896min)。
化合物18-1：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.30(s，1H)，7.69(d，1H)，7.68(s，2H)，6.98(s，1H)，6.95(d，1H)，6.86(d，1H)，5.09(s，1H)，2.80(t，2H)，2.66(d，2H)，2.58(d，2H)，2.00-1.84(m，4H)，1.83-1.70(m，2H)，1.63(dd，2H)，1.38(s，6H)；LCMS m/z(ESI)＝432.2[M+1]。
化合物18-2：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.30(s，1H)，7.69(d，1H)，7.67(s，2H)，6.99(s，1H)，6.95(d，1H)，6.86(d，1H)，5.10(s，1H)，2.80(t，2H)，2.66(d，2H)，2.58(d，2H)，2.00-1.84(m，4H)，1.83-1.70(m，2H)，1.63(dd，2H)，1.38(s，6H)；LCMS m/z(ESI)＝432.2[M+1]。
实施例19
Rs-和SS-N-(((5-(环丁基甲基)-2，3-二氢-1H-茚满-4-基)氨基甲酰基)-2-(2-羟基丙烷-2-基)噻唑-5-磺酰亚胺酰胺(化合物19-1和19-2)
RS-and SS-N-((5-(cyclobutylmethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-2-(2-hydroxypropan-2-y1)thiazole-5-sulfonimidamide
第一步：
N-((1R，2S)-2-羟基-2，3-二氢-1H-茚满-1-基)-2，4，6-三甲基苯磺酰胺(19B)
N-((1R，2S)-2-hydroxy-2，3-dihydro-1H-inden-1-yl)-2，4，6-trimethylbenzenesulfonamide
在500mL三口瓶中，氮气保护下，将碳酸氢钠(28.2g，33.5mmol)溶于H2O/THF/EA(1∶2∶5，100∶200∶250mL)的混合溶剂中，冰浴降温至0℃，搅拌下加入化合物19A(25.0g，16.76mmol)保持此温度反应；10min后，再加入2，4，6-三甲基苯磺酰氯(36.7g，16.76mmol)，缓慢升至室温反应6h；TLC监测反应结束，反应体系倒入水中，1M HCl调至弱酸性，乙酸乙酯(200mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥、过滤、减压移除有机溶剂，粗产品通过石油醚打浆纯化得化合物19B，白色固体(26.4g，收率59％)。
LCMS m/z(ESI)＝314.1[M+1]。
第二步：
(3aS，8aS)-3-(均三甲苯磺酰基)-3，3a，8，8a-四氢茚并[1，2-d][1，2，3]恶噻唑-2-氧化物(19C)
(3aS，8aS)-3-(mesitylsulfonyl)-3，3a，8，8a-tetrahydroindeno[1，2-d][1，2，3]oxathiazole2-oxide
在500mL三口瓶中，加入19B(16.3g，4.92mmol)和THF(300mL)，降温至-45℃，缓慢滴加氯化亚砜(7.3g，8.80mmol)，滴加完毕保持此温度反应30min；30min后缓慢滴加2，4，6-三甲基吡啶(6.0g，9.84mmol)，滴加完毕缓慢升至室温下反应过夜。TLC监测反应结束，反应液倒入冰饱和碳酸氢钠溶液淬灭，乙酸乙酯(300mL×3)萃取，减压浓缩除去溶剂，残留物通过石油醚打浆得粗品，粗产品通过冰乙腈打浆得化合物19C，白色固体(16.7g，收率90.2％)。
LCMS m/z(ESI)＝378.1[M+1]。
第三步：
2-(噻唑-2-基)丙-2-醇(19E)
2-(thiazol-2-yl)propan-2-ol
在500mL三口瓶中，将19D(30.0g，23.60mmol)溶于四氢呋喃(300mL)中，温度降至-78℃，缓慢滴加甲基溴化镁的四氢呋喃溶液(9.5mL，28.32mmol，3M)，滴加完毕，保持此温度反应2h，TLC监测反应完成，加饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯(300mL×3)萃取，减压浓缩除去溶剂，残留物通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝20：1～5：1)得到19E，淡黄色油状物(20g，收率58.8％)。
LCMS m/z(ESI)＝144.0[M+1]。
第四步：
(1R，2S)-1-(((2，4，6-三甲基苯基)磺酰胺基)-2，3-二氢-1H-茚满-2-基(S)-2-(2-羟基丙烷-2-基)噻唑-5-亚磺酸酯(19F)
(1R，2S)-1-((2，4，6-trimethylphenyl)sulfonamido)-2，3-dihydro-1H-inden-2-yl(S)-2-(2-hydroxypropan-2-yl)thiazole-5-sulfinate
在500mL三口瓶中，将19E(15.0g，10.42mmol)溶于四氢呋喃(300mL)中，温度降至-78℃，缓慢滴加二异丙基胺基锂(11mL，20.83mmol，2M)，滴加完毕，保持此温度反应1h；1h后，缓慢滴加19C(39.3g，10.42mmol)的THF溶液，滴加完毕保持此温度反应3h；TLC监测反应结束，加饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯(200mL×3)萃取，减压浓缩除去溶剂，残留物通过柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1-3∶1)得到19F，淡黄色固体(25.0g，收率46.1％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.23-7.15(m，3H)，7.11(d，1H)，7.00(s，2H)，5.40(d，1H)，4.63-4.59(dd，1H)，4.41-4.38(m，1H)，3.09-3.04(dd，1H)，2.90(d，1H)，2.71(s，6H)，2.23(s，3H)；LCMS m/z(ESI)＝521.1[M+1]。
第五步：
(S)-2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-亚磺酰胺(19G)
(S)-2-(2-hydroxypropan-2-yl)thiazole-5-sulfinamide
在500mL三口瓶中，将19F(25g，4.81mmol)溶于THF(300mL)中，温度降至-78℃，缓慢滴加二(三甲基硅基)氨基锂(5mL，14.42mmol，3M)的THF溶液，滴加完毕，保持此温度反应1h；TLC监测反应结束，加饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯(200mL×3)萃取，减压浓缩除去溶剂，残留物通过柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1-15∶1)得到19G，淡黄色固体(8.5g，收率86.7％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.76(s，1H)，6.72(br，2H)，6.16(s，1H)，1.50(s，6H)；LCMS m/z(ESI)＝207.1[M+1]。
第六步：
(S)-(((2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-基)亚磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(19H)
tert-butyl(S)-((2-(2-hydroxypropan-2-yl)thiazol-5-yl)sulfinyl)carbamate
在250mL三口瓶中，将19G(8.0g，3.88mmol)溶于THF(100mL)中，温度降至0℃，缓慢添加叔丁醇钾(5.2g，4.67mmol)，添加完毕，保持此温度反应30min；30min后缓慢滴加二碳酸二叔丁酯(8.9g，4.07mmol)的THF溶液，滴加完毕恢复至室温反应1h；TLC监测反应结束，加水淬灭，1M HCl调节PH至中性，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，减压浓缩除去溶剂，残留物通过柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)得到19H，淡黄色固体(8.8g，74％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝10.98(s，1H)，8.00(s，1H)，6.27(s，1H)，1.51(d，6H)，1.45(s，9H)；LCMS m/z(ESI)＝307.1[M+1]。
第七步：
氨基(2-(2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-基)(氧代)-16-亚磺酰亚氨基)叔丁基氨基甲酸酯(19I)
tert-butyl(amino(2-(2-hydroxypropan-2-yl)thiazol-5-yl)(oxo)-16-sulfanylidene)carbamate
在250mL三口瓶中，将19H(8.8g，2.64mmol)溶于四氢呋喃(100mL)中，温度降至0℃，缓慢添加三氯异氰尿酸(215mg，0.924mmol)，添加完毕，保持此温度反应10min；10min后缓慢滴加氨(10mL，7M)溶液，滴加完毕保持此温度反应3h；TLC监测反应结束，加水淬灭，1MHCl调节PH至中性，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，减压浓缩除去溶剂，残留物通过柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1～二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)得到19I，淡黄色固体(1.8g，19.6％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.04(s，1H)，8.03(s，1H)，6.33(s，1H)，5.76(s，1H)，1.51(d，6H)，1.28(s，9H)；LCMS m/z(ESI)＝322.1[M+1]。
第八步：
叔丁基((3-(5-(环丁基甲基)-2，3-二氢-1H-茚满-4-基)脲基)(2-(2-羟基丙烷-2-基)噻唑-5-基)(氧代)-16-亚磺酰胺基氨基甲酸酯(化合物19J)
tert-butyl((3-(5-(cyclobutylmethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-yl)ureido)(2-(2-hydroxypropan-2-y1)thiazol-5-y1)(oxo)-16-sulfanylidene)carbamate
氮气保护下，在100mL圆底烧瓶中，依次加入化合物17B(607mg，3.02mmol)，三乙胺(366mg，3.62mmol)和四氢呋喃20mL，冰浴下加入三光气(61.7mg，0.21mmol)，升温回流反应2h，过滤移除固体，滤液中加入化合物19I(970mg，3.02mmol)和甲醇钠(327mg，6.04mmol)，室温反应2h。TLC监控完全反应，反应液加水(20mL)淬灭，DCM(50mL×3)萃取，有机相通过无水硫酸钠干燥、过滤，移除有机溶剂得粗产品化合物19J，无需纯化直接用于下一步。
第九步：
N-(((5-(环丁基甲基)-2，3-二氢-1H-茚满-4-基)氨基甲酰基)-2-(2-羟基丙烷-2-基)噻唑-5-磺酰亚胺酰胺(化合物19K)
N-((5-(cyclobutylmethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-2-(2-hydroxypropan-2-yl)thiazole-5-sulfonimidamide
在250mL圆底烧瓶中，将上一步粗产品用于DCM(30mL)中，冰浴下滴加3mL三氟乙酸，滴加完毕室温反应1.5h，TLC监测反应，反应结束，将反应体系倒入冰碳酸氢钠水溶液中，DCM(30mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥、过滤、减压移除有机溶剂，粗产物通过薄层层析(二氯甲烷：甲醇＝15：1)纯化得19K，(201mg，白色固体，收率14.1％)。LCMS m/z＝449.2[M+1]。
第十步：
Rs-和Ss-N-(((5-(环丁基甲基)-2，3-二氢-1H-茚满-4-基)氨基甲酰基)-2-(2-羟基丙烷-2-基)噻唑-5-磺酰亚胺酰胺(化合物19-1和化合物19-2)
Rs-and Ss-N-((5-(cyclobutylmethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-2-(2-hydroxypropan-2-yl)thiazole-5-sulfonimidamide
19K通过SFC拆分得到化合物19-1(98mg，ee％：99.90％，手性HPLC(OX-3)；流动相：甲醇；柱温：35；柱压：80bar；流速：1mL/min；检测器信号通道：215nm@4.8nm；二极管阵列检测器起始波长：200nm；二极管阵列检测器终止波长：400nm)：RT＝9.566min)和化合物19-2(85mg，ee％：99.38％，手性HPLC(OX-3)；流动相：甲醇；柱温：35；柱压：80bar；流速：1mL/min；检测器信号通道：215nm@4.8nm；二极管阵列检测器起始波长：200nm；二极管阵列检测器终止波长：400nm)：RT＝11.442min)。
化合物19-1：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.30(s，1H)，8.04(s，1H)，7.80(s，2H)，6.92(d，2H)，6.26(s，1H)，2.89-2.82(m，2H)，2.77-2.63(m，2H)，2.38-2.24(m，1H)，2.05-1.91(m，4H)，1.81-1.70(m，2H)，1.70-1.67(m，2H)，1.60-1.58(m，2H)，1.51(s，6H)；LCMS m/z＝449.2[M+1]。
化合物19-2：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.25-s，1H)，8.02-s，1H)，7.72(br，2H)，6.95(d，1H)，6.86(d，1H)，6.24(s，H)，2.81(t，2H)，2.72-2.64(m，2H)，2.61-2.55(m，2H)，2.38-2.28(m，1H)，1.91-1.89(m，4H)，1.80-1.69(m，2H)，1.61-1.58(m，2H)，1.50(s，6H)；LCMS m/z＝449.2[M+1]。
实施例20
(RS，SC)-和(SS，SC)-N-((5-(1-环丙基乙基)-2，3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-磺酰亚胺酰胺(化合物20-1和20-2)
(RS，SC)-and(SS，SC)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-2-(2-hydroxypropan-2-yl)thiazole-5-sulfonimidamide
第一步：
叔丁基(N-((5-((S)-1-环丙基乙基)-2，3-二氢-1H-茚满-4-基)氨基甲酰基)-2-(2-羟基丙烷-2-基)噻唑-5-磺酰亚胺酰胺基)甲酸酯(化合物20A)
tert-butyl(N-((5-((S)-1-cyclopropylethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-y1)carbamoyl)-2-(2-hydroxypropan-2-yl)thiazole-5-sulfonimidoyl)carbamate
氮气保护下，在100mL圆底烧瓶中，依次加入中间体9(289mg，1.44mmol)，三乙胺(175mg，1.73mmol)和四氢呋喃20mL，冰浴下加入三光气(171mg，0.58mmol)，升温回流反应2h，过滤移除固体，滤液中加入化合物19I(462mg，1.44mmol)和甲醇钠(156mg，2.88mmol)，室温反应2h。TLC监控完全反应，反应液加水(20mL)淬灭，DCM(50mL×3)萃取，有机相通过无水硫酸钠干燥、过滤，移除有机溶剂得粗产品化合物20A，无需纯化直接用于下一步。
第二步：
N-(((5-((S)-环丙基乙基)-2，3-二氢-1H-茚满-4-基)氨基甲酰基)-2-(2-羟基丙烷-2-基)噻唑-5-磺酰亚胺酰胺(化合物20B)
N-((5-((S)-1-cyclopropylethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-2-(2-hydroxypropan-2-yl)thiazole-5-sulfonimidamide
在250mL圆底烧瓶中，将上一步粗产品用于DCM(30mL)中，冰浴下滴加3mL TFA，滴加完毕室温反应1.5h，TLC监测反应，反应结束，将反应体系倒入冰碳酸氢钠水溶液中，DCM(30mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥、过滤、减压移除有机溶剂，粗产物通过薄层层析(二氯甲烷：甲醇＝15：1)纯化得20B(272mg，白色固体，收率42.1％)。
第三步：
(RS，SC)-和(SS，SC)-N-((5-(1-环丙基乙基)-2，3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-磺酰亚胺酰胺(化合物20-1和20-2)
(RS，SC)-and(SS，SC)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-2-(2-hydroxypropan-2-yl)thiazole-5-sulfonimidamide
20B通过SFC拆分得到化合物20-1(161mg，ee％：99.90％，手性HPLC(OX-3)；流动相：甲醇；柱温：35；柱压：80bar；流速：1mL/min；检测器信号通道：二极管阵列检测器起始波长：200nm；二极管阵列检测器终止波长：400nm)：RT＝5.420min)和化合物20-2(89mg，ee％：97.76％，手性HPLC(OX-3)；流动相：甲醇；柱温：35；柱压：80bar；流速：1mL/min；检测器信号通道：215nm@4.8nm；二极管阵列检测器起始波长：200nm；二极管阵列检测器终止波长：400nm)：RT＝8.16min)。
化合物20-1：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.30(s，1H)，8.04(s，1H)，7.80(s，2H)，6.92(d，2H)，6.26(s，1H)，2.89-2.82(m，2H)，2.77-2.63(m，2H)，2.38-2.24(m，1H)，2.05-1.91(m，4H)，1.8l-1.70(m，2H)，1.70-1.67(m，2H)，1.60-1.58(m，2H)，1.51(s，6H)；LCMS m/z＝449.2[M+l]。
化合物20-2：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.25(s，1H)，8.02(s，1H)，7.72(br，2H)，6.95(d，1H)，6.86(d，1H)，6.24(s，H)，2.81(t，2H)，2.72-2.64(m，2H)，2.61-2.55(m，2H)，2.38-2.28(m，1H)，1.91-1.89(m，4H)，1.80-1.69(m，2H)，1.61-1.58(m，2H)，1.50(s，6H)；LCMS m/z＝449.2[M+1]。
实施例21
RS-和SS-N-(((5-(环丁基甲基)-2，3-二氢-1H-茚满-4-基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)-5-甲基呋喃-2-磺酰亚胺酰胺(化合物21-1和21-2)
Rs-and SS-N-((5-(cyclobutylmethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-vl)-5-methvlfuran-2-sulfonimidamide
第一步：
2-甲基-5-氨磺酰基呋喃-3-羧酸甲酯(21B)
methyl 2-methyl-5-sulfamoylfuran-3-carboxylate
在500mL三口瓶中，将化合物21A(40g，285.43mmol)溶于DCM(300mL)中，氮气保护下，降温至-10℃，缓慢滴加氯磺酸(21mL，313.98mmol)，滴加完毕，室温搅拌至原料21A完全反应后降温至-15℃，缓慢滴加吡啶(26mL，313.98mmol)，滴毕，保持-15℃分批加入五氯化磷(47.6g，228.35mmol)，TLC监控，无原料剩余后，将反应液缓慢倒入冰水(500mL)淬灭，乙酸乙酯(500mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩掉移除溶剂，得粗产物，无需纯化可直接用于下一步；粗产物溶于丙酮(400mL)，缓慢加入饱和碳酸氢氨水溶液(80g，1.01mol)，加完后室温反应，通过TLC监控至反应结束后，倒入冰水(300mL)淬灭，EA(300mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗一次。无水硫酸钠干燥，减压浓缩掉溶剂，残留物通过柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶2)纯化得化合物21B，白色固体(31.2g，产率49.86％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.88(s，2H)，7.02(s，1H)，3.79(s，3H)，2.61(s，3H)。LCMS m/z(ESI)＝220.0[M+l]。
第二步：
4-(2-羟基丙-2-基)-5-甲基呋喃-2-磺酰胺(21C)
4-(2-hydroxypropan-2-y))-5-methylfuran-2-sulfonamide
在500mL三口瓶中，氮气氛围下，将21B(31.2g，142.33mmol)溶解于THF(300mL)中，降温至-15℃，缓慢滴加甲基溴化镁(150mL，455.45mmol，3.0mol/L)，滴毕室温搅拌过夜；TLC监测21B消失后，加入氯化铵(200mL)淬灭，EA(300mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩掉溶剂，残留物通过柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10-1∶3)纯化得化合物21C，浅黄色油状物(27g，产率86.52％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.56(s，2H)，6.80(s，1H)，5.00(s，1H)，2.40(s，3H)，1.38(s，6H)；LCMS m/z(ESI)＝202.1[M-17]。
第三步：
N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-(2-羟基丙-2-基)-5-甲基呋喃-2-磺酰胺(21D)
N-(tert-butyldimethylsilyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)-5-methylfuran-2-sulfonamide
在500mL三口瓶中，氮气氛围下，将21C(20.0g，91.32mmol)溶解于四氢呋喃(300mL)，冰盐浴降温至-10℃，分批次加入氢化钠(7.3g，182.44mmol)，加完后室温搅拌30min；30min后在此温度下，缓慢滴加叔丁基二甲基氯硅烷(20.6g，136.83mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液，-10℃反应3h。反应结束后，加水淬灭，2M HCl调节PH至弱酸，乙酸乙酯(200mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物通过柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶3)得21D，白色固体(15.0g，产率49.31％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.74(s，1H)，6.76(s，1H)，5.00(s，1H)，2.39(s，3H)，1.38(s，6H)，0.88(s，9H)，0.15(s，6H)；LCMS m/z(ESI)＝334.1[M+1]。
第四步：
N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-(2-羟基丙-2-基)-5-甲基呋喃-2-磺酰亚胺酰胺(21E)
N-(tert-butyldimethylsilyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)-5-methylfuran-2-sulfonimidamide
在500mL三口瓶中，氮气氛围下，将三苯基膦(8.65g，32.98mmol)、六氯乙烷(8.52g，35.98mmol)溶于氯仿(120mL)中，回流反应1h后，冷却至-10℃，缓慢滴加二异丙基乙胺(6g，46.47mmol)，滴加完毕在此温度反应10min；10min后缓慢滴加21D(10g，29.98mmol)的氯仿溶液，滴加完毕反应30min，再在此温度下通氨气1h，TLC监控反应结束，加水淬灭，DCM(120mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚(v/v)＝1∶5)得产物化合物21E，白色固体(3g，产率30％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.81(s，2H)，6.61(s，1H)，4.99(s，1H)，2.41(s，3H)，1.41(s，6H)，0.89(s，9H)，0.01(d，6H)；LCMS m/z(ESI)＝333.1[M+l]。
第五步：
N′-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-N-((5-(环丁基甲基)-2，3-二氢-1H-茚满-4-基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)-5-甲基呋喃-2-磺酰亚胺酰胺(21F)
N′-(tert-butyldimethylsilyl)-N-((5-(cyclobutylmethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)-5-methylfuran-2-sulfonimidamide
在100mL圆底烧瓶中，氮气保护下依次加入化合物17B(800mg，3.97mmol)，三乙胺(482.56mg，4.77mmol)和四氢呋喃100mL，冰浴下加入三光气(471.67mg，1.59mmol)，升温回流反应2h，过滤移除固体，滤液中加入化合物21E(1.32g，3.97mmol)和甲醇钠(257.64mg，4.77mmol)，室温反应12h。TLC监控完全反应，反应结束，得到化合物21F，不经纯化直接投下一步。
LCMS m/z(ESI)＝560.3[M+1]。
第六步：
R-和S-N-(((5-(环丁基甲基)-2，3-二氢-1H-茚满-4-基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)-5-甲基呋喃-2-磺酰亚胺酰胺(21G)
R-and S-N-((5-(cyclobutylmethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)-5-methylfuran-2-sulfonimidamide
在上一步反应体系中加入四丁基氟化铵(5.2ml，51.7mmol，1M/THF)，室温反应过夜，TLC监测反应结束，反应液倒入水中，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，用1M稀HCl洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压移除有机溶剂，残留物通过中压制备(乙腈/水＝50％)纯化得21G，白色状固体(180mg，收率10％)。
LCMS m/z(ESI)＝446.2[M+l]。
第七步：
Rs-和Ss-N-(((5-(环丁基甲基)-2，3-二氢-1H-茚满-4-基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)-5-甲基呋喃-2-磺酰亚胺酰胺-化合物21-1和21-2)
Rs-and Ss-N-((5-(cyclobutylmethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)-5-methylfuran-2-sulfonimidamide
21G通过SFC拆分得到化合物21-1(75mg，ee％：99.99％，手性HPLC(OX-3)；流动相：甲醇；柱温：35；柱压：80bar；流速：1mL/min；检测器信号通道：215nm@4.8nm；二极管阵列检测器起始波长：200nm；二极管阵列检测器终止波长：400nm)：RT＝13.716min)和化合物21-2(70mg，ee％：99.99％，手性HPLC(OX-3)；流动相：甲醇；柱温：35；柱压：80bar；流速：1mL/min；检测器信号通道：215nm@4.8nm；二极管阵列检测器起始波长：200nm；二极管阵列检测器终止波长：400nm)：RT＝16.660min.
化合物21-1：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.28(s，1H)，7.58(s，2H)，6.95(d，1H)，6.90-6.81(m，2H)，5.03(s，1H)，2.81(dd，2H)，2.71-2.62(m，3H)，2.59(d，2H)，2.41(s，3H)，1.96-1.87(m，4H)，1.82-1.73(m，2H)，1.67-1.57(m，2H)，1.38(s，6H)；LCMS m/z(ESI)＝446.2[M+1]。
化合物21-2：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.28(s，1H)，7.58(s，2H)，6.95(d，1H)，6.90-6.80(m，2H)，5.03(s，1H)，2.81(dd，2H)，2.71-2.62(m，3H)，2.59(d，2H)，2.41(s，3H)，1.96-1.86(m，4H)，1.82-1.73(m，2H)，1.67-1.57(m，2H)，1.38(s，6H)；LCMS m/z(ESI)＝446.2[M+1]。
实施例22
(R)-N-((5-(1-环丙基乙基)-2，3-二氢-1H-茚满-4-基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)-5-甲基呋喃-2-磺酰胺(化合物22)
(R)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)-5-methylfuran-2-sulfonamide
第一步：
(R)-N-((5-(1-环丙基乙基)-2，3-二氢-1H-茚满-4-基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)-5-甲基呋喃-2-磺酰胺(化合物22)
(R)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-y1)-5-methylfuran-2-sulfonamide
在100mL圆底烧瓶中，氮气保护下依次加入中间体8(201mg，1.0mmol)，三乙胺(121mg，1.2mmol)和四氢呋喃10mL，冰浴下加入三光气(118.4mg，0.4mmol)，升温回流反应2h，过滤移除固体，滤液中加入化合物22F(218mg，1.0mmol)和甲醇钠(108mg，2.0mmol)，室温反应12h。TLC监控完全反应，反应液加水(100mL)淬灭，DCM(30mL×3)萃取，有机相通过无水硫酸钠干燥、过滤，移除有机溶剂，残留物通过高压制备纯化得化合物22，白色固体(120mg，收率26.9％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.80(s，1H)，7.55(s，1H)，7.14(d，1H)，7.07(d，1H)4.99(d，1H)，2.82(t，2H)，2.59(t，2H)，2.40(s，3H)，2.18-2.13(m，1H)，1.96-1.90(m，2H)，1.37(s，6H)，1.11(d，3H)，0.96-0.90(m，1H)，0.50-0.41(m，1H)，0.23-0.18(m，1H)，0.10-0.06(m，1H)，0.06-0.01(m，1H)；LCMS m/z＝447.2[M+l]。
实施例23
(S)-N-(((5-(1-环丙基乙基)-2，3-二氢-1H-茚满-4-基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)-5-甲基呋喃-2-磺酰胺(化合物23)
(S)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxyprop an-2-yl)-5-methylfuran-2-sulfonamide
第一步：
(S)-N-(((5-(1-环丙基乙基)-2，3-二氢-1H-茚满-4-基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)-5-甲基呋喃-2-磺酰胺(化合物23)
(S)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)-5-methylfuran-2-sulfonamide
在100mL圆底烧瓶中，氮气保护下依次加入中间体9(201mg，1.0mmol)，三乙胺(121mg，1.2mmol)和四氢呋喃10mL，冰浴下加入三光气(118.4mg，0.4mmol)，升温回流反应2h，过滤移除固体，滤液中加入化合物22F(218mg，1.0mmol)和甲醇钠(108mg，2.0mmol)，室温反应12h。TLC监控完全反应，反应液加水(100mL)淬灭，DCM(30mL×3)萃取，有机相通过无水硫酸钠干燥、过滤，移除有机溶剂，残留物通过高压制备纯化得化合物23，白色固体(100mg，收率22.4％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.84(s，1H)，7.56(s，1H)，7.15(d，1H)，7.08(d，1H)5.00(d，1H)，2.82(t，2H)，2.59(t，2H)，2.40(s，3H)，2.18-2.13(m，1H)，1.96-1.90(m，2H)，1.37(s，6H)，1.11(d，3H)，0.96-0.90(m，1H)，0.50-0.41(m，1H)，0.23-0.18(m，1H)，0.10-0.06(m，1H)，0.06-0.01(m，1H)；LCMS m/z＝447.2[M+1]。
实施例24
RS-和SS-N-((5-(1-环丙基乙基)-2，3-二氢-1H-茚满-4-基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)-5-甲基呋喃-2-磺酰亚胺酰胺(24-1和24-2)
RS-and SS-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)-5-methylfuran-2-sulfonimidamide
化合物24-1和化合物24-2参照化合物21-1和21-2进行制备.(310mg，ee％：99.5，手性HPLC(OX-3)；流动相：甲醇；柱温：35；柱压：80bar；流速：1mL/min；检测器信号通道：215nm@4.8nm；二极管阵列检测器起始波长：200nm；二极管阵列检测器终止波长：400nm)：RT＝6.453min)和化合物24-2(311mg，ee％：97.1％，手性HPLC(OX-3)；流动相：甲醇；柱温：35；柱压：80bar；流速：1mL/min；检测器信号通道：215nm@4.8nm；二极管阵列检测器起始波长：200nm；二极管阵列检测器终止波长：400nm)：RT＝8.147min。
化合物24-1：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.21(s，1H)，7.55(s，2H)，7.12(d，1H)，7.04(d，1H)，6.83(s，1H)，5.00(s，1H)，2.82(dd，2H)，2.75-2.56(m，2H)，2.41(s，3H)，2.31-2.19(m，1H)，2.01-1.85(m，2H)，1.38(s，6H)，1.13-1.11(m，3H)，0.98-0.88(m，1H)，0.50-0.40(m，1H)，0.24-0.15(m，1H)，0.13-0.06(m，1H)，0.04-0.00(m，1H)；LCMSm/z(ESI)＝446.20[M+1]。
化合物24-2：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.21(s，1H)，7.56(s，2H)，7.13(d，1H)，7.04(d，1H)，6.82(s，1H)，5.00(s，1H)，2.82(t，2H)，2.75-2.56(m，2H)，2.40(s，3H)，2.31-2.19(m，1H)，1.97-1.89(m，2H)，1.38(s，6H)，1.11-1.06(m，3H)，0.98-0.92(m，1H)，0.50-0.40(m，1H)，0.24-0.15(m，1H)，0.13-0.06(m，1H)，0.04-0.00(m，1H)；LCMS m/z(ESI)＝446.20[M+1]。
实施例25
(RS，SC，)-和(SS，SC，)-N-((5-(1-环丙基乙基)-2，3-二氢-1H-茚满-4-基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)-5-甲基呋喃-2-磺酰亚胺酰胺(25-1和25-2)
(RS，SC，)-and(SS，SC，)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)-5-methylfuran-2-sulfonimidamide
化合物25-1和化合物25-2参照化合物21-1和22-2进行制备。化合物25-1(290mg，ee％：100％，手性HPLC(OX-3)；流动相：甲醇；柱温：35；柱压：80bar；流速：1mL/min；检测器信号通道：215nm@4.8nm；二极管阵列检测器起始波长：200nm；二极管阵列检测器终止波长：400nm)：RT＝10.626min)和化合物25-2(302mg，ee％：97.56％，手性HPLC(OX-3)；流动相：甲醇；柱温：35；柱压：80bar；流速：1mL/min；检测器信号通道：215nm@4.8nm；二极管阵列检测器起始波长：200nm；二极管阵列检测器终止波长：400nm)：RT＝14.722min.)
化合物25-1：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.23(s，1H)，7.56(s，2H)，7.12(d，1H)，7.03(d，1H)，6.82(s，1H)，5.01(s，1H)，2.82(t，2H)，2.75-2.59(m，2H)，2.39(s，3H)，2.30-2.18(m，1H)，1.93(dd，2H)，1.38(s，6H)，1.13-1.04(m，3H)，1.0-0.90(m，1H)，0.49-0.42(m，1H)，0.25-0.17(m，1H)，0.13-0.07(m，1H)，0.06-0.01(m，1H)；LCMS m/z(ESI)＝446.20[M+l]。
化合物25-2：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.23(s，1H)，7.57(s，2H)，7.13(d，1H)，7.04(d，1H)，6.83(s，1H)，5.02(s，1H)，2.82(dd，2H)，2.75-2.58(m，2H)，2.41(s，3H)，2.30-2.18(m，1H)，1.93(dd，2H)，1.38(s，6H)，1.13-1.07(m，3H)，1.0-0.90(m，1H)，0.47-0.43(m，1H)，0.25-0.17(m，1H)，0.14-0.08(m，1H)，0.07-0.01(m，1H)；LCMS m/z(ESI)＝446.20[M+l]。
实施例26
(R)-N-((5-(1-环戊基乙基)-2，3-二氢-1H-茚满-4-基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)呋喃-2-磺酰胺(26)
(R)-N-((5-(1-cyclopentylethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
第一步：
(4-氨基-2，3-二氢-1H-茚基-5-基)(环戊基)甲酮(26A)
amino-2，3-dihydro-1H-inden-5-yl)(cyclopentyl)methanone
在500mL三口瓶中，将1a(23.0g，172.68mmol)溶于二氯乙烷(300mL)中，氮气保护下，降温至-10℃，缓慢滴加三氯化硼(210mL，210mmol，1mol/L)的二氯甲烷溶液，滴加完毕，-10℃反应10min；氮气保护下，加入无水氯化铝(27.6g，207.22mmol)和环戊基腈(24.7g，259.02mmol)，加完后回流反应4-6小时；冷至室温，冰盐浴降温至-10℃，滴加1M稀HCl(210mL)，滴加完毕升温回流反应反应30min，TLC确定反应完成，冷至室温，加水(400mL)淬灭，DCM(300mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩移除有机溶剂，残留物通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)纯化得26A，淡黄色油状物(31g，产率78.3％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.66(d，1H)，6.96(s，2H)，6.50(d，1H)，3.78-3.70(m，1H)，2.82(dd，2H)，2.66(dd，2H)，2.05-1.94(m，2H)，1.88-1.77(m，2H)，1.76-1.65(m，2H)，1.63-1.53(m，4H)；LCMS m/z(ESI)＝230.2[M+1]。
第二步：
5-(1-环戊基乙烯基)-2，3-二氢-1H-茚满-4-胺(26B)
5-(1-cyc1opentylvinyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-amine
在1L三口瓶中，氮气氛围下，将甲基三苯基溴化磷(11.7g，32.70mmol)溶于THF(80mL)，冰浴降温至0℃，添加叔丁醇钾(3.7g，32.70mmol)，并保持此温度反应1h；1h后0℃下滴加26A(5.0g，21.80mmol)的THF溶液，室温反应3h；TLC监测反应结束，加水淬灭，EA(100mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶20)纯化得26B，浅黄色油状物(4.2g，产率84.73％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝6.64(d，1H)，6.45(d，1H)，5.21(s，1H)，4.85(d，1H)，4.31(s，2H)，2.77(dd，2H)，2.65(dd，2H)，2.02-1.94(m，3H)，1.74-1.66(m，2H)，1.65-1.54(m，2H)，1.55-1.47(m，2H)，1.42-1.34(m，2H)；LCMS m/z(ESI)＝228.1[M+1]。
第三步：
(R)-5-(1-环戊基乙基)-2，3-二氢-1H-茚满-4-胺(26C)
(R)-5-(1-cyclopentylethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-amine
在500mL高压釜中，加入26B(2.1g，9.24mmol)和二氯甲烷(30mL)，加入催化剂[(R)-(-)-2，2′-双(二苯基膦)-1，11-联萘]二乙酸酸钌(1.5g，1.83mmol)，加完后将高压釜装置拧紧密封，氮气置换掉釜内空气3次，用氢气置换3次，充入氢气，高压釜上的压力表压力显12atm，室温下反应30小时。减压浓缩除去溶剂，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯＝50：1)得到26C，淡黄色油状物(1.0g，产率47.17％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝6.78(d，1H)，6.43(d，1H)，4.45(s，2H)，2.74(t，2H)，2.67-2.58(m，3H)，2.06-1.92(m，3H)，1.85-1.78(m，1H)，1.68-1.58(m，1H)，1.53-1.38(m，4H)，1.29-1.17(m，1H)，1.07(d，3H)，1.02-0.91(m，1H)；LCMS m/z(ESI)＝230.2[M+1]。
第四步：
(R)-N-((5-(1-环戊基乙基)-2，3-二氢-1H-茚满-4-基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)呋喃-2-磺酰胺(26)
(R)-N-((5-(1-cyclopentylethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-y1)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
在100mL圆底烧瓶中，氮气保护下依次加入化合物26C(200mg，0.872mmol)，三乙胺(106.0mg，1.05mmol)和四氢呋喃30mL，冰浴下加入三光气(104.0mg，0.349mmol)，升温回流反应2h，过滤移除固体，滤液中加入2e(179.0mg，0.872mmol)和甲醇钠(57.0mg，1.05mmol)，室温反应12h。TLC监控完全反应，反应液加水(100mL)淬灭，DCM(30mL×3)萃取，有机相通过无水硫酸钠干燥、过滤，移除有机溶剂，粗产品通过中压制备(乙腈/水＝45％)纯化得化合物26，白色粉末固体(150mg，产率37.35％，ee％＝79％，手性HPLC(OX-3)；流动相：甲醇；柱温：35；柱压：80bar；流速：1mL/min；检测器信号通道：215nm@4.8nm；二极管阵列检测器起始波长：200nm；二极管阵列检测器终止波长：400nm)：RT＝3.854min)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.95(s，1H)，7.78(s，1H)，7.22(s，1H)，7.08(d，1H)，7.02(d，1H)，5.11(s，1H)，2.82(dd，2H)，2.64-2.52(m，3H)，1.98-1.88(m，3H)，1.84-1.77(m，1H)，1.62-1.55(m，1H)，1.52-1.41(m，2H)，1.38(s，6H)，1.30-1.10(m，3H)，1.04(d，3H)，0.85-0.76(m，1H)；LCMS m/z(ESI)＝443.20[M+l]。
实施例27
(S)-N-(((5-(1-环戊基乙基)-2，3-二氢-1H-茚满-4-基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)呋喃-2-磺酰胺
(S)-N-((5-(1-cyclopentylethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
第一步：
(S)-5-(1-环戊基乙基)-2，3-二氢-1H-茚满-4-胺(27A)
(S)-5-(1-cyclopentylethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-amine
在500mL高压釜中，加入26B(2.1g，9.24mmol)和二氯甲烷(30mL)，加入催化剂[(S)-(-)-2，2′-双(二苯基膦)-1，11-联萘]二乙酸酸钌(1.5g，1.83mmol)，加完后将高压釜装置拧紧密封，氮气置换掉釜内空气3次，用氢气置换3次，充入氢气，高压釜上的压力表压力显12atm，室温下反应30小时。减压浓缩除去溶剂，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯＝50：1)得到化合物27A，淡黄色油状物(1g，产率47.17％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.78(d，1H)，6.43(d，1H)，4.45(s，2H)，2.74(t，2H)，2.67-2.58(m，3H)，2.06-1.92(m，3H)，1.85-1.78(m，1H)，1.68-1.58(m，1H)，1.53-1.38(m，4H)，1.29-1.17(m，1H)，1.07(d，3H)，1.02-0.91(m，1H)；LCMS m/z(ESI)＝230.2[M+l]。
第二步：
(R)-N-((5-(1-环戊基乙基)-2，3-二氢-1H-茚满-4-基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)呋喃-2-磺酰胺(化合物27)
(R)-N-((5-(1-cyclopentylethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
在100mL圆底烧瓶中，氮气保护下依次加入化合物27A(200mg，0.872mmol)，三乙胺(106.0mg，1.05mmol)和四氢呋喃30mL，冰浴下加入三光气(104.0mg，0.349mmol)，升温回流反应2h，过滤移除固体，滤液中加入2e(179.0mg，0.872mmol)和甲醇钠(57.0mg，1.05mmol)，室温反应12h。TLC监控完全反应，反应液加水(100mL)淬灭，DCM(30mL×3)萃取，有机相通过无水硫酸钠干燥、过滤，移除有机溶剂，粗产品通过中压制备(乙腈/水＝45％)纯化得化合物27，白色粉末固体(145mg，产率36.1％，ee％＝77.8％，手性HPLC(OX-3)；流动相：甲醇；柱温：35；柱压：80bar；流速：1mL/min；检测器信号通道：215nm@4.8nm；二极管阵列检测器起始波长：200nm；二极管阵列检测器终止波长：400nm)：RT＝5.005min)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.96(s，1H)，7.79(d，1H)，7.23(d，1H)，7.08(d，1H)，7.02(d，1H)，5.12(s，1H)，2.82(t，2H)，2.64-2.52(m，3H)，1.97-1.87(m，3H)，1.65-1.54(m，1H)，1.60(dtd，1H)，1.53-1.43(m，2H)，1.38(s，6H)，1.29-1.10(m，3H)，1.05(d，3H)，0.86-0.74(m，1H)。LCMS m/z(ESI)＝443.20[M+l]。
实施例28
N-((5-(环戊基甲基)-2，3-二氢-1H-茚满-4-基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)呋喃-2-磺酰胺(化合物28)
N-((5-(cyclopentylmethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
第一步：
(4-氨基-2，3-二氢-1H-茚基-5-基)(环戊基)甲醇(28A)
(4-amino-2，3-dihydro-1H-inden-5-yl)(cyclopentyl)methanol
在250mL三口瓶中，将化合物26A(5.0g，21.80mmol)溶解于乙醇(80mL)，冰浴下加入硼氢化钠(3.5g，92.51mmol)，室温反应4h，TLC监控反应完毕，加水淬灭，过滤得粗品，粗品用(乙酸乙酯/石油醚＝1∶100)打浆得28A(5g，产率99.13％)。
LCMS m/z(ESI)＝214.1[M-17]。
第二步：
5-(环戊基甲基)-2，3-二氢-1H-茚满-4-胺(28B)
5-(cyclopentylmethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-amine
在250ml三口瓶中，将化合物28A(5.0g，21.61mmol)溶于DCM(60mL)中，冰浴下加入三乙基硅氢(12.6g，108.36mmol)，三氟乙酸(4.9g，49.99mmol)，加完室温搅拌过夜；反应完后，反应液倒入水中，饱和碳酸氢钠调节PH至中性，DCM(30mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥、过滤、减压移除有机溶剂，柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶5)得化合物28B(3.0g，64.46％)。
LCMS m/z(ESI)＝216.1[M+1]。
第三步：
N-((5-(环戊基甲基)-2，3-二氢-1H-茚满-4-基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)呋喃-2-磺酰胺(化合物28)
N-((5-(cyclopentylmethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
在100mL圆底烧瓶中，氮气保护下依次加入28B(500mg，2.32mmol)，三乙胺(282.0mg，2.79mmol)和四氢呋喃30mL，冰浴下加入三光气(276.0mg，0.929mmol)，升温回流反应2h，过滤移除固体，滤液中加入2e(1.48g，2.32mmol)和甲醇钠(151.0mg，2.79mmol)，室温反应12h。TLC监控完全反应，反应液加水(20mL)淬灭，DCM(30mL×3)萃取，有机相通过无水硫酸钠干燥、过滤，移除有机溶剂，粗产品通过中压制备(乙腈/水＝45％)纯化得化合物28，白色粉末固体(350mg，产率33.76％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.81(s，1H)，7.63(s，1H)，6.98(d，2H)，6.92(d，1H)，5.04(s，1H)，2.81(dd，2H)，2.60(dd，2H)，2.45(d，2H)，1.98-1.84(m，3H)，1.62-1.50(m，4H)，1.47-1.39(m，2H)，1.37(s，6H)，1.15-1.04(m，2H)；LCMS m/z(ESI)＝429.1[M+1]。
实施例29
(R)-N-(((5-(1-环丙基乙基)-2，3-二氢-1H-茚满-4-基-7-d)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)呋喃-2-磺酰胺(化合物29)
(R)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-yl-7-d)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
第一步：
(R)-7-溴-5-(1-环丙基乙基)-2，3-二氢-1H-茚满-4-胺(29A)
(R)-7-bromo-5-(1-cyclopropylethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-amine
在100mL圆底烧瓶中，氮气保护下，依次加入中间体8(2.0g，9.95mmol)和二氯甲烷(50mL)，冰浴下缓慢添加三溴化吡啶鎓-3.5g，10.9mmol)添加完毕恢复至室温反应1 h。反应结束，反应体系加入亚硫酸钠水溶液淬灭反应。二氯甲烷-50mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥、过滤、减压移除有机溶剂。残留物通过柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝50∶1-20∶1)纯化得化合物29A(2.7g，淡黄色油状物，收率97％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.05(s，1H)，4.64(s，2H)，2.77-2.72(m，4H)，2.24-2.20(m，1H)，2.00-1.96(m，2H)，1.12(d，3H)，0.99-0.97(m，1H)，0.50-0.48(m，1H)，0.34-0.33(m，1H)，0.17-0.16(m，1H)，0.09-0.05(m，1H)；LCMS m/z＝281.2[M+1]。
第二步：
(R)-5-(1-环丙基乙基)-2，3-二氢-1H-茚满-7-d-4-胺(29B)
(R)-5-(1-cyclopropylethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-7-d-4-amine
在100mL圆底烧瓶中，氮气保护下依次加入29A(1.5g，5.4mmol)、氘代甲酸钠(0.75g，10.8mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(247mg，0.27mmol)、三叔丁基膦(109mg，0.54mmol)，二甲亚砜30mL，升温至80℃反应8h，反应结束。冷至室温，反应体系倒入水中，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥、过滤、减压移除有机溶剂。粗产品通过柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1)纯化得化合物29B。淡黄色固体(1g，收率85％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝6.92(s，1H)，4.43(s，1H)，2.74(t，2H)，2.60(t，2H)，2.25-2.21(m，1H)，1.99-1.92(m，2H)，1.13(d，3H)，1.10-0.96(m，1H)，0.49-0.44(m，1H)，0.33-0.28(m，1H)，0.15-0.10(m，1H)，0.04-0.01(m，1H)；LCMS m/z＝203.2[M+l]。
第三步：
(R)-N-(((5-(1-环丙基乙基)-2，3-二氢-1H-茚满-4-基-7-d)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)呋喃-2-磺酰胺(化合物29)
(R)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-yl-7-d)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
在100mL圆底烧瓶中，氮气保护下依次加入化合物29B(201mg，1.0mmol)三乙胺(121mg，1.2mmol)和四氢呋喃10mL，冰浴下加入三光气(118.4mg，0.4mmol)。升温回流反应2h。过滤移除固体，滤液中加入2e(205mg，1.0mmol)和甲醇钠(108mg，2.0mmol)。60℃反应2h。TLC监控完全反应。反应液加水(100mL)淬灭。乙酸乙酯(30mL×3)萃取。有机相通过无水硫酸钠干燥、过滤。移除有机溶剂，粗产品通过高压制备纯化得化合物29，白色固体(100mg，收率23.1％，ee％：98.64％，手性HPLC(OZ)；流动相：正己烷/乙醇＝90/10；柱温：35；柱压：80bar；流速：1mL/min；检测器信号通道：215nm@4.8nm；二极管阵列检测器起始波长：200nm；二极管阵列检测器终止波长：400nm)：RT＝12.342min)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.63(s，1H)，7.15(s，2H)，5.10(s，1H)，2.81(t，2H)，2.77(t，2H)，2.17-2.14(m，1H)，1.97-1.85(m，2H)，1.35(s，6H)，1.10(d，3H)，0.93(m，1H)，0.52-0.43(m，1H)，0.27-0.19(m，1H)，0.14-0.07(m，1H)，0.04-0.01(m，1H)；LCMS m/z(ESI)＝434.2[M+1]。
实施例30
(S)-N-(((5-(1-环丙基乙基)-2，3-二氢-1H-茚满-4-基-7-d)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)呋喃-2-磺酰胺(化合物30)
(S)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-y1-7-d)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
第一步：
(S)-7-溴-5-(1-环丙基乙基)-2，3-二氢-1H-茚满-4-胺(30a)
(S)-7-bromo-5-(1-cyclopropylethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-amine
在100mL圆底烧瓶中，氮气保护下，依次加入中间体9(2.0g，9.95mmol)和二氯甲烷(50mL)，冰浴下缓慢添加三溴化吡啶鎓(3.5g，10.9mmol)。添加完毕恢复至室温反应1 h。反应结束，反应体系加入亚硫酸钠水溶液淬灭反应。二氯甲烷(50mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥、过滤、减压移除有机溶剂。残留物通过柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝50∶1-20：1)纯化得化合物30A(2.7g，淡黄色油状物，收率97％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.05(s，1H)，4.64(s，2H)，2.77-2.72(m，4H)，2.24-2.20(m，1H)，2.00-1.96(m，2H)，1.12(d，3H)，0.99-0.97(m，1H)，0.50-0.48(m，1H)，0.34-0.33(m，1H)，0.17-0.16(m，1H)，0.09-0.05(m，1H)；LCMS m/z＝281.2[M+l]。
第二步：
(S)-5-(1-环丙基乙基)-2，3-二氢-1H-茚满-7-d-4-胺(30B)
(S)-5-(1-cyclopropylethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-7-d-4-amine
在100mL圆底烧瓶中，氮气保护下，依次加入30A(1.5g，5.4mmol)、氘代甲酸钠(0.75g，10.8mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(247mg，0.27mmol)、三叔丁基膦(109mg.0.54mmol)二甲亚砜30mL，升温至80℃反应8h.反应结束。冷至室温，反应体系倒入水中，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥、过滤、减压移除有机溶剂。粗产品通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝20：1)纯化得化合物30B(778mg，淡黄色固体，收率71.9％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝6.92(s，1H)，4.43(s，1H)，2.74(t，2H)，2.60(t，2H)，2.25-2.21(m，1H)，2.01-1.90(m，2H)，1.13(d，3H)，1.08-0.93(m，1H)，0.49-0.41(m，1H)，0.33-0.26(m，1H)，0.15-0.10(m，1H)，0.05-0.01(m，1H)；LCMS m/z＝203.2[M+l]。
第三步：
(S)-N-(((5-(1-环丙基乙基)-2，3-二氢-1H-茚满-4-基-7-d)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)呋喃-2-磺酰胺(化合物30)
(S)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-yl-7-d)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-y1)furan-2-sulfonamide
在100mL圆底烧瓶中.氮气保护下依次加入化合物30B(201mg，1.0mmol)、三乙胺(121mg，1.2mmol)和四氢呋喃10mL，冰浴下加入三光气(118.4mg，0.4mmol)。升温回流反应2h，过滤移除固体，滤液中加入2e(205mg，1.0mmol)和甲醇钠(108mg，2.0mmol)。60℃反应2h。TLC监控完全反应，反应液加水(100mL)淬灭，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相通过无水硫酸钠干燥、过滤，移除有机溶剂。粗产品通过高压制备纯化得化合物30，白色固体(100mg，收率23.1％，ee％：98.92％，手性HPLC(OZ)；流动相：正己烷/乙醇＝90/10；柱温：35；柱压：80bar；流速：1mL/min；检测器信号通道：215nm@4.8nm；二极管阵列检测器起始波长：200nm；二极管阵列检测器终止波长：400nm)：RT＝10.332min)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.68(s，1H)，7.12(s，2H)，5.05(s，1H)，2.81(t，2H)，2.67(t，2H)，2.17(m，1H)，1.99-1.86(m，2H)，1.37(s，6H)，1.10(d，3H)，0.93(m，1H)，0.50-0.41(m，1H)，0.25-0.16(m，1H)，0.12-0.07(m，1H)，0.04-0.01(m，1H)；LCMS m/z(ESI)＝434.2[M+1]。
实施例31
(RS，RC)-和(SS，RC)-N-((5-(1-环丙基乙基)-2，3-二氢-1H-茚满-4-基-7-d)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)呋喃-2-磺酰亚胺酰胺(31-1和31-2)
(RS，RC)-and(SS，RC)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-yl-7-d)carbamovl)-4-(2-hvdroxvpropan-2-vl)furan-2-sulfonimidamide
化合物31-1和31-2参照化合物21-1和21-2进行制备。化合物31-1(57mg，收率75％，ee％：97.02％，手性HPLC(OZ)；流动相：正己烷/乙醇＝90/10；柱温：35；柱压：80bar；流速：1mL/min；检测器信号通道：215nm@4.8nm；二极管阵列检测器起始波长：200nm；二极管阵列检测器终止波长：400nm)：RT＝14.234min)和化合物31-2(53mg，收率75％，ee％：99.54％，手性HPLC(OZ)；流动相：正己烷/乙醇＝90/10；柱温：35；柱压：80bar；流速：1mL/min；检测器信号通道：215nm@4.8nm；二极管阵列检测器起始波长：200nm；二极管阵列检测器终止波长：400nm)：RT＝18.033min)。
化合物31-1：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.23(s，1H)，7.67(d，1H)，7.62(s，2H)，7.12(s，1H)，6.97(s，1H)，5.07(s，1H)，2.82(t，2H)，2.67(t，2H)，2.25-2.21(m，1H)，1.95-1.91(m，2H)，1.37(s，6H)，1.11(d，3H)，0.96-0.91(m，1H)，0.46-0.41(m，1H)，0.21-0.16(m，1H)，0.11-0.07(m，1H)，0.04-0.01(m，1H)；LCMS m/z(ESI)＝433.1[M+1]。
化合物31-2：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.25(s，1H)，7.67(d，1H)，7.64(s，2H)，7.12(s，1H)，6.97(s，1H)，5.08(s，1H)，2.82(t，2H)，2.67(t，2H)，2.25-2.21(m，1H)，1.95-1.91(m，2H)，1.37(s，6H)，1.11(d，3H)，0.96-0.91(m，1H)，0.49-0.43(m，1H)，0.25-0.21(m，1H)，0.14-0.10(m，1H)，0.06-0.02(m，1H)；LCMS m/z(ESI)＝433.1[M+1]。
实施例32
(RS，SC)-和(SS，SC)-N-((5-(1-环丙基乙基)-2，3-二氢-1H-茚满-4-基-7-d)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)呋喃-2-磺酰亚胺酰胺(32-1和32-2)
(RS，SC)-and(SS，SC)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-yl-7-d)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
化合物32-1和32-1参照化合物21-1和22-2进行制备。化合物32-1(194mg，收率71.6％，ee％：99.29％，手性HPLC(OZ)；流动相：正己烷/乙醇＝90/10；柱温：35；柱压：80bar；流速：1mL/min；检测器信号通道：215nm@4.8nm；二极管阵列检测器起始波长：200nm；二极管阵列检测器终止波长：400nm)：RT＝14.980min)和化合物32-2(164mg，收率71.6％，ee％：99.20％，手性HPLC(OZ)；流动相：正己烷/乙醇＝90/10；柱温：35；柱压：80bar；流速：1mL/min；检测器信号通道：215nm@4.8nm；二极管阵列检测器起始波长：200nm；二极管阵列检测器终止波长：400nm)：RT＝19.398min)。
化合物32-1：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.23(s，1H)，7.67(d，1H)，7.62(s，2H)，7.12(s，1H)，6.97(s，1H)，5.07(s，1H)，2.82(t，2H)，2.67(t，2H)，2.25-2.21(m，1H)，1.95-1.91(m，2H)，1.37(s，6H)，1.11(d，3H)，0.96-0.91(m，1H)，0.46-0.41(m，1H)，0.21-0.16(m，1H)，0.11-0.07(m，1H)，0.04-0.01(m，1H)；LCMS m/z(ESI)＝433.1[M+1]。
化合物32-2：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.25(s，1H)，7.67(d，1H)，7.64(s，2H)，7.12(s，1H)，6.97(s，1H)，5.08(s，1H)，2.82(t，2H)，2.67(t，2H)，2.25-2.21(m，1H)，1.95-1.91(m，2H)，1.37(s，6H)，1.11(d，3H)，0.96-0.91(m，1H)，0.49-0.43(m，1H)，0.25-0.21(m，1H)，0.14-0.10(m，1H)，0.06-0.02(m，1H)；LCMS m/z(ESI)＝433.1[M+1]。
实施例33
N-((3-(环丁基甲基)双环[4.2.0]辛-1(6)，2，4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)呋喃-2-磺酰胺(33)
N-((3-(cyclobutylmethyl)bicyclo[4.2.0]octa-1(6)，2，4-trien-2-y1)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-y1)furan-2-sulfonamide
第一步：
2-(2，6-二溴苯基)乙-1-醇(33B)
2-(2，6-dibromophenyl)ethan-1-ol
在1L的三口烧瓶中，加入33A(60.0g，0.2mol)和无水四氢呋喃(300mL)，氮气保护，于0℃缓慢滴加硼烷四氢呋喃溶液(300mL，1M)。滴加完毕后，升至80℃反应1h，TLC监测反应完全，冷却至室温。于冰水浴加入水(150mL)，稀盐酸(20mL，2N)淬灭反应。减压浓缩部分反应液，然后加入乙酸乙酯(100mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥、过滤、减压移除有机溶剂，残留物通过柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)纯化得33B，白色固体(50.0g，收率88％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.52(d，2H)，6.94(t，1H)，3.88(t，2H)，3.33(t，2H)。
第二步：
1，3-二溴-2-(2-溴乙基)苯(33C)
1，3-dibromo-2-(2-bromoethyl)benzene
在1L的圆底烧瓶中，依次加入33B(50.0g，0.18mol)，N-溴代丁二酰亚胺(38.0g，0.2mmol)和二氯甲烷(400mL)，搅拌溶清后，至于冰水浴，缓慢加入三苯基膦(65g，0.2mol)，加完后，移至室温反应24h。TLC监测反应完全，加入叔丁基过氧化氢(8mL)反应2h除去过量的三苯基膦，加入饱和亚硫酸氢钠溶液(200mL)淬灭反应，二氯甲烷萃取(200mL×3)，无水硫酸钠干燥，浓缩有机相至大量固体析出，加入正己烷打浆，抽滤，滤液浓缩后通过柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝50∶1)纯化得33C，白色固体(60.0g，收率98％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.52(d，2H)，6.97(t，1H)，3.63-3.43(m，4H)。
第三步：
2-溴双环[4.2.0]辛-1(6)，2，4-三烯(33D)
2-bromobicyclo[4.2.0]octa-1(6)，2，4-triene
在250mL的三口瓶中，依次加入33C(5.0g，15mmol)和无水四氢呋喃(150mL)，氮气保护，于-68℃缓慢滴加正丁基锂(5.5mL，2.5M)，滴加完毕，在-68℃反应2h，UPLC监测反应完全，缓慢滴加水(20mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，无水硫酸钠干燥、过滤、减压移除有机溶剂得化合物33D，淡黄色油状物(2.5g，收率90％)。
第四步：
叔丁基双环[4.2.0]辛-1(6)，2，4-三烯-2-基氨基甲酸酯(33E)
tert-butyl bicyclo[4.2.0]octa-1(6)，2，4-trien-2-ylcarbamate
在250mL的圆底烧瓶中，依次加入33D(2.3g，0.013mol)，二氧六环(50mL)，氨基甲酸叔丁酯(2.2g，0.019mol)，2-二环己基磷-2，4，6-三异丙基联苯(476mg，1mmol)，碳酸铯(8.0g，0.025mol)，氮气保护下加入醋酸钯(132mg，6mmol)，移至100℃反应2h，TLC监测反应完全，冷却至室温后，加入饱和碳酸氢钠(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，无水硫酸钠干燥、过滤、减压移除有机溶剂，粗产品通过柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1)纯化得33E(2.3g，棕色油状物，收率83％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.27(d，1H)，7.13(t，1H)，6.76(d，1H)，6.31(s，1H)，3.27-3.16(m，2H)，3.16-3.06(m，2H)，1.52(s，9H)。
第五步：
双环[4.2.0]辛-1(6)，2，4-三烯-2-胺(33F)
bicyclo[4.2.0]octa-1(6)，2，4-trien-2-amine
在100mL圆底烧瓶中，依次加入33E(2.3g，10.5mmol)，二氯甲烷(40mL)，三氟乙酸(6mL)，室温反应7h，TLC监测反应完全，加入饱和碳酸氢钠溶液(40mL)淬灭反应，二氯甲烷萃取(50mL×3)，无水硫酸钠干燥、过滤、减压移除有机溶剂，粗产品通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)纯化得33F，棕色油状物(1.0g，收率80％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.02(dd，1H)，6.51(dd，2H)，3.11(dd，2H)，3.04(dd，2H)。
第六步：
(2-氨基双环[4.2.0]辛-1(6)，2，4-三烯-3-基)(环丁基)甲酮(33G)
(2-aminobicyclo[4.2.0]octa-1(6)，2，4-trien-3-yl)(cyclobutyl)methanone
在100mL三口烧瓶中依次加入33F(1.0g，8.4mmol)，二氯乙烷(10mL)，溶清后至于冰水浴，于氮气保护下缓慢滴加三氯化硼甲苯溶液(10mL，1M)，10min后加入无水三氯化铝(1.3g，10mmol)，再缓慢滴加环丁基腈-1.2mL，12.6mmol)。滴加完毕，于90℃反应7h，冷却至室温，加入稀盐酸溶液(10mL，2N)，回流30min，分出有机相，饱和碳酸氢钠(20mL)洗至弱酸性，二氯甲烷萃取(20mL×3)，无水硫酸钠干燥、过滤、减压移除有机溶剂，粗产品通过柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化得化合物33G，棕色油状物(800mg，收率47％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.51(d，1H)，6.45(d，1H)，4.05-3.91(m，1H)，3.06(d，2H)，3.02(d，2H)，2.47-2.35(m，2H)，2.29-2.20(m，2H)，2.05(ddd，1H)，1.87(ddd，1H)。
第七步：
(2-氨基双环[4.2.0]辛-1(6)，2，4-三烯-3-基)(环丁基)甲醇(33H)
(2-aminobicyclo[4.2.0]octa-1(6)，2，4-trien-3-yl)(cyclobutyl)methanol
在50mL圆底烧瓶中，依次加入33G(800mg，4mmol)，无水甲醇(20mL)，硼氢化钠(227mg，6mmol)，室温反应8h，TLC监测反应完全，缓慢滴加水(20mL)淬灭反应，二氯甲烷萃取(20mL×3)，无水硫酸钠干燥、过滤、减压移除有机溶剂，粗产品通过柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)纯化得33H，棕色油状物(600mg，收率75％)。
LCMS m/z(ESI)＝186.1[M-17]。
第八步：
3-(环丁基甲基)双环[4.2.0]辛-1(6)，2，4-三烯-2-胺(33I)
3-(cyclobutylmethyl)bicyclo[4.2.0]octa-1(6)，2，4-trien-2-amine在50mL圆底烧瓶中，依次加入33H(600mg，3mmol)，二氯甲烷(20mL)，三乙基硅烷(1.4mL，9mmol)和三氟乙酸(1.1mL，15mmol)，室温反应2h，TLC监测反应完全，缓慢滴加饱和碳酸氢钠溶液(20ml)淬灭反应，二氯甲烷萃取(20mL×3)，无水硫酸钠干燥、过滤、减压移除有机溶剂，粗产品通过柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10.1)纯化得33I(150mg，棕色油状物，收率32％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝6.88(d，1H)，6.50(d，1H)，3.08(d，2H)，3.06-3.01(m，2H)，2.69-2.55(m，3H)，2.09(ddd，2H)，1.88(ddd，2H)，1.74(dt，2H)。
第九步：
N-((3-(环丁基甲基)双环[4.2.0]辛-1(6)，2，4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)呋喃-2-磺酰胺(化合物33)
N-((3-(cyclobutylmethyl)bicyclo[4.2.0]octa-1(6)，2，4-trien-2-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
氮气保护下，在100mL圆底烧瓶中，依次加入33I(170mg，0.9mmol)，三乙胺(152uL，1.0mmol)和四氢呋喃(10mL)，冰浴下加入三光气(118mg，0.4mmol)，升温回流反应2h，过滤移除固体，滤液中加入中间体2e(143mg，0.7mmol)和甲醇钠(97mg，1.8mmol)，室温反应2h。TLC监控完全反应，反应液加水(20mL)淬灭，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有机相通过无水硫酸钠干燥、过滤，移除有机溶剂，粗产品通过中压制备纯化得化合物33，白色固体(25mg，收率8％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.90(s，1H)，7.67(s，1H)，7.05(s，1H)，6.91(d，1H)，6.73(d，1H)，5.07(s，1H)，3.00(dd，2H)，2.93(d，2H)，2.57(d，2H)，2.47-2.35(m，1H)，1.96-1.85(m，2H)，1.77(tt，2H)，1.70-1.55(m，2H)，1.37(s，6H)；LCMS m/z(ESI)＝401.1[M-17]
实施例34
RS-和SS-N-((3-(环丁基甲基)双环[4.2.0]辛-1(6)，2，4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)呋喃-2-磺酰亚胺酰胺-化合物34-1和34-2)
Rs-and SS-N-((3-(cyclobutylmethyl)bicyclo[4.2.0]octa-1(6)，2，4-trien-2-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
化合物34-1和34-2参照化合物21-1和21-2进行制备。化合物34-1(40mg，ee％：99.88％，手性HPLC(OX-3)；流动相：甲醇；柱温：35；柱压：80bar；流速：2mL/min；检测器信号通道：215nm@4.8nm；二极管阵列检测器起始波长：200nm；二极管阵列检测器终止波长：400nm)：RT＝10.722min)和化合物34-2(33mg，ee％：99.16％，手性HPLC(OX-3)；流动相：甲醇；柱温：35；柱压：80bar；流速：2mL/min；检测器信号通道215nm@4.8nm；二极管阵列检测器起始波长：200nm；二极管阵列检测器终止波长：400nm)：RT＝12.380min)。
化合物34-1：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.28(s，1H)，7.70(d，2H)，7.01(d，1H)，6.88(d，1H)，6.73(d，1H)，5.10(s，1H)，2.95(t，4H)，2.63(dd，2H)，2.49-2.41(m，1H)，1.94-1.87(m，2H)，1.83-1.72(m，2H)，1.63(dt，2H)，1.39(s，6H)；LCMS m/z＝418.2[M+1]。
化合物34-2：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.27(s，1H)，7.78-7.62(m，2H)，7.01(d，1H)，6.88(d，1H)，6.73(d，1H)，5.10(s，1H)，2.95(s，4H)，2.63(dd，2H)，2.45(dd，1H)，1.99-1.86(m，2H)，1.77(tt，2H)，1.69-1.56(m，2H)，1.39(s，6H)；LCMS m/z＝418.2[M+1]。
实施例35
(S)-N-(((3-(1-环丙基乙基)双环[4.2.0]辛-1(6)，2，4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-yl)呋喃-2-磺酰胺(化合物35)
(S)-N-((3-(1-cyclopropylethyl)bicyclo[4.2.0]octa-1(6)，2，4-trien-2-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-vl)furan-2-sulfonamide
第一步：
(2-氨基双环[4.2.0]辛-1(6)，2，4-三烯-3-基)(环丙基)甲酮(35A)
(2-aminobicyclo[4.2.0]octa-1(6)，2，4-trien-3-yl)(cyclopropyl)methanone
在25mL三口烧瓶中依次加入33F(100mg，0.84mmol)，二氯乙烷(5mL)，溶清后至于冰水浴，于氮气保护下缓慢滴加三氯化硼甲苯溶液(900uL，1M)，10min后加入无水三氯化铝(123mg，0.9mmol)，再缓慢滴加环丁基腈(74uL，1mmol)。滴加完毕，于90℃反应3h，冷却至室温，加入稀盐酸溶液(1mL，2N)和水(5mL)，回流30min，分出有机相，饱和碳酸氢钠(10mL)洗至弱酸性，二氯甲烷萃取(10mL×3)，无水硫酸钠干燥、过滤、减压移除有机溶剂，粗产品通过柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化得35A，棕色油状物(60mg，收率38％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.91(d，1H)，6.51(d，1H)，3.12-3.05(m，2H)，3.04-2.95(m，2H)，2.67-2.54(m，1H)，1.19-1.10(m，2H)，1.00-0.87(m，2H)。
第二步：
3-(1-环丙基乙烯基)双环[4.2.0]辛-1-6)，2，4-三烯-2-胺-35B)
3-(1-cyclopropylvinyl)bicyclo[4.2.0]octa-1(6)，2，4-trien-2-amine
在25mL三口烧瓶中依次加入三苯基甲基溴化磷(8g，22mmol)，无水四氢呋喃(40mL)，溶清后至于冰水浴，于氮气保护下加入叔丁醇钾(2.5g，22mmol)，40min后加入35A(1.4g，7.5mmol)的四氢呋喃溶液(20mL)，10min后于室温反应2h，加入水(20mL)淬灭，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥、过滤、减压移除有机溶剂，残留物通过柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化得35B(1.2g，棕色油状物，收率85％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝6.87(d，1H)，6.49(d，1H)，5.17(d，1H)，4.91(d，1H)，3.09(dd，2H)，3.03(dd，2H)，1.63(tt，1H)，0.77-0.67(m，2H)，0.54-0.44(m，2H)。
第三步：
(S)-3-(1-环丙基乙基)双环[4.2.0]辛-1(6)，2，4-三烯-2-胺(35C)
(S)-3-(1-cyclopropylethyl)bicyclo[4.2.0]octa-1(6)，2，4-trien-2-amine
在500mL高压釜中，加入35B(500mg，2.7mmol)和二氯甲烷(50mL)，加入催化剂[(S)-2，2′-双(二苯基膦)-1，11-联萘]二乙酸酸钌(113mg，0.14mmol)，加完后将高压釜装置拧紧密封，用氢气置换3次，充入氢气，高压釜上的压力表压力显12atm，室温下反应5h。减压浓缩除去溶剂，粗产品通过柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化得35C，淡黄色油状物(360mg，收率72％)。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ＝7.04(d，1H)，6.43(d，1H)，3.00(s，4H)，2.31-2.14(m，1H)，1.24(d，3H)，1.09-0.94(m，1H)，0.62-0.46(m，1H)，0.36(dt，1H)，0.15(dt，1H)，0.06(dt，1H)。
第四步：
(S)-N-(((3-(1-环丙基乙基)双环[4.2.0]辛-1(6)，2，4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-y1)呋喃-2-磺酰胺(化合物35)
(S)-N-((3-(1-cyclopropylethyl)bicyclo[4.2.0]octa-1(6)，2，4-trien-2-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-y1)furan-2-sulfonamide
氮气保护下，在100mL圆底烧瓶中，依次加入35C(100mg，0.5mmol)，四氢呋喃(10mL)，N，N-二异丙基乙胺(165uL，1.0mmol)和氯甲酸-2，2，2-三氯乙酯(103uL，0.75mmol)，室温反应1h。加水(10mL)淬灭，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥、过滤、减压移除有机溶剂后，将其溶于四氢呋喃(10mL)，加入中间体2e(82mg，0.4mmol)和氢化钠(24mg，0.6mmol)，室温反应2h。TLC监控完全反应，反应液加水(20mL)淬灭，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相通过无水硫酸钠干燥、过滤，移除有机溶剂，粗产品通过中压制备纯化得化合物35，黄色固体(56mg，收率26.7％，UPLC：95.6％，ee％：98.12％，手性HPLC(OX-3)；流动相：甲醇；柱温：35；柱压：80bar；流速：1mL/min；检测器信号通道：215nm@4.8nm；二极管阵列检测器起始波长：200nm；二极管阵列检测器终止波长：400nm)：RT＝10.052min)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.79(s，1H)，7.58(s，1H)，7.15(d，1H)，6.90(s，1H)，6.80(d，1H)，5.03(s，1H)，3.05-2.85(m，4H)，2.25(dd，1H)，1.36(s，6H)，1.14(d，3H)，0.96(tt，1H)，0.47(dq，1H)，0.26(tq，1H)，0.10(dt，1H)，0.04--0.05(m，1H)；LCMS m/z(ESI)＝419.1[M+1]。
实施例36
(RS，SC)-和(SS，SC)-N-((3-(1-环丙基乙基)双环[4.2.0]辛-1(6)，2，4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-y1)呋喃-2-磺酰亚胺酰胺(化合物36-1和36-2)
(RS，SC)-and(SS，SC)-N-((3-(1-cyclopropylethyl)bicyclo[4.2.0]octa-1(6)，2，4-trien-2-yl)carbamovl)-4-(2-hvdroxypropan-2-y1)furan-2-sulfonimidamide
化合物36-1和36-2的合成参照化合物21-1和22-2进行制备。化合物36-1(80mg，ee％：98.94％，手性HPLC(OX-3)；流动相：甲醇；柱温：35；柱压：80bar；流速：1mL/min；检测器信号通道：215nm@4.8nm；二极管阵列检测器起始波长：200nm；二极管阵列检测器终止波长：400nm)：RT＝5.836min)和化合物36-2(100mg，ee％：98.74％，手性HPLC(OX-3)；流动相：甲醇；柱温：35；柱压：80bar；流速：1mL/min；检测器信号通道：215nm@4.8nm；二极管阵列检测器起始波长：200nm；二极管阵列检测器终止波长：400nm)：RT＝8.054min)。
化合物36-1：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.24(s，1H)，7.69(d，2H)，7.67(s，1H)，7.17(d，1H)，6.99(s，1H)，6.83(d，1H)，5.09(s，1H)，2.96(s，4H)，2.33(dd，1H)，1.38(s，6H)，1.10(d，3H)，0.95(tt，1H)，0.47(dt，1H)，0.24(dt，1H)，0.13(dd，1H)，0.05(dt，1H)；LCMS m/z(ESI)＝418.1[M+1]。
化合物36-2：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.24(s，1H)，7.69(d，2H)，7.67(s，1H)，7.16(d，1H)，6.99(d，1H)，6.84(d，1H)，5.09(s，1H)，2.96(d，4H)，2.35(dd，1H)，1.38(s，6H)，1.13(d，3H)，0.92(tt，1H)，0.45(tq，1H)，0.21(tq，1H)，0.10(dq，1H)，0.02(dd，1H)；LCMS m/z(ESI)＝418.1[M+1]。
实施例37
(R)-N-(((3-(1-环丙基乙基)双环[4.2.0]辛-1(6)，2，4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)呋喃-2-磺酰胺(化合物37)
(R)-N-((3-(1-cyclopropylethyl)bicyclo[4.2.0]octa-1(6)，2，4-trien-2-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
第一步：
(R)-3-(1-环丙基乙基)双环[4.2.0]辛-1(6)，2，4-三烯-2-胺(37A)
(R)-3-(1-cyclopropylethyl)bicyclo[4.2.0]octa-1(6)，2，4-trien-2-amine
在500mL高压釜中，加入35B(500mg，2.7mmol)和二氯甲烷(50mL)，加入催化剂[(S)-2，2′-双(二苯基膦)-1，11-联萘]二乙酸酸钌(113mg，0.14mmol)，加完后将高压釜装置拧紧密封，用氢气置换3次，充入氢气，高压釜上的压力表压力显14atm，室温下反应5h。减压浓缩除去溶剂，粗产品通过柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化得37A(470mg，淡黄色油状物，收率94％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝6.95(d，1H)，6.30(d，1H)，2.88(s，4H)，2.2(m，1H)，1.23(d，3H)，0.97(m，1H)，0.46(m，1H)，0.29(dt，1H)，0.12(dt，1H)，0.01(dt，1H)。
第二步：
(R)-N-(((3-(1-环丙基乙基)双环[4.2.0]辛-1(6)，2，4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-yl)呋喃-2-磺酰胺(化合物37)
(R)-N-((3-(1-cyclopropylethyl)bicyclo[4.2.0]octa-1(6)，2，4-trien-2-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
氮气保护下，在100mL圆底烧瓶中，依次加入化合物37A(100mg，0.5mmol)，四氢呋喃(10mL)，N，N-二异丙基乙胺(165uL，1.0mmol)和氯甲酸-2，2，2-三氯乙酯(103uL，0.75mmol)，室温反应1 h。加水(10mL)淬灭，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥、过滤、减压移除有机溶剂后，将其溶于四氢呋喃(10mL)，加入化合物2e(82mg，0.4mmol)和氢化钠(24mg，0.6mmol)，40℃反应3h。TLC监控完全反应，反应液加水(20mL)淬灭，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相通过无水硫酸钠干燥、过滤，移除有机溶剂，粗产品通过中压制备纯化得化合物37(50mg，灰白色固体，收率22.4％，UPLC：94.71％，ee％＝94.1％，手性HPLC(OX-3)；流动相：甲醇；柱温：35；柱压：80bar；流速：1mL/min；检测器信号通道：215nm@4.8nm；二极管阵列检测器起始波长：200nm；二极管阵列检测器终止波长：400nm)：RT＝10.861min)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.79(s，1H)，7.58(s，1H)，7.15(d，1H)，6.90(s，1H)，6.80(d，1H)，5.03(s，1H)，3.05-2.85(m，4H)，2.25(dd，1H)，1.36(s，6H)，1.14(d，3H)，0.96(tt，1H)，0.47(dq，1H)，0.26(tq，1H)，0.10(dt，1H)，0.04--0.05(m，1H)；LCMS m/z＝419.1[M+1]。
实施例38
Rs-和Ss-N-((3-((R)-1-环丙基乙基)双环[4.2.0]辛-1(6)，2，4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-yl)呋喃-2-磺酰胺(化合物38-1和38-2)
Rs-and Ss-N-((3-((R)-1-cyclopropylethyl)bicyclo[4.2.0]octa-1(6)，2，4-trien-2-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
化合物38-1和38-2的合成参照化合物21-1和21-2进行制备。化合物38-1(105mg，ee％：99.67％，手性HPLC(OX-3)；流动相：甲醇；柱温：35；柱压：80bar；流速：1mL/min；检测器信号通道：215nm@4.8nm；二极管阵列检测器起始波长：200nm；二极管阵列检测器终止波长：400nm)：RT＝3.900min)和化合物38-2(120mg，ee％：99.81％，手性HPLC-OX-3)；流动相：甲醇；柱温：35；柱压：80bar；流速：1mL/min；检测器信号通道：215nm@4.8nm；二极管阵列检测器起始波长：200nm；二极管阵列检测器终止波长：400nm)：RT＝4.272min)。
化合物38-1：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.24(s，1H)，7.79-7.63(m，2H)，7.17(d，1H)，6.99(d，1H)，6.83(d，1H)，5.09(s，1H)，2.96(s，4H)，2.42-2.25(m，1H)，1.38(s，6H)，1.10(d，3H)，0.95(tt，1H)，0.56-0.43(m，1H)，0.24(tt，1H)，0.13(dq，1H)，0.05(dt，1H)；LCMS m/z(ESI)＝418.1[M+l]。
化合物38-2：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.24(s，1H)，7.74-7.62(m，2H)，7.16(d，1H)，6.99(d，1H)，6.84(d，1H)，5.09(s，1H)，2.96(d，4H)，2.42-2.30(m，1H)，1.38(s，6H)，1.13(d，3H)，0.98-0.85(m，1H)，0.51-0.39(m，1H)，0.28-0.16(m，1H)，0.11(dd，1H)，0.05-0.01(m，1H)；LCMS m/z(ESI)＝418.1[M+1]。
实施例39
RS-和SS-N-(((5-(环丁基甲基)-2，3-二氢-1H-茚满-4-基-7-d)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)呋喃-2-磺酰亚胺酰胺(化合物39-1和39-2)
RS-and SS-N-((5-(cyclobutylmethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-yl-7-d)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
化合物39-1和39-2参照化合物31-1和32-2进行制备。化合物39-1(70mg，ee％：99％，手性HPLC(OX-3)；流动相：甲醇；柱温：35；柱压：80bar；流速：1mL/min；检测器信号通道：215nm@4.8nm；二极管阵列检测器起始波长：200nm；二极管阵列检测器终止波长：400nm)：RT＝35.556min)和化合物39-2(70mg，ee％：99％，手性HPLC(OX-3)；流动相：甲醇；柱温：35；柱压：80bar；流速：1mL/min；检测器信号通道：215nm@4.8nm；二极管阵列检测器起始波长：200nm；二极管阵列检测器终止波长：400nm)：RT＝39.131 min)。
化合物39-1：1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ＝7.48(s，1H)，7.09(s，1H)，6.94(s，1H)，6.60(s，2H)，2.89(t，2H)，2.81(t，2H)，2.69-2.61(m，2H)，2.49(dq，1H)，2.02(dp，4H)，1.87-1.75(m，2H)，1.75-1.62(m，2H)，1.52(s，6H)；LCMS m/z(ESI)＝433.2[M+1]。
化合物39-2：1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ＝7.45(s，1H)，7.08(s，1H)，6.93(s，1H)，6.67(d，2H)，2.87(t，2H)，2.78(t，2H)，2.63(d，2H)，2.57-2.42(m，1H)，2.01(tt，4H)，1.92-1.73(m，2H)，1.68(dt，2H)，1.49(s，6H)；LCMS m/z(ESI)＝433.2[M+1]。
实施例40
N-((5-(1-环丙基乙烯基)-6-甲基-2，3-二氢-1H-茚满-4-基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)呋喃-2-磺酰胺(化合物40)
N-((5-(1-cyclopropylvinyl)-6-methyl-2，3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
第一步：
N-(6-溴-4-硝基-2，3-二氢-1H-茚满-5-基)乙酰胺(40B)
N-(6-bromo-4-nitro-2，3-dihydro-1H-inden-5-yl)acetamide
在3L圆底烧瓶中，依次加入化合物40A(50g，198mmol)，乙酸(130mL)，机械搅拌下冰浴下缓慢加入乙酸：浓硫酸＝(1：1，260mL)，以及浓硫酸∶浓硝酸＝(1∶1，260mL)，反应结束，反应体系加入氢氧化钠水溶液调pH到中性，过滤，用水洗涤固体(200mL×3)得粗产物40B，白色固体(50g，收率85.3％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.98(s，1H)，7.86(s，1H)，2.99-2.93(m，4H)，2.09-2.05(m，2H)，2.00(s，3H)；LCMS m/z＝301.2[M+1]。
第二步：
N-(6-甲基-4-硝基-2，3-二氢-1H-茚满-5-基)乙酰胺(化合物40C)
N-(6-methyl-4-nitro-2，3-dihydro-1H-inden-5-y1)acetamide
在1L圆底烧瓶中，氮气保护下，依次加入化合物40B(30g，106mmol)和甲基硼酸酯(9g，150mmol)，碳酸钾(34.7g，252mmol)添加完毕搅拌15min，再加入二氯二(三苯基磷)合钯(5g，8.5mmol)，移入回流(100℃)，反应结束，反应体系加入稀盐酸调至中性，过滤，打浆(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)，纯化得粗产物化合物40C，黑色粉末(19.7g，收率82.2％)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)，δ＝9.66(s，1H)，7.40(s，1H)，2.93-2.91(m，4H)，2.20(s，3H)，2.09-2.05(m，2H)，2.00(s，3H)；LCMS m/z(ESI)＝235.1[M+1]。
第三步：
6-甲基-4-硝基-2，3-二氢-1H-茚满-5-胺(化合物40D)
6-methyl-4-nitro-2，3-dihydro-1H-inden-5-amine
在500mL圆底烧瓶中，氮气保护下，依次加入化合物40C(20g，85.6mmol)和乙醇(90mL)以及盐酸(270mL)，添加完毕移入回流(100℃)，反应结束，反应体系加入氢氧化钠水溶液淬灭反应，过滤，粗产品通过柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)纯化得化合物40D，红色粉末(14g，收率83％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.20(s，1H)，6.62(s，2H)，3.17-3.13(t，2H)，2.77-2.73(t，2H)，2.15(s，3H)，1.98-1.93(m，2H)；LCMS m/z＝193.1[M+l]。
第四步：
5-溴-6-甲基-4-硝基-2，3-二氢-1H-茚(化合物40E)
5-bromo-6-methyl-4-nitro-2，3-dihydro-1H-indene
在500mL圆底烧瓶中，氮气保护冰盐浴下，依次加入化合物40D(14g，73mmol)，乙腈(525mL)，亚硝酸叔丁酯(15g，146mmol)和溴化亚铜(20.9g，146mmol)添加完毕后30min移入室温，4h反应完全，反应体系加入稀盐酸调pH至中性，乙酸乙酯萃取(200mL×3)，无水硫酸钠干燥、过滤、减压移除有机溶剂，粗产品通过柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝100∶1)纯化得化合物40E，淡黄色固体(6.3g，收率34％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.48(s，1H)，3.06-2.87(m，4H)，2.40(s，3H)，2.12-2.05(m，2H)。
第五步：
5-溴-6-甲基-2，3-二氢-1H-茚满-4-胺(化合物40F)
5-bromo-6-methyl-2，3-dihydro-1H-inden-4-amine
在250mL圆底烧瓶中，依次加入化合物40E(6.3g，24.7mmol)、乙醇水溶液(4∶1，100mL)和饱和氯化铵溶液(25mL)，缓慢加入还原铁粉(4.2g，74.1mmol)，室温反应4h，反应结束，过滤，乙酸乙酯(200mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥、过滤、减压移除有机溶剂，得到化合物40F，淡红色油状物(4.0g，收率72.7％)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝6.46(s，1H)，4.94(s，2H)，2.74-2.65(m，4H)，2.23(s，3H)，1.99-1.96(m，2H)；LCMS m/z＝226.0，228.0[M+1]。
第六步：
5-(1-环丙基乙烯基)-6-甲基-2，3-二氢-1H-茚满-4-胺(化合物40G)
5-(1-cyclopropylviny1)-6-methyl-2，3-dihydro-1H-inden-4-amine
在250mL圆底烧瓶中，氮气保护下，依次加入化合物40F(4.0g，17.8mmol)、2-(1-环丙基乙烯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷(6.9g，35.6mmol)、碳酸铯(11.6g，35.6mmol)、二氯二(三苯基磷)合钯(1.4g，1.78mmol)和1，4-二氧六环/水混合溶剂(30mL：20mL)，100℃反应12小时，反应结束，冷至室温，加水淬灭，乙酸乙酯(200mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥、过滤、减压移除有机溶剂，残留物通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝60∶1)，中压制备纯化得化合物40G，淡黄色油状物(2.2g，收率58.3％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝6.58(s，1H)，5.36(d，1H)，4.86(d，1H)，2.88-2.84(t，2H)，2.74-2.70(t，2H)，2.17(s，3H)，2.12-2.05(m，2H)，1.67-1.63(m，1H)，0.70-0.64(m，2H)，0.41-0.32(m，2H)；LCMS m/z＝214.1[M+1]。
第七步：
N-((5-(1-环丙基乙烯基)-6-甲基-2，3-二氢-1H-茚满-4-基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)呋喃-2-磺酰胺(化合物40)
N-((5-(1-cyclopropylvinyl)-6-methy1-2，3-dihydro-1H-inden-4-y1)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-y1)furan-2-sulfonamide
氮气保护下，在100mL圆底烧瓶中，依次加入化合物40G(200mg，0.94mmol)，四氢呋喃(10mL)，N，N-二异丙基乙胺(310 uL，1.9mmol)和氯甲酸-2，2，2-三氯乙酯(260uL，1.9mmol)，室温反应1 h。加水(10mL)淬灭，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥、过滤、减压移除有机溶剂后，将其溶于四氢呋喃(10mL)，加入化合物2e(164mg，0.8mmol)和氢化钠(60mg，1.5mmol)，室温反应2h。TLC监控完全反应，反应液加水(20mL)淬灭，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相通过无水硫酸钠干燥、过滤，移除有机溶剂，粗产品通过中压制备纯化得化合物40，黄色固体(150mg，收率36％，UPLC：96％)。
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ＝8.14(s，1H)，7.54(s，1H)，7.15(s，1H)，7.00(s，1H)，5.34(d，1H)，4.79(d，1H)，2.88(q，2H)，2.70(dt，1H)，2.49(s，1H)，2.22(s，3H)，2.09-2.01(m，1H)，1.99-1.90(m，1H)，1.64-1.58(m，1H)，1.54(s，6H)，0.72-0.56(m，2H)，0.26(dd，2H)；LCMS m/z(ESI)＝445.1[M+1]。
实施例41
(R)-N-(((5-(1-环丙基乙基)-7-氟-2，3-二氢-1H-茚满-4-基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)呋喃-2-磺酰胺(化合物41)
(R)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-7-fluoro-2，3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
第一步：
(R)-5-(1-环丙基乙基)-7-氟-2，3-二氢-1H-茚满-4-胺(化合物41A)
(R)-5-(1-cyclopropylethyl)-7-fluoro-2，3-dihydro-1H-inden-4-amine
化合物41A的合成参考专利CN 108017559进行制备。在500mL高压釜中，加入9G(1.0g，4.60mmol)和二氯甲烷(20mL)，加入催化剂[(R)-2，2′-双(二苯基膦)-1，11-联萘]二乙酸酸钌-194mg，0.23mmol)，加完后将高压釜装置拧紧密封，用氢气置换3次，充入氢气，高压釜上的压力表显12atm，室温下反应30小时。减压浓缩除去溶剂，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯＝30：1)得到化合物41A，淡黄色油状物(798mg，收率79.8％，ee％：97.50％，手性HPLC(2mL_10 B4_C2)；流动相：甲醇；柱温：35；流动相(％)：15；柱压：2000psi；流速：2mL/min；检测器信号通道：215nm@4.8nm；二极管阵列检测器起始波长：200nm；二极管阵列检测器终止波长：400nm)：RT＝2.050min)。
LCMS m/z(ESI)＝220.1[M+1]。
第二步：
(R)-N-f((5-(1-环丙基乙基)-7-氟-2，3-二氢-1H-茚满-4-基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)呋喃-2-磺酰胺(化合物41)
(R)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-7-fluoro-2，3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
氮气保护下，在100mL圆底烧瓶中，依次加入化合物41A(150mg，0.685mmol)，三乙胺(84mg，0.822mmol)和四氢呋喃20mL，冰浴下加入三光气(82mg，0.274mmol)，升温回流反应2h，过滤移除固体，滤液中加入2e(140mg，0.685mmol)和甲醇钠(74mg，1.37mmol)，室温反应2h。TLC监控完全反应，反应液加水(100mL)淬灭，DCM(30mL×3)萃取，有机相通过无水硫酸钠干燥、过滤，移除有机溶剂，粗产品通过中压制备纯化得化合物41，黄色固体(140mg，收率45.4％，ee％：96.06％，手性HPLC(OZ2)；流动相：甲醇；柱温：35；流动相(％)：15；柱压：2000psi；流速：2mL/min；检测器信号通道：215nm@4.8nm；二极管阵列检测器起始波长：200nm；二极管阵列检测器终止波长：400nm)：RT＝16.260min)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.71(br，1H)，7.55(s，1H)，6.89(br，1H)，6.86(d，1H)，6.84(s，1H)，4.96(s，1H)，2.75(t，2H)，2.55(t，2H)，2.06-2.05(m，1H)，1.96-1.84(m，2H)，1.28(d，6H)，1.00(d，3H)，0.95-0.80(m，1H)，0.40-0.33(m，1H)，0.16-0.11(m，1H)，0.06-0.02(m，1H)，0.01-0.11(m，1H)；19F NMR δ＝120.22；LCMS m/z＝451.2[M+1]。
实施例42
(RS，RC)-和(RS，RC)-N-((5-(1-环丙基乙基)-7-氟-2，3-二氢-1H-茚满-4-基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)呋喃-2-磺酰亚胺酰胺(化合物42-1和42-2)
(RS，RC)-and(RS，RC)-N-((5-(cyclopropylethyl)-7-fluoro-2，3-dihydro-1H-inden-4-y1)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-y1)furan-2-sulfonimidamide
化合物42-1和42-2的合成参照化合物21-1和22-2进行制备。化合物42-1(118mg，收率47.9％，ee％：97.0％，手性HPLC(OZ)；流动相：正己烷/乙醇＝90/10；柱温：35；柱压：80bar；流速：1mL/min；检测器信号通道：215nm@4.8nm；二极管阵列检测器起始波长：200nm；二极管阵列检测器终止波长：400nm)：RT＝12.006min)和化合物42-2(113mg，收率45.9％，ee％：95.56％，手性HPLC(OZ)；流动相：正己烷/乙醇＝90/10；柱温：35；柱压：80bar；流速：1mL/min；检测器信号通道：215nm@4.8nm；二极管阵列检测器起始波长：200nm；二极管阵列检测器终止波长：400nm)：RT＝12.910min)。
化合物42-1：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.23(br，1H)，7.67(s，1H)，7.62(br，1H)，7.12(d，1H)，7.04(d，1H)，6.96(br，1H)，5.09(s，1H)，2.82(t，2H)，2.71-2.62(m，2H)，2.33-2.19(m，1H)，1.94-1.91(m，2H)，1.38(s，6H)，1.09(d，3H)，0.98-0.91(m，1H)，0.48-0.45(m，1H)，0.23-0.20(m，1H)，0.13-0.10(m，1H)，0.06-0.0(m，1H)；LCMS m/z(ESI)＝450.1[M+1]。
化合物42-2：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.24(br，1H)，7.67(s，1H)，7.62(br，1H)，7.12(d，1H)，7.04(d，1H)，6.96(br，1H)，5.09(s，1H)，2.82(t，2H)，2.73-2.61(m，2H)，2.29-2.18(m，1H)，1.94-1.91(m，2H)，1.38(s，6H)，1.09(d，3H)，0.96-0.94(m，1H)，0.48-0.45(m，1H)，0.23-.20(m，1H)，0.13-0.10(m，1H)，0.06-0.05(m，1H)；LCMS m/z(ESI)＝450.1[M+1]。
实施例43
(S)-N-(((5-(1-环丙基乙基)-7-氟-2，3-二氢-1H-茚满-4-基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)呋喃-2-磺酰胺(化合物43)
(S)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-7-fluoro-2，3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxvpropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
第一步：
(R)-5-(1-环丙基乙基)-7-氟-2，3-二氢-1H-茚满-4-胺(化合物43A)
(R)-5-(1-cyclopropylethyl)-7-fluoro-2，3-dihydro-1H-inden-4-amine
化合物43A的合成参考专利CN 108017559进行制备。在500mL高压釜中，加入9g(1.3g，5.99mmol)和二氯甲烷(40mL)，加入催化剂[(S)-2，2′-双(二苯基膦)-1，11-联萘]二乙酸酸钌(253mg，0.299mmol)，加完后将高压釜装置拧紧密封，用氢气置换3次，充入氢气，高压釜上的压力表显12atm，室温下反应30小时。减压浓缩除去溶剂，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯＝30：1)得到化合物43A，淡黄色油状物(1.2g，收率91.4％，ee％：98.76％，手性HPLC(2mL_10 B4_C2)；流动相：甲醇；柱温：35；流动相(％)：15；柱压：2000psi；流速：2mL/min；检测器信号通道：215nm@4.8nm；二极管阵列检测器起始波长：200nm；二极管阵列检测器终止波长：400nm)：RT＝2.325min)。
LCMS m/z(ESI)＝220.1[M+1]。
第二步：
(S)-N-(((5-(1-环丙基乙基)-7-氟-2，3-二氢-1H-茚满-4-基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)呋喃-2-磺酰胺(化合物43)
(S)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-7-fluoro-2，3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
氮气保护下，在100mL圆底烧瓶中，将化合物43A(100mg，0.46mmol)、三乙胺(62.5mg，0.55mmol)溶于10mL THF，冰浴下加入三光气(50.1mg，0.18mmol)，升温80℃回流反应1 h，过滤移除固体，滤液中加入中间体2e(94.0mg，0.46mmol)和甲醇钠(49.8mg，0.91mmol)，80℃反应1h。TLC监控反应，反应结束后，加入水淬灭，EA-40mL×3)萃取，饱和食盐水洗有机相，无水硫酸钠干燥，减压移除有机溶剂，粗产品通过中压制备纯化得化合物43，白色固体(34mg，纯度97.59％，收率16.7％，ee％：99.40％，手性HPLC(2mL_10 B4_C2)；流动相：乙醇/正己烷＝10：90；柱温：35；流动相(％)：15；柱压：2000psi；流速：2mL/min；检测器信号通道：215nm@4.8nm；二极管阵列检测器起始波长：200nm；二极管阵列检测器终止波长：400nm)：RT＝14.133min)。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ＝8.51(s，1H)，7.47(s，1H)，7.35(s，1H)，6.86(d，1H)，6.58(s，1H)，4.91(s，1H)，2.82(t，2H)，2.70(t，2H)，2.34-2.23(m，1H)，1.96(dd，2H)，1.35(s，6H)，1.09(d，3H)，0.99-0.85(m，1H)，0.44-0.38(m，1H)，0.31-0.16(m，1H)，0.09-0.00(m，2H)；19F NMR(377MHz，DMSO)：δ＝121.99；LCMS m/z(ESI)＝451.2[M+1]。
实施例44
(RS，RC)-和(RS，RC)-N-((5-(1-环丙基乙基)-7-氟-2，3-二氢-1H-茚满-4-基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)呋喃-2-磺酰亚胺酰胺(化合物44-1和44-2)
(RS，RC)-and(RS，RC)-N-((5-(cyclopropylethyl)-7-fluoro-2，3-dihydro-1H-inden-4-y1)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
化合物44-1和44-2的合成参照化合物21-1和21-2进行制备。化合物44-1(71mg，收率44.9％，ee％：99.80％，手性HPLC(OZ)；流动相：正己烷/乙醇＝90/10；柱温：35；柱压：80bar；流速：1mL/min；检测器信号通道：215nm@4.8nm；二极管阵列检测器起始波长：200nm；二极管阵列检测器终止波长：400nm)：RT＝18.855min)和化合物44-2(63g，收率39.6％，ee％：99.07％，手性HPLC(OZ)；流动相：正己烷/乙醇＝90/10；柱温：35；柱压：80bar；流速：1mL/min；检测器信号通道：215nm@4.8nm；二极管阵列检测器起始波长：200nm；二极管阵列检测器终止波长：400nm)：RT＝14.178min)。
化合物44-1：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.24(s，1H)，7.68(d，1H)，7.62(s，2H)，6.97(s，1H)，6.93(d，1H)，5.08(s，1H)，2.85(t，2H)，2.7-2.62(m，2H)，2.28-2.15(m，1H)，2.05-1.89(m，2H)，1.38(s，6H)，1.10(d，3H)，0.99-0.89(m，1H)，0.46(dd，1H)，0.26-0.15(m，1H)，0.15-0.06(m，1H)，0.05-0.00(m，1H)；19F NMRδ-121.99(s)；LCMS m/z＝450.2[M+1]。
化合物44-2：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.24(s，1H)，7.68(d，1H)，7.62(s，2H)，6.97(s，1H)，6.93(d，1H)，5.08(s，1H)，2.85(t，2H)，2.78-2.62(m，2H)，2.28-2.15(m，1H)，2.05-1.89(m，2H)，1.38(s，6H)，1.10(d，3H)，0.95(dd，1H)，0.50-0.40(m，1H)，0.26-0.15(m，1H)，0.09-0.06(m，1H)，0.05-0.00(m，1H)；19F NMR(377MHz，DMSO)δ121.99(s)；LCMS m/z＝450.2。
实施例45
(R)-N-(((7-氰基-5-(1-环丙基乙基)-2，3-二氢-1H-茚满-4-基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)呋喃-2-磺酰胺(化合物45)
(R)-N-((7-cyano-5-(1-cyclopropylethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-y1)carbamoyl)-4-(2-hydroxvpropan-2-y1)furan-2-sulfonamide
第一步：
(R)-7-氨基-6-(1-环丙基乙基)-2，3-二氢-1H-茚满-4-甲腈(化合物45A)
(R)-7-amino-6-(1-cyclopropylethyl)-2，3-dihydro-1H-indene-4-carbonitrile
在100mL三口瓶中，氮气保护下，依次加入化合物29A(803mg，2.88mmol)、黄血盐钾(486.3mg，1.15mmol)、四三苯基膦钯(166mg，0.144mmol)、1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯(110mg，0.72mmol)和叔丁醇/水混合溶剂(10/10mL)，升温至85℃反应5h；反应结束，冷至室温，加水淬灭，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压移除溶剂，粗产物通过柱层析纯化得到45A，淡黄色油状物(429mg，收率66.0％，ee％：97.62％，手性HPLC(CHIRALPAKAY-3(4.6×100mm)；流动相：甲醇；柱温：35；流动相(％)：15；柱压：2000psi；流速：2mL/min；检测器信号通道：215nm@4.8nm；二极管阵列检测器起始波长：200nm；二极管阵列检测器终止波长：400nm)：RT＝10.082min)。
LCMS m/z(ESI)＝227.1[M+1]。
第二步：
(R)-N-(((7-氰基-5-(1-环丙基乙基)-2，3-二氢-1H-茚满-4-基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)呋喃-2-磺酰胺(化合物45)
(R)-N-((7-cyano-5-(1-cyclopropylethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
氮气保护下，在100mL圆底烧瓶中，依次加入化合物45A(100mg，0.44mmol)，三乙胺(60.5mg，0.53mmol)和四氢呋喃20mL，冰浴下加入三光气(52.4mg，0.18mmol)，升温回流反应2h，过滤移除固体，滤液中加入2e(90.7mg，0.44mmol)和甲醇钠-47.8mg，0.88mmol)，室温反应2h。TLC监控完全反应，反应液加水-100mL)淬灭，DCM(30mL×3)萃取，有机相通过无水硫酸钠干燥、过滤，移除有机溶剂，粗产品通过中压制备纯化得化合物45，黄色固体(32.1mg，收率15.8％；ee％：98.73％，手性HPLC(CHIRALPAK AY-3(4.6×100mm)；流动相：甲醇；柱温：35；流动相(％)：15；柱压：2000psi；流速：2mL/min；检测器信号通道：215nm@4.8nm；二极管阵列检测器起始波长：200nm；二极管阵列检测器终止波长：400nm)：RT＝9.662min)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.83(s，1H)，7.51(s，1H)，7.36(s，1H)，7.09(s，1H)，6.57(s，1H)，4.91(s，1H)，2.95(t，2H)，2.75(t，2H)，2.35(dd，1H)，2.06-1.90(m，2H)，1.35(s，6H)，1.12(d，3H)，1.04-0.89(m，1H)，0.57-0.38(m，1H)，0.31-0.20(m，1H)，0.12(m，1H)，0.08-0.01(m，1H)；LCMS m/z(ESI)＝458.2[M+l]。
实施例46
(RS，RC)-和(SS，RC)-N-((7-氰基-5-(1-环丙基乙基)-2，3-二氢-1H-茚满-4-基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)呋喃-2-磺酰亚胺酰胺(化合物46-1和46-2)
(RS，RC)-and(SS，RC)-N-((7-cyano-5-(1-cyclopropylethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
化合物46-1和46-2的合成参照化合物21-1和化合物21-2进行制备；化合物46-1(30mg，收率38.5％，ee％：99.99％，手性HPLC(OZ)；流动相：正己烷/乙醇＝90/10；柱温：35；柱压：80bar；流速：1mL/min；检测器信号通道：215nm@4.8nm；二极管阵列检测器起始波长：200nm；二极管阵列检测器终止波长：400nm)：RT＝36.665min)和化合物46-2(32mg，收率41.0％，ee％：99.99％，手性HPLC(OZ)；流动相：正己烷/乙醇＝90/10；柱温：35；柱压：80bar；流速：1mL/min；检测器信号通道：215nm@4.8nm；二极管阵列检测器起始波长：200nm；二极管阵列检测器终止波长：400nm)：RT＝29.353min)。
化合物46-1：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.61(s，1H)，7.68(d，3H)，7.59(s，1H)，6.98(s，1H)，5.06(s，1H)，2.98(t，2H)，2.75(t，2H)，2.29(dq，1H)，2.09-1.93(m，2H)，1.36(s，6H)，1.14-1.05(d，3H)，1.04-0.92(m，1H)，0.53-0.46(m，1H)，0.30-0.25((m，1H)，0.17-0.12(m，1H)，0.06-0.02(m，1H)。；LCMS m/z＝457.2[M+l]。
化合物46-2：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.61(s，1H)，7.68(d，3H)，7.59(s，1H)，6.98(s，1H)，5.09(s，1H)，2.98(t，2H)，2.74(t，2H)，2.29(dq，1H)，2.07-1.91(m，2H)，1.38(s，6H)，1.16-1.08(d，3H)，1.05-0.94(m，1H)，0.55-0.47(m，1H)，0.29-0.21((m，1H)，0.15-0.10(m，1H)，0.06-0.01(m，1H)；LCMS m/z＝457.2[M+1]。
实施例47
(S)-N-(((7-氰基-5-(1-环丙基乙基)-2，3-二氢-1H-茚满-4-基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)呋喃-2-磺酰胺(化合物47)
(S)-N-((7-cyano-5-(1-cyclopropylethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-y1)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
第一步：
(S)-7-氨基-6-(1-环丙基乙基)-2，3-二氢-1H-茚满-4-甲腈(化合物47A)
(S)-7-amino-6-(1-cyclopropylethyl)-2，3-dihydro-1H-indene-4-carbonitrile
在100mL三口瓶中，氮气保护下，依次加入化合物30A(1.43g，5.12mmol)、黄血盐钾(866mg，2.05mmol)、四三苯基膦钯(297mg，0.256mmol)、1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯(196mg，1.28mmol)和叔丁醇/水混合溶剂(10/10mL)，升温至85℃反应5h反应结束，冷至室温，加水淬灭，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压移除溶剂，粗产物通过柱层析纯化得到47A，淡黄色油状物(910mg，收率78.4％，ee％：98.06％，手性HPLC(CHIRALPAKAY-3(4.6×100mm)；流动相：甲醇；柱温：35；流动相(％)：15；柱压：2000psi；流速：2mL/min；检测器信号通道：215nm@4.8nm；二极管阵列检测器起始波长：200nm；二极管阵列检测器终止波长：400nm)：RT＝9.513min)。
LCMS m/z(ESI)＝227.1[M+1]。
第二步：
(S)-N-(((7-氰基-5-(1-环丙基乙基)-2，3-二氢-1H-茚满-4-基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)呋喃-2-磺酰胺(化合物47)
(S)-N-((7-cyano-5-(1-cyclopropylethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-y1)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-y1)furan-2-sulfonamide
氮气保护下，在100mL圆底烧瓶中，依次加入化合物47A(100mg，0.44mmol)，三乙胺(60.5mg，0.53mmol)和四氢呋喃20mL，冰浴下加入三光气(52.4mg，0.18mmol)，升温回流反应2h，过滤移除固体，滤液中加入2e(90.7mg，0.44mmol)和甲醇钠47.8mg，0.88mmol)，室温反应2h。TLC监控完全反应，反应液加水(100mL)淬灭，DCM(30mL×3)萃取，有机相通过无水硫酸钠干燥、过滤，移除有机溶剂，粗产品通过中压制备纯化得化合物47，黄色固体(90mg，收率40.9％；ee％：99.30％，手性HPLC(CHIRALPAK AY-3(4.6×100mm)；流动相：甲醇；柱温：35；流动相(％)：15；柱压：2000psi；流速：2mL/min；检测器信号通道：215nm@4.8nm；二极管阵列检测器起始波长：200nm；二极管阵列检测器终止波长：400nm)：RT＝9.150min))。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.72(1H，s)，7.39(1H，s)，7.25(1H，d，J0.8)，6.47(1H，d，J0.8)，4.79(1H，s)，2.83(t，2H)，2.63(t，2H)，2.25(dd，lH)，1.87(dd，2H)，1.23(s，6H)，1.00(d，3H)，0.92-0.80(m，1H)，0.40-0.30(m，1H)，0.16-0.08(m，1H)，0.07-0.04(m，1H)，0.03-0.01(m，1H)；LCMS m/z(ESI)＝458.2[M+1]。
实施例48
(RS，SC)-和(SS，SC)-N-((7-氰基-5-(1-环丙基乙基)-2，3-二氢-1H-茚满-4-基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)呋喃-2-磺酰亚胺酰胺(化合物48-1和48-2)
(RS，SC)-and(SS，SC)-N-((7-cyano-5-(1-cyclopropylethyl)-2，3-dihydro-1H-indeh-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
化合物48-1和化合物48-2的合成参照化合物21-1和21-2进行制备；化合物48-1(75mg，收率25％，ee％：99.99％，手性HPLC(OZ)；流动相：正己烷/乙醇＝90/10；柱温：35；柱压：80bar；流速：1mL/min；检测器信号通道：215nm@4.8nm；二极管阵列检测器起始波长：200nm；二极管阵列检测器终止波长：400nm)：RT＝33.584min)和化合物48-2-75mg，收率25％，ee％：99.22％，手性HPLC(OZ)；流动相：正己烷/乙醇＝90/10；柱温：35；柱压：80bar；流速：1mL/min；检测器信号通道：215nm@4.8nm；二极管阵列检测器起始波长：200nm；二极管阵列检测器终止波长：400nm)：RT＝43.523min)。
化合物48-1：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.58(s，1H)，7.68(s，1H)，7.66-7.60(m，1H)，7.59(s，1H)，7.57-7.51(m，1H)，6.96(s，1H)，5.08(d，1H)，2.98(t，2H)，2.75(t，2H)，2.35-2.23(m，1H)，2.02(dd，2H)，1.38(s，6H)，1.16-1.06(d，3H)，1.05-0.95(m，1H)，0.55-0.44(m，1H)，0.31-0.18(m，1H)，0.18-0.07(m，1H)，0.05-0.01(m，1H)；LCMS m/z＝457.2[M+1]。
化合物48-2：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.58(s，1H)，7.68(s，1H)，7.66-7.61(m，1H)，7.59(s，1H)，7.58-7.53(m，1H)，6.98(s，1H)，5.07(d，1H)，2.98(t，2H)，2.76(t，2H)，2.32-2.27(m，1H)，2.03(dd，2H)，1.38(s，6H)，1.12-1.09(d，3H)，1.02-0.95(m，1H)，0.56-0.42(m，1H)，0.32-0.16(m，1H)，0.15-0.06(m，1H)，0.05-0.01(m，1H)；LCMS m/z＝457.2[M+1]。
实施例49
(RS，SC)-和(SS，SC)-N-((5-(1-环丙基乙基)-2，3-二氢-1H-茚满-4-基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基-1，1，1，3，3，3-d6)呋喃-2-磺酰胺(49-1和49-2)
(RS，SC)-and(SS，SC)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2，3-dihydro-1H-indeh-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl-1，1，1，3，3，3-d6)furan-2-sulfonimidamide
第一步：
5-(N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氨磺酰基)呋喃-3-羧酸乙酯(49A)
ethyl 5-(N-(tert-butyldimethylsilyl)sulfamoyl)furan-3-carboxylate
氮气保护下，在500mL圆底烧瓶中，将化合物2d(15.0g，68.42mmol)溶于干燥THF中，冰浴下加入氢化钠(4.1g，102.64mmol)，添加完毕0℃反应30min；30min后滴加叔丁基二甲基氯硅烷(12.0g，82.10mmol)的THF(100mL)溶液，滴加完毕室温反应2h；反应结束，加水淬灭，EA(100mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥、过滤减压移除有机溶剂，粗产品通过柱层析纯化得化合物49A，淡黄色油状物(10.6g，收率46.5％)。
LCMS m/z(ESI)＝334.1[M+1]。
第二步：
N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-(2-羟基丙烷-2-基-1，1，1，3，3，3-d6)呋喃-2-磺酰胺(49B)
N-(tert-butyldimethylsilyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl-1，1，1，3，3，3-d6)furan-2-sulfonamide
在250mL三口瓶中，氮气氛围下，49A(10g，29.99mmol)溶解于THF(100mL)，降温至-15℃，滴加氘代甲基碘化镁(100mL，100mmol，1.0mol/L in THF)，滴毕，室温搅拌过夜；反应结束，加氯化铵冰水(100mL)淬灭，EA(300mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥，减压蒸掉溶剂柱层析-EA/PE(v/v)＝10％-30％)得49B(8g，产率81.95％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.86(s，1H)，7.67(d，1H)，6.93(d，1H)，5.05(s，1H)，0.88(s，9H)，0.15(s，6H)；LCMS m/z(ESI)＝326.2[M+l]。
第三步：
N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-(2-羟基丙烷-2-基-1，1，1，3，3，3-d6)呋喃-2-磺酰胺(49C)
N-(tert-butyldimethylsilyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl-1，1，1，3，3，3-d6)furan-2-sulfonimidamide
在250mL三口瓶中，氮气氛围下，将三苯基膦(7.1g，27.03mmol)、六氯乙烷(6.4g，27.03mmol)溶于氯仿(100mL)中，回流反应2h；2h后冷却至-10℃，滴加二异丙基乙胺(4.8g，36.86mmol)，滴加完毕在此温度反应10min，缓慢滴加49B(8.0g，24.58mmol)的氯仿溶液，-10℃反应30min；30min后保持此温度通入氨气30min；30min后升至室温反应过夜TLC；反应结束加水淬灭，DCM(100mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱色谱分离(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝15％-20％)得产物49C(2.4g，产率30.09％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.65-7.61(m，1H)，7.60-7.54(m，2H)，6.88(s，1H)，5.01(d，1H)，0.85(d，9H)，0--0.6(m，6H)；LCMS m/z(ESI)＝325.2[M+l]。
第四步：
N′-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-N-(((5-((S)-1-环丙基乙基)-2，3-二氢-1H-茚满-4-基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基-1，1，1，1，3，3，3-d6)呋喃-2-磺酰胺(49D)
N′-(tert-butyldimethylsilyl)-N-((5-((S)-1-cyclopropylethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl-1，1，1，3，3，3-d6)furan-2-sulfonimidamide
在100mL圆底烧瓶中.氮气保护下依次加入化合物49C(300mg，1.49mmol)。三乙胺(180.96mg，1.79mmol)和四氢呋喃30mL，冰浴下加入三光气(176.88mg，0.60mmol)。升温回流反应2h.过滤移除固体，滤液中加入中间体9(532.0mg，1.64mmol)和甲醇钠(80.51mg，1.49mmol)，60℃反应2h。TLC监控完全反应，反应结束，得到化合物49D，不需要纯化直接投下一步。
LCMS m/z(ESI)＝552.10[M+1]。
第五步：
N-((5-((S)-1-环丙基乙基)-2，3-二氢-1H-茚满-4-基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基-1，1，1，3，3，3-d6)呋喃-2-磺酰胺(49E)
N-((5-((S)-1-cyclopropylethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl-1，1，1，3，3，3-d6)furan-2-sulfonimidamide
在上一步反应体系中加入四丁基氟化铵(5.1ml，5.1mmol，1 M/THF)，室温反应过夜。TLC监测反应结束，反应液倒入水中，乙酸乙酯(80mL×3)萃取，合并有机相。用1M稀HCl洗一次，无水硫酸钠干燥、过滤、减压移除有机溶剂，残留物通过中压制备(乙腈/水＝50％)纯化得49E，白色固体(120mg.收率46.3％)。
第六步：
(RS，SC)-和(SS，SC)-N-((5-(1-环丙基乙基)-2，3-二氢-1 H-茚满-4-基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基-1，1，1，3，3，3-d6)呋喃-2-磺酰胺-49-1和49-2)
(RS，Sx)-and(SS，SC)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl-1，1，1，3，3，3-d6)furan-2-sulfonimidamide
49E通过SFC拆分得到化合物49-1-194mg，收率71.6％，ee％：99.99％，手性HPLC(OZ)；流动相：正己烷/乙醇＝90/10；柱温：35；柱压：80bar；流速：1mL/min；检测器信号通道：215nm@4.8nm；二极管阵列检测器起始波长：200nm；二极管阵列检测器终止波长：400nm)：RT＝15.264min)和化合物49-2(164mg，收率71.6％，ee％：99.99％，手性HPLC(OZ)；流动相：正己烷/乙醇＝90/10；柱温：35；柱压：80bar；流速：1mL/min；检测器信号通道：215nm@4.8nm；二极管阵列检测器起始波长：200nm；二极管阵列检测器终止波长：400nm)：RT＝19.522min)。
化合物49-1：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.15(s，1H)，7.64(s，1H)，7.12(d，1H)，7.03(d，1H)，6.91(s，1H)，5.03(s，1H)，2.82(t，2H)，2.76-2.64(m，2H)，2.30-2.21(m，1H)，1.98-1.89(m，2H)，1.02(t，4H)，0.47-0.39(m，1H)，0.23-0.15(m，1H)，0.12-0.06(m，1H)，0.05-0.00(m，1H)；LCMS m/z (ESI)＝438.20[M+l]。
化合物49-2：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.23(s，1H)，7.67(d，1H)，7.12(d，1H)，7.04(d，1H)，6.96(s，1H)，5.05(s，1H)，2.82(t，2H)，2.70-2.64(m，2H)，2.27-2.20(m，1H)，1.95-1.89(m，2H)，1.09(d，3H)，0.97-0.92(m，1H)，0.49-0.43(m，1H)，0.24-0.17(m，1H)，0.14-0.08(m，1H)，0.07-0.01(m，1H)；LCMS m/z(ESI)＝438.20[M+1]。
实施例50
RS-和SS-N-((5-(环丁基甲基)-2，3-二氢-1H-茚满-4-基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基-1，1，1，3，3，3-d6)呋喃-2-磺酰亚胺酰胺(50-1和50-2)
Rs-and SS-N-((5-(cyclobutylmethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxvpropan-2-yl-1，1，1，3，3，3-d6)furan-2-sulfonimidamide
化合物50-1和50-2的合成参照化合物21-1和化合物21-2进行制备；化合物50-1(194mg，收率41.6％，ee％：99.01％，手性HPLC(OZ)；流动相：正己烷/乙醇＝90/10；柱温：35；柱压：80bar；流速：1mL/min；检测器信号通道：215nm@4.8nm；二极管阵列检测器起始波长：200nm；二极管阵列检测器终止波长：400nm)：RT＝11.797min)和化合物50-2(164mg.收率44.6％，ee％：99.99％，手性HPLC(OZ)；流动相：正己烷/乙醇＝90/10；柱温：35；柱压：80bar；流速：1mL/min；检测器信号通道：215nm@4.8nm；二极管阵列检测器起始波长：200nm；二极管阵列检测器终止波长：400nm)：RT＝18.146min)。
化合物50-1：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.28(s，1H)，7.69-7.64(m，3H)，7.03-6.93(m，2H)，6.86(d，1H)，5.06(s，1H)，2.80(t，2H)，2.71-2.62(m，2H)，2.59(d，2H)，2.54-2.51(m，1H)，1.98-1.87(m，4H)，1.82-1.73(m，2H)，1.68-1.58(m，2H)；LCMS m/z(ESI)＝438.20[M+1]。
化合物50-2：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.28(s，1H)，7.71-7.62(m，3H)，7.02-6.92(m，2H)，6.86(d，1H)，5.05(s，1H)，2.80(t，2H)，2.72-2.63(m，2H)，2.58(d，2H)，2.54-2.51(m，1H)，1.97-1.87(m，4H)，1.82-1.73(m，2H)，1.67-1.58(m，2H)；LCMS m/z(ESI)＝438.20[M+1]。
实施例51
(RS，SC)-和(SS，SC)-N-((5-(1-环丙基乙基)-2，3-二氢-1H-茚满-4-基)氨基甲酰基)-5-(2-羟基丙烷-2-基)噻吩-2-磺酰亚胺酰胺(化合物51-1和51-2)
(RS，SC)-and(SS，SC)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-5-(2-hydroxypropan-2-yl)thiophene-2-sulfonimidamide
第一步：
5-氨磺酰基噻吩-2-羧酸甲酯(51B)
methyl 5-sulfamoylthiophene-2-carboxylate
室温下将化合物51A(10.0g，70.34mmol)溶解于150mL DCM中，冰盐浴降温至-15℃，缓慢滴加磺酰氯(12.3g，105.51mmol)并控制温度不高于-10℃，滴加完毕，40℃反应4h；冰盐浴降温至-15℃，分批次加入五氯化磷(29.3g，140.68mmol)并控制温度不超过-10℃，加完40℃反应4h。TLC监控反应完全，将反应液加入200mL冰水中淬灭，用EA萃取(200mL×3)，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤(100mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，得到粗品；室温下将粗品，溶解于200mL丙酮中，室温滴加饱和碳酸氢铵(49.7g，0.553mol)水溶液，室温下反应过夜，TLC监控反应完全。用EA萃取(200mL×3)，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤(100mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，得到化合物51B，棕色固体粉末(23.0g，产率77％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.95(br，2H)，7.77(d，1H)，7.58(d，1H)，4.32(dd，2H)，1.30(t，3H)；LCMS m/z＝236.0[M+l]。
第二步：
5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-磺酰胺-51C)
5-(2-hydroxypropan-2-yl)thiophene-2-sulfonamide
室温下将化合物51B(10.5g，52.55mmol)溶解于100mL干燥的THF中，冰盐浴降温到-15℃，缓慢滴加甲基溴化镁(71mL，212.77mmol，3M)并保持温度不超过0℃，滴加完毕室温下反应过夜，TLC监控反应完全。将反应液倒入200mL冰饱和氯化铵中淬灭，用EA萃取(200mL×3)，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗(100mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶4～1.5∶1)得到化合物51C，淡黄色固体(8.8g，产率88.2％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.54(br，2H)，7.35(d，1H)，6.90(d，1H)，5.75(s，1H)，1.50(s，6H)；LCMS m/z＝220.0[M+1]。
第三步：
N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-磺酰胺(51D)
N-(tert-butyldimethylsilyl)-5-(2-hydroxypropan-2-yl)thiophene-2-sulfonamide
室温下将化合物51C(6.7g，30.28mmol)溶解于50mL干燥的THF中，冰盐浴降温到-10℃，缓慢加入氢化钠(1.8g，45.42mmol)控制温度低于-10℃，再加入叔丁基二甲基氯硅烷(5.5g，36.33mmol)的THF(50mL)溶液，室温下反应3h，TLC监控反应完全。将反应液倒入100mL冰水中淬灭，用EA萃取(100mL×3)，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10～1∶4)得到化合物51D，淡黄色油状物(9.3g，产率92％)。
LCMS m/z＝336.1[M+1]。
第四步：
N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-磺酰亚胺酰胺(51E)
N-(tert-butyldimethylsilyl)-5-(2-hydroxypropan-2-yl)thiophene-2-sulfonimidamide
在250mL三口瓶中，氮气保护下，将三苯基膦(8.0g，30.59mmol)和六氯乙烷(8.6g，36.15mmol)溶于氯仿，升温回流反应2h；2h后冰浴降温至-10℃，缓慢滴加二异丙基乙胺(5.8g，44.50mmol)，滴加完毕在此温度反应30min；30min后降温至-10℃，滴加51D(9.3g，27.81mmol)的氯仿(100mL)溶液，滴加完毕保持-10℃继续反应30min，向反应体系通氨气30min；恢复室温反应2h；TLC监控完全反应，减压浓缩除去溶剂，粗产品通过柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化得51E，淡黄色固体(7.4g，产率79.5％)。
LCMS m/z＝335.1[M+l]。
第五步：
(S)-N′-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-N-(((5-(1-环丙基乙基)-2，3-二氢-1H-茚满-4-基)氨基甲酰基)-5-(2-羟基丙烷-2-基)噻吩-2-亚磺酰胺(51F)
(S)-N′-(tert-butyldimethylsilyl)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-5-(2-hydroxypropan-2-yl)thiophene-2-sulfonimidamide
在100mL圆底烧瓶中，氮气保护下依次加入中间体9(300mg，1.49mmol)，三乙胺(182mg，1.79mmol)和四氢呋喃20mL，冰浴下加入三光气(178mg，0.60mmol)，升温回流反应2h，过滤移除固体，滤液中加入51E(500mg，1.49mmol)和氢化钠(120mg，2.99mmol)，室温反应12h。TLC监控完全反应，反应结束，得到51F，不经纯化直接投下一步。
LCMS m/z(ESI)＝562.3[M+l]。
第六步：
N-((5-((S)-1-环丙基乙基)-2，3-二氢-1H-茚满-4-基)氨基甲酰基)-5-(2-羟基丙烷-2-基)噻吩-2-磺酰亚胺酰胺(51G)
(S)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-5-(2-hydroxypropan-2-yl)thiophene-2-sulfonimidamide
在上一步反应体系中加入四丁基氟化铵(6mL，6mmol，1M)，室温反应过夜，TLC监测反应结束，反应液倒入水中，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，用1M稀HCl洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压移除有机溶剂，残留物通过中压制备(乙腈/水＝50％)纯化得51G，透明状固体(220mg，两步收率32.8％)。
LCMS m/z＝448.2[M+l]。
第七步：
(RS，S)-和(SS，SC)-N-((5-(1-环丙基乙基)-2，3-二氢-1H-茚满-4-基)氨基甲酰基)-5-(2-羟基丙烷-2-基)噻吩-2-磺酰亚胺酰胺(化合物51-1和51-2)
(RS，S)-and(SS，SC)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-5-(2-hydroxypropan-2-yl)thiophene-2-sulfonimidamide
51G通过SFC拆分得到化合物51-1(106mg，收率48.2％，ee％：99.99％，手性HPLC(OZ)；流动相：正己烷/乙醇＝90/10；柱温：35；柱压：80bar；流速：1mL/min；检测器信号通道：215nm@4.8nm；二极管阵列检测器起始波长：200nm；二极管阵列检测器终止波长：400nm)：RT＝19.784min)和化合物51-2(95mg，收率43.2％，ee％：99.99％，手性HPLC(OZ)；流动相：正己烷/乙醇＝90/10；柱温：35；柱压：80bar；流速：1mL/min；检测器信号通道：215nm@4.8nm；二极管阵列检测器起始波长：200nm；二极管阵列检测器终止波长：400nm)：RT＝21.782min)。化合物51-1：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.17(br，1H)，7.58(br，2H)，7.38(s，1H)，7.12(d，1H)，7.03(d，1H)，6.90(d，1H)，5.71(s，1H)，2.82(t，2H)，2.69-2.67(m，2H)，2.27-2.24(m，1H)，1.94-1.91(m，2H)，1.49(s，6H)，1.11(d，3H)，0.93-0.89(m，1H)，0.45-0.42(m，1H)，0.20-0.17(m，1H)，0.10-0.07(m，1H)，0.06-0.01(m，1H)；LCMS m/z＝448.1[M+1]。
化合物51-2：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.18(br，1H)，7.57(br，2H)，7.39(s，1H)，7.12(d，1H)，7.03(d，1H)，6.91(d，1H)，5.72(s，1H)，2.82(t，2H)，2.74-2.62(m，2H)，2.26-2.24(m，1H)，1.94-1.91(m，2H)，1.49(d，6H)，1.08(d，3H)，0.95-0.93(m，1H)，0.45-0.43(m，1H)，0.21-0.20(m，1H)，0.11-0.09(m，1H)，0.05-0.01(m，1H)；LCMS m/z＝448.1[M+1]。
实施例52
(RS，SC)-和(SS，SC)-N-(((5-1-环丙基乙基)-2，3-二氢-1H-茚满-4-基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)呋喃-2-磺酰亚胺酰胺(化合物52-1和52-2)
(RS，SC)-and(SS，SC)-N-((5-(-1-cyclopropylethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
第一步：
(R)-N′-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-N-(((5-(1-环丙基乙基)-2，3-二氢-1H-茚满-4-基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)呋喃-2-磺酰胺(52A)
(R)-N′-(tert-butyldimethylsilyl)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
在100mL圆底烧瓶中，氮气保护下依次加入中间体8(300mg，1.49mmol)，三乙胺(182mg，1.79mmol)和四氢呋喃20mL，冰浴下加入三光气(178mg，0.60mmol)，升温回流反应2h，过滤移除固体，滤液中加入51E(500mg，1.49mmol)和氢化钠(120mg，2.99mmol)，室温反应12h。TLC监控完全反应，反应结束，得到52A，不经纯化直接投下一步。
LCMS m/z(ESI)＝562.3[M+1]。
第二步：
(R)-N-((5-(1-环丙基乙基)-2，3-二氢-1H-茚-4-基)氨甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)呋喃-2-磺酰亚胺酰胺(化合物52B)
(R)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
在上一步反应体系中加入四丁基氟化铵(6mL，6.0mmol，1M)，室温反应过夜，TLC监测反应结束，反应液倒入水中，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，用1M稀HCl洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压移除有机溶剂，残留物通过中压制备(乙腈/水＝50％)纯化得52B，淡黄色固体(210mg，收率31.3％)。
LCMS m/z＝448.2[M+1]。
第三步：
(RS，SC)-和(SS，SC)-N-(((5-1-环丙基乙基)-2，3-二氢-1H-茚满-4-基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)呋喃-2-磺酰亚胺酰胺(化合物52-1和52-2)
(RS，SC)-and(SS，SC)-N-((5-(-1-cyclopropylethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
52B通过SFC拆分得到化合物52-1(81mg，收率38.5％，ee％：99.81％，手性HPLC(OZ)；流动相：正己烷/乙醇＝90/10；柱温：35；柱压：80bar；流速：1mL/min；检测器信号通道：215nm@4.8nm；二极管阵列检测器起始波长：200nm；二极管阵列检测器终止波长：400nm)：RT＝19.031min)和化合物52-2(74mg，收率35.2％，ee％：99.99％，手性HPLC(OZ)；流动相：正己烷/乙醇＝90/10；柱温：35；柱压：80bar；流速：1mL/min；检测器信号通道：215nm@4.8nm；二极管阵列检测器起始波长：200nm；二极管阵列检测器终止波长：400nm)：RT＝20.638min)。
化合物52-1：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.17(br，1H)，7.57(br，2H)，7.39(s，1H)，7.12(d，1H)，7.04(d，1H)，6.90(d，1H)，5.72(s，1H)，2.82(t，2H)，2.67-2.50(m，2H)，2.30-2.20(m，1H)，1.98-1.86(m，2H)，1.50(s，6H)，1.11(d，3H)，0.97-0.87(m，1H)，0.48-0.42(m，1H)，0.23-0.13(m，1H)，0.12-0.04(m，1H)，0.03-0.00(m，1H)；LCMS m/z＝448.2[M+1]。
化合物52-2：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.08(br，1H)，7.47(br，2H)，7.28(s，1H)，7.02(d，1H)，6.93(d，1H)，6.80(d，1H)，5.62(s，1H)，2.72(t，2H)，2.65-2.50(m，2H)，2.17-2.14(m，1H)，1.84-1.81(m，2H)，1.39(d，6H)，0.99(d，3H)，0.84-0.82(m，1H)，0.36-0.33(m，1H)，0.12-0.09(m，1H)，0.02-0.00(m，1H)，0.01--0.00(m，1H)；LCMS m/z＝448.2[M+1]。
实施例53
(RS)-和(SS)-N-(((5-1-环丙基乙基)-2，3-二氢-1H-茚满-4-基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)呋喃-2-磺酰亚胺酰胺(化合物53-1和53-2)
(RS)-and(SS)-N-((5-(cyclobutylmethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-5-(2-hydroxypropan-2-y1)thiophene-2-sulfonimidamide
化合物53-1和53-2的合成参照化合物21-1和21-2进行制备；化合物53-1(61mg，收率30.2％，ee％：99.99％，手性HPLC(OZ)；流动相：正己烷/乙醇＝90/10；柱温：35；柱压：80bar；流速：1mL/min；检测器信号通道：215nm@4.8nm；二极管阵列检测器起始波长：200nm；二极管阵列检测器终止波长：400nm)：RT＝23.761min)和化合物53-2(54mg，收率26.7％，ee％：98.48％，手性HPLC(OZ)；流动相：正己烷/乙醇＝90/10；柱温：35；柱压：80bar；流速：1mL/min；检测器信号通道：215nm@4.8nm；二极管阵列检测器起始波长：200nm；二极管阵列检测器终止波长：400nm)：RT＝28.959min)。化合物53-1：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.22(br，1H)，7.61(br，2H)，7.41(d，1H)，6.94(d，1H)，6.91(d，1H)，6.85(d，1H)，5.72(s，1H)，2.81(t，2H)，2.73-2.67(m，2H)，2.59(d，2H)，2.46-2.44(m，1H)，1.95-1.88(m，4H)，1.80-1.72(m，2H)，1.66-1.57(m，2H)，1.49(d，6H)；LCMS m/z＝448.1[M+1]。
化合物53-2：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.22(br，1H)，7.61(br，2H)，7.41(d，1H)，6.94(d，1H)，6.91(d，1H)，6.85(d，1H)，5.72(s，1H)，2.80(t，2H)，2.75-2.63(m，2H)，2.59(d，2H)，2.48-2.41(m，1H)，1.95-1.88(m，4H)，1.80-1.74(m，2H)，1.66-1.59(m，2H)，1.49(d，6H)；LCMS m/z＝448.1[M+1]。
实施例56
N-((5-(环丁基甲基)-2，3-二氢-1H-茚满-4-基)氨基甲酰基)-5-(2-羟基丙烷-2-基)噻吩-2-磺酰胺(化合物56)
N-((5-(cyclobutylmethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-y1)carbamoyl)-5-(2-hydroxypropan-2-y1)thiophene-2-sulfonamide
第一步：N-((5-(环丁基甲基)-2，3-二氢-1H-茚满-4-基)氨基甲酰基)-5-(2-羟基丙烷-2-基)噻吩-2-磺酰胺(化合物56)
N-((5-(cyclobutylmethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-5-(2-hydroxypropan-2-y1)thiophene-2-sulfonamide
在100mL圆底烧瓶中，氮气保护下依次加入化合物17B(200mg，0.993mmol)，三乙胺(120.64mg，1.19mmol)和四氢呋喃20mL，冰浴下加入三光气(117.92mg，0.4mmol)。升温回流反应2h，过滤移除固体，滤液中加入51C(220mg.0.993mmol)和氢化钠(35.76mg，1.49mmol)。60℃反应2h。TLC监控完全反应，反应结束。EA(50ml×3)，中压制备分离得化合物56(135mg，收率30.29％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝10.89(s，1H)，7.81(s，1H)，7.49(d，1H)，6.99(d，1H)，6.90(dd，2H)，5.74(s，1H)，2.80(t，2H)，2.57(t，2H)，2.42-2.30(m，1H)，1.96-1，79(m，4H)，1.77-1.65(m，2H)，1.62-1.63(m，2H)，1.49(s，6H)，1.29-1.20(s，1H)，0.89-0.81(m，1H)；LCMS m/z(ESI)＝449.20[M+1]。
实施例57
(S)-N-(((5-(1-环丙基乙基)-2，3-二氢-1H-茚满-4-基)氨基甲酰基)-5-(2-羟基丙烷-2-基)噻吩-2-磺酰胺(化合物57)
(S)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-5-(2-hydroxypropan-2-yl)thiophene-2-sulfonamide
化合物57的合成参照化合物56进行制备。化合物57(136mg，收率30.52％，ee％：99.99％，手性HPLC(OZ)；流动相：正己烷/乙醇＝90/10；柱温：35；柱压：80bar；流速：1mL/min；检测器信号通道：215nm@4.8nm；二极管阵列检测器起始波长：200nm；二极管阵列检测器终止波长：400nm)：RT＝25.788min。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.72(s，1H)，7.42(s，1H)，7.12(d，1H)，7.06d，1H)，6.92-6.87(m，1H)，5.73(d，1H)，2.81(t，2H)，2.58-2.56(m，1H)，2.35-2.20(m，1H)，2.17-2.08(m，1H)，1.97-1.88(m，2H)，1.49(d，6H)，1.11(d，3H)，0.96-0.86(m，1H)，0.46-0.38(m，1H)，0.22-0.13(m，1H)，0.08-0.02(m，1H)，0.04-0.10(m，1H)；LCMS m/z(ESI)＝449.20[M+l]。
实施例58
(R)-N-(((5-(1-环丙基乙基)-2，3-二氢-1H-茚满-4-基)氨基甲酰基)-5-(2-羟基丙烷-2-基)噻吩-2-磺酰胺(化合物58)
(R)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-5-(2-hydroxypropan-2-yl)thiophene-2-sulfonamid
化合物58的合成参照化合物56进行制备；化合物58(120mg，收率26.93％，ee％：99.99％，手性HPLC(OZ)；流动相：正己烷/乙醇＝90/10；柱温：35；柱压：80bar；流速：1mL/min；检测器信号通道：215nm@4.8nm；二极管阵列检测器起始波长：200nm；二极管阵列检测器终止波长：400nm)：RT＝24.955min。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.72(s，1H)，7.42(s，1H)，7.12(d，1H)，7.06(d，1H)，6.89(dd，1H)，5.73(d，1H)，2.81(t，2H)，2.72-2.62(m，1H)，2.35-2.19(m，1H)，2.19-2.09(m，1H)，1.98-1.86(m，，2H)，1.49(s，6H)，1.08(d，3H)，0.95-0.86(m，1H)，0.50-0.39(m，1H)，0.22-0.09(m，1H)，0.08-0.01(m，1H)，0.03-0.11(m，1H)；LCMS m/z(ESI)＝449.20[M+1]。
实施例59
((R)-N-(((5-(1-环丙基乙基)-2，3-二氢-1H-茚满-4-基)氨基甲酰基)-4-(1-羟基环丙基)呋喃-2-磺酰胺(化合物59)
(R)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(1-hydroxycyclopropyl)furan-2-sulfonamide
第一步：
4-(1-羟基环丙基)呋喃-2-磺酰胺(化合物59A)
4-(1-hydroxycyclopropyl)furan-2-sulfonamide
在100mL三口烧瓶中，氮气保护下，依次加入2d(7.0g，31.9mmol)、钛酸四异丙酯(4.48g，15.8mmol)、乙基溴化镁(79.8mL，1M，79.8mmol)和四氢呋喃150mL，反应结束，冷至室温，反应体系倒入水中，乙酸乙酯(150mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥、过滤、减压移除有机溶剂，残留物通过柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化得化合物59A，淡黄色固体(1.4g，收率21.4％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝7.68(s，2H)，7.66(s，1H)，6.74(d，1H)，6.04(s，1H)，，1.00-0.97(m，2H)，0.82-0.80(m，2H)；LCMS m/z(ESI)＝204.3[M+1]。
第二步：
((R)-N-(((5-(1-环丙基乙基)-2，3-二氢-1H-茚满-4-基)氨基甲酰基)-4-(1-羟基环丙基)呋喃-2-磺酰胺(化合物59)
(R)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(1-hydroxycyclopropyl)furan-2-sulfonamide
在100mL圆底烧瓶中，氮气保护下依次加入中间体8(100mg，0.497mmol)，三乙胺(60.32mg，0.596mmol)和四氢呋喃20mL，冰浴下加入三光气(58.96mg，0.2mmol)。升温回流反应2h，过滤移除固体，滤液中加入59A(220mg，0.993mmol)和氢化钠(20mg，0.833mmol)。60℃反应2h。TLC监控完全反应，反应结束。EA(50ml×3)，中压制备分离得化合物59(70mg，收率32.73％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.68(d，1H)，7.53(s，1H)，7.10(d，1H)，7.01(d，1H)，6.54(s，1H)，5.95(s，1H)，2.81(t，2H)，2.69-2.57(m，2H)，2.28-2.16(m，1H)，1.97-1.86(m，2H)，1.16-1.05(m，3H)，1.00-0.90(m，3H)，0.78-0.70(m，2H)，0.48-0.38(m，1H)，0.25-0.16(m，1H)，0.12-0.04(m，1H)，0.04-0.01(m，1H)；LCMS m/z(ESI)＝431.20[M+1]。
实施例60
((S)-N-(((5-(1-环丙基乙基)-2，3-二氢-1H-茚满-4-基)氨基甲酰基)-4-(1-羟基环丙基)呋喃-2-磺酰胺(化合物60)
(S)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(1-hydroxycyclopropyl)furan-2-sulfonamide
化合物60的合成参照化合物59进行制备；化合物60(80mg，收率37.41％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.41(s，1H)，7.14(d，1H)，7.07(d，1H)，6.97(d，1H)，6.36(s，1H)，5.90(s，1H)，2.80(t，2H)，2.65(t，2H)，2.35-2.22(m，1H)，1.97-1.85(m，2H)，1.16-1.06(m，3H)，1.01-0.83(m，3H)，0.75-0.69(m，2H)，0.49-0.39(m，1H)，0.25-0.15(m，1H)，0.12-0.02(m，2H)；LCMS m/z(ESI)＝431.20[M+l]。
实施例61
N-((5-(环丁基甲基)-2，3-二氢-1H-茚满-4-基)氨基甲酰基)-4-(1-羟基环丙基)呋喃-2-磺酰胺(化合物61)
N-((5-(cyclobutylmethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(1-hydroxycyclopropyl)furan-2-sulfonimidamide
化合物61的合成参照化合物59进行制备。化合物61(70mg，收率32.73％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.47(s，1H)，7.39(s，1H)，7.08-6，95(m，1H)，6.82(d，1H)，6.87(d，1H)，6.33(s，1H)，5.88(s，1H)，2.79(t，2H)，2.67(t，2H)，2.58(d，2H)，2.48-2.43(m，1H)，1.97-1.85(m，4H)，1.82-1.72(m，2H)，1.67-1.57(m，2H)，0.99-0.91(m，2H)，0.75-0.68(m，2H)；LCMS m/z(ESI)＝431.20[M+1]。
实施例62
(R)-3-氰基-N-(((5-(1-环丙基乙基)-2，3-二氢-1H-茚满-4-基)氨基甲酰基)-5-(2-羟基丙烷-2-基)噻吩-2-磺酰胺(化合物62)
(R)-3-cyano-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-5-(2-hydroxypropan-2-yl)thiophene-2-sulfonamide
第一步：
4-溴-5-氨磺酰基噻吩-2-羧酸甲酯(62B)
methyl 4-bromo-5-sulfamoylthiophene-2-carboxylate
在0℃下分批加入62A(30.0g，135.70mmol)的氯磺酸(44.67mL，678.52mmol)和氯化亚砜(14.78mL，203.56mmol)的混合物。将混合物在0℃搅拌20分钟后置于50℃反应1小时。反应结束，冷至室温，在0℃下滴加入碳酸氢铵水和丙酮溶液400mL(1∶1)，搅拌过夜。TLC检测反应结束，过滤，固体用乙酸乙酯(100mL)洗涤，水相乙酸乙酯(200mL)萃取，合并有机相，浓缩得深色油状物。经二氯甲烷(200mL)打浆得纯化得化合物62B，浅黄色固体(28.0g，产率68.74％)。
LC-MS m/z(ESI)＝300.03[M+1]。
第二步：
3-溴-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-磺酰胺(62C)
3-bromo-5-(2-hydroxypropan-2-yl)thiophene-2-sulfonamide
室温下将化合物62B(28.0g，93.29mol)溶解于500mL干燥的THF中，冰盐浴降温到-15℃，缓慢滴加甲基溴化镁(155.48mL，466.45mol)并保持温度不超过0℃，滴加完毕室温下反应4h，TLC监控反应完全。将反应液倒入200mL冰水中淬灭，用EA萃取(200mL×3)，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗(100mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，残留物用柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶20～1∶10)得到化合物62C，白色固体粉末(18g，产率64.28％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.79(s，2H)，7.07(s，1H)，5.87(s，1H)，1.48(s，6H)；LC-MS m/z(ESI)＝300.03[M+1]。
第三步：
3-氰基-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-磺酰胺(62D)
3-cyano-5-(2-hydroxypropan-2-yl)thiophene-2-sulfonamide
氮气保护下，在50mL圆底烧瓶中，将化合物62C(4.0g，13.33mmol)和氰化亚铜(1.4g，15.99mmol)溶于N，N二甲基甲酰胺(40mL)中，150℃反应4小时，TLC监测反应完全，将反应液倒入碳酸氢钠饱和溶液(100mL)，乙酸乙酯(50mL×10)萃取，无水硫酸钠干燥、过滤，减压移除有机溶剂，残留物通过柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1～1∶5)纯化得62D，白色固体(1.0g，产率30.47％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.85(d，2H)，7.23(s，1H)，6.02(s，1H)，1.52(s，6H)；
LC-MS m/z(ESI)＝247.03[M+1]。
第四步：
(R)-3-氰基-N-(((5-(1-环丙基乙基)-2，3-二氢-1H-茚满-4-基)氨基甲酰基)-5-(2-羟基丙烷-2-基)噻吩-2-磺酰胺(化合物62)
(R)-3-cyano-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-5-(2-hydroxypropan-2-yl)thiophene-2-sulfonamide
在100mL圆底烧瓶中，氮气保护下依次加入中间体8(100mg，0.497mmol)，三乙胺(60.32mg，0.596mmol)和四氢呋喃20mL，冰浴下加入三光气(58.96mg，0.2mmol)。升温回流反应2h，过滤移除固体，滤液中加入62D(123mg，0.497mmol)和氢化钠(20mg，0.833mmol)。60℃反应2h。TLC监控完全反应，反应结束。EA(50mL×3)，中压制备分离得化合物62(70mg，收率30.8％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.63(s，1H)，9.53(s，1H)，7.55(s，1H)，7.23(d，1H)，7.18(d，1H)，6.12(s，1H)，2.89(t，2H)，2.78(t，2H)，2.32(m，1H)，2.01(m，2H)，1.54(s，6H)，1.22(d，3H)，1.08-0.97(m，1H)，0.54-0.46(m，1H)，0.34-0.26(m，1H)，0.16-0.08(m，1H)，0.07-0.01(m，1H)；LCMS m/z(ESI)＝474.1[M+1]。
实施例63
(S)-3-氰基-N-(((5-(1-环丙基乙基)-2，3-二氢-1H-茚满-4-基)氨基甲酰基)-5-(2-羟基丙烷-2-基)噻吩-2-磺酰胺(化合物63)
(S)-3-cyano-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-5-(2-hydroxypropan-2-yl)thiophene-2-sulfonamide
化合物63的合成参考化合物62的合成方法进行制备
1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝11.63(s，1H)，9.52(s，1H)，7.54(s，1H)，7.23(d，1H)，7.18(d，1H)，6.12(s，1H)，2.89(t，2H)，2.78(t，2H)，2.37-2.26(m，1H)，2.07-1.92(m，2H)，1.54(s，6H)，1.22(d，3H)，1.07-0.95(m，1H)，0.56-0.44(m，1H)，0.36-0.23(m，1H)，0.17-0.09(m，1H)，0.08-0.02(m，1H)；LCMS m/z(ESI)＝474.1[M+1]。
实施例64
(R)-N-(((5-(1-环丙基乙基)-2，3-二氢-1H-茚满-4-基)氨基甲酰基)-3-氟-5-(2-羟基丙烷-2-基)噻吩-2-磺酰胺(化合物64)
(R)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-3-fluoro-5-(2-hydroxypropan-2-yl)thiophene-2-sulfonamide
第一步：
3-溴-N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-5-(2-羟基丙烷-2-基)噻吩-2-磺酰胺(64A)
3-bromo-N-(tert-butyldimethylsilyl)-5-(2-hydroxypropan-2-yl)thiophene-2-sulfonamide
室温下将化合物62C(4.0g，13.33mmol)溶解于40mL干燥的THF中，冰盐浴降温到-10℃，缓慢加入氢化钠(1.6g，39.98mmol)控制温度低于-10℃，再加入叔丁基二甲基氯硅烷(2.41g，15.99mmol)的THF(20ml)溶液，室温下反应12h，TLC监控反应完全。将反应液倒入20mL冰水中淬灭，用EA萃取(50mL×3)，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，残留物用经乙酸乙酯：石油醚(1∶10～1∶5)打浆得到化合物64A，白色固体(3.0g，54.32％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝8.05(s，1H)，7.06(s，1H)，5.88(s，1H)，1.48(s，6H)，0.89(s，9H)，0.15(s，6H)；LCMS m/z＝414.02[M+1]。
第二步：
N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-3-氟-5-(2-羟基丙烷-2-基)噻吩-2-磺酰胺(64B)
N-(tert-butyldimethylsilyl)-3-fluoro-5-(2-hydroxypropan-2-y1)thiophene-2-sulfonamide
将化合物64A(2.0g，4.83mol)溶解于20mL干燥的THF中，干冰丙酮浴降温到-78℃，缓慢滴加正丁基锂(6.76mL，16.89mmol，2.5M)并保持温度不超过-50℃，滴加完毕保持温度反应1h，加入N-氟-N-(苯磺酰基)苯磺酰胺(1.98g，6.27mmol)，保持温度反应1小时。TLC监控反应完全。将反应液慢慢滴入100mL冰水中淬灭，用EA萃取(100mL×3)，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗(100mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，残留物用柱层析分离(乙酸乙酯∶二氯甲烷＝1∶100～1∶10)得到化合物64B，深色油状物(240mg，产率14.07％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.87(s，1H)，6.80(d，1H)，5.69(s，1H)，1.31(s，6H)，0.73(s，9H)，0.00(s，6H)；LC-MS m/z(ESI)＝354.02[M+1]。
第三步：
5-(3-羟基氧杂环丁-3-基)噻吩-2-磺酰胺(64C)
5-(3-hydroxyoxetan-3-yl)thiophene-2-sulfonamide
氮气保护下，在100mL圆底烧瓶中，依次加入64B(240mg，0.679mmol)和THF(10mL)，冰浴降温至0℃，缓慢滴加四丁基氟化铵(1.4mL，1M/THF，1.35mmol)，滴加完毕恢复至室温反应2h；反应结束，加水淬灭，EA(30mL×3)萃取，有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤，减压移除得残留物，残留物通过柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化得64C，淡黄色固体(120mg，产率73.6％)。
LCMS m/z＝240.1[M+1]。
第四步：
(R)-N-(((5-(1-环丙基乙基)-2，3-二氢-1H-茚满-4-基)氨基甲酰基)-3-氟-5-(2-羟基丙烷-2-基)噻吩-2-磺酰胺(化合物64)
(R)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-y1)carbamoyl)-3-fluoro-5-(2-hydroxypropan-2-yl)thiophene-2-sulfonamide
在100mL圆底烧瓶中，氮气保护下依次加入中间体8(100mg，0.497mmol)，三乙胺(60.32mg，0.596mmol)和四氢呋喃20mL，冰浴下加入三光气(58.96mg，0.2mmol)。升温回流反应2h，过滤移除固体，滤液中加入64C(119mg，0.497mmol)和氢化钠(20mg，0.833mmol)，60℃反应2h。TLC监控完全反应，反应结束后用EA(50ml×3)萃取，无水硫酸钠干燥，残留物经中压制备分离得化合物64(73mg，收率31.2％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.60(s，1H)，7.11(d，1H)，7.03(d，1H)，6.86(s，1H)，5.74(s，1H)，2.81(t，2H)，2.61(t，2H)，2.20-2.15(m，1H)，1.93-1.86(m，2H)，1.44(s，6H)，1.09(d，3H)，0.94-0.88(m，1H)，0.46-0.39(m，1H)，0.21-0.16(m，1H)，0.09-0.04(m，1H)，0.03-0.01(m，1H)；LC-MS m/z(ESI)＝467.2[M+1]。
实施例65
N-(((5-((S)-1-环丙基乙基)-2，3-二氢-1H-茚满-4-基)氨基甲酰基)-5-(3-羟基氧杂环丁-3-基)噻吩-2-磺酰亚胺酰胺(化合物65-1和65-2)
N-((5-((S)-1-cyclopropylethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-5-(3-hydroxyoxetan-3-y1)thiophene-2-sulfonimidamide
第一步：
N′-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-5-(3-羟基氧杂环丁-3-基)噻吩-2-亚磺酰胺(65A)
N′-(tert-butyldimethylsilyl)-5-(3-hydroxyoxetan-3-y1)thiophene-2-sulfonimidamide
在250mL三口瓶中，氮气保护下，将三苯基膦(3.64g，13.84mmol)和六氯乙烷(3.88g，16.36mmol)溶于氯仿，升温回流反应2h；冰浴降温至-10℃，缓慢滴加二异丙基乙胺(2.6g，20.14mmol)，滴加完毕在此温度反应30min；30min后降温至-10℃，滴加34C(4.4g，12.58mmol)的氯仿(100mL)溶液，滴加完毕保持-10℃继续反应30min，向反应体系通氨气30min；恢复室温反应2h；TLC监控完全反应，减压浓缩除去溶剂，粗产品通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)纯化得65A，淡黄色固体(2.7g，61％)
LCMS m/z＝349.1[M+1]。
第二步：
(N′-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-N-(((5-((S)-1-环丙基乙基)-2，3-二氢-1H-茚满-4-基)氨基甲酰基)-5-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)噻吩-2-磺酰亚胺酰胺(65B)
N′-(tert-butyldimethylsilyl)-N-((5-((S)-1-cyclopropylethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-y1)carbamoyl)-5-(3-hydroxyoxetan-3-y1)thiophene-2-sulfonimidamide
在100mL圆底烧瓶中，氮气保护下依次加入中间体9(288mg，1.44mmol)，三乙胺(174mg，1.772mmol)和四氢呋喃(20mL)，冰浴下加入三光气(171mg，0.57mmol)，升温回流反应2h，过滤移除固体，滤液中加入65A(500mg，1.44mmol)和氢化钠(115mg，2.87mmol)，室温反应12h。TLC监控完全反应，反应结束，得到化合物65B，无需纯化直接投下一步。
LCMS m/z(ESI)＝576.2[M+1]。
第三步：
N-((5-((S)-1-环丙基乙基)-2，3-二氢-1H-茚满-4-基)氨基甲酰基)-5-(2-羟基丙烷-2-基)噻吩-2-磺酰亚胺酰胺(65C)
(S)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-5-(2-hydroxypropan-2-yl)thiophene-2-sulfonimidamide
在上一步反应体系中加入四丁基氟化铵(6mL，6mmol，1M)，室温反应过夜，TLC监测反应结束，反应液倒入水中，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，用1M稀HCl洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压移除有机溶剂，残留物通过中压制备(乙腈/水＝50％)纯化得65C，透明状固体(220mg，两步收率32.8％)。
LCMS m/z(ESI)＝462.1[M+1]。
第四步：
(RS，SC)-和(SS，SC)-N-((5-(1-环丙基乙基)-2，3-二氢-1H-茚满-4-基)氨基甲酰基)-5-(2-羟基丙烷-2-基)噻吩-2-磺酰亚胺酰胺(化合物65-1和65-2)
(RS，SC)-and(SS，SC)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-5-(2-hydroxypropan-2-yl)thiophene-2-sulfonimidamide
65C通过SFC拆分得到化合物65-1(106mg，收率48.2％，ee％：99.99％)，手性HPLC(OZ)；流动相：正己烷/乙醇＝90/10；柱温：35；柱压：80bar；流速：1mL/min；检测器信号通道：215nm@4.8nm；二极管阵列检测器起始波长：200nm；二极管阵列检测器终止波长：400nm)：RT＝19.784min)和化合物65-2(95mg，收率43.2％，ee％：99.99％，手性HPLC-OZ)；流动相：正己烷/乙醇＝90/10；柱温：35；柱压：80bar；流速：1mL/min；检测器信号通道：215nm@4.8nm；二极管阵列检测器起始波长：200nm；二极管阵列检测器终止波长：400nm)：RT＝21.782min。
化合物65-1：1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝8.21(s，1H)，7.66(s，1H)，7.49(s，1H)，7.26(d，1H)，7.12(d，1H)，7.04(d，1H)，7.02(s，1H)，4.77(d，2H)，4.67(d，2H)，2.82(t，2H)，2.74-2.62(m，2H)，2.33(s，1H)，2.29-2.18(m，1H)，1.98-1.84(m，2H)，1.06(d，3H)，1.00-0.88(m，1H)，0.48-0.37(m，1H)，0.25-0.16(m，1H)，0.12-0.05(m，1H)，0.05-0.01(m，1H)。
化合物65-2：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.17(s，1H)，7.59(s，1H)，7.48(d，1H)，7.25(d，1H)，7.12(d，1H)，7.04(d，2H)，4.78(s，1H)，4.77(s，1H)，4.69(d，1H)，4.67(d，1H)，2.83(t，2H)，2.77-2.61(m，2H)，2.30-2.17(m，1H)，2.02-1.83(m，2H)，1.19-1.03(m，3H)，0.98-0.85(m，1H)，0.48-0.35(m，1H)，0.23-0.12(m，1H)，0.11-0.02(m，1H)，0.00-0.07(m，1H)。
实施例66
N-((5-(1-环丙基乙基)-2，3-二氢-1H-茚满-4-基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)呋喃-2-磺酰胺(化合物66)
N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
化合物66的合成化合物59进行制备。化合物66，黄色固体(190mg，收率24.5％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.60(s，1H)，7.49(s，1H)，7.10-7.00(m，4H)，6.26(s，1H)，4.18(d，1H)，4.10-4.06(m，3H)，2.77-2.73(m，2H)，2.66-2.60(m，2H)，2.39(d，1H)，2.31-2.26(m，2H)，1.92-1.88(m，2H)，1.07(d，3H)，0.93-0.88(m，1H)，0.43-0.39(m，1H)，0.20-0.16(m，1H)，0.08-0.04(m，1H)，0.03-0.00(m，1H)；LCMS m/z(ESI)＝477.1[M+l]。
实施例70
RS-和SS-N-(((2-(环丁基甲基)-6-异丙基苯基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)呋喃-2-磺酰亚胺酰胺(化合物70-1和70-2)
RS-and SS-N-((2-(cyclobutylmethyl)-6-isopropylphenyl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
第一步：
(2-氨基-3-异丙基苯基)(环丁基)甲酮(70B)
(2-amino-3-isopropylphenyl)(cyclobutyl)methanone
在500mL三口烧瓶中依次加入70A(5.2g，38.5mmol)，二氯乙烷(100mL)，溶清后至于冰水浴，于氮气保护下缓慢滴加三氯化硼甲苯溶液(46mL，1M)，10min后加入无水三氯化铝(6.1g，10mmol)，再缓慢滴加环丁基腈(5.8mL，12.6mmol)。滴加完毕，于90℃反应7h，冷却至室温，加入稀盐酸溶液(10mL，2N)，回流30min，分出有机相，饱和碳酸氢钠(20mL)洗至弱酸性，二氯甲烷萃取(20mL×3)，无水硫酸钠干燥、过滤、减压移除有机溶剂，粗产品通过柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化得化合物70B，棕色油状物(1.2g，收率13％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.50(d，1H)，7.27(d，1H)，6.65(t，1H)，4.01(p，1H)，2.90(dt，1H)，2.52-2.36(m，2H)，2.33-2.19(m，2H)，2.12-1.98(m，lH)，1.87(ddd，1H)，1.27(d，6H)。
第二步：
(2-氨基-3-异丙基苯基)(环丁基)甲醇(70C)
(2-amino-3-isopropylphenyl)(cyclobutyl)methanol
在50mL圆底烧瓶中，依次加入70B(1.1g，5mmol)，无水甲醇(10mL)，硼氢化钠(227mg，6mmol)，室温反应2h，TLC监测反应完全，缓慢滴加水(20 ml)淬灭反应，二氯甲烷萃取(20mL×3)，无水硫酸钠干燥、过滤、减压移除有机溶剂，粗产品通过柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)纯化得70C，棕色油状物(1.1g，收率99％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝6.92(d，1H)，6.80(d，1H)，6.50(t，1H)，5.19(d，1H)，4.86(s，2H)，4.44(dd，1H)，2.98(dt，1H)，2.78(dd，1H)，1.98-1.86(m，2H)，1.83-1.62(m，4H)，1.14(d，6H)。
第三步：
2-(环丁基甲基)-6-异丙基苯胺(70D)
2-(cyclobutylmethyl)-6-isopropylaniline
在50mL圆底烧瓶中，依次加入70C(1.1g，5mmol)，二氯甲烷(20mL)，三乙基硅烷(2.4mL，15mmol)和三氟乙酸(1.8mL，15mmol)，室温反应2h，TL监测反应完全，缓慢滴加饱和碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭反应，二氯甲烷萃取(20mL×3)，无水硫酸钠干燥、过滤、减压移除有机溶剂，粗产品通过柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化得70D，棕色油状物(820mg，收率78％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝6.88(dd，1H)，6.72(dd，1H)，6.50(t，1H)，4.46(s，2H)，3.00(dt，1H)，2.69-2.58(m，1H)，2.56(d，lH)，2.51-2.48(m，1H)，2.06-1.98(m，2H)，1.89-1.76(m，2H)，1.72-1.63(m，2H)，1.14(d，6H)。
第四步：
N-(((2-(环丁基甲基)-6-异丙基苯基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)呋喃-2-磺酰亚胺酰胺(70E)
N-((2-(cyclobutylmethyl)-6-isopropylphenyl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
氮气保护下，在50mL圆底烧瓶中，依次加入70D-500mg，2.46mmol)，四氢呋喃-10mL)，N，N-二异丙基乙胺(815uL，5mmol)和氯甲酸-2，2，2-三氯乙酯(508uL，3.6mmol)，室温反应1h。加水(10mL)淬灭，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥、过滤、减压移除有机溶剂后，将其溶于四氢呋喃(20mL)，加入2e(625mg，2mmol)和氢化钠-118mg，3mmol)，室温反应2h。加入四丁基氟化铵四氢呋喃溶液(4mL，1M)，室温反应5h。TLC监控完全反应，反应液加水(20mL)淬灭，乙酸乙酯-(0mL×3)萃取，有机相通过无水硫酸钠干燥、过滤，移除有机溶剂，粗产品通过柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化得化合物70E，淡黄色油状物(380mg，收率36％)。
第五步：
RS-和SS-N-(((2-(环丁基甲基)-6-异丙基苯基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)呋喃-2-磺酰亚胺酰胺(化合物70-1和70-2)
RS-and SS-N-((2-(cyclobutylmethyl)-6-isopropylphenyl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
70E通过SFC拆分得到化合物70-1(40mg，RT＝2.989min，ee％：99.99％)和化合物70-2(40mg，RT＝5.033min.ee％：96.76％)。手性HPLC(OX-3)，流动相：甲醇；柱温：35；柱压：80bar；流速：2mL/min；检测器信号通道：215nm@4.8nm；二极管阵列检测器起始波长：200nm；二极管阵列检测器终止波长：400nm。
化合物70-1：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.17(s，1H)，7.74-7.62(m，3H)，7.13-7.04(m，2H)，6.98(d，1H)，6.95-6.91(m，1H)，5.07(s，1H)，3.09(q，1H)，2.57(d，2H)，2.00-1.93(m，2H)，1.83-1.75(m，2H)，1.65(q，2H)，1.38(s，6H)，1.28-1.15(m，1H)，1.07(dd，6H)；LCMS m/z＝434.2[M+1]。
化合物70-2：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.17(s，1H)，7.74-7.62(m，3H)，7.17-7.04(m，2H)，6.98(d，1H)，6.93(dd，1H)，5.07(s，1H)，3.18-3.05(m，1H)，2.57(d，2H)，1.98-1.94(m，2H)，1.85-1.75(m，2H)，1.72-1.55(m，2H)，1.38(s，6H)，1.26-1.15(m，1H)，1.07(dd，6H)；LCMS m/z＝434.2[M+1]。
实施例71
(S)-N-(((2-(1-环丙基乙基)-6-异丙基苯基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)呋喃-2-磺酰胺(化合物71)
(S)-N-((2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropylphenyl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-y1)furan-2-sulfonamide
第一步：
(2-氨基-3-异丙基苯基)(环丙基)甲酮(71A)
(2-amino-3-isopropylphenyl)(cyclopropyl)methanone
在500mL三口烧瓶中依次加入70A(20g，148mmol)，二氯乙烷(200mL)，溶清后至于冰水浴，于氮气保护下缓慢滴加三氯化硼甲苯溶液(175mL，1M)，10min后加入无水三氯化铝(22g，177mmol)，再缓慢滴加环丁基腈(16.5mL，222mmol)。滴加完毕，于90℃反应7h，冷却至室温，加入稀盐酸溶液(50mL，2N)和水(50mL)，回流30min，分出有机相，饱和碳酸氢钠(10mL)洗至弱酸性，二氯甲烷萃取(10mL×3)，无水硫酸钠干燥、过滤、减压移除有机溶剂，粗产品通过柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化得71A，棕色油状物(7.2g，收率24％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.89(dd，1H)，7.33-7.28(m，1H)，6.73(t，1H)，2.90(dt，1H)，2.73-2.59(m，1H)，1.27(d，6H)，1.20-1.14(m，2H)，0.96(dq，2H)。
第二步：
2-(1-环丙基乙烯基)-6-异丙基苯胺(71B)
2-(1-cyclopropylvinyl)-6-isopropylaniline
在50mL三口烧瓶中依次加入三苯基甲基溴化磷(15.7g，44mmol)，无水四氢呋喃(20mL)，溶清后至于冰水浴，于氮气保护下加入叔丁醇钾(5.0g，44mmol)，40min后加入71A(3.0g，15mmol)的四氢呋喃溶液(10mL)，10min后于室温反应2h，加入水(10mL)淬灭，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥、过滤、减压移除有机溶剂，粗产品通过柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化得71B，棕色油状物(2.1g，收率69％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.07(dd，1H)，6.83(dd，1H)，6.73(t，1H)，5.22(d，1H)，4.94(d，1H)，2.90(dt，1H)，1.65(tt，1H)，1.26(d，6H)，0.76-0.66(m，2H)，0.51-0.39(m，2H)。
第三步：
(S)-2-(1-环丙基乙基)-6-异丙基苯胺(71C)
(S)-2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropylaniline
在500mL高压釜中，加入71B(1.0g，5mmol)和二氯甲烷(100mL)，加入催化剂[(S)-2，2′-双(二苯基膦)-1，11-联萘]二乙酸酸钌(209mg，0.25mmol)，加完后将高压釜装置拧紧密封，用氢气置换3次，充入氢气，高压釜上的压力表压力显12atm，室温下反应5h。减压浓缩除去溶剂，粗产品通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)纯化得71C，淡黄色油状物(600mg，收率59％)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.15(d，1H)，7.10-7.02(m，1H)，6.83(t，1H)，3.03-2.89(m，1H)，2.44-2.28(m，1H)，1.30(d，3H)，1.27(d，6H)，1.14-1.03(m，1H)，0.60-0.51(m，1H)，0.48-0.41(m，1H)，0.17-0.08(m，2H)。
第四步：
(S)-N-(((2-(1-环丙基乙基)-6-异丙基苯基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)呋喃-2-磺酰胺(化合物71)
(S)-N-((2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropylphenyl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
氮气保护下，在50mL圆底烧瓶中，依次加入71C(100mg，0.5mmol)，四氢呋喃(10mL)，N，N-二异丙基乙胺(165uL，1.0mmol)和氯甲酸-2，2，2-三氯乙酯(103uL，0.75mmol)，室温反应1h。加水(10mL)淬灭，乙酸乙酯(20mL*3)萃取，无水硫酸钠干燥、过滤、减压移除有机溶剂后，将其溶于四氢呋喃(10mL)，加入2e(82mg，0.4mmol)和氢化钠(24mg，0.6mmol)，室温反应2h。TLC监控完全反应，反应液加水(20mL)淬灭，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相通过无水硫酸钠干燥、过滤，移除有机溶剂，粗产品通过中压制备纯化得化合物71，黄色固体(46mg，收率21％，UPLC：94.06％，ee％：98.28％，手性HPLC(OX-3)；流动相：甲醇；柱温：35；柱压：80bar；流速：2mL/min；检测器信号通道：215nm@4.8nm；二极管阵列检测器起始波长：200nm；二极管阵列检测器终止波长：400nm)：RT＝14.317min)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝11.11(s，1H)，7.74(s，1H)，7.68(s，1H)，7.22(s，1H)，7.21(s，1H)，7.13-7.06(m，1H)，7.02(s，1H)，5.05(s，1H)，3.06-2.90(m，1H)，2.11(s，1H)，1.37(d，6H)，1.06(s，10H)，0.98-0.88(m，1H)，0.45(s，lH)，0.19(s，1H)，0.06(s，1H)；LCMSm/z＝435.2[M+1]。
实施例72
N-(((2-((R)-1-环丙基乙基)-6-异丙基苯基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)呋喃-2-磺酰亚胺(化合物72)
N-((2-((R)-1-cyclopropylethyl)-6-isopropylphenyl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
化合物72的合成参照化合物71进行制备；化合物72，灰白色固体(60mg，收率28％，UPLC：98.65％，ee％：95.52％，手性HPLC(OX-3)；流动相：甲醇；柱温：35；柱压：80bar；流速：2mL/min；检测器信号通道：215nm@4.8nm；二极管阵列检测器起始波长：200nm；二极管阵列检测器终止波长：400nm)：RT＝12.329min)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝11.13(s，1H)，7.67(s，1H)，7.62(s，1H)，7.20(s，1H)，7.20(s，1H)，7.09(d，1H)，6.95(s，1H)，5.02(s，1H)，3.01(s，1H)，2.15(s，1H)，1.36(s，6H)，1.07(d，10H)，0.99-0.89(m，1H)，0.45(s，1H)，0.19(s，1H)，0.06(s，1H)；LCMSm/z＝435.2[M+1]。
实施例73
(RS，SC)和(SS，SC)-N-((2-(1-环丙基乙基)-6-异丙基苯基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)呋喃-2-磺酰亚胺酰胺(化合物73-1和73-2)
(RS，SC)-and(SS，SC)-N-((2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropylphenyl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
化合物73-1和73-2的合成参照化合物70-1和70-2进行制备。化合物73-1(90mg，RT＝8.684min，ee％：99.44％和化合物77-2(70mg，RT＝11.936min，ee％：99.99％)。手性HPLC(OX-3)流动相：甲醇；柱温：35；柱压：80bar；流速：1mL/min；检测器信号通道：215nm@4.8nm；二极管阵列检测器起始波长：200nm；二极管阵列检测器终止波长：400nm。
化合物73-1：1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.16(s，1H)，7.66(s，1H)，7.62(s，1H)，7.22-7.15(m，2H)，7.07(d，1H)，6.96(s，1H)，5.08(d，1H)，3.10(s，1H)，2.35-2.21(m，1H)，1.37(s，6H)，1.27-0.91(m，10H)，0.48-0.44(m，1H)，0.27-0.18(m，1H)，0.13-0.06(m，2H)；LCMSm/z(ESI)＝434.1[M+1]。
化合物73-2：1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.17(s，1H)，7.67(s，1H)，7.64(d，2H)，7.24-7.13(m，2H)，7.11-7.03(m，1H)，6.96(s，1H)，5.08(s，1H)，3.09(s，1H)，2.29-2.15(m，1H)，1.37(s，6H)，1.24-0.93(m，10H)，0.49-0.45(m，1H)，0.24-0.22(m，1H)，0.10-0.05(m，2H)；LCMS m/z(ESI)＝434.1[M+1]。
实施例74
(RS，RC)和(SS，RC)-N-((2-(1-环丙基乙基)-6-异丙基苯基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)呋喃-2-磺酰亚胺酰胺(化合物74-1和化合物74-2)
(RS，RC-and(SS，RC)-N-((2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropylphenyl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
化合物74-1和化合物74-2的合成参照化合物70-1和70-2进行制备；化合物74-1(30mg，RT＝8.586min，ee％：99.18％)和化合物74-2(30mg，RT＝11.413min ee％：99.99％手性HPLC(OX-3)；流动相：甲醇；柱温：35；柱压：80bar；流速：1mL/min；检测器信号通道：215nm@4.8nm；二极管阵列检测器起始波长：200nm；二极管阵列检测器终止波长：400nm)。
化合物74-1：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.17(s，1H)，7.67(d，1H)，7.63(s，1H)，7.25-7.15(m，2H)，7.07(dd，1H)，6.96(s，1H)，5.08(s，1H)，3.10(s，1H)，2.29-2.14(m，1H)，1.37(s，6H)，1.23-0.92(m，10H)，0.48-0.44(m，1H)，0.27-0.18(m，1H)，0.13-0.06(m，2H)；；LCMS m/z(ESI)＝434.1[M+1]。
化合物74-2：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.16(s，1H)，7.64(d，3H)，7.24-7.14(m，2H)，7.07(dd，1H)，6.96(d，1H)，5.08(d，1H)，3.10(s，1H)，2.33-2.08(m，1H)，1.37(s，6H)，1.21(dd，1H)，1.18-0.92(m，9H)，0.49-0.45(m，1H)，0.24-0.22(m，1H)，0.10-0.05(m，2H)；LCMS m/z(ESI)＝434.1[M+1]。
实施例75
N-((2-(2-氰基吡啶-4-基)-6-(环丁基甲基)-4-氟苯基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙-2-基)呋喃-2-磺酰亚胺酰胺(化合物75)
N-((2-(2-cyanopyridin-4-y1)-6-(cyclobutylmethyl)-4-fluorophenyl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
第一步：
(2-氨基-3-溴-5-氟苯基)-环丁基)甲酮-75B)
(2-amino-3-bromo-5-fluorophenyl)(cyclobutyl)methanone
在1 L三口烧瓶中依次加入75A(40g，210.4mmol)，二氯乙烷(500mL)，溶清后至于冰水浴，于氮气保护下缓慢滴加三氯化硼甲苯溶液(252.8mL，1M)，10min后加入无水三氯化铝-33.6g，252mmol)，再缓慢滴加环丁基腈(59.2mL，632mmol)。滴加完毕，于90℃反应24h，冷却至室温，加入稀盐酸溶液(30mL，2N)，回流30min，分出有机相，饱和碳酸氢钠(50mL)洗至弱酸性，二氯甲烷萃取(50mL×3)，无水硫酸钠干燥、过滤、减压移除的粗产物75B，淡黄色油状物(4.8g，收率8.8％)。
1H NMR(400MHz DMSO)δ＝7.27(dd，1H)，6.79(dd，1H)，5.17(d，2H)，4.14-4.10(m，1H)，2.06-2.86(m，5H)，1.82-1.68(m，1H)。
第二步：
(2-氨基-3-溴-5-氟苯基)(环丁基)甲醇(75C)
(2-amino-3-bromo-5-fluorophenyl)(cyclobutyl)methanol
在250mL圆底烧瓶中，依次加入75B(4.8g，17.3mmol)，无水甲醇(20mL)，硼氢化钠(2.0g，51.9mmol)，室温反应2h，TCL监测反应完全，缓慢滴加水(20ml)淬灭反应，二氯甲烷萃取(20mL×3)，无水硫酸钠干燥、过滤、减压移除有机溶剂，粗产品通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝30：1)纯化得75C，白色粉末(2.6g，收率54％)。
1H NMR(400MHz DMSO)δ＝7.21(dd，1H)，6.94(dd，1H)，5.48(d，1H)，5.03(s，2H)，4.54(dd，1H)，2.74-2.62(m，2H)，1.98-1.68(m，6H)。
第三步：
2-溴-6-(环丁基甲基)-4-氟苯胺(75D)
2-bromo-6-(cyclobutylmethyl)-4-fluoroaniline
在50mL圆底烧瓶中，依次加入75C(850mg，3mmol)，二氯甲烷(20mL)，三乙基硅烷(1.4mL，9mmol)和三氟乙酸(1mL，9mmol)，室温反应2h，TLC监测反应完全，缓慢滴加饱和碳酸氢钠溶液(20ml)淬灭反应，二氯甲烷萃取(20mL×3)，无水硫酸钠干燥、过滤、减压移除有机溶剂，粗产品通过柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化得75D，棕色油状物(530mg，收率69％)。
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.06(dd，1H)，6.70(dd，1H)，3.36(s，2H)，2.65(dq，1H)，2.58(d，2H)，2.22-2.07(m，2H)，1.98-1.81(m，2H)，1.83-1.63(m，2H)。
第四步：
4-(2-氨基-3-(环丁基甲基)-5-氟苯基)吡啶腈(75E)
4-(2-amino-3-(cyclobutylmethyl)-5-fluorophenyl)picolinonitrile
在50mL圆底烧瓶中，依次加入75D(100mg，0.4mmol)，二氧六环(20mL)，碳酸钠(103mg，1mmol)，氮气保护下加入二氯二(三苯基磷)合钯(29mg，0.04mmol)，2-氰基吡啶-4-硼酸频哪醇酯(105mg，0.46mmol)于80℃反应24h，TLC监测反应完全。减压浓缩除去溶剂，粗产品通过柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)纯化得75E，棕色油状物(50mg，收率45％)。
LCMS m/z(ESI)＝282.1[M+1]
第五步：
N-((2-(2-氰基吡啶-4-基)-6-(环丁基甲基)-4-氟苯基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙-2-基)呋喃-2-磺酰胺基(化合物75)
N-((2-(2-cyanopyridin-4-yl)-6-(cyclobutylmethyl)-4-fluorophenyl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
氮气保护下，在100mL圆底烧瓶中，依次加入75F-50mg，0.18mmol)，三乙胺(60uL，0.43mmol)和四氢呋喃(10mL)，冰浴下加入三光气(30mg，0.1mmol)，室温反应2h，过滤移除固体，滤液中加入中间体2(55mg，0.17mmol)和甲醇钠(10mg，0.18mmol)，回流反应1h。TLC监控完全反应，反应液加水(10mL)淬灭，二氯甲烷(10mL×3)萃取，有机相通过无水硫酸钠干燥、过滤，移除有机溶剂，粗产品通过柱层析纯化得化合物75，白色固体(40mg，43％，UPLC：97.73％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.76(d，1H)，8.42(s，1H)，8.00(s，1H)，7.68-7.52(m，4H)，7.21-7.12(m，2H)，6.91(s，1H)，5.08(s，1H)，2.67(d，2H)，2.60-2.54(m，1H)，2.03-1.95(m，2H)，1.87-1.76(m，2H)，1.76-1.60(m，2H)，1.38(d，6H)；LCMS m/z＝512.1[M+1]。
实施例76
N-((2-(环丁基甲基)-4-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙-2-基)呋喃-2-磺酰胺基(化合物76)
N-((2-(cyclobutylmethyl)-4-fluoro-6-(2-methoxypyridin-4-y1)phenyl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-vl)furan-2-sulfonimidamide
化合物76的合成参照化合物75进行制备。
化合物76为白色固体(70mg，收率30％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.26(s，1H)，8.16(d，1H)，7.71-7.53(m，4H)，7.08-7.00(m，2H)，6.94(s，1H)，6.79(s，1H)，5.11(s，1H)，3.89(s，3H)，2.80-2.56(m，3H)，2.00(t，2H)，1.81(q，2H)，1.75-1.60(m，2H)，1.40(s，6H)；LCMS m/z＝517.2[M+1]。
实施例77
(R)-和(S)-N-((5-(环丁基甲基)-2，3-二氢-1H-茚满-4-基)氨基甲酰基)-5-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)噻吩-2-磺酰亚胺酰胺
(R)-and(S)-N-((5-(cyclobutylmethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-5-(3-hydroxyoxetan-3-yl)thiophene-2-sulfonimidamide
第一步：
(N′-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-N-(((5-((S)-1-环丙基乙基)-2，3-二氢-1H-茚满-4-基)氨基甲酰基)-5-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)噻吩-2-磺酰亚胺酰胺(77A)
N′-(tert-butyldimethylsilyl)-N-((5-((S)-1-cyclopropylethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-5-(3-hydroxyoxetan-3-yl)thiophene-2-sulfonimidamide
在100mL圆底烧瓶中，氮气保护下依次加入17B(288mg，1.44mmol)，三乙胺(174mg，1.772mmol)和四氢呋喃20mL，冰浴下加入三光气(171mg，0.57mmol)，升温回流反应2h，过滤移除固体，滤液中加入65A(500mg，1.44mmol)和氢化钠(115mg，2.87mmol)，室温反应12h。TLC监控完全反应，反应结束，得到77A，不经纯化直接投下一步。
LCMS m/z(ESI)＝576.2[M+1]。
第二步：
N-((5-(环丁基甲基)-2，3-二氢-1H-茚满-4-基)氨基甲酰基)-5-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)噻吩-2-磺酰亚胺酰胺(77B)
N-((5-(cyclobutylmethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-5-(3-hydroxyoxetan-3-y1)thiophene-2-sulfonimidamide
在上一步反应体系中加入四丁基氟化铵(6ml，6mmol，1M/THF)，室温反应过夜，TLC监测反应结束，反应液倒入水中，乙酸乙酯-100mL×3)萃取，合并有机相，用1M稀HCl洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压移除有机溶剂，残留物通过中压制备-乙腈/水＝50％)纯化得77B，透明状固体(231mg，34.9％)。
LCMS m/z(ESI)＝462.1[M+1]。
第三步
(R)-和(S)-N-((5-(环丁基甲基)-2，3-二氢-1H-茚满-4-基)氨基甲酰基)-5-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)噻吩-2-磺酰亚胺酰胺(化合物77-1和77-2)
(R)-and(S)-N-((5-(cyclobutylmethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-y1)carbamoyl)-5-(3-hydroxyoxetan-3-yl)thiophene-2-sulfonimidamide
77B通过SFC拆分得到化合物77-1(89mg，收率38.5％，RT＝19.784min，ee％：99.99％)和化合物77-2(83mg，收率35.9％，RT＝21.782min，ee％：99.99％)。手性HPLC(OZ)流动相：正己烷/乙醇＝90/10；柱温：35；柱压：80bar；流速：1mL/min；检测器信号通道：215nm@4.8nm；二极管阵列检测器起止波长：200～400nm。
化合物77-1：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.27(s，1H)，7.69(s，2H)，7.52(s，1H)，7.28(d，1H)，7.05(s，1H)，6.95(d，1H)，6.86(d，1H)，4.77(d，2H)，4.68(d，2H)，2.81(t，2H)，2.68(s，2H)，2.58(d，2H)，2.03-1.84(m，4H)，1.75(dd，2H)，1.65-1.54(m，2H)，1.28-1.21(m，1H)；LCMS m/z＝462.1[M+1]。
化合物77-2：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.28(s，1H)，7.65(s，2H)，7.53(d，1H)，7.28(d，1H)，7.05(s，1H)，6.95(d，1H)，6.86(d，1H)，4.78(d，2H)，4.68(d，2H)，2.81(t，2H)，2.68(s，2H)，2.58(d，2H)，1.99-1.84(m，4H)，1.81-1.70(m，2H)，1.66-1.55(m，2H)，1.28-1.19(m，1H)；LCMS m/z＝462.1[M+1]。
实施例78
(RS，SC)或(SS，SC)-N-((5-((S)-1-环丙基乙基)-2，3-二氢-1H-茚满-4-基)氨基甲酰基)-4-(丙-1-烯-2-基)呋喃-2-磺酰胺(化合物78)
(RS，SC)or(SS，SC)-N-((5-((S)-1-cyclopropylethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(prop-1-en-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
第一步：
在100mL中，将化合物6-1(435mg，1.01mmol)溶于干燥THF(10mL)中，冰浴下加入伯吉斯试剂(481mg，2.02mmol)，添加完毕室温反应过夜；反应完全，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥、过滤，减压移除有机溶剂，粗产品通过柱层析纯化得化合物78，白色固体(121mg，收率32.1％，手性HPLC(OZ)；流动相：甲醇；柱温：35；柱压：80bar；流速：2mL/min；检测器信号通道：215nm@4.8nm；二极管阵列检测器起始波长：200nm；二极管阵列检测器终止波长：400nm)：RT＝11.721min)。
化合物78：1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝8.27(s，1H)，8.00(s，1H)，7.69(s，2H)，7.23(s，1H)，7.12(d，1H)，7.04(d，1H)，5.37(s，1H)，5.00(s，1H)，2.81(t，2H)，2.71-2.61(m，2H)，2.26-2.19(m，1H)，1.98(s，3H)，1.94-1.84(m，2H)，1.06(d，3H)，0.98-0.91(m，1H)，0.52-0.39(m，1H)，0.23-0.18(m，1H)，0.14-0.08(m，1H)，0.05-0.01(m，1H)；LCMS m/z(ESI)＝374.1[M+1]。
实施例79
(R)-N-(((5-(1-环丁基乙基)-2，3-二氢-1H-茚满-4-基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)呋喃-2-磺酰胺(化合物79)
(R)-N-((5-(1-cyclobutylethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
第一步：
(R)-5-(1-环丁基乙基)-2，3-二氢-1H-茚满-4-胺(化合物79A)
(R)-5-(1-cyclobutylethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-amine
在高压釜中，将化合物15B(2g，9.4mmol)加入到20mL DCM中，然后加入催化剂[(R)-2，2′-双(二苯基膦)-1，11-联萘]二乙酸酸钌(316mg，0.38mmol)，氢气置换三遍，然后在加完后将高压釜装置拧紧密封，用氢气置换3次，充入氢气，高压釜上的压力表压力显12atm，室温下反应过夜。浓缩反应液柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝15∶1)得79A(1.4g，棕黄色液体，收率70％)。
LCMS m/z(ESI)＝216.2[M+1]。
第二步：
(R)-N-(((5-(1-环丁基乙基)-2，3-二氢-1H-茚满-4-基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)呋喃-2-磺酰胺(化合物79)
(R)-N-((5-(1-cyclobutylethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-y1)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
氮气保护下，将化合物79A(100mg，0.47mmol)加入10mL THF中，再加入三乙胺(63.6mg，0.58mmol)，冰浴下加入三光气(69mg，0.19mmol)，升温70℃回流反应1h，过滤移除固体，滤液中加入2e(76mg，0.47mmol)和甲醇钠(50mg，0.94mmol)，70℃反应1h。TLC监控反应，反应结束后，加入50mL水，再加入40mL EA萃取，饱和食盐水洗有机相，再用无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品，制备，冻干，得白色固体产物79(35mg，纯度98.98％，收率16.9％，ee％：99.99％，手性HPLC(OZ)；流动相：甲醇；柱温：35；柱压：80bar；流速：2mL/min；检测器信号通道：215nm@4.8nm；二极管阵列检测器起始波长：200nm；二极管阵列检测器终止波长：400nm)：RT＝12.817min)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝7.87(s，1H)，7.67(d，1H)，7.02(s，1H)，7.01(s，1H)，6.91(d，1H)，5.05(s，1H)，2.81(dd，3H)，2.63-2.54(m，2H)，2.46-2.37(m，1H)，2.10-1.98(m，1H)，1.96-1.85(m，2H)，1.75-1.54(m，4H)，1.38(s，1H)，1.37-1.29(m，6H)，0.93(d，3H)；LCMS m/z(ESI)＝447.2[M+l]。
实施例80
(RS)-和(SS)-N-((5-((R)-1-环丁基乙基)-2，3-二氢-1H-茚满-4-基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)呋喃-2-磺酰亚胺酰胺(化合物80-1和80-2)
(RS)-and(SS)-N-((5-((R)-1-cyclobutylethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
化合物80-1和80-2的合成参照化合物21-1和21-2进行制备；化合物80-1(110mg，RT＝12.702min，ee％：99.47％)和化合物80-2(106mg，RT＝15.822min，ee％：99.40％)。手性HPLC(OZ)流动相：甲醇；柱温：35；柱压：80bar；流速：2mL/min；检测器信号通道：215nm@4.8nm；二极管阵列检测器起始波长：200nm；二极管阵列检测器终止波长：400nm)。
化合物80-1：1H NMR(400MHz，DMSO)8.32(s，1H)，7.68(d，1H)，7.66(s，1H)，6.99(d，2H)，6.88(d，1H)，5.08(s，1H)，2.88(d，1H)，2.80(t，2H)，2.68(m，2H)，2.44-2.35(m，1H)，2.12-1.97(m，1H)，1.98-1.85(m，2H)，1.73-1.61(m，3H)，1.57(t，1H)，1.46(s，1H)，1.37(s，6H)，0.94(d，3H)；LCMS m/z＝446.2[M+l]。
化合物80-2：1H NMR(400MHz，DMSO)8.34(s，1H)，7.68(d，1H)，7.66(s，1H)，6.99(d，2H)，6.88(d，1H)，5.09(s，1H)，2.90d，1H)，2.80(t，2H)，2.66(s，2H)，2.43(s，1H)，2.11-2.00(m，1H)，1.98-1.85(m，2H)，1.75-1.63(m，3H)，1.58(d，1H)，1.45(dd，1H)，1.38(s，6H)，0.95-0.87(m，3H)；LCMS m/z(ESI)＝446.2[M+l]。
实施例81
(S)-N-(((5-(1-环丁基乙基)-2，3-二氢-1H-茚满-4-基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)呋喃-2-磺酰胺(化合物81)
(S)-N-((5-(1-cyclobutylethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
第一步：
(R)-5-(1-环丁基乙基)-2，3-二氢-1H-茚满-4-胺(化合物81A)
(R)-5-(1-cyclobutylethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-amine
在高压釜中，将化合物15B(3.3g，15.5mmol)加入到20mL DCM中，然后加入催化剂[(S)-2，2′-双(二苯基膦)-1，11-联萘]二乙酸酸钌(521mg，0.62mmol)，H2置换三遍，然后在加完后将高压釜装置拧紧密封，用氢气置换3次，充入氢气，高压釜上的压力表压力显12atm，室温下反应过夜。浓缩反应液拌硅胶，柱层析纯化(PE/EA＝6％)得化合物81A，棕黄色液体(1.6g，纯度99.0％，收率53％)
LCMS m/z(ESI)＝216.2[M+1]。
第二步：
(S)-N-(((5-(1-环丁基乙基)-2，3-二氢-1H-茚满-4-基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)呋喃-2-磺酰胺(化合物81)
(S)-N-((5-(1-cyclobutylethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
氮气保护下，将化合物81A(100mg，0.47mmol)加入10mL THF中，再加入三乙胺(63.6mg，0.58mmol，冰浴下加入三光气(69mg，0.19mmol)，升温70℃回流反应1h，过滤移除固体，滤液中加入2e(76mg，0.47mmol)和甲醇钠(50mg，0.94mmol)，70℃反应1 h。TLC监控反应，反应结束后，加入50mL水，再加入40mL乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗有机相，再用无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品，制备，冻干，得白色固体产物81(74mg，纯度97.50％，收率35.7％，ee％：95.0％，手性HPLC(OZ)；流动相：甲醇；柱温：35；柱压：80bar；流速：2mL/min；检测器信号通道：215nm@4.8nm；二极管阵列检测器起始波长：200nm；二极管阵列检测器终止波长：400nm)：RT＝11.801min)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝7.87(s，1H)，7.67(d，1H)，7.02(s，1H)，7.01(s，1H)，6.91(d，1H)，5.05(s，1H)，2.80(t，3H)，2.59(dd，2H)，2.42(dd，1H)，2.10-1.98(m，1H)，1.96-1.85(m，2H)，1.75-1.54(m，4H)，1.38(s，1H)，1.36(s，6H)，0.93(d，3H)；LCMS m/z(ESI)＝447.2[M+1]。
实施例82
(RS，SC)-和(SS，SC)-N-((5-(1-环丁基乙基)-2，3-二氢-1H-茚满-4-基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)呋喃-2-磺酰亚胺酰胺(化合物82)
(RS，SC)and(SS，SC)-N-((5-(1-cyclobutylethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
化合物82-1和82-2的合成参照化合物21-1和21-2进行制备。化合物80-1(103mg，RT＝12.68min，ee％：99.39％)和化合物82-2(106mg，RT＝16.028min，ee％：99.99％)。手性HPLC(OZ)流动相：甲醇；柱温：35；柱压：80bar；流速：2mL/min；检测器信号通道：215nm@4.8nm；二极管阵列检测器起止波长：200～400nm。
化合物82-1：1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝8.32(s，1H)，7.68(d，1H)，7.66(s，1H)，6.99(d，2H)，6.88(d，1H)，5.08(s，1H)，2.89(d，1H)，2.80(t，2H)，2.68(m，2H)，2.44-2.35(m，1H)，2.12-1.97(m，1H)，1.98-1.85(m，2H)，1.69(dd，3H)，1.57(t，1H)，1.43(t，1H)，1.37(s，6H)，0.94(d，3H)；LCMS m/z(ESI)＝446.1[M+1]。
化合物82-2：1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝8.34(s，1H)，7.68(d，1H)，7.66(s，1H)，6.99(d，2H)，6.88(d，1H)，5.09(s，1H)，2.92(d，1H)，2.80(t，2H)，2.66(s，2H)，2.44(d，1H)，2.11-2.00(m，1H)，1.98-1.85(m，2H)，1.75-1.63(m，3H)，1.62(s，1H)，1.51-1.40(m，1H)，1.38(s，6H)，0.95-0.87(m，3H)；LCMS m/z(ESI)＝446.1[M+1]。
实施例83
(RS)-和(SS)(N-(((5-(环丁基甲基)-2，3-二氢-1H-茚满-4-基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)噻吩-2-磺酰亚胺酰胺(83A)
(RS)-and(SS)-N-((5-(cyclobutylmethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)thiophene-2-sulfonimidamide
第一步：
(N-(((5-(环丁基甲基)-2，3-二氢-1H-茚满-4-基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)噻吩-2-亚磺酰胺(83A)
N-((5-(cyclobutylmethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)thiophene-2-sulfonimidamide
在100mL圆底烧瓶中，氮气保护下依次加入17B(400mg，1.99mmol)，三乙胺(242mg，2.39mmol)和四氢呋喃20mL,冰浴下加入三光气(237mg，0.796mmol)，升温回流反应2h，过滤移除固体，滤液中加入中间体4(665mg，1.99mmol)和NaH(239mg，3.98mmol)，室温反应12h。12h后加入四丁基氟化铵(4ml，4.0mmol，1M/THF),室温反应过夜，TLC监测反应结束，反应液倒入水中，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，用1M稀HCl洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压移除有机溶剂，残留物通过中压制备(乙腈/水＝50％)纯化得83A，透明状固体(352mg，两步收率41.3％)。第二步:
(RS)-和(SS)(N-(((5-(环丁基甲基)-2，3-二氢-1H-茚满-4-基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)噻吩-2-磺酰亚胺酰胺(83A)
(RS)-and(SS)-N-((5-(cyclobutylmethyl)-2，3-dihydro-1 H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)thiophene-2-sulfonimidamide
83A通过SFC拆分得到化合物83-1(122mg，收率48.2％，RT＝7.322min，ee％：99.99％)和化合物83-2(138mg，收率43.2％，RT＝7.978min，ee％：99.99％)。手性HPLC(OZ)流动相：正己烷/乙醇＝90/10；柱温：35；柱压：80bar；流速：1mL/min；检测器信号通道：215nm@4.8nm；二极管阵列检测器起止波长：200～400nm。
化合物83-1：1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.26(s，1H)，7.67(s，2H)，7.61(s，1H)，7.57(s，1H)，6.95(d，1H)，6.86(d，1H)，5.20(s，1H)，2.80(t，2H)，2.76-2.63(m，2H)，2.59(d，2H)，1.97-1.85(m，4H)，1.81-1.70(m，2H)，1.66-1.56(m，2H)，1.41(d，6H)。
化合物83-2：1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.26(s，1H)，7.67(s，2H)，7.61(s，1H)，7.57(s，1H)，6.95(d，1H)，6.86(d，1H)，5.20(s，1H)，2.80(t，2H)，2.73-2.63(m，2H)，2.59(d，2H)，2.33(s，1H)，1.98-1.82(m，4H)，1.81-1.69(m，2H)，1.68-1.55(m，2H)，1.41(d，6H)。
实施例84
(R)-N-((5-(1-环丙基乙基)-2，3-二氢-1H-茚满-4-基)氨基甲酰基)-5-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)噻吩-2-磺酰胺(化合物84)
(R)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-5-(3-hydroxyoxetan-3-yl)thiophene-2-sulfonamide
化合物84的合成参照化合物59进行制备。化合物84(42mg，收率19.0％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝7.90(s，1H)，7.81(s，1H)，7.21(s，1H)，7.15(d，1H)，7.11(d，1H)，7.04(d，1H)，6.97(s，1H)，4.92(d，2H)，4.67(d，2H)，2.80(t，2H)，2.59(d，2H)，2.07(d，1H)，1.97-1.80(m，2H)，1.05(d，3H)，0.96-0.82(m，1H)，0.47-0.35(m，1H)，0.20-0.10(m，1H)，0.09-0.00(m，1H)，0.00-0.10(m，1H)。LCMS m/z(ESI)＝463.1[M+1]。
实施例85
N-((5-(环丁基甲基)-2，3-二氢-1H-茚满-4-基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)-5-甲基呋喃-2-磺酰胺(化合物85)
N-((5-(cyclobutylmethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxyPropan-2-yl)-5-methylfuran-2-sulfonamide
化合物85的合成参照化合物84进行制备。化合物85(444mg，RT＝14.133min收率19.3％，ee％：99.40％)。手性HPLC(OZ)流动相：正己烷/乙醇＝90/10；柱温：35；柱压：80bar；流速：1mL/min；检测器信号通道：215nm@4.8nm；二极管阵列检测器起止波长：200～400nm)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝7.84(s，1H)，7.56(s，1H)，6.99(d，1H)，6.94(s，1H)，6.90(d，1H)，5.00(s，1H)，2.81(t，2H)，2.73(t，1H)，2.81(m，4H)，2.40(s，3H)，2.00-1.84(m，4H)，1.76(dd，2H)，1.61(dd，2H)，1.37(s，6H)；LCMS m/z＝447.2[M+1]。
实施例86
N-((5-(二环丙基甲基)-2，3-二氢-1H-茚满-4-基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)呋喃-2-磺酰胺(化合物86)
N-((5-(dicyclopropylmethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxyPropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
第一步：
(4-氨基-2，3-二氢-1H-茚-5-基)二环丙基甲醇(86A)
(4-amino-2，3-dihydro-1H-inden-5-yl)dicyclopropylmethanol
氮气保护下，在250mL三口瓶中加入化合物1b(5.0g，24.84mmol)，氮气保护。加入干燥的四氢呋喃25ml，搅拌溶清，冰盐浴降温至0℃。缓慢滴加环丙基溴化镁(75mL，1M，75mmol)的四氢呋喃溶液，滴加完毕，恢复室温搅拌反应1h，反应结束。反应液加入100mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯(80mL)萃取3次，合并乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥、过滤，减压移除有机溶剂，残留物通过柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1)纯化得化合物86A，白色膏状物(4.5g，产率74.4％)。
LC-MS m/z(ESI)＝226.3[M-17]。
第二步：
5-(二环丙基甲基)-2，3-二氢-1H-茚满-4-胺(86B)
5-(dicyclopropylmethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-amine
氮气保护下，在100mL三口瓶中，将化合物86A(2.0g，8.2mmo))溶于DCM(30mL)中，冰盐浴降温至0℃，缓慢加入三氟乙酸(9.4g，82.2mmol)，保持此温度反应30min后，加入化合物三乙基硅氢-4.8g，41.1mmol)，室温反应4h，反应结束，加水淬灭，DCM(30mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥、过滤，减压移除有机溶剂，残留物通过柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝30∶1)纯化得化合物86B(320mg，米白色固体，17.3％)。
LC-MS m/z(ESI)＝228.1[M+1]。
第三步：
N-((5-(二环丙基甲基)-2，3-二氢-1H-茚满-4-基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)呋喃-2-磺酰胺(化合物86)
N-((5-(dicyclopropylmethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
化合物86的合成参照化合物85进行制备。化合物86(42mg，19.0％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝7.70-7.56(m，1H)，7.51(s，1H)，7.11(d，2H)，6.98(dd，1H)，6.79(s，1H)，4.99(s，1H)，2.81(t，2H)，2.62(s，2H)，1.99-1.83(m，2H)，1.72(s，1H)，1.36(s，6H)，1.07-0.92(m，2H)，0.49-0.36(m，2H)，0.23-0.08(m，4H)，0.01(s，2H)；LCMS m/z(ESI)＝459.2[M+1]。
实施例87
(R)-N-(((5-(1-环丙基乙基)-2，3-二氢-1H-茚满-4-基)氨基甲酰基)-2-(2-羟基丙烷-2-基)噻唑-5-磺酰胺(化合物87)
(R)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-2-(2-hydroxypro pan-2-yl)thiazole-5-sulfonamide
第一步：
2-(2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)噻唑(87B)
2-(2-Methyl-1，3-dioxolan-2-yl)thiazole
氮气保护下，在1L三口瓶中，将化合物87A(50.0g，393.7mmol)溶于甲苯(600mL)中，室温加入一水合对甲苯磺酸(7.48g，39.3mmol)和乙二醇(50mL)，回流反应16h。反应结束，冷至室温，加入水(200mL)洗涤反应液，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥、过滤，减压移除有机溶剂，得化合物87B，淡黄色液体(62g，92％)。
1H NMR(400MHz，CD3CN)δ＝7.78(d，1H)，7.47(d，1H)，4.09-4.05(m，2H)，4.01-3.97(m，2H)，1.76(s，3H)；LC-MS m/z(ESI)＝172.0[M+1]。
第二步：
2-(2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)噻唑-5-磺酰胺(87C)
2-(2-Methyl-1，3-dioxolan-2-yl)thiazole-5-sulfonamide
氮气保护下，在1L三口瓶中，将化合物87B(10.0g，58.48mmol)溶于四氢呋喃(100mL)中，干冰乙醇浴降温到-70℃，缓慢滴加正丁基锂(2.5M in THF，26mL，64.33mmol)，保持在-70℃反应30min后加入三乙烯二胺-双二氧化硫(14.1g，58.48mmol)，添加完毕，缓慢升到室温反应1h，再降温到0℃，缓慢加入NCS(23.4g，175.4mmol)室温下反应4h，再降温到-10℃以下，缓慢持续通入氨气1h。反应结束，升温至室温，加入水(100mL)洗涤反应液，DCM(100mL×3)萃取，合并有机相无水硫酸钠干燥、过滤，减压移除有机溶剂，粗品通过柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化得化合物87C，黄色固体粉末(6.0g，41％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.14(s，1H)，7.94(s，2H)，4.10-4.07(m，2H)，3.99-3.96(m，2H)，1.72(s，3H)；.LC-MS m/z(ESI)＝251.0[M+1]。
第三步：
2-乙酰噻唑-5-磺酰胺(87D)
2-Acetylthiazole-5-sulfonamide
氮气保护下，在250mL三口瓶中，将化合物7c(6g，24.00mmol)溶于四氢呋喃(50mL)中，搅拌下加入浓盐酸(2mL)，油浴回流4h。反应结束，冷至室温，缓慢加入碳酸氢钠水溶液(60mL)淬灭反应，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥、过滤，减压移除有机溶剂，得化合物87D，淡黄色固体粉末(4.4g，产率90％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.41(s，1H)，8.17(s，2H)，2.65(s，3H)；LC-MS m/z(ESI)＝207.0[M+1]。
第四步：
2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-磺酰胺(87E)
2-(2-hydroxypropan-2-y1)thiazole-5-sulfonamide
氮气保护下，在100mL三口瓶中，将化合物87D(4.4g，21.35mmol)溶于四氢呋喃(50mL)中，冰盐浴降温-15℃，缓慢滴加甲基溴化镁(21mL，3M，64.08mmol)，滴加完毕恢复室温反应过夜，反应结束，加入饱和氯化铵水溶液(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯(40mL×3)萃取，合并有机相无水硫酸钠干燥、过滤，减压移除有机溶剂，粗品通过柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶2)纯化得87E，白色固体粉末(4g，产率85％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.00(s，1H)，7.83(s，2H)，6.30(s，1H)，1.50(s，6H)；LC-MS m/z(ESI)＝223.0[M+1]。
第五步：
(R)-N-(((5-(1-环丙基乙基)-2，3-二氢-1H-茚满-4-基)氨基甲酰基)-2-(2-羟基丙烷-2-基)噻唑-5-磺酰胺(化合物87)
(R)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-2-(2-hydroxypropan-2-yl)thiazole-5-sulfonamide
在100mL圆底烧瓶中，氮气保护下，依次加入中间体8(90mg，0.447mmol)，三乙胺(63mg，0.627mmol)和四氢呋喃10mL，冰浴下加入三光气(44mg，0.149mmol)，升温回流反应2h，过滤移除固体，滤液中加入化合物87E(90mg，0.405mmol)和甲醇钠(43.78mg，0.81mmol)，室温反应12h。TLC监控完全反应，反应液加水(10mL)淬灭，DCM(30mL×3)萃取，有机相通过无水硫酸钠干燥、过滤，移除有机溶剂，粗产品通过中压制备纯化得化合物87，白色固体粉末(90mg，收率50％，ee％：99.99％，手性HPLC(OX-3)；流动相：甲醇；柱温：35；柱压：80bar；流速：2mL/min；检测器信号通道：215nm@4.8nm；二极管阵列检测器起始波长：200nm；二极管阵列检测器终止波长：400nm)：RT＝29.459min)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.74(s，1H)，7.11(br，2H)，7.07(d，1H)，6.97(d，1H)，5.97(s，1H)，2.80(t，2H)，2.64(t，2H)，2.29-2.25(m，1H)，1.89(m，2H)，1.47(s，6H)，1.07(d，3H)，0.93-0.88(m，1H)，0.43-0.38(m，1H)，0.19-0.13(m，1H)，0.06-0.00(m，2H)；LCMS m/z＝450.0[M+1]。
实施例88
(S)-N-(((5-(1-环丙基乙基)-2，3-二氢-1H-茚满-4-基)氨基甲酰基)-2-(2-羟基丙烷-2-基)噻唑-5-磺酰胺(化合物88)
(S)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2，3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-2-(2-hydroxypropan-2-yl)thiazole-5-sulfonamide
化合物88的合成参照化合物87进行制备。化合物88，白色固体粉末(100mg，收率55％，RT＝31.834min，ee％：96.42％)。手性HPLC(OX-3)流动相：甲醇；柱温：35；柱压：80bar；流速：2mL/min；检测器信号通道：215nm@4.8nm；二极管阵列检测器起止波长：200～400nm。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.76(s，1H)，7.11(br，2H)，7.07(d，1H)，6.97(d，1H)，5.99(s，1H)，2.80(t，2H)，2.64(t，2H)，2.29-2.23(m，1H)，1.96-1.90(m，2H)，1.47(s，6H)，1.07(d，3H)，0.93-0.88(m，1H)，0.43-0.38(m，1H)，0.19-0.13(m，1H)，0.06-0.00(m，2H)；；LCMS m/z＝450.0[M+1]。
实施例89
N-((2-(1-环丙基乙烯基)-4-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙-2-基)呋喃-2-磺酰胺(化合物89)
N-((2-(1-cyclopropylvinyl)-4-fluoro-6-(2-methoxypyridin-4-yl)phenyl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
第一步：
2-氯-6-(1-环丙基乙烯基)-4-氟苯胺(89B)
2-chloro-6-(1-cyclopropylvinyl)-4-fluoroaniline
氮气保护下，在250mL三口瓶中，依次加入89A(8.66g，38.56mmol)，2-(1-环丙基乙烯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷(9.73g，50.13mmol)，磷酸钾(10.61g，77.12mmol)，二氯二(三苯基磷)钯(4.23g，5.784mmol)和1，4-二氧六环/水(120/40mL)，升温至100℃反应6h；加水淬灭，EA(100mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥、过滤，减压移除有机溶剂，粗产品通过柱层析纯化得89B，淡黄色油状物(5.4g，66％)。
LCMS m/z(ESI)＝212.0[M+l]。
第二步：
2-(1-环丙基乙烯基)-4-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯胺(89C)
2-(1-cyclopropylvinyl)-4-fluoro-6-(2-methoxypyridin-4-yl)aniline
氮气保护下，在250mL三口瓶中，依次加入89B(500mg，2.37mmol)，(2-甲氧基吡啶-4-基)硼酸(544mg，3.55mmol)，磷酸钾(1.51g，7.10mmol)和二氯二(三苯基磷)合钯(260mg，0.355mmol)和DMF(15mL)，升温至110℃反应6h；加水淬灭，EA(100mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥、过滤，减压移除有机溶剂，粗产品通过柱层析纯化得89C，淡黄色油状物(180mg，12％)。
LCMS m/z＝285.1[M+l]
第三步：
N-((2-(1-环丙基乙烯基)-4-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙-2-基)呋喃-2-磺酰胺(化合物89)
N-((2-(1-cyclopropylvinyl)-4-fluoro-6-(2-methoxypyridin-4-y1)phenyl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-y1)furan-2-sulfonamide
在100mL圆底烧瓶中，氮气保护下，依次加入89C(180mg，0.633mmol)，三乙胺(77mg，0.76mmol)和四氢呋喃10mL，冰浴下加入三光气(75mg，0.253mmol)，升温回流反应2h，过滤移除固体，滤液中加入化合物2e(130mg，0.633mmol)和甲醇钠(69mg，1.27mmol)，室温反应12h。TLC监控完全反应，反应液加水(10mL)淬灭，DCM(30mL×3)萃取，有机相通过无水硫酸钠干燥、过滤，移除有机溶剂，粗产品通过中压制备纯化得化合物89，白色固体粉末(92mg，27.6％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝11.27(s，1H)，8.12(d，1H)，8.03(s，1H)，7.79(d，1H)，7.45(dd，1H)，7.20(d，1H)，7.06(dd，1H)，6.82(dd，1H)，6.75(s，1H)，6.40-6.31(m，1H)，5.95(dd，1H)，5.76(s，1H)，3.88(s，3H)，1.54(tt，1H)，1.37(d，6H)，0.88-0.77(m，2H)，0.59-0.48(m，2H)；LCMS m/z(ESI)＝516.2[M+1]。
实施例90
(R)-N-(((5-(1-环丙基乙基)-6-甲基-2，3-二氢-1H-茚满-4-基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)呋喃-2-磺酰胺(化合物90)
(R)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-6-methyl-2，3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
化合物90的合成参照化合物81进行制备；化合物90，灰白色固体(8.3mg，收率12.3％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.80(s，1H)，7.55(s，1H)，7.14(d，1H)，7.07(d，1H)4.99(d，1H)，2.82(t，2H)，2.59(t，2H)，2.40(s，3H)，2.18-2.13(m，1H)，1.96-1.90(m，2H)，1.37(s，6H)，1.11(d，3H)，0.96-0.90(m，1H)，0.50-0.41(m，1H)，0.23-0.18(m，1H)，0.10-0.06(m，1H)，0.06-0.01(m，1H)；LCMS m/z＝447.2[M+1]。
实施例91
(S)-N-(((5-(1-环丙基乙基)-6-甲基-2，3-二氢-1H-茚满-4-基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)呋喃-2-磺酰胺(化合物91)
(S)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-6-methyl-2，3-dihydro-1H-inden-4-y1)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-y1)furan-2-sulfonamide
化合物91的合成参照化合物81进行制备；化合物91，灰白色固体(11.7mg，收率12.7％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.84(s，1H)，7.56(s，1H)，7.15(d，1H)，7.08(d，1H)5.00(d，1H)，2.82(t，2H)，2.59(t，2H)，2.40(s，3H)，2.18-2.13(m，1H)，1.96-1.90(m，2H)，1.37(s，6H)，1.11(d，3H)，0.96-0.90(m，1H)，0.50-0.41(m，1H)，0.23-0.18(m，1H)，0.10-0.06(m，1H)，0.06-0.01(m，1H)；LCMS m/z＝447.2[M+1]。
参考例1
RS-和SS-N-((2，6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)-4-甲基苯磺酰亚胺酰胺(化合物92-1和92-2)
RS-and SS-N-((2，6-diisopropylphenyl)carbamoyl)-4-methylbenzenesulfonimidamide
第一步：
4-甲基苯磺酰胺(92B)
4-methylbenzenesulfonamide
在250mL圆底烧瓶中，氮气保护下依次加入化合物92A(10.0g，52.4mmol)和丙酮100mL，室温下缓慢滴加饱和碳酸氢铵(16.6g，209.8mmol)水溶液。室温反应3h，TLC监控完全反应，反应结束。浓缩除去部分丙酮，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥、过滤、减压移除有机溶剂得粗产品92B，白色固体(12.2g，纯度：70％，收率95.1％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.70(d，2H)，7.37(d，2H)，7.27(s，2H)，2.37(s，3H)；LCMS m/z(ESI)＝172.2[M+1]
第二步：
N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-甲基苯磺酰胺(92C)
N-(tert-butyldimethylsilyl)-4-methylbenzenesulfonamide
在500mL圆底烧瓶中，氮气保护下依次加入化合物92B(12.2g，71.2mmol)和干燥四氢呋喃200mL，冰浴下缓慢加入氢化钠(3.93g，163.9mmol)，搅拌0.5h。冰浴下缓慢滴加溶于干燥四氢呋喃(40mL)的叔丁基二甲基氯硅烷(16.1g，106.9mmol)，并搅拌10min后恢复室温反应2h，LC-MS监控完全反应。反应结束后加入200mL冰水淬灭反应液，浓缩除去部分四氢呋喃，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥、过滤、减压移除有机溶剂得92C，白色固体(15.0g，收率73.7％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.68(d，2H)，7.58(s，1H)，7.36(d，2H)，2.37(s，3H)，0.85(s，9H)，0.08(s，6H)；LCMS m/z(ESI)＝286.4[M+1]。
第三步：
N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-甲基苯磺酰亚胺酰胺(92D)
N-(tert-butyldimethylsilyl)-4-methylbenzenesulfonimidamide
在500mL圆底烧瓶中，氮气保护下依次加入三苯基磷(15.1g，57.8mmol)，六氯乙烷(16.1g，68.3mmol)和三氯甲烷300mL，85℃回流1.0h，冷却至室温，冰浴下缓慢滴加N，N-二异丙基乙胺(10.8g，84.0mmol)。搅拌10min，冰浴下缓慢滴加溶于三氯甲烷(50mL)的化合物92C(15g，52.5mmol)，搅拌0.5h，冰浴下通氨气1h，室温反应过夜。TLC监控完全反应，反应结束，反应液倒入水中，将有机相萃取出，再用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥、过滤、减压移除有机溶剂，粗产品通过柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化得92D，白色固体(13.0g，收率86.9％)。
LCMS m/z(ESI)＝285.5[M+1]
第四步：
N-((2，6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)-4-甲基苯磺酰亚胺酰胺(92E)
N-((2，6-diisopropylphenyl)carbamoyl)-4-methylbenzenesulfonimidamide
在1000mL圆底烧瓶中，氮气保护下依次加入化合物92D(7g，24.6mmol)和干燥四氢呋喃300mL，冰浴下加入氢化钠(1.4g，56.5mmol)，并反应1h，冰浴下缓慢滴加溶于四氢呋喃(50mL)的2-异氰酸根-1，3-二异丙基苯(5.0g，24.6mmol)，室温反应1h，LC-MS监测反应完全，缓慢滴加四丁基氟化铵(49ml，49.2mmol，1M/THF)。室温反应过夜，TLC监测反应结束，反应液倒入水中，加入乙酸乙酯(200mL)，将有机相过滤，滤液打一次浆(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，过滤，再用甲醇洗一次滤饼得92E，白色固体(5.0g，收率54.4％)。
第五步：
RS-和SS-N-((2，6-二异丙基苯基)氨基甲酰基)-4-甲基苯磺酰亚胺酰胺(化合物92-1和92-2)
RS-and SS-N-((2，6-diisopropylphenyl)carbamoyl)-4-methylbenzenesulfonimidamide
92E通过SFC拆分得到化合物92-1(190mg，收率47.5％，RT＝8.037min，ee％：100.00％)和化合物92-2(182mg，收率45.5％，RT＝11.043min，ee％：99.53％)。手性HPLC(OZ)流动相：正己烷/乙醇＝90/10；柱温：35；柱压：80bar；流速：1mL/min；检测器信号通道：215nm@4.8nm；二极管阵列检测器起止波长：200～400nm。
化合物92-1：1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.13-8.08(m，1H)，7.76(d，2H)，7.36(s，1H)，7.34(s，3H)，7.15(t，1H)，7.03(d，2H)，3.06(s，2H)，2.36(s，3H)，1.07(d，12H)；LCMS m/z(ESI)＝374.5[M+1]。
化合物92-2：1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.09(s，1H)，7.76(d，2H)，7.36(s，1H)，7.34(s，3H)，7.14(t，1H)，7.04(s，1H)，7.02(s，1H)，3.12-2.98(m，2H)，2.36(s，3H)，1.09(t，12H)；LCMS m/z(ESI)＝374.5[M+1]。
生物测试例
1.THP-1细胞培养
人单核细胞系THP-1(TIB-202TM)培养于含10％FBS，1mM丙酮酸，0.05mMβ-巯基乙醇和1％双抗的RPMI-1640培养基，培养条件为37℃，5％CO2。
2.THP-1细胞焦亡检测
通过细胞计数，按照每孔50000个THP-1细胞接种于96孔板，加入20nM PMA 37℃，5％浓度的CO2诱导48小时。弃培养基，加入100μL含1μg/mL浓度的LPS的无血清RPMI-1640培养基。加入5μL化合物或溶剂对照，由最高剂量10μM开始，3倍梯度稀释，共设置10个梯度浓度。37℃，5％浓度的CO2孵育3小时。孵育结束后，300g离心5分钟，弃培养基，进行焦亡分析(Caspase-1 Inflammasome Assay kit)详细步骤参考试剂盒说明书进行。利用GraphPad Prism7.0软件计算IC50，结果如表1所示。
表1
注：A≤0.1uM；0.1uM＜B≤0.5uM；0.5uM＜C≤1uM；1uM＜D≤5uM；5uM＜E≤10uM；F＞10uM
结果表明：本发明化合物能有效抑制人单核细胞系THP-1的焦亡。
3.人PBMC IL-1β释放分析
取来自健康供体的人静脉全血的血液5mL置于Li-heparin试管中。分离PBMC，用含10ng/mL LPS的培养基，37℃，5％浓度的CO2孵育3小时。以每孔50μL，将细胞铺于96孔板。每孔加入25μL化合物或溶剂对照，由最高剂量10μM开始，3倍梯度稀释，共设置8个梯度浓度，孵育0.5小时。每孔加入25μL终浓度5mM ATP，孵育1小时。孵育结束后，1500rpm离心20分钟，收集上清利用ELISA(BD，Human IL-1β ELISA Set II，Cat#557953)法检测IL-1β的表达量。利用GraphPad Prism7.0软件计算IC50。结果在表2中显示，其表明：本发明化合物通过抑制Caspase-1的活性，下调成熟的IL-1β释放，其IC50＜50nM。
表2
4.人PBMC TNFα释放分析
取来自健康供体的人类静脉全血的血液5mL置于Li-heparin试管中。分离PBMC，以每孔50μL，将细胞铺于96孔板。每孔加入25μL化合物或溶剂对照，由最高剂量10μM开始，5倍梯度稀释，共设置9个梯度浓度，37℃，5％浓度的CO2孵育24小时。每孔加入25μL终浓度100ng/mL的LPS。每孔加入25μL终浓度5mM ATP，孵育1.5小时。孵育结束后，1500rpm离心20分钟，收集上清利用ELISA(BD，Human TNFαELISA Set II，Cat#555212)法检测TNFα的表达量。利用GraphPad Prism7.0软件计算IC50。结果表明：本发明化合物对LPS诱导PBMC产生的TNFα表达量无下调作用，其IC50＞10μM。
5.化合物在大鼠中的药物代谢动力学分析
体重180-220g的健康成年SD大鼠，禁食过夜(自由饮水)后，分为尾静脉和灌胃给药组。尾静脉给药组分别于给药前及给药后5分钟，15分钟，0.5小时、1小时、2小时、4小时、8小时、12小时、24小时由眼眶静脉丛采血0.1mL，4℃离心5分钟分离血浆，于-20℃保存待测。灌胃给药组于给药前及给药后5分钟，15分钟，0.5小时、1小时、2小时、4小时、8小时、12小时、24小时由眼眶静脉丛采血0.1ml，处理方法同静脉注射给药组。采用LC-MS/MS法测定血浆的原形药物浓度。结果见表3。
表3
对照3为1-(1，2，3，5，6，7-六氢-s-引达省-4-基)-3-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-呋喃-2-磺酰]脲(1-(1，2，3，5，6，7-hexahydro-s-indacen-4-yl)-3-[4-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-furan-2-sulfonyl]urea)，参考SYNTHETIC COMMUNICATIONS，Vol.33，No.12，pp.2029-2043，2003中化合物1的方法制备得到。
结果表明：本发明化合物比对照化合物具有更优的药代动力学特征。
6.大鼠背部气囊药效模型
购买体重180-220g的健康成年雄性SD大鼠，适应期后，造背部气囊模型。在造模第一天、第四天和第七天，用注射针在大鼠背部皮下注入20ml无菌空气，维持气囊的充盈状态。第八天，以灌胃的方式给与50mg/kg的化合物或溶媒对照。在背部气囊中注入5ml的1％尿酸钠混悬液，5小时后，收集气囊渗出液。取40μL渗出液进行白细胞计数。剩余渗出液以1500rpm离心20分钟，收集上清利用ELISA(BD，Human IL-1βELIS A Set II，Cat#557953)法检测IL-1β的表达量。结果见表4。
表4
结果表明：本发明化合物相比秋水仙碱更能显著下调由尿酸钠诱导的白细胞浸润数量、炎症因子IL-1β的释放。
本发明说明书对具体实施方案进行了详细描述，本领域技术人员应认识到，上述实施方案是示例性的，不能理解为对本发明的限制，对于本领域技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，通过对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰获得技术方案也落在本发明的权利要求书的保护范围内。

Claims (18)

1.通式(I)所示的化合物，或者其立体异构体、溶剂化物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶：
其中：
Q选自5元杂芳基，所述的5元杂芳基含有1至3个选自N、O或者S的杂原子，所述的5元杂芳基任选地被0至4个Rq0取代；
Rq0相同或者不同，各自独立选自C1-6烷基、C2-6烯基、卤素、OH、氰基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基，所述的C3-8杂环烷基含有1至3个选自N、O或者S的杂原子，所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8杂环烷基、C3-8环烷基任选进一步被1个或者多个选自氘、OH、卤素、C1-6烷基、-NRq4Rq5的取代基所取代，且其中所述的取代基C1-6烷基任选进一步被1至3个选自OH、卤素的取代基所取代；
Rq1选自C1-6烷基、C1-6烷氧基或者C6-10芳基；
Rq2、Rq3选自H或者C1-6烷基；
Rq4、Rq5选自H、C1-6烷基、-NH(C＝NRq1)NRq2Rq3、-S(＝O)2NRq2Rq3、-C(＝O)Rq1或者-C(＝O)NRq2Rq3，其中所述的C1-6烷基任选进一步被1个或者多个选自OH、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-10芳基、C5-10杂芳基、C3-8环烷基或者C3-8杂环烷基的取代基所取代；或者Rq4与Rq5及N原子形成3至8元杂环，所述的杂环含有1个至3个选自N、O或者S的杂原子；
Rq6为C1-6烷基；
W选自NH；
W1为O；
X为NH；
Y为CRbRc；
Rb、Rc各自独立选自H、C1-6烷基或者3至10元碳环基，所述的C1-6烷基任选地进一步被1至4个选自F、Cl、Br、I、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至10元碳环基或者3至10元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基任选地含有1至3个选自N、O或者S的杂原子；
或者Rb与Rc形成双键；
R和R1各自独立选自氘、H、F、Cl、Br、I、CN、NH2、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝O)O-C1-6烷基、-O(C＝O)-C1-6烷基、-O(C＝O)-3至10元碳环基、-O(C＝O)-3至10元杂环基、-(C＝O)O-3至10元碳环基、-O(C＝O)O-C1-6烷基、3至10元碳环基、4至10元杂环基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2或者(C＝O)NRa1Ra2，所述的杂环基含有1至3个选自N、O或者S的杂原子，其中所述的烷基、烯基、烷氧基、碳环或者杂环任选地进一步被1至4个选自OH、F、Cl、Br、I、CN、NRa1Ra2、＝O、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝O)O-C1-6烷基、-O(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝O)O-3至10元碳环基、-O(C＝O)-3至10元碳环基、-O(C＝O)-3至10元杂环基、-O(C＝O)O-C1-6烷基、3至10元碳环基、5至10元杂环基、-NHCOC1-6烷基、-NH(C＝O)-3至10元碳环基、-NH(C＝O)-3至10元杂环基或者-(C＝O)NRa1Ra2的取代基所取代；
或者，R与R1与其相连的原子一起形成4至8元环，所述4至8元环含有0至4个选自N、O或S的杂原子，所述的4至8元环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、-NRa1Ra2、＝O、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(C＝O)OC1-6烷基、3至10元碳环基或者5至10元杂环基的取代基所取代；
C为3至10元环烷基；
R2选自H、F、Cl、Br、I、OH、-NRa1Ra2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或者C1-6烷氧基；
G1、G2、G3各自独立选自N或者CH；
q、r选自0、1或者2；
n选自0、1、2或者3。
2.根据权利要求1所述的化合物，或者其立体异构体、溶剂化物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，其中该化合物选自通式(II)所示的化合物：
其中：
Q、R、R1、R2、C、G1、G2、G3、r、q、n定义与通式(I)中所述定义相同。
3.根据权利要求1所述的化合物，或者其立体异构体、溶剂化物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，其中该化合物选自通式(II-2)所示的化合物：
Q、W、R、R1、Rb、Rc、r、q定义与通式(I)中所述定义相同；
m选自1、2或者3。
4.根据权利要求2或者3任一项所述的化合物，或者其立体异构体、溶剂化物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，其中该化合物选自通式(III)所示的化合物：
Q、R、R1、G1、G2、G3、r、q定义与通式(I)中所述定义相同。
5.根据权利要求4所述的化合物，或者其立体异构体、溶剂化物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，其中：
Rq0相同或者不同，各自独立选自C1-4烷基、卤素、OH、氰基、-C2-4烯基、C3-6环烷基或C3-6杂环烷基，所述的C3-6杂环烷基各自含有1至3个选自N或者O的杂原子，所述的C1-4烷基、C3-6杂环烷基、C3-6环烷基任选进一步被1个或者多个选自氘、OH、卤素、C1-4烷基或者-NRq4Rq5的取代基所取代；
Rq4、Rq5选自H或者C1-4烷基；
W选自NH；
R和R1各自独立选自氘、H、F、CN、OH、C1-6烷基或者4至6元杂环基，所述的杂环基含有1至3个选自N或者O的杂原子，其中所述的烷基或者杂环任选地进一步被1至4个选自OH、F、CN或者C1-6烷氧基的取代基所取代；
或者，R与R1与其相连的原子一起形成4元环或者5元环；
Gl、G2、G3各自独立选自CH；
q、r选自0、1或者2。
6.根据权利要求3所述的化合物，或者其立体异构体、溶剂化物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，其中该化合物选自通式(IV)所示的化合物：
Q、W、R、R1、r、q定义与通式(I)中所述定义相同；
m选自1、2或者3。
7.根据权利要求6所述的化合物，或者其立体异构体、溶剂化物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，其中：
Rq0相同或者不同，各自独立选自C1-4烷基、卤素、OH、氰基、C2-4烯基、C3-6环烷基或C3-6杂环烷基，所述的C3-6杂环烷基各自含有1至3个选自N或者O的杂原子，所述的C1-4烷基、C3-6杂环烷基、C3-6环烷基任选进一步被1个或者多个选自氘、OH、卤素、C1-4烷基、-NRq4Rq5的取代基所取代；
Rq4、Rq5选自H或者C1-4烷基；
W选自NH；
R和R1各自独立选自氘、H、F、CN、OH、C1-6烷基或者4至6元杂环基，所述的杂环基含有1至3个选自N或者O的杂原子，其中所述的烷基或者杂环任选地进一步被1至4个选自OH、F、CN或者C1-6烷氧基的取代基所取代；
或者，R与R1与其相连的原子一起形成4元环或者5元环；
q、r选自0、1或者2；
m选自1、2或者3。
8.根据权利要求3所述的化合物，或者其立体异构体、溶剂化物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，其中该化合物选自通式(V)所示的化合物：
Q、W、Rb、Rc定义与通式(I)中所述定义相同；
m选自1、2或者3。
9.根据权利要求8所述的化合物，或者其立体异构体、溶剂化物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，其中：
Rq0相同或者不同，各自独立选自C1-4烷基、卤素、OH、氰基、C2-4烯基、C3-6环烷基或C3-6杂环烷基，所述的C3-6杂环烷基各自含有1至3个选自N或者O的杂原子，所述的C1-4烷基、C3-6杂环烷基、C3-6环烷基任选进一步被1个或者多个选自氘、OH、卤素、C1-4烷基或者-NRq4Rq5的取代基所取代；
Rq4、Rq5选自H或者C1-4烷基；
W选自NH；
Rb、Rc各自独立选自H、C1-4烷基或者3元至5元碳环基，或者Rb与Rc形成双键；
q、r选自0、1或者2；
m选自1、2或者3。
10.根据权利要求3所述的化合物，或者其立体异构体、溶剂化物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，其中该化合物选自通式(VI)所示的化合物：
Q、W、Rb、Rc定义与通式(I)中所述定义相同；
m选自1、2或者3。
11.根据权利要求10所述的化合物，或者其立体异构体、溶剂化物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，其中：
Rq0相同或者不同，各自独立选自C1-4烷基、卤素、OH、氰基、C2-4烯基、C3-6环烷基或C3-6杂环烷基，所述的C3-6杂环烷基各自含有1至3个选自N或者O的杂原子，所述的C1-4烷基、C3-6杂环烷基、C3-6环烷基任选进一步被1个或者多个选自氘、OH、卤素、C1-4烷基或者-NRq4Rq5的取代基所取代；
Rq4、Rq5选自H或者C1-4烷基；
W选自NH；
Rb、Rc各自独立选自H、C1-4烷基或者3元至5元碳环基；
q、r选自0、1或者2；
m选自1、2或者3。
12.根据权利要求1至11任一项所述的化合物，或者其立体异构体、溶剂化物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，其中：
Q选自
选自 或者
13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，或者其立体异构体、溶剂化物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，其中所述化合物选自以下结构之一：
14.制备权利要求1至13任一项所述的化合物的中间体，其中所述中间体选自以下结构之一：
或者
15.药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1至13中任一项所述的化合物或其立体异构体、溶剂化物、氘代物、药学上可接受的盐或者共晶和一种或者多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。
16.权利要求15所述的药物组合物或者权利要求1至13任一项所述的化合物或其立体异构体、溶剂化物、氘代物、药学上可接受的盐或者共晶在制备NLRP3抑制剂或制备治疗与NLRP3相关的疾病的药物中的用途。
17.根据权利要求16的所述的用途，所述的NLRP3抑制剂治疗的疾病或与NLRP3相关的疾病包括：炎性疾病、自身免疫疾病、心血管系统疾病、癌症、肾系统疾病、胃肠道疾病、呼吸系统疾病、内分泌系统疾病或者中枢神经系统疾病。
18.根据权利要求17的所述的用途，所述的疾病包括：隐热蛋白相关周期综合征(CAPS)、穆克尔-韦尔斯综合征(MWS)、家族性寒冷性自身炎性综合征(FCAS)、新生儿发病多系统炎性疾病(NOMID)、家族性地中海热(FMF)、非酒精性脂肪性肝炎、酒精性肝病、移植物抗宿主病、多发性硬化(MS)、类风湿性关节炎、1型糖尿病、2型糖尿病、牛皮癣、阿尔茨海默氏病、动脉粥样硬化、痛风或者慢性肾疾病。
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